TR2025002186T2 - Evogli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren oral bi̇leşi̇m formülasyonu ve bunun hazirlanmasina yöneli̇k yöntem - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, bir diyabet tedavi ajanı olan ve bir DPP-4 inhibitörü olan evogliptin ve bir biguanid diyabet tedavi ajanı olan metforminden oluşan ve hızlı salınım özelliği gösteren evogliptin içeren hızlı salınımlı granüller ve uzun salınımlı özelliğe sahip metformin içeren uzun salınımlı granüllerden oluşan ve ağız yoluyla alınan bir bileşim olan bir bileşim formülasyonu ve bunun hazırlanmasına yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Mevcut buluşa göre bileşim formülasyonu, evogliptin içeren çabuk salınımlı granüller ve metformin içeren granüller kullanılarak çift katmanlı bir tablet şeklinde hazırlanmıştır. Bileşim formülasyonunda aktif bileşen olarak kullanılan evogliptin içeriği ağırlıkça sadece %0,5 gibi eser bir miktarda olmasına rağmen, içerik homojen halde olup, yüksek bir çözünme oranı sergilemekte ve diğer aktif bileşen olan metformin ise daha yavaş salınım göstermektedir.

Description

TARIFNAME EVOGLIPTIN VE METFORMIN IÇEREN ORAL BILESIM FORMÜLASYONU VE BUNUN HAZIRLANMASINA YÖNELIK YÖNTEM Mevcut bulus, evogliptin ve metformin içeren bir bilesim formülasyonu ve bunun hazirlanmasi için bir yöntemle ilgilidir. Daha açik bir ifadeyle, mevcut bulus, evogliptin ve metformini bir arada içeren bir bilesim formülasyonunun hazirlanmasinda sorun teskil edebilecek içerik homojenligi, formülasyonun boyutlari ve çözünme oraninin iyilestirilmesi gibi sorunlara çözüm getiren çift katmanli tablet yapisina sahip, evogliptin içeren hemen salinimli granüller ve metformin içeren uzun salinimli granüllerden olusan bir bilesim formülasyonuyla ilgilidir. Diyabet baslica iki tipe ayrilir: insüline bagimli tip 1 diyabet ve tüm diyabet hastalarinin çogunlugunu olusturan insülinden bagimsiz tip 2 diyabet. Bir biguanid diyabet ilaci olan metformin, esas olarak tip 2 diyabet tedavisinde kullanilan agiz yoluyla alinan bir ilaçtir. Metformin insülin sekresyonundan bagimsiz olarak etki eder ve karacigerdeki seker sentezlenmesini azaltarak, bagirsakta seker emilimini azaltarak ve periferik dokularda insülin duyarliligini artirarak etki gösterir. Metformin su anda Glükofaj ticari adi altinda hidroklorür hidroklorür içerir ve günlük maksimum doz araligi 2500 mg'a kadar çikabilir. Metformin ile iliskili yan etkiler arasinda istah azalmasi, karinda siskinlik, mide bulantisi ve ishal yer alir ancak bu yan etkiler uzun salinimli bir formülasyon kullanilarak kismen önlenebilir. Öte yandan, dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4) enzim inhibitörü bilesenlerinin diyabet, özellikle de tip 2 diyabet tedavisi açisindan oldukça faydali ilaçlar oldugu ortaya konmustur. Evo gliptin,(R)-4- {(R)-3 -amino-4-(2,4,5 -triflorofenil)-butanoil} -3 -(t-butoksimetil) piperaZin-2-one L-tartaratin genel adi olup asagidaki moleküler yapisal formülle ifade edilir. Evogliptin taitarat Dong-A ST tarafindan Suganon markasi altinda satisa sunulmustur. Evogliptin, DPP-4 enZiminin bir inhibitörüdür ve Kore Patenti 10-105491 l'de açiklanan bir diyabet ilacidir. Evogliptin, glikoz homeostaZinin sürdürülmesinde önemli bir rol oynayan GLP-l'in yüksek kan seviyelerini koruyarak etki eder ve insülin sekresyonunu tesvik etme, pankreatik beta hücre fonksiyonlarini iyilestirme ve kilo alimi ve hipoglisemi yan etkileri olmadan kan sekerini kontrol etme gibi çesitli faydalara sahiptir. Mevcut olarak piyasada bulunan DPP-4 gemigliptin (Kore Patenti 10-0776623) bulunmaktadir. Tip 2 diyabet tedavisinde metformin hidroklorür kullanimi ilk sirada gelen tedavidir ve diger ilaçlar metformin ile kan sekeri kontrolü saglanamadiginda tedaviye eklenir. Metforminden farkli etki mekanizmalarina sahip DPP-4 inhibitörleri siklikla metformin hidroklorür ile bir arada kullanilmaktadir ve kronik metabolik hastaliklari olan hastalarda çoklu ilaç kullaniminin kolaylastirilmasi için bir arada kullanim reçeteleri giderek yayginlasmaktadir. Bu DPP-4 inhibitörlerinin, Janumet (MSD), Galvusmet (Novartis), Kombiglyze (BMS), Trajenta Duo (Boehringer Ingelheim), Gemimet (LG Life Sciences), Gardmet (J W Pharmaceutical) ve Tenelia M (Handok) gibi metformin hidroklorür ile bir arada kullanildigi formülasyonlari piyasada bulunmaktadir. Evogliptin de dâhil olmak üzere DPP-4 inhibitörlerinin tamami hemen salinimli formülasyonlar olarak tasarlanmistir ve metformin hem hemen salinimli hem de uzun salinimli formülasyonlarda kullanilmaktadir. Özellikle, metformin ve DPP-4 inhibitörünün uzun salinimli formülasyonunu içeren bir kombinasyon formülasyonu üretilirken, söz konusu formülasyon her iki ilacin salinim özellikleri dikkate alinarak tasarlanmalidir. Metforminin uzun salinimli bir formülasyonunu ve bir DPP-4 inhibitörünün hemen salinimli bir formülasyonunu içeren kombinasyon formülasyonlarina iliskin daha önceki bir teknige göre, asagidaki patentlerde gösterildigi gibi, DPP-4 inhibitörünün uzun salinimli metformin tabletinin çekirdegine uygulanan bir bilesen gelistirilmistir. 1290925, bir tablet çekirdeginin DPP-4 inhibitörü saksagliptin ile kaplanmasina yönelik bir yöntemi açiklamaktadir. DPP-4 inhibitörü olan linagliptin ile bir metformin uzun salinimli çekirdeginin kaplanmasina yönelik bir yöntemi tarif etmektedir. KOMBINASYON ILACI VE BUNUN HAZIRLANMASINA YÖNELIK YÖNTEM" baslikli Kore Patent Yayini, DPP-4 inhibitörü gemigliptin ve metforminin çift katmanli tabletlerinin hazirlanmasi için bir yöntemi veya metformin tablet çekirdeklerinin gemigliptin ile kaplanmasi için bir yöntemi tanimlamaktadir. Referans, iki katmanli tabletler hazirlamak için bir yöntem içerir, ancak mevcut bulustan farkli olarak, metforminin uzun süreli salinimli matris bilesimi için prejelatinize nisasta kullanir, burada prejelatinize nisastanin agirlik yüzdesi tercihen agirllkça %55-65 metformin hidroklorür içerir, böylece tableti 1.000 mg dozunda bir aktif bilesen içerecek sekilde formüle eder, bu da 1600 mg veya daha büyük bir tablet boyutu ile sonuçlanir. Son tablet boyutunun bu denli büyük olmasi, yutma güçlükleri nedeniyle hastanin tedaViye uyum saglamasini önemli ölçüde azaltabilir. Bununla birlikte, evogliptin ve metformin içeren bir bilesim formülasyonuna iliskin herhangi bir patent referansina rastlanmamistir. Bunun nedeni, evogliptin tartaratin dozunun, yüksek bir doza sahip olan metformin hidroklorüre kiyasla önemli ölçüde daha düsük olmasi, dolayisiyla da içerik bakimindan büyük farka sahip olan bu iki bilesenle çift katmanli tabletler hazirlamanin oldukça zor olmasindandir. Su anda pazarlanan DPP-4 inhibitörleri, sitagliptin 100mg, saksagliptin 5mg, gemigliptin 50mg ve teneligliptin 20mg aktif bilesenleri kullanilarak formüle edilmistir. Bir DPP-4 inhibitörü ve metformin uzun salinimli kompleksinden olusan çift katmanli tabletlerin hazirlanma yöntemine dair içerik ihtiva eden mevcut bulus disindaki tek ürün olan gemigliptin örneginde bile etken madde evogliptinden 10 kat daha fazla olan 50 mg olarak formüle edilmistir ve diger tüm DPP-4 inhibitörlerinin metformin uzun salinimli çekirdekler üzerine kaplanmis bilesim formülasyonlari olarak hazirlandigi düsünüldügünde, içeriklerinde büyük farkliliklar olan iki bilesenden olusan çift katmanli tabletlerin hazirlanmasinin çok zor oldugu görülebilir. Bu durumda, bulus sahipleri, tip 2 diyabet için birincil tedavi olarak kullanilan metformin hidroklorürün, farkli bir etki mekanizmasina sahip bir DPP-4 inhibitörü olan evogliptin ile birlikte kullanilmasiyla olusan yan etkileri azaltmak üzere uzun salinimli tablet formunda bir bilesim formülasyonunu gelistirmek için bir arastirma yürüttüler. Sonuç olarak, metformin hidroklorür ve bir uzun salinimli etken madde kullanilarak metformin uzun salinimli granülleri ve evogliptin tartarat ve bir dagitici kullanilarak evogliptin hemen salinimli granülleri hazirlanmistir. Bu iki tip granülün çift katmanli bir tablet halinde sikistirilmasiyla, metforminin uzun salinimli ve evogliptinin hemen salinimli özellikler sergiledigi bir bilesim formülasyonu saglanmis ve bu iki granülün orani ve bilesenleri ayarlanarak daha tercih edilir bir bilesim formülasyonu gelistirilmistir. Evogliptin çok küçük bir miktarda bulundugundan ve uzun salinimli granüller ile sikistirilmis oldugundan, geleneksel formülasyon teknikleri ile evogliptinin içerik homojenligini ve hizli çözünmesini saglamak zordur. Sonuç olarak, çift katmanli tablet formülasyonu yoluyla daha iyi bir stabiliteye sahip bir bilesim formülasyonunun gelistirilebilecegi kesfedilmis ve bu da mevcut bulusun tamamlanmasina olanak saglamistir. Özellikle, metformin uzun salinimli granüllerinin bir kismi evogliptin hemen salinimli granülleri ile karistirilarak çift katmanli bir tablet haline getirildiginde bile, evogliptinin hemen salinimli çözünürlügü korunabilmistir. Mevcut bulusun bir amaci, evogliptin metformin ile birlikte kullanildiginda, evogliptinin hemen salinim özelligi gösterdigi ve metforminin de uzun salinim özelligi gösterdigi etkili bir bilesim formülasyonunun gelistirilmesidir. Özellikle, evogliptin bilesim formülasyonun toplam agirligina göre çok küçük bir miktarda dâhil edildigi için içerik homojenliginin saglanmasi da ayrica önemlidir. Mevcut bulus, evogliptin ve metformin içeren, evogliptinin metforminin uzun süreli salinim özelliginden etkilenmeden hemen salinim gösterdigi ve evogliptinin içerik homoj enliginin saglandigi bir bilesim formülasyonun yani sira bunun hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglamayi amaçlamaktadir. Mevcut bulusun bir yönüne göre, metformin hidroklorür ve bir uzun salinimli ajan içeren uzun salinimli bir katman ve evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bir dagitici ihtiva eden hemen salinimli bir katmanini içeren bir bilesim formülasyonu saglanabilir. Bilesim formülasyonu bir çift katmanli tablet formunda olabilir. Bilesim formülasyonu diyabet, özellikle de tip 2 diyabet için terapötik bir ajandir. Mevcut bulusun bir baska yönüne göre, metformin hidroklorür ve bir uzun salinimli ajan içeren uzun salinimli bir katman ve evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bir dagitici ihtiva eden hemen salinimli bir katmanini içeren bir bilesim formülasyonunun hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglanabilir. Mevcut bulusa göre agiz yoluyla uygulanan bilesim hem metformin hem de evogliptin içerirken, ayni zamanda bunlarin yan etkilerini azaltmak için metforminin salinim hizini da geciktirir. Ayrica, farkli mekanizmalara sahip diyabet tedavilerini içeren ve uzun salinimli katman tarafindan hemen salinimli katmanin çözünmesini azaltmadan evogliptinin hizli çözünmesini saglayabilen çift katmanli bir tablet bilesim formülasyonu saglayarak, diyabetin etkili tedavisi için faydali bir sekilde kullanilabilir. Sekil 1, Örnek 5 ila 7 ve Karsilastirmali Örnek 3'ün çözünme testinde evogliptinin çözünme oraninin analiz sonuçlarini gösteren bir grafiktir. Sekil 2, Örnek 6 ve Karsilastirmali Örnek 7'ye göre hazirlanan bilesim formülasyonunun enine kesitinden geçerek evogliptin hemen salinimli katmaninin kalinligini dogrulayan bir fotograftir. Bundan sonraki bölümde, mevcut bulus ayrintili olarak açiklanacaktir. Bir yönüyle, bu bulusun agiz yoluyla alinan bilesim formülasyonu, içerisinde aktif bilesenler olarak metformin hidroklorür ve bir uzun salinimli ajan içeren metformin içeren uzun salinimli granüller ile, evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir dagiticiyi içeren evogliptin içeren hemen salinimli granüller içerebilir. Bir yönüyle, mevcut bulusun bilesim formülasyonu agiz yoluyla kullanim için olabilir. Mevcut bulusa göre bilesim formülasyonu, metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir uzun salinimli ajani içeren metformin içeren uzun salinimli granüllerden olusabilir. Granüller kuru granüller veya islak granüllerden olusur. Metformin içeren uzun salinimli granüller aktif bilesen olarak metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir. Mevcut bulusun "farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu" terimi, etkili bir konsantrasyonda hasta için nispeten toksik olmayan ve zararsiz olan ve bu tuzun neden oldugu yan etkilerin metformin hidroklorür, süksinat, fumarat ve benzerleri gibi ancak bunlarla sinirli olmayan metforminin yararli etkilerini azaltmadigi bilesigin herhangi bir organik veya inorganik eklenti tuzunu ifade eder. Spesifik bir örnek olarak, farmasötik olarak kabul edilebilir metformin tuzu metformin hidroklorür olabilir. Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu bilesim formülasyonu basina yaklasik 500 ila 1.000 mg arasinda bir miktarda bulunabilir. Metformin içeren uzun salinimli granüller, metforminin uzun saliniminin saglanmasi için bir uzun salinimli ajan içerebilir. Bu tür uzun salinimli ajanlar, metakrilik asit kopolimeri, hipromelloz, karbomer, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz ve bunlarin karisimlarindan olusan gruplardan seçilmeleriyle karakterize edilirler. Uzun salinimli etken madde miktari, uzun salinimli granüllerin toplam agirliginin agirlikça %11 ila 30, agirlikça %11 ila 28, agirlikça %20 ila 25'i kadar bulunabilir. Metformin içeren uzun salinimli granüller ayrica yaglayici, baglayici ve seyreltici gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan içerebilir. Yaglayici kalsiyum stearat, kolloidal silika (dumanli silika, Aerosil), gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum stearat, sodyum loril sülfat, sodyum stearil fumarat, çinko stearat, stearik asit, hidrojenize bitkisel yag, polietilen glikol, sodyum benzoat, talk pudrasi ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Spesifik bir örnekte, yaglayici magnezyum stearattir. Yaglayici, metformin içeren uzun salinimli granüllerin toplam agirligina göre agirlikça %0,1 ila 5 arasinda bir miktarda bulunabilir, ancak bu degerlerle sinirli degildir. Baglayici poliVinilpirolidon, hidroksipropilmetilselüloz, hidroksipropil selüloz, etil selüloz, metil selüloz, poloksamer, polietilen oksit, polimetilakrilat, dogal reçine, sentetik reçine, kopovidon, jelatin ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan bir gruptan seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Bir spesifik örnekte, baglayici hidroksipropil selülozdur. Baglayici, metformin içeren uzun salinimli granüllerin toplam agirligina göre agirlikça %1 ila 10 arasinda bir miktarda bulunabilir, ancak bu degerlerle sinirli degildir. Seyreltici, mikrokristalin selüloz, susuz dibazik kalsiyum fosfat, mannitol, sükroz, laktoz, sorbitol, ksilitol, glukoz ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Seyreltici, metformin içeren uzun salinimli granüllerin toplam agirligina göre agirlikça %50 ila 80 arasinda bir miktarda bulunabilir. Mevcut bulusa göre bilesim formülasyonu, evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bir dagitici ihtiva eden evogliptin içeren hemen salinimli granüllerden olusabilir. Evogliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu taitarat, hidroklorür, sitrat, fosfat, asetat, malat ve süksinat, tercihen evogliptin tartarattir. Bu tür evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, bilesim formülasyonu basina yaklasik 2,5 ila 10 mg evogliptin içerir. Mevcut bulusun bir yönüne göre, evogliptin içeren hemen salinimli granüllerde bulunan dagitici, evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile birlikte, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, sodyum kroskarmelloz, krospovidon ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan bir gruptan bir veya daha fazlasi olabilir. Dagitici miktari, evogliptin içeren hemen salinimli granüllerin toplam agirligina göre agirlikça %0'dan fazla, agirlikça %0,1 veya daha fazla, agirlikça %0,5 veya daha fazla, agirlikça %1 veya daha fazla, agirlikça %2 veya daha fazla, agirlikça %3 veya daha fazla, agirlikça %4 veya daha fazla, agirlikça %5 veya daha fazla, agirlikça %6 veya daha fazla, agirlikça %7 veya daha fazla, agirlikça %8 veya daha fazla, agirlikça %9 veya daha fazla, agirlikça %10 veya daha fazla, agirlikça %11 veya daha fazla, agirlikça %12 veya daha fazla, agirlikça %13 veya daha fazla, agirlikça %14 veya daha fazla veya agirlikça %15 veya daha fazla olabilir. Dagitici miktarinin üst siniri belirtilmemis olsa da, teknikte uzman bir kisi, evogliptinin hemen salinimli özelliginin azalmamasi ve metforminin uzun salinimliliginin etkilenmemesi özelligini elde etmek üzere mevcut bulusu açikça uygulayabilir, örnegin, dagitici miktarinin üst siniri, evogliptin içeren hemen salinimli granüllerin toplam agirligina bagli olarak agirlikça %40 veya daha az, agirlikça %35 veya daha az, agirlikça %30 veya daha az, agirlikça %25 veya daha az veya agirlikça %20 veya daha az olabilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Bir örnek olarak, dagitici miktari evogliptin içeren hemen salinimli granüllerin toplam agirligina bagli olarak agirlikça %1 ila 40, agirlikça %1 ila 35, agirlikça %1 ila 30, agirlikça %15 ila %25 veya agirlikça %15 ila %20 arasinda olabilir. EVOgliptin içeren hemen salinimli granüller ayrica seyreltici, yaglayici, baglayici, plastifiyan, dispersan, renklendirici ve benzerleri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan içerebilir. Seyreltici, mikrokristalin selüloz, susuz dibazik kalsiyum fosfat, mannitol, sükroz, laktoz, sorbitol, ksilitol, glukoz, prejelatinize nisasta ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Seyreltici, evogliptin içeren hemen salinimli granüllerin toplam agirligina göre agirlikça %50 ila 80 arasinda bir miktarda bulunabilir. Yaglayici kalsiyum stearat, kolloidal silikon dioksit (dumanli silika, Aerosil), gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum stearat, sodyum loril sülfat, sodyum stearil fumarat, çinko stearat, stearik asit, hidrojenize bitkisel yag, polietilen glikol, sodyum benzoat, talk pudrasi ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Spesifik bir örnekte, yaglayici magnezyum stearat, kolloidal silikon dioksittir. Yaglayici, evogliptin içeren hemen salinimli granüllerin toplam agirligina göre agirlikça %0,1 ila 5 arasinda bir miktarda bulunabilir. Baglayici poliVinilpirolidon, hidroksipropil metilselüloz, hidroksipropil selüloz, etil selüloz, metil selüloz, poloksamer, polietilen oksit, polimetilakrilat, dogal reçine, sentetik reçine, kopovidon, jelatin ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan bir gruptan seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Bir spesifik örnekte, baglayici hidroksipropil selülozdur. Baglayici, evogliptin içeren hemen salinimli granüllerin toplam agirligina göre agirlikça %1 ila 10 arasinda bir miktarda bulunabilir, ancak bu degerlerle sinirli degildir. Plastifiyan maddesi, polietilen glikol, gliserin, stearik asit, silika, dimetikon, konsantre gliserin, propilen glikol ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan grup içerisinden seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Dispersan maddesi, kaolin, alüminyum oksit, titanyum oksit, sorbitan seskiolat, silikon reçine, Arap zamki, etil selüloz, kalsiyum karbonat, bentonit, karbomer ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan bir grup içerisinden seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Renklendirici titanyum dioksit, kirmizi demir oksit ve benzerlerini içerir, ancak bunlarla sinirli degildir. Mevcut bulusun bir yönüne göre, söz konusu bilesim formülasyonu, metformin içeren uzun salinimli granüllerin agirlikça 100 parçasina göre agirlikça 5 ila 30 parça, agirlikça 5 ila 25 içeren granüllerden olusabilir. Metformin içeren uzun salinimli granüller ve evogliptin içeren granüller yukaridaki agirlik oranina sahip oldugunda, evogliptin içerikli granülleri içeren katmanin kalinligi asiri derecede incelmez, bu da sadece çift katmanli tabletin içerik homojenligini degil ayni zamanda evogliptinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hizli salinimini saglama avantaj ina da sahiptir. Bir yönüyle, mevcut bulusa göre bilesim formülasyonu çift katmanli tablet seklindedir. Yani, mevcut bulusa göre bilesim formülasyonu, özellikle evogliptin ve metformini aktif bilesenler olarak içeren çesitli bilesim formülasyonlari arasinda çift katmanli bir tablet olarak formüle edilmistir; bu bilesim, çift katmanli tabletlerin formülasyonlarinda dahi sorun yaratabilen ve içerik homojenligini saglayan bir formülasyon olmasiyla karakterize edilen, genel olarak bir bilesim formülasyonu halinde formüle edilmesi zor olan bir bilesimdir. Bir yönüyle, bu bulusa göre bir bilesim formülasyonu bir birinci katman ve bir ikinci katmandan olusmaktadir. Birinci katman ve ikinci katman terimleri farkli katmanlar arasinda ayrim yapmak için kullanilir (yani, birinci katman çift katmanli tabletin herhangi bir katmanidir ve ikinci katman birinci katman olmayan baska bir katmani ifade eder). Birinci katman üstte veya altta yer alabilir ve ikinci katman altta veya üstte yer alabilir. Bu tür bir çift katmanli tablet farkli katmanlarda metformin içeren uzun salinimli granüller ve evogliptin içeren granüller içerebilir (örnegin, ilk katman sadece metformin içeren uzun salinimli granüllerden olusan uzun salinimli bir katmanken, ikinci katman sadece evogliptin içeren granüllerden olusan hemen salinimli bir katman olabilir). Ayni zamanda, çift katmanli tablet sadece metformin içeren uzun salinimli granüllerden olusan bir birinci katman ve evogliptin içeren hemen salinimli granüller ile metformin granüllerinin karisimindan olusan bir ikinci katman içerebilir. Tercihen, birinci katman evogliptin içeren hemen salinimli granüller ve metformin içeren uzun salinimli granüllerin bir karisimini içerdiginde, evogliptin içeren hemen salinimli granüller ve metformin içeren uzun salinimli granüllerin toplam agirligina göre metformin içeren uzun salinimli granüllerin agirlik orani agirlikça %20'den az, agirlikça %15 veya daha az, örnegin agirlikça %1 ila 15'tir. EVOgliptin içeren hemen salinimli granüller ve metformin içeren uzun salinimli granüller yukarida belirtilen oranda ayni katmanda yer aldiginda, tabletin boyutunu etkin bir sekilde küçültme avantajina sahip olmaktadir. Bu granüller karistirilmasina ragmen, evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, uygun bir farmakoloj ik etki gösterme avantaj ina sahip olan ve arzu edilen hemen salinimli çözünme modelini sergileyebilir. Bir yönüyle, mevcut bulusa göre bir bilesim formülasyonu, çözünme testinde (pH 1.2 daha fazla olmasiyla karakterize edilir. Mevcut bulusa göre bir bilesim formülasyonu, bir çözünme testinde (pH 1.2 çözeltisi, saatte %80 veya daha fazla olmasiyla karakterize edilir. Mevcut bulusa göre bir bilesim formülasyonu, yukarida tarif edildigi üzere, metformin hidroklorür ve bir uzun salinimli ajan içeren metformin içeren uzun salinimli granüller ve evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir dagiticiyi içeren evogliptin içerikli granüller bulunduran çift katmanli bir tablet formuna sahiptir. Bu yapisi nedeniyle, evogliptin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu hemen salinimli özellik gösterirken, metformin uzun salinimli özellik göstererek uygulama süresi boyunca her bir bilesen için hizli ve yeterli bir farmakoloj ik etki elde edilmesini saglar. Ayrica, mevcut bulusa göre bilesim formülasyonu, formülasyonun toplam agirligina göre çok küçük bir miktar içerse bile içerik homojenligini saglama avantajina sahiptir ve üretim ve dagitim süreçleri sirasinda düsük hasar riski ile etkili bir formülasyon saglanmasini mümkün kilmaktadir. Baska bir açidan, mevcut bulus evogliptin ve metformin içeren agiz yoluyla alinan bir bilesim formülasyonu hazirlama yöntemi ile ilgilidir ve daha spesifik olarak, mevcut bulusa göre olan hazirlama yöntemi bir granülasyon islemi ve bir tabletleme islemi içerebilir. Bir yönüyle, mevcut bulusa göre bir hazirlama yöntemi asagidaki adimlardan olusabilir. (a) metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir uzun salinimli ajani içeren metformin içeren uzun salinimli granüllerinin hazirlanmasi adimi; (b) evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir dagiticiyi içeren evogliptin içeren granüllerinin hazirlanmasi adimi; (c) sirasiyla (a) ve (b) adimlarinda hazirlanan metformin içeren uzun salinimli granüllerin ve evogliptin içeren granüllerin tablet haline getirilmesiyle çift katmanli bir tablet hazirlanmasi Asagida, her bir adim daha ayrintili olarak açiklanmaktadir. Aksi belirtilmedikçe, bu hazirlama yönteminde kullanilan her bir bilesen ve içerikleri de dâhil olmak üzere tüm maddeler, yukarida belirtilen bilesim formülasyonuna yönelik olarak tarif edildigi sekilde dogrudan uygulanabilir. (a) adimi, mevcut bulusun bilesim formülasyonunda bulunan metformin içeren uzun salinimli granüllerin hazirlanmasi adimidir ve metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bir uzun salinimli ajanin aktif bilesen olarak kullanildigi bir granülasyon islemi ile gerçeklestirilebilir. Böyle bir granülasyon isleminde islak granülasyon yöntemi veya kuru granülasyon yöntemi kullanilabilir ve bu islak veya kuru granülasyon yöntemleri teknikte iyi bilinen geleneksel yöntemler kullanilarak gerçeklestirilebilir. Örnegin, granüllerde bulunan bilesenlerin her biri bir karisim hazirlamak için harmanlanabilir ve ardindan, eger gerekliyse, birlestirmek için saf su, etanol, izopropanol veya bunlarin bir kombinasyonu gibi bir granülasyon solventi eklenebilir ve ardindan granülasyon islemi gerçeklestirilebilir. (a) adiminda, granüller metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bir uzun salinimli ajani, yaglayici, baglayici, seyreltici maddeler ve benzerleri gibi teknikte iyi bilinen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarla birlikte karistirilarak hazirlanabilir. (b) adimi, mevcut bulusun bilesim formülasyonunda bulunan evogliptin içeren hemen salinimli granüllerin hazirlanmasi adimidir ve evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bir dagiticinin aktif bilesen olarak kullanildigi bir granülasyon islemi ile gerçeklestirilebilir. Böyle bir granülasyon isleminde islak granülasyon yöntemi veya bir kuru granülasyon yöntemi kullanilabilir ve bu islak veya kuru granülasyon yöntemleri teknikte iyi bilinen geleneksel yöntemler kullanilarak gerçeklestirilebilir. (b) adiminda, granüller evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve dagiticiyi, yaglayici, baglayici, seyreltici, plastifiyan, dispersan, renklendirici maddeler ve benzerleri gibi teknikte iyi bilinen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarla birlikte karistirilarak da hazirlanabilir. (c) adiminda, sirasiyla (a) ve (b) adimlarinda hazirlanan metformin içeren uzun salinimli granüller ve evogliptin içeren hemen salinimli granüller kullanilarak çift katmanli bir tablet hazirlanir. Bu çift katmanli tablet, yaygin olarak bilinen bir çift katmanli tablet presi kullanilarak tabletleme yoluyla hazirlanabilir. Bir yönüyle, mevcut bulusa göre bilesim formülasyonu, (a) adiminda hazirlanan yalnizca metformin içeren uzun salinimli granüller kullanilarak bir birinci katmanin tabletlenmesi ve ardindan (b) adiminda hazirlanan yalnizca evogliptin içeren granüller kullanilarak tabletlenen bir birinci katmanin üzerine ikinci bir katmanin tabletlenmesi yoluyla hazirlanabilir. Baska bir yönüyle, mevcut bulusa göre bilesim formülasyonu, yalnizca (a) adiminda hazirlanan metformin içeren uzun salinimli granüller kullanilarak bir birinci katmanin tabletlenmesi ve ardindan (a) adiminda hazirlanan metformin içeren uzun salinimli granüller ile (b) adiminda hazirlanan evogliptin içeren granüllerin bir karisimi kullanilarak tabletlenen birinci katmanin üzerine ikinci bir katmanin tabletlenmesi yoluyla hazirlanabilir. Bu durumda, metformin içeren uzun salinimli granüllerin evogliptin içeren hemen salinimli granüllerin ve metformin içeren uzun salinimli granüllerin toplam agirligina orani agirlikça %15 veya daha az, tercihen agirlikça %1 ila 15 olabilir. Mevcut bulusun bir özelligine göre, hazirlama yönteminde kullanilan evogliptin içeren granüller, agirlikça 100 parça metformin içeren uzun salinimli granüle göre agirlikça 10 ila 20 parça miktarinda olabilir. Metformin içeren uzun salinimli granüller ve evo gliptin içeren granüller bu agirlik oranina sahip oldugunda, evogliptin içerikli granülleri içeren katmanin kalinligi asiri derecede incelmez, bu da sadece çift katmanli tabletin içerik homojenligini degil ayni zamanda evogliptinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hizli salinimini saglama avantaj ina da sahiptir. Bundan sonra, mevcut bulusun anlasilmasina yardimci olmak üzere Örnekler sunulacaktir. Asagidaki Örnekler sadece mevcut bulusun anlasilmasini kolaylastirmak için verilmis olup, bulusun içerigi bu Ömeklerle sinirli degildir. Ömeklerin ve Karsilastirmali Ömeklerin formülasyonlari, asagidaki adimlara göre granüller üretilerek ve ardindan tabletleme islemi gerçeklestirilerek hazirlanmistir. Adim 1: Islak granülasyon, kuru granülasyon ve benzerleri gibi çesitli islemlerle gerçeklestirilebilen metformin hidroklorür içeren uzun salinimli granüllerin hazirlanmasi adimi. Adim 2: Islak granülasyon, kuru granülasyon, karistirma ve benzerleri gibi çesitli islemlerle gerçeklestirilebilen, evogliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren hemen salinimli granüllerin hazirlanmasi adimi. Adim 3: Uzun salinimli granüller ve hemen salinimli granüller kullanilarak tabletleme yoluyla çift katmanli bir tablet hazirlama adimini içerebilir. Örnekler 1 ila 4. Evogliptin-Metformin Bilesim Formülasyonunun Hazirlanmasi Metformin uzun salinimli granülleri ve evogliptin hemen salinimli granülleri asagidaki 4'ün formülasyonlarinin hazirlanmasi için Adim 3'e göre çift katmanli tabletler halinde tabletlenmistir. Tablo 1'de tüm içerik birimleri mg'dir. Öge Hammadde Örnek Örnek Örnek Örnek Karsilastirmali Karsilastirmali 1 2 3 4 Örnek 1 Örnek 2 kopolimeri selüloz Karbomer - 70 55 40 20 - Magnezyum stearat 5 5 5 5 5 5 kro skarmelloz Hidroksipropil selüloz 5 5 5 5 5 5 Kolloidal silikon 2 2 2 2 2 2 dioksit Magnezyum stearat 4 4 4 4 4 4 Karsilastirmali Örnekler 1 ila 2. Evogliptin-Metformin Bilesim Formülasyonunun Hazirlanmasi Metformin uzun salinimli granülleri ve evogliptin hemen salinimli granülleri, sirasiyla yukaridaki [Tablo l]'de gösterilen Karsilastirmali Örnek 1 ila 2'nin bilesimi ve agirligi ile Adim 1 ve 2'ye göre hazirlandiktan sonra, Karsilastirmali Örnek 1 ve 2'nin formülasyonlarini hazirlamak üzere Adim 3'e göre çift katmanli tabletler haline getirilmistir. Örnekler 5 ila 7. Evogliptin-Metformin Bilesim Formülasyonunun Hazirlanmasi Metformin uzun salinimli granülleri ve evogliptin hemen salinimli granülleri asagidaki 7'nin formülasyonlarinin hazirlanmasi için Adim 3'e göre çift katmanli tabletler halinde tabletlenmistir. Tablo 2'de tüm içerik birimleri mg'dir. Öge Hammadde Örnek 5 Örnek 6 Örnek 7 Karsilastirmal 1 Örnek 3 salinimli Metakrilik asit kopolimeri 80 80 80 80 granülleri Hidroksipropil selüloz 40 40 40 40 Karbomer 55 55 55 55 Magnezyum stearat 5 5 5 5 granülleri Prej elatinize nisasta 15 15 15 15 Düsük ikameli hidroksipropil selüloz - 15 15 - Krospovidon - - 25 - Kolloidal silikon dioksit 2 2 2 2 Magnezyum stearat 4 4 4 4 Karsilastirmali Örnek 3. Evogliptin-Metformin Bilesim Formülasyonunun Hazirlanmasi Metformin uzun salinimli granülleri ve evogliptin hemen salinimli granülleri, sirasiyla yukaridaki [Tablo 2]'de gösterilen Karsilastirmali Örnek 3'ün bilesimi ve agirligi ile Adim 1 ve 2'ye göre hazirlandiktan sonra, Karsilastirmali Örnek 3'ün formülasyonlarini hazirlamak üzere Adim 3'e göre çift katmanli tabletler haline getirilmistir. Örnekler 8 ila 10. Evogliptin-Metformin Bilesim Formülasyonunun Hazirlanmasi Metformin uzun salinimli granülleri ve evogliptin hemen salinimli granülleri, asagidaki katmanlar için granüller daha sonra [Tablo 4] oranina göre olusturuldu ve Örnek 8 ila 10'un formülasyonlarinin hazirlanmasi için Adim 3'e göre çift katmanli tabletler haline getirildi. Tablo 3'de tüm içerik birimleri mg'dir. Öge Hammadde Örnek Örnek Örnek Karsilastirmali Karsilastirmali Karsilastirmali granülleri kopolimeri selüloz Magnezyum stearat 5 5 5 5 5 5 düsük ikameli - 15 - - 15 15 hidroksipropil selüloz kroskarmelloz Krospovidon - - - - - - Hidroksipropil selüloz 5 5 5 5 5 5 Kolloidal silikon 2 2 2 2 2 2 dioksit Magnezyum stearat 4 4 4 4 4 4 Öge Granüller Örnek 8 Örnek 9 Örnek 10 Karsilastirmali Karsilastirmali Ikinci Metformin uzun salinimli granülleri %5 %15 %15 %15 %25 Karsilastirmali Örnekler 4 ila 6. Evogliptin-Metformin Bilesim Formülasyonunun Hazirlanmasi Uzun salinimli metformin granülleri ve hemen salinimli evogliptin granülleri, yukaridaki granüller daha sonra [Tablo 4] oranina göre olusturuldu ve Karsilastirmali Örnek 4 ve 5'in formülasyonlarinin hazirlanmasi için Adim 3'e göre çift katmanli tabletler haline getirildi. Ayrica, Karsilastirmali Örnek 6, uzun salinimli granüller ve hemen salinimli granüller karistirilip tek bir tablet haline getirilerek hazirlanmistir. Örnekler 11 ila 12. Evogliptin-Metformin Bilesim Formülasyonunun Hazirlanmasi Metformin uzun salinimli granülleri ve evogliptin hemen salinimli granülleri [Tablo ]'teki bilesim ve agirlik ile Adim 1 ve 2'ye göre hazirlanmis ve ardindan Örnek 11 ve 12'nin formülasyonlarinin hazirlanmasi için Adim 3'e göre çift katmanli tabletler haline getirilmistir. Tablo 5'de tüm içerik birimleri mg'dir. Öge Hammadde Örnek 11 Örnek 12 Karsilastirmal 1 Örnek 7 uzun salinimli Metakrilik asit kopolimeri 80 80 80 granülleri Hidroksipropil selüloz 40 40 40 Hidroksipropilmetil selüloz 200 200 200 Karbomer 55 55 55 Magnezyum stearat 5 5 5 Evo gliptin Evo gliptin tartarat 6,87 6,87 6,87 granülleri Düsük ikameli hidroksipropil selüloz 10,2 20,1 6,4 Sodyum kroskarmelloz 17 33,5 10,6 Hidroksipropil selüloz 3,4 6,7 2,1 Kolloidal silikon dioksit 1,3 3 2,7 0,8 Magnezyum stearat 2,7 5,4 1,7 Kirmizi demir oksit 0,1 0,2 0,05 Karsilastirmali Örnek 7. Evogliptin-Metformin Bilesim Formülasyonunun Hazirlanmasi Metformin uzun salinimli granülleri ve evogliptin hemen salinimli granülleri, yukaridaki [Tablo 5]'te Karsilastirmali Örnek 7'nin bilesimi ve agirligi ile Adim 1 ve 2'ye göre hazirlanmis, Karsilastirmali Örnek 7'nin formülasyonunun hazirlanmasi için Adim 3'e göre çift katmanli tabletler haline getirilmistir. Deneysel Örnek 1. Metforminin Çözünme Degerlendirmesi Metforminin çözünme degerlendirmesi Örnek 1 ila 4 ve Karsilastirmali Örnek 1 ve 2 için gerçeklestirilmistir. Çözünme degerlendirmesi bir pH 1.2 çözeltisi içerisinde, 37°C'de, 900mL'de ve 100rpm'de gerçeklestirilmistir. Metformin bileseni uzun salinimli bir çözünme özelligi göstermelidir. Örnek 1 ila 4 ve Karsilastirmali Örnek 1 ve 2 için metformin çözünme sonuçlari asagida [Tablo 6] gösterilmistir. Süre Örnek 1 Örnek 2 Örnek 3 Örnek 4 Karsilastirm Karsilastirma ali Örnek 1 li Örnek 2 Yukaridaki [Tablo 6]'da gösterildigi gibi, Örnek 1 ila 4'ün formülasyonlari iyi bir uzun süreli metformin salinimi sergilerken, Karsilastirmali Örnek 1 ve 2 söz konusu oldugunda, çift katmanli tabletteki uzun salinimli granülleri olusturan uzun salinimli ajanin içerigi düsük oldugundan uzun salinim özelligi yerine hizli çözünme özelligi sergilendigi görülmüstür. Deneysel Örnek 2. Bilesim Formülasyonlarinin Çözünme Degerlendirmesi Evogliptin bileseninin ve metformin bileseninin çözünme degerlendirmesi Örnek 5 ila 7 ve Karsilastirmali Örnek 3 için gerçeklestirilmistir. Evogliptin çözünme degerlendirmesi bir pH 1.2 çözeltisi içerisinde, 37°C'de, 900ml'de ve 50rpm'de gerçeklestirilmistir. Evogliptinin hemen salinimli bir çözünme göstermesi gerektiginden, çözünme orani 30 dakika içinde %80 veya daha fazla olmalidir. Metforminin çözünme degerlendirmesi bir pH 1.2 çözeltisi içerisinde, 37°C'de, 900mL'de ve 100rpm'de gerçeklestirilmistir. Metformin bileseni uzun salinimli özellik sergilediginden, 1 Örnek 5 ila 7 ve Karsilastirmali Örnek 3 için evogliptin çözünme degerlendirmesinin sonuçlari asagidaki [Tablo 7] ve [Sekil l]'de ve metformin çözünme degerlendirmesinin sonuçlari Öge Örnek 5 Örnek 6 Örnek 7 Karsilastirmali Örnek 3 Süre Örnek 5 Örnek 6 Örnek 7 Karsilastirmali Örnek 3 Yukaridaki [Tablo 7] ve [Sekil 1] sonuçlarinda görülebilecegi üzere, Örnek 5 ila 7'deki evogliptin hemen salinimli çözünme özelligi gösterirken, Karsilastirmali Örnek 3 söz konusu oldugunda hemen salinimli çözünme özelligi göstermemistir. granüllerinde bulunan dagitici maddenin metforminin uzun salinimli çözünürlügünü etkilemedigi tespit edilmistir. Örnek Deney 3. Bilesim Formülasyonlarinin Çözünme Degerlendirmesi ve Içerik H0m0j enligi Degerlendirmesi Evogliptin bileseninin içerik homojenligi ve çözünmesinin yani sira metformin bileseninin çözünme degerlendirmesi Örnek 5, 8 ila 10 ve Karsilastirmali Örnek 4 ila 6'daki formülasyonlara yönelik olarak uygulanmistir. Evogliptinin çözünme degerlendirmesi pH 1.2 çözeltisi, 37°C, 900mL ve 50rpm kosullari altinda 30 dakikada bir numune alinarak gerçeklestirilmistir. Evogliptinin hemen salinimli bir çözünme göstermesi gerektiginden, çözünme orani 30 dakika içinde %80 veya daha fazla olmalidir. Metforminin çözünme degerlendirmesi bir pH 1.2 çözeltisi içerisinde, 37°C'de, 900mL'de ve 100rpm'de gerçeklestirilmistir. Metformin uzun salinimli bir çözünme özelligi sergilediginden, Evogliptinin çözünme ve içerik homojenligi için RSD% sonuçlari [Tablo 9]'da ve metformin için çözünme sonuçlari [Tablo 10]'da gösterilmistir. Öge Örnek Örnek Örnek Örnek Karsilastirmali Karsilastirmali Karsilastirmali homojenligi Öge Örnek 5 Örnek 8 Örnek 9 Örnek Karsilastirmali Karsilastirmali Karsilastirmali Örnek 4 Örnek 5 Örnek 6 çözünmesinin tamami hizli bir sekilde hemen salinimli çözünme özelligi göstermistir. Ancak, dagiticinin bulunmadigi veya uzun salinimli granüllerle karistirma oraninin yüksek oldugu Karsilastirmali Örnek 4 ve 5'te çözünme oraninda azalma meydana gelmistir. Ayrica, iki granül çift katmanli bir tablet olarak hazirlanmadan karistirilip tablet haline getirildiginde, evogliptin 30 dakikada yaklasik %20 gibi çok düsük bir çözünme göstermistir. Evogliptinin içerik homoj enligi, tüm durumlarda %3 dâhilinde kalan bir RSD ile iyi bir homojenlik göstermistir, ancak karistirma orani arttikça ve çift tabakanin agirligi arttikça, homoj enlik iyilesme egilimi göstermistir. Metformin çözünmesi durumunda, [Tablo 10]'da görülebilecegi üzere, metforminin uzun salinimli oldugu görülmüstür, ancak evogliptin hemen salinimli granüllerle karistirilan uzun salinimli granüllerin orani arttikça, çözünmenin de biraz daha hizli gerçeklesme egiliminde oldugu görülmüstür. Örnek Deney 4. Bilesim Formülasyonlarinin Içerik, Içerik H0m0j enligi ve Çözünme Degerlendirmeleri Örnek 6, 11, 12 ve Karsilastirmali Örnek 7 için içerik ve içerik homojenligi degerlendirmeleri yapilmistir. Ayrica, evogliptin bileseni için bir çözünme degerlendirmesi gerçeklestirilmistir. Evogliptin çözünme degerlendirmesi bir pH 1.2 çözeltisi içerisinde, 37°C'de, 900mL'de ve 5 0rpm'de gerçeklestirilmistir. Evogliptinin hemen salinimli bir çözünme göstermesi gerektiginden, çözünme orani 30 dakika içinde %80 veya daha fazla olmalidir. Sonuçlar asagida Öge Örnek 6 Örnek 11 Örnek 12 Karsilastirmali Örnek 7 Karsilastirmali Örnek 7'deki formülasyonlarin tümü %100'lük bir uygun içerik seviyesine sahiptir. Bununla birlikte, ikinci katmanda daha küçük bir agirlik bulunduran Karsilastirmali Örnek 7 söz konusu oldugunda, içerik homojenligi tatmin edici olmamistir. Evogliptin için çözünürlük degerlendirme sonuçlarina göre, Örnek 6, 11 ve 12'nin tümünün 30 dakikada %80 veya daha fazla çözünme oraniyla hemen salinimli bir çözünürlük gösterdigi gözlemlenmistir. Ancak Karsilastirmali Örnek 7'de ikinci katmanin kalinligi çok ince olmus ve bu da birinci katman olan metformin uzun salinimli katmaniyla temas oraninin artmasina yol açmistir. Sonuç olarak, metformin uzun salinimli katmanindaki uzun salinimli ajanin etkisi nedeniyle çözünmenin yavasladigi dogrulanmistir. Örnek Deney 5. Bilesim Formülasyonlarinin Enine Kesit Degerlendirmesi Örnek 6 ve Karsilastirmali Örnek 7'nin bilesim formülasyonlari için tabletin enine kesiti incelenmis ve [Sek. 2]'de gösterilmistir. [Sekil 2]'de görülebilecegi gibi, evogliptinin hemen salinimli katmani, metforminin uzun salinimli katmanindan çok daha düsük bir agirliga sahiptir ve bu da gerçek enine kesit görünümünde de çok ince bir katman kalinligi sergiledigini göstermektedir. Özellikle Karsilastirmali Örnek 7 söz konusu oldugunda, metformin uzun salinimli katman çok düsük bir agirlikla ancak kaplanabilmis ve bu katmandaki incelik nedeniyle zayif içerik homojenligi ve düsük çözünme gözlenmistir. TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.