TR2023018945A2 - Vi̇ldagli̇pti̇n ve dapagli̇flozi̇n i̇çeren bi̇r farmasöti̇k kompozi̇syon - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, vildagliptin veya bunun tuzları ve dapagliflozin veya bunun tuzları veya bunun amorf formunu ve farmasötik açıdan kabul edilebilir en az bir eksipiyanı içeren katı bir farmasötik kompozisyon ile ilgili olup, adı geçen kompozisyon, dapagliflozinin hemen salımlı formülasyonlarını ve vildagliptinin değiştirilmiş salımlı formülasyonlarını içerir. Bu tür bir kompozisyonun hazırlanmasına yönelik yöntemler de sağlanmaktadır. Tarifname ayrıca bu tür kompozisyonların Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersize yardımcı olarak glisemik kontrolün iyileştirilmesi ve/veya yönetimi için kullanılmasıyla da ilgilidir.

Description

TARIFNAME VILDAGLIPTIN VE DAPAGLIFLOZIN IÇEREN BIR FARMASÖTIK KOMPOZISYON Bulusun Alani Mevcut bulus, vildagliptin veya bunun tuzlari ve dapagliflozin veya bunun tuzlari veya bunun amorf formunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyani içeren kati bir farmasötik kompozisyon ile ilgili olup, adi geçen kompozisyon, dapagliflozinin hemen salimli formülasyonlarini ve vildagliptinin degistirilmis salimli formülasyonlarini içerir. Bu tür bir kompozisyonun hazirlanmasina yönelik yöntemler de saglanmaktadir. Tarifname ayrica bu tür kompozisyonlarin Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersize yardimci olarak glisemik kontrolün iyilestirilmesi ve/veya yönetimi için kullanilmasiyla da ilgilidir. Bulusun Arka Plani Diyabet olarak bilinen Diabetes Mellitus, pankreasin yeterli miktarda insülin üretememesi veya vücudun insülini etkili bir sekilde kullanamamasi sonucu ortaya çikan ve insülin üreten hücrelerin azalmasiyla devam eden, ömür boyu süren kronik bir hastaliktir. Insülin hormonunun olmamasi veya çalismamasi nedeniyle kan sekeri yükselir. Ortaya çikan yüksek kan sekeri, poliüri (sik idrara çikma), polidipsi (artan susuzluk) ve polifaji (artan açlik) gibi klasik semptomlara neden olur. Su anda üç tip diyabet vardir: tip 1 diyabet (tip 1), tip 2 diyabet (tip 2) ve gebelik diyabeti. Gebelik diyabeti, kan sekeri düzeyi yüksek olan gebe kadinlarda görülür. Tip 1 diyabet, vücudun insülin üretememesinden kaynaklanir ve insülin enjeksiyonu gerektirir. Son olarak tip 2 diyabette vücut ya insülinin etkilerine karsi direnç gösterir ya da normal glikoz seviyesini korumaya yetecek kadar insülin üretmez. Bu üç diyabet türünden tip 2 diyabet en yaygin olanidir ve dünya çapinda 171 milyondan fazla insani etkilemektedir. Vildagliptin, tip 2 diyabetin (insüline bagimli olmayan diyabet) tedavisinde kullanilmak üzere gelistirilmis bir dipeptidil dipeptidaz-IV (DPP-IV) inhibitörüdür. Vildagliptin, dipeptidil dipeptidaz-IV enziminin bozulmasini inhibe ederek inkretin hormonlarinin, glukagon benzeri peptid-1'in (GLP-l) ve glikoza bagimli insülinotropik peptidin (GIP) etkilerini inhibe eder. Vildagliptinin kimyasal tanimi (S)-{[(3-hidroksiadamantan-1-il)amino]asetil}pirrolidin-2-karbonitril olup, kimyasal yapisi asagida Formül 1'de gösterilmistir. Formül I Vildagliptin suda ve organik polar çözücülerde çözünür. Vildagliptin, Galvus® markasi altinda 50 mg'lik dozaj formlarinda pazarlanmaktadir. Seker hastaligina karsi, ancak özellikle tip 2 diyabetin tedavisinde kullanilir. Dapagliflozin bir sodyum-glikoz kotransporter 2 inhibitörüdür (SGLTZ). SGLTZ, glikozun çogunun renal tübül lümeninden yeniden emilmesinden sorumlu bir tasiyicidir. SGLTZ proksimal renal tübüllerde eksprese edilir. Dapagliflozin, SGLT2'yi inhibe ederek filtrelenmis glikozun yeniden emilimini azaltir ve glikoz için böbrek esigini düsürür. Bu, idrarla glikoz atilimini ve kan sekeri kontrolünü iyilestirir. Ayrica etoksibenzil)-4-klorofenil)-6-hidroksimetiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol olarak bilinen Dapagliflozin, Formül II'in yapisiyla temsil edilir. Formül II Daha önce bir veya daha fazla oral anti-diyabetik madde ve/veya bir veya daha fazla enjekte edilebilir anti-diyabetik madde (örn. insülin) ile tedavi edilmis olan bir memeli hastada tip 2 diyabetin tedavi edilmesine yönelik oldugu bilinmektedir. Bazen bunlar yetersiz görülmektedir. Uzun süreli tedaviyle glisemik kontrolde sinirli iyilesme gözlenir. Ek olarak, yogun tedavi altindaki hastalarda bile glisemik kontrol, ß-hücre fonksiyonunun bozulmasiyla zaman içinde önemli ölçüde bozulabilir. Dapagliflozin ve vildagliptin ayrica diyabet tedavisinde tercih edilen moleküllerdir. Ancak kan sekeri düzeylerini hedef aralikta tutmak için tek basina ilaç her zaman yeterli degildir. Tip 2 diyabetli kisiler için zaman içinde kan sekeri seviyelerini yönetmek genellikle daha zor olmaktadir. Kombinasyon terapisinin daha etkili olmasinin nedeni budur. Dapagliflozin ve Vildagliptin piyasada serbest baz formunda mevcuttur ve Tip 2 diyabet tedavisinde kullanilan oral tablet olarak Vildaily-DZ® ticari adi altinda satilmaktadir. Bu kombinasyon için istenen stabilite ve çözünme profilini saglarken, ayni zamanda üretimi kolay ve uygun eksipiyanlar içeren bir kompozisyona hâlâ bir ihtiyaç vardir. Bu nedenle, glisemik kontrol açisindan, hastalik modifiye edici özellikler açisindan ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azaltilmasi açisindan iyi bir etkililige sahip olup, ayni zamanda gelismis bir güvenlik profili gösteren yöntemlere, ilaçlara ve farmasötik kombinasyonlara hâlâ bir ihtiyaç bulunmaktadir. Bu bulusta iki molekülün (dapagliflozin ve vildagliptin) bir dozaj formunda kombine edilmesi hastanin uyumunu artirmaktadir. Kombinasyon, ilgili önceki teknige ilave avantajlar kazandirmaktadir. Öte yandan, mevcut bulusa göre kombine edilecek olan her ilacin daha düsük bir dozunun kullanilmasi, toplam dozaji azaltacaktir. Vildagliptinin degistirilmis formülasyonu, kullanilan günlük ilaç miktarini azalttigi için hasta uyumunu da arttirdi. Bunlar tedavi edilecek hastalar açisindan avantajlidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, bir memelide bir tip 2 diyabetin ve/veya kalp hastaliginin tedavisinde kullanima yönelik sinerjistik etkiye sahip olan vildagliptin veya bunun tuzlari, dapagliflozin veya bunun tuzlari veya bunun amorf formunu içeren stabil bir kombinasyon elde etmektir. Mevcut bulusun bir diger amaci, vildagliptin veya bunun tuzlarini ve dapagliflozin veya bunun tuzlarini veya bunun amorf formunu içeren bir kompozisyon saglamak olup, adi geçen kompozisyon, dapagliflozinin hemen salimli formülasyonlarini ve vildagliptinin degistirilmis salimli formülasyonlarini Mevcut bulusun bir diger amaci, istenen çözünme profiline, homojenlige, yüksek stabiliteye ve akiskanliga sahip olan, vildagliptin veya bunun tuzlarini ve dapagliflozin veya bunun tuzlarini veya bunun amorf formunu içeren bir kompozisyon saglamaktir. Mevcut tarifname baglaminda kullanildigi sekliyle "matris maddesi" terimi, formülasyondan ilaç salimini kontrol eden farmasötik açidan kabul edilebilir bir veya daha fazla polimer ile ilgilidir. Matris maddesi, degistirilmis salim profilinin elde edilmesine yardimci olur. Diyabet tedavisinde siklikla kombinasyon yaklasimi kullanilmaktadir. Ancak dapagliflozin ve vildagliptin için hâlâ kompozisyon gelistirilmesine ihtiyaç vardir. Bu bulusla uzun süreli stabilite saglayan, istenen çözünme profiline sahip ve fiziko-mekanik özellikleri açisindan diyabet tedavisinde kullanima uygun bir kompozisyon gelistirdik. Dapagliflozin dogasi geregi higroskopiktir. Nemi emer ve islenmesi ve tasinmasi zor olan ve sonuçta dozaj formunda içerik tekdüzeligi problemlerine yol açabilen yapiskan topaklar olusturur. Dapagliflozin, kompozisyonun üretimi sirasinda etkin maddenin bireysel kompozisyon birimlerindeki homojenligi açisindan önemli problemlere yol açabilecek küçük bir oranda kullanilir. Bu durum ilacin çözünmesinde homojenligin oynadigi önemli rolü yansitmaktadir. Dapagliflozin içeren bir formülasyonda belli oranda dagitici kullanilmasi dapagliflozin homojenliginin saglanmasina yardimci olur. Yani dagiticinin orani çözünme profili için önemli bir rol oynamaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kati bir farmasötik kompozisyon, vildagliptin veya bunun tuzlari ve dapagliflozin veya bunun tuzlari veya bunun amorf formunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyani içermekte olup, burada kompozisyon dapagliflozinin hemen salimli formülasyonlarini ve vildagliptinin degistirilmis salimli formülasyonlarini içerir ve dagitici miktari toplam kompozisyonda agirlikça %05 ila %8.0 arasindadir. Farkli etki mekanizmalarina sahip vildagliptin ve dapagliflozinin kombinasyonu nedeniyle, etkin maddelerin sinerjistik etkisiyle terapötik etki arttirilir, advers etkiler hafifletilir ve hasta uyumu artar. Uygun dagiticilar, krospovidon, kroskarmeloz sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum aljinat, sodyum nisasta glikolat, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dagitici, kroskarmelloz sodyumdur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, iki katmanli tablet formundadir ve dagitici, dapagliflozin içeren bir formülasyonda bulunur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dagitici miktari toplam kompozisyon içerisinde agirlikça %0.7 ila %4.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre vildagliptin veya tuzlarinin miktari, toplam kompozisyonda arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dapagliflozin veya bunun tuzlarinin veya bunun amorf formunun miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %05 ila %6.0 arasindadir. Tercihen toplam kompozisyonda agirlikça %0.5 ile %3.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre vildagliptin içeren kati farmasötik kompozisyon 50 mg'lik bir miktarda mevcuttur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dapagliflozin, dapagliflozin amorf formundadir. Kompozisyonumuzda amorf formun kullanilmasi diger tuzlara göre daha fazla stabilite saglamistir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dapagliflozin içeren kati farmasötik kompozisyon, 5 mg ile 10 mg arasinda bir miktarda mevcuttur. Bu her iki etkin maddeyle ilgili bir diger problem ise birçok etkin maddede oldugu gibi ortam ve fiziksel sartlarin etkisi altinda ortaya çikan stabilitedir. Bu etkin maddeler hem sicaklik, hava ve nem kosullarindan hem de formüle edilirken kullanilan çözücülerden etkilenir. Söz konusu etkin maddeler, havaya ve neme maruz kaldiklarinda yapisal olarak bozulur ve kimyasal davranis degisiklikleri gelistirir. Gelistirilen ürünlerin stabilitesi istenen düzeyde olmamakta ve raf ömrü kisalmaktadir. Ayrica bu etkin maddeler, bunlari içeren formülasyonlarin gelistirilmesinde kullanilan eksipiyanlara karsi da reaktiftir. Bu da formülasyonlarda safsizliklarin olusmasina neden olmakta ve formülasyonlara istenmeyen bilesenlerin dahil olmasina yol açmaktadir. Söz konusu problemlere yol açmayan eksipiyan ve yöntemlerin kullanilmasi formülasyon açisindan kritik önem tasimaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kombinasyon ayrica dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, lubrikantlar, glidantlar, matris maddeleri veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, susuz laktoz, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz asetat, eritritol, etil selüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, laktoz, mannitol, laktoz monohidrat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sakaroz, seker küreleri, talk, kitre, trehaloz, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya susuz laktoz veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, iki katmanli tablet formundadir ve dolgu maddesi her iki formülasyonda da mevcuttur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi miktari, toplam kompozisyon içerisinde arasindadir. Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, nisasta, misir nisastasi, önceden jelatinize edilmis nisasta, etilselüloz, gliseril behenat, hidrojene bitkisel yag tip I, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, hidroksipropil metil selüloz, polioksietilen-alkil eterler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre baglayici, hidroksipropil metil selülozdur, tercihen HPMC E3 Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, iki katmanli tablet formundadir ve baglayici, vildagliptin içeren bir formülasyonda mevcuttur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre baglayici miktari, toplam kompozisyon içerisinde agirlikça Uygun matris maddeleri, hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz, polimetilmetakrilat türevleri, poloksamer, polivinil alkol, ksantan sakizi, sodyum aljinat, polimetakrilatlar, poliakrilamid, hidroksipropil selüloz, polivinil asetat, selüloz asetat ftalat, etilen vinil asetat, metil aminoetil metakrilat, nötr metakrilik asit esterleri, polilaktit, dietil aminoetil metakrilat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre matris maddesi, hidroksipropil metil selüloz, tercihen HPMC K15M'dir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, iki katmanli tablet formundadir ve matris maddesi, vildagliptin içeren bir formülasyonda mevcuttur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre matris maddesinin miktari, toplam kompozisyon içerisinde arasindadir. Uygun lubrikantlar magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, sodyum stearil fumarat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre lubrikant, magnezyum stearat veya sodyum stearil fumarat veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre lubrikant miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %0.1 ile Uygun glidantlar, alüminyum silikat, kolloidal silikon dioksit, kolloidal silika, kalsiyum silikat, magnezyum silikat, magnezyum oksit, nisasta veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre glidant, kolloidal silikon dioksittir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre glidant miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %0.1 ile %3.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, tablet veya kapsül formundadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, film kapli tablet veya iki katmanli tablet veya çok katmanli tablet olarak formüle edilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kompozisyon, iki katmanli bir tablet veya çok katmanli bir tablet olarak formüle edilir. Vildagliptin içeren bir formülasyon (bir katman), istenen salim için en azindan matris maddesi içerebilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kompozisyon, iki katmanli bir tablet veya çok katmanli bir tablet olarak formüle edilir. Vildagliptin içeren bir formülasyon (bir katman), istenen salim için enterik bir kaplama içerebilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, iki katmanli veya çok katmanli bir tablet kompozisyonu, vildagliptin veya bunun tuzlari ve dapagliflozin veya bunun tuzlari veya bunun amorf formunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyani içermekte olup, burada kompozisyon dapagliflozinin hemen salimli formülasyonlarini ve vildagliptinin degistirilmis salimli formülasyonlarini içermektedir ve dagitici miktari toplam formülasyonda agirlikça %05 ile %8.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir diger düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, sert kapsül, yumusak kapsül ve enterik kapsülden olusan gruptan seçilen kapsül formunda formüle edilir. Kapsül en az bir tür parçacigi, örnegin mini kapsüller, mini tabletler, peletler, çekirdekler, aglomeralar, granüller, tozlar, lipozomlar, küreler veya bunlarin karisimlarini içerir. Parçaciklar farkli formülasyonlar (dapagliflozin içeren bir formülasyon ve vildagliptin içeren bir formülasyon) içerir. Parçaciklar, vildagliptin içeren bir formülasyonda en az bir matris maddesi içerir. Mevcut bulustaki farmasötik kompozisyon, direk baski, yas veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/sferonizasyon, slugging (briket tablet basma), sprey kurutma ve solvent evaporasyon gibi teknikte iyi bilinen standart teknikler ve imalat prosesleri kullanilarak hazirlanabilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kompozisyon, kuru granülasyon veya yas granülasyon yoluyla Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, iki katmanli tablet veya çok katmanli tablet formunda oldugunda, dapagliflozin içeren bir formülasyon kuru granülasyonla, vildagliptin içeren bir formülasyon ise yas granülasyonla hazirlanir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre iki katmanli veya çok katmanli tablet kompozisyonu sunlari -Birinci formülasyon; Amorf Dapagliflozin Dagitici Dolgu maddesi -Ikinci formülasyon; Vildagliptin Matris maddesi Bu kombinasyon, kötülesen kalp yetmezliginin birinci epizodu (kalp yetmezligi nedeniyle hastaneye yatis veya acil kalp yetmezligi viziti) veya kardiyovasküler nedenlere bagli ölüm bilesik sonucu riskini azaltmak için de kullanilabilir. Örnek 1: Bir tablet veya bir kapsül Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % Dapagliflozin 0.5 - 6.0 0.5 - 3.0 Baglayici 0.5 - 7.0 0.7 - 4.0 Dagitici 0.5 - 8.0 0.7 - 4.0 TOPLAM 100 100 Örnek 2: Iki katmanli bir tablet Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % g Dapagliflozin (Amorf) 0.83 0.5 - 6.0 ag ,E Dolgu maddesi/maddeleri 46.5 25.0 - 68.0 g 1 Vildagliptin 8.33 1.0 - 20.0 »g g Baglayici 1.67 0.5 - 7.0 TOPLAM 100 100 Film Kaplama Örnek 3: Iki katmanli bir tablet Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % Agirlikça % TOPLAM 100 100 100 Film Kaplama Örnek 4: Iki katmanli bir tablet Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % Agirlikça % TOPLAM 100 100 100 Film Kaplama Örnek 3 veya 4 için bir proses; Birinci katman; Dapagliflozin amorf ve kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, Kroskarmeloz sodyum ve susuz laktozun ilave edilip karistirilmasi, Karisimin 630 u elenmesi, Mikrokristalin selülozun yarisinin ilave edilip karistirilmasi, Kalan mikrokristalin selülozun ilave edilerek karistirilmasi, Karisimin 630 u elenmesi, Magnezyum stearat ilave edilip karistirilmasi, Ikinci katman; Vildagliptin ile mikrokristalin selülozun karistirilmasi, Saf su ile HPMC E3 LV ile bir granülasyon çözeltisi hazirlanmasi, (h) adimindaki karisimin ve (i) adimindaki granülasyon çözeltisinin granüle edilmesi ve yas granüllerin elde edilmesi, Yas granüllerin akiskan yatakli kurutucuda kurutulmasi ve kuru granüllerin elde edilmesi, Kuru granüllerin elenmesi ve granüllerin HPMC K15M ile karistirilmasi, Istege bagli olarak magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, Birinci katman ve ikinci katman, iki katmanli tablet formunda basilir ve bir film kaplamayla kaplanir. TR TR TR

Claims (1)

1.