RU2335280C2 - Таблетки тамзулосина с модифицированным высвобождением - Google Patents
Таблетки тамзулосина с модифицированным высвобождением Download PDFInfo
- Publication number
- RU2335280C2 RU2335280C2 RU2004117080/15A RU2004117080A RU2335280C2 RU 2335280 C2 RU2335280 C2 RU 2335280C2 RU 2004117080/15 A RU2004117080/15 A RU 2004117080/15A RU 2004117080 A RU2004117080 A RU 2004117080A RU 2335280 C2 RU2335280 C2 RU 2335280C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- tamsulosin
- specified
- tablet according
- amount
- Prior art date
Links
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 43
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 43
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 42
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 26
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 20
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 11
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 10
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 19
- 230000037406 food intake Effects 0.000 abstract description 12
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 10
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 10
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 229940006817 tamsulosin hydrochloride 0.4 mg Drugs 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 4
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- -1 Eudragits ® (Rohm) Chemical class 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940093334 flomax Drugs 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000021473 Ejaculation disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 208000010235 Food Addiction Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SELZTOJHBRTCNM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SELZTOJHBRTCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической таблетке, включающей основу таблетки с распределенными в ней 0,1-10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 10 до 90 мас.% и необязательно имеющая энтеросолюбильное покрытие поверх указанной основы, где указанная таблетка представляет собой таблетку с модифицированным высвобождением. Кроме того, изобретение относится к способу лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты. Технический результат заключается в обеспечении таблетки со сниженной зависимостью от приема пищи. 3 н. и 28 з.п. ф-лы, 6 ил., 12 табл.
Description
Данная заявка испрашивает приоритет в соответствии с 35 U. S. C. § 119 (e) на основании предварительной заявки США №60/331055, поданной 7 ноября 2001, полное содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к таблеткам тамзулосина с модифицированным высвобождением, действие которых не зависит или мало зависит от приема пищи, а также к полученным из них стандартным лекарственным формам.
Тамзулосин - это тривиальное название 5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-2-метоксибензолсульфонамида формулы (1)
Он описан в EP 34432 и US 4731478 как фармацевтически активное вещество, обладающее альфа-адреноблокирующей активностью, которое может применяться для лечения сердечной недостаточности и доброкачественной гиперплазии простаты.
Гидрохлорид (R)-тамзулосина предлагается под разными торговыми наименованиями, включая FLOMAX® (Boehringer Ingelheim) в США, HARNAL® (Yamanouchi) в Японии и OMNIC (Yamanouchi) в Европе, для лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН), таких как проблемы, связанные с объемом мочи и частотой мочеиспускания.
Утвержденные лекарственные продукты включают в себя капсульную лекарственную форму для перорального введения, которая содержит 0,4 мг гидрохлорида тамзулосина. Капсула обеспечивает контролируемое высвобождение тамзулосина и является лекарственной формой для приема один раз в день, хотя при необходимости можно использовать две капсулы, т.е., максимальная доза для однократного ежедневного введения составляет 0,8 мг.
Недостатком производимой капсульной формы с контролируемым или модифицированным высвобождением является зависимость ее действия от приема пищи. Зависимость действия от приема пищи относится к различию в биоадсорбции или биодоступности лекарственного средства, возникающему при введении голодному пациенту (пустой желудок) и пациенту, принявшему пищу (пища в желудке). Для коммерчески производимой капсулы зависимость действия от приема пищи выражена достаточно четко. Например, в информации, приведенной на этикетке препарата FLOMAX®, сообщается, что при введении на голодный желудок Тмакс составляет 4-5 часов, а при введении после приема пищи Тмакс составляет 6-7 часов. Прием капсул на голодный желудок приводит увеличению биодоступности (AUC) на 30% и к увеличению максимальной концентрации (Смакс) на 40%-70% по сравнению с приемом капсул после еды. Следовательно, прием тамзулосина после еды приводит к установлению более низкой максимальной концентрации в плазме крови; данный максимум достигается позже по времени. Соответственно, введение после приема пищи обеспечивает правильный профиль в плазме крови, характерный для более контролируемого высвобождения по сравнению с введением на голодный желудок, хотя и с потерей биодоступности.
В инструкции на этикетке коммерчески производимых капсул сообщается, что введение следует осуществлять на сытый желудок: после еды (Япония), после завтрака (Европа) и через 30 минут после аналогичных приемов пищи каждый день (США). Полагают, что данный режим позволяет получить единообразные результаты и уменьшить побочные эффекты. Действительно, даже хотя абсорбция тамзулосина лучше происходит на голодный желудок (90+%), чем после еды, утвержденные инструкции по применению капсул тамзулосина указывают принимать их в сытом состоянии.
Считается, что коммерчески производимая капсульная форма тамзулосина получена в соответствии с патентом США №4772475 (EP 194838, EP 533297). Патент США №4772475 раскрывает фармацевтические лекарственные формы с контролируемым высвобождением, включающие множество единиц гранулята, содержащего тамзулосин, микрокристаллическую целлюлозу и средство, регулирующее высвобождение. Тамзулосин постепенно высвобождается из основного вещества гранулята. Проблема зависимости оказываемого действия от приема пищи не обсуждается.
Из-за зависимости действия, оказываемого коммерческим продуктом капсулой тамзулосина, от приема пищи, пациент, который принимает капсулу на голодный желудок (без пищи), с большей вероятностью может испытывать нежелательные побочные эффекты, такие как головокружение, ринит и/или аномальная эякуляция. Существовала потребность в разработке фармацевтической лекарственной формы тамзулосина с пониженной, незначительной зависимостью от приема пищи или даже с отсутствием данной зависимости. Такая лекарственная форма являлась бы безопасной; т.е. даже при приеме на голодный желудок риск побочных эффектов уменьшался бы. Хотя зависимость действия коммерчески производимой капсулы тамзулосина от приема пищи достаточно описана, до сих пор не было предложено решения проблемы, связанной с зависимостью от приема пищи.
Краткое описание изобретения
В настоящее время обнаружено, что может быть получена таблетка тамзулосина с модифицированным высвобождением, которая обладает пониженной зависимостью от приема пищи. Соответственно, один аспект данного изобретения относится к фармацевтической таблетке, включающей основу таблетки с распределенными в ней 0,1-10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, и необязательно имеющей энтеросолюбильное покрытие поверх основы. Таблетка представляет собой таблетку с модифицированным высвобождением, профиль растворения которой в каждой из описанных ниже сред SIF, FaSSIF и FeSSIF, указывает на то, что таблетка высвобождает не более 60% тамзулосина в течение 2 часов в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды и скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин. Предпочтительно таблетка высвобождает по меньшей мере 20% тамзулосина в течение 2 часов, опять-таки в каждой из трех сред. Среда служит in vitro моделью условий, присутствующих в кишечнике in vivo, причем FaSSIF соответствует голодному состоянию, а FeSSIF соответствует сытому состоянию. Высвобождая менее 60% тамзулосина в течение 2 часов в каждых моделируемых условиях, таблетка демонстрирует, что, по-видимому, ни сытое, ни голодное состояние не ухудшают характера модифицированного высвобождения лекарственного продукта.
Другой аспект данного изобретения относится к монолитной фармацевтической таблетке, содержащей от 0,1 до 10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 90 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы с общей массой от 10 до 300 мг. Предпочтительно таблетка демонстрирует пониженную зависимость от приема пищи и, более предпочтительно, удовлетворяет описанным выше требованиям к профилю растворения.
В каждом из указанных аспектов таблетки могут быть введены сами по себе, необязательно с энтеросолюбильным покрытием, но предпочтительно без энтеросолюбильного покрытия, либо одна или несколько таблеток могут быть инкапсулированы и введены в виде одной или нескольких капсул. Следующий аспект данного изобретения относится к способу лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одной или нескольких из указанных выше таблеток.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 приведены кривые высвобождения, полученные для капсул тамзулосина, произведенных Yamanouchi Europe, в четырех описанных средах.
На фиг.2 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина (серия G) в четырех описанных средах.
На фиг.3 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина (серия Н) в четырех описанных средах.
На фиг.4 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина с энтеросолюбильным покрытием (серия G) в четырех описанных средах.
На фиг.5 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина с энтеросолюбильным покрытием (серия Н) в четырех описанных средах.
На фиг.6 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина с покрытием и без покрытия (серия N) в выбранной среде.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к таблеткам тамзулосина с модифицированным высвобождением и к содержащим их капсулам. Термин "модифицированное высвобождение" используется в данном описании в широком значении и относится к любой лекарственной форме, которая не является лекарственной формой с немедленным высвобождением; т.е. лекарственной формой, которая высвобождает при испытании на растворимость по меньшей мере 75% тамзулосина в течение первых 30 минут стандартного испытания на растворимость (т.е. проводимого с использованием аппарата USP 2, скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин, 500 мл SGF, 37°C). Таблетки обладают пониженной зависимостью от приема пищи по сравнению с коммерчески доступными капсулами тамзулосина. В отличие от упомянутых капсул, настоящее изобретение основано на открытии факта, что тамзулосин или его фармацевтически приемлемая соль могут быть составлены в виде таблетки, обладающей контролируемой зависимостью от приема пищи.
Таблетки тамзулосина предпочтительно имеют профиль растворения, соответствующий высвобождению не более 60%, предпочтительно от 20% до 60%, тамзулосина в течение 2 часов в каждой из сред SIF, FaSSIF, FeSSIF. Испытание на растворимость проводят при скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин, предпочтительно при 100 об/мин, в аппарате USP 2, с использованием 500 мл соответствующей среды. В некоторых вариантах, особенно в тех, которые относятся к непокрытым таблеткам, профиль растворения дополнительно включает высвобождение не более 60%, предпочтительно от 20% до 60%, тамзулосина в 500 мл SGF в течение 2 часов в аппарате USP 2, при скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин, предпочтительно при 100 об/мин. Во всех испытаниях на растворимость при получении профиля высвобождения в настоящем изобретении среда находится при температуре 37°C. При помещении в аппарат одной таблетки используют 500 мл среды, так как полагают, что это обеспечивает более точное моделирование/прогнозирование результата in vivo.
В данном изобретении для растворения используют следующие среды:
SGF (модернизированный желудочный сок USP без пепсина), состав:
| HCl | qs | pH 1,2 |
| NaCl | 0,2% | |
| вода | qs | 1000 мл |
SIF (модернизированный кишечный сок USP без панкреатина), состав:
| KH2P04 | 6,8 г | |
| NaOH | qs | pH 6,8 |
| вода | qs | 1000 мл |
FeSSIF (модернизированный кишечный сок, сытое состояние), состав:
| уксусная кислота | 0,144 M | |
| NaOH | qs | pH 5 |
| таурохолат Na | 15 мМ | |
| лецитин | 4 мМ | |
| KCl | 0,19 M | |
| дистиллированная вода | qs | 1000 мл |
pH 5
осмолярность=485-535 мОсм
буферная емкость=75±2 мЭкв/л/pH
FaSSIF (модернизированный кишечный сок, голодное состояние), состав:
| KH2P04 | 0,029 M | |
| NaOH | qs | pH 6,8 |
| таурохолат Na | 5 мМ | |
| лецитин | 1,5 мМ | |
| KCl | 0,22 M | |
| дистиллированная вода | qs | 1000 мл |
pH 6,8
осмолярность=280-310 мОсм
буферная емкость=10±2 мЭкв/л/pH
SGF представляет стандартные условия, присутствующие в желудке. SIF представляет стандартные условия, присутствующие в кишечнике. FeSSIF разработана преимущественно для имитации сытого состояния, тогда как FaSSIF разработана в основном для имитации голодного состояния. Следует отметить, что не только значения рН являются различными, но, что также важно, различаются и значения осмолярности. Среды FaSSIF и FeSSIF обычно используют для описания in vitro-in vivo корреляций при анализе немедленного высвобождения липофильных, плохо растворимых в воде лекарственных средств (т.е. кетоконазола, даназола, атоваквона, троглитазона, мефенамовой кислоты), но ни одно из проведенных ранее исследований не предлагает применять данные среды ни для анализа композиции с модифицированным высвобождением низких доз и растворимого лекарственного средства, такого как тамзулосин HCl (объем любой водной среды, необходимый для растворения не более 10 мг лекарственного средства, не превышает 500 мл), ни для анализа композиции с модифицированным высвобождением (включая контролируемое, пролонгированное или отсроченное высвобождение).
Как показано в нижеследующем ссылочном примере, коммерчески доступные капсулы, произведенные Yamanouchi Europe, высвобождают следующее количество тамзулосина в течение 2 часов: более 60% в SIF, более 75% в FaSSIF, тогда как в FeSSIF высвобождается менее 40% и в SGF менее 20% (см. фиг.1). Данное расхождение результатов, полученных в четырех средах, со слишком быстрым высвобождением при рН 6,8 и слишком медленным (отсроченным высвобождением) при рН 1,2, означает, что причиной разных концентраций тамзулосина в плазме, как указано выше, может быть, например, различное опорожнение желудка и/или изменение рН в желудочно-кишечной среде. Конечно, более быстрое высвобождение в среде FaSSIF хорошо согласуется с полученными in vivo данными, что в голодном состоянии Тмакс меньше, а Смакс выше, чем в сытом состоянии. Соответственно, предпочтительные таблетки настоящего изобретения, которые высвобождают не более 60% тамзулосина в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF, предпочтительно также в SGF, обладают улучшенной зависимостью от приема пищи, т.е., различие их действия при приеме в сытом и голодном состоянии меньше, чем у коммерчески производимых капсул.
Предпочтительно таблетки тамзулосина высвобождают от 20 до 60% тамзулосина в течение первых 2 часов испытания на растворимость в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF. Более предпочтительно, количество тамзулосина, высвобождаемого в течение 2 часов в среде FeSSIF, составляет по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60% от количества тамзулосина, высвобождаемого в течение 2 часов в среде FaSSIF при одинаковых скоростях вращения лопастной мешалки, предпочтительно при 100 об/мин. Предпочтительно таблетка содержит дневную дозу лекарственного средства и имеет профиль растворения в среде SIF, представленный следующими интервалами:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
при использовании аппарата USP 2, скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин. Более предпочтительно таблетка имеет профиль растворения с указанными выше интервалами по меньшей мере в одной из и наиболее предпочтительно в обоих из сред FaSSIF и FeSSIF. В некоторых воплощениях таблетка также имеет профиль растворения с указанными выше интервалами в среде SGF. Следует понимать, что при соответствии вышеуказанным интервалам профили растворения, полученные в каждой среде, не должны быть идентичными друг другу, хотя это рассматривается как воплощение данного изобретения.
Для ясности, количество или процент тамзулосина, высвобождаемого в определенный промежуток времени, относится к суммарному общему количеству тамзулосина, высвобожденному из таблетки за период от начала испытания на растворимость до заданного момента времени. Высвобождаемое количество определяют как среднее от шести испытаний, например, от анализа шести таблеток в каждой среде или в каждом состоянии. Хотя были описаны аппарат 2 и различные условия, это не значит, что такие же или подобные профили высвобождения не могут быть получены при использовании другого аппарата, такого как аппарат USP 1 (корзина), или других условий, таких как больше или меньше среды и др. Скорее вышеуказанные аппарат и условия являются подходящим средством для определения специфических свойств таблеток данного изобретения.
То, что зависимость от приема пищи может быть улучшена, вызывает удивление при существующих характеристиках коммерческих капсул. Как правило, степень зависимости от приема пищи определяется типом и растворимостью активного вещества, количеством/концентрацией активного вещества, типом и концентрацией полимера, а также общей массой композиции.
То, что таблетка тамзулосина с модифицированным высвобождением в низких дозах, имеющая полимерную основу, может быть получена со сниженной зависимостью от приема пищи, особенно при отсутствии покрытия, является неожиданным.
Присутствующий в таблетке тамзулосин обычно представляет собой (R)-энантиомер тамзулосина, однако (S)-энантиомер, а также смеси двух энантиомеров в различных соотношениях, включая эквимолярные или рацемические смеси, также включены в значение термина "тамзулосин или его фармацевтически приемлемая соль". Примеры применимых фармацевтически приемлемых солей тамзулосина включают гидрохлорид тамзулосина, гидробромид тамзулосина, метансульфонат тамзулосина, тозилат тамзулосина, безилат тамзулосина, ацетат тамзулосина, малеат тамзулосина, тартрат тамзулосина и цитрат тамзулосина. Обычно в качестве соли используют гидрохлорид.
В таблетке содержится относительно низкое количество активного вещества тамзулосина, как правило менее 5%, обычно от 0,1 до 1,5%. Если не указано иначе, в данном описании все значения процентного содержания выражены в массовых процентах по отношению к общей массе таблетки без учета покрытия. Как правило, количество активного вещества тамзулосина находится в интервале от 0,1 до 1,2%, чаще от 0,2 до 1,0%, предпочтительно от 0,2 до 0,8% и во многих вариантах от 0,3 до 0,6%. В абсолютных значениях количество активного вещества тамзулосина находится в интервале от 0,1 до 10 мг, как правило в интервале от 0,1 до 1,2 мг, обычно от 0,3 до 1,2 мг и предпочтительно от 0,3 до 0,8 мг в расчете на свободное основание. Например, 0,4 мг тамзулосина HCl - это предпочтительное количество тамзулосина, которое соответствует 0,367 мг свободного основания тамзулосина. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения таблетка содержит 0,4 мг +/-0,04 тамзулосина HCl или других форм тамзулосина; т.e., 0,2 или 0,8 мг тамзулосина HCl.
Таблетки настоящего изобретения дополнительно содержат полимерную основу.
Конкретные примеры подходящих полимерных веществ включают набухаемые в воде производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), карбоксиметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза; альгинат натрия; акрилаты, метакрилаты и их сополимеры с различными мономерами; а также поливинилпирролидоны.
В частности, неожиданно было обнаружено, что в то время как акрилаты и метакрилаты, такие как Eudragits® (Rohm), а также целлюлозы могут обеспечивать независимое от рН высвобождение, целлюлозы, как правило обеспечивают уменьшение зависимости от приема пищи. Предпочтительными являются гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), причем наиболее предпочтительной является HPMC. Количество HPMC, как правило, находится в интервале от 10 до 90%, обычно от 20 до 60%, предпочтительно от 25 до 40%, более предпочтительно от 30 до 40%, еще более предпочтительно от 30 до 35% по отношению к общей массе таблетки.
Как правило, таблетки дополнительно содержат фармацевтически приемлемые наполнители, такие как разбавители, связующие средства, смазывающие средства, средства, обеспечивающие скольжение, красители, консерванты, средства, регулирующие pH, и др. Наполнители выбирают на основе желательных физических свойств конечной формы, желательной скорости высвобождения активного вещества из композиции после приема внутрь и простоты/себестоимости промышленного получения. Как правило, таблетки настоящего изобретения содержат кроме полимерной основы по меньшей мере один углевод и/или сжимаемый разбавитель. Углеводы включают лактозу, маннит, мальтодекстрин, циклодекстрины, декстраты и декстрин. Сжимаемые разбавители включают любые фармацевтически приемлемые разбавители, подходящие для прямого прессования, особенно, фосфаты кальция, такие как вторичный кислый фосфат кальция, в виде дигидрата и безводный.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения таблетка содержит HPMC и фосфат кальция, такой как безводный дикальцийфосфат. В данном варианте таблетка предпочтительно содержит углевод, например безводную лактозу. В состав таблетки также предпочтительно входит смазывающее средство, например стеарат магния. Относительные количества ингредиентов особо не ограничиваются, но предпочтительно, чтобы два или три наполнителя (целлюлозный полимер, разбавители и смазывающее средство) составляли основную массу наполнителей, например, 95% или более. Например, таблетки могут включать от 25 до 45% HPMC, 0-50% фосфата кальция (или другого нерастворимого разбавителя), и от 0 до 50% лактозы (или другого растворимого разбавителя). Предпочтительными являются следующие количества: от 25 до 40% HPMC, 25-40% фосфата кальция и от 25 до 40% лактозы. Более предпочтительно таблетка содержит приблизительно от 30 до 40% HPMC. В особенно предпочтительном воплощении количества HPMC, фосфата кальция и лактозы являются практически равными, т.е. каждое составляет приблизительно от 30 до 35%, а их общее количество составляет от 90 до 99,9%. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, включая смазывающее средство и др. Предпочтительная препаративная форма в виде таблетки, как правило, имеет описанные выше предпочтительные профили растворения.
Таблетка данного изобретения предпочтительно представляет собой монолитную таблетку, т.е., таблетку, которая не разрушается после приема внутрь с образованием нескольких более маленьких частиц, из которых в конечном счете высвобождается активный компонент. Вместо этого продукт в организме размывается и/или лекарственное средство диффундирует через полимерный гель и происходит высвобождение активного вещества. Таким образом, в воплощении монолитной таблетки ни один из наполнителей, используемых в процессе производства данного изобретения, не должен служить в качестве дезинтегрирующего средства.
Любая таблетка может быть покрыта, например, энтеросолюбильным покрытием, или просто для придания цвета или стабильности. В терапевтических целях биоабсорбция тамзулосина в жидкостях организма должна протекать в тонком кишечнике. Соответственно, таблетки данного изобретения могут быть защищены подходящим покрытием, устойчивым к желудочному соку, которое задерживает начало высвобождения активного компонента из основы таблетки при прохождении ее через желудок, однако это не является необходимым для получения желательных профилей. Примерами веществ, подходящих для получения покрытия, устойчивого к желудочному соку, являются ацетатфталат целлюлозы (CAP) (AquacoatCPD™), получаемый параллельно поливинилацетатфталат (PVAP) (SureteticT™), ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT), полимеры типа Eudragit (сополимеры акриловой-метакриловой кислоты), ацетатсукцинат гидропропилметилцеллюлозы (HPMCAS).
Свойство покрытия высвобождать лекарственный препарат можно также изучить с помощью тестов на растворимость, проводимых для непокрытых таблеток. Предпочтительными свойствами покрытых таблеток являются, например:
- высвобождение в течение 2 часов максимум 20% тамзулосина при растворении лекарственной формы в SGF;
- в другой среде профиль растворения покрытых таблеток соответствует описанному выше.
Таблетки настоящего изобретения могут использоваться непосредственно в виде стандартной лекарственной формы, с покрытием или без него, или две или более таблеток могут быть объединены, например, в капсулу, с получением разовой дозы. Стандартная лекарственная форма содержит количество тамзулосина, эффективное для лечения или облегчения заболевания, симптомов и/или состояний, связанных с BPH, гипертонией или застойной сердечной недостаточностью, как правило от 0,01 до 10,0 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг, в расчете на свободное основание. Предпочтительно разовые дозы включают 0,2, 0,4 или 0,8 мг гидрохлорида тамзулосина как такового. Разовую дозу обычно принимают от 1 до 3 раз в день, предпочтительно один раз в день, как указано выше. В случае капсулы предоставляется достаточное количество таблеток, определяемое концентрацией содержащегося в них активного вещества тамзулосина, чтобы обеспечить эффективное количество.
С учетом обычной терапевтической дозы тамзулосина предпочтительной является таблетка с общей массой не более 400 мг, как правило от 10 до 300 мг. Так как терапевтическая доза тамзулосина является относительно низкой, общую массу таблетки удается успешно сохранять настольно низкой, насколько это возможно. Низкая общая масса таблетки увеличивает относительное содержание тамзулосина в таблетке и, следовательно, повышает однородность содержимого. Кроме того, при прохождении через желудочно-кишечный тракт маленькая таблетка будет иметь скорость, подобную скорости гранулированного продукта; следовательно, результаты, полученные в in vitro испытаниях на растворимость, позволят лучше прогнозировать биоэквивалентность коммерческому продукту, состоящему их множества частиц. С этой точки зрения предпочтительная масса таблетки в пределах данного изобретения составляет от 25 до 250 мг, более предпочтительно от 40 до 200 мг, хотя она и не ограничивается указанным интервалом. Наиболее предпочтительная масса таблетки находится в интервале от 80 до 100, в особенности она составляет приблизительно 100 мг.
Таким образом, таблетки данного изобретения могут быть либо маленькими, в соответствии с чем - если они производятся с круглой поверхностью - их средний диаметр составляет приблизительно от 1,5 до 2,5 мм, либо они могут производиться в виде обычных таблеток со средним диаметром от 2,5 до 15 мм, чаще от 2,5 до 10 мм. Помимо круглой формы, композиции тамзулосина могут быть спрессованы в таблетки с овальной, круглой двояковыпуклой, круглой пентагональной или другой подходящей формой.
Таблетки данного изобретения, включающие разовое количество тамзулосина, могут поставляться для непосредственного применения в подходящей упаковке, содержащей предпочтительно от 5 до 100 таблеток. Такая тара может включать блистерную упаковку, содержащую предпочтительно 10, 14, 20, 28 или 30 таблеток, или пластиковые, или стеклянные контейнер/бутылку, содержащие такое же количество (от 5 до 100) таблеток. Для получения упаковки можно использовать любой материал, подходящий для фармацевтически приемлемой упаковки.
Таблетки настоящего изобретения могут быть получены с помощью любого подходящего способа таблетирования. Например, таблетки могут быть получены влажным гранулированием, где вначале формуют гранулы и затем, необязательно с добавлением дополнительного(ых) наполнителя(ей), прессуют их с получением таблетки. Альтернативно таблетки могут быть получены сухими способами, например осевым прессованием или сухим гранулированием, последний способ иногда называют полусухим прессованием. С точки зрения простоты производства и экономичности таблетки предпочтительно получать сухим способом. Поскольку в таблетке присутствует небольшое количество тамзулосина, в любом сухом способе предпочтительно проводить несколько стадий перемешивания и/или перемалывания.
Таблетки для перорального введения тамзулосина в соответствии с данным изобретением можно использовать для организации функционального лечения симптоматической доброкачественной гипертрофии или гиперплазии простаты (BPH) или других заболеваний, которые лечатся тамзулосином (нарушения). Соответственно, настоящее изобретение далее предлагает способ лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одной или нескольких из описанных выше таблеток. Таблетки могут быть введены в одной капсуле.
Таблеточные композиции данного изобретения также можно использовать с медицинскими целями в сочетании с другими средствами. Сочетание может быть реализовано в виде одного препарата или как раздельное введение лекарственных средств, содержащих вышеупомянутые средства.
Далее изобретение иллюстрируется нижеследующими неограничивающими примерами.
Ссылочный пример
Полученные в Европе коммерчески доступные капсулы гидрохлорида тамзулосина подвергают испытанию на растворимость, результат представляет собой среднее от шести испытаний, испытание проводят в каждой из сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF, в 500 мл каждой среды, при скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин, в аппарате USP 2, при 37°C. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Детекцию осуществляют, используя УФ при 230 нм. Результаты, приведенные на фигуре 1, показывают, что через 2 часа менее 20% тамзулосина высвобождается в SGF, более 60% тамзулосина высвобождается в SIF, более 75% тамзулосина высвобождается в FaSSIF, и менее 40% тамзулосина высвобождается в FeSSIF.
Пример 1
Путем постепенного смешивания и осевого прессования получают три серии монолитных таблеток со следующими характеристиками:
a) Состав таблетки
| (%) | ||
| Гидрохлорид тамзулосина | 0,4 мг | 0,5 |
| Безводная лактоза | 26,4 мг | 33,0 |
| Безводный дикальцийфосфат | 26,4 мг | 33,0 |
| Гипромелоза (HPMC) | 26,4 мг | 33,0 |
| Стеарат магния | 0,4 мг | 0,5 |
| Всего | 80 мг | 100 |
Серии различаются только по значению вязкости выбранной гипромелозы:
Серия A содержит METHOCEL K4M CR PREMIUM
Серия B содержит METHOCEL K15M CR PREMIUM
Серия C содержит METHOCEL K100M CR PREMIUM
b) Способ осуществления
Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (10 мин), в конце добавляют стеарат магния и перемешивают (5 мин), получая смесь, которую можно прессовать. Данная система предварительного смешивания обеспечивает гомогенность тамзулосина в предварительной смеси 97,2-100,4%, а в смеси, которую можно прессовать 88,1-98,6%. Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.
c) Характеристики полученных таблеток
| Серия | Масса (мг) | Твердость (Н) | Высота (мм) | Диаметр (мм) | Анализ (%) |
| А | 82,8 | 52 | 2,63 | 5,98 | 93,6 |
| В | 83,5 | 38 | 2,69 | 5,99 | 88,1 |
| С | 81,8 | 52 | 2,66 | 5,99 | 98,6 |
d) Испытания на растворимость
Испытания на растворимость проводят, используя стандартный аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 50 об/мин, в 500 мл среды SIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм.
Результаты удовлетворяют следующим характеристикам:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
Пример 2
Путем постепенного смешивания и осевого прессования получают три серии монолитных таблеток со следующими характеристиками:
a) Состав таблетки
| D | E | F | |
| Гидрохлорид тамзулосина | 0,4 мг | 0,4 мг | 0,4 мг |
| Безводная лактоза | 35,2 мг | 30,8 мг | 22,0 |
| Безводный дикальцийфосфат | 35,2 мг | 30,8 мг | 22,0 |
| Гипромелоза (HPMC) | 8,8 мг | 17,6 мг | 35,2 мг |
| Стеарат магния | 0,4 мг | 0,4 мг | 0,4 мг |
| Всего | 80 мг | 80 мг | 80 мг |
Серии различаются только по концентрации используемой гипромелозы:
Серия D содержит 11% METHOCEL K100M CR PREMIUM
Серия E содержит 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM
Серия F содержит 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM
b) Способ осуществления
Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (10 мин), в конце добавляют стеарат магния и перемешивают (5 мин). Прессование проводят в прессе Korsch EKO.
c) Характеристики полученных таблеток
| Серия | Масса (мг) | Твердость (Н) | Высота (мм) | Диаметр (мм) | Анализ (%) |
| D | 80,5 | 19 | 2,65 | 6,0 | 91,9 |
| E | 80,4 | 22 | 2,74 | 6,0 | 94,1 |
| F | 80,3 | 22 | 2,97 | 6,0 | 90,5 |
d) Испытания на растворимость
Испытания на растворимость проводят, используя аппарат USP 1, скорость вращения корзин 100 об/мин, и аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 50 об/мин, в обоих случаях в 500 мл среды SIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм.
Результаты варьируют в зависимости от концентрации НРМС и в каждом случае существует широкий диапазон кривых, удовлетворяющих предполагаемым характеристикам. Данные результаты можно экстраполировать на другие условия растворения, имеющие отношение к живым организмам.
Пример 3
Путем постепенного смешивания и осевого прессования получают две серии монолитных таблеток со следующими характеристиками:
a) Состав таблетки
| (%) | ||
| Гидрохлорид тамзулосина | 0,4 мг | 0,5 |
| Безводная лактоза | 25,6 мг | 32,0 |
| Безводный дикальцийфосфат | 25,6 мг | 32,0 |
| Гипромелоза (HPMC) | 28,0 мг | 35,0 |
| Стеарат магния | 0,4 мг | 0,5 |
| Всего | 80 мг | 100 |
Обе серии различаются в основном по масштабу производства, времени перемешивания и физическим параметрам.
Серия G до 20000 единиц
Серия H до 40000 единиц
b) Способ осуществления
Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (Turbula; 15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (IKA; 30 секунд) и снова перемешивают (Turbula; 5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (Bohle LM40). Для серии D используют три возрастающих времени перемешивания (15, 30 и 45 минут), гомогенность во всех случаях является превосходной (анализ по тамзулосину 101,2%, 101,7% и 102,1%). Серию Е перемешивают в течение только 10 минут и также достигают приемлемой гомогенности. Для получения гомогенности сухие смеси и наполнители просеивают. Затем стеарат магния просеивают, добавляют и смешивают (Bohle LM40; 5 мин). Подлежащие прессованию смеси прессуют либо в эксцентриковом прессе Korsch EKO, либо в ротационном прессе Korsch XL100 (приблизительно 15000-30000 таблеток). Прессование, проводимое в ротационном прессе, оборудованном Korsch XL100, осуществляют с высокими скоростями и со стандартным пред-прессованием и давлением. Твердость таблетки в обоих сериях изменяли для проведения испытаний на растворимость.
c) Характеристики полученных таблеток
| Серия | Масса (мг) | Твердость (Н) | Высота (мм) | Диаметр (мм) | Анализ (%) |
| G | 80,9 | 85 | 2,55 | 6,00 | 103,2 |
| H | 76,4 | 39 | 2,38 | 5,97 | 98,2 |
d) Испытания на растворимость
Испытания на растворимость проводят, используя стандартный аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 100 об/мин, в 500 мл сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм. Соответствующие кривые приведены на фигурах 2 (G) и 3 (H).
Результаты, полученные в средах SGF и SIF, удовлетворяют следующим характеристикам:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
e) Покрытие
Затем полученные таблетки покрывают энтеросолюбильным полимером (полиметакрилатом типа C) на основе Eudragit L30D55, с добавками, включающими триэтилцитрат и тальк, или Acryl-Eze® (поставляемым Colorcon).
f) Испытания на растворимость
Испытания на растворимость серий с покрытием проводят, используя стандартный аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 100 об/мин, в 500 мл сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм. Соответствующие кривые приведены на фигурах 4 (G с покрытием) и 5 (H с покрытием).
Результаты, полученные в среде SIF, удовлетворяют следующим характеристикам:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
Пример 4
Две серии таблеток получают способом, который включает полусухое прессование, перемалывание, перемешивание и прессование.
a) Состав таблетки
| I | J | |
| Гидрохлорид тамзулосина | 0,4 мг | 0,4 мг |
| Лактоза | 65,6 мг | 215,6 мг |
| Гипромелоза (HPMC) | 33,0 мг | 33,0 мг |
| Стеарат магния | 1,0 мг | 1,0 мг |
| Всего | 100 мг | 250 мг |
Серия I: монолитная таблетка, диаметр 6 мм. Содержит 33,0% НРМС K15M Р
Серия J: монолитная таблетка, диаметр 9 мм. Содержит 13,2% НРМС K15M Р
b) Способ осуществления
Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, гипромелозой и 25% стеарата магния (10 мин), прессуют в Chilsonator (Fitz-Patrick) и перемешивают в Fitz-Mill (Fitz-Patrick), в конце добавляют остаток стеарата магния (75%), после чего перемешивают (15 мин). Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.
c) Характеристики полученных таблеток
| Серия | Масса (мг) | Твердость (Н) | Высота (мм) | Диаметр (мм) | Коэффициент смазывания |
| I | 103,3 | 31 | 3,42 | 6,0 | 98,4 |
| J | 251,6 | 42 | 3,71 | 9,0 | 100 |
Пример 5
Получают три серии таблеток, которые различаются по концентрации активного вещества, геометрии таблетки и общей массе.
a) Таблеточная композиция
| K | L | M | |
| Гидрохлорид тамзулосина | 0,4 мг | 0,2 мг | 0,2 мг |
| Безводная лактоза | 25,6 мг | 12,9 мг | 129,0 |
| Безводный дикальцийфосфат | 25,6 мг | 12,7 мг | 128,8 |
| Гипромелоза (HPMC) | 28,0 мг | 14,0 мг | 140,0 мг |
| Стеарат магния | 0,4 мг | 0,2 мг | 0,2 мг |
| Всего | 80 мг | 40 мг | 400 мг |
b) Способ осуществления
Измельченный тамзулосин постепенно перемешивают с безводной лактозой. Полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы и гипромелозой, затем со стеаратом магния, получая во всех случаях достаточную гомогенность. Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.
c) Характеристики полученных таблеток
| Серия | Масса (мг) | Твердость (Н) | Высота (мм) | Диаметр (мм) | Анализ (%) |
| K (специальная форма) | 84,1 | 53 | 2,65 | n.a. | 90,5 |
| L | 40,6 | 36 | 2,01 | 5,00 | 94,1 |
| M | 398,1 | 132 | 4,57 | 10,05 | 90,5 |
Пример 6
Получают серию монолитных таблеток для проверки характеристики растворения.
a) Таблеточная композиция
| (%) | ||
| Гидрохлорид тамзулосина | 0,4 мг | 0,5 |
| Безводная лактоза | 31,6 мг | 39,5 |
| Безводный дикальцийфосфат | 31,6 мг | 39,5 |
| Гипромелоза (HPMC) | 16,0 мг | 20,0 |
| Стеарат магния | 0,4 мг | 0,5 |
| Всего | 80 мг | 100 |
Масштабирование производства серии N проводят, используя измельченное лекарственное средство и меньше стадий смешивания. Получают 40000 единиц.
b) Способ осуществления
Измельченный гидрохлорид тамзулосина перемешивают (Bohle LM40; 15 мин) с гипромелозой. Затем полученную предварительную смесь смешивают с лактозой и дикальцийфосфатом (Bohle LM40; 15 минут). Просеивают сухие смеси и наполнители до получения гомогенности. Затем просеивают стеарат магния, добавляют его к смеси и перемешивают два раза (Bohle LM40; 5 и 15 минут).
Затем полученные смеси прессуют. Прессование проводят в ротационном прессе, оборудованном Korsch XL100, при высоких скоростях и со стандартным пред-прессованием и давлением.
Характеристики таблеток представлены ниже:
c) Характеристики полученных таблеток
| Серия | Масса (мг) | Твердость (Н) | Высота (мм) | Диаметр (мм) | Анализ (%) |
| N | 80,7 | 47 | 2,50 | 6,05 | 104,0 |
d) Покрытие
Затем полученные таблетки покрывают энтеросолюбильным полимером (Acryl-Eze®, поставляемым Colorcon).
d) Испытания на растворимость
Испытания на растворимость проводят, используя стандартный аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 100 об/мин, в 500 мл сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм. Соответствующие кривые приведены на фигуре 6.
Результаты, полученные во всех средах, удовлетворяют следующим характеристикам:
<40% в течение 30 минут
20-60% в течение 2 часов
>75% в течение 6 часов
Специалисты в данной области легко поймут, что дополнительные изменения и модификации фактической реализации концепций и воплощений описанного изобретения могут быть осуществлены или установлены при применении изобретения без отступления от сущности и объема изобретения, определенных в нижеприведенной формуле изобретения.
Claims (31)
1. Фармацевтическая таблетка, включающая матрицу таблетки с распределенными в ней 0,1-10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 10 до 90 мас.% и необязательно имеющая энтеросолюбильное покрытие поверх указанной матрицы, где указанная таблетка представляет собой таблетку с модифицированным высвобождением и имеет профиль растворения в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF, соответствующий высвобождению таблеткой не более 60% указанного тамзулосина в течение 2 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл указанной среды и скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин.
2. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный профиль растворения определяют при скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.
3. Фармацевтическая таблетка по п.1 или 2, где указанный профиль растворения соответствует высвобождению по меньшей мере 20% в каждой из указанных сред в течение 2 ч.
4. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка имеет профиль растворения, при котором количество высвобождаемого тамзулосина в течение 2 ч в среде FeSSIF составляет, по меньшей мере, 50% от количества, высвобождаемого в течение 2 ч в среде FaSSIF.
5. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка имеет профиль растворения, при котором указанная таблетка высвобождает не более 60% указанного тамзулосина в течение 2 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды SGF и скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.
6. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный профиль растворения включает высвобождение менее 40% тамзулосина в течение 30 мин, 20-60% тамзулосина в течение 2 ч и более 75% тамзулосина в течение 6 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды SIF и скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.
7. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный профиль растворения включает высвобождение менее 40% тамзулосина в течение 30 мин, 20-60% тамзулосина в течение 2 ч и более 75% тамзулосина в течение 6 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды SGF и скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.
8. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка имеет энтеросолюбильное покрытие.
9. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка не имеет энтеросолюбильного покрытия.
10. Фармацевтическая таблетка по п.9, где указанная таблетка не имеет покрытия.
11. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка содержит указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве, находящемся в интервале от 25 до 40 мас.%.
12. Фармацевтическая таблетка по п.11, где указанная таблетка содержит указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве, находящемся в интервале от 30 до 35 мас.%.
13. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный тамзулосин, или его фармацевтически приемлемая соль, содержится в количестве, составляющем от 0,2 до 1,0%.
14. Фармацевтическая таблетка по п.13, где указанный тамзулосин, или его фармацевтически приемлемая соль, содержится в количестве, составляющем от 0,2 до 0,8%.
15. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный тамзулосин, или его фармацевтически приемлемая соль, представляет собой гидрохлорид тамзулосина и указанный гидрохлорид тамзулосина содержится в количестве 0,4 мг +/-0,04.
16. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая дополнительно включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, состоящей из углевода и сжимаемого разбавителя.
17. Фармацевтическая таблетка по п.16, которая дополнительно включает лактозу.
18. Фармацевтическая таблетка по п.16, которая включает фосфат кальция.
19. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая включает лактозу, НРМС, фосфат кальция и стеарат магния.
20. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка представляет собой таблетку с однократной суточной дозой.
21. Монолитная фармацевтическая таблетка, содержащая от 0,1 до 10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 90 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, и имеющая общую массу от 10 до 300 мг.
22. Монолитная таблетка по п.21, где указанная общая масса таблетки находится в интервале от 25 до 250 мг.
23. Монолитная таблетка по п.22, где указанная общая масса таблетки находится в интервале от 80 до 100 мг.
24. Монолитная таблетка по п.21, которая включает указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 25-40 мас.%.
25. Монолитная таблетка по п.24, которая включает указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 30-40 мас.%.
26. Монолитная таблетка по п.25, где указанная таблетка включает указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 30-35 мас.%.
27. Монолитная таблетка по п.21, которая дополнительно включает фосфат кальция, лактозу, маннит или их сочетание.
28. Монолитная таблетка по п.27, где указанная таблетка включает безводный двухосновный фосфат кальция.
29. Монолитная таблетка по п.21, которая не имеет энтеросолюбильного покрытия.
30. Способ лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемуся в нем, одной или нескольких таблеток по пп.1-29.
31. Способ по п.30, где указанные одна или несколько таблеток содержатся в одной капсуле, вводимой указанному пациенту.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33105501P | 2001-11-07 | 2001-11-07 | |
| US60/331,055 | 2001-11-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004117080A RU2004117080A (ru) | 2005-04-10 |
| RU2335280C2 true RU2335280C2 (ru) | 2008-10-10 |
Family
ID=23292437
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004117081/15A RU2311903C2 (ru) | 2001-11-07 | 2002-11-01 | Таблетки тамзулосина |
| RU2004117080/15A RU2335280C2 (ru) | 2001-11-07 | 2002-11-06 | Таблетки тамзулосина с модифицированным высвобождением |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004117081/15A RU2311903C2 (ru) | 2001-11-07 | 2002-11-01 | Таблетки тамзулосина |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030147950A1 (ru) |
| EP (3) | EP1443917B1 (ru) |
| JP (3) | JP2005512997A (ru) |
| CN (3) | CN1298317C (ru) |
| AT (3) | ATE321544T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002301845B2 (ru) |
| CA (2) | CA2465110A1 (ru) |
| CZ (3) | CZ16814U1 (ru) |
| DE (4) | DE20220415U1 (ru) |
| DK (3) | DK1443917T3 (ru) |
| ES (2) | ES2256544T3 (ru) |
| HU (2) | HUP0401978A3 (ru) |
| IL (4) | IL161491A0 (ru) |
| NL (2) | NL1021822C2 (ru) |
| NO (2) | NO20042374L (ru) |
| NZ (2) | NZ532589A (ru) |
| PT (2) | PT1443917E (ru) |
| RU (2) | RU2311903C2 (ru) |
| SI (2) | SI1443917T1 (ru) |
| WO (2) | WO2003039530A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA200403281B (ru) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1298317C (zh) * | 2001-11-07 | 2007-02-07 | 斯索恩有限公司 | 坦洛新片剂 |
| US7018658B2 (en) * | 2002-11-14 | 2006-03-28 | Synthon Bv | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin |
| IN192381B (ru) * | 2002-12-20 | 2004-04-10 | Ranbaxy Lab | |
| US20040253309A1 (en) * | 2003-01-27 | 2004-12-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Enteric sustained-release fine particles of tamsulosin and its salt and manufacturing method thereof |
| US20060147531A1 (en) * | 2003-07-01 | 2006-07-06 | Mojca Segula | Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyfinylacetate |
| KR100762846B1 (ko) * | 2003-09-29 | 2007-10-04 | 씨제이 주식회사 | 서방성 제제 |
| JP2007507491A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-03-29 | シージェー コーポレーション | 徐放性製剤 |
| JP2005104914A (ja) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | 塩基性薬剤含有製剤 |
| US8128958B2 (en) | 2003-11-10 | 2012-03-06 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release pharmaceutical composition |
| US8197846B2 (en) * | 2003-11-10 | 2012-06-12 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release pharmaceutical composition |
| JP2005162737A (ja) * | 2003-11-10 | 2005-06-23 | Astellas Pharma Inc | 徐放性医薬組成物 |
| JP2005162736A (ja) * | 2003-11-10 | 2005-06-23 | Astellas Pharma Inc | 徐放性医薬組成物 |
| AU2003286415A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-24 | Natco Pharma Limited | An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation |
| SI21702A (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Preparation of amorphous form of tamsulosin |
| JP4603803B2 (ja) * | 2004-01-30 | 2010-12-22 | 大洋薬品工業株式会社 | 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤 |
| PL204079B1 (pl) * | 2004-08-12 | 2009-12-31 | Inst Farmaceutyczny | Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania |
| WO2006055659A2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Smithkline Beecham Corporation | Fixed dose combination op dutasteride and tamsulosin |
| RU2390354C2 (ru) * | 2004-12-27 | 2010-05-27 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий основное лекарственное средство или его соль, и способ его получения |
| EP1830886B1 (en) | 2004-12-27 | 2016-04-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20060159753A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| US20060160852A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| KR100678421B1 (ko) * | 2005-02-11 | 2007-02-02 | 주식회사 씨티씨바이오 | 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제 |
| BRPI0608780A2 (pt) * | 2005-04-28 | 2010-11-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | composição contendo fármaco anti-demência |
| CN1895241B (zh) * | 2005-07-12 | 2010-05-12 | 可隆制药株式会社 | 盐酸坦洛新的口服长效性小药丸组成物及其制造方法 |
| WO2007017253A1 (de) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Orales präparat mit kontrollierter freisetzung eines benzolsulfonamids |
| KR20070021806A (ko) * | 2005-08-19 | 2007-02-23 | (주)아모레퍼시픽 | α1-수용체 차단제의 서방형 펠렛제제 및 이의 제조 방법 |
| KR20070044911A (ko) * | 2005-10-26 | 2007-05-02 | 주식회사 씨티씨바이오 | 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제 |
| WO2007131804A1 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-22 | Synthon B.V. | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin |
| US20090004284A1 (en) * | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation |
| EP2042169A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-01 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Controlled release tamsulosin hydrochloride tablets and a process of making them |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| US8465770B2 (en) * | 2008-12-24 | 2013-06-18 | Synthon Bv | Low dose controlled release tablet |
| JP5849947B2 (ja) | 2010-03-29 | 2016-02-03 | アステラス製薬株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
| EP2564837B1 (en) | 2010-04-30 | 2019-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Enteric tablet |
| JP5689173B2 (ja) * | 2011-05-25 | 2015-03-25 | 大鵬薬品工業株式会社 | テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム含有有核錠 |
| CN102579392A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-07-18 | 重庆科瑞制药(集团)有限公司 | 一种含有盐酸坦索罗辛的缓释制剂及其制备方法 |
| WO2017186598A1 (en) | 2016-04-25 | 2017-11-02 | Synthon B.V. | Modified release tablet composition comprising mirabegron |
| IL272924B2 (en) | 2017-09-11 | 2024-01-01 | Atossa Therapeutics Inc | Methods for making and using endoxifen |
| WO2019072404A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Synthon B.V. | MODIFIED RELEASE COMPRESSED COMPOSITION COMPRISING MIRABEGRON |
| US10478399B2 (en) | 2017-10-12 | 2019-11-19 | Synthon B.V. | Modified release tablet composition comprising mirabegron |
| EP3292864A1 (en) | 2017-10-12 | 2018-03-14 | Synthon B.V. | Modified release tablet composition comprising mirabegron |
| PL3697392T3 (pl) | 2017-10-17 | 2024-03-25 | Synthon B.V. | Tabletki zawierające tamsulosynę i solifenacynę |
| CA3145867A1 (en) * | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Atossa Therapeutics, Inc. | Sustained release compositions of endoxifen |
| US12097189B1 (en) | 2024-02-09 | 2024-09-24 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
| SU1440327A3 (ru) * | 1980-07-03 | 1988-11-23 | Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани (Фирма) | Способ получени таблетированной формы препарата |
| JP2001114679A (ja) * | 1999-08-09 | 2001-04-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 下部尿路症治療剤 |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5391825A (en) * | 1980-02-08 | 1995-02-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates |
| JPS56110665A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation |
| DE3681348D1 (de) * | 1985-06-11 | 1991-10-17 | Teijin Ltd | Oral-arzneizubereitung mit retardwirkung. |
| GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| IE60311B1 (en) * | 1987-09-24 | 1994-06-29 | American Home Prod | Sustained release etodolac |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| WO1994009785A2 (en) * | 1992-11-04 | 1994-05-11 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions of (+) doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia and atherosclerosis |
| NZ260408A (en) * | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| EP0710486A4 (en) * | 1993-07-14 | 1997-07-09 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | MEDICINAL AGAINST DYSFUNCTIONS IN VANIFICATION RELATED TO PROSTATE HYPERTROPHY |
| US5576014A (en) * | 1994-01-31 | 1996-11-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd | Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof |
| US5503843A (en) * | 1994-04-22 | 1996-04-02 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
| US5945125A (en) * | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
| JPH09323926A (ja) * | 1996-03-15 | 1997-12-16 | Nikken Chem Co Ltd | バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤 |
| EP0951278A2 (en) * | 1997-01-03 | 1999-10-27 | ELAN CORPORATION, Plc | Sustained release cisapride mini-tablet formulation |
| US5843472A (en) * | 1997-02-28 | 1998-12-01 | Cygnus, Inc. | Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use |
| JP4221068B2 (ja) * | 1997-12-17 | 2009-02-12 | 興和創薬株式会社 | テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法 |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| JP2000080032A (ja) * | 1998-06-26 | 2000-03-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 排出障害治療剤 |
| TW536402B (en) * | 1998-06-26 | 2003-06-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction |
| JP2000128774A (ja) * | 1998-10-26 | 2000-05-09 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 薬物を含有する球形微粒子の製法 |
| US6419960B1 (en) * | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| ES2688273T3 (es) * | 1999-03-31 | 2018-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Almidón pregelatinizado en una formulación de liberación controlada |
| CA2698347A1 (en) * | 1999-05-20 | 2000-11-30 | Elan Pharma International Limited | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations |
| EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
| KR20020016944A (ko) * | 1999-08-09 | 2002-03-06 | 오노다 마사요시 | 하부 요로증 치료용 의약 조성물 |
| GB9924020D0 (en) * | 1999-10-11 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| IL141235A (en) * | 2000-02-09 | 2012-04-30 | Novartis Int Pharm Ltd | Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia |
| GB0008332D0 (en) * | 2000-04-04 | 2000-05-24 | Pfizer Ltd | Treament |
| US6368628B1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-04-09 | Pharma Pass Llc | Sustained release pharmaceutical composition free of food effect |
| US6287599B1 (en) * | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
| DE10109763A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
| PL361452A1 (en) * | 2001-07-27 | 2004-10-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd. | Compositions containing sustained-release fine grains for tablets quickly disintegrable in the oral cavity and process for producing the same |
| CN1298317C (zh) * | 2001-11-07 | 2007-02-07 | 斯索恩有限公司 | 坦洛新片剂 |
-
2002
- 2002-11-01 CN CNB028217357A patent/CN1298317C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-01 EP EP02775597A patent/EP1443917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 ZA ZA200403281A patent/ZA200403281B/en unknown
- 2002-11-01 CA CA002465110A patent/CA2465110A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-01 SI SI200230306T patent/SI1443917T1/sl unknown
- 2002-11-01 ES ES02775597T patent/ES2256544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 JP JP2003541821A patent/JP2005512997A/ja active Pending
- 2002-11-01 RU RU2004117081/15A patent/RU2311903C2/ru active
- 2002-11-01 HU HU0401978A patent/HUP0401978A3/hu unknown
- 2002-11-01 DE DE20220415U patent/DE20220415U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 WO PCT/NL2002/000695 patent/WO2003039530A1/en not_active Ceased
- 2002-11-01 PT PT02775597T patent/PT1443917E/pt unknown
- 2002-11-01 DK DK02775597T patent/DK1443917T3/da active
- 2002-11-01 AT AT02775597T patent/ATE321544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 DE DE60210315T patent/DE60210315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 NZ NZ532589A patent/NZ532589A/en unknown
- 2002-11-01 NL NL1021822A patent/NL1021822C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 IL IL16149102A patent/IL161491A0/xx unknown
- 2002-11-06 JP JP2003541822A patent/JP2005511591A/ja not_active Withdrawn
- 2002-11-06 NZ NZ532592A patent/NZ532592A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-06 SI SI200230592T patent/SI1441713T2/sl unknown
- 2002-11-06 CN CN2011102907062A patent/CN102327250A/zh active Pending
- 2002-11-06 IL IL16152502A patent/IL161525A0/xx unknown
- 2002-11-06 NL NL1021857A patent/NL1021857C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-06 DE DE60221691.5T patent/DE60221691T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-06 CZ CZ200617867U patent/CZ16814U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-11-06 AU AU2002301845A patent/AU2002301845B2/en not_active Expired
- 2002-11-06 CN CNA028229223A patent/CN1589139A/zh active Pending
- 2002-11-06 DK DK02780143.0T patent/DK1441713T4/en active
- 2002-11-06 AT AT02780143T patent/ATE369128T2/de active
- 2002-11-06 PT PT02780143T patent/PT1441713E/pt unknown
- 2002-11-06 CZ CZ200617866U patent/CZ16813U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-11-06 HU HU0402004A patent/HU230830B1/hu unknown
- 2002-11-06 ES ES02780143T patent/ES2287333T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-06 CZ CZ200617349U patent/CZ16809U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-11-06 DE DE20221486U patent/DE20221486U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-06 EP EP05017380A patent/EP1595538A3/en not_active Withdrawn
- 2002-11-06 EP EP02780143.0A patent/EP1441713B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-06 CA CA2464689A patent/CA2464689C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-06 RU RU2004117080/15A patent/RU2335280C2/ru active
- 2002-11-06 WO PCT/NL2002/000710 patent/WO2003039531A1/en not_active Ceased
- 2002-11-07 US US10/289,385 patent/US20030147950A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-07 US US10/289,387 patent/US20030147955A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-04-19 IL IL161491A patent/IL161491A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-20 IL IL161525A patent/IL161525A/en active IP Right Grant
- 2004-05-06 ZA ZA200403430A patent/ZA200403430B/en unknown
- 2004-06-07 NO NO20042374A patent/NO20042374L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-07 NO NO20042375A patent/NO340960B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-12 AT AT0084805U patent/AT9978U1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-12-22 DK DK200500297U patent/DK200500297U3/da not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-15 JP JP2010232415A patent/JP5536610B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1440327A3 (ru) * | 1980-07-03 | 1988-11-23 | Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани (Фирма) | Способ получени таблетированной формы препарата |
| US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
| JP2001114679A (ja) * | 1999-08-09 | 2001-04-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 下部尿路症治療剤 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЧУЕШОВ В.И. ЧЕРНОВ М.Ю. и др. Промышленная технология лекарств. Учебник в 2-х томах. Том 2. Под ред. В.И. Чуешова. - X.: Основа, 1999, с.353. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2335280C2 (ru) | Таблетки тамзулосина с модифицированным высвобождением | |
| JP7627302B2 (ja) | パルボシクリブの固形剤形 | |
| JP2009527477A (ja) | 低紅潮ナイアシン製剤 | |
| JP2011168596A (ja) | トラネキサム酸製剤 | |
| ZA200409171B (en) | Sustained release of guaifenesin combination drugs | |
| WO2010046932A2 (en) | Extended release pharmaceutical composition of minocycline and process thereof | |
| WO2004078111A2 (en) | Extended release minocycline compositions and processes for their preparation | |
| AU2005309297A1 (en) | Novel formulation of pyridoxal 5'-phosphate and method of preparation | |
| RU2773029C2 (ru) | Галеновые композиции органических соединений | |
| EP4373473A1 (en) | Multiparticulate pharmaceutical composition | |
| Bharathkumar | Formulation and evaluation of sustained release tablet of diltiazem HCI using different polymers |