[go: up one dir, main page]

WO2012115538A1 - Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном - Google Patents

Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном Download PDF

Info

Publication number
WO2012115538A1
WO2012115538A1 PCT/RU2012/000117 RU2012000117W WO2012115538A1 WO 2012115538 A1 WO2012115538 A1 WO 2012115538A1 RU 2012000117 W RU2012000117 W RU 2012000117W WO 2012115538 A1 WO2012115538 A1 WO 2012115538A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
cyclodextrin
arabinogalactan
octahydroselenoxanthene
mass ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2012/000117
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Анатолий Федорович ЦЫБ
Анна Яковлевна ГОНЧАРОВА
Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ
Илья Владимирович ВОРОБЬЕВ
Владимир Константинович ПОДГОРОДНИЧЕНКО
Кенес Тагаевич ЕРИМБЕТОВ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu <<nauchno-Issledovatelskaya Kompaniya <<medbiopharm>>
Original Assignee
Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu <<nauchno-Issledovatelskaya Kompaniya <<medbiopharm>>
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu <<nauchno-Issledovatelskaya Kompaniya <<medbiopharm>> filed Critical Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu <<nauchno-Issledovatelskaya Kompaniya <<medbiopharm>>
Priority to EP12750125.2A priority Critical patent/EP2679584B1/en
Priority to US14/000,401 priority patent/US20140023713A1/en
Priority to EA201370175A priority patent/EA024605B1/ru
Publication of WO2012115538A1 publication Critical patent/WO2012115538A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D345/00—Heterocyclic compounds containing rings having selenium or tellurium atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof

Definitions

  • the invention relates to new clathrate complexes of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-simm-octahydroselenoxanthene, which can be used in the pharmaceutical industry and methods for their preparation.
  • the invention also relates to compositions and drugs based on new clathrate complexes of cyclodextrins and arabinogalactan with 9-phenyl-sim-octahydroselenoxanthene.
  • ⁇ -, ⁇ -, or ⁇ -cyclodextrins hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, and arabinogalactan of Siberian larch can be used.
  • clathrate complexes in solving the problems of drug transport has a significant impact on almost every route of administration from oral to injection. Due to the physicochemical properties, clathrate complexes of cyclodextrins and AH can be used to increase the absorption of drugs with low bioavailability, and thereby reduce the dose of drugs used (see, for example, Groman EV, Enriquez PM, Jung Chu, Josephson L. Arabinogalactan for hepatic drug delivery. // Bioconjugate Chem. 1994, jV ° 5, p. 547-556. Medvedeva CA, Aleksandrova GP, Dubrovina VI, et al.
  • Larch arabinogalactan is a promising polymer matrix for biogenic metals. // Butlerov Commun. 2002, JVb7, p. 45-49). New forms and ways of transporting drugs can expand the therapeutic potential of the prescribed treatment, allowing you to deliver new types of drugs to previously inaccessible areas in the human body.
  • complexing agents Used to obtain cyclodextrins and arabinogalactan are known complexing agents. Molecules are known cyclodextrins have a toroidal shape, and its internal cavity is hydrophobic. Water-soluble intermolecular complexes of lipophilic organic compounds are formed in solution due to the intercalation of their molecules in this cavity.
  • Arabinogalactan (hereinafter referred to as AG) is a polysaccharide metabolite of the endemic of the Siberian forest flora of Siberian larch (Larix sibirica) and Gmelin larch (Larix Gmelinii) and is easily isolated from the wood of these trees.
  • Chemically AG is a polysaccharide comb structure with m.m. 9-18 kD. The main chain consists of galactose units, the side chains of arabinose and galactose units.
  • hypertension from western larch can serve as a targeted carrier for the delivery of diagnostic and therapeutic agents, as well as enzymes, nucleic acids, vitamins or hormones to certain cells, in particular to hepatocytes (parenchymal liver cells).
  • a complex is formed between the delivered agent and arabinogalactan capable of interacting with the asialoglycoprotein receptor of the cell (see, for example, Grornan EV, Menz E.T., Enriquez PM, Jung C. Delivery of therapeutic agents to receptors using polysaccharides, Pat. 5 544 386 US 1996. // CA 1996, v. 125, p. 284 915z).
  • Ns7, p. 45–9 describe the promise of AG as a polymer matrix for biogenic metals.
  • RF patent 2278669 describes a liquid-phase method for producing a water-soluble silver compound based on AG, which is a water-soluble particle with a size of 10-30 nm.
  • the patent of the Russian Federation 2337710 describes a solid-phase method for producing a water-soluble drug composition with increased pharmacological activity, consisting of water-insoluble medicinal substances, such as Sibazon, Indomethacin, Mezapam, Azaleptin in the form of water-soluble intermolecular complexes with AH in the ratio from 1: 5 to 1: 20 by weight, respectively.
  • the liquid-phase method consists in the phased dissolution of the components at a certain ratio in water or water-alcohol solutions when heated, followed by the concentration of the resulting product and the selection of the finished product.
  • the solid-phase method is the mechanical grinding of a mixture of crystalline acyclovir and ⁇ -cyclodextrin in a vibratory mill. In this case, the product remains crystalline in the form of a finely dispersed moving powder.
  • RF patents 2242974, 2357968, 2377243 crystalline forms and nanoforms of cyclodextrin clathrates and anti-inflammatory drugs are described. According to the patent of the Russian Federation 2377243 describes a solid-phase method, which includes obtaining solid dispersions of the components, followed by optional grinding or grinding of this dispersion.
  • the objective of the present invention is to find new clathrate complexes of cyclodextrins or arabinogalactan with 9-phenyl-sim-octahydroselenoxanthene, which may be in a-crystalline form, in order to increase solubility in water, improve bioavailability, reduce dosage, and therefore, reduce the toxic effects of the derivative sym-octahydroselenoxanthene.
  • the present invention also is the development of new methods for producing these clathrate complexes and use in pharmaceutical compositions and drugs.
  • novel compounds according to the present invention are a clathrate complex (or inclusion compound) of 9-phenyl-sim-octahydroselenoxanthene corresponding to formula 1 (which may be in the ⁇ -crystalline form) with ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrins, hydroxypropyl - ⁇ - larch cyclodextrin or arabinogalactan, mainly Siberian larch (AH), in a molar ratio of 1: 1 to 1: 10 (mass ratios from 1: 3 to 1: 30) in the case of ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin or hydroxypropyl - ⁇ - cyclodextrin and When a weight ratio of from 1: 10 to 1: 20 in the slab tea arabinogalactan.
  • formula 1 which may be in the ⁇ -crystalline form
  • ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrins hydroxypropyl
  • Advantageous clathrate complexes are those with ⁇ -cyclodextrin having molar ratios of 9-phenyl-simm-octahydroselenoxanthene: ⁇ -cyclodextrin 1: 3 and 1: 5 (mass ratios 1: 10 and 1: 17), and mass ratios of 9-phenyl- simm octahydroselenoxanthene: AH 1: 10 and 1: 15.
  • Such ratios make it possible to completely transfer 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene to the clathrate complex, which significantly affects its water solubility and bioavailability.
  • solubility of 9-phenyl-sim-octahydroselenoxanthene in water is practically zero, while the solubility in the complex with ⁇ -cyclodextrin in a mass ratio of 1: 10 is 0.443 g / l, and in the complex in a mass ratio of 1: 17 it is 0.395 g / l .
  • these indicators are 0.480 and 0.362 g / l for complexes 1: 10 and 1: 15, respectively.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the aforementioned clathrate complex of ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or AG with 9-phenyl-sim-octahydroselenoxanthene (which may be in a-crystalline form), in molar ratios the above may be in the form of nanoparticles with a size of less than 100 nm, in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient and / or excipient.
  • the invention also relates to a capsule and tablet drug in a pharmaceutically acceptable package containing a clathrate complex of ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or AG with 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene (which may be in ⁇ -crystalline form) at molar ratios of the above, or pharmaceutical compositions based on the complex in an effective amount.
  • clathrate complexes are suitable for most dosage forms and routes of administration.
  • the term "effective amount" as used in this application means the use of such an amount of a compound of formula 1, which, together with its indicators of activity and toxicity, as well as on the basis of specialist knowledge should be effective in this pharmaceutical composition or dosage form.
  • the pharmaceutical composition may contain adjuvants, such as fillers, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors.
  • Pharmaceutically acceptable additives may be selected, for example, from microcellulose, lactose, calcium stearate, starch. The choice and ratio of these components depends on the nature, method of administration and dosage.
  • the content of the active ingredient is usually from 1 to 20 wt.%, In combination with one or more pharmaceutically acceptable additives, such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents.
  • pharmaceutically acceptable additives such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents.
  • Said pharmaceutical composition and drug can be prepared by methods known in the art of pharmacy.
  • the active ingredient (compound of formula 1) is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and, if necessary, with appropriate additives (carrier and / or excipients) to, for example, improve taste, odor.
  • the drug may be in liquid or solid form.
  • solid dosage forms are, for example, tablets, pills, gelatin capsules, etc.
  • liquid dosage forms for injection and parenteral administration are solutions, emulsions, suspensions. The preparation of these dosage forms is carried out by methods traditional for pharmaceuticals: by mixing the components, tableting, encapsulation, etc.
  • the clathrate complexes according to the present invention can be obtained in two ways:
  • the liquid phase method consists in preparing an aqueous solution of the corresponding starting cyclodextrin or arabinogalactan and a solution of 9-phenyl-sim-octahydroselenoxanthene, possibly in a-crystalline form, in an organic solvent miscible with water, for example acetone.
  • the resulting solutions are then mixed with stirring and heating to a temperature not exceeding 70 ° C, with a molar ratio of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene: cyclodextrin from 1: 1 to 1: 10 (mass ratio from 1: 3 to 1: 30) or mass the ratio of 9-phenyl-sim-octahydroselenoxanthene: AG from 1: 10 to 1: 20, followed by exposure and stirring at the indicated temperature of the resulting mixture to obtain a homogeneous solution.
  • the obtained crystalline clathrate complex is isolated, possibly in the form of a solid suspension, which, if necessary, is further ground under the conditions indicated below for the formation of nanoparticles of the resulting product with a size of less than 100 nm.
  • molar ratios of 1: 3 and 1: 5 are preferred, and for the 9-phenyl-simm-octahydroselenoxantene complex: arabinogalactan 1: 10 and 1: 15 (by weight).
  • acetone acetone, ethanol, isopropanol, 1,4-dioxane, as well as any solvents miscible with water, can be used.
  • non-covalent clathrate complexes stabilized by hydrogen bonds are prepared.
  • a non-covalent complex is a complex that is formed between the molecules of substances in a suitable solvent due to intermolecular van der Waals interactions of a non-covalent nature, namely, hydrogen bonding and the formation of coordination-ion bonds.
  • the solid-phase method consists in grinding the corresponding cyclodextrin or arabinogalactan and 9-phenyl-simm-octahydroselenoxanthene at a speed of 100 rpm to 1000 rpm in the time interval from 10 to 60 minutes with a molar ratio of 9-phenyl-sim-octahydroselenoxantene: cyclodextrin from 1: 1 to 1: 10 (mass ratio from 1: 3 to 1: 30) or a mass ratio of 9-phenyl -sim-octahydroselenoxanthene: arabinogalactan from 1: 10 to 1: 20 at a temperature of from 20 to 50 ° C with the formation of clathrate complexes, which, if necessary, can be isolated in the form of nanoparticles with a size of less than 100 nm, mainly of the order of 24.3 nm for complex 9-phenyl-sym-octahydr
  • plastic deformation of a solid usually leads not only to a change in the shape of the solid, but also to the accumulation of defects in it that alter the physicochemical properties, including reactivity.
  • the accumulation of defects can be used in chemistry to accelerate reactions involving solids, reduce the temperature of processes, and other ways of intensifying chemical reactions in the solid phase.
  • a feature of the process of activation of a solid substance as a result of machining is that activation occurs when the particle size reaches a certain critical value as it is milled. During mechanical activation, the surface does not so much increase as defects accumulate in the entire crystal volume. This dramatically changes many of the physicochemical properties of solids, including reactivity.
  • the increase in reactivity as a result of mechanical activation can be considered as one of the methods for producing solids in a metastable, active form. Since chemical reactions involving solids depend on the characteristics of their mechanism They are differently sensitive to various defects that are contained in the crystal, the task of mechanical activation is not only to accumulate defects in general, but also to obtain exactly the type of defects that is necessary for this reaction. This goal can be achieved both by selecting the conditions of mechanical action on the crystal (exposure energy, duration, relationship between pressure and shear, processing temperature, composition of the surrounding atmosphere), and taking into account the structural features of the crystal, the nature of the chemical bond, its strength characteristics, etc. .
  • a solid dispersion is usually first prepared, followed by optionally grinding or grinding the solid dispersion to an appropriate particle size.
  • Fine grinding of particles can be carried out mechanically by applying a force to the particles, under the influence of which they are crushed. Such a force can be provided in the collision of particles, which are given a high speed, with each other.
  • Fine grinding in order to obtain finely divided particles can be carried out, for example, by grinding, using an air-jet micron colloid mill, using a ball mill or using a pin mill.
  • the size of the resulting nanoparticles can be determined by any means well known in the industry.
  • the following methods can be used, for example: screening through sieves, sedimentation, electrozonal sensing (using a Coulter counter), microscopy, small angle laser light scattering LALLS (abbreviation for Low-Angle Laser Light-Scattering - small angle laser light scattering).
  • Liquid phase method The calculated sample of 50 g (0.045 mol) of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 0.3 l of distilled water at a temperature of 55-60 ° C. A portion of 5 g (0.015 mol) of 9-phenyl-sim-octahydroselenoxanthene was dissolved in 0.7 L of acetone at 55 ° C. With stirring and heating, a solution of 9-phenyl-sim-octahydroselenoxanthene was added to a solution of ⁇ -cyclodextrin. After mixing, the temperature was continued to be maintained at 55-60 ° C until a true solution was obtained, after which the temperature was lowered to 45 ° C for 2 hours.
  • the clathrate complex of AG with 9-phenyl-sim-octahydroselenoxantene was prepared using 5 g of 9-phenyl-simm-octahydroselenoxantene and 50 g of arabinogalactan *.
  • a clathrate complex was obtained (mass ratio 1: 10) in the form of a crystalline powder of light yellow color.
  • Solid-phase method The tests were carried out on a ball planetary mill Activator 2S with the material of grinding cups of corundum and balls of zirconium oxide with diameters of 3, 5 and 10 mm working.
  • the molar ratios ranged from 1: 1 to 1: 10 (respectively, the mass ratios were from 1: 3 to 1: 30), the molar ratios 1: 3 and 1 were found to be optimal: 5 (mass ratios of 1: 10 and 1: 17).
  • the resulting clathrate complex is isolated and, if necessary, additionally milled, as described above.
  • the clathrate complex was obtained in the form of a fine mobile white powder (the average particle size in the case of ⁇ -cyclodextrin is 24.3 nm (Fig. 1).
  • 9-phenyl-sim-octahydroselenoxantene a-cyclodextrin (molar ratios from 1: 1, 1: 3, 1: 5, 1: 10).
  • 9-phenyl-sim-octahydroselenoxantene ⁇ -cyclodextrin (molar ratios from 1: 1, 1: 3, 1: 5, 1: 10).
  • 9-phenyl-sim-octahydroselenoxantene hydroxypropyl - ⁇ - cyclodextrin (molar ratios from 1: 1 1: 3, 1: 5, 1: 10).
  • 9-phenyl-sim-octahydroselenoxantene arabinogalactan (weight ratios from 1: 10, 1 1: 15, 1: 20).
  • the formation of the obtained complexes was confirmed by PMR, UV and IR spectroscopy. Data were also obtained on improving the solubility of the complexes compared to the starting materials.
  • the drop in absorption intensity can be attributed to shielding the molecule of the compound with ⁇ -cyclodextrin, i.e. complex formation.
  • microcellulose lactose, calcium steorate, starch.
  • additives microcellulose, lactose, starch.
  • microcellulose microcellulose, lactose, calcium stearate, starch.
  • additives microcellulose, lactose, starch.
  • the solution is placed in a pharmaceutically acceptable package.
  • Compound 2 was administered orally to 5 mg / kg bone marrow donor mice and 2 mg / kg in 0.2 ml saline for 5 days.
  • a dose of 5 mg / kg is the most effective when administered once for the emergence of an adaptive response to radiation.
  • Control mice received 0.2 ml of saline over 5 days. 7 days after the last injection of the drug, the mice were irradiated (1.5 Gy) with the Luch-1 apparatus, 15 minutes after that they were euthanized, suspensions of bone marrow cells were prepared, and lethally irradiated recipient mice were injected to determine colony forming ability. The results are presented in table 1.
  • mice of compound 1 in both tested doses suspended in starch gel promotes a statistically significant increase in the number of colonies formed by their bone marrow cells on the spleens of irradiated recipient mice - Groups 3 and 5. Radioprotective effect of the compound 1, suspended in starch, is absent.
  • compound 1 administered 7 days before a single injection of cisplatin bone marrow donor mice, provides a pronounced adaptive response of CFU-C-8 to the cytostatic.
  • mice treated with compound 2 at a dose of 5 mg / kg daily for 5 days before irradiation, by 7 days after the end of the course an adaptive response of hematopoietic stem cells to radiation is formed (1, 5 Gy) - the number of colonies formed by the bone marrow cells of the irradiated mice at the level of intact control. This treatment of control mice did not change the number of exocolonies formed by their bone marrow cells.
  • mice that received compound 2 at 2 mg / kg for 5 days before irradiation for 7 days after the end of the course of drug administration an adaptive response of hematopoietic stem cells to irradiation (1, 5 Gy).
  • the introduction to control mice for 5 days of compound 2 at 2 mg / kg contributed to a significant increase in the number of exocolonies formed by their bone marrow cells.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым клатратным комплексам циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, возможно в виде α-кристаллической формы, при массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1:3 до 1:30 или 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан от 1:10 до 1:20. Клатратный комплекс может иметь кристаллическую форму, возможно в виде наночастиц с размером менее 100 нм. В клатратном комплексе циклодекстрин выбирается из α-, β-, γ - или гидроксипропил - β - циклодекстрина, преимущественно β- циклодекстрина. Предлагаемые клатратные комплексы позволяют увеличить растворимость активного соединения в воде, улучшить биодоступность, уменьшить дозировки лекарственного средства и, следовательно, уменьшить токсическое действие 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена. Комплексы обладают циторадиопротекторной активностью. Изобретение также относится к жидкофазному и твердофазному способу получения клатратных комплексов, а также к фармацевтическим композициям и лекарственным средствам на их основе.

Description

КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЛИ АРАБИНОГАЛАКТАНА С 9-ФЕНИЛ-СИММ- ОКТАГИДРОСЕЛЕНОКСАНТЕНОМ
Изобретение относится к новым клатратным комплексам циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм- октагидроселеноксантеном, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности и способам их получения. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов циклодекстринов и арабиногалактана с 9- фенил-симм-октагидроселеноксантеном. Для получения комплексов могут быть использованы α-, β- или γ- циклодекстрины, гидроксипропил - β- циклодекстрин, арабиногалактан лиственницы сибирской.
Получение клатратных комплексов в решении проблем транспорта лекарственных средств оказывает существенное влияние практически на каждый способ введения от перорального до инъекционного. Благодаря физико-химическим свойствам клатратные комплексы циклодекстринов и АГ могут быть использованы для повышения всасываемости лекарственных средств, характеризующихся низкой биодоступностью, и тем самым позволяют снизить дозы применяемых лекарственных средств (см., например, Groman E.V., Enriquez P.M., Jung Chu, Josephson L. Arabinogalactan for hepatic drug delivery. // Bioconjugate Chem. 1994, jV°5, p. 547-556. Медведева C.A., Александрова Г.П., Дубровина В.И. и др. Арабиногалактан лиственницы - перспективная полимерная матрица для биогенных металлов. // Butlerov Commun. 2002, JVb7, p. 45-49). Новые формы и пути транспортирования лекарственных средств могут расширить терапевтический потенциал назначаемого лечения, позволяя доставлять новые виды лекарств в ранее недоступные области в организме человека. Используемые для получения циклодекстрины и арабиногалактан являются известными комплексообразователями. Известно, что молекулы циклодекстринов имеют тороидальную форму, причем ее внутренняя полость гидрофобна. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость. Арабиногалактан (далее - АГ) является полисахаридным метаболитом эндемиков сибирской лесной флоры лиственницы сибирской (Larix sibirica) и лиственницы Гмелина (Larix Gmelinii) и легко выделяется из древесины указанных деревьев. Химически АГ представляет собой полисахарид гребенчатого строения с м.м. 9-18 кД. Главная цепь состоит из звеньев галактозы, боковые цепи - из звеньев арабинозы и галактозы. Особенность разветвленной структуры и наличие в них многочисленных концевых галактозных и арабинозных групп АГ способствует образованию прочных межмолекулярных комплексов лекарственных препаратов, молекулы которых, вероятнее всего, связываются межмолекулярными водородными связями в пространстве, образованном боковыми цепями. Учитывая конформационную подвижность макромолекул арабиногалактана, это пространство может варьироваться, способствуя образованию межмолекулярных клатратных комплексов с широким кругом веществ. В модельных экспериментах АГ из лиственницы показал высокую мембранотропность (Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Багинская А.И., Минеева М.Ф. и др. К оценке фармакологических свойств арабиногалактана. //Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1996, с. 27). Известно, что способность ряда веществ к избирательному проникновению через мембранные барьеры обусловлена наличием в их структуре звеньев галактозы (Грищенко Л.А. Гидродинамические и молекулярно-массовые характеристики железопроизводного арабиногалактана. // Тезисы докладов Молодежной научной конференции по органической химии «Байкальские чтения - 2000». Иркутск, 2000, с. 26). Показано, что АГ из западной лиственницы может служить целенаправленным носителем для доставки диагностических и терапевтических агентов, а также ферментов, нуклеиновых кислот, витаминов или гормонов к определенным клеткам, в частности, к гепатоцитам (паренхимным клеткам печени). При этом образуется комплекс между доставляемым агентом и арабиногалактаном, способным взаимодействовать с асиалогликопротеиновым рецептором клетки (см. например Grornan E.V., Menz Е.Т., Enriquez P.M., Jung С. Delivery of therapeutic agents to receptors using polysaccharides, Pat. 5 544 386 US. 1996. // CA 1996, v. 125, p. 284 915z). В Butlerov Commun. 2002, Ns7, p. 45- 9 описана перспективность АГ как полимерной матрицы для биогенных металлов.
Перспектива развития систем целевой доставки и систем транспортирования через слизистые оболочки описана в заявке РФ 20051 15883, опубликованной в 2006 году. Общий потенциал систем транспортирования лекарственных средств на основе комплексов включения циклодекстринов также оценивался в патенте РФ 2121830, опубликованном в 1998 году. Комплексы активных веществ с циклодекстринами и АГ нашли свое применение не только в фармацевтике, но и в косметологии. Например, существуют и пользуются спросом комплексы фитоаминокислот, включенных в состав циклодекстриновой капсулы. Известны аналогичные комплексы циклодекстрина с моносахаридами, уроновыми кислотами.
В патенте РФ 2121830, опубликованном в 1998 году, описана водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения для таких известных препаратов, как Сибазон, Азалептин, Мезапам, Индометацин. Фармакологические испытания полученных комплексов на лабораторных животных показали снижение терапевтической дозы ЛС в несколько раз.
Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см., например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710, опубликованный в 2008 г. J.Szejtli. Industrial Applications of cyclodextrins. - In Inclusion Compounds, v.3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p.331 - 390).
Известно также множество публикаций о соединениях включения (клатратных комплексах) а- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способах их получения и применении (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, 2377243, 2247576, DE19814815A1, DE19814814A1, S4956351, US5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP10-045319, JP58-092691 , JP-2005-179329 JP-9-015632).
Jung Chu, Enriquez P.M., Palmacci P., Josephson L., Lewis J.M. Arabinogalactan derivatives and uses thereof, Pat. 5 478 576 USA, 1995 описывает конъюгаты АГ с аденозинмонофосфатом (АМФ) или аденин-9-β- 0-арабинофуранозид-5 '-монофосфатом, которые обладают антивирусной активностью, и конъюгаты с 8-2-(3-аминопропиламино)этилтиофосфорной кислотой с радиозащитными свойствами. Ehrenfreund-Kleinman Т., Azzam Т., Falk R., Golenser J., Domb A.J. Synthesis and characterization of novel watersoluble amphotericin В - arabinogalactan conjugates // Biomaterials. 2002, v. 23, N°5, p. 1327-1335 описывает водорастворимый комплекс АГ с нерастворимым антибиотиком амфотерицином В, применяющимся для лечения грибковых заболеваний. Использование такого комплекса облегчает его применение, значительно снижает токсичность и повышает эффективность лекарственного средства.
В патенте РФ 2278669 описан жидкофазный метод получения водорастворимого соединения серебра на основе АГ, , представляющего собой водорастворимые частицы размером 10-30 нм. В патенте РФ 2337710 описан твердофазный метод получения водорастворимой лекарственной композиции с повышенной фармакологической активностью, состоящей из малорастворимых в воде лекарственных субстанций, таких как Сибазон, Индометацин, Мезапам, Азалептин в виде водорастворимых межмолекулярных комплексов с АГ в соотношении от 1 :5 до 1 :20 по весу, соответственно. В патенте РФ 2128664, опубликованном 10.04.1999, описаны соединения включения 9-(2-оксиэтоксиметилгуанина (ацикловиров) с β-циклодекстрином, обладающего антигерпесной активностью, а также жидкофазный и твердофазный способы их получения.
Жидкофазный способ заключается в поэтапном растворении компонентов при определенном соотношении в воде или водно-спиртовых растворах при нагревании, с последующей концентрацией образовавшегося продукта и выделением готового продукта. Твердофазный метод заключается в механическом измельчении смеси кристаллического ацикловира и β-циклодекстрина в вибромельнице. При этом продукт остается кристаллическим в виде мелкодисперсного подвижного порошка. В патентах РФ 2242974, 2357968, 2377243 описаны кристаллические формы и наноформы клатратов циклодекстрина и противовоспалительных средств. Согласно патенту РФ 2377243 описывается твердофазный способ, который включает получение твердых дисперсий компонентов с последующим необязательным размалыванием или растиранием данной дисперсии.
В патентах РФ 2213092, 2239632, 2281007 описаны способы получения замещенных симм-октагидроселеноксантенов, в том числе 9- фенил-симм-октагидроселеноксантена (известный также под названием селенопиран), которые могут быть использованы в медицине, фармакологии, пищевой и косметической промышленности. Мераленко О. В (Лаборатория БАВ Белгородской сельскохозяйственной академии) было указано на высокую токсичность 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена. В патенте РФ 2374238 описана альфа-кристаллическая форма указанного соединения, обладающего низкой токсичностью, а также антиоксидантным, детоксицирующим, иммуномодулирующим, антиатерогенным, антисклеротическим, анаболическим и гиполипедимическим действием. Задачей настоящего изобретения является изыскание новых клатратных комплексов циклодекстринов или арабиногалактана с 9-фенил- симм-октагидроселеноксантеном, который может находиться в а- кристаллической форме, с целью увеличения растворимости в воде, улучшения биодоступности, уменьшения дозировки, а следовательно, и уменьшения токсического воздействия производного симм- октагидроселеноксантена. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов получения указанных клатратных комплексов и применения в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.
Предлагаемые согласно настоящему изобретению новые соединения представляют собой клатратный комплекс (или соединение включения) 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена соответствующего формуле 1 (который может находиться в α-кристаллической форме) с α-, β- или γ - циклодекстринами, гидроксипропил - β - циклодекстрином или арабиногалактаном лиственницы, преимущественно лиственницы сибирской ( АГ) при мольном соотношении от 1 :1 до 1 :10 (массовые соотношения от 1 :3 до 1 :30) в случае α-, β- или γ - циклодекстрина или гидроксипропил - β - циклодекстрина и при массовом соотношении от 1 :10 до 1 :20 в сл чае арабиногалактана.
Figure imgf000008_0001
( Формула 1)
Преимущественными клатратными комплексами являются комплексы с β-циклодекстрином, имеющие мольные соотношения 9-фенил- симм-октагидроселеноксантен: β-циклодекстрин 1 :3 и 1 :5 (массовые соотношения 1 :10 и 1 :17), и массовые соотношения 9-фенил-симм- октагидроселеноксантен: АГ 1 : 10 и 1 :15. Такие соотношения позволяют нацело перевести 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен в клатратный комплекс, что существенно влияет на его водорастворимость и биодоступность. Так, растворимость 9-фенил-симм- октагидроселеноксантена в воде практически нулевая, тогда как растворимость в комплексе с β-циклодекстрином в массовом соотношении 1 :10 составляет 0,443 г/л, а в комплексе в массовом соотношении 1 :17 составляет 0,395 г/л. Для арабиногалактана эти показатели составляют 0,480 и 0,362 г/л для комплексов 1 :10 и 1 :15 соответственно.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные клатратный комплекс α-, β- или γ - циклодекстрина, гидроксипропил - β - циклодекстрина или АГ с 9-фенил- симм-октагидроселеноксантеном (который может находиться в а- кристаллической форме), при мольных соотношениях указанных выше возможно в виде наночастиц с размером менее 100 нм, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель и /или эксципиент.
Изобретение также относится к лекарственному средству в виде капсул и таблеток в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему клатратный комплекс α-, β- или γ - циклодекстрина, гидроксипропил - β - циклодекстрина или АГ с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном (который может находиться в α-кристаллической форме) при мольных соотношениях указанных выше, или фармацевтические композиции на основе указанного комплекса в эффективном количестве.
При этом обнаружено, что клатратные комплексы являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование такого количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме. При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспензирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны, например, из микроцеллюлозы, лактозы, стеарата кальция, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы, способа назначения и дозировки.
Содержание активного ингредиента обычно составляет от 1 до 20 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.
Указанные фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы 1) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости с соответствующими добавками (носителем и/или эксципиентами) для, например, улучшения вкуса, запаха.
Лекарственное средство может быть в жидкой или твердой форме.
Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии. Получение указанных лекарственных форм осуществляется традиционными для фармацевтики методами: смешением компонентов, таблетированием, капсулированием и т.д.
Предлагаемые согласно настоящему изобретению клатратные комплексы могут быть получены двумя путями:
1) жидкофазным методом синтеза;
2) твердофазным методом синтеза.
Жидкофазный способ заключается в том, что готовят водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина или арабиногалактана и раствор 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена, возможно в а- кристаллической форме, в органическом растворителе, смешивающемся с водой, например, ацетоне. Полученные растворы затем смешивают при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°С, при мольном соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1 : 1 до 1 :10 (массовое соотношение от 1 :3 до 1 :30) или массовом соотношении 9- фенил-симм-октагидроселеноксантен: АГ от 1 : 10 до 1 :20 с последующей выдержкой и перемешиванием при указанной температуре полученной смеси до получения однородного раствора. Полученный кристаллический клатратный комплекс выделяют, возможно, в виде твердой суспензии, которую при необходимости дополнительно перемалывают в условиях указанных ниже для образования наночастиц получаемого продукта с размером менее 100 нм. Для комплекса 9-фенил-симм- октагидроселеноксантен: β-циклодекстрин преимущественными являются мольные соотношения 1 :3 и 1 :5 (массовые соотношения 1 : 10 и 1 : 17), а для комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан 1 : 10 и 1 : 15 (по массе).
В качестве растворителя, смешивающегося с водой, могут быть использованы ацетон, этанол, изопропанол, 1,4-диоксан, а также любые растворители, смешивающиеся с водой.
Согласно настоящему способу получают нековалентные клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями. Нековалентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ в подходящем растворителе за счет межмолекулярных ван-дер-ваальсового взаимодействий нековалентной природы, а именно - водородного связывания и образования координационно-ионных связей.
Твердофазный метод заключается в том, что соответствующий циклодекстрин или арабиногалактан и 9-фенил-симм- октагидроселеноксантен, перемалывают со скоростью от 100 об/мин до 1000 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1 : 1 до 1 : 10 (массовом соотношении от 1 :3 до 1 :30) или массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан от 1 : 10 до 1 :20 при температуре от 20 до 50°С с образованием клатратных комплексов, которые при необходимости, могут быть выделены в виде наночастиц с размером менее чем 100 нм, преимущественно размером порядка 24.3 нм для комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: β-циклодекстрин (рисунок 1) и 32.5 нм для комплекса 9-фенил-симм- октагидроселеноксантен: арабиногалактан (рисунок 2), что подтверждает анализ проведённый на приборе Zetasizer Nano ZS.
Из теории механосинтеза известно, что пластическая деформация твердого тела обычно приводит не только к изменению формы твердого тела, но и к накоплению в нем дефектов, изменяющих физико-химические свойства, в том числе реакционную способность. Накопление дефектов может быть использовано в химии для ускорения реакций с участием твердых веществ, снижения температуры процессов и других путей интенсификации химических реакций в твердой фазе.
Особенностью процесса активации твердого вещества в результате механической обработки является то, что активация происходит, когда размер частиц по мере измельчения достигнет некоторой критической величины. В ходе механической активации не столько увеличивается поверхность, сколько накапливаются дефекты во всем объеме кристалла. Это резко изменяет многие физико-химические свойства твердых веществ, в том числе и реакционную способность.
Повышение реакционной способности в результате механической активации можно рассматривать как один из методов получения твердых веществ в метастабильной, активной форме. Поскольку химические реакции с участием твердых веществ в зависимости от особенностей их механизма по-разному чувствительны к различным дефектам, которые содержатся в кристалле, задача механической активации состоит не только в том, чтобы произвести накопление дефектов вообще, но и получить именно тот вид дефектов, который необходим для данной реакции. Эта цель может быть достигнута как подбором условий механического воздействия на кристалл (энергия воздействия, длительность, соотношение между давлением и сдвигом, температура обработки, состав окружающей атмосферы), так и учетом особенностей строения кристалла, характера химической связи, его прочностных характеристик и т.д.
Для получения наночастиц обычно вначале получают твердую дисперсию с последующим необязательным размалыванием или растиранием твердой дисперсии до получения соответствующего размера частиц. Тонкое измельчение частиц может быть осуществлено механическим способом путем приложения к частицам силы, под действием которой происходит их размельчение. Такая сила может быть обеспечена при столкновении частиц, которым придана высокая скорость, между собой. Тонкое измельчение с целью получения тонко измельченных частиц может быть осуществлено, например, с помощью перемалывания, с применением воздушно-струйной микронной коллоидной мельницы, с применением шаровой мельницы или с применение штифтовой мельницы. Размер получаемых наночастиц может быть определен любыми способами, общеизвестными в отрасли. Могут быть использованы, например, следующие способы: просеивание сквозь сита, седиментация, электрозонное сенсирование (с помощью счетчика Каултера), микроскопия, малоугловое лазерное светорассеяние LALLS (аббревиатура от Low-Angle Laser Light- Scattering - малоугловое лазерное светорассеяние).
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые, однако, не ограничивают притязания заявителя, а только иллюстрируют возможность его осуществления. Получаемые соединения обладают улучшенным действием по сравнению с ранее известными близкими по структуре и применяемым в промышленности препаратами заключающемся не только в повышении растворимости и биодоступности, что является неожиданным и неочевидным для клатратных комплексов.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
1. Жидкофазный метод: Рассчитанную навеску 50 г (0,045 моль) β- циклодекстрина растворяли в 0.3 л дистиллированной воды при температуре 55-60°С. Навеску 5 г (0,015 моль) 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена растворяли в 0,7 л ацетона при 55°С. При перемешивании и нагревании раствор 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена приливали к раствору β- циклодекстрина. После смешения продолжали поддерживать температуру на уровне 55-60°С до получения истинного раствора, после чего в течение 2- х часов понижали температуру до 45°С. Ацетон и часть воды из раствора упаривались, остаток отправляли на лиофильную сушку. В результате был получен комплекс 1 :3(моль) или 1 : 10 (масс.) в виде кристаллического белого порошка общей массой 55г. Полученный комплекс дополнительно перемалывают как указано выше.
Аналогично осуществляли получение клатратного комплекса АГ с 9- фенил-симм-октагидроселеноксантеном с использованием 5 г 9-фенил- симм-октагидроселеноксантена и 50 г арабиногалактана*. Был получен клатратный комплекс (массовое соотношение 1 :10) в виде кристаллического порошка светло-жёлтого цвета.
2. Твердофазный метод: Испытания проводились на шаровой планетарной мельнице Активатор 2S с материалом помольных стаканов из корунда и шаров из оксида циркония диаметры 3, 5 и 10 мм работающей .
В случае арабиногалактана мы не можем говорить о мольных соотношениях, поскольку он не имеет чёткой молекулярной массы. со скоростью от 100 об/мин до 1000 об/мин. Оптимальными оказались режимы 500 об/мин 5 мин, 700 об/мин 10 мин, 500 об/мин 10 мин, а также 600 об/мин 5 мин, 800 об/мин 10 мин, 600 об/мин 10 мин. В случае комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: β- соответствующий циклодекстрин мольные соотношения варьировались от 1 : 1 до 1 :10 (соответственно массовые соотношения от 1 :3 до 1 :30), оптимальными оказались мольные соотношения 1 :3 и 1 :5 (массовые соотношения 1 :10 и 1 :17). Выделяют полученный клатратный комплекс и при необходимости дополнительно перемалывают, как указано выше. Клатратный комплекс был получен в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета (средний размер частиц в случае β- циклодекстрин составляет 24,3 нм (рис.1).Полученные в аналогичных условиях клатратные комплексы 9- фенил-симм-октагидроселеноксантен: АГ, при оптимальных массовых соотношениях 1 :10 и 1 :15 были также выделены в виде мелкодисперсного подвижного порошка светло жёлтого цвета со средним размером частиц 32.5 нм (рис. 2). Все полученные комплексы обладали оптимальным набором спектральных данных и растворимостью.
Аналогично были получены комплексы:
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: а- циклодекстрин (мольные соотношения от 1 :1 , 1 :3, 1 :5, 1 :10).
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: γ-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 , 1 :3, 1 :5, 1 :10).
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: гидроксипропил - β - циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 1 :3, 1 :5, 1 :10).
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан (весовые соотношения от 1 :10, 1 1 :15, 1 :20). Образование полученных комплексов подтверждено данными ПМР, УФ и ИК- спектроскопии. Также были получены данные по улучшению растворимости комплексов по сравнению с исходными веществами.
1. Для комплекса 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен (в дальнейшем соединение 1, селенокс) : β-циклодекстрин ( в дальнейшем соединение 2) в мольном соотношении 1 :3 был проведён сравнительный анализ ПМР спектров β-циклодекстрина, соединения 1 (селенокс), и соединения 2 (комплекс) (см. рисунки 3, 4 и 5 соответственно), который показал, что в спектре комплекса присутствуют сигналы отличающиеся от данных ПМР, полученных как при анализе β-циклодекстрина, так и селенокса. Поскольку спектр снимался в дейтерированной воде (селенокс в воде не растворим) можно говорить именно об образовании комплекса включения, а не о механической смеси.. Также можно отметить, что сигналы β-циклодекстрина двоятся, это говорит о том, что, по-видимому, в клатрировании селенокса участвуют как минимум две молекулы циклодекстрина.
2. Были получены сравнительные УФ спектры соединения 1, соединения 2 (соотношения 1 :3, 1 :5), а также чистого β-циклодекстрина и селенокса. Результаты показаны на рисунках 6, 7, 8 и 9 соответственно. Видно изменение интенсивности показателей при угле 2Θ.
Растворитель: этанол: вода=3:2 Растворение проводят при нагревании
Соединение 1 0,01 г в 50 мл
ЦД: Соединение 2 =3: 1 0,1 1 г в 50 мл растворителя
ЦД : Соединение 2 =5 : 1 0, 18 г в 25 мл растворителя
ЦД (циклодекстрин) 0, 17г в 50 мл растворителя
Для снятия спектров данные растворы разбавлены в 20 раз (0,2 мл +
4 мл растворителя).
Навески образцов содержали одинаковое количество соединения 1
(0,01 г), поэтому падение интенсивности поглощения можно отнести за счет экранирования молекулы соединения β-циклодекстрином, т.е. образования комплекса.
Помимо этого проведён сравнительный анализ ИК-спектров β- циклодекстрина, соединения 1 и соединения 2 в мольном соотношении :3 (рисунки 10, 11 и 12 соответственно) Перекрывание сигналов характерных групп соединения 1, особенно полосы поглощения в области 2800-2900 см"1, связанной с валентными колебаниями -СН2 групп при насыщенных атомах углерода (напряжённых циклических структур), а также полос поглощения 1400-1600 см"1 соответствующих валентным колебаниям связей С-С бензольного кольца говорит о том, что молекула соединения 1 находится в полости молекулы β-циклодекстрина, за счёт чего и происходит перекрывание сигналов и однозначно подтверждает образование клатратных комплексов.
Кроме того был проведен сравнительный анализ УФ-спектров соединения 1 {рисунок 6), комплекса соединения 1 : арабиногалактан (весовые соотношения 1 :10 и 1 :15), а также чистого арабиногалактана {рисунки 13-15 соответственно). На этих спектрах отчётливо видно отсутствие поглощения в области 240-250 нм, характерного для чистого селенокса. Это подтверждает тот факт, что при образовании комплекса селенокс: арабиногалактан происходит изменение спектральных характеристик за счёт экранирования сигналов селенокса молекулами арабиногалактана.
ТАБЛЕТКИ
Клатратный комплекс 55 мг
Соединение 1 : β-циклодекстрин
при мольном соотношении 1 :3
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеорат кальция, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и прессованием на таблетирующей машине Rimec. КАПСУЛЫ
Клатратный нанокомплекс 90 мг
Соединение 1 : β-циклодекстрин
при мольном соотношении 1 :5
добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и заполнением желатиновых капсул 3VC.
ТАБЛЕТКИ
Клатратный комплекс 60 мг
Соединение 1 : арабиногалактан
при весовом соотношении 1 :10
добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеарат кальция, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и прессованием на таблетирующей машине Rimec.
КАПСУЛЫ
Клатратный нанокомплекс 90 мг
Соединение 1: арабиногалактан
при мольном соотношении 1 :15
добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и заполнением желатиновых капсул 3VC.
ИНЪЕКЦИИ
Клатратный нанокомплекс 100 мг
соединения 1 и β-циклодекстрина
при мольном соотношении 1 :2
растворитель (вода: этанол).
Раствор помещают в фармацевтически приемлемую упаковку
Изучение радиозащитных и цитопротекторных свойств соединения 1 и комплексного соединения 2 (соотношение 1:3) с Гпрупы 17
помой мышещью метода клонирования стволовых кроветворных клеток в селезенках облученных мышей.
1) Формирование селезеночных колоний клетками костного мозга мышей, получивших многократно до облучения в дозе 1,5 Гр соединение 2. Комплексная форма соединение 2 в отличие от соединения 1 является водорастворимой.
Соединение 2 вводили перорально мышам-донорам костного мозга по 5 мг/кг и 2 мг/кг в 0,2 мл физиологического раствора в течение 5 дней. Доза 5 мг/кг - наиболее эффективная при одноразовом введении для возникновения адаптивного ответа к облучению. Контрольные мыши получали по 0,2 мл физиологического раствора в течение 5 дней. Через 7 дней после последнего введения препарата мышей подвергали облучению (1,5 Гр) на установке «Луч-1», через 15 мин после этого их умерщвляли, готовили суспензии клеток костного мозга и вводили их летально облученным мышам-реципиентам для определения колониеобразующей способности. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1. Влияние соединения 2 на колониеобразующую
способность костного мозга интактных и облученных мышей.
Обработка мышей - доноров 1 ,5 Количество костного мозга гр колоний на 105
Физраст- Соединение 2 Соединение 2 клеток костного вор 0,2 мг 5мг/кг х 5 2 мг/кг х 5 мозга М + m
1 + - - - 9,8 ± 0,6 #
2 + - - + 4,4 + 0,4* **
3 - + - - 1 1,0 ±1,0 &
4 - + - + 9,3 ± 0,8 * &
5 - - + - 15,9 ± 1,1 А #
6 - - + + 8,1 ± 0,7 л л ** * (2 и 4 группы) -Р=0,00004
** (2 и 6 группы) -Р=0,0002
л (5 и 6 группы) -Р-0,0000
# (1 и 5 группы) -Р=0,00012
& (3 и 4 группы) - различия не достоверны
Из результатов, представленных в таблице 1, видно, что пятикратное введение соединения 2 при ежедневной дозе 5 мг/кг (эффективная разовая доза) к 7 после окончания курса не изменяло количество колоний, формируемых клетками костного мозга интактных мышей - Группа 3, а ежедневная доза 2 мг/кг способствовала достоверному увеличению выхода колоний по сравнению с контролем - Группа 5. Обе схемы обработки мышей перед их облучением (1,5 Гр) были эффективны для формирования адаптивного ответа стволовых кроветворных клеток к облучению, причем количество образовавшихся колоний в группе, получавшей по 5 мг соединения 2 до облучения было на уровне необлученного контроля.
2) Формирование селезеночных колоний клетками костного мозга мышей, получивших многократно до облучения в дозе 1,5 Гр соединение 1, суспендированное в крахмальном геле.
Во второй серии экспериментов при использовании прежней схемы опыта и доз вводимого препарата суспензию соединения 1 готовили на 2 % крахмальном геле. Использовано 90 мышей (СВА х С57В1/6) F1, самок: 18 доноров и 72 реципиента. Данные представлены в Таблице 2. 19
Таблица 2. Влияние соединения 1 на колониеобразующую способность костного мозга интактных и облученных мышей.
Figure imgf000021_0001
Как видно из таблицы 2, введение мышам соединения 1 (в обеих испытанных дозах), суспендированного в крахмальном геле, способствует статистически значимому увеличению количества колоний, образуемых клетками их костного мозга, на селезенках облученных мышей-реципиентов - Группа 3 и 5. Радиозащитый эффект соединения 1 , суспендированного в крахмале, отсутствует.
Было проведено исследование цитопротекторного действия соединения 1. Полученные данные указаны в таблице 3. Таблица 3. Влияние соединения 1 на адаптивный ответ КОЕ-С-8 к цисплатину при однократном воздействии цитостатика на животных.
Figure imgf000022_0001
Как видно из результатов, представленных в таблице, соединение 1, введенное за 7 дней до однократной инъекции мышам-донорам костного мозга цисплатина, обеспечивает выраженный адаптивный ответ КОЕ-С-8 к цитостатику.
Выводы:
1. У мышей, получавших до облучения соединение 2 по 5 мг/кг ежедневно в течение 5 дней, к 7 суткам после окончания курса формируется адаптивный ответ стволовых кроветворных клеток к облучению (1 ,5 Гр) - количество колоний, формируемое клетками костного мозга облученных мышей на уровне интактного контроля. Такая обработка контрольных мышей не изменяла количества экзоколоний, формируемых клетками их костного мозга.
2. У мышей, получавших до облучения соединение 2 по 2 мг/кг в течение 5 дней к 7 суткам после окончания курса введения препарата также формируется адаптивный ответ стволовых кроветворных клеток к облучению (1 ,5 Гр). Введение контрольным мышам в течение 5 дней соединения 2 по 2 мг/кг способствовало значительному увеличению количества экзоколоний, формируемых клетками их костного мозга.
3. Соединение 1, суспендированное в крахмальном геле, примененное по аналогичному для соединения 2 протоколу, не оказывает радиозащитного действия, но значительно стимулирует выход колоний из интактного костного мозга.
4. Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение 1, суспендированное в крахмальном геле, оказывает влияние на костный мозг мышей.
Чтобы исключить возможность отсутствия радиозащитного эффекта у соединения 1 неоптимальной для данной формы препарата схемой введения, проведенного исследования по оптимизации схемы, в частности, по срокам и дозам введения препарата.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Клатратный комплекс α-, β- , γ - или гидроксипропил - β - циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм- октагидроселеноксантеном фо мулы (1)
Figure imgf000024_0001
возможно в виде α-кристаллической формы, при массовом соотношении 9- фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1 :3 до 1 :30 или при массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан от 1 :10 до 1 :20.
2. Клатратный комплекс по п.1, согласно которому он находится в кристаллической форме, возможно в форме наночастиц с размером менее 100 нм.
3. Клатратный комплекс по п.1 , согласно которому циклодекстрин представляет собой β - циклодекстрин.
4. Клатратный комплекс по п.1 или п.З, где массовое соотношение 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин, преимущественно β-циклодекстрин, составляет 1 : 10 и 1 :17, возможно в виде наночастиц с размером около 24,3нм.
5. Клатратный комплекс по п.1 или п.2, где массовое соотношение 9- фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан соответствует 1 :10 и 1:15, возможно в виде наночастиц с размером около 32,5 нм.
6. Клатратный комплекс по п.1, обладающий циторадиопротекторной активностью.
7. Жидкофазный способ получения клатратного комплекса - , β- , γ- или гидроксипропил - β - циклодекстрина или арабиногалактана с 9- фенил-симм-октагидроселеноксантеном формулы (I), возможно в виде а- кристаллической формы, по п.1, отличающийся тем, что смешивают предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина или арабиногалактана и раствор 9-фенил-симм- октагидроселеноксантена, в органическом растворителе, смешивающемся с водой, таком как ацетон, при массовом соотношении 9-фенил-симм- октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1 :3 до 1 :30 или 9-фенил-симм- октагидроселеноксантен: арабиногалактан от 1 : 10 до 1 :20, при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°С, с последующей выдержкой при перемешивании при указанной температуре до получения однородного раствора, с выделением полученного клатратного комплекса, возможно в виде кристаллической твердой суспензии, которую при необходимости дополнительно перемалывают до получения продукта в виде наночастиц с размером менее 100 нм.
8. Способ получения по п.7, согласно которому используют 9-фенил- симм-октагидроселеноксантен: β-циклодекстрин в массовом соотношении 1 : 10 и 1 : 17 или 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан в массовом соотношении 1 : 10 и 1 :15.
9. Твердофазный способ получения клатратных комплексов α-, β-, γ- или гидроксипропил - β - циклодекстрина или арабиногалактана (АГ) с 9- фенил-симм-октагидроселеноксантеном, возможно в виде ά- кристаллической формы по п.1, заключащийся в том, что соответствующий циклодекстрин или АГ и 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен при массовом соотношении 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: циклодекстрин от 1 :3 до 1 :30 или 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан от 1 : 10 до 1 :20, перемалывают в шаровой мельнице со скоростью от 100 об/мин до 1000 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин. при температуре в интервале от 20 до 50°С с образованием соответствующего клатратного комплекса, который при необходимости, может быть выделен в виде наночастиц с размером менее 100 нм.
10. Способ по пп.9, согласно которому используют 9-фенил-симм- октагидроселеноксантен: β-циклодекстрин в массовом соотношении 1 : 10 и 1 :17, а 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан в массовом соотношении 1 : 10 и 1 : 15.
1 1. Фармацевтическая композиция, обладающая циторадиопротекторной активностью, которая содержит клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм- октагидроселеноксантеном по п.1, возможно в виде наночастиц с размером менее 100 нм, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.
12. Фармацевтическая композиция по п. П, которая содержит клатратный комплекс 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: β- циклодекстрин в массовом соотношении 1 : 10 и 1 : 17.
13. Фармацевтическая композиция по п. П , которая содержит клатратный комплекс 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен: арабиногалактан в массовом соотношении 1 : 10 и 1 : 15.
14. Лекарственное средство, обладающее циторадиопротекторной активностью в виде капсул, и таблеток или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее клатратный комплекс β-циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм- октагидроселеноксантеном по п.1 или фармацевтическую композицию по п.8 в эффективном количестве.
15. Лекарственное средство по п.14, которое содержит клатратный комплекс арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном при массовом соотношении 1 : 10 и 1 : 15.
16. Лекарственное средство по п.14, которое содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном при массовом соотношении 1 : 10 и 1 : 17.
PCT/RU2012/000117 2011-02-21 2012-02-20 Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном Ceased WO2012115538A1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12750125.2A EP2679584B1 (en) 2011-02-21 2012-02-20 Clathrate complex of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene
US14/000,401 US20140023713A1 (en) 2011-02-21 2012-02-20 Clathrate complex of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-sym-octa-hydroselenoxantene
EA201370175A EA024605B1 (ru) 2011-02-21 2012-02-20 Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011106350 2011-02-21
RU2011106350/04A RU2451680C1 (ru) 2011-02-21 2011-02-21 Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012115538A1 true WO2012115538A1 (ru) 2012-08-30

Family

ID=46231659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2012/000117 Ceased WO2012115538A1 (ru) 2011-02-21 2012-02-20 Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20140023713A1 (ru)
EP (1) EP2679584B1 (ru)
EA (1) EA024605B1 (ru)
RU (1) RU2451680C1 (ru)
WO (1) WO2012115538A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013140265A3 (en) * 2012-03-21 2014-03-20 Octapam Limited Fertility enhancing agent
RU2646497C2 (ru) * 2015-10-02 2018-03-05 Общество С Ограниченной Ответственностью "Л-Пдск" Средство, обладающее одновременно протекторным действием в отношении здоровых органов и тканей и адъювантным действием при радио- и химиотерапии опухолей

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2572334C2 (ru) * 2013-12-06 2016-01-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
RU2578545C1 (ru) * 2015-01-12 2016-03-27 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований" Способ оценки токсического действия наночастиц серебра, инкапсулированных в полимерную матрицу арабиногалактана, на ткань головного мозга лабораторных животных в отдаленном периоде воздействия
RU2640081C1 (ru) * 2016-07-11 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
RU2678769C2 (ru) * 2016-09-02 2019-02-01 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Средство, обладающее антипролиферативными и антиметастатическими свойствами, для лечения онкологических заболеваний
RU2740922C2 (ru) * 2017-06-28 2021-01-21 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" Средство для лечения женского бесплодия и бесплодия самок животных
RU2727506C1 (ru) * 2019-09-09 2020-07-22 Пивипи Лабс Пте. Лтд. Средство для лечения эректильной дисфункции
WO2021054864A1 (ru) * 2019-09-18 2021-03-25 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантена с в-циклодекстрином для коррекции нарушений сперматогенеза
WO2021054865A1 (ru) * 2019-09-18 2021-03-25 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантена с β-циклодекстрином для лечения патозооспермии
WO2021054863A1 (ru) * 2019-09-18 2021-03-25 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Стимулятор процессов репаративной регенерации тестикулярной ткани
WO2021054866A1 (ru) * 2019-09-18 2021-03-25 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Применение фармацевтической композиции β-циклодекстрина с 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1н-селеноксантеном для повышения/восстановления либидо

Citations (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5892691A (ja) 1981-11-28 1983-06-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インタ−フエロンの安定化法
US4524068A (en) 1982-11-09 1985-06-18 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4956351A (en) 1987-07-01 1990-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
US5221669A (en) 1991-04-19 1993-06-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions containing α-cyclodextrin sulfates alone and in combination with other known antiviral agents and glucocorticoids and methods of treating viral infections
US5478576A (en) 1986-07-03 1995-12-26 Advanced Magnetics, Inc. Arabinogalactan derivatives and uses thereof
US5544386A (en) 1994-09-15 1996-08-13 Cobb; Elliott G. Door stopper device
JPH0915632A (ja) 1995-04-26 1997-01-17 Canon Inc 液晶素子及びその製造方法
JPH1045319A (ja) 1996-08-06 1998-02-17 Shinko Kikai Kogyo Kk ばね製造機用の線台
RU2121830C1 (ru) 1992-09-18 1998-11-20 Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД Гидрогелевый препарат с длительным высвобождением лекарства
RU2128664C1 (ru) 1996-08-14 1999-04-10 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)ГУАНИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГЕРПЕСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
DE19814814A1 (de) 1998-04-02 1999-10-07 Gerhard Steffan Wasserlösliche, Iminiophenazinderivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, deren Herstellung und Verwendung
DE19814815A1 (de) 1998-04-02 1999-10-07 Gerhard Steffan Sterinverknüpfte, anionische Cyclodextrinderivate und deren Verwendung in Arzneimittelformulierungen
RU2213092C2 (ru) 2001-12-06 2003-09-27 Общество с ограниченной ответственностью НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "МЕДБИОФАРМ" Способ получения замещенных симм-октагидроселеноксантенов
EP1348432A1 (en) * 2001-01-04 2003-10-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclodextrin-containing pharmaceutical preparation
RU2239632C1 (ru) 2003-05-05 2004-11-10 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие Медбиофарм" Способ получения замещённых селенопиранов
RU2242974C2 (ru) 1996-12-02 2004-12-27 Энджиотек Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы лечения или предупреждения воспалительных заболеваний
RU2247576C1 (ru) 2004-04-27 2005-03-10 Афанасьев Станислав Степанович Состав, обладающий противовирусным действием
JP2005179329A (ja) 2003-12-23 2005-07-07 Tsunetaka Yokoyama ナノ二酸化チタンにシクロデキストリン、環状オリゴ糖を混合した薬用入浴剤及び軟膏剤、乳剤の製造方法
US20050209189A1 (en) 2001-03-06 2005-09-22 Roger Hershline Antiviral composition
US20050281872A1 (en) 2004-06-16 2005-12-22 Peter Summerville Enhanced compliance antiviral medicaments and methods of manufacture and use
RU2005115883A (ru) 2002-10-25 2006-01-27 Лабофарм Инк. (CA) Композиции с контролируемым высвобождением
RU2278669C1 (ru) 2004-11-09 2006-06-27 Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук (ИрИХ СО РАН) Средство, обладающее антимикробной активностью
RU2281007C2 (ru) 2004-12-06 2006-08-10 Геннадий Иванович Боряев Способ получения биологически активного вещества - селенопирана, селенопиран и продукты, его содержащие
CN1853627A (zh) * 2005-04-25 2006-11-01 曾慧慧 双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和其用途
RU2005114097A (ru) 2005-05-11 2006-11-20 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образовани "Воронежский государственный аграрный университет им. К.Д. Глинки" (ФГОУ ВПО ВГАУ им. К.Д. Глинки) (RU) Способ прогнозирования межгодовых колебаний урожайности зерновых культур в целом
RU2288921C2 (ru) 2000-12-19 2006-12-10 Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи Композиции, содержащие комплексы включения
RU2317074C1 (ru) * 2006-03-16 2008-02-20 Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" Ингибитор дифференцировки кроветворных клеток-предшественников
RU2337710C2 (ru) 2006-12-05 2008-11-10 Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) Водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения
RU2357968C1 (ru) 2005-03-11 2009-06-10 Раквалиа Фарма Инк. Кристаллические формы производной имидазола
RU2374238C1 (ru) 2008-03-18 2009-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Медбиофарм" Альфа-кристаллическая форма замещенных селеноксантенов и способ ее получения
RU2377243C2 (ru) 2004-05-17 2009-12-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 6,7,8,9-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-ФЕНИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО (3,2-b) ИНДОЛ-2-ОНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИИНФЕКЦИОННЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070202090A1 (en) * 2004-05-18 2007-08-30 Mirko Prosek Water Soluble Form Of Coenzyme Q10 In The Form Of An Inclusion Complex With Beta-Cyclodextrin, Process Of Preparing, And Use Thereof

Patent Citations (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5892691A (ja) 1981-11-28 1983-06-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インタ−フエロンの安定化法
US4524068A (en) 1982-11-09 1985-06-18 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US5478576A (en) 1986-07-03 1995-12-26 Advanced Magnetics, Inc. Arabinogalactan derivatives and uses thereof
US4956351A (en) 1987-07-01 1990-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
US5221669A (en) 1991-04-19 1993-06-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions containing α-cyclodextrin sulfates alone and in combination with other known antiviral agents and glucocorticoids and methods of treating viral infections
RU2121830C1 (ru) 1992-09-18 1998-11-20 Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД Гидрогелевый препарат с длительным высвобождением лекарства
US5544386A (en) 1994-09-15 1996-08-13 Cobb; Elliott G. Door stopper device
JPH0915632A (ja) 1995-04-26 1997-01-17 Canon Inc 液晶素子及びその製造方法
JPH1045319A (ja) 1996-08-06 1998-02-17 Shinko Kikai Kogyo Kk ばね製造機用の線台
RU2128664C1 (ru) 1996-08-14 1999-04-10 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)ГУАНИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГЕРПЕСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2242974C2 (ru) 1996-12-02 2004-12-27 Энджиотек Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы лечения или предупреждения воспалительных заболеваний
DE19814814A1 (de) 1998-04-02 1999-10-07 Gerhard Steffan Wasserlösliche, Iminiophenazinderivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, deren Herstellung und Verwendung
DE19814815A1 (de) 1998-04-02 1999-10-07 Gerhard Steffan Sterinverknüpfte, anionische Cyclodextrinderivate und deren Verwendung in Arzneimittelformulierungen
RU2288921C2 (ru) 2000-12-19 2006-12-10 Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи Композиции, содержащие комплексы включения
EP1348432A1 (en) * 2001-01-04 2003-10-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclodextrin-containing pharmaceutical preparation
US20050209189A1 (en) 2001-03-06 2005-09-22 Roger Hershline Antiviral composition
RU2213092C2 (ru) 2001-12-06 2003-09-27 Общество с ограниченной ответственностью НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "МЕДБИОФАРМ" Способ получения замещенных симм-октагидроселеноксантенов
RU2005115883A (ru) 2002-10-25 2006-01-27 Лабофарм Инк. (CA) Композиции с контролируемым высвобождением
RU2239632C1 (ru) 2003-05-05 2004-11-10 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие Медбиофарм" Способ получения замещённых селенопиранов
JP2005179329A (ja) 2003-12-23 2005-07-07 Tsunetaka Yokoyama ナノ二酸化チタンにシクロデキストリン、環状オリゴ糖を混合した薬用入浴剤及び軟膏剤、乳剤の製造方法
RU2247576C1 (ru) 2004-04-27 2005-03-10 Афанасьев Станислав Степанович Состав, обладающий противовирусным действием
RU2377243C2 (ru) 2004-05-17 2009-12-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 6,7,8,9-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-ФЕНИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО (3,2-b) ИНДОЛ-2-ОНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИИНФЕКЦИОННЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
US20050281872A1 (en) 2004-06-16 2005-12-22 Peter Summerville Enhanced compliance antiviral medicaments and methods of manufacture and use
US20090286757A1 (en) 2004-11-02 2009-11-19 Roger Hershline Antiviral composition
RU2278669C1 (ru) 2004-11-09 2006-06-27 Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук (ИрИХ СО РАН) Средство, обладающее антимикробной активностью
RU2281007C2 (ru) 2004-12-06 2006-08-10 Геннадий Иванович Боряев Способ получения биологически активного вещества - селенопирана, селенопиран и продукты, его содержащие
RU2357968C1 (ru) 2005-03-11 2009-06-10 Раквалиа Фарма Инк. Кристаллические формы производной имидазола
CN1853627A (zh) * 2005-04-25 2006-11-01 曾慧慧 双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和其用途
RU2005114097A (ru) 2005-05-11 2006-11-20 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образовани "Воронежский государственный аграрный университет им. К.Д. Глинки" (ФГОУ ВПО ВГАУ им. К.Д. Глинки) (RU) Способ прогнозирования межгодовых колебаний урожайности зерновых культур в целом
RU2317074C1 (ru) * 2006-03-16 2008-02-20 Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" Ингибитор дифференцировки кроветворных клеток-предшественников
RU2337710C2 (ru) 2006-12-05 2008-11-10 Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) Водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения
RU2374238C1 (ru) 2008-03-18 2009-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Медбиофарм" Альфа-кристаллическая форма замещенных селеноксантенов и способ ее получения

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"The Public Chemical Journal", BUTLEROV COMMUNICATIONS, 2002, pages 45 - 49
CA, vol. 125, 1996, pages 284 915Z
EHRENFREUND-KLEINMAN T.; AZZAM T.; FALK R.; GOLENSER J.; DOMB A.J.: "Synthesis and Characterization of Novel Watersoluble Amphotericin B-Arabinogalactan Conjugates", BIOMATERIALS, vol. 23, no. 5, 2002, pages 1327 - 1335, XP004334096, DOI: doi:10.1016/S0142-9612(01)00251-4
GROMAN E.V.; ENRIQUEZ P.M.; JUNG CHU; JOSEPHSON L: "Arabinogalactan for hepatic drug delivery", BIOCONJUGATE CHEM., 1994, pages 547 - 556, XP000484173, DOI: doi:10.1021/bc00030a010
GRYSHCHENKO L.A.: "Hydrodynamic and Molecular-Weight Characteristics of Iron-derived Arabinogalactan", ABSTRACTS OF THE YOUTH SCIENTIFIC CONFERENCE ON ORGANIC CHEMISTRY ''BAIKAL READINGS - 2000''. IRKUTSK, 2000, pages 26
J. SZEJTLI: "Inclusion Compounds", vol. 3, 1984, ACADEMIC PRESS, article "Industrial Applications of Cyclodextrins", pages: 331 - 390
KOLHIR V.K.; TYUKAVKINA N.A.; BAGINSKAYA A.I.; MINEEVA M.F. ET AL.: "Evaluating the Pharmacological Properties of Arabinogalactan // Abstracts of the III Russian National Congress", MAN AND MEDICINE, 1996, pages 27
MEDVEDEVA S.A.; ALEXANDROVA G.P.; DUBROVINA V.I.; CHETVERIKOVA T.D.; GRISCHENKO L.A.; KRASNIKOVA I.M.; FEOKTISTOVA L.P.; TYUKAVKIN, BUTLEROV COMMUN., 2002, pages 45 - 49
See also references of EP2679584A4

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013140265A3 (en) * 2012-03-21 2014-03-20 Octapam Limited Fertility enhancing agent
EA028088B1 (ru) * 2012-03-21 2017-10-31 ОКТАПАМ Лимитед Средство для улучшения репродуктивной функции
RU2646497C2 (ru) * 2015-10-02 2018-03-05 Общество С Ограниченной Ответственностью "Л-Пдск" Средство, обладающее одновременно протекторным действием в отношении здоровых органов и тканей и адъювантным действием при радио- и химиотерапии опухолей

Also Published As

Publication number Publication date
RU2451680C1 (ru) 2012-05-27
EP2679584A1 (en) 2014-01-01
EP2679584A4 (en) 2014-09-10
EP2679584B1 (en) 2016-08-03
EA201370175A1 (ru) 2013-12-30
EA024605B1 (ru) 2016-10-31
US20140023713A1 (en) 2014-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2451680C1 (ru) Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
Tolstikova et al. The complexes of drugs with carbohydrate-containing plant metabolites as pharmacologically promising agents
Lakkakula et al. Cationic cyclodextrin/alginate chitosan nanoflowers as 5-fluorouracil drug delivery system
Fan et al. Sodium alginate conjugated graphene oxide as a new carrier for drug delivery system
TWI321054B (en) Compositions containing inclusion complexes
US20120213854A1 (en) Methods of treating a subject and related particles, polymers and compositions
Dharshini et al. pH-sensitive chitosan nanoparticles loaded with dolutegravir as milk and food admixture for paediatric anti-HIV therapy
Naseer et al. Formulation of surface-functionalized hyaluronic acid-coated thiolated chitosan nano-formulation for the delivery of vincristine in prostate cancer: A multifunctional targeted drug delivery approach
Abou Taleb et al. Quercitrin loaded cyclodextrin based nanosponge as a promising approach for management of lung cancer and COVID-19
RU2448120C1 (ru) Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение
Li et al. Biocompatible supramolecular pseudorotaxane hydrogels for controllable release of doxorubicin in ovarian cancer SKOV-3 cells
Tran et al. A new solubility enhancement strategy of capsaicin in the form of high-payload submicron capsaicin-chitosan colloidal complex
Kadota et al. Drug-facilitated crystallization of spray-dried CD-MOFs with tunable morphology, porosity, and dissolution profile
Matencio et al. Study of progesterone complexation in cyclodextrins and cyclodextrin-based nanosponges as an example of solvent-free complexation
CN113260359A (zh) 酒精解毒剂
Sherje et al. Inclusion complexes of hydroxy propyl-β-cyclodextrin and paliperidone: preparation and characterization
Mendhe et al. Dissolution enhancement of poorly water-soluble drug by cyclodextrins inclusion complexation
De Melo et al. In silico and in vitro study of epiisopiloturine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes obtained by different methods
Tong et al. Preparation and characterization of berberine hydrochloride and trimethoprim chitosan/SBE7-β-CD microspheres
Dushkin et al. Supramolecular systems for the delivery of the molecules of medicinal substances based on water-soluble plant metabolites. Physicochemical, pharmacological properties and the features of mechanochemical preparation
RU2464042C1 (ru) КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
Sailaja et al. Preparation and characterization of mefenamic acid loaded bovine serum albumin nanoparticles by desolvation technique using acetone as desolvating agent
Imperio et al. Functionalization of β-cyclodextrin with a urea-based PSMA ligand and preliminary studies on targeting prostate cancer cells
Jain et al. In silico docking of anti cancerous drugs with β-Cyclodextrin polymer as a prominent approach to improve the bioavailability
Gu et al. Investigation of a fenofibrate-hydroxypropyl-β-cyclodextrin system prepared by a co-grinding method

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12750125

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201370175

Country of ref document: EA

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2012750125

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012750125

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201311736

Country of ref document: UA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14000401

Country of ref document: US