[go: up one dir, main page]

CN1123030A - 紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与环糊精形成的包合配合物，其制备和使用 - Google Patents

紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与环糊精形成的包合配合物，其制备和使用 Download PDF

Info

Publication number
CN1123030A
CN1123030A CN94192076A CN94192076A CN1123030A CN 1123030 A CN1123030 A CN 1123030A CN 94192076 A CN94192076 A CN 94192076A CN 94192076 A CN94192076 A CN 94192076A CN 1123030 A CN1123030 A CN 1123030A
Authority
CN
China
Prior art keywords
taxol
cyclodextrin
taxotere
beta
medicinal extract
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN94192076A
Other languages
English (en)
Inventor
L·圣特
J·萨吉里
A·韦克蒙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Publication of CN1123030A publication Critical patent/CN1123030A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明涉及紫杉酚或Taxotere和紫杉浸膏(除紫杉酚外，还含有其它双萜taxan-衍生物)与一种环糊精衍生物或环糊精-衍生物-混合物形成的包合配合物。根据本发明，通过使用合适的环糊精和/或环糊精衍生物和/或其混合物可实现紫杉酚和Taxan-衍生物的水溶解度的提高。可在水介质中，固体形式或通过高能研磨制备包合配合物。根据本发明的药物配方在癌症的治疗中起着极其重要的作用。

Description

紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与环糊精 形成的包合配合物，其制备和使用
本发明涉及紫杉酚〔2aR-〔2aα，4β；4αβ，6β，9α(αR*，βS*)，11α-12α，12aα，12bα〕〕-β-(苯甲酰基氨基)-α-羟基苯-丙-6，12-b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-芳癸并〔3，4〕-苯基-〔1，2-b〕oxet-9-基酯或Taxotere(丁氧基羰基-10-脱乙酰-N-脱苯甲酰基紫杉酚)和紫杉浸膏(除紫杉酚外，还含有其它双萜taxan-衍生物如头孢甘露糖宁(cephalomannine)，10-脱乙酰-紫杉酚，脱乙酰浆果赤霉素(baccatine)-III，浆果赤霉素-III，肉桂酰-紫杉宁(taxicine)，紫杉素(taxusine)与一种环糊精衍生物或环糊精-衍生物-混合物形成的包合配合物。
尽管紫杉酚显示出很有前景的生物效应和显著的抗癌活性，它的医疗应用面临着许多困难：-taxan微溶于水，例如25℃下紫杉酚的水溶解度在0.55-0.59μg/ml之间(在Cyclolab测定的)-紫杉酚对光和pH非常敏感，在其分解过程中形成生物钝性产物。-由于所用的有细胞毒性的溶剂(Cremophor EL)给出的紫杉酚在药理学上的结果受到有效性的挑战。(Denis，J.N：J.Am.Chem.Soc.110.5917.1988和Fjaellskog M.L.等：Lancet，342-873.1993和Webster，L.等.：J.Natl.Cancer Inst.85.1685.1993)
已知许多改善上述不利特征的方法：-使用加溶剂(比例为1∶1的Cremophor EL-无水乙醇混合物，Natl.Cancer Institute，PACLITAXEL Documentation)；-用磷脂酰-乙醇胺形成化学修饰的微胶束(Patent of LipidSpecialities，Itc.EP 118316)-将乙醇-聚山梨酸酯用作加溶剂(Patent of Rhone-PoulencRorer EP 522936，和Rhone Poulenc Rorer EP 522937)-使用脂质体(Liposomal)紫杉酚配方(例如，Aquilar，R.和Rafaelloff，R.WO 93/18751以及Alkan，M.H.等：J.Liposome Research 3.42.1993)
还有一些通过形成合成衍生物来提高紫杉酚的水溶解度的实验。(例如Zhao，H.等所著，J.Nat.Prod.54.6.1607.1991.，Kingston，D.I.Xang，Y.Y.EP.Pat.Appl.EP 537905和Deutsch，H.M.等.US.pat.5.157.049)
化学修饰的、溶解度提高的紫杉酚衍生物的生物效应变差，主要是多剂耐性显示出上升趋势并且细胞毒性(恰恰是生物效应)减弱。
在紫杉酚的胃肠外应用过程中，为解决这些困难，还合成了水溶解度提高的紫杉酚-前体药物(Matthew A.等：J.Med.Chem.35.1.145.1992)。
Bartoli等希望通过紫杉酚的微囊包封改进紫杉酚溶解度差的普遍问题(Bartoli H；等：J.Microencapsulation 7.2.191.1990)。
在制备特别是含有紫杉酚的胃肠外药品中存在许多困难，因为即使在存在大量洗涤剂以及水和有机溶剂的混合物的情况下，双萜类型(确切地说是亲油的taxan衍生物)也不能被配制成合适的稳定的浓溶液。(Tarr，B.Pharm.Res.4.2.162.1987)。
当前，正式注册的(例如，在the National Institutes ofHealth and the National Cancer Institute)胃肠外紫杉酚类型被配制成聚氧乙烯化蓖麻油(Cremphor EL)和乙醇(比例为1∶1)中的6mg/ml浓乳浊液，在使用时这些乳浊液必须稀释10倍。这些胃肠外产品面临许多不如意的副作用，其中最重要的是由胃肠外几乎不能容许的Cremophor EL引起的过敏性副作用。此外，在Cremophor EL-乙醇溶剂中制成的紫杉酚配方不是透明溶液，而是略带乳白色的(Trissel，L.A.：Am.J.Hosp.Pharm.50.300.1993)，而且在解释或与其它一些药品共同使用时存在形成沉淀的可能性。
在日本的一次会议上，据报道，与乙醇和乙酸乙酯一起使用的糖基和麦芽糖基-β-环糊精将紫杉酚的溶解度提高到20-110μg/ml(Mikuni，k.等：1993)。
根据我们的这项发明，通过使用合适的环糊精和/或环糊精衍生物和/或其混合物可以实现紫杉酚和taxan衍生物的水溶解度的提高，而在紫杉酚和环糊精之间不形成任何化学键。
可用下述方法制备本发明的包含配合物：
a)在水介质中，将紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与一种环糊精衍生物反应，用原本已知的方式从混合物中分离配合物。
b)以固体形式，将紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与一种环糊精衍生物反应。
c)紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与一种环糊精衍生物进行高能研磨。
可通过过滤、离心、冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥将配合物从混合物中分离。
按照或参考公开的匈牙利专利申请No.T/52366中的方法进行紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与一种环糊精衍生物的高能研磨。
可优选下列环糊精衍生物
-7-2，6-O-二甲基-β-环糊精
-无规甲基化-β-环糊精
-琥珀酰-甲基-β-环糊精
-2-羟基丙基-β-环糊精
-可溶性阴离子-β-环糊精(CDPSI)
-β-环糊精
-γ-环糊精
本发明的一些包合配合物改善了水溶解度和稳定性，例如，紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与-7-2，6-O-二甲基-β-环糊精-无规甲基化-β-环糊精-琥珀酰-甲基-β-环糊精形成的包合配合物，因此，它们可用作药物配方中的活性组分。
含有有效量的用作活性组分的由紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与一种环糊精衍生物(优选7-2，6-O-二甲基-β-环糊精，无规甲基化-β-环糊精，琥珀酰-甲基-β-环糊精)形成的包合配合物的本发明药物配方以及常规的药物装灌，稀释和配合剂都可用原本已知的方式制备。
本发明的其它包合配合物不能或不能显著提高水溶解度，例如，紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与-2-羟基丙基-β-环糊精-可溶性阴离子-β-环糊精聚合物(CDPSI)-β-环糊精-γ-环糊精形成的包合配合物，但是，它们可用来例如从紫杉酚生产细胞发酵液中提取紫杉酚。
用下述实施例阐述本发明，但本发明不局限于这些实施例。实施例1
室温下在10ml 40％含水7-2，6-二-O-甲基化β-环糊精中处理11.6mg紫杉酚(sigma Chemicals Co.USA)30分钟，直至得到略带浑浊的溶液。此溶液再于无菌的0.22μm乙酸纤维素膜滤器上过滤，得到清澈的紫杉酚水溶液，其中溶解的紫杉酚浓度为992-1000μg/ml(而25℃下紫杉酚的水溶解度是0.55-0.59μg/ml)。
清澈、无菌过滤的紫杉酚水溶液可在正常情况下贮藏8周而不变质。
上述紫杉酚水溶液可被冷冻干燥，得到3.94g白色、有些接近非晶形的固体产物，它可与水接触而再溶解。溶解的溶液含有1000μg/ml溶解的紫杉酚，这种溶液的pH在5.7-6.2之间。通过X射线粉末衍射法和差式扫描量热法证明包合配合物以固体形式存在。实施例2
无规甲基化β-环糊精(平均取代度＝1.8)以不同浓度溶解于生理缓冲盐水(pH7.6)中，室温下这些溶液与紫杉酚基质共同保温12小时。每种样品含有初始浓度为5mg/ml的紫杉酚。平衡后的悬浮液进行膜过滤，用HPLC分析溶解的紫杉酚。得到的溶解度数据列于表1中。表1紫杉酚在不同浓度无规甲基化βCD溶液中的水溶解度
    RAMEB(％)无151040     溶解的紫杉酚μg/ml0.64.442.5231.7859.9
既然葡萄糖不能导致任何溶解度的提高，溶解度的提高就是因为溶液中紫杉酚和甲基-βCD间配合物的形成。实施例3
在有磺基丙氧基-β-环糊精存在下，用与实施例2中相同的方法将紫杉酚溶解。在研究条件(25℃，水中，中性pH)下，发现磺基丙氧基-β-环糊精不适于紫杉酚的溶解。与此相反，发现这种衍生物在溶液中与紫杉酚发生不利的相互作用，由于这种相互作用，紫杉酚分解为未知产物。实施例4
发现水溶性的阴离子-β-环糊精聚合物(氯甲代氧丙环-交联羧基甲基化-β-环糊精，简写为(CDPSI)是比甲基化β-环糊精潜力小的加溶剂。溶解度的提高列于表2中。表2离子水溶性β-环糊精聚合物存在下紫杉酚的水溶解度
    CDPSI(％)0151040 溶解的紫杉酚μg/ml0.61.83.510.656.8
实施例5
用2-羟基丙基化β-环糊精(HPBCD)溶解和配制紫杉酚。在表3中给出由HPBCD溶液达到的溶解度提高。
表3用HPBCD溶解紫杉酚
    HPBCD(％)无0.5151040 溶解的紫杉酚μg/ml0.61.O1.76.834.9100.4
实施例6
发现单琥珀酰-甲基-β-环糊精(一种起酸性作用的甲基化-β-环糊精)是一种改善紫杉酚水溶解度的有潜力的加溶剂。室温下紫杉酚在1ml 10％琥珀酰-甲基-β-环糊精水溶液中搅拌12小时。过滤悬浮液，用HPLC检测溶解的紫杉酚。在10％琥珀酰-甲基-βCD水溶液中溶解的紫杉酚的浓度为244μg/ml，而40％琥珀酰甲基-βCD溶液使溶解的紫杉酚的浓度达到993μg/ml。因此，单琥珀酰-甲基-β-环糊精的加溶能力几乎与72，6-二-O-甲基化-β-环糊精一样高。实施例7
8.5mg紫杉酚和26.6mg(大约1∶2的摩尔比)7-2，6-二-O-甲基化-βCD与0.25mt乙醇∶水(1∶2)混合物充分研磨，直至得到均相的膏。湿膏于空气中干燥至恒重并制成粉。得到的白色固体含有21.8％紫杉酚。发现来自如实施例7的产物的残存紫杉酚在试管内的溶解性能以120-140倍远远超过未配合的紫杉酚。另外，此配方中紫杉酚的化学稳定性和热稳定性也有改善。实施例8
8.5mg紫杉酚和52.9mgγ-环糊精在2.5ml 33％(V/V)含水乙醇中充分搅拌6小时。通过冷冻干燥除去溶剂，得到白色的微晶产物。通过热分析证实，在紫杉酚/γ-环糊精配方中，紫杉酚的热稳定性改善了。根据实施例8的配合物的DSC图形上，在紫杉酚溶化范围内没有检测出吸热热流动的迹象，它指出药物的配合状态。发现结晶紫杉酚γCD配方适于直接压片。还通过X射线衍射法证实了新晶格形成这一事实。
紫杉酚和γCD的相互作用没有导致溶解度提高，相反，γCD的作用恰恰相反，因此，γCD水溶液可通过形成稳定晶体配合物(从中可再提取残存紫杉酚)将紫杉酚从多组分混合物(例如，得自紫杉短叶苏木酚地下茎树皮)中除去。实施例9
室温下50mgβ-环糊精和8.5mg紫杉酚在2.5ml水-乙醇(1∶2)混合物中反应12小时。通过喷雾干燥或冷冻干燥除去溶剂，得到一种白色微晶固体，X射线粉末衍射法表明它是一种新晶态的包合配合物。发现固体紫杉酚/β-环糊精配方适合于直接压片。发现得自βCD配方的紫杉酚在试管中溶解率优于游离紫杉酚在水中和pH7.6缓冲液中的溶解率。实施例10
通过室温下将2.5mg Taxotere在1ml40％含水无规甲基化-β-环糊精(DS＝1.8)中充分搅拌12小时溶解合成紫杉酚类似物-Taxotere(丁氧基羰基-10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基紫杉酚)。用这种方式所达到的溶解度提高是游离紫杉酚衍生物在水中溶解度的850倍。根据实施例10的冷冻干燥产物是一种非晶形粉末，在正常条件下表现出良好的湿润性和改善的水溶性。甲基化β-环糊精造成的溶解度提高证实了溶液中包合配合物的存在。(相同浓度的葡萄糖不能改善Taxotere的溶解度)。实施例11
根据本发明的含有紫杉酚和加溶剂的可稀释浓缩溶液：
10mg紫杉酚(Sigma Chemicals No.T-7402，Lot.No.23H0464)
10ml 40％晶体7 2，6-二-O-甲基/β-环糊精的水溶液于氮气下避光搅拌12小时。再将所得透明溶液通过0.22μm膜无菌过滤到无菌注射安瓿中，并封瓶。无菌溶液可用生理上可接受的稀释剂进一步稀释至所需浓度，溶液在2个月内是稳定的(25℃下贮藏60天，发现活性组分的损失低于3％)。实施例12
通过将1mg紫杉酚(Sigma Chemicals No.T-7402，Lot.No.23H0464)溶解于1ml 40％无规甲基化-β-环糊精制备含有水凝胶的紫杉酚，将此溶液与25mg甲基纤维素充分混合30分钟，得到透明无色的局部用途凝胶，它对人皮肤没有刺激，溶解的紫杉酚保存良好。

Claims (15)

1.紫杉酚〔2aR-〔2aα，4β；4αβ，6β，9α(2R*，βS*)，11α-12α，12aα，12bα〕〕-β-(苯甲酰基氨基)-α-羟基苯-丙酸6，12-b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-芳癸并〔3，4〕-苯基-〔1，2-b〕oxet-9-基酯或Taxotere(丁氧基羰基-10-脱乙酰-N-脱苯甲酰基紫杉酚)或紫杉浸膏与一种环糊精衍生物形成的包合配合物。
2.紫杉酚与一种环糊精衍生物形成的包合配合物。
3.一种紫杉短叶苏木酚(brevifolia)无溶剂浸膏(除紫杉酚外，还含有其它双萜taxan-衍生物如头孢甘露糖宁(cephalomannine)，10-脱乙酰-紫杉酚；脱乙酰浆果赤霉素(baccatine)-III；浆果赤霉素-III，肉桂酰-紫杉宁(taxicine)；紫杉素(taxusine等)与一种环糊精衍生物形成的包合配合物。
4.紫杉酚或Taxotere或一种紫杉短叶苏木酚浸膏与7-2，6-O-二甲基-β-环糊精形成的改善了水溶解度和稳定性的包合配合物。
5.紫杉酚或Taxotere或一种紫杉短叶苏木酚浸膏与无规甲基化-β-环糊精形成的改善了水溶解度和稳定性的包合配合物。
6.紫杉酚或Taxotere或一种紫杉短叶苏木酚浸膏与琥珀酰-甲基-β-环糊精形成的改善了水溶解度和稳定性的包合配合物。
7.紫杉酚或Taxotere或一种紫杉短叶苏木酚浸膏与2-羟基丙基-β-环糊精形成的包合配合物。
8.紫杉酚或Taxotere或一种紫杉短叶苏木酚浸膏与可溶性阴离子-β-环糊精-聚合物(CDPSI)(平均分子量为36-8000)形成的包合配合物。
9.紫杉酚或Taxotere或一种紫杉短叶苏木酚浸膏与β-环糊精形成的包合配合物。
10.紫杉酚或Taxotere或一种紫杉短叶苏木酚浸膏与γ-环糊精形成的包合配合物。
11.紫杉酚或Taxotere或一种紫杉短叶苏木酚浸膏与一种环糊精衍生物形成的包合配合物的制备方法，包括
a)在水介质中，将紫杉酚或Taxotere或一种紫杉短叶苏木酚浸膏与一种环糊精衍生物反应，用原本已知的方式从混合物中分离配合物。
b)以固体形式，将紫杉酚或Taxotere或一种紫杉短叶苏木酚浸膏与一种环糊精衍生物反应。
c)紫杉酚或Taxotere或一种紫杉短叶苏木酚浸膏与一种环糊精衍生物进行高能研磨。
12.根据权利要求11的方法，特征是，通过过滤、离心、冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥将配合物从混合物中分离。
13.含有有效量的用作活性组分的由紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与一种环糊精衍生物(优选7-2，6-O-二甲基-β-环糊精，无规甲基化-β-环糊精，琥珀酰-甲基-β-环糊精)形成的包合配合物的药物配方以及常规的药物装灌，稀释和配合剂。
14.口服，胃肠外用药治疗人类癌症的方法，包括以有效量的由紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与一种环糊精衍生物(优选7-2，6-O-二甲基-β-环糊精，无规甲基化-β-环糊精，琥珀酰-甲基-β-环糊精)形成的包合配合物给人用药。
15.用紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与环糊精衍生物(优选2-羟基-丙基-β-环糊精，可溶性阴离子-β-环糊精-聚合物，β-环糊精，γ-环糊精，最优选γ-环糊精)形成的包合配合物从紫杉酚生产细胞培养物的发酵液中提取紫杉酚。
CN94192076A 1993-05-12 1994-05-09 紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与环糊精形成的包合配合物，其制备和使用 Pending CN1123030A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9301373A HU213200B (en) 1993-05-12 1993-05-12 The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
HUP9301373 1993-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1123030A true CN1123030A (zh) 1996-05-22

Family

ID=10983581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94192076A Pending CN1123030A (zh) 1993-05-12 1994-05-09 紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与环糊精形成的包合配合物，其制备和使用

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6284746B1 (zh)
EP (1) EP0698018B1 (zh)
JP (1) JP3693341B2 (zh)
CN (1) CN1123030A (zh)
AT (1) ATE225340T1 (zh)
AU (1) AU693101B2 (zh)
BG (1) BG100207A (zh)
BR (1) BR9406292A (zh)
CA (1) CA2162716C (zh)
CZ (1) CZ291495A3 (zh)
DE (1) DE69431476T2 (zh)
DK (1) DK0698018T3 (zh)
ES (1) ES2184764T3 (zh)
FI (1) FI955424A0 (zh)
HU (1) HU213200B (zh)
IL (1) IL109613A (zh)
NO (1) NO954545D0 (zh)
OA (1) OA10323A (zh)
PL (1) PL311561A1 (zh)
PT (1) PT698018E (zh)
SK (1) SK140595A3 (zh)
WO (1) WO1994026728A1 (zh)
YU (1) YU26894A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100415296C (zh) * 2000-12-19 2008-09-03 加州理工学院 含包合配合物的组合物
CN101278929B (zh) * 2007-04-02 2011-05-18 王效山 含有藤黄酸类化合物的药物及藤黄酸类化合物的包合物的制备方法
CN103920163A (zh) * 2014-03-14 2014-07-16 南京大学 一种紫杉醇复合物、制备方法及其应用

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0674510B1 (en) 1992-11-27 1998-08-05 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition comprising paclitaxel
US5886026A (en) * 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
HUT73844A (en) * 1994-11-11 1996-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them
HUP9701945A3 (en) * 1997-11-10 2000-04-28 Hexal Ag Pharmaceutical composition for injection containing cyclodextrin and taxoids
HUP0101564A3 (en) * 1998-02-05 2002-06-28 Novartis Ag Compositions containing epothilone
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
GB0127677D0 (en) * 2001-11-19 2002-01-09 Vianex S A Inclusion complex
US20040106199A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-03 Eliseev Alexey V. Charged cyclodextrin derivatives and their use in plant cell and tissue culture growth media
CN100411688C (zh) * 2006-09-12 2008-08-20 南京师范大学 含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
CN100486645C (zh) 2006-09-12 2009-05-13 南京师范大学 含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
ES2310122B1 (es) * 2007-04-20 2009-10-30 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A Nanoparticulas que comprenden una ciclodextrina y una molecula biologicamente activa y sus aplicaciones.
ITMI20071321A1 (it) * 2007-07-04 2009-01-05 Sea Marconi Technologies Di Va Nanospugne a base di ciclodestrine come veicolo per farmaci antitumorali
CL2007003876A1 (es) * 2007-12-28 2008-03-07 Univ De Concepcion Y Lab Andro Complejo de inclusion que esta formado por disulfiram y ciclodextrina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaina.
PL2331092T3 (pl) 2008-08-21 2014-08-29 Univ Johns Hopkins Sposoby i kompozycje do podawania 3-halopirogronianiu i związków pochodnych w leczeniu nowotworu
AU2015206628A1 (en) * 2014-01-14 2016-08-25 The Johns Hopkins University Liposome compositions encapsulating modified cyclodextrin complexes and uses thereof
EP3370712B1 (en) 2015-11-06 2025-02-19 The Johns Hopkins University 3-bromopyruvate for treating liver fibrosis
GB201715008D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Inst De Medicina Molecular Faculdade De Medicina Univ De Lisboa TRPV2 Antagonists
US12414914B2 (en) 2018-07-25 2025-09-16 Bika Biotechnology (Guangzhou) Co., Ltd Docetaxel composition for injection and preparation method therefor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
JPS62120324A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Nippon Junyaku Kk 有機物質の水溶化方法
JP2651567B2 (ja) * 1986-03-20 1997-09-10 花王株式会社 メチル化β−シクロデキストリン
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
JP2929108B2 (ja) * 1988-10-28 1999-08-03 株式会社資生堂 化粧料および粉末化粧料
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
JPH02200671A (ja) * 1989-01-30 1990-08-08 Agency Of Ind Science & Technol インドールを抽出分離する方法およびインドール包接分離用薬剤
JPH035438A (ja) * 1989-05-31 1991-01-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤
GB8920135D0 (en) * 1989-09-06 1989-10-18 Erba Carlo Spa Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
HU212730B (en) 1990-03-28 1996-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them
KR927003645A (ko) * 1990-05-21 1992-12-18 후지다 히로미찌 씨클로덱스트린 유도체
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
JPH06157330A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法と用途
JPH0753396A (ja) * 1993-08-19 1995-02-28 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100415296C (zh) * 2000-12-19 2008-09-03 加州理工学院 含包合配合物的组合物
CN101278929B (zh) * 2007-04-02 2011-05-18 王效山 含有藤黄酸类化合物的药物及藤黄酸类化合物的包合物的制备方法
CN103920163A (zh) * 2014-03-14 2014-07-16 南京大学 一种紫杉醇复合物、制备方法及其应用
CN103920163B (zh) * 2014-03-14 2016-09-14 南京大学 一种紫杉醇复合物、制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2184764T3 (es) 2003-04-16
PL311561A1 (en) 1996-02-19
NO954545L (no) 1995-11-10
YU26894A (sh) 1997-05-28
EP0698018B1 (en) 2002-10-02
AU693101B2 (en) 1998-06-25
BG100207A (bg) 1996-05-31
HU9301373D0 (en) 1993-09-28
OA10323A (en) 1997-10-07
IL109613A (en) 1997-09-30
JP3693341B2 (ja) 2005-09-07
FI955424A7 (fi) 1995-11-10
PT698018E (pt) 2003-02-28
HUT68589A (en) 1995-06-28
DE69431476D1 (de) 2002-11-07
DK0698018T3 (da) 2003-02-10
CA2162716A1 (en) 1994-11-24
CZ291495A3 (en) 1996-04-17
US6284746B1 (en) 2001-09-04
AU7008194A (en) 1994-12-12
IL109613A0 (en) 1994-08-26
SK140595A3 (en) 1996-10-02
HU213200B (en) 1997-03-28
EP0698018A1 (en) 1996-02-28
FI955424L (fi) 1995-11-10
DE69431476T2 (de) 2003-06-18
JPH08510232A (ja) 1996-10-29
FI955424A0 (fi) 1995-11-10
NO954545D0 (no) 1995-11-10
ATE225340T1 (de) 2002-10-15
CA2162716C (en) 2005-03-08
WO1994026728A1 (en) 1994-11-24
BR9406292A (pt) 1995-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1123030A (zh) 紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与环糊精形成的包合配合物，其制备和使用
Sharma et al. Pharmaceutical and physical properties of paclitaxel (Taxol) complexes with cyclodextrins
EP2219678B1 (fr) Nanoparticules d'actifs therapeutiques de faible solubilite aqueuse
Khan et al. Cyclodextrin: an overview
MX2008014948A (es) Composicion farmaceutica estable que contiene docetaxel, y un metodo para fabricarla.
JPH0336827B2 (zh)
FR2953138A1 (fr) Composes aminosteroidiens pour une application topique locale pour la decolonisation cutaneo-muqueuse de staphylococcus aureus
JP5103476B2 (ja) シクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含む薬物組成物及びその製造方法
CN108635592B (zh) 一种松萝酸-磺丁基-β-环糊精超分子复合物及其在制备口腔护理产品中的应用
WO1996014872A1 (en) Novel complexes and their compositions
JP5087086B2 (ja) シクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物及びその製造方法
De Melo et al. In silico and in vitro study of epiisopiloturine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes obtained by different methods
CN100341900C (zh) 季铵化壳聚糖衍生物、其制备方法及含其的药物制剂
EP3004182A1 (fr) Microparticules et nanoparticules auto-associatives composées de protéines
EP0886654A1 (fr) Thioureido-cyclodextrines, utilisables en particulier pour solubiliser des agents antitumoraux et antiparasitaires et leurs procedes de preparation
Żandarek et al. Characteristics and applications of cyclodextrin complexes
CN120754278A (zh) 一种二氢青蒿酸包合物及其制备方法和应用
NZ267705A (en) Inclusion complexes of taxoid compounds with cyclodextrins
WO2001009195A1 (fr) Cyclodextrines monosubstitues a persubstitues par des groupements fluoroalkyles, leur preparation et leur utilisation
EP0449722B1 (fr) Nouveaux complexes de l'acide tiaprofénique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs dérivés
WO2025248189A1 (fr) Dérivés de cyclodextrine, leur procédé de fabrication et leurs applications
WO2024236051A1 (fr) Formulation antidouleur à effet prolongé
HORTOLOMEI et al. Development study of new topical formulaঞons with erythromycin

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication