RU2570382C1 - Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) - Google Patents
Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2570382C1 RU2570382C1 RU2014149762/15A RU2014149762A RU2570382C1 RU 2570382 C1 RU2570382 C1 RU 2570382C1 RU 2014149762/15 A RU2014149762/15 A RU 2014149762/15A RU 2014149762 A RU2014149762 A RU 2014149762A RU 2570382 C1 RU2570382 C1 RU 2570382C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- chlorophenyl
- ortho
- dihydro
- benzodiazepin
- Prior art date
Links
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 54
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 19
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 18
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 5
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- -1 etc.) Chemical class 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HMWDRNVPXXSFSV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCCNC2=CC=C(Br)C=C12 HMWDRNVPXXSFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WATVKUKXTKWHRP-UHFFFAOYSA-N [K].[Br] Chemical compound [K].[Br] WATVKUKXTKWHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности. Описаны новые клатратные комплексы 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, и способы их получения. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином. Для получения комплексов могут быть использованы α-, β- или γ-циклодекстрины, а также гидроксипропил - β-циклодекстрин. Техническим результатом изобретения является устойчивость и высокая растворимость в воде полученных комплексов и фармацевтической композиции на их основе. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 пр., 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям на основе клатратных комплексов 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Изобретение также относится и к способам их получения клатратных комплексов 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином.
Для получения комплексов могут быть использованы α-, β- или γ-циклодекстрины, а также гидроксипропил-β-циклодекстрин.
7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (Феназепам) - лекарственное средство группы бензодиазепинов, впервые получено в СССР в 1974 году. Широко используется в медицине, как высокоактивный транквилизаторанксиолитического (противотревожного) действия, оказывает также противосудорожное, мышечно-расслабляющее и снотворное действие (С.Б. Середин. Феназепам. 25 лет в медицинской практике, (Научное издание). Наука, Москва, 2007).
Существенными недостатками данного препарата являются плохая растворимость в воде и низкая биодоступность.
Одним из подходов, позволяющих существенно улучшить биодоступность и увеличить растворимость в воде, является получение клатратных (нековалентных) комплексов.
Клатратный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ, за счет межмолекулярного ван-дер-ваальсового взаимодействия нековалентной природы, а именно - водородного связывания.
В настоящее время известно не менее десяти носителей, позволяющих получить устойчивые клатратные комплексы, обладающие высокой биодоступностью, способные переводить нерастворимые в воде фармацевтические субстанции в водорастворимые, например, разнообразные циклодекстрины, имеющие тороидальную форму, внутренняя полость которых гидрофобна. Образование комплексов происходит за счет интеркаляции молекул субстанции в эту полость.
Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см., например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710, опубл. в 2008, J. Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins. - InInclusion Compounds, v. 3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p. 331-390).
Известно также множество публикаций о соединениях включения (клатратных комплексах) α- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способах их получения и применении (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, 2377243, 2247576, DE 19814815 A1, DE 19814814 A1, US 4956351, US 5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329, JP-9-015632).
В статье (И.И. Краснюк и др. Повышение растворимости Феназепама путем получения его твердых дисперсий. Химико-фармацевтический журнал. Том 44, №5, 2010) изучено влияние получения твердых дисперсий Феназепама с различными носителями (поливинилпирролидоном, полиэтиленгликолем и β-циклодекстрином) на растворимость в воде. Было показано, что совместное измельчение Феназепама с β-циклодекстрином на аналитической мельнице не дает значительного улучшения растворимости в воде. По всей видимости, это связано с двумя факторами:
1. Ошибочно подобраны соотношения компонентов (в пересчете на моли навеска β-циклодекстрина не «перекрывает» навеску Феназепама).
2. На предложенном оборудовании в описанных условиях не образуются клатратные комплексы «включения».
Следовательно, в данном случае мы можем говорить только о «тонком» измельчении.
Задачей настоящего изобретения является получение оригинальных клатратных комплексов циклодекстринов с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном, обладающих повышенной растворимостью в воде. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов их получения и применения в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.
Согласно настоящему изобретению предлагаются оригинальные клатратные комплексы (соединения включения) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она, соответствующего общей формуле 1 с α-, β-, γ-циклодекстринами, гидроксипропил - β-циклодекстрином, при мольном соотношении от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30).
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные клатратный комплекс β-циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-оном при мольных соотношениях, указанных выше, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.
Изобретение также относится к лекарственному средству в виде таблеток и капсул в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему клатратный комплекс β-циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном при мольных соотношениях, указанных выше, или фармацевтические композиции на их основе в эффективном количестве.
При этом обнаружено, что клатратные комплексы являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.
При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, растворители, увлажнители, эмульгаторы, суспензирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны, например, из маннитола, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеарата кальция, стеарата магния, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.
Указанная фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы 1 в виде клатратного комплекса с β-циклодекстрином) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и при необходимости с соответствующими добавками (носителем и/или эксципиентами) для, например, улучшения вкуса, запаха.
Клатратные комплексы могут быть получены двумя путями:
1) жидкофазным методом синтеза и
2) твердофазным методом синтеза.
Жидкофазный метод заключается в том, что готовят водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина или гидроксипропил-β-циклодекстрина и раствор 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в органическом растворителе, смешивающемся с водой, например, ацетоне. Полученные растворы затем смешивают при перемешивании и выдерживают при температуре от 55 до 60°C в течение 30 минут, при мольном соотношении 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он : циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрина от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30) с последующим выделением продукта любым подходящим для этого методом:
- при помощи вакуумного упаривания;
- при помощи вакуумного упаривания с последующей лиофилизацией полученного раствора;
- при помощи вакуумного упаривания с последующей распылительной сушкой полученного раствора.
Было установлено, что именно интервал температур от 55 до 60°C позволяет получить устойчивые клатратные комплексы 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстринами с высокими выходами (более 95%). В случае, если температура ниже описанной, скорость образования и устойчивость комплексов снижается, что может повлиять на качество конечного препарата. В противном случае, если температура превышает указанные рамки, происходит деструкция комплекса (данный факт известен из литературы). В качестве растворителя могут быть использованы растворители или смеси растворителей, смешивающихся с водой, например этанол, изопропанол и т.п.
Согласно настоящему способу получают клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями.
Твердофазный метод заключается в том, что механическая смесь циклодекстрина
(любого из α, β, γ) или гидроксипропил-β-циклодекстрина и 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она, мольные соотношения 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он : циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30) обрабатывается на планетарной шаровой мельницы в ударно-сдвиговом режиме, т.е. соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1.5 до 2.5 (в зависимости от конструкции мельницы). Диаметр мелющих шаров варьируется от 5 до 10 мм. Скорость обработки субстанции от 100 до 1500 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин.
Осуществление механохимического (твердофазного) синтеза достигается за счет ударно-сдвиговго режима, который позволяет получить оптимальную траекторию движения мелющих тел, что дает максимальное связывание 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в клатрат, а также огромного ускорения мелющих тел (до 150 G) и также высокой энергии их соударения (примерно 80 Н). Степень образования клатратных комплексов включения составляет не менее 95%. Несомненным достоинством механохимического метода является то, что не требуется нагревать вещество (исключается деструкция), к тому же исключается применение растворителя.
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые иллюстрируют возможность его осуществления.
Получаемые соединения обладают повышенной растворимостью в воде, что подтверждено приведенными данными.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
Жидкофазный метод
Пример 1. К раствору 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл ацетона, перемешиваемому при кипении, прибавляют нагретый до 60°C раствор 39 г (0.0342 моль) β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°C, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. Полученную реакционную массу упаривают досуха на роторном испарителе. После выгрузки получают 26 г субстанции в виде белого порошка.
Пример 2. К раствору 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл этанола, перемешиваемому при 60°C, прибавляют нагретый до 60°C раствор 39 г (0.0342 моль) β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°C, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. Полученный раствор замораживают. Остаток лиофильно высушивают. После выгрузки получают 25 г субстанции в виде белого порошка.
Пример 3. К раствору 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл этанола, перемешиваемому при 60°C, прибавляют нагретый до 60°C раствор 39 г (0.0342 моль) гидроксипропил-β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°C, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. При помощи распылительной сушилки выделяют 23 г субстанции в виде белого порошка.
Твердофазный метод
Испытания проводились на планетарной шаровой мельнице, помольные стаканы футерованы корундом, материал использованных помольных шаров - оксида циркония диаметры от 5 до 10 мм, ударно-сдвиговой режим обработки с соотношением скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1.5 до 2.5, скорость вращения диска варьировались от 100 до 1500 об/мин. Мольные соотношения компонентов в комплексе 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он:β-циклодекстрин варьировались от 1:1 до 1:10 (весовые от 1:3 до 1:30), оптимальными оказались мольные соотношения 1:2 и 1:3 (весовые 1:6.5 и 1:9.7), комплексы были выделены в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 4. Навеску 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она механически смешивают с 39 г (0.343 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 5 мин со скоростью 800 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 2.0, диаметр шаров 5 мм. Полученный продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 43 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 5. Навеску 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она механически смешивают с 58 г (0.0514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 5 мин со скоростью 800 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 2.0, диаметр шаров 5 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 52 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 6. Навеску 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она механически смешивают с 39 г (0.343 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 10 мин со скоростью 600 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 1.5, диаметр шаров 10 мм. Полученный продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 43 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Помимо приведенных примеров проведены испытания на шаровой мельнице (ТЦ 21.00.000 ПС), комплектованной фарфоровым барабаном и агатовыми шарами.
Пример 7. Навеску 60 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она механически смешивают с 580 г (0.514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь обрабатывают на шаровой мельнице 60 мин со скоростью 68 об/мин, диаметр шаров 25 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 535 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 8. Навеску 60 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она механически смешивают с 580 г (0.514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь обрабатывают на шаровой мельнице 30 мин со скоростью 68 об/мин, диаметр шаров 25 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 536 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Аналогично были получены комплексы:
7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он:α-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).
7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3 -дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он:γ-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).
7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин:гидроксипропил-β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).
Образование полученных комплексов подтверждено данными УФ и ИК-спектроскопии. Была изучена кинетика растворения полученных комплексов (жидкофазный и твердофазный методы синтеза) посредством измерения оптической плотности растворов, содержащих равное количество чистой субстанции7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она. Испытания проводились по описанной методике (И.И. Краснюк и др. Повышение растворимости Феназепама путем получения его твердых дисперсий. Химико-фармацевтический журнал. Том 44, №5, 2010).
Было показано, что в случае комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он:β-циклодекстрин (мольное соотношение 1:2), полученного жидкофазным методом по примеру 1 (далее комплекс 1), растворимость в воде достигает своего максимума через 40 минут (в пересчете на чистую субстанцию) и возрастает более чем в 10 раз, тогда как растворимость комплекса7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он:β-циклодекстрин (мольное соотношение 1:2), полученного твердофазным методом по примеру 4 (далее комплекс 2), в воде достигает своего максимума через 20 минут и увеличивается по сравнению с чистым 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном в 40 раз (Таблица 1).
Измерения растворимости, проведенные в соответствии с Государственной фармакопеей Российской Федерации, XII издание, показали, что Феназепам в виде комплекса 2 переходит из разряда «практически не растворим» в разряд «очень мало растворим». Образование полученных комплексов подтверждено данными УФ спектроскопии.
В УФ-спектрах спиртовых растворов7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она (рисунок 2) и исследуемых комплексов (навески содержали одинаковое количество 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она). В случае комплекса 1 (рисунок 3) наблюдается снижение интенсивности максимума при 321.8 нм в два раза, а в случае комплекса 2 (рисунок 4) максимум в данной области отсутствует.
Кроме того, был проведен сравнительный анализ ИК-спектров чистого 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она (рисунок 5), со спектрами комплекса 1 (рисунок 6) и комплекса 2 (рисунок 7). Все спектры регистрировались в диске с калий бром и содержали одинаковое количество (2 мг) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она. В спектрах комплекса 1 и комплекса 2 наблюдается перекрывание сигналов характерных групп 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в области от 4000 до 400 см-1. Данный факт говорит о том, что молекула 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она находится в полости молекулы β-циклодекстрина, за счет чего и происходит изменение спектральных характеристик субстанции и однозначно подтверждает образование клатратных комплексов.
Сопоставимые данные были получены и на других примерах.
ТАБЛЕТКИ состава 1:
| Комплекс 1 | 7.73 мг |
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку.
ТАБЛЕТКИ состава 2:
| Комплекс 2 | 3,86 мг |
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение таблеток - 100% через 10 мин.
ТАБЛЕТКИ состава 3:
| Комплекс с α-циклодекстрином | 10 мг |
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение таблеток - 100% через 10 мин.
КАПСУЛЫ состава 1:
| Комплекс с γ-циклодекстрином | 15 мг |
Эксципиенты: маннитол, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и наполнением капсул на капсульной машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение капсул - 100% через 20 мин.
РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ состава 1:
Комплекс с гидроксипропил - β-циклодекстрином - 3 мг
Вода для инъекций - до 5 мл
Комплекс с гидроксипропил - β-циклодекстрином - 3 мг растворяют в реакторе в воде для инъекций, разливают в стерильные ампулы с финишной фильтрующей стерилизацией. Ампулы запаивают и этикетируют.
Полученные данные обработаны и представлены в виде графиков (Рисунок 1).
Claims (9)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая клатратный комплекс 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, полученный при мольном соотношении 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он: циклодекстрин от 1:1 до 1:10, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.
2. Клатратный комплекс 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином при мольном соотношении 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он:циклодекстрин от 1:1 до 1:10.
3. Клатратный комплекс по п. 2, согласно которому циклодекстрин представляет собой α-, β-, γ- или гидроксипропил - β-циклодекстрин.
4. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном по п. 2 или 3, характеризующийся тем, что предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина и раствор 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают при температуре от 55 до 60°C в течение 30 минут с выделением полученного клатратного комплекса при помощи вакуумного упаривания.
5. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном по п. 2 или 3, характеризующийся тем, что предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина и раствор 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают при температуре от 55 до 60°C в течение 30 минут с выделением полученного клатратного комплекса при помощи вакуумного упаривания с последующей лиофилизацией полученного раствора.
6. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном по п. 2 или 3, характеризующийся тем, что предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина и раствор 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают при температуре от 55 до 60°C в течение 30 минут, с выделением полученного клатратного комплекса при помощи вакуумного упаривания с последующей распылительной сушкой полученного раствора.
7. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном по п. 2 или 3, характеризующийся тем, что механическая смесь циклодекстрина и 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она, мольные соотношения 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он:циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30) обрабатывается с помощью планетарной шаровой мельницы, применяя ударно-сдвиговой режим обработки с соотношением скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1,5 до 2,5 при скорости обработки субстанции от 100 до 1500 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин, при условии, что диаметр шаров составляет от 5 до 10 мм.
8. Лекарственное средство, содержащее клатратный комплекс 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином по п. 2 или 3 или фармацевтическую композицию по п. 1 в эффективном количестве, в виде капсул или таблеток или раствора для инъекций.
9. Лекарственное средство по п. 8, характеризующееся тем, что указанные капсулы или таблетки или раствор для инъекций помещены в фармацевтически приемлемую упаковку.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014149762/15A RU2570382C1 (ru) | 2014-12-10 | 2014-12-10 | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014149762/15A RU2570382C1 (ru) | 2014-12-10 | 2014-12-10 | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2570382C1 true RU2570382C1 (ru) | 2015-12-10 |
Family
ID=54846568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014149762/15A RU2570382C1 (ru) | 2014-12-10 | 2014-12-10 | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2570382C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2761429C2 (ru) * | 2018-06-13 | 2021-12-08 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524068A (en) * | 1982-11-09 | 1985-06-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| RU2288921C2 (ru) * | 2000-12-19 | 2006-12-10 | Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи | Композиции, содержащие комплексы включения |
| RU2464042C1 (ru) * | 2011-03-31 | 2012-10-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО |
-
2014
- 2014-12-10 RU RU2014149762/15A patent/RU2570382C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524068A (en) * | 1982-11-09 | 1985-06-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| RU2288921C2 (ru) * | 2000-12-19 | 2006-12-10 | Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи | Композиции, содержащие комплексы включения |
| RU2464042C1 (ru) * | 2011-03-31 | 2012-10-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2761429C2 (ru) * | 2018-06-13 | 2021-12-08 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Conceicao et al. | Cyclodextrins as drug carriers in pharmaceutical technology: the state of the art | |
| JS et al. | Inclusion complex system; a novel technique to improve the solubility and bioavailability of poorly soluble drugs: a review | |
| RU2451680C1 (ru) | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство | |
| US20050215520A1 (en) | Complex of organic medicines and beta-cyclodextrin derivatives and its preparing process | |
| US20170216305A1 (en) | Compositions comprising meloxicam-cyclodextrin inclusion complexes and methods of treating acute pain | |
| WO2014161131A1 (en) | PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS | |
| Khan et al. | Cyclodextrin: an overview | |
| EP3419671B1 (en) | High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose | |
| JP2019510059A (ja) | パルボシクリブの医薬製剤およびその調製方法 | |
| Yang et al. | Bioavailability improvement strategies for poorly water-soluble drugs based on the supersaturation mechanism: an update | |
| CN101002782B (zh) | 含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 | |
| RU2448120C1 (ru) | Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение | |
| JP2014501728A (ja) | ナビロンおよびランダムにメチル化されたベータシクロデキストリンを含む速崩壊組成物 | |
| Choi et al. | Amorphous multi-system of celecoxib improves its anti-inflammatory activity in vitro and oral absorption in rats | |
| JPS63183546A (ja) | イブプロキサムとβ‐シクロデキストリンとの包接複合体、その製造法及びそれを含有する医薬製剤 | |
| RU2570382C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) | |
| De Melo et al. | In silico and in vitro study of epiisopiloturine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes obtained by different methods | |
| Ain et al. | Cyclodextrins: versatile carrier in drug formulations and delivery systems | |
| RU2640081C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) | |
| WO2008031286A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclodextrin paclitaxel inclusion and preparation method thereof | |
| Burad et al. | Assessment and outcome on preparations, characterization of topical targeted nanosponge based drug delivery: critical review | |
| Jain et al. | Solubility enhancement techniques for natural product delivery | |
| RU2464042C1 (ru) | КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | |
| Ansari et al. | Cyclodextrin and its Derivative in Drug Delivery System | |
| Asija et al. | Solubility Enhancement, Physicochemical Characterization and In Vivo Evaluation of the Anti-Inflammatory Activity of Sulfasalazine in Complex with β-Cyclodextrin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20170310 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190715 Effective date: 20190715 |