RU2464042C1 - КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО - Google Patents
КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Download PDFInfo
- Publication number
- RU2464042C1 RU2464042C1 RU2011112073/04A RU2011112073A RU2464042C1 RU 2464042 C1 RU2464042 C1 RU 2464042C1 RU 2011112073/04 A RU2011112073/04 A RU 2011112073/04A RU 2011112073 A RU2011112073 A RU 2011112073A RU 2464042 C1 RU2464042 C1 RU 2464042C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclohexyl
- hydroxy
- aminomethyl
- cycloheptyl
- alkoxycarbonylindole
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 67
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 title claims abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000001202 beta-cyclodextrine Substances 0.000 title abstract 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 38
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 7
- LVYUPANIUOJDGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(aminomethyl)-1-cyclohexyl-5-hydroxy-2-methylindole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(CN)=C2C(C(=O)OCC)=C(C)N1C1CCCCC1 LVYUPANIUOJDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 50
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 50
- -1 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- CXWSQDJFZDLNGI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound ON1C(=C(C2=CC=CC=C12)C(=O)O)C CXWSQDJFZDLNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- VYITUJFLKQKLLW-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-cyclohexyl-5-hydroxy-2-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CCCCC1)N1C(=C(C2=C(C(=CC=C12)O)CN)C(=O)O)C VYITUJFLKQKLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- YVLNVBPFPOUATN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxymethylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound O=C1NC(NCOCCO)=NC2=C1NC=N2 YVLNVBPFPOUATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- UZDMDPCTGLFVIV-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=C(N(C2=C1C(=C(C=C2)O)CN)C3CCCCC3)C.Cl Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N(C2=C1C(=C(C=C2)O)CN)C3CCCCC3)C.Cl UZDMDPCTGLFVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N CN1CCOCC1 Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N Medazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- LBQHRYLMGOPITI-UHFFFAOYSA-N OC=1C(=C2C(=C(N(C2=CC=1)C1CCCCC1)C)C(=O)OCC)CN(CC)CC Chemical compound OC=1C(=C2C(=C(N(C2=CC=1)C1CCCCC1)C)C(=O)OCC)CN(CC)CC LBQHRYLMGOPITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NEZHOHUTJPXQRC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cycloheptyl-4-[(dimethylamino)methyl]-5-hydroxy-2-methylindole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C(C)N1C1CCCCCC1 NEZHOHUTJPXQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFIVKHPBYVCTJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclohexyl-2-ethyl-5-hydroxy-6-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)indole-3-carboxylate Chemical compound OC=1C(=C2C(=C(N(C2=CC=1C)C1CCCCC1)CC)C(=O)OCC)N1CCN(CC1)C OFIVKHPBYVCTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMBROEAVSISUSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclohexyl-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methylindole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(N(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C(C)N1C1CCCCC1 BMBROEAVSISUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BACXUUPEKWNGMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclohexyl-5-hydroxy-2,6-dimethyl-4-(4-phenylpiperazin-1-yl)indole-3-carboxylate Chemical compound OC=1C(=C2C(=C(N(C2=CC=1C)C1CCCCC1)C)C(=O)OCC)N1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 BACXUUPEKWNGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTILETWSRMKYSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclohexyl-5-hydroxy-2-methyl-4-(morpholin-4-ylmethyl)indole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(CN3CCOCC3)=C2C(C(=O)OCC)=C(C)N1C1CCCCC1 FTILETWSRMKYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHFDCNPHDOSNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-cyclohexyl-5-hydroxy-2,6-dimethylindole-3-carboxylate Chemical compound OC=1C(=C2C(=C(N(C2=CC=1C)C1CCCCC1)C)C(=O)OCC)N1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1 DJHFDCNPHDOSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIVZRNQZNHVVGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1-cyclohexyl-4-[(dimethylamino)methyl]-2-ethyl-5-hydroxyindole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C(CC)N1C1CCCCC1 ZIVZRNQZNHVVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000133 mechanosynthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002225 medazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому клатратному комплексу (соединению включения) β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5, предпочтительно, при соотношения от 1:1 до 1:3. общей формулы (I): где Х означает - водород, хлор, йод, n=1 или 2, R3-C1-C3 алкил, ALK означает C1-C6 алкильную группу, R1, R2 независимо выбираются из C1-C4-алкила, преимущественно метила, или R1 и R2 вместе с атомом азота (т.е. группа -NR1R2) означает группы, соответствующие формулам:
в которых Bn - бензил, a Ph - фенил, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5, преимущественно от 1:1 до 1:3, особенно предпочтительно, при соотношении 1:2. Клатратный комплекс может представлять собой наночастицы с размером менее 100 нм. Предпочтительны клатратные комплексы, в которых производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола представляет собой этиловый эфир 1- циклогсксил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты. Новые клатратные комплексы обладают противовирусным действием и проявляют высокую активность против вирусов гриппа. Изобретение также включает фармацевтическую композицию и лекарственное средство на основе клатратных комплексов. Кроме того, изобретение относится к жидкофазному и твердофазному синтезу клатратных комплексов. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл., 8 ил.
Description
Изобретение относится к новым клатратным комплексам (соединениям включения) β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, обладающим противовирусным действием, и способам их получения. Клатратные комплексы могут найти применение в фармацевтической промышленности. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов циклодекстрина.
В настоящее время комплексы активных веществ с циклодекстринами нашли свое применение не только в фармацевтике, но и в косметологии. Например, существуют и пользуются спросом комплексы фитоаминокислот в составе циклодекстриновой капсулы. Известны аналогичные комплексы циклодекстрина с моносахаридами, уроновыми кислотами.
Получение клатратных комплексов в решении проблем транспорта лекарственных средств оказывает существенное влияние практически на каждый способ введения от перорального до инъекционного. Описана перспектива развития систем целевой доставки и систем транспортирования через слизистые оболочки (см. патент РФ 2005115883, опубл. 2006). Оценка общего потенциала систем транспортирования лекарственных средств на основе комплексов включения описана в патенте РФ 2121830, опубл. в 1998 г.
Новые формы и пути транспортирования лекарственных средств могут расширить терапевтический потенциал назначаемого лечения. Технологии транспортирования лекарственных веществ на основе комплексов могут в значительной степени изменить существующие лекарства, улучшая их биодоступность, позволяя снизить терапевтическую дозу. В патенте РФ 2121830, опубл. в 1998 г., описана водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения для таких известных препаратов, как Сибазон, Азалептин, Мезапам, Индометацин. Фармакологические испытания полученных комплексов на лабораторных животных показали снижение терапевтической дозы ЛС в несколько раз.
Молекулы циклодекстринов имеют тороидальную форму, причем ее внутренняя полость гидрофобна. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость. Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см. например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710, опублик. в 2008, J.Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins. - In Inclusion Compounds, v.3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Menicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p.331-390).
Известно также множество публикаций о соединениях включения (клатратных комплексах) α- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способах их получения и применении (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, 2377243, 2247576, DE 19814815 A1, DE 19814814 A1, US 4956351, US 5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329 JP-9-015632). Например, в патенте РФ 2128664, опублик. 10.04.1999 описаны соединения включения 9-(2-оксиэтоксиметилгуанина(ацикловиров) с β-циклодекстрином, обладающего антигерпесной активностью, а также жидкофазный и твердофазный способы их получения. Жидкофазный способ заключается в поэтапном растворении компонентов при определенном соотношении в воде или водно-спиртовых растворах при нагревании, с последующей концентрацией образовавшегося продукта и выделением готового продукта. Твердофазный метод заключается в механическом измельчении смеси кристаллического ацикловира и β-циклодекстрина в вибромельнице. При этом продукт остается кристаллическим в виде мелкодисперсного подвижного порошка. В патентах РФ 2242974, 2357968, 2377243 описаны кристаллические формы и наноформы клатратов циклодекстрина и противовоспалительных средств. В патенте РФ 2377243 описывается твердофазный способ, который включает получение твердых дисперсий компонентов с последующим необязательным размалыванием или растиранием данной дисперсии.
В патенте РФ 2386616 описываются производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, а также их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью.
Задачей настоящего исследования является изыскание новых клатратных комплексов β-циклодекстрина с противовирусным соединением, представляющих собой производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, обладающих повышенной растворимостью в воде, улучшенной биодоступностью. Предлагаемые клатратные комплексы позволяют уменьшить дозировки лекарственного средства, а следовательно, уменьшить токсичность препарата. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов получения клатратных комплексов и их применение в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.
Настоящее изобретению относится к новым клатратным комплексам β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбо-илиндола, соответствующим общей формуле (I), при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбоиилиндола:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5.
где Х означает - водород, хлор, йод, n=1 или 2,
R3-C1-С3 алкил,
ALK - означает C1-С6 алкильную группу,
R1, R2 независимо выбираются из С1-С4-алкила, преимущественно метила, или R1 и R2 вместе с атомом азота (т.е. группа -NR1R2) означает группы, соответствующие формулам,
в которых Bn - бензил, а Ph - фенил
К фармацевтически приемлемым солям относятся, прежде всего, гидрогалогениды, например гидрохлориды, мезилаты, оксалаты, тозилаты, малонаты, фосфаты и др.
Предпочтительным клатратным комплексом является комплекс β-циклодекстрина с этиловым эфиром 5-гидрокси-4-диметиламино-2-метил-1-циклогексил-1Н индол-3-карбоновой кислоты (формула (II)) и его гидрохлорид (соединение А).
Необходимо отметить, что в клатратном комплексе мольные соотношения производных 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола:β-циклодекстрин варьируются в интервале от 1:1 до 1:5, позволяя нацело перевести соединение в клатратный комплекс, что существенно влияет на его биодоступность.
При этом обнаружено, что клатратный комплекс, как и нанокомплекс, предлагаемый согласно настоящему изобретению, обладает противовирусным действием и может быть использован для получения большинства применяемых в медицине лекарственных форм и путей введения.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей противовирусным действием, включающей в эффективном количестве вышеуказанный клатратный комплекс β-циклодекстрина с производными 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) (возможно в виде наночастиц) при мольном соотношении, указанном выше, и фармацевтически приемлемые наполнители.
Изобретение также относится к лекарственному средству в виде капсул или таблеток в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении, указанном выше, или фармацевтическую композицию на его основе в эффективном количестве.
При этом клатратный комплекс может быть использован в фармацевтической композиции или в лекарственном средстве в виде наночастиц с размером менее 100 нм
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы (I), которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.
При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны, например, из микроцеллюлозы, лактозы, стеарата кальция, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.
Содержание активного ингредиента составляет обычно от 1 до 20 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.
Указанная фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы (I)) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости, с соответствующими добавками.
Лекарственное средство может быть в жидкой или твердой форме.
Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии и др. Получение указанных лекарственных форм осуществляется традиционными для фармацевтики методами - смешением компонентов, таблетированием, капсулированием и т.д.
Клатратные комплексы, предлагаемые согласно настоящему изобретению, могут быть получены двумя путями:
1) жидкофазным методом синтеза
2) твердофазным методом синтеза.
Жидкофазный способ заключается в том, что готовят водноый раствор исходного β-циклодекстрина и спиртовой соответствующего производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, которые затем смешивают при перемешивании и нагревании до температуры не выше 75°C, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 с последующим перемешиванием при указанной температуре до получения однородного раствора и выделением полученного кристаллического клатратного комплекса. Согласно настоящему способу получают нековалентные клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями. Нековалентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ в подходящем растворителе за счет межмолекулярного ван-дер-ваальсового взаимодействий нековалентной природы, а именно - водородного связывания.
Твердофазный метод заключается в том, что β-циклодекстрин и кристаллическое производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбо-нилиндола или его фармацевтически приемлемая соль при температуре 30-60°C, подвергают перемалыванию со скоростью от 400 об/мин до 800 об/мин в период времени от 10 до 60 мин, как правило на планетарной шаровой мельнице, в режимах от Ударно-Сдвигового до Ударного, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 (для соединения А оптимальными являются соотношения 1:1 и 1:2), с выделением полученного кристаллического клатратного комплекса, при необходимости, в виде наночастиц с размером частиц менее 100 нм.
Из теории механосинтеза известно, что пластическая деформация твердого тела обычно приводит не только к изменению формы твердого тела, но и к накоплению в нем дефектов, изменяющих физико-химические свойства, в том числе реакционную способность. Накопление дефектов может быть использовано в химии для ускорения реакций с участием твердых веществ, снижения температуры процессов и других путей интенсификации химических реакций в твердой фазе.
Особенностью процесса активирования твердого вещества в результате механической обработки является то, что активирование происходит, когда размер частиц по мере измельчения достигнет некоторой критической величины. В ходе механической активации не столько увеличивается поверхность, сколько накапливаются дефекты во всем объеме кристалла. Это резко изменяет многие физико-химические свойства твердых веществ, в том числе и реакционную способность.
Повышение реакционной способности в результате механической активации можно рассматривать как один из методов получения твердых веществ в метастабильной активной форме. Поскольку химические реакции с участием твердых веществ в зависимости от особенностей их механизма по-разному чувствительны к различным дефектам, которые содержатся в кристалле, задача механической активации состоит не только в том, чтобы произвести накопление дефектов вообще, но и получить именно тот вид дефектов, который необходим для данной реакции. Эта цель может быть достигнута как подбором условий механического воздействия на кристалл (энергия воздействия, длительность, соотношение между давлением и сдвигом, температура обработки, состав окружающей атмосферы), так и учетом особенностей строения кристалла, характера химической связи, его прочностных характеристик и т.д.
Для получения наночастиц обычно вначале получают твердую дисперсию с последующим необязательным размалыванием или растиранием твердой дисперсии до получения соответствующего размера частиц. Тонкое измельчение частиц может быть осуществлено механическим способом путем приложения к частицам силы, под действием которой происходит их размельчение. Такая сила может быть обеспечена при столкновении частиц, которым придана высокая скорость, между собой. Тонкое измельчение с целью получения тонкоизмельченных частиц может быть осуществлено, например, с помощью перемалывания, с применением воздушно-струйной микронной коллоидной мельницы, с применением шаровой мельницы или с применением штифтовой мельницы. Размер получаемых наночастиц может быть определен любыми способами, общеизвестными в отрасли. Могут быть использованы, например, следующие способы: просеивание сквозь сита, седиментация, электрозонное сенсирование (с помощью счетчика Каултера), микроскопия, малоугловое лазерное светорассеяние LALLS (аббревиатура от Low-Angle Laser Light-Scattering - малоугловое лазерное светорассеяние). Предпочтительными для использования в предлагаемом изобретении являются способы измерения размеров частиц, наиболее широко используемые в фармацевтической промышленности, такие как лазерная дифракция или ситовый анализ.
Клатратный комплекс, получаемый согласно настоящему изобретению, по сравнению с ранее известным близким по структуре и применяемым в промышленности противовирусным соединением - арбидолом, обладает не только повышенной растворимостью и биодоступностью, но и повышенной активностью, что является неожиданным и неочевидным для данного клатратного комплекса.
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые, однако, не ограничивают притязания, а только иллюстрируют возможность его осуществления.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
1. Жидкофазный метод. Рассчитанную навеску β-циклодекстрина растворяли в 0.5 л дистиллированной воды при т-ре 65-70°C. Навеску соединения А растворяли в 0.25 л этанола при той же т-ре, что и циклодекстрин. При перемешивании и нагревании раствор гидрохлорида этилового эфира 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты приливается к раствору циклодекстрина. После смешения продолжали поддерживать температуру на уровне 65-70°C до получения истинного раствора, после чего в течение 2-х часов понижали температуру до 55°C. Спирт из раствора упаривали, а водный остаток отправляли на лиофильную сушку.
2. Твердофазный метод. Испытания проводились на шаровой планетарной мельнице Активатор 2s с материалом помольных стаканов из оксида аллюминия. Оптимальными оказался режим 400 об/мин 5 мин, 600 об/мин 10 мин, 400 об/мин 5 мин, шары 10 мм (оксид циркония) для получения комплекса соединение А: β-циклодекстрин. Мольные соотношения компонентов также варьировались от 1:1 до 1:3.
Благодаря именно этим режимам были получены комплексы с оптимальным набором спектральных данных и растворимостью. Полученный комплекс имел размер частиц менее 100 нм.
Более подробно получение клатратного комплекса (1:1) в виде наночастиц с указанным размером подтверждает анализ, проведенный на приборе Zetasizer Nano ZS (рисунок 1). Условия измерения следующие: дисперсия в воде. Плотность 1330, вязкость 0,8886 сР, температура 25°C, скорость истирания 210, средний диаметр получаемых в этом случае частиц 32.6 нм.
Аналогично были получены комплексы:
5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогептил-3-этоксикарбонилиндол:β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5);
5-гидрокси-4-диэтиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол:β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5);
6-хлор-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-этил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол:β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5);
6-йод-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол:β-циклодекстрин(мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5);
5-гидрокси-4-морфолинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол или его гидрохлорид:β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5);
5-гидрокси-4-(N-метилпиперазино)метил-2-этил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол, его гидрохлорид или мезилат:β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5);
5-гидрокси-4-(N-бензилпиперазино)метил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол и его гидрохлорид:β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5);
5-гидрокси-4-(N-фенилпиперазино)метил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол, его оксалат и гидрохлорид:β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5).
Образование клатратных комплексов подтверждено набором спектральных данных.
Для соединения А:
Образование комплексов подтверждалось данными УФ- и ИК-спектроскопии.
В качестве конкретного примера представлены сравнительные УФ-спектры чистого соединения А, комплексов в соотношении 1:2 и 1:3, а также чистого β-циклодекстрина. Результаты показаны на рисунках 2, 3, 4 и 5 соответственно.
Растворитель: вода
| Соединение А: | 0,0483 г в 25 мл растворителя |
| ЦД: Соединение А=1:1 | 0,1862 г в 25 мл растворителя |
| ЦД: Соединение А=2:1 | 0,3245 г в 25 мл растворителя |
| ЦД:(циклодекстрин) | 0,1750 г в 50 мл растворителя |
Для снятия спектров данные растворы разбавлены в 100 раз. Навески образцов содержали одинаковое количество соединения А (0.0483 г), поэтому падение интенсивности поглощения можно отнести за счет экранирования молекулы соединения А β-циклодекстрином, т.е. образование комплекса.
Кроме того, был проведен сравнительный анализ ИК-спектров чистого Соединения А, комплексных препаратов (соотношения 1:1 и 1:2), рисунки 6-8 соответственно.
На этих спектрах отчетливо видно, что происходит перекрывание сигналов характерных групп соединения А: полос поглощения в области 2700-2900 см-1, связанной с валентными колебаниями -CH и -CH2 групп циклогексильного фрагмента, полосы поглощения в области 1750 см-1, связанной с валентными колебаниями сложноэфирной группы -COOC2H5, полос поглощения 1400-1600 см-1, соответствующих валентным колебаниям связей С-С бензольного кольца, а также полосы поглощения 1250 см-1, соответствующей фенильной -OH группе. Данный факт говорит о том, что молекула противовирусного препарата находится в полости молекулы циклодекстрина, за счет чего и происходит перекрывание сигналов и однозначно подтверждается образование клатратных комплексов.
По совокупности физико-химических характеристик оптимальным является мольное соотношение Соединение А: β-циклодекстрин 1:2.
ТАБЛЕТКИ
Клатратный комплекс 100 мг.
Соединения А и β-циклодекстрина
при мольном соотношении 1:2.
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеорат кальция, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и прессованием на таблетирующей машине Rimec.
КАПСУЛЫ
Клатратный нанокомплекс 100 мг.
Соединения А и β-циклодекстрина
при мольном соотношении 1:2.
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и заполнением желатиновых капсул 3VC.
Сравнительное изучение противовирусной активности Соединения А и комплексной формы препарата Соединение А с β-циклодекстрином при соотношении 1:2.
Противовирусную активность полученного комплекса этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты с β-циклодекстрином в виде наночастиц при соотношении 1:2 и «нативный» этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты изучали в экспериментах на модели гриппозной пневмонии мышей. Эффективность соединений оценивали по показателю защиты от смертности и средней продолжительности жизни инфицированных вирусом и леченных животных.
В предварительном опыте была определена доза вируса А/Аичи/2/69, содержащая 10 LD50.
Для этого группы, состоящие из 5-6 мышей, заражали целым аллантоисным вирусом и последовательными 10-кратными его разведениями. Данные по наблюдению за животными в течение 15 дней представлены в таблице 1. Исследования по противовирусной активности противовируса in vivo проведены в Центре химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ). Результаты исследований приведены в таблицах 1 и 2.
| Таблица 1 | |||
| Определение LD 50 на модели гриппозной пневмонии мышей | |||
| введения Вируса | Количество мышей в группе | Выжившие/погибшие | Смертность, % |
| Цельный вирус | 4 | 0/4 | 100 |
| 10-1 | 5 | 0/5 | 100 |
| 10-2 | 5 | 0/5 | 100 |
| 10-3 | 5 | 3/6 | 50 |
| 10-4 | 6 | 6/0 | 0 |
| 10-5 | 5 | 5/0 | 0 |
Из представленных данных видно, что 50% гибель животных вызывает заражение вирусом 10-3. Все животные в опыте были заражены дозой вируса с множественностью 10 LD50.
| Таблица 2 | ||||||||||||
| Изучение эффективности нативной формы противовирусного средстве и его клатратного комплекса с циклодекстрином на модели гриппозной инфекции у мышей | ||||||||||||
| Препарат | 1 опыт | 2 опыт | ||||||||||
| Выживаемость | Показатель защиты от смертности %) | Средняя продолжительность жизни (дни) | Выживаемость | Показатель защиты от смертности (%) | Средняя продолжительность жизни (ДНИ)∗∗ | |||||||
| жив/общее | % смертности | жив/ общее | % смертности | |||||||||
| Нативная форма | ||||||||||||
| 30 мг/кг/день | 5/10 | 50 | 40 | 10,6 (1-5 д., 3-6 д., 1-13 д.) | 4/10 | 60 | 40 | 9,4 (2-5 д., 3-7 д., 1-9 д.) | ||||
| 60 мг/кг/день | 5/10 | 50 | 40 | 10,3 (1-5 д, 1-6 д., 2-7 д., 1-8 д.) | 3/10 | 70 | 30 | 9,5 (1-5 д., 5-7 д, 2-9 д.) | ||||
| Клатратная форма с циклодекстрином | ||||||||||||
| 30 мг/кг/день | 7/10 | 30 | 60 | 13,4 (1-10 д., 2-11 д.) | 7/10 | 30 | 70 | 14,1 (1-11 д., 2-10 д.) | ||||
| 60 мг/кг/день | 6/10 | 40 | 50 | 12,6 1-3 д., 1-6 д, 2-8 д.) | 6/10 | 40 | 60 | 13,2 (2-10 д., 4-7 д., 1-9 д.) | ||||
| Продолжение таблицы 2 | ||||||||
| Вирусный контроль | ||||||||
| 1/10 | 10 | 90 | 6,2 (4-5 д, 2-6 д., 1-7 д., 1-8 д., д., 1-9 д.) | 0/10 | 100 | 5,7 (3-5 д., 4-7д., 3-8д.) | ||
| ∗Схема лечения: за 24 и 1 часа до заражения, далее через 8, 24, 48, 72 и 96 часов после заражения | ||||||||
| ∗∗Среднюю продолжительность жизни определяли по формуле Σf(d-1)/n, где f - количество мышей, умерших на день d (выжившие мыши включены в f и d в этом случае равно 16), n - количество мышей в группе. | ||||||||
Данные, приведенные в таблице 2, свидетельствуют о том, что препарат этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты в виде клатратного комплекса с β-циклодекстрином при соотношении 1:2, применявшийся в дозах 30 и 60 мг/кг/день, по противовирусной активности превосходил нативный этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты, о чем свидетельствуют показатели защиты от смертности 50-70 и 30-40% соответственно.
Claims (20)
1. Клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I):
где Х - означает водород, хлор, йод, n=1 или 2,
R3-C1-C3 алкил,
ALK - означает C1-C6 алкильную группу,
R1, R2 независимо выбираются из C1-C4-алкила, преимущественно метила, или R1 и R2 вместе с атомом азота (т.е. группа -NR1R2) означает группы, соответствующие формулам:
,
в которых Bn - бензил, a Ph - фенил, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5.
где Х - означает водород, хлор, йод, n=1 или 2,
R3-C1-C3 алкил,
ALK - означает C1-C6 алкильную группу,
R1, R2 независимо выбираются из C1-C4-алкила, преимущественно метила, или R1 и R2 вместе с атомом азота (т.е. группа -NR1R2) означает группы, соответствующие формулам:
в которых Bn - бензил, a Ph - фенил, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5.
2. Клатратный комплекс по п.1, в котором мольное соотношение β-циклодекстрина и производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола находится в пределах от 1:1 до 1:3, предпочтительно при соотношении 1:2.
3. Клатратный комплекс по п.1 или 2, согласно которому он представляет собой наночастицы с размером менее 100 нм.
4. Клатратный комплекс по п.1, в котором производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола представляет собой этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты.
5. Клатратный комплекс по п.1, обладающий противовирусным действием.
6. Клатратный комплекс по п.5, обладающий активностью против вирусов гриппа А.
7. Жидкофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, который заключается в том, что смешивают водный раствор β-циклодекстрина и спиртовой соответствующего производного производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль: β-циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:5 при перемешивании и нагревании до температуры не выше 75°C, затем выдерживают при перемешивании при указанной температуре до получения однородного раствора с последующим выделением полученного клатратного комплекса.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что используют мольное соотношение производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: β-циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:3, предпочтительно 1:2.
9. Способ по п.7, согласно которому в качестве производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) используют этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты.
10. Твердофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, отличающийся тем, что β-циклодекстрин и соответствующее производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль подвергают перемалыванию на шаровой мельнице со скоростью от 400 об/мин до 800 об/мин в течение времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 при температуре от 30 до 60°C, с получением клатратного комплекса, который при необходимости дополнительно перемалывают для получения продукта в виде наночастиц с размером менее 100 нм.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: β-циклодекстрин используют при мольном соотношении в пределах от 1:1 до 1:3, особенно при соотношениях 1:2.
12. Способ по п.10, согласно которому в качестве производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) используют этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.
13. Способ п.10, согласно которому получают клатратный комплекс в виде наночастиц с размером менее 100 нм.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусным действием, которая содержит в эффективном количестве клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, обладающая активностью против вируса гриппа А, или вируса гриппа В, или гриппозной пневмонии, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 по п.1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндол: β-циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:3, особенно при соотношениях 1:2.
17. Фармацевтическим композиция по п.14, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) по п.1 в виде наночастиц с размером менее 100 нм.
18. Фармацевтическим композиция по п.14, которая содержит в клатратном комплексе этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты в качестве производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола.
19. Лекарственное средство в виде капсул, таблеток или инъекций в фармацевтически приемлемой упаковке, которое содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I): β-циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:5, предпочтительно, при соотношения от 1:1 до 1:3, по п.1, или фармацевтическую композицию на его основе по п.14, в эффективном количестве.
20. Лекарственное средство по п.19, отличающееся тем, что содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина и этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты в качестве производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011112073/04A RU2464042C1 (ru) | 2011-03-31 | 2011-03-31 | КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО |
| EA201370198A EA024643B1 (ru) | 2011-03-31 | 2012-03-27 | КЛАТРАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ( ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| PCT/RU2012/000222 WO2012134351A1 (ru) | 2011-03-31 | 2012-03-27 | Клатратные комплексы бетта-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, обладающие противовирусным действием и способы их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011112073/04A RU2464042C1 (ru) | 2011-03-31 | 2011-03-31 | КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2464042C1 true RU2464042C1 (ru) | 2012-10-20 |
Family
ID=46931722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011112073/04A RU2464042C1 (ru) | 2011-03-31 | 2011-03-31 | КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA024643B1 (ru) |
| RU (1) | RU2464042C1 (ru) |
| WO (1) | WO2012134351A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2570382C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
| RU2761429C2 (ru) * | 2018-06-13 | 2021-12-08 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4956351A (en) * | 1987-07-01 | 1990-09-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 | Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
| US5221669A (en) * | 1991-04-19 | 1993-06-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antiviral compositions containing α-cyclodextrin sulfates alone and in combination with other known antiviral agents and glucocorticoids and methods of treating viral infections |
| DE19814815A1 (de) * | 1998-04-02 | 1999-10-07 | Gerhard Steffan | Sterinverknüpfte, anionische Cyclodextrinderivate und deren Verwendung in Arzneimittelformulierungen |
| US20050209189A1 (en) * | 2001-03-06 | 2005-09-22 | Roger Hershline | Antiviral composition |
| US20070185054A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-08-09 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
| RU2357968C1 (ru) * | 2005-03-11 | 2009-06-10 | Раквалиа Фарма Инк. | Кристаллические формы производной имидазола |
| RU2377243C2 (ru) * | 2004-05-17 | 2009-12-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 6,7,8,9-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-ФЕНИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО (3,2-b) ИНДОЛ-2-ОНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИИНФЕКЦИОННЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ |
| RU2386616C2 (ru) * | 2008-04-23 | 2010-04-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" | Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения |
| US20100204179A1 (en) * | 2007-07-23 | 2010-08-12 | Andre Arigony Souto | Resveratrol complex and process for the preperation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| RU2128664C1 (ru) * | 1996-08-14 | 1999-04-10 | Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" | СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)ГУАНИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГЕРПЕСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
-
2011
- 2011-03-31 RU RU2011112073/04A patent/RU2464042C1/ru active IP Right Revival
-
2012
- 2012-03-27 EA EA201370198A patent/EA024643B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-27 WO PCT/RU2012/000222 patent/WO2012134351A1/ru not_active Ceased
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4956351A (en) * | 1987-07-01 | 1990-09-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 | Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
| US5221669A (en) * | 1991-04-19 | 1993-06-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antiviral compositions containing α-cyclodextrin sulfates alone and in combination with other known antiviral agents and glucocorticoids and methods of treating viral infections |
| DE19814815A1 (de) * | 1998-04-02 | 1999-10-07 | Gerhard Steffan | Sterinverknüpfte, anionische Cyclodextrinderivate und deren Verwendung in Arzneimittelformulierungen |
| US20050209189A1 (en) * | 2001-03-06 | 2005-09-22 | Roger Hershline | Antiviral composition |
| RU2377243C2 (ru) * | 2004-05-17 | 2009-12-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 6,7,8,9-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-ФЕНИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО (3,2-b) ИНДОЛ-2-ОНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИИНФЕКЦИОННЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ |
| RU2357968C1 (ru) * | 2005-03-11 | 2009-06-10 | Раквалиа Фарма Инк. | Кристаллические формы производной имидазола |
| US20070185054A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-08-09 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
| US20100204179A1 (en) * | 2007-07-23 | 2010-08-12 | Andre Arigony Souto | Resveratrol complex and process for the preperation |
| RU2386616C2 (ru) * | 2008-04-23 | 2010-04-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" | Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2570382C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
| RU2761429C2 (ru) * | 2018-06-13 | 2021-12-08 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA024643B1 (ru) | 2016-10-31 |
| WO2012134351A1 (ru) | 2012-10-04 |
| EA201370198A1 (ru) | 2014-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2451680C1 (ru) | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство | |
| RU2448120C1 (ru) | Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение | |
| WO2014161131A1 (en) | PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS | |
| RU2589842C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| Timóteo et al. | Layered double hydroxides of CaAl: A promising drug delivery system for increased dissolution rate and thermal stability of praziquantel | |
| Kong et al. | Atorvastatin calcium inclusion complexation with polysaccharide arabinogalactan and saponin disodium glycyrrhizate for increasing of solubility and bioavailability | |
| US20120141561A1 (en) | Nanoparticulate candesartan cilexitil compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2013058751A1 (en) | Cellulose derivatives for enhancing bioavailability of flavonoids | |
| JP2007507489A (ja) | 水可溶性ナノ粒子封入複合体 | |
| RU2464042C1 (ru) | КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | |
| Vakani et al. | Influence of auxiliary agents on solubility and dissolution profile of repaglinide with hydroxypropyl-β-cyclodextrin: inclusion complex formation and its solid-state characterization | |
| CN113260359A (zh) | 酒精解毒剂 | |
| US20130210794A1 (en) | Nanostructured ezetimibe compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| Kumar et al. | Nano cocrystals: Crystal engineering from a nanotechnological perspective | |
| WO2011154755A1 (en) | Nanostructured atorvastatin, its pharmaceutically acceptable salts and compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2337710C2 (ru) | Водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения | |
| Awasthi et al. | Development of meloxicam formulations utilizing ternary complexation for solubility enhancement | |
| Zidan et al. | Enhancement of glimepiride bioavailability by co-crystallization technique | |
| Ramesh | Characterization of sulfobutyl ether beta-cyclodextrin binary and ternary inclusion complexes of loratadine | |
| Aher et al. | Formulation and Evaluation of ketoprofen nanosuspension | |
| RU2570382C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) | |
| Nanam et al. | Investigation of various practical techniques to enhance dissolution of ezetimibe from oral tablets: A comparative study | |
| RU2640081C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) | |
| El-nawawy et al. | Solubility enhancement of olmesartan by utilization of solid dispersion and complexation techniques | |
| RU2572334C2 (ru) | Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120511 Effective date: 20150525 |
|
| QC41 | Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120511 Effective date: 20170221 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180401 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20211011 |