[go: up one dir, main page]

EA024605B1 - Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство - Google Patents

Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
EA024605B1
EA024605B1 EA201370175A EA201370175A EA024605B1 EA 024605 B1 EA024605 B1 EA 024605B1 EA 201370175 A EA201370175 A EA 201370175A EA 201370175 A EA201370175 A EA 201370175A EA 024605 B1 EA024605 B1 EA 024605B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
cyclodextrin
arabinogalactan
octahydroselenoxanthene
clathrate complex
Prior art date
Application number
EA201370175A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201370175A1 (ru
Inventor
Анатолий Федорович ЦЫБ
Анна Яковлевна ГОНЧАРОВА
Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ
Владимир Константинович ПОДГОРОДНИЧЕНКО
Илья Владимирович ВОРОБЬЕВ
Кенес Тагаевич ЕРИМБЕТОВ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Л-Пдск"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Л-Пдск" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Л-Пдск"
Publication of EA201370175A1 publication Critical patent/EA201370175A1/ru
Publication of EA024605B1 publication Critical patent/EA024605B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D345/00—Heterocyclic compounds containing rings having selenium or tellurium atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым клатратным комплексам циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном в виде кристаллической формы. Клатратный комплекс может иметь кристаллическую форму в виде наночастиц с размером менее 100 нм. В клатратном комплексе циклодекстрин выбирается из α-, β-, γ- или гидроксипропил-β-циклодекстрина, преимущественно β-циклодекстрина. Предлагаемые клатратные комплексы позволяют увеличить растворимость активного соединения в воде, улучшить биодоступность, уменьшить дозировки лекарственного средства и, следовательно, уменьшить токсическое действие 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена. Комплексы обладают циторадиопротекторной активностью. Изобретение также относится к жидкофазному и твердофазному способу получения клатратных комплексов, а также к фармацевтическим композициям и лекарственным средствам на их основе.

Description

Изобретение относится к новым клатратным комплексам циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности и способам их получения. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов циклодекстринов и арабиногалактана с 9-фенилсимм-октагидроселеноксантеном. Для получения комплексов могут быть использованы α-, β- или γциклодекстрины, гидроксипропил-в-циклодекстрин, арабиногалактан лиственницы сибирской.
Получение клатратных комплексов в решении проблем транспорта лекарственных средств оказывает существенное влияние практически на каждый способ введения от перорального до инъекционного. Благодаря физико-химическим свойствам клатратные комплексы циклодекстринов и АГ могут быть использованы для повышения всасываемости лекарственных средств характеризующихся низкой биодоступностью, и тем самым позволяют снизить дозы применяемых лекарственных средств (см. например, Сготаи Е.У., Епгщис/ Р.М., 1ипд СЬи, 1о5срН5ои Ь. АгаЪшода1ас1ап Еог Ьерайс бгид бсПусгу. ВюсопщдаЮ СЬет. 1994. №5. Р. 547-556, Медведева С.А., Александрова Г.П., Дубровина В.И., Четверикова Т.Д., Грищенко Л.А., Красникова И.М., Феоктистова Л.П., Тюкавкина Н.А.). В ВиНегоу Соттип. 2002. №7. Р. 45-49) описана перспективность АГ как полимерной матрицы для биогенных металлов. Новые формы и пути транспортирования лекарственных средств могут расширить терапевтический потенциал назначаемого лечения, позволяя доставлять новые виды лекарств в ранее недоступные области в организме человека.
Используемые для получения циклодекстрины и арабиногалактан являются известными комплексообразователями. Известно, что молекулы циклодекстринов имеют тороидальную форму, причем ее внутренняя полость гидрофобна. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость. Арабиногалактан (далее АГ) является полисахаридным метаболитом эндемиков сибирской лесной флоры лиственницы сибирской (Ьапх втЪтпса) и лиственницы Гмелина (Ьапх СтеЬпи) и легко выделяется из древесины указанных деревьев. Химически АГ представляет собой полисахарид гребенчатого строения с м.м. 9-18 кД. Главная цепь состоит из звеньев галактозы, боковые цепи - из звеньев арабинозы и галактозы. Особенность разветвленной структуры и наличие в них многочисленных концевых галактозных и арабинозных групп АГ способствует образованию прочных межмолекулярных комплексов лекарственных препаратов, молекулы которых, вероятнее всего, связываются межмолекулярными водородными связями в пространстве, образованном боковыми цепями. Учитывая конформационную подвижность макромолекул арабиногалактана, это пространство может варьироваться, способствуя образованию межмолекулярных клатратных комплексов с широким кругом веществ. В модельных экспериментах АГ из лиственницы показал высокую мембранотропность (Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Багинская А.И., Минеева М.Ф. и др. К оценке фармакологических свойств арабиногалактана, Тез докл. III Росс. нац. конгресса Человек и лекарство. М., 1996. С. 27). Известно, что способность ряда веществ к избирательному проникновению через мембранные барьеры обусловлена наличием в их структуре звеньев галактозы (Грищенко Л.А. Гидродинамические и молекулярно-массовые характеристики железопроизводного арабиногалактана, Тез. докл. Молодежн, научн. конф. по органич. химии Байкальские чтения 2000. Иркутск, 2000. с. 26). Показано, что АГ из западной лиственницы может служить целенаправленным носителем для доставки диагностических и терапевтических агентов, а также ферментов, нуклеиновых кислот, витаминов или гормонов к определенным клеткам, в частности, к гепатоцитам (паренхимным клеткам печени). При этом образуется комплекс между доставляемым агентом и арабиногалактаном, способным взаимодействовать с асиалогликопротеиновым рецептором клетки (см. например Сготап Е.У., Меи/ Е.Т., Епгцще/ Р.М., Лтд С. ИеЬуегу оЕ ЛегареиОс адей8 1о гесер1ог8 шшд ро1у8ассЬаг1бе8, Ра1. 5 544 386 И8. 1996. / СА 1996. V. 125. Р. 284 915ζ). В ВиНегоу Соттип. 2002. №7. Р. 45-49) описана перспективность АГ как полимерной матрицы для биогенных металлов.
Перспектива развития систем целевой доставки и систем транспортирования через слизистые оболочки описана в заявке РФ 2005115883, опубл.в 2006. Общий потенциал систем транспортирования лекарственных средств на основе комплексов включения циклодекстринов также оценивался в патенте РФ 2121830, опубл.в 1998. Комплексы активных веществ с циклодекстринами и АГ нашли свое применение не только в фармацевтике, но и в косметологии. Например, существуют и пользуются спросом комплексы фитоаминокислот, включенных в состав циклодекстриновой капсулы. Известны аналогичные комплексы циклодекстрина с моносахаридами, уроновыми кислотами.
В патенте РФ 2121830, опубл. 1998, описана водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения для таких известных препаратов, как Сибазон, Азалептин, Мезапам, Индометацин. Фармакологические испытания полученных комплексов на лабораторных животных показали снижение терапевтической дозы ЛС в несколько раз.
Известны комплексы β -циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см.например, патенты И8 4524068, И8 4727064, патент РФ 2337710, опублик. в 2008, 1
- 1 024605
8/ς|11ί. 1пйи51па1 АррПсаОопк оГ сус1ойеХтш8. Ιη 1пс1и81оп Сотроипйк, ν.3. ей. ΛΚνοού 1.Б., Ωανίοδ Ι.Ε., МстсоЪ И.И., Асайепис Ргекк, Ν-Υ., 1984, р.331-390).
Известно также множество публикаций о соединениях включения (клатратных комплексах) α- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способах их получения и применении (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, 2377243, 2247576, ΌΕ19814815Ά1, ΌΕ19814814Ά1, И84956351, И85221669, заявки И8 2005/0209189, И8 2005/0281872, И8 2009/0286757, 1Р10-045319, 1Р58092691, 1Р-2005-179329 1Р-9-015632).
1ипд Сйи, Епгщие/ Р.М., Ра1тасс1 Р., 1о8ерЬкоп Ь., Ьедак ЕМ. АтаЪшода1ас1ап йегЕтийек апй икек 1ЬетеоГ, Ра1. 5478576 И8А. 1995) описывает конъюгаты АТ с аденозинмонофосфатом (АМФ) или аденин9-в-И-арабинофуранозид-5'-монофосфатом, которые обладают антивирусной активностью, и конъюгаты с 8-2-(3-аминопропиламино)этилтиофосфорной кислотой с радиозащитными свойствами. ЕНгепГгеипйКШптап Т., А//ат Т., Ра1к К., Со1епкег I., ИотЪ А.Т 8уп!Ьек1к апй сНагаЛеп/аОоп оГ ηονе1 \уа1егко1иЫе атрЬо1епсш В - атаЪшода1ас1ап соп)ида1ек // Вюта1епа1к. 2002. V. 23. №5. Р. 1327-1335 описывает водорастворимый комплекс АГ с нерастворимым антибиотиком амфотерицином В, применяющимся для лечения грибковых заболеваний. Использование такого комплекса облегчает его применение, значительно снижает токсичность и повышает эффективность лекарственного средства.
В патенте РФ 2278669 описан жидкофазный метод получения водорастворимого соединения серебра на основе АГ, представляющего собой водорастворимые частицы размером 10-30 нм. В патенте РФ 2337710 описан твердофазный метод получения водорастворимой лекарственной композиции с повышенной фармакологической активностью, состоящей из малорастворимых в воде лекарственных субстанций, таких как Сибазон, Индометацин, Мезапам, Азалептин в виде водорастворимых межмолекулярных комплексов с АГ в соотношении от 1:5 до 1:20 по весу, соответственно. В патенте РФ 2128664, опублик. 10.04.1999 описаны соединения включения 9-(2-оксиэтоксиметилгуанина (ацикловиров)) с βциклодекстрином, обладающего антигерпесной активностью, а также жидкофазный и твердофазный способы их получения.
Жидкофазный способ заключается в поэтапном растворении компонентов при определенном соотношении в воде или водно-спиртовых растворах при нагревании, с последующей концентрацией образовавшегося продукта и выделением готового продукта. Твердофазный метод заключается в механическом измельчении смеси кристаллического ацикловира и β-циклодекстрина в вибромельнице. При этом продукт остается кристаллическим в виде мелкодисперсного подвижного порошка. В патентах РФ 2242974, 2357968, 2377243 описаны кристаллические формы и наноформы клатратов циклодекстрина и противовоспалительных средств. Согласно патенту РФ 2377243 описывается твердофазный способ, который включает получение твердых дисперсий компонентов с последующим необязательным размалыванием или растиранием данной дисперсии.
В патентах РФ 2213092, 2239632,2281007 описаны способы получения замещенных симмоктагидроселеноксантенов, в том числе 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена (известный также под названием селенопиран), которые могут быть использованы в медицине, фармакологии, пищевой и косметической промышленности. О.В. Мераленко (Лаборатория БАВ Белгородской сельскохозяйственной академии) было указано на высокую токсичность 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена. В патенте РФ 2374238 описана альфа кристаллическая форма указанного соединения, обладающего низкой токсичностью, а также антиоксидантным, детоксицирующим, иммуномодулирующим, антиатерогенным, антисклеротическим, анаболическим и гиполипедимическим действием.
Задачей настоящего изобретения является изыскание новых клатратных комплексов циклодекстринов или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, который может находиться в кристаллической форме, с целью увеличения растворимости в воде, улучшения биодоступности, уменьшения дозировки, а следовательно, и уменьшения токсического воздействия производного симм-октагидроселеноксантена. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов получения указанных клатратных комплексов и применения в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.
Предлагаемые согласно настоящему изобретению новые соединения представляют собой клатратный комплекс (или соединение включения) 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена соответствующего формуле 1 (который может находиться в кристаллической форме) с α-, β- или γ-циклодекстринами, гидроксипропил-β-циклодекстрином или арабиногалактаном лиственницы, преимущественно лиственницы сибирской (АГ) при мольном соотношении от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30) в случае α-, β- или γ-циклодекстрина или гидроксипропил-β-циклодекстрина и при массовом соотношении от 1:10 до 1:20 в случае арабиногалактана.
- 2 024605
Преимущественными клатратными комплексами являются комплексы с β-циклодекстрином, имеющие мольные соотношения 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: β-циклодекстрин 1:3 и 1:5 (массовые соотношения 1:10 и 1:17), и массовые соотношения 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: АГ 1: 10 и 1:15. Такие соотношения позволяют нацело перевести 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен в клатратный комплекс, что существенно влияет на его водорастворимость и биодоступность. Так растворимость 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена в воде практически нулевая, тогда как растворимость в комплексе с β-циклодекстрином в массовом соотношении 1:10 составляет 0, 443 г/л, а в комплексе в массовом соотношении 1:17составляет 0,395 г/л. Для арабиногалактана эти показатели составляют 0,480 и 0,362 г/л для комплексов 1: 10 и 1:15 соответственно.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные клатратный комплекс α-, β- или γ-циклодекстрина, гидроксипропил-в-циклодекстрина или АГ с 9-фенилсимм-октагидроселеноксантеном (который может находиться в α-кристаллической форме), при мольных соотношениях указанных выше в виде наночастиц с размером менее 100 нм, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель и /или эксципиент.
Изобретение также относится к лекарственному средству в виде капсул и таблеток в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему клатратный комплекс α-, β- или γ-циклодекстрина, гидроксипропил-в-циклодекстрина или АГ с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном (который может находиться в кристаллической форме) при мольных соотношениях указанных выше, или фармацевтические композиции на основе указанного комплекса в эффективном количестве.
При этом обнаружено, что клатратные комплексы является пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения.
Понятие эффективное количество, используемое в данной заявке, подразумевает использование такого количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.
При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспензирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны, например, из микроцеллюлозы, лактозы, стеарата кальция, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы, способа назначения и дозировки.
Содержание активного ингредиента обычно составляет от 1 до 20 вес.% в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.
Указанные фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы 1) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости с соответствующими добавками (носителем и/или эксципиентами) для например, улучшения вкуса, запаха.
Лекарственное средство может быть в жидкой или твердой форме.
Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии. Получение указанных лекарственных форм осуществляется традиционными для фармацевтики методами: смешением компонентов, таблетированием, капсулированием и т.д.
Предлагаемые согласно настоящему изобретению клатратные комплексы могут быть получены двумя путями:
1) жидкофазным методом синтеза;
2) твердофазным методом синтеза.
Жидкофазный способ заключается в том, что готовят водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина или арабиногалактана и раствор 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена, в кристаллической форме, в органическом растворителе, смешивающемся с водой, например, ацетоне. Полученные растворы затем смешивают при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°С, при мольном соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовое соотношение от 1:3 до 1:30) или массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен : АГ от 1:10 до 1:20 с последующей выдержкой и перемешиванием при указанной температуре полученной смеси до получения однородного раствора. Полученный кристаллический клатратный комплекс, выделяют в виде твердой суспензии, которую при необходимости дополнительно перемалывают в условиях указанных ниже для образования наночастиц получаемого продукта с размером менее 100 нм. Для комплекса 9фенил-симм-октагидроселеноксантен : β-циклодекстрин преимущественными являются мольные соотношения 1:3 и 1:5 (массовые соотношения 1:10 и 1:17), а для комплекса 9-фенил-симмоктагидроселеноксантен : арабиногалактан 1:10 и 1:15 (по массе).
- 3 024605
В качестве растворителя, смешивающегося с водой, могут быть использованы ацетон, этанол, изопропанол, 1,4-диоксан, а также любые растворители, смешивающиеся с водой.
Согласно настоящему способу получают нековалентные клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями. Нековалентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ в подходящем растворителе за счет межмолекулярных ван-дер-ваальсового взаимодействий нековалентной природы, а именно - водородного связывания и образования координационно-ионных связей.
Твердофазный метод заключается в том, что соответствующий циклодекстрин или арабиногалактан и 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен, перемалывают со скоростью от 100об/мин до 1000об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовом соотношении от 1:3 до 1:30) или массовом соотношении 9фенил-симм-октагидроселеноксантен : арабиногалактан от 1:10 до 1:20 при температуре от 20 до 50°С с образованием клатратных комплексов, которые при необходимости, могут быть выделены в виде наночастиц с размером менее чем 100 нм, преимущественно размером порядка 24.3 нм для комплекса 9фенил-симм-октагидроселеноксантен : β-циклодекстрин (фиг. 1) и 32.5 нм для комплекса 9-фенил-симмоктагидроселеноксантен : арабиногалактан (фиг. 2), что подтверждает анализ проведённый на приборе ΖοΙαδίζοΓ Ναηο Ζδ.
Из теории механосинтеза известно, что пластическая деформация твердого тела обычно приводит не только к изменению формы твердого тела, но и к накоплению в нем дефектов, изменяющих физикохимические свойства, в том числе реакционную способность. Накопление дефектов может быть использовано в химии для ускорения реакций с участием твердых веществ, снижения температуры процессов и других путей интенсификации химических реакций в твердой фазе.
Особенностью процесса активации твердого вещества в результате механической обработки является то, что активация происходит, когда размер частиц по мере измельчения достигнет некоторой критической величины. В ходе механической активации не столько увеличивается поверхность, сколько накапливаются дефекты во всем объеме кристалла. Это резко изменяет многие физико-химические свойства твердых веществ, в том числе и реакционную способность.
Повышение реакционной способности в результате механической активации можно рассматривать как один из методов получения твердых веществ в метастабильной, активной форме. Поскольку химические реакции с участием твердых веществ в зависимости от особенностей их механизма по-разному чувствительны к различным дефектам, которые содержатся в кристалле, задача механической активации состоит не только в том, чтобы произвести накопление дефектов вообще, но и получить именно тот вид дефектов, который необходим для данной реакции. Эта цель может быть достигнута как подбором условий механического воздействия на кристалл (энергия воздействия, длительность, соотношение между давлением и сдвигом, температура обработки, состав окружающей атмосферы), так и учетом особенностей строения кристалла, характера химической связи, его прочностных характеристик и т.д.
Для получения наночастиц обычно вначале получают твердую дисперсию с последующим необязательным размалыванием или растиранием твердой дисперсии до получения соответствующего размера частиц. Тонкое измельчение частиц может быть осуществлено механическим способом путем приложения к частицам силы, под действием которой происходит их размельчение. Такая сила может быть обеспечена при столкновении частиц, которым придана высокая скорость, между собой. Тонкое измельчение с целью получения тонкоизмельченных частиц может быть осуществлено, например, с помощью перемалывания, с применением воздушно-струйной микронной коллоидной мельницы, с применением шаровой мельницы или с применение штифтовой мельницы. Размер получаемых наночастиц может быть определен любыми способами, общеизвестными в отрасли. Могут быть использованы, например, следующие способы: просеивание сквозь сита, седиментация, электрозонное сенсирование (с помощью счетчика Каултера), микроскопия, малоугловое лазерное светорассеяние ЬЛЬЬ8 (аббревиатура от Бозу-ЛпДе Ьакет Ыдй1-8сайегтд - малоугловое лазерное светорассеяние).
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые, однако, не ограничивают притязания заявителя, а только иллюстрируют возможность его осуществления.
Получаемые соединения обладают улучшенным действием по сравнению с ранее известными близкими по структуре и применяемым в промышленности препаратами заключающемся не только в повышении растворимости и биодоступности, что является неожиданным и неочевидным для клатратных комплексов.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
1. Жидкофазный метод.
Рассчитанную навеску 50г (0.045 моль) β-циклодекстрина растворяли в 0.3 л дистиллированной воды при температуре 55-60°С. Навеску 5г (0.015моль) 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена растворяли в 0.7 л ацетона при 55°С. При перемешивании и нагревании раствор 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена приливали к раствору β-циклодекстрина. После смешения продолжали поддерживать температуру на уровне 55-60°С до получения истинного раствора, после чего в течение 2-х часов понижали
- 4 024605 температуру до 45°С. Ацетон и часть воды из раствора упаривались, остаток отправляли на лиофильную сушку. В результате был получен комплекс 1:3 (моль) или 1:10 (мас.) в виде кристаллического белого порошка общей массой 55 г. Полученный комплекс дополнительно перемалывают как указано выше.
Аналогично осуществляли получение клатратного комплекса АГ с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном с использованием 5г 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена и 50г арабиногалактана.* (*В случае арабиногалактана мы не можем говорить о мольных соотношениях, поскольку он не имеет чёткой молекулярной массы.). Был получен клатратный комплекс (массовое соотношение 1:10) в виде кристаллического порошка светло-жёлтого цвета.
2. Твердофазный метод. Испытания проводились на шаровой планетарной мельнице Активатор 28 с материалом помольных стаканов из корунда и шаров из оксида циркония диаметры 3, 5 и 10 мм работающей со скоростью от 100 об/мин до 1000 об/мин. Оптимальными оказались режимы 500 об/мин 5мин, 700 об/мин 10 мин, 500 об/мин 10 мин, а также 600 об/мин 5мин, 800 об/мин 10 мин, 600 об/мин 10 мин. В случае комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен : β- соответствующий циклодекстрин мольные соотношения варьировались от 1:1 до 1:10 (соответственно массовые соотношения от 1:3 до 1:30), оптимальными оказались мольные соотношения 1:3 и 1:5 (массовые соотношения 1:10 и 1:17). Выделяют полученный клатратный комплекс и при необходимости дополнительно перемалывают, как указано выше. Клатратный комплекс был получен в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета (средний размер частиц в случае β- циклодекстрин составляет 24.3 нм (фиг. 1)). Полученные в аналогичных условиях клатратные комплексы 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен : АГ, при оптимальных массовых соотношениях 1:10 и 1:15 были также выделены в виде мелкодисперсного подвижного порошка светло жёлтого цвета со средним размером частиц 32.5 нм (фиг. 2). Все полученные комплексы обладали оптимальным набором спектральных данных и растворимостью.
Аналогично были получены комплексы:
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: α-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:3, 1:5,
1:10),
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: γ-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:3, 1:5,
1:10),
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: гидроксипропил^-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 1:3, 1:5, 1:10),
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан (весовые соотношения от 1:10, 11:15,
1:20).
Образование полученных комплексов подтверждено данными ПМР, УФ и ИК-спектроскопии. Также были получены данные по улучшению растворимости комплексов по сравнению с исходными веществами.
1. Для комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен (в дальнейшем соединение 1, селенокс) : β-циклодекстрин ( в дальнейшем соединение 2) в мольном соотношении 1:3 был проведён сравнительный анализ ПМР спектров β-циклодекстрина, соединения 1 (селенокс), и соединения 2 (комплекс) (см. фиг. 3, 4 и 5 соответственно), который показал, что в спектре комплекса присутствуют сигналы отличающиеся от данных ПМР, полученных как при анализе β-циклодекстрина, так и селенокса. Поскольку спектр снимался в дейтерированной воде (селенокс в воде не растворим) можно говорить именно об образовании комплекса включения, а не о механической смеси. Также можно отметить, что сигналы βциклодекстрина двоятся, это говорит о том, что, по-видимому, в клатрировании селенокса участвуют как минимум две молекулы циклодекстрина.
2. Были получены сравнительные УФ-спектры соединения 1, соединения 2 (соотношения 1:3, 1:5), а также чистого β-циклодекстрина и селенокса. Результаты показаны на фиг. 6, 7, 8 и 9 соответственно. Видно изменение интенсивности показателей при угле 2θ.
Растворитель: этанол : вода=3:2 Растворение проводят при нагревании
Соединение 1
ЦД: Соединение 2 =3:1
ЦД: Соединение 2 =5:1
0,01г в 50мл
0,11 г в 50мл растворителя 0,18г в 25мл растворителя
ЦД (циклодекстрин) 0,17г в 50мл растворителя
Для снятия спектров данные растворы разбавлены в 20 раз (0,2 мл + 4 мл растворителя).
Навески образцов содержали одинаковое количество соединения 1 (0.01 г), поэтому падение интенсивности поглощения можно отнести за счет экранирования молекулы соединения β-циклодекстрином, т.е. образования комплекса.
Помимо этого проведён сравнительный анализ ИК-спектров β-циклодекстрина, соединения 1 и соединения 2 в мольном соотношении 1:3 ( фиг. 10, 11 и 12 соответственно) Перекрывание сигналов характерных групп соединения 1, особенно полосы поглощения в области 2800-2900 см-1, связанной с валентными колебаниями -СН2 групп при насыщенных атомах углерода (напряжённых циклических структур),
- 5 024605 а также полос поглощения 1400-1600 см-1 соответствующих валентным колебаниям связей С-С бензольного кольца говорит о том, что молекула соединения 1 находится в полости молекулы β-циклодекстрина, за счёт чего и происходит перекрывание сигналов и однозначно подтверждает образование клатратных комплексов.
Кроме того был проведен сравнительный анализ УФ-спектров соединения 1 (фиг. 6), комплекса соединения 1: арабиногалактан (весовые соотношения 1:10 и 1:15), а также чистого арабиногалактана ( рисунки 13-15 соответственно). На этих спектрах отчётливо видно отсутствие поглощения в области 240250 нм, характерного для чистого селенокса. Это подтверждает тот факт, что при образовании комплекса селенокс : арабиногалактан происходит изменение спектральных характеристик за счёт экранирования сигналов селенокса молекулами арабиногалактана.
Таблетки:
клатратный комплекс 55 мг, соединение 1: β-циклодекстрин при мольном соотношении 1:3.
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеорат кальция, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе ВесЮсНет и прессованием на таблетирующей машине Рнпес.
Капсулы:
клатратный нанокомплекс 90 мг, соединение 1: β-циклодекстрин, при мольном соотношении 1:5, добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе ВсеЮеНст и заполнением желатиновых капсул
3УС.
Таблетки:
клатратный комплекс 60 мг, соединение 1: арабиногалактан при весовом соотношении 1:10, добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеарат кальция, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе ВесЮсНет и прессованием на таблетирующей машине Рнпес.
Капсулы:
Клатратный нанокомплекс 90 мг,
Соединение 1: арабиногалактан при мольном соотношении 1:15, добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе ВесЮсНет и заполнением желатиновых капсул
3УС.
Инъекции:
Клатратный нанокомплекс 100 мг, соединения 1 и β-циклодекстрина при мольном соотношении 1:2, растворитель (вода :этанол).
Раствор помещают в фармацевтически приемлемую упаковку.
Изучение радиозащитных и цитопротекторных свойств соединения 1 и комплексного соединения 2 (соотношение 1:3) с помощью метода клонирования стволовых кроветворных клеток в селезенках облученных мышей
1) Формирование селезеночных колоний клетками костного мозга мышей, получивших многократно до облучения в дозе 1,5 Гр соединение 2. Комплексная форма соединение 2 в отличие от соединения 1 является водорастворимой.
Соединение 2 вводили перорально мышам-донорам костного мозга по 5 мг/кг и 2мг/кг в 0,2 мл физиологического раствора в течение 5 дней. Доза 5 мг/кг - наиболее эффективная при одноразовом введении для возникновения адаптивного ответа к облучению. Контрольные мыши получали по 0,2 мл физиологического раствора в течение 5 дней. Через 7 дней после последнего введения препарата мышей подвергали облучению (1,5 Гр) на установке Луч-1, через 15 мин после этого их умерщвляли, готовили суспензии клеток костного мозга и вводили их летально облученным мышам-реципиентам для определения колониеобразующей способности. Результаты представлены в табл. 1.
- 6 024605
Таблица 1. Влияние соединения 2 на колониеобразующую способность костного мозга интактных и облученных мышей
Группы мышеи | Обработка мышей - доноров костного мозга 1,5 гр Количество колоний на 105 клеток костного мозга М + т
Физраств ор Соединение 2 5мг/кгх 5 Соединение 2 2 мг/кг х 5
1 + - - - 9,8 ± 0,6 #
2 + - - + 4 4 + 04* **
3 - + - - 11,0±1,0 &
4 - + - + 9,3 ± 0,8 * &
5 - - + - 15,9 ± 1,1 Л#
6 - - + + 8,1 ±0,7 л Л **
* (2 и 4 группы) -Р=0,00004 ** (2 и 6 группы) -Р=0,0002 Л (5 и 6 группы) -Р=0,00001 # (1 и 5 группы) -Р=0,00012 & (3 и 4 группы) - различия не достоверны
Из результатов, представленных в табл. 1, видно, что пятикратное введение соединения 2 при ежедневной дозе 5 мг/кг (эффективная разовая доза) к 7 после окончания курса не изменяло количество колоний, формируемых клетками костного мозга интактных мышей - группа 3, а ежедневная доза 2 мг/кг способствовала достоверному увеличению выхода колоний по сравнению с контролем - группа 5. Обе схемы обработки мышей перед их облучением (1,5 Гр) были эффективны для формирования адаптивного ответа стволовых кроветворных клеток к облучению, причем количество образовавшихся колоний в группе, получавшей по 5 мг соединения 2 до облучения было на уровне необлученного контроля.
2) Формирование селезеночных колоний клетками костного мозга мышей, получивших многократно до облучения в дозе 1,5 Гр соединение 1, суспендированное в крахмальном геле.
Во второй серии экспериментов при использовании прежней схемы опыта и доз вводимого препарата суспензию соединения 1 готовили на 2% крахмальном геле.
Использовано 90 мышей (СВА х С57В1/6) Р1, самок: 18 доноров и 72 реципиента. Данные представлены в таб. 2.
Таблица 2. Влияние соединения 1 на колониеобразующую способность костного мозга интактных и облученных мышей
Группы мышей Обработка мышей- доноров костного мозга 1,5 Гр Количество колоний на 105 клеток вводимого костного мозга М±т
Крахмальный гель 2% 0,2 мл х 5 соединение 1 5 мг/кг + Крах, гель 2% соединение 1 2 мг/кг + Крах, гель 2%
1 + - - - 17,9±1,0
2 + + 9,3±1,0
3 - + - - 28,7±1,1 *
4 - + - + 9,5±0,8
5 - - + - 24±1,3 **
6 - - + + 9,1 ±0,3
* (1 и 3 группы) - р = 0,00000015 **(1 и 5 группы) - Р= 0,003 в группах по 12 мышей
Как видно из табл. 2, введение мышам соединения 1 (в обеих испытанных дозах), суспендированного в крахмальном геле, способствует статистически значимому увеличению количества колоний, образуемых клетками их костного мозга, на селезенках облученных мышей-реципиентов - группа 3 и 5. Радиозащитый эффект соединения 1, суспендированного в крахмале, отсутствует.
Было проведено исследование цитопротекторного действия соединения 1. Полученные данные указаны в табл. 3.
- 7 024605
Таблица 3. Влияние соединения 1 на адаптивный ответ КОЕ-С-8 к цисплатину при однократном воздействии цитостатика на животных.
Группа Обработка мышей-доноров костного мозга Кол-во КОЕ-С-8 на 105 клеток к.м, доноров
Физраствор 0,2 мл Соединение 1 5 мг/кг Цисплатин 5 мг/кг
Контроль + - - 12,5 ±0,6
Соединение 1 + + - 12,6 ±0,6
Цисплатин - - + 6,4 ±0,6
Соединение 1 -•Цисплатин + + + 9,6 ±0,3*
величина р по отношению к группе «Цисплатин» равно 0,004
Как видно из результатов, представленных в таблице, соединение 1, введенное за 7 дней до однократной инъекции мышам-донорам костного мозга цисплатина, обеспечивает выраженный адаптивный ответ КОЕ-С-8 к цитостатику.
Выводы:
1. У мышей, получавших до облучения соединение 2 по 5 мг/кг ежедневно в течение 5 дней, к 7 суткам после окончания курса формируется адаптивный ответ стволовых кроветворных клеток к облучению (1,5 Гр) - количество колоний, формируемое клетками костного мозга облученных мышей на уровне интактного контроля. Такая обработка контрольных мышей не изменяла количества экзоколоний, формируемых клетками их костного мозга.
2. У мышей, получавших до облучения соединение 2 по 2 мг/кг в течение 5 дней к 7 суткам после окончания курса введения препарата также формируется адаптивный ответ стволовых кроветворных клеток к облучению (1,5 Гр). Введение контрольным мышам в течение 5 дней соединения 2 по 2 мг/кг способствовало значительному увеличению количества экзоколоний, формируемых клетками их костного мозга.
3. Соединение 1, суспендированное в крахмальном геле, примененное по аналогичному для соединения 2 протоколу, не оказывает радиозащитного действия, но значительно стимулирует выход колоний из интактного костного мозга.
4. Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение 1, суспендированное в крахмальном геле, оказывает влияние на костный мозг мышей. Чтобы исключить возможность отсутствия радиозащитного эффекта у соединения 1 неоптимальной для данной формы препарата схемой введения, проведено исследование по оптимизации схемы, в частности по срокам и дозам введения препарата.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Клатратный комплекс α-, β-, γ- или гидроксипропил-в-циклодекстрина с 9-фенил-симмоктагидроселеноксантеном формулы (1) в виде кристаллической формы, при массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:циклодекстрин от 1:3 до 1:30, обладающий циторадиопротекторной активностью.
  2. 2. Клатратный комплекс арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном формулы (1) в виде кристаллической формы, при массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан от 1:10 до 1:20, обладающий циторадиопротекторной активностью.
  3. 3. Клатратный комплекс по пп.1 и 2, согласно которым он находится в форме наночастиц с размером менее 100 нм.
  4. 4. Клатратный комплекс по п.1, согласно которому циклодекстрин представляет собой βциклодекстрин.
  5. 5. Клатратный комплекс по п.1 или 3, где массовое соотношение 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:циклодекстрины составляет 1:10 и 1:17, в виде наночастиц с размером около 24,3 нм.
  6. 6. Клатратный комплекс по п.2 или 3, где массовое соотношение 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан составляет 1:10 и 1:15, в виде наночастиц с размером около 32,5 нм.
  7. 7. Жидкофазный способ получения клатратного комплекса α-, β-, γ- или гидроксипропил-βциклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном формулы (I) в виде кристаллической формы по пп.1 и 2, отличающийся тем, что смешивают предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина или арабиногалактана и раствор 9фенил-симм-октагидроселеноксантена в органическом растворителе, смешивающемся с водой, при массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:циклодекстрин от 1:3 до 1:30 или 9-фенилсимм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан от 1:10 до 1:20, при перемешивании и нагревании до
    - 8 024605 температуры не выше 70°С с последующей выдержкой при перемешивании до получения однородного раствора, с выделением полученного клатратного комплекса, который перемалывают до получения продукта в виде наночастиц с размером менее 100 нм.
  8. 8. Способ по п.7, согласно которому используют 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:вциклодекстрин в массовом соотношении 1:10 и 1:17 или 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан в массовом соотношении 1:10 и 1:15.
  9. 9. Твердофазный способ получения клатратных комплексов α-, β-, γ- или гидроксипропил-βциклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном в виде кристаллической формы по пп. 1 и 2, заключающийся в том, что соответствующий циклодекстрин или арабиногалактан и 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен при массовом соотношении 9-фенил-симмоктагидроселеноксантен:циклодекстрин от 1:3 до 1:30 или 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан от 1:10 до 1:20 перемалывают в шаровой мельнице со скоростью от 100 до 1000 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин при температуре в интервале от 20 до 50°С с образованием соответствующего клатратного комплекса.
  10. 10. Способ по п.9, согласно которому используют 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:вциклодекстрин в массовом соотношении 1:10 и 1:17, а 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен:арабиногалактан в массовом соотношении 1:10 и 1:15.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая циторадиопротекторной активностью, которая содержит клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симмоктагидроселеноксантеном по пп.1 и 2 в виде наночастиц с размером менее 100 нм в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, которая содержит клатратный комплекс 9-фенил-симмоктагидроселеноксантен с β-циклодекстрином в массовом соотношении 1:10 и 1:17.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.11, которая содержит клатратный комплекс 9-фенил-симмоктагидроселеноксантен с арабиногалактаном в массовом соотношении 1:10 и 1:15.
  14. 14. Лекарственное средство обладающее циторадиопротекторной активностью в виде капсул, таблеток или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее клатратный комплекс β-циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном по пп.1 и 2 в эффективном количестве.
  15. 15. Лекарственное средство обладающее циторадиопротекторной активностью в виде капсул, таблеток или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее фармацевтическую композицию по п.11 в эффективном количестве.
  16. 16. Лекарственное средство по п.14, которое содержит клатратный комплекс арабиногалактана с 9фенил-симм-октагидроселеноксантеном при массовом соотношении 1:10 и 1:15.
  17. 17. Лекарственное средство по п.14, которое содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 9фенил-симм-октагидроселеноксантеном при массовом соотношении 1:10 и 1:17.
EA201370175A 2011-02-21 2012-02-20 Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство EA024605B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011106350/04A RU2451680C1 (ru) 2011-02-21 2011-02-21 Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
PCT/RU2012/000117 WO2012115538A1 (ru) 2011-02-21 2012-02-20 Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201370175A1 EA201370175A1 (ru) 2013-12-30
EA024605B1 true EA024605B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=46231659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201370175A EA024605B1 (ru) 2011-02-21 2012-02-20 Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20140023713A1 (ru)
EP (1) EP2679584B1 (ru)
EA (1) EA024605B1 (ru)
RU (1) RU2451680C1 (ru)
WO (1) WO2012115538A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2487705C1 (ru) * 2012-03-21 2013-07-20 ОКТАПАМ Лимитед Средство для улучшения репродуктивной функции
RU2572334C2 (ru) * 2013-12-06 2016-01-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
RU2578545C1 (ru) * 2015-01-12 2016-03-27 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований" Способ оценки токсического действия наночастиц серебра, инкапсулированных в полимерную матрицу арабиногалактана, на ткань головного мозга лабораторных животных в отдаленном периоде воздействия
RU2646497C2 (ru) * 2015-10-02 2018-03-05 Общество С Ограниченной Ответственностью "Л-Пдск" Средство, обладающее одновременно протекторным действием в отношении здоровых органов и тканей и адъювантным действием при радио- и химиотерапии опухолей
RU2640081C1 (ru) * 2016-07-11 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
RU2678769C2 (ru) * 2016-09-02 2019-02-01 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Средство, обладающее антипролиферативными и антиметастатическими свойствами, для лечения онкологических заболеваний
RU2740922C2 (ru) * 2017-06-28 2021-01-21 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" Средство для лечения женского бесплодия и бесплодия самок животных
RU2727506C1 (ru) * 2019-09-09 2020-07-22 Пивипи Лабс Пте. Лтд. Средство для лечения эректильной дисфункции
WO2021054866A1 (ru) * 2019-09-18 2021-03-25 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Применение фармацевтической композиции β-циклодекстрина с 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантеном для повышения/восстановления либидо
WO2021054865A1 (ru) * 2019-09-18 2021-03-25 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантена с β-циклодекстрином для лечения патозооспермии
WO2021054863A1 (ru) * 2019-09-18 2021-03-25 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Стимулятор процессов репаративной регенерации тестикулярной ткани
WO2021054864A1 (ru) * 2019-09-18 2021-03-25 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантена с в-циклодекстрином для коррекции нарушений сперматогенеза

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1348432A1 (en) * 2001-01-04 2003-10-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclodextrin-containing pharmaceutical preparation
CN1853627A (zh) * 2005-04-25 2006-11-01 曾慧慧 双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和其用途
RU2317074C1 (ru) * 2006-03-16 2008-02-20 Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" Ингибитор дифференцировки кроветворных клеток-предшественников
RU2374238C1 (ru) * 2008-03-18 2009-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Медбиофарм" Альфа-кристаллическая форма замещенных селеноксантенов и способ ее получения

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5892691A (ja) 1981-11-28 1983-06-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インタ−フエロンの安定化法
HU190818B (en) 1982-11-09 1986-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing complexes of piperonyl-butoxide-cyclodextrin
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US5478576A (en) 1986-07-03 1995-12-26 Advanced Magnetics, Inc. Arabinogalactan derivatives and uses thereof
NZ225045A (en) 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US5221669A (en) 1991-04-19 1993-06-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions containing α-cyclodextrin sulfates alone and in combination with other known antiviral agents and glucocorticoids and methods of treating viral infections
CZ291495B6 (cs) 1992-09-18 2003-03-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrogelotvorný farmaceutický přípravek s prodlouženým uvolňováním
US5544386A (en) 1994-09-15 1996-08-13 Cobb; Elliott G. Door stopper device
JP3155923B2 (ja) 1995-04-26 2001-04-16 キヤノン株式会社 液晶素子
JPH1045319A (ja) 1996-08-06 1998-02-17 Shinko Kikai Kogyo Kk ばね製造機用の線台
RU2128664C1 (ru) 1996-08-14 1999-04-10 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)ГУАНИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГЕРПЕСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
DE19814815C2 (de) 1998-04-02 2000-10-12 Gerhard Steffan Sterinverknüpfte, anionische Cyclodextrinderivate und deren Verwendung in Arzneimittelformulierungen
DE19814814C2 (de) 1998-04-02 2002-01-31 Gerhard Steffan Wasserlösliche, Iminophenazinderivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, deren Herstellung und Verwendung
RU2288921C2 (ru) 2000-12-19 2006-12-10 Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи Композиции, содержащие комплексы включения
US20050209189A1 (en) 2001-03-06 2005-09-22 Roger Hershline Antiviral composition
RU2213092C2 (ru) 2001-12-06 2003-09-27 Общество с ограниченной ответственностью НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "МЕДБИОФАРМ" Способ получения замещенных симм-октагидроселеноксантенов
CA2503361C (en) 2002-10-25 2012-02-28 Labopharm Inc. Controlled-release compositions
RU2239632C1 (ru) 2003-05-05 2004-11-10 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие Медбиофарм" Способ получения замещённых селенопиранов
JP2005179329A (ja) 2003-12-23 2005-07-07 Tsunetaka Yokoyama ナノ二酸化チタンにシクロデキストリン、環状オリゴ糖を混合した薬用入浴剤及び軟膏剤、乳剤の製造方法
RU2247576C1 (ru) 2004-04-27 2005-03-10 Афанасьев Станислав Степанович Состав, обладающий противовирусным действием
AR049637A1 (es) 2004-05-17 2006-08-23 Tibotec Pharm Ltd 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas sustituidas en las posiciones 6, 7, 8, 9
US20070202090A1 (en) * 2004-05-18 2007-08-30 Mirko Prosek Water Soluble Form Of Coenzyme Q10 In The Form Of An Inclusion Complex With Beta-Cyclodextrin, Process Of Preparing, And Use Thereof
US20050281872A1 (en) 2004-06-16 2005-12-22 Peter Summerville Enhanced compliance antiviral medicaments and methods of manufacture and use
RU2278669C1 (ru) 2004-11-09 2006-06-27 Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук (ИрИХ СО РАН) Средство, обладающее антимикробной активностью
RU2281007C2 (ru) 2004-12-06 2006-08-10 Геннадий Иванович Боряев Способ получения биологически активного вещества - селенопирана, селенопиран и продукты, его содержащие
US7960407B2 (en) 2005-03-11 2011-06-14 Requalia Pharma Inc. Crystal forms of an imidazole derivative
RU2005114097A (ru) 2005-05-11 2006-11-20 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образовани "Воронежский государственный аграрный университет им. К.Д. Глинки" (ФГОУ ВПО ВГАУ им. К.Д. Глинки) (RU) Способ прогнозирования межгодовых колебаний урожайности зерновых культур в целом
RU2337710C2 (ru) 2006-12-05 2008-11-10 Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) Водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1348432A1 (en) * 2001-01-04 2003-10-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclodextrin-containing pharmaceutical preparation
CN1853627A (zh) * 2005-04-25 2006-11-01 曾慧慧 双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和其用途
RU2317074C1 (ru) * 2006-03-16 2008-02-20 Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" Ингибитор дифференцировки кроветворных клеток-предшественников
RU2374238C1 (ru) * 2008-03-18 2009-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Медбиофарм" Альфа-кристаллическая форма замещенных селеноксантенов и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
EP2679584B1 (en) 2016-08-03
EA201370175A1 (ru) 2013-12-30
US20140023713A1 (en) 2014-01-23
RU2451680C1 (ru) 2012-05-27
WO2012115538A1 (ru) 2012-08-30
EP2679584A1 (en) 2014-01-01
EP2679584A4 (en) 2014-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2451680C1 (ru) Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
Tolstikova et al. The complexes of drugs with carbohydrate-containing plant metabolites as pharmacologically promising agents
Conceicao et al. Cyclodextrins as drug carriers in pharmaceutical technology: the state of the art
Dushkin et al. Complexes of polysaccharides and glycyrrhizic acid with drug molecules− Mechanochemical synthesis and pharmacological activity
Dharshini et al. pH-sensitive chitosan nanoparticles loaded with dolutegravir as milk and food admixture for paediatric anti-HIV therapy
MX2012013100A (es) Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades.
CA2913752A1 (en) Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
RU2448120C1 (ru) Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение
KR101129816B1 (ko) 클라드리빈의 경구용 제형
Matencio et al. Study of progesterone complexation in cyclodextrins and cyclodextrin-based nanosponges as an example of solvent-free complexation
De Melo et al. In silico and in vitro study of epiisopiloturine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes obtained by different methods
RU2464042C1 (ru) КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
Arora et al. Physicochemical characterization and evaluation of telmisartan: hydroxypropyl-βcyclodextrin: Tween 80 inclusion complex
Kaushik et al. An overview of recent patents and future perspective based on cyclodextrin complexation
JP2010531827A (ja) 抗腫瘍剤用ビヒクルとしてのシクロデキストリン系ナノスポンジ
Imperio et al. Functionalization of β-cyclodextrin with a urea-based PSMA ligand and preliminary studies on targeting prostate cancer cells
Jain et al. In silico docking of anti cancerous drugs with β-Cyclodextrin polymer as a prominent approach to improve the bioavailability
RU2570382C1 (ru) Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
RU2572334C2 (ru) Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
SN et al. STUDIES ON THE PREPARATION, CHARACTERIZATION AND SOLUBILITY OF Β-CYCLODEXTRIN-NELFINAVIR INCLUSION COMPLEXES.
Asija et al. Solubility Enhancement, Physicochemical Characterization and In Vivo Evaluation of the Anti-Inflammatory Activity of Sulfasalazine in Complex with β-Cyclodextrin
RU2640081C1 (ru) Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
RU2611362C1 (ru) Водорастворимая композиция, обладающая противоопухолевой активностью и способ ее получения
Al-Derbali Formulation and evaluation of zidovudine cyclodextrin inclusion complex to enhance acid lability and palatability
Patil et al. Interaction of Lornoxicam with Natural Cyclodextrin in Solid and Solution State

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): BY