RU2451680C1 - Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство - Google Patents
Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2451680C1 RU2451680C1 RU2011106350/04A RU2011106350A RU2451680C1 RU 2451680 C1 RU2451680 C1 RU 2451680C1 RU 2011106350/04 A RU2011106350/04 A RU 2011106350/04A RU 2011106350 A RU2011106350 A RU 2011106350A RU 2451680 C1 RU2451680 C1 RU 2451680C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- cyclodextrin
- octahydroselenoxanthene
- arabinogalactan
- ratio
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 70
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 8
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 claims description 43
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 claims description 43
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 claims description 43
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 36
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 32
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 7
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- -1 β-cyclodextrin Chemical compound 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000001202 beta-cyclodextrine Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 27
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 12
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241000896100 Larix sibirica Species 0.000 description 4
- 235000008124 Picea excelsa Nutrition 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 3
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 3
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N Medazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960002225 medazepam Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVLNVBPFPOUATN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxymethylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound O=C1NC(NCOCCO)=NC2=C1NC=N2 YVLNVBPFPOUATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000544657 Larix gmelinii Species 0.000 description 1
- 244000193510 Larix occidentalis Species 0.000 description 1
- 235000008122 Larix occidentalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001974 anti-anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000089 arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000133 mechanosynthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D345/00—Heterocyclic compounds containing rings having selenium or tellurium atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому клатратному комплексу α-, β-, γ- или гидроксипропил-β-циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном формулы (1)
возможно в виде α-кристаллической формы. Массовое соотношение 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин составляет от 1:3 до 1:30, или массовое соотношение 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан составляет от 1:10 до 1:20. Также предложены жидкофазный способ получения комплекса, твердофазный способ получения комплекса, фармацевтическая композиция и лекарственное средство. Изобретение позволяет увеличить растворимость в воде, улучшить биодоступность и уменьшить токсическое воздействие производного симм-октагидроселеноксантена. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 14 ил., 3 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к новым клатратным комплексам циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, и способам их получения. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов циклодекстринов и арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном. Для получения комплексов могут быть использованы α-, β- или γ-циклодекстрины, гидроксипропил-β-циклодекстрин, арабиногалактан лиственницы сибирской.
Получение клатратных комплексов в решении проблем транспорта лекарственных средств оказывает существенное влияние практически на каждый способ введения от перорального до инъекционного. Благодаря физико-химическим свойствам клатратные комплексы циклодекстринов и АГ могут быть использованы для повышения всасываемости лекарственных средств, характеризующихся низкой биодоступностью, и тем самым позволяют снизить дозы применяемых лекарственных средств (см., например, Groman E.V., Enriquez P.M., Jung Chu, Josephson L. Arabinogalactan for hepatic drug delivery, Bioconjugate Chem. 1994. №5. P.547-556, Медведева C.A., Александрова Г.П., Дубровина В.И., Четверикова Т.Д., Грищенко Л.А., Красникова И.М., Феоктистова Л.П., Тюкавкина Н.А.). В Butlerov Commun. (2002. №7. P.45-49) описана перспективность АГ как полимерной матрицы для биогенных металлов. Новые формы и пути транспортирования лекарственных средств могут расширить терапевтический потенциал назначаемого лечения, позволяя доставлять новые виды лекарств в ранее недоступные области в организме человека.
Используемые для получения циклодекстрины и арабиногалактан являются известными комплексообразователями. Известно, что молекулы циклодекстринов имеют тороидальную форму, причем ее внутренняя полость гидрофобна. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость. Арабиногалактан (далее АГ) является полисахаридным метаболитом эндемиков сибирской лесной флоры лиственницы сибирской (Larix sibirica) и лиственницы Гмелина (Larix Gmelinii) и легко выделяется из древесины указанных деревьев. Химически АГ представляет собой полисахарид гребенчатого строения с м.м. 9-18 кД. Главная цепь состоит из звеньев галактозы, боковые цепи - из звеньев арабинозы и галактозы. Особенность разветвленной структуры и наличие в них многочисленных концевых галактозных и арабинозных групп АГ способствует образованию прочных межмолекулярных комплексов лекарственных препаратов, молекулы которых, вероятнее всего, связываются межмолекулярными водородными связями в пространстве, образованном боковыми цепями. Учитывая конформационную подвижность макромолекул арабиногалактана, это пространство может варьироваться, способствуя образованию межмолекулярных клатратных комплексов с широким кругом веществ. В модельных экспериментах АГ из лиственницы показал высокую мембранотропность (Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Багинская А.И., Минеева М.Ф. и др. К оценке фармакологических свойств арабиногалактана. Тез. докл. III Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 1996. С.27). Известно, что способность ряда веществ к избирательному проникновению через мембранные барьеры обусловлена наличием в их структуре звеньев галактозы (Грищенко Л.А. Гидродинамические и молекулярно-массовые характеристики железопроизводного арабиногалактана. Тез. докл. Молодежн. научн. конф. по органич. химии «Байкальские чтения 2000». Иркутск, 2000. С.26). Показано, что АГ из западной лиственницы может служить целенаправленным носителем для доставки диагностических и терапевтических агентов, а также ферментов, нуклеиновых кислот, витаминов или гормонов к определенным клеткам, в частности к гепатоцитам (паренхимным клеткам печени). При этом образуется комплекс между доставляемым агентом и арабиногалактаном, способным взаимодействовать с асиалогликопротеиновым рецептором клетки (см., например, Groman E.V., Menz Е.Т., Enriquez P.M., Jung С. Delivery of therapeutic agents to receptors using polysaccharides, Pat. 5544386 US. 1996 / CA 1996. V.125. P.284-915z). В Butlerov Commun. (2002. №7. P.45-49) описана перспективность АГ как полимерной матрицы для биогенных металлов.
Перспектива развития систем целевой доставки и систем транспортирования через слизистые оболочки описана в заявке РФ 2005115883, опубл. в 2006. Общий потенциал систем транспортирования лекарственных средств на основе комплексов включения циклодекстринов также оценивался в патенте РФ 2121830, опубл. в 1998. Комплексы активных веществ с циклодекстринами и АГ нашли свое применение не только в фармацевтике, но и в косметологии. Например, существуют и пользуются спросом комплексы фитоаминокислот, включенных в состав циклодекстриновой капсулы. Известны аналогичные комплексы циклодекстрина с моносахаридами, уроновыми кислотами.
В патенте РФ 2121830, опубл. 1998, описана водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения для таких известных препаратов, как Сибазон, Азалептин, Мезапам, Индометацин. Фармакологические испытания полученных комплексов на лабораторных животных показали снижение терапевтической дозы ЛС в несколько раз.
Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см., например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710, опубл. в 2008, J.Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins. - In Inclusion Compounds, v.3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p.331-390).
Известно также множество публикаций о соединениях включения (клатратных комплексах) α- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способах их получения и применении (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, 2377243, 2247576, DE 19814815 A1, DE 19814814 A1, US 4956351, US 5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329, JP-9-015632).
Jung Chu, Enriquez P.M., Palmacci P., Josephson L., Lewis J.M. Arabinogalactan derivatives and uses thereof, Pat. 5478576 USA. 1995, описывает конъюгаты АГ с аденозинмонофосфатом (АМФ) или аденин-9-β-D-арабинофуранозид-5'-монофосфатом, которые обладают антивирусной активностью, и конъюгаты с S-2-(3-аминопропиламино)этилтиофосфорной кислотой с радиозащитными свойствами.
Ehrenfreund-Kleinman Т., Azzam Т., Falk R., Golenser J., Domb A.J. Synthesis and characterization of novel watersoluble amphotericin В - arabinogalactan conjugates // Biomaterials. 2002. V.23. №5. P.1327-1335, описывает водорастворимый комплекс АГ с нерастворимым антибиотиком амфотерицином В, применяющимся для лечения грибковых заболеваний. Использование такого комплекса облегчает его применение, значительно снижает токсичность и повышает эффективность лекарственного средства.
В патенте РФ 2278669 описан жидкофазный метод получения водорастворимого соединения серебра на основе АГ, представляющего собой водорастворимые частицы размером 10-30 нм. В патенте РФ 2337710 описан твердофазный метод получения водорастворимой лекарственной композиции с повышенной фармакологической активностью, состоящей из малорастворимых в воде лекарственных субстанций, таких как Сибазон, Индометацин, Мезапам, Азалептин в виде водорастворимых межмолекулярных комплексов с АГ в соотношении от 1:5 до 1:20 по весу соответственно. В патенте РФ 2128664, опубл. 10.04.1999, описаны соединения включения 9-(2-оксиэтоксиметилгуанина (ацикловиров)) с β-циклодекстрином, обладающего антигерпесной активностью, а также жидкофазный и твердофазный способы их получения.
Жидкофазный способ заключается в поэтапном растворении компонентов при определенном соотношении в воде или водно-спиртовых растворах при нагревании с последующей концентрацией образовавшегося продукта и выделением готового продукта. Твердофазный метод заключается в механическом измельчении смеси кристаллического ацикловира и β-циклодекстрина в вибромельнице. При этом продукт остается кристаллическим в виде мелкодисперсного подвижного порошка. В патентах РФ 2242974, 2357968, 2377243 описаны кристаллические формы и наноформы клатратов циклодекстрина и противовоспалительных средств. Согласно патенту РФ 2377243 описывается твердофазный способ, который включает получение твердых дисперсий компонентов с последующим необязательным размалыванием или растиранием данной дисперсии.
В патентах РФ 2213092, 2239632, 2281007 описаны способы получения замещенных симм-октагидроселеноксантенов, в том числе 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена (известный также под названием селенопиран), которые могут быть использованы в медицине, фармакологии, пищевой и косметической промышленности. О.В.Мераленко (Лаборатория БАВ Белгородской сельскохозяйственной академии) было указано на высокую токсичность 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена. В патенте РФ 2374238 описана альфа-кристаллическая форма указанного соединения, обладающего низкой токсичностью, а также антиоксидантным, детоксицирующим, иммуномодулирующим, антиатерогенным, антисклеротическим, анаболическим и гиполипедимическим действием.
Задачей настоящего изобретения является изыскание новых клатратных комплексов циклодекстринов или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, который может находиться в α-кристаллической форме, с целью увеличения растворимости в воде, улучшения биодоступности, уменьшения дозировки, а следовательно, и уменьшения токсического воздействия производного симм-октагидроселеноксантена. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов получения указанных клатратных комплексов и применения в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.
Предлагаемые согласно настоящему изобретению новые соединения представляют собой клатратный комплекс (или соединение включения) 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена, соответствующего формуле 1 (который может находиться в α-кристаллической форме), с α-, β- или γ-циклодекстринами, гидроксипропил-β-циклодекстрином или арабиногалактаном лиственницы, преимущественно лиственницы сибирской (АГ) при мольном соотношении от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30) в случае α-, β- или γ-циклодекстрина или гидроксипропил-β-циклодекстрина и при массовом соотношении от 1:10 до 1:20 в случае арабиногалактана.
Преимущественными клатратными комплексами являются комплексы с β-циклодекстрином, имеющие мольные соотношения 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: β-циклодекстрин 1:3 и 1:5 (массовые соотношения 1:10 и 1:17) и массовые соотношения 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: АГ 1: 10 и 1:15. Такие соотношения позволяют нацело перевести 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен в клатратный комплекс, что существенно влияет на его водорастворимость и биодоступность. Так растворимость 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена в воде практически нулевая, тогда как растворимость в комплексе с β-циклодекстрином в массовом соотношении 1:10 составляет 0,443 г/л, а в комплексе в массовом соотношении 1:17 составляет 0,395 г/л. Для арабиногалактана эти показатели составляют 0,480 и 0,362 г/л для комплексов 1:10 и 1:15 соответственно.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные клатратный комплекс α-, β- или γ-циклодекстрина, гидроксипропил-β-циклодекстрина или АГ с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном (который может находиться в α-кристаллической форме) при мольных соотношениях, указанных выше, возможно, в виде наночастиц с размером менее 100 нм, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.
Изобретение также относится к лекарственному средству в виде капсул и таблеток в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему клатратный комплекс α-, β- или γ-циклодекстрина, гидроксипропил-β-циклодекстрина или АГ с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном (который может находиться в α-кристаллической форме) при мольных соотношениях, указанных выше, или фармацевтические композиции на основе указанного комплекса в эффективном количестве.
При этом обнаружено, что клатратные комплексы является пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование такого количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.
При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспензирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны, например, из микроцеллюлозы, лактозы, стеарата кальция, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы, способа назначения и дозировки.
Содержание активного ингредиента обычно составляет от 1 до 20 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.
Указанные фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы 1) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и при необходимости с соответствующими добавками (носителем и/или эксципиентами) для, например, улучшения вкуса, запаха.
Лекарственное средство может быть в жидкой или твердой форме.
Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии. Получение указанных лекарственных форм осуществляется традиционными для фармацевтики методами: смешением компонентов, таблетированием, капсулированием и т.д.
Предлагаемые согласно настоящему изобретению клатратные комплексы могут быть получены двумя путями:
1) жидкофазным методом синтеза;
2) твердофазным методом синтеза.
Жидкофазный способ заключается в том, что готовят водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина или арабиногалактана и раствор 9-фенил симм-октагидроселеноксантена, возможно в α-кристаллической форме, в органическом растворителе, смешивающемся с водой, например ацетоне. Полученные растворы затем смешивают при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°C при мольном соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовое соотношение от 1:3 до 1:30) или массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: АГ от 1:10 до 1:20 с последующей выдержкой и перемешиванием при указанной температуре полученной смеси до получения однородного раствора. Полученный кристаллический клатратный комплекс выделяют, возможно, в виде твердой суспензии, которую при необходимости дополнительно перемалывают в условиях, указанных ниже, для образования наночастиц получаемого продукта с размером менее 100 нм. Для комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: β-циклодекстрин преимущественными являются мольные соотношения 1:3 и 1:5 (массовые соотношения 1:10 и 1:17), а для комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан 1:10 и 15:15 (по массе).
В качестве растворителя, смешивающегося с водой, могут быть использованы ацетон, этанол, изопропанол, 1,4-диоксан, а также любые растворители, смешивающиеся с водой.
Согласно настоящему способу получают нековалентные клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями. Нековалентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ в подходящем растворителе за счет межмолекулярных ван-дер-ваальсовых взаимодействий нековалентной природы, а именно водородного связывания и образования координационно-ионных связей.
Твердофазный метод заключается в том, что соответствующий циклодекстрин или арабиногалактан и 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен перемалывают со скоростью от 100 об/мин до 1000 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовом соотношении от 1:3 до 1:30) или массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан от 1:10 до 1:20 при температуре от 20 до 50°C с образованием клатратных комплексов, которые при необходимости могут быть выделены в виде наночастиц с размером менее чем 100 нм, преимущественно размером порядка 24.3 нм для комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: β-циклодекстрин (рисунок 1) и 32.5 нм для комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан (рисунок 2), что подтверждает анализ, проведенный на приборе Zetasizer Nano ZS.
Из теории механосинтеза известно, что пластическая деформация твердого тела обычно приводит не только к изменению формы твердого тела, но и к накоплению в нем дефектов, изменяющих физико-химические свойства, в том числе реакционную способность. Накопление дефектов может быть использовано в химии для ускорения реакций с участием твердых веществ, снижения температуры процессов и других путей интенсификации химических реакций в твердой фазе.
Особенностью процесса активации твердого вещества в результате механической обработки является то, что активация происходит, когда размер частиц по мере измельчения достигнет некоторой критической величины. В ходе механической активации не столько увеличивается поверхность, сколько накапливаются дефекты во всем объеме кристалла. Это резко изменяет многие физико-химические свойства твердых веществ, в том числе и реакционную способность.
Повышение реакционной способности в результате механической активации можно рассматривать как один из методов получения твердых веществ в метастабильной, активной форме. Поскольку химические реакции с участием твердых веществ в зависимости от особенностей их механизма по-разному чувствительны к различным дефектам, которые содержатся в кристалле, задача механической активации состоит не только в том, чтобы произвести накопление дефектов вообще, но и получить именно тот вид дефектов, который необходим для данной реакции. Эта цель может быть достигнута как подбором условий механического воздействия на кристалл (энергия воздействия, длительность, соотношение между давлением и сдвигом, температура обработки, состав окружающей атмосферы), так и учетом особенностей строения кристалла, характера химической связи, его прочностных характеристик и т.д.
Для получения наночастиц обычно вначале получают твердую дисперсию с последующим необязательным размалыванием или растиранием твердой дисперсии до получения соответствующего размера частиц. Тонкое измельчение частиц может быть осуществлено механическим способом путем приложения к частицам силы, под действием которой происходит их размельчение. Такая сила может быть обеспечена при столкновении частиц, которым придана высокая скорость, между собой. Тонкое измельчение с целью получения тонкоизмельченных частиц может быть осуществлено, например, с помощью перемалывания с применением воздушно-струйной микронной коллоидной мельницы, с применением шаровой мельницы или с применением штифтовой мельницы. Размер получаемых наночастиц может быть определен любыми способами, общеизвестными в отрасли. Могут быть использованы, например, следующие способы: просеивание сквозь сита, седиментация, электрозонное сенсирование (с помощью счетчика Каултера), микроскопия, малоугловое лазерное светорассеяние LALLS (аббревиатура от Low-Angle Laser Light-Scattering - малоугловое лазерное светорассеяние).
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые, однако, не ограничивают притязания заявителя, а только иллюстрируют возможность его осуществления.
Получаемые соединения обладают улучшенным действием по сравнению с ранее известными близкими по структуре и применяемыми в промышленности препаратами, заключающимся не только в повышении растворимости и биодоступности, что является неожиданным и неочевидным для клатратных комплексов.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
1 Жидкофазный метод: Рассчитанную навеску 50 г (0.045 моль) β-циклодекстрина растворяли в 0.3 л дистиллированной воды при температуре 55-60°C. Навеску 5 г (0.015 моль) 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена растворяли в 0.7 л ацетона при 55°C. При перемешивании и нагревании раствор 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена приливали к раствору β-циклодекстрина. После смешения продолжали поддерживать температуру на уровне 55-60°C до получения истинного раствора, после чего в течение 2-х часов понижали температуру до 45°C. Ацетон и часть воды из раствора упаривались, остаток отправляли на лиофильную сушку. В результате был получен комплекс 1:3 (моль) или 1:10 (масс.) в виде кристаллического белого порошка общей массой 55 г. Полученный комплекс дополнительно перемалывают, как указано выше.
Аналогично осуществляли получение клатратного комплекса АГ с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном с использованием 5 г 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена и 50 г арабиногалактана* (* В случае арабиногалактана мы не можем говорить о мольных соотношениях, поскольку он не имеет четкой молекулярной массы). Был получен клатратный комплекс (массовое соотношение 1:10) в виде кристаллического порошка светло-желтого цвета.
2. Твердофазный метод: Испытания проводились на шаровой планетарной мельнице Активатор 2S с материалом помольных стаканов из корунда и шаров из оксида циркония, диаметры 3, 5 и 10 мм, работающей со скоростью от 100 об/мин до 1000 об/мин. Оптимальными оказались режимы 500 об/мин 5 мин, 700 об/мин 10 мин, 500 об/мин 10 мин, а также 600 об/мин 5 мин, 800 об/мин 10 мин, 600 об/мин 10 мин. В случае комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: β- соответствующий циклодекстрин мольные соотношения варьировались от 1:1 до 1:10 (соответственно массовые соотношения от 1:3 до 1:30), оптимальными оказались мольные соотношения 1:3 и 1:5 (массовые соотношения 1:10 и 1:17). Выделяют полученный клатратный комплекс и при необходимости дополнительно перемалывают, как указано выше. Клатратный комплекс был получен в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета (средний размер частиц в случае β-циклодекстрин составляет 24.3 нм (рис.1)). Полученные в аналогичных условиях клатратные комплексы 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: АГ при оптимальных массовых соотношениях 1:10 и 1:15 были также выделены в виде мелкодисперсного подвижного порошка светло-желтого цвета со средним размером частиц 32.5 нм (рис.2). Все полученные комплексы обладали оптимальным набором спектральных данных и растворимостью.
Аналогично были получены комплексы:
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: α-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:3, 1:5, 1:10).
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: γ-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:3, 1:5, 1:10).
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: гидроксипропил-β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:3, 1:5, 1:10).
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан (весовые соотношения от 1:10, 11:15, 1:20).
Образование полученных комплексов подтверждено данными ПМР, УФ и ИК-спектроскопии. Также были получены данные по улучшению растворимости комплексов по сравнению с исходными веществами.
1. Для комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен (в дальнейшем соединение 1, селенокс): β-циклодекстрин (в дальнейшем соединение 2) в мольном соотношении 1:3 был проведен сравнительный анализ ПМР спектров β-циклодекстрина, соединения 1 (селенокс) и соединения 2 (комплекс) (см. рисунки 3, 4 и 5 соответственно), который показал, что в спектре комплекса присутствуют сигналы, отличающиеся от данных ПМР, полученных как при анализе β-циклодекстрина, так и селенокса. Поскольку спектр снимался в дейтерированной воде (селенокс в воде не растворим) можно говорить именно об образовании комплекса включения, а не о механической смеси. Также можно отметить, что сигналы β-циклодекстрина двоятся, это говорит о том, что, по-видимому, в клатрировании селенокса участвуют как минимум две молекулы циклодекстрина.
2. Были получены сравнительные УФ-спектры соединения 1, соединения 2 (соотношения 1:3, 1:5), а также чистого β-циклодекстрина и селенокса. Результаты показаны на рисунках 6, 7, 8 и 9 соответственно. Видно изменение интенсивности показателей при угле 2θ.
Растворитель: этанол: вода = 3:2. Растворение проводят при нагревании.
| Соединение 1 | 0,01 г в 50 мл |
| ЦД: Соединение 2=3:1 | 0,11 г в 50 мл растворителя |
| ЦД: Соединение 2=5:1 | 0,18 г в 25 мл растворителя |
| ЦД (циклодекстрин) | 0,17 г в 50 мл растворителя |
Для снятия спектров данные растворы разбавлены в 20 раз (0,2 мл + 4 мл растворителя).
Навески образцов содержали одинаковое количество соединения 1 (0.01 г), поэтому падение интенсивности поглощения можно отнести за счет экранирования молекулы соединения β-циклодекстрином, т.е. образования комплекса.
Помимо этого проведен сравнительный анализ ИК-спектров β-циклодекстрина, соединения 1 и соединения 2 в мольном соотношении 1:3 (рисунки 10, 11 и 12 соответственно) Перекрывание сигналов характерных групп соединения 1, особенно полосы поглощения в области 2800-2900 см-1, связанной с валентными колебаниями -CH2 групп при насыщенных атомах углерода (напряженных циклических структур), а также полос поглощения 1400-1600 см-1, соответствующих валентным колебаниям связей C-C бензольного кольца, говорит о том, что молекула соединения 1 находится в полости молекулы β-циклодекстрина, за счет чего и происходит перекрывание сигналов и однозначно подтверждает образование клатратных комплексов.
Кроме того, был проведен сравнительный анализ УФ-спектров соединения 1 (рисунок 6), комплекса соединения 1: арабиногалактан (весовые соотношения 1:10 и 1:15), а также чистого арабиногалактана (рисунки 13-15 соответственно). На этих спектрах отчетливо видно отсутствие поглощения в области 240-250 нм, характерного для чистого селенокса. Это подтверждает тот факт, что при образовании комплекса селенокс: арабиногалактан происходит изменение спектральных характеристик за счет экранирования сигналов селенокса молекулами арабиногалактана.
ТАБЛЕТКИ
Клатратный комплекс 55 мг
Соединение 1: β-циклодекстрин
при мольном соотношении 1:3
возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеорат кальция, крахмал. Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и прессованием на таблетирующей машине Rimec.
КАПСУЛЫ
Клатратный нанокомплекс 90 мг
Соединение 1: β-циклодекстрин
при мольном соотношении 1:5
добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и заполнением желатиновых капсул 3VC.
ТАБЛЕТКИ
Клатратный комплекс 60 мг
Соединение 1: арабиногалактан
при весовом соотношении 1:10
добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеарат кальция, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и прессованием на таблетирующей машине Rimec.
КАПСУЛЫ
Клатратный нанокомплекс 90 мг
Соединение 1: арабиногалактан
при мольном соотношении 1:15
добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и заполнением желатиновых капсул 3VC.
ИНЪЕКЦИИ
Клатратный нанокомплекс 100 мг
соединения 1 и β-циклодекстрина
при мольном соотношении 1:2
растворитель (вода: этанол).
Раствор помещают в фармацевтически приемлемую упаковку.
Изучение радиозащитных и цитопротекторных свойств соединения 1 и комплексного соединения 2 (соотношение 1:3) с помощью метода клонирования стволовых кроветворных клеток в селезенках облученных мышей.
1) Формирование селезеночных колоний клетками костного мозга мышей, получивших многократно до облучения в дозе 1,5 Гр соединение 2. Комплексная форма соединения 2 в отличие от соединения 1 является водорастворимой.
Соединение 2 вводили перорально мышам-донорам костного мозга по 5 мг/кг и 2 мг/кг в 0,2 мл физиологического раствора в течение 5 дней. Доза 5 мг/кг - наиболее эффективная при одноразовом введении для возникновения адаптивного ответа к облучению. Контрольные мыши получали по 0,2 мл физиологического раствора в течение 5 дней. Через 7 дней после последнего введения препарата мышей подвергали облучению (1,5 Гр) на установке «Луч-1», через 15 мин после этого их умерщвляли, готовили суспензии клеток костного мозга и вводили их летально облученным мышам-реципиентам для определения колониеобразующей способности. Результаты представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||||
| Влияние соединения 2 на колониеобразующую способность костного мозга интактных и облученных мышей | |||||
| Группы мышей | Обработка мышей-доноров костного мозга | 1,5 Гр | Количество колоний на 105 клеток костного мозга М+m | ||
| Физраствор | Соединение 2 5 мг/кг×5 |
Соединение 2 2 мг/кг×5 |
|||
| 1 | + | - | - | - | 9,8±0,6 # |
| 2 | + | - | - | + | 4,4+0,4* ** |
| 3 | - | + | - | - | 11,0±1,0 & |
| 4 | - | + | - | + | 9,3±0,8* & |
| 5 | - | - | + | - | 15,9÷1,1 ^ # |
| 6 | - | - | + | + | 8,1±0,7 л ^ ** |
| * (2 и 4 группы) - Р=0,00004 | |||||
| ** (2 и 6 группы) - Р=0,0002 | |||||
| ^ (5 и 6 группы) - Р=0,00001 | |||||
| # (1 и 5 группы) - Р=0,00012 | |||||
| & (3 и 4 группы) - различия не достоверны | |||||
Из результатов, представленных в таблице 1, видно, что пятикратное введение соединения 2 при ежедневной дозе 5 мг/кг (эффективная разовая доза) к 7 после окончания курса не изменяло количество колоний, формируемых клетками костного мозга интактных мышей - Группа 3, а ежедневная доза 2 мг/кг способствовала достоверному увеличению выхода колоний по сравнению с контролем - Группа 5. Обе схемы обработки мышей перед их облучением (1,5 Гр) были эффективны для формирования адаптивного ответа стволовых кроветворных клеток к облучению, причем количество образовавшихся колоний в группе, получавшей по 5 мг соединения 2 до облучения, было на уровне необлученного контроля.
2) Формирование селезеночных колоний клетками костного мозга мышей, получивших многократно до облучения в дозе 1,5 Гр соединение 1, суспендированное в крахмальном геле.
Во второй серии экспериментов при использовании прежней схемы опыта и доз вводимого препарата суспензию соединения 1 готовили на 2% крахмальном геле. Использовано 90 мышей (СВА×С57 В1/6) F1, самок: 18 доноров и 72 реципиента. Данные представлены в Таблице 2.
| Таблица 2 | |||||
| Влияние соединения 1 на колониеобразующую способность костного мозга интактных и облученных мышей | |||||
| Группы мышей | Обработка мышей-доноров костного мозга | 1,5 Гр | Количество колоний на 105 клеток вводимого костного мозга M±m | ||
| Крахмальный гель 2% 0,2 мл × 5 |
Соединение 1 5 мг/кг + Крах. гель 2% |
Соединение 1 2 мг/кг + Крах. гель 2% |
|||
| 1 | + | - | - | - | 17,9±1,0 |
| 2 | + | + | 9,3±1,0 | ||
| 3 | - | + | - | - | 28,7±1,1* |
| 4 | - | + | - | + | 9,5±0,8 |
| 5 | - | - | + | - | 24±1,3** |
| 6 | - | - | + | + | 9,1±0,3 |
| * (1 и 3 группы) - p=0,00000015 | |||||
| ** (1 и 5 группы) - P=0,003 | |||||
| в группах по 12 мышей | |||||
Как видно из таблицы 2, введение мышам соединения 1 (в обеих испытанных дозах), суспендированного в крахмальном геле, способствует статистически значимому увеличению количества колоний, образуемых клетками их костного мозга, на селезенках облученных мышей-реципиентов - Группа 3 и 5. Радиозащитый эффект соединения 1, суспендированного в крахмале, отсутствует.
Было проведено исследование цитопротекторного действия соединения 1. Полученные данные указаны в таблице 3.
| Таблица 3 | ||||
| Влияние соединения 1 на адаптивный ответ КОЕ-С-8 к цисплатину при однократном воздействии цитостатика на животных | ||||
| Группа | Обработка мышей-доноров костного мозга | Кол-во КОЕ-С-8 на 105 клеток к.м. доноров | ||
| Физраствор 0,2 мл | Соединение 1 5 мг/кг | Цисплатин 5 мг/кг | ||
| Контроль | + | - | - | 12,5±0,6 |
| Соединение 1 | + | + | - | 12,6±0,6 |
| Цисплатин | - | - | + | 6,4±0,6 |
| Соединение 1 + Цисплатин | + | + | + | 9,6±0,3* |
| * - величина p по отношению к группе «Цисплатин» равно 0,004 | ||||
Как видно из результатов, представленных в таблице, соединение 1, введенное за 7 дней до однократной инъекции мышам-донорам костного мозга цисплатина, обеспечивает выраженный адаптивный ответ КОЕ-С-8 к цитостатику.
Выводы:
1. У мышей, получавших до облучения соединение 2 по 5 мг/кг ежедневно в течение 5 дней, к 7 суткам после окончания курса формируется адаптивный ответ стволовых кроветворных клеток к облучению (1,5 Гр) - количество колоний, формируемое клетками костного мозга облученных мышей на уровне интактного контроля. Такая обработка контрольных мышей не изменяла количества экзоколоний, формируемых клетками их костного мозга.
2. У мышей, получавших до облучения соединение 2 по 2 мг/кг в течение 5 дней к 7 суткам после окончания курса введения препарата также формируется адаптивный ответ стволовых кроветворных клеток к облучению (1,5 Гр). Введение контрольным мышам в течение 5 дней соединения 2 по 2 мг/кг способствовало значительному увеличению количества экзоколоний, формируемых клетками их костного мозга.
3. Соединение 1, суспендированное в крахмальном геле, примененное по аналогичному для соединения 2 протоколу, не оказывает радиозащитного действия, но значительно стимулирует выход колоний из интактного костного мозга.
4. Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение 1, суспендированное в крахмальном геле, оказывает влияние на костный мозг мышей. Чтобы исключить возможность отсутствия радиозащитного эффекта у соединения 1 неоптимальной для данной формы препарата схемой введения, проведено исследование по оптимизации схемы, в частности по срокам и дозам введения препарата.
Claims (16)
1. Клатратный комплекс α-, β-, γ- или гидроксипропил-β-циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном формулы (1)
возможно в виде α-кристаллической формы, при мас. соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1:3 до 1:30 или при мас. соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан от 1:10 до 1:20.
возможно в виде α-кристаллической формы, при мас. соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1:3 до 1:30 или при мас. соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан от 1:10 до 1:20.
2. Клатратный комплекс по п.1, согласно которому он находится в кристаллической форме, возможно в форме наночастиц с размером менее 100 нм.
3. Клатратный комплекс по п.1, согласно которому циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин.
4. Клатратный комплекс по п.1 или 3, где мас. соотношение 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин, преимущественно β-циклодекстрин, составляет 1:10 и 1:17, возможно в виде наночастиц с размером около 24,3 нм.
5. Клатратный комплекс по п.1 или 2, где мас. соотношение 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан соответствует 1:10 и 1:15, возможно в виде наночастиц с размером около 32,5 нм.
6. Клатратный комплекс по п.1, обладающий циторадиопротекторной активностью.
7. Жидкофазный способ получения клатратного комплекса α-, β-, γ- или гидроксипропил-β-циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном формулы (I), возможно в виде α-кристаллической формы, по п.1, отличающийся тем, что смешивают предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина или арабиногалактана и раствор 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена, в органическом растворителе, смешивающемся с водой, таком как ацетон, при массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:циклодекстрин от 1:3 до 1:30 или 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан от 1:10 до 1:20, при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°C, с последующей выдержкой при перемешивании при указанной температуре до получения однородного раствора, с выделением полученного клатратного комплекса, возможно в виде кристаллической твердой суспензии, которую при необходимости дополнительно перемалывают до получения продукта в виде наночастиц с размером менее 100 нм.
8. Способ получения по п.7, согласно которому используют 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: β-циклодекстрин в мас. соотношении 1:10 и 1:17 или 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан в мас. соотношении 1:10 и 1:15.
9. Твердофазный способ получения клатратных комплексов α-, β-, γ- или гидроксипропил-β-циклодекстрина или арабиногалактана (АГ) с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, возможно в виде α-кристаллической формы по п.1, заключающийся в том, что соответствующий циклодекстрин или АГ и 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен при массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:циклодекстрин от 1:3 до 1:30 или 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан от 1:10 до 1:20, перемалывают в шаровой мельнице со скоростью от 100 об/мин до 1000 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин при температуре в интервале от 20 до 50°C с образованием соответствующего клатратного комплекса, который при необходимости может быть выделен в виде наночастиц с размером менее 100 нм.
10. Способ по п.9, согласно которому используют 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:β-циклодекстрин в мас. соотношении 1:10 и 1:17, а 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан в мас. соотношении 1:10 и 1:15.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая циторадиопротекторной активностью, которая содержит клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном по п.1, возможно в виде наночастиц с размером менее 100 нм, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, которая содержит клатратный комплекс 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:β-циклодекстрин в мас. соотношении 1:10 и 1:17.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, которая содержит клатратный комплекс 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактаи в мас. соотношении 1:10 и 1:15.
14. Лекарственное средство, обладающее циторадиопротекторной активностью, в виде капсул и таблеток или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее клатратный комплекс β-циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном по п.1 или фармацевтическую композицию по п.11 в эффективном количестве.
15. Лекарственное средство по п.14, которое содержит клатратный комплекс 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена с арабиногалактаном при мас. соотношении 1:10 и 1:15.
16. Лекарственное средство по п.14, которое содержит клатратный комплекс 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена с β-циклодекстрином при мас. соотношении 1:10 и 1:17.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011106350/04A RU2451680C1 (ru) | 2011-02-21 | 2011-02-21 | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
| EA201370175A EA024605B1 (ru) | 2011-02-21 | 2012-02-20 | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
| US14/000,401 US20140023713A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-02-20 | Clathrate complex of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-sym-octa-hydroselenoxantene |
| EP12750125.2A EP2679584B1 (en) | 2011-02-21 | 2012-02-20 | Clathrate complex of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene |
| PCT/RU2012/000117 WO2012115538A1 (ru) | 2011-02-21 | 2012-02-20 | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011106350/04A RU2451680C1 (ru) | 2011-02-21 | 2011-02-21 | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2451680C1 true RU2451680C1 (ru) | 2012-05-27 |
Family
ID=46231659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011106350/04A RU2451680C1 (ru) | 2011-02-21 | 2011-02-21 | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140023713A1 (ru) |
| EP (1) | EP2679584B1 (ru) |
| EA (1) | EA024605B1 (ru) |
| RU (1) | RU2451680C1 (ru) |
| WO (1) | WO2012115538A1 (ru) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2572334C2 (ru) * | 2013-12-06 | 2016-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" | Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
| RU2578545C1 (ru) * | 2015-01-12 | 2016-03-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований" | Способ оценки токсического действия наночастиц серебра, инкапсулированных в полимерную матрицу арабиногалактана, на ткань головного мозга лабораторных животных в отдаленном периоде воздействия |
| RU2640081C1 (ru) * | 2016-07-11 | 2017-12-26 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
| WO2019004877A1 (ru) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ | Средство для лечения женского бесплодия и бесплодия самок животных |
| RU2678769C2 (ru) * | 2016-09-02 | 2019-02-01 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Средство, обладающее антипролиферативными и антиметастатическими свойствами, для лечения онкологических заболеваний |
| RU2727506C1 (ru) * | 2019-09-09 | 2020-07-22 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Средство для лечения эректильной дисфункции |
| WO2021054865A1 (ru) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ | Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантена с β-циклодекстрином для лечения патозооспермии |
| WO2021054863A1 (ru) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ | Стимулятор процессов репаративной регенерации тестикулярной ткани |
| WO2021054866A1 (ru) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ | Применение фармацевтической композиции β-циклодекстрина с 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантеном для повышения/восстановления либидо |
| WO2021054864A1 (ru) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ | Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантена с в-циклодекстрином для коррекции нарушений сперматогенеза |
| RU2776671C2 (ru) * | 2019-07-11 | 2022-07-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательский Центр "Парк Активных Молекул" (Ооо "Ниц Пам") | Применение клатратного комплекса 20-гидроксиэкдизона с арабиногалактаном для нормализации обмена веществ, повышения неспецифической резистентности, роста и развития животных |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2487705C1 (ru) * | 2012-03-21 | 2013-07-20 | ОКТАПАМ Лимитед | Средство для улучшения репродуктивной функции |
| RU2646497C2 (ru) * | 2015-10-02 | 2018-03-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Л-Пдск" | Средство, обладающее одновременно протекторным действием в отношении здоровых органов и тканей и адъювантным действием при радио- и химиотерапии опухолей |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003119972A (ru) * | 2001-01-04 | 2004-12-27 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) | Препараты циклодекстрина |
| CN1853627A (zh) * | 2005-04-25 | 2006-11-01 | 曾慧慧 | 双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和其用途 |
| RU2317074C1 (ru) * | 2006-03-16 | 2008-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" | Ингибитор дифференцировки кроветворных клеток-предшественников |
| RU2374238C1 (ru) * | 2008-03-18 | 2009-11-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Медбиофарм" | Альфа-кристаллическая форма замещенных селеноксантенов и способ ее получения |
| RU2375053C2 (ru) * | 2004-05-18 | 2009-12-10 | Кемийски Инштитут | Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5892691A (ja) | 1981-11-28 | 1983-06-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | インタ−フエロンの安定化法 |
| HU190818B (en) | 1982-11-09 | 1986-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing complexes of piperonyl-butoxide-cyclodextrin |
| US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| US5478576A (en) | 1986-07-03 | 1995-12-26 | Advanced Magnetics, Inc. | Arabinogalactan derivatives and uses thereof |
| NZ225045A (en) | 1987-07-01 | 1990-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent |
| US5221669A (en) | 1991-04-19 | 1993-06-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antiviral compositions containing α-cyclodextrin sulfates alone and in combination with other known antiviral agents and glucocorticoids and methods of treating viral infections |
| HU226456B1 (en) | 1992-09-18 | 2008-12-29 | Astellas Pharma Inc | Sustained-release hydrogel preparation |
| US5544386A (en) | 1994-09-15 | 1996-08-13 | Cobb; Elliott G. | Door stopper device |
| JP3155923B2 (ja) | 1995-04-26 | 2001-04-16 | キヤノン株式会社 | 液晶素子 |
| JPH1045319A (ja) | 1996-08-06 | 1998-02-17 | Shinko Kikai Kogyo Kk | ばね製造機用の線台 |
| RU2128664C1 (ru) | 1996-08-14 | 1999-04-10 | Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" | СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)ГУАНИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГЕРПЕСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| DE19814814C2 (de) | 1998-04-02 | 2002-01-31 | Gerhard Steffan | Wasserlösliche, Iminophenazinderivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, deren Herstellung und Verwendung |
| DE19814815C2 (de) | 1998-04-02 | 2000-10-12 | Gerhard Steffan | Sterinverknüpfte, anionische Cyclodextrinderivate und deren Verwendung in Arzneimittelformulierungen |
| RU2288921C2 (ru) | 2000-12-19 | 2006-12-10 | Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи | Композиции, содержащие комплексы включения |
| US20050209189A1 (en) | 2001-03-06 | 2005-09-22 | Roger Hershline | Antiviral composition |
| RU2213092C2 (ru) | 2001-12-06 | 2003-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "МЕДБИОФАРМ" | Способ получения замещенных симм-октагидроселеноксантенов |
| BR0315657A (pt) | 2002-10-25 | 2005-09-13 | Labopharm Inc | Formulação de dosagem sólida, comprimido para liberação controlada, método de fabricar uma medicação de liberação controlada, composição farmacêutica e uso de uma composição |
| RU2239632C1 (ru) | 2003-05-05 | 2004-11-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие Медбиофарм" | Способ получения замещённых селенопиранов |
| JP2005179329A (ja) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Tsunetaka Yokoyama | ナノ二酸化チタンにシクロデキストリン、環状オリゴ糖を混合した薬用入浴剤及び軟膏剤、乳剤の製造方法 |
| RU2247576C1 (ru) | 2004-04-27 | 2005-03-10 | Афанасьев Станислав Степанович | Состав, обладающий противовирусным действием |
| PL1751156T3 (pl) | 2004-05-17 | 2011-03-31 | Tibotec Pharm Ltd | 6,7,8,9-podstawione 1-fenylo-1,5-dihydro-pirydo[3,2-b]indol-2-ony przydatne jako lek przeciwinfekcyjny |
| US20050281872A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Peter Summerville | Enhanced compliance antiviral medicaments and methods of manufacture and use |
| RU2278669C1 (ru) | 2004-11-09 | 2006-06-27 | Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук (ИрИХ СО РАН) | Средство, обладающее антимикробной активностью |
| RU2281007C2 (ru) | 2004-12-06 | 2006-08-10 | Геннадий Иванович Боряев | Способ получения биологически активного вещества - селенопирана, селенопиран и продукты, его содержащие |
| RU2357968C1 (ru) | 2005-03-11 | 2009-06-10 | Раквалиа Фарма Инк. | Кристаллические формы производной имидазола |
| RU2005114097A (ru) | 2005-05-11 | 2006-11-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образовани "Воронежский государственный аграрный университет им. К.Д. Глинки" (ФГОУ ВПО ВГАУ им. К.Д. Глинки) (RU) | Способ прогнозирования межгодовых колебаний урожайности зерновых культур в целом |
| RU2337710C2 (ru) | 2006-12-05 | 2008-11-10 | Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) | Водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения |
-
2011
- 2011-02-21 RU RU2011106350/04A patent/RU2451680C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-20 US US14/000,401 patent/US20140023713A1/en not_active Abandoned
- 2012-02-20 WO PCT/RU2012/000117 patent/WO2012115538A1/ru not_active Ceased
- 2012-02-20 EA EA201370175A patent/EA024605B1/ru active IP Right Revival
- 2012-02-20 EP EP12750125.2A patent/EP2679584B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003119972A (ru) * | 2001-01-04 | 2004-12-27 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) | Препараты циклодекстрина |
| RU2375053C2 (ru) * | 2004-05-18 | 2009-12-10 | Кемийски Инштитут | Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение |
| CN1853627A (zh) * | 2005-04-25 | 2006-11-01 | 曾慧慧 | 双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和其用途 |
| RU2317074C1 (ru) * | 2006-03-16 | 2008-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" | Ингибитор дифференцировки кроветворных клеток-предшественников |
| RU2374238C1 (ru) * | 2008-03-18 | 2009-11-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Медбиофарм" | Альфа-кристаллическая форма замещенных селеноксантенов и способ ее получения |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2572334C2 (ru) * | 2013-12-06 | 2016-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" | Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
| RU2578545C1 (ru) * | 2015-01-12 | 2016-03-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований" | Способ оценки токсического действия наночастиц серебра, инкапсулированных в полимерную матрицу арабиногалактана, на ткань головного мозга лабораторных животных в отдаленном периоде воздействия |
| RU2640081C1 (ru) * | 2016-07-11 | 2017-12-26 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
| RU2678769C2 (ru) * | 2016-09-02 | 2019-02-01 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Средство, обладающее антипролиферативными и антиметастатическими свойствами, для лечения онкологических заболеваний |
| WO2019004877A1 (ru) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ | Средство для лечения женского бесплодия и бесплодия самок животных |
| RU2740922C2 (ru) * | 2017-06-28 | 2021-01-21 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" | Средство для лечения женского бесплодия и бесплодия самок животных |
| RU2776671C2 (ru) * | 2019-07-11 | 2022-07-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательский Центр "Парк Активных Молекул" (Ооо "Ниц Пам") | Применение клатратного комплекса 20-гидроксиэкдизона с арабиногалактаном для нормализации обмена веществ, повышения неспецифической резистентности, роста и развития животных |
| RU2727506C1 (ru) * | 2019-09-09 | 2020-07-22 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Средство для лечения эректильной дисфункции |
| WO2021054863A1 (ru) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ | Стимулятор процессов репаративной регенерации тестикулярной ткани |
| WO2021054866A1 (ru) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ | Применение фармацевтической композиции β-циклодекстрина с 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантеном для повышения/восстановления либидо |
| WO2021054864A1 (ru) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ | Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантена с в-циклодекстрином для коррекции нарушений сперматогенеза |
| WO2021054865A1 (ru) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ | Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантена с β-циклодекстрином для лечения патозооспермии |
| RU2778238C2 (ru) * | 2019-09-18 | 2022-08-16 | Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" | Стимулятор процессов репаративной регенерации тестикулярной ткани |
| RU2782133C2 (ru) * | 2019-09-18 | 2022-10-21 | Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" | Применение фармацевтической композиции β-циклодекстрина с 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантеном для повышения/восстановления либидо |
| RU2782140C2 (ru) * | 2019-09-18 | 2022-10-21 | Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" | Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином для лечения патозооспермии |
| RU2782758C2 (ru) * | 2019-09-18 | 2022-11-02 | Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" | Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином для коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитотоксическим воздействием |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201370175A1 (ru) | 2013-12-30 |
| US20140023713A1 (en) | 2014-01-23 |
| EA024605B1 (ru) | 2016-10-31 |
| WO2012115538A1 (ru) | 2012-08-30 |
| EP2679584B1 (en) | 2016-08-03 |
| EP2679584A1 (en) | 2014-01-01 |
| EP2679584A4 (en) | 2014-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2451680C1 (ru) | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство | |
| Conceicao et al. | Cyclodextrins as drug carriers in pharmaceutical technology: the state of the art | |
| Lakkakula et al. | Cationic cyclodextrin/alginate chitosan nanoflowers as 5-fluorouracil drug delivery system | |
| Tolstikova et al. | The complexes of drugs with carbohydrate-containing plant metabolites as pharmacologically promising agents | |
| US20140328918A1 (en) | Methods of treating a subject and related particles, polymers and compositions | |
| Dharshini et al. | pH-sensitive chitosan nanoparticles loaded with dolutegravir as milk and food admixture for paediatric anti-HIV therapy | |
| US20140357557A1 (en) | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery | |
| MX2012013100A (es) | Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades. | |
| Kong et al. | Atorvastatin calcium inclusion complexation with polysaccharide arabinogalactan and saponin disodium glycyrrhizate for increasing of solubility and bioavailability | |
| RU2448120C1 (ru) | Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение | |
| CN105461832A (zh) | 一种阳离子型β-环糊精衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN1123030A (zh) | 紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与环糊精形成的包合配合物，其制备和使用 | |
| TR201815752T4 (tr) | Nabilon ve rastomal metilen beta siklodekstrin içeren hızlı parçalanan bileşimler. | |
| KR101129816B1 (ko) | 클라드리빈의 경구용 제형 | |
| Tran et al. | A new solubility enhancement strategy of capsaicin in the form of high-payload submicron capsaicin-chitosan colloidal complex | |
| Matencio et al. | Study of progesterone complexation in cyclodextrins and cyclodextrin-based nanosponges as an example of solvent-free complexation | |
| Sherje et al. | Inclusion complexes of hydroxy propyl-β-cyclodextrin and paliperidone: preparation and characterization | |
| Mendhe et al. | Dissolution enhancement of poorly water-soluble drug by cyclodextrins inclusion complexation | |
| De Melo et al. | In silico and in vitro study of epiisopiloturine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes obtained by different methods | |
| RU2464042C1 (ru) | КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | |
| RU2337710C2 (ru) | Водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения | |
| Imperio et al. | Functionalization of β-cyclodextrin with a urea-based PSMA ligand and preliminary studies on targeting prostate cancer cells | |
| Pilli et al. | ETODOLAC DISSOLUTION IMPROVEMENT BY PREPARATION OF SOLID DISPERSIONS WITH CYCLODEXTRIN COMPLEX'S | |
| RU2570382C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) | |
| RU2572334C2 (ru) | Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20151030 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20170918 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200222 |