DK200500297U3 - Tamsulosin tabletter med modificeret frigivelse - Google Patents

Description

DK 2005 00297 U3 FIGUR 1 FIGUR 1

DK 2005 00297 U3

TAMSULOSIN TABLETTER MED MODIFICERET FRIGIVELSE

Denne ansøgning påberåber sig prioritet i henhold til 35 U.S.C § 119(e) fra tidligere 5 amerikanske provisoriske ansøgning 60/331,055, indleveret d. 7. november 2001, hvoraf det fulde indhold er inkorporeret heri ved reference.

BAGGRUND FOR FREMBRINGELSEN

10

Den foreliggende frembringelse angår tamsulosin tabletter med modificeret frigivelse, der udviser lille eller ingen fødeeffekt, dvs. om de indtages på tom eller fyldt mave, samt enhedsdosisformer på basis deraf.

15 Tamsulosin er det gængse navn for forbindelsen 5-[2-[[2-(2-ethoxy-phenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxy-benzensulfonamid med formlen (1).

H

20

Forbindelsen er omtalt i EP 34432 og i US 4731478 som en farmaceutisk aktiv substans med en α-adrenerg blokerende virkning, som er nyttig til behandling af 25 hjerteinsuffiens og godartet prostatisk hyperplasia.

(R)-tamsulosin-hydrochlorid markedsføres under forskellige handelsnavne, herunder FLOMAX® (Boehringer Ingelheim) i USA, HÅRNÅL® (Yamanouchi) i Japan og OMNIC® (Yamanouchi) i Europa, til behandling af symptomer på godartet prostatisk 30 hyperplasia (også kendt som BPH (Benign Prostatic Hyperplasia)), så som problemer med urinvolumen og vandladningshyppighed. De godkendte lægemidler indbefatter et produkt i form af kapsler til oral administration, som indeholder 0,4 mg tamsulosin-hydrochlorid. Med kapslen opnås kontrolleret frigivelse af tamsulosin, og der er tale om en dosisform til indgivelse en gang dagligt; selv om to kapsler kan anvendes, hvis 35 det er nødvendigt; dvs. en maksimal daglig enkeltdosis på 0,8 mg.

2 DK 2005 00297 U3

Den kommercielle kapsel med kontrolleret eller modificeret frigivelse har den ulempe, at den udviser en fødeeffekt. Ved en fødeeffekt henvises til forskellen i et lægemiddels bioabsorption eller biotilgængelighed afhængig af om det administreres til en fastende patient (tom mave) versus en patient, der har indtaget føde (fyldt mave). Hvad angår 5 den kommercielle kapsel, er fødeeffekten temmelig mærkbar. Det angives f.eks. i produktinformationen til FLOMAX®, at Tmax er 4-5 timer ved indtagelse på tom mave, men at Tmax efter fødeindtagelse er 6-7 timer. Indtagelse af kapslerne på tom mave medfører en 30% stigning i biotilgængelighed (AUC) og 40% til 70% stigning i topværdikoncentrationer (Cmax) i forhold til indtagelse på fyldt mave. Ved 10 administration efter fødeindtagelse giver tamsulosin således en lavere maximal blodplasmakoncentration, og denne topværdi opnås senere. Som følge heraf opnår man en fladere og mere kontrolleret blodplasmafrigivelsesprofil i sammenligning med administration på tom mave, om end med et tab i biotilgængelighed.

15 Mærkningen af den kommercielle kapsel foreskriver, at administration sker på fyldt mave: efter et måltid (Japan,) efter morgenmad (Europa) og 30 minutter efter samme måltid hver dag (USA). Formodentlig anbefales denne dosering, fordi den giver mere konsistente resultater og færre bivirkninger. Selv om absorptionen af tamsulosin rent faktisk er bedre på tom mave (90+%) end på fyldt mave, foreskriver den godkendte 20 anvendelse, at tamsulosin kapslen administreres på fyldt mave.

Det kommercielle tamsulosin produkt i kapselform svarer antageligt til US 4,772,475 (EP 194838, EP 533297). US 4,772,475 angår farmaceutiske doseringsformer med kontrolleret frigivelse, der omfatter multiple granulatenheder indeholdende tamsulosin, 25 mikrokrystailinsk cellulose og et middel til kontrol af frigivelsen. Granulatet frigiver tamsulosin gradvist fra granulatets matrix. Der er ingen omtale af spørgsmålet vedrørende fødeeffekten.

Som følge af fødeeffekten i det kommercielle tamsulosin produkt i kapselform er der 30 potentielt større sandsynlighed for, at en patient, der tager kapslen på tom mave (uden et måltid) vil komme ud for uønskede bivirkninger så som svimmelhed, rhinitis og/eller unormal ejakulering. Det vil være fordelagtigt at frembringe en tamsulosin farmaceutisk doseringsform, der udviser reduceret, lille eller slet ingen fødeeffekt. På denne måde ville doseringsformen være mere sikker, dvs. selv om den blev indtaget 35 på tom mave, ville risikoen for bivirkninger være mindsket. Skønt fødeeffekten i 3 DK 2005 00297 U3 forbindelse med den kommercielle tamsulosin kapsel er veldokumenteret, er der indtil videre ikke fremkommet en løsning på problemet omkring fødeeffekten.

5 SAMMENFATNING AF FREMBRINGELSEN

Det er nu blevet opdaget, at man kan frembringe en tamsulosin tablet med modificeret frigivelse, der har reduceret fødeeffekt. Som følge heraf angår et aspekt af frembringelsen en farmaceutisk tablet omfattende en tabletmatrix, i hvilken der er 10 dispergeret 0,1 til 10 mg tamsulosin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og som eventuelt har en enterisk coating over matrixen. Tabletten er en tablet med modificeret frigivelse og udviser en opløsningsprofil, således at i hver af medierne SIF, FaSSIF og FeSSIF, hvert af disse medier defineres efterfølgende, frigiver tabletten ikke mere end 60% af tamsulosinen ved 2 timers medgået tid i USP 2 apparat ved 15 brug af 500 ml medie ved 50-100 o/min. omrøringshastighed. Fortrinsvis frigiver tabletten mindst 20% af tamsulosinen ved 2 timers mærket, igen i hvert af de tre medier. Medierne tjener til in vitro at efterligne tarrmbetingelserne, som forekommer in vivo, med FaSSIF svarende til en fastende tilstand (tom mave) og FeSSIF svarende til en tilstand efter indtagelse af et måltid (fyldt mave). Ved at få mindre end 60% af 20 tamsulosinen frigivet efter 2 timer i hver af de simulerede tilstande, påviser tabletten, at hverken tilstanden med fyldt mave eller fastende synes at reducere lægemidlets modificerede frigivelseskarakter.

Et andet aspekt af frembringelsen angår en monolitisk farmaceutisk tablet 25 indeholdende 0,1 til 10 mg tamsulosin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 10 vægt-% - 90 vægt-% hydroxypropylmethylcellulose og en total tabletvægt på 10 til 300 mg. Tabletten udviser fortrinsvis reduceret fødeeffekt og opfylder mere fortrinsvis kravene til opløsningsprofilen beskrevet ovenfor.

30 I hver af disse aspekter kan tabletterne administreres per se, evt. med en enterisk coating, men fortrinsvis uden en enterisk coating, eller en eller flere tabletter kan være indkapslet og administreret som en eller flere kapsler. Et yderligere aspekt af frembringelsen angår en metode til behandling af symptomerne på godartet prostatisk hyperplasia, som omfatter administration til en patient med behov for en eller flere af 35 ovennævnte tabletter.

4 DK 2005 00297 U3

KORT BESKRIVELSE AF TEGNINGERNE

FIG. 1 viser frigivelseskurverne for tamsulosin kapsler fremstillet af Yamanouchi 5 Europe i de fire beskrevne medier.

FIG. 2 viser frigivelseskurverne for tamsulosin tabletter (batch G) i de fire beskrevne medier.

10 FIG. 3 viser frigivelseskurverne for tamsulosin tabletter (batch H) i de fire beskrevne medier.

FIG. 4 15 FIG. 5 FIG. 6 20 viser frigivelseskurverne for tamsulosin tabletter med enterisk coating (batch G) i de fire beskrevne medier.

viser frigivelseskurverne for tamsulosin tabletter med enterisk coating (batch H) i de fire beskrevne medier.

viser frigivelseskurverne for ikke-coatede og coatede tamsulosin tabletter med enterisk coating (batch N) i udvalgte medier.

DETALJERET BESKRIVELSE AF FREMBRINGELSEN

25 Den foreliggende frembringelse angår tamsulosin tabletter med modificeret frigivelse og kapsler indeholdende samme. "Modificeret frigivelse" er her anvendt i bred forstand og betyder enhver dosisform, der ikke er en dosisform med øjeblikkelig frigivelse, dvs. ikke en dosisform, der i et opløsningsforsøg frigiver mindst 75% af tamsulosinen inden for de første 30 minutter i et standardiseret opløsningsforsøg (nemlig USP apparat 2, 30 omrøring ved 50 o/min., med 500 ml SGF ved 37°C). Tabletterne udviser en reduceret fødeeffekt sammenlignet med de kommercielt tilgængelige tamsulosin kapsler. I modsætning til disse kapsler er den foreliggende frembringelse baseret på den opdagelse, at tamsulosin eller dets farmaceutisk acceptable salt kan sammensættes i en tablet med kontrollerbare egenskaber hvad angår fødeeffekt.

35 DK 2005 00297 U3 10

Tamsulosin tabletterne udviser fortrinsvis en opløsningsprofi!, således at der i hver af medierne SIF, FaSSIF og FeSSlF ikke frigives mere end 60%, fortrinsvis 20% til 60% af tamsulosinen på 2 timer. Opløsningsforsøget køres med en omrøringshastighed på 50-100 o/min, fortrinsvis ved 100 o/min., i USP apparat 2 ved anvendelse af 500 ml af det medie, i hvilket forsøget udføres. I visse udførelsesformer, specielt i forbindelse med ikke-coatede tabletter, omfatter opløsningsprofilen yderligere frigivelse af ikke mere end 60%, fortrinsvis 20% til 60% af tamsulosinen i 500 ml SGF på 2 timer i USP apparat 2, omrøring ved 50-100 o/min., fortrinsvis ved 100 o/min. I alle opløsningsforsøgene til bestemmelse af frigivelsesprofilen til brug for den foreliggende frembringelse har mediet en temperatur på 37°C. 500 ml medie anvendes, idet det forudsættes at en tablet er placeret i apparatet, fordi det menes at give mere præcis efterligning/forudsigelse af in vivo resultatet.

Opløsningsmedierne, til brug for den foreliggende frembringelse, er defineret som 15 følger: SGF (USP Simuleret mavesaft uden pepsin) sammensætning: HCI qs pH 1,2 20 NaCI 0,2% vand qs 1000 ml SIF (USP Simuleret tarmsaft uden pancreatin) sammensætning: 25 KH2P04 NaOH vand qs qs 6,8 g pH 6,8 1000 ml

FeSSlF (Simuleret tarmsaft, efter indtagelse af føde) sammensætning: 30

Eddikesyre 0,144M NaOH qs pH5 Na Taurocholat 15 mM Lecithin 4mM KCI 0,19 M destilleret vand qs 1000 ml 35 6 DK 2005 00297 U3 pH=5

osmolaritet=485-535 mOsm buffer kapacitet=75±2 mEQ/L/pH

5 FaSSIF (Simuleret tarmsaft, fastende tilstand) sammensætning: kh2po4 0,029 M NaOH qs pH 6,8 Na Taurocholat 5 mM Lecithin 1,5mM KCI 0,22 M destilleret vand qs 1000 ml pH=6,8

osmolaritet=280-310 mOsm 15 buffer kapacitet=10±2 mEQ/l_/pH

SGF repræsenterer en standard mavetilstand. SIF repræsenterer en standard tarmtilstand. FeSSIF er tilpasset for bedre at repræsentere tilstanden efter indtagelse af føde, mens FaSSIF er tilpasset for bedre at repræsentere den fastende tilstand. 20 Bemærk at ikke alene er ph-værdierne forskellige, men ligeså vigtigt er værdierne for osmolaritet også forskellige. FaSSIF og FeSSIF medierne er generelt anvendt til at beskrive in vitro - in vivo korrelationer for øjeblikkelig frigivelse af lipofile, dårligt vandopløselige lægemidler (dvs. ketoconazol, danazol, atovaquon, troglitazon, mefenamsyre) men ingen af de tidligere studier foreslår anvendelsen til en lav-dosis 25 sammensætning med modificeret frigivelse, og opløseligt lægemiddel så som tamsuiosin HCI (volumen af ethvert vandigt medie nødvendigt til opløsning af op til 10 mg er ikke mere end 500 ml), ej heller til en formulering med modificeret frigivelse (herunder kontrolleret, forlænget eller forsinket frigivelse).

30 Som vist i det efterfølgende eksempel, udviser de kommercielle kapsler fremstillet af Yamanouchi Europe, følgende frigivelse af af tamsulosinen ved 2 timers medgået tid: mere end 60% frigivelse i SIF, mere end 75% frigivelse i FaSSIF, hvorimod mindre end 40% frigives i FeSSIF og mindre end 20% frigives i SGF (se Fig. 1). Denne divergens i resultaterne i de fire medier, som er for hurtig ved pH 6,8 og for langsom 35 (forsinket frigivelse) ved pH 1,2, indikerer en mulig begrundelse for variabilitet i tamsulosinens plasmakoncentration som angivet tidligere; f.eks. på grund af forskellig 7 DK 2005 00297 U3 mavetømning og/eller ændring af gastrointestinal pH. Naturligvis svarer denne hurtigere frigivelse i FaSSIF godt til in vivo observationerne af en hurtigere Tmax og en højere Cmax i fastende tilstand end i en tilstand efter indtagelse af føde. Som følge heraf har foretrukne tabletter ifølge den foreliggende frembringelse, der ikke udviser 5 mere end 60% af tamsulosinen frigivelse i hver af SIF, FaSSIF og FeSSIF, fortrinsvis også i SGF, en bedre fødeeffekt, dvs. mindre forskel mellem tilstanden efter indtagelse af føde og fastende tilstand, end de kommercielle kapsler.

Fortrinsvis frigiver tamsulosin tabletterne 20% ti! 60% af tamsulosinen i løbet af de 10 første 2 timer af opløsningsforsøget i hver af SIF, FaSSIF og FeSSIF. Mere fortrinsvis er mængden af tamsulosinen frigivet efter 2 timer i FeSSIF mindst 40%, mere fortrinsvis mindst 50%, stadig mere fortrinsvis mindst 60% af mængden af af tamsulosinen frigivet efter 2 timer i FaSSIF under samme betingelser for omrøringshastighed, fortrinsvis ved 100 o/min. Tabletten er fortrinsvis en dosisform til 15 indgivelse en gang dagligt, som udviser en opløsningsprofil i SIF inden for følgende områder: <40% i løbet af 30 minutter 20-60% i løbet af 2 timer >75% i løbet af 6 timer 20 ved brug af USP apparat 2, omrøring ved 100 o/min. Mere fortrinsvis udviser tabletten også en profil inden for ovennævnte værdier i mindst en af, og mest fortrinsvis begge af FaSSIF og FeSSIF. I nogle udførelsesformer udviser tabletten også en profil inden for ovennævnte værdier i SGF. Det skal forstås således, at opløsningsprofilen i hvert medie ved overholdelse af ovennævnte værdier ikke behøver at være identisk med 25 hinanden, skønt sådan er påtænkt som en udførelsesform for frembringelsen.

Af hensyn til tydeliggørelsen refererer mængden eller procenten af frigivet tamsulosin ved en angivet tid til den samlede totalmængde tamsulosin frigivet fra tabletten fra starten af opløsningsforsøget op til den angivne tid. Den frigivne mængde er bestemt 30 som gennemsnittet af resultaterne fra seks undersøgelser, f.eks. seks tabletter, for hvert medie eller betingelse. Mens apparat 2 og forskellige betingelser er specificeret, indebærer det ikke, at de samme eller lignende frigivelsesprofiler ikke kan opnås ved brug af et andet apparat, så som USP apparat 1 ("basket"), eller forskellige betingelser, så som mere eller mindre medie etc. Det ovenfor definerede apparat og 35 betingelser tjener snarere som en bekvem måde at karakterisere tabletternes egenskaber ifølge frembringelsen.

8 DK 2005 00297 U3

At forbedret fødeeffekt kan opnås er overraskende i betragtning af den kommercielle kapsels fødeeffekt. Generelt er omfanget af fødeeffekten styret af typen og opløseligheden af det aktive stof, mængden/koncentrationen af aktivt stof, typen og 5 koncentrationen af polymeren og den totale mængde af sammensætningen. At en lavdosis tamsulosin tablet med modificeret frigivelse med en polymermatrix kunne formuleres med reduceret fødeeffekt, især uden en coating, er uventet.

Det tamsulosin, der er til stede i tabletten, er normalt (R)-enantiomeren af tamsulosin, 10 men (S)-enantiomeren samt blandinger af de to i forskellige forhold herunder ækvimolære eller racemiske blandinger er også omfattet inden for betydningen tamsulosin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Eksempler på nyttige tamsulosin farmaceutisk acceptable salte omfatter tamsulosin-hydrochlorid, tamsulosin-hydrobromid, tamsulosin-methansulfonat, tamsulosin-tosylat, tamsulosin-15 besylat, tamsulosin-acetat, tamsulosin-maleat, tamsulosin-tartrat og tamsulosin-citrat. Typisk anvendes hydrochloridsaltet.

Mængden af tamsulosin aktivt stof til stede i tabletten er relativt lav, generelt mindre end 5%, typisk 0,1 til 1,5%. Som anvendt heri refererer alle procentdele til 20 vægtprocent baseret på tablettens samlede vægt uden hensyntagen til nogen coating derpå, med mindre andet er angivet. Typisk er mængden af tamsulosin aktivt stof inden for området 0,1 til 1,2%, mere typisk 0,2 til 1,0%, fortrinsvis 0,2 til 0,8% og i mange udførelsesformer 0,3 til 0,6%. I absolutte termer er mængden af tamsulosin aktivt stof inden for området 0,1 til 10 mg, generelt inden for området 0,1 til 1,2 mg, 25 typisk 0,3 til 1,2 mg og fortrinsvis 0,3 til 0,8 mg, udtrykt i termer af mængden af fri base. For eksempel er 0,4 mg tamsulosin HCI en foretrukken mængde tamsulosin, der svarer til 0,367 mg tamsulosin fri base. En foretrukken udførelsesform for den foreliggende frembringelse indeholder 0,4 mg+/- 0,04 tamsulosin HCI eller multipler deraf, dvs. 0,2 eller 0,8 mg tamsulosin HCI.

30

Tabletter ifølge den foreliggende frembringelse indeholder yderligere en polymermatrix. Specifikke eksempler på egnede polymere materialer omfatter vand-kvældende celluloseholdige derivater så som hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose, celluloseacetat, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl-35 cellulose; natriumalginat; acrylater, methacrylater og co-polymerer deraf med forskellige co-monomerer; og polyvinylpyrrolidoner.

9 DK 2005 00297 U3 I særdeleshed er det overraskende blevet konstateret, at mens acrylater og methacrylater så som Eudragits® (Rohm) samt celluloser kan give pH uafhængig frigivelse, tilvejebringer celluloser generelt bedre fødeeffektegenskaber.

5 Hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, celluloseacetat, natriumalginat, carboxymethylcollulose og hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) foretrækkes, med HPMC som den mest foretrukne. Mængden af HPMC er generelt inden for området 10 til 90%, typisk 20 til 60%, fortrinsvis 25 til 40%, mere fortrinsvis 30 til 40%, stadig mere fortrinsvis 30 til 35% baseret på tablettens totalvægt.

10

Tabletterne indeholder typisk yderligere farmaceutisk acceptable excipienser, så som fortyndingsmidler, bindemidler, smøremidler, gfidemiddel, farvestoffer, konserveringsmidler, pH-regulerende midler etc. Excipienseme er udvalgt på basis af de ønskede fysiske aspekter af den endelige form, den ønskede frigivelsesrate af den 15 aktive substans fra sammensætningen efter dens indtagelse, og hvor letter de er at anvende i fremstillingsprocessen samt hvor omkostningstunge de er. Generelt indeholder tabletterne ifølge den foreliggende frembringelse foruden polymermatrixen mindst et kulhydrat og/eller komprimerbart fortyndingsmiddel. Kulhydrater omfatter lactose, mannitol, mattodextrin, cyclodextriner, dextrater og dextrin. Komprimerbare 20 fortyndingsmidler omfatter ethvert farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel, der er egnet til direkte kompression især calciumphosphater, så som calciumhydrogenphosphat i dihydrat og anhydrat form.

I en foretrukken udførelsesform af den foreliggende frembringelse, omfatter tabletten 25 HPMC og et calciumphosphat så som dicalciumphosphat anhydrat. Denne udførelsesform indeholder fortrinsvis yderligere et kulhydrat så som lactose anhydrat. Et smøremiddel så som magnesiumstearat er også fortrinsvis omfattet. De relative mængder er ikke nærmere begrænset, men det er at foretrække at disse to eller tre excipienser (cellulosepolymer, fortyndingsmiddel og smøremiddel) omfatter 30 størstedelen af excipienseme, så som 95% eller mere. For eksempel kan tabletter indeholde 25 til 45% HPMC, 0-50% calciumphosphat (eller andre uopløselige fortyndingsmidler) og 0 til 50% lactose (eller anden opløseligt fortyndingsmiddel). Følgende mængder foretrækkes: 25 til 40% HPMC, 25-40% calciumphosphat og 25 til 40% lactose. Mere fortrinsvis indeholder tabletten ca. 30 til 40% HPMC. Hovedsagelig 35 ens mængder HPMC, calciumphosphat og lactose, dvs. hver ca. 30 til 35% til en total på 90 til 99,9% er en særlig foretrukket udførelsesform. Yderligere excipienser, 10 DK 2005 00297 U3 herunder et smøremiddel etc. kan også være tilstede. Denne foretrukne tabletformulering udviser generelt de foretrukne opløsningsprofiler beskrevet ovenfor.

Tabletten ifølge frembringelsen er fortrinsvis en monolitisk tablet, dvs. en tablet der 5 ikke opløses efter indtagelse for at danne en flerhed af mindre partikler, fra hvilke den aktive komponent sluttelig frigives. I stedet nedbrydes produktet i kroppen, og/eller lægemidlet diffunderer gennem polymergelen, hvorved den aktive substans frigives. Således bør ingen af exipienseme i en monolitisk tabletudførelsesform anvendt i fremstillingsprocessen fungere som desintegrant.

10

Enhver af tabletterne kan være coatede, så som med en enterisk coating eller simpelthen af hensyn til farve eller stabilitet. Til terapeutiske formål skal bioabsorption af tamsulosin i kropsvæsker fortrinsvist fortsætte i tyndtarmen. Følgelig kan tabletterne ifølge frembringelsen også være beskyttet af en egnet gastro-resistent coating, der 15 forsinker den begyndende frigivelse af det aktive komponent fra tabletmatrixen under passagen deraf i maven, men dette er ikke nødvendigt for at opnå de ønskede profiler. Eksempler på sådant egnet materiale til gastro-resistent coating er celluloseacetatphthalat (CAP) (Aquacoat CPD™), co-forarbejdet polyvinylacetatphthalat (PVAP) (Suretetic™), celluloseacetattrimellitat (CAT), Eudragit-20 type polymerer (acryl - methacrylsyre copolymerer), hydropropylmethylcellulose-acetatsuccinat (HPMCAS).

Coatingens frigivelsesegenskab kan også testes ved hjælp af samme opløsningsforsøg som med de ikke-coatede tabletter. De foretrukne egenskaber for en 25 coated tablet er f.eks.: - Opløsning af dosisformen i SGF, maksimalt 20% af tamsulosinen frigives på 2 timer.

- I de andre medier bør de coatede tabletter overholde samme opløsningsprofil som specificeret ovenfor.

30

Tabletterne ifølge den foreliggende frembringelse kan anvendes direkte som en enhedsdosisform, med eller uden coating, eller to eller flere tabletter kan kombineres så som i en kapsel for at danne en enhedsdosis. Enhedsdosisformen indeholder en virksom mængde tamsulosin til behandling eller forbedring af sygdommen, symptomer 35 og/eller tilstande associeret med BPH, forhøjet blodtryk eller kongestiv hjerteinsufficiens, generelt fra 0,01 til 10,0 mg, fortrinsvis 0,1 til 1 mg hvad angår den 11 DK 2005 00297 U3 frie base. Enhedsdoseringer indeholdende 0,2, 0,4 eller 0,8 mg tamsulosin hydrochlorid per se er at foretrække. En enhedsdosis tages normalt fra 1 til 3 gange dagligt, fortrinsvis én gang dagligt som nævnt ovenfor. I tilæide af en kapsel gives et tilstrækkeligt antal tabletter baseret på koncentrationen af det aktive tamsulosin stof 5 deri, for således at tilvejebringe en virksom mængde.

Under hensyntagen til den sædvanlige terapeutiske dosis tamsulosin foretrækkes en tablet med en total masse på ikke mere end 400 mg og normalt mellem 10 og 300 mg. Da den terapeutiske dosis tamsulosin er relativ lav, holdes den samlede vægt af 10 tabletten med fordel så lav som mulig. En lav samlet vægt af tabletten forøger det relative indhold af tamsulosin i tabletten og forbedrer således ensartetheden af indholdet. Desuden vil en lille tablet have en lignende rate med hensyn til gastro-intestinal transport som det granulerede produkt; således kan resultater opnået fra in-vitro opløsningsforsøg bedre forudsige den aktuelle bioequivalens med det 15 markedsførte multipartikelholdige produkt. Fra dette aspekt er den foretrukne tabletvægt ifølge frembringelsen fra 25 til 250 mg, mere fortrinsvis 40 til 200 mg, skønt den ikke er begrænset til dette område. Den mest fortrinsvise tabletvægt er inden for området 80 til 100, især ca. 100m mg.

20 Følgelig kan tabletterne ifølge frembringelsen være enten små, hvorved den gennemsnitlige diameter - når som helst fremstillet i cirkulær form - er fra ca. 1,5 til ca. 2,5 mm, eller de kan produceres som normale tabletter med en gennemsnitsdiameter på mellem 2,5 og 15 mm, mere sædvanligt 2,5 til 10 mm. Bortset fra en cirkulær form, kan tamsulosin sammensætninger være komprimeret i oval, rund bikonveks, 25 femkantet, omskreven cirkel eller anden egnet tabletform.

Tabletter ifølge frembringelsen omfattende en enhedsdosis mængde tamsulosin kan leveres til øjeblikkelig brug i en egnet pakkestørrelse med fordel indeholdende 5 til 100 tabletter. En sådan pakning kan omfatte en blisterpakning indeholdende med fordel 30 10, 14, 20, 28 eller 30 tabletter, eller en plastic eller glaspakning/flaske indeholdende samme mængde (5 til 100) tabletter. Ethvert egnet farmaceutisk acceptabelt pakkemateriale kan anvendes ved fremstilling af pakkeenheden.

Tabletterne ifølge den foreliggende frembringelse kan fremstilles ved enhver egnet 35 tabletteringsproces. F.eks. kan tabletter fremstilles ved våd-granulering, hvor granulerne først formes og derefter evt. med tilsætning af yderligere excipiens(er) 12 DK 2005 00297 U3 komprimeres i en tablet. Alternativt kan tabletter fremstilles ved en tør-proces, så som direkte komprimering eller tør-granulering; sidstnævnte omtales sommetider som tørsammenpresning. Tabletterne fremstilles fortrinsvis ved en tør-teknik både af hensyn til nem fremstillingsproces samt af økonomiske årsager. På grund af den lille mængde 5 tamsulosin til stede i tabletten, foretrækkes det, at multiple blandings- og/eller formalingstrin udføres i en hvilken som helst tør-proces.

Tabletter til oral administration af tamsulosin ifølge frembringelsen kan anvendes i forbindelse med funktionel behandling af symptomatisk godartet prostata hypertrofi 10 eller hyperplasia (BPH) eller andre lidelser, som kan behandles med tamsulosin (sygdommene). Derfor angår den foreliggende frembringelse yderligere en metode til behandling af symptomer på godartet prostatisk hyperplasia, der omfatter administration til en patient med behov for en eller flere af enhver af ovenfor beskrevne tabletter. Tabletterne kan administreres i en enkelt kapsel.

15

Tabletsammensætninger ifølge frembringelsen kan også anvendes i medicinske anvendelsesmuligheder i kombination med andre stoffer. Kombinationen kan tilvejebringes i form af enkelt kombinationsfremstilling eller ved separat administration af lægemidler indeholdende ovennævnte stoffer.

20

Frembringelsen illustreres yderligere ved følgende ikke-begrænsende eksempler. Referenceeksempel 25 Kommercielt tilgængelige tamsulosin hydrochloridkapsler blev fremskaffet i Europa og blev underlagt opløsningsforsøg, gennemsnitlig seks forsøg, i hver af SGF, SIF, FaSSIF og FeSSIF i 500 ml af hvert medie ved en omrøringshastighed på 100 o/min. i USP apparat 2 ved 37°C. Mængden af frigivet lægemiddel blev bestemt ved en HPLC metode ved brug af et HPLC Agilent 1100 system. Detekteringen blev foretaget med 30 UV ved 230 nm. Resultaterne, vist i fig. 1, indikerer ved 2 timers medgået tid: mindre end 20% af tamsulosinen frigives i SGF, mere end 60% af tamsulosinen frigives i SIF, mere end 75% af tamsulosinen frigives i FaSSIF og mindre end 40% af tamsulosinen frigives i FeSSIF.

35 13 DK 2005 00297 U3

Eksempel 1

Tre batches monolitiske tabletter fremstilledes ved progressiv blanding og direkte 5 komprimering med følgende karakteristika: a) Tabletsammensætning (%) Tamsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,5 Vandfri lactose 26,4 mg 33,0 Vandfrit dicalciumphosphat 26,4 mg 33,0 Hypromelose (HPMC) 26,4 mg 33,0 Magnesiumstearat 0,4 mg 0,5 Total 80 mg 100 10 Der var kun forskel mellem omtalte batches i viskositetsværdien af den valgte hypromelose:

Batch A indeholdt METHOCEL K4M CR PREMIUM Batch B indeholdt METHOCEL K5M CR PREMIUM Batch C indeholdt METHOCEL K100M CR PREMIUM 15 b) Modus operandi

Tamsulosin hydrochlorid blandedes (15 min.) med vandfri lactose i forholdet 1:9 (10% aktiv substans), formaledes (15 sekunder) og blandedes igen (5 min.). Denne forblanding blandedes derefter med resten af lactosen, dicalciumphosphat og hypromelose (10 min.) og til slut tilsattes magnesiumstearat og blandedes (5 min.) for 20 at danne for-komprimerings blandingen. Dette progressive blandingssystem tilvejebragte tamsulosin homogenitet i forblandingen på 97,2 - 100,4% og i for-komprimeringsblandingen på 88,1 - 98,6%). Komprimering udførtes i en Korsch ΕΚ0 presse ved standard hastighed og tryk. c) karakterisering af de fremstillede tabletter 25

Batch Vægt (mg) Hårdhed (N) Højde (mm) Diameter (mm) Assay (%) A 82,8 52 2,63 5,98 93,6 B 83,5 38 2,69 5,99 88,1 14 DK 2005 00297 U3 C 81,8 52 2,66 5,99 98,6 d) Opløsningsstudier

Opløsningsforsøg udførtes ved brug af standard USP apparat 2, omrøring ved 50 o/min. i 500 ml SIF, Detfrigivne lægemiddel bestemtes ved en HPLC metode ved brug 5 af et HPLC Agilent 1100 system. Analysen udførtes med en guard kolonne og en C 1S analytisk kolonne ved brug af et isokratisk elueringsforløb med phosphat buffer pH 6,5 og acetonitril (65:35) som eluenter. Detektionen udførtes med UV ved 230 nm. Resultaterne overholder følgende specifikation: 10 <40% i løbet af 30 minutter 20-60% i løbet af 2 timer >75% i løbet af 6 timer 15 Eksempel 2

Tre batches monolitiske tabletter fremstilledes ved progressiv blanding og direkte komprimering med følgende karakteristika: a) Tabletsammensætning 20 D E F Tamsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg Vandfri lactose 35,2 mg 30,8 mg 22,0 mg Vandfrit dicalciumphosphat 35,2 mg 30,8 mg 22,0 mg Hypromelose (HPMC) 8,8 mg 17,6 mg 35,2 mg Magnesiumstearat 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg Total 80 mg 80 mg 80 mg

Der var kun forskel mellem omtalte batches i viskositetsværdien af den valgte hypromelose:

25 Batch D indeholdt 11 % METHOCEL K1 OOM CR PREMIUM

15 DK 2005 00297 U3

Batch E indeholdt 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM Batch F indeholdt 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM b) Modus operandi

Tamsulosin-hydrochlorid blandedes (15 min.) med vandfri lactose i forholdet 1:9 (10% 5 aktiv substans), formaledes (15 sekunder) og blandedes igen (5 min.). Denne forblanding blandedes derefter med resten af lactosen, dicalciumphosphat og hypromelose (10 min.) og til slut tilsattes magnesiumstearat og blandedes (5 min.). Komprimering blev udført i en Korsch ΕΚ0 presse.

10 c) karakterisering af de fremstillede tabletter

Batch Vægt (mg) Hårdhed (N) Højde (mm) Diameter (mm) Assay (%) D 80,5 19 2,65 6,0 91,9 E 80,4 22 2,74 6,0 94,1 F 80,3 22 2,97 6,0 90,5 d) Opløsningsstudier

Opløsningsforsøg udførtes ved brug af standard USP apparat 1, baskets ved 100 15 o/min. og USP apparat 2, omrøring ved 50 o/min, begge i 500 ml SIF. Det frigivne lægemiddel bestemtes ved en HPLC metode ved brug af et HPLC Agilent 1100 system. Analysen udførtes med en guard kolonne og en C ie analytisk kolonne ved brug af et isokratisk elueringsforløb med phosphat buffer pH 6,5 og acetonitril (65:35) som eluenter. Detektionen udførtes med UV ved 230 nm.

20 Resultaterne varierer alt efter HPMC koncentration, og i hver tilstand er der en hel række kurver, der overholder den ønskede specifikation. Disse resultater kan ekstrapoleres til andre bio-relevante opløsningsbetingelser, 25 Eksempel 3

To batches monolitiske tabletter fremstilledes ved progressiv blanding og direkte komprimering med følgende karakteristika: a) Tabletsammensætning 30 16 DK 2005 00297 U3 (%) Tamsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,5 Vandfri lactose 25,6 mg 32,0 Vandfrit dicalciumphosphat 25,6 mg 32,0 Hypromelose (HPMC) 28,0 35,0 Magnesiumstearat 0,4 mg 0,5 Total 80 mg 100

Forskellen mellem de to batches var primært opskalering, blandingstider og fysiske 5 parametre.

Batch G opskaleret til 20000 enheder Batch H opskaleret til 40000 enheder b) Modus operandi

Tamsulosin-hydrochlorid blandedes {Turbula; 15 min.) med vandfri lactose i forholdet 10 1:9 (10% aktiv substans), formaledes (IKA; 30 sekunder) og blandede igen (Turbula; 5 min.). Denne for-blanding blandedes med resten af lactosen, dicalciumphosphat og hypromelose (Bohle LM40). Tre progressive blandingstider (15, 30 og 45 minutter) evalueredes for batch D, og homogenitet var udmærket i alle tilfælde (tamsulosin assay på 101,2%, 101,7% og 102,1%). Batch E blandedes i kun 10 minutter og 15 acceptabel homogenitet opnåedes også. Sigtning af tørblandinger og excipienser udførtes som krævet for at opnå homogenitet. Endelig blev magnesiumstearat siet, tilsat og blandet (Bohle LM40; 5 min.). For-komprimeringsblandingerne komprimeredes i enten en excenter-presse Korsch ΕΚ0 eller i en roterende presse Korsch XL100 (ca. 15000-30000 tabletter). Komprimering udført i Korsch XL100 20 roterende presse udførtes ved høj hastighed med standard for-komprimering og tryk. Tablethårdhed i begge batches blev ændret for at studere opløsningsperformance.

c) Karakteristika af de fremstillede tabletter

Batch Vægt Hårdhed Højde Diameter Assay (mg) (N) (mm) (mm) (%) G 80,9 85 2,55 6,00 103,2 H 76,4 39 2,38 5,97 98,2 25 17 DK 2005 00297 U3 d) Opløsningsstudier

Opløsningsforsøg udførtes ved brug af standard USP apparat 2, omrøring ved 100 o/min. i 500 ml SGF, SIF, FaSSIF og FeSSIF. Det frigivne lægemiddel bestemtes ved 5 en HPLC metode ved brug af et HPLC Agilent 1100 system. Analysen udførtes med en guard kolonne og en C 18 analytisk kolonne ved brug af et isokratisk elueringsforløb med phosphat buffer pH 6,5 og acetonitril (65:35) som eluenter. Detektionen udførtes med UV ved 230 nm. De tilsvarende kurver vises i figurerne 2 (G) og 3 (H). Resultaterne i SGF og SIF overholder følgende specifikation: 10 <40% i løbet af 30 minutter 20-60% i løbet af 2 timer >75% i løbet af 6 timer 15 e) coating

Disse tabletter coatedes med en enterisk polymer (polymethacrylat type C) baseret på Eudragit L30D55, med additiver herunder triethylcitrat og talkum eller med Acryl-Eze® (tilgængelig fra Colorcon).

20 f) Opløsningsstudier

Opløsningsforsøg med de coatede batches udførtes ved brug af standard USP apparat 2, omrøring ved 100 o/min. i 500 ml SGF, SIF, FaSSIF og FeSSIF. Det frigivne lægemiddel bestemtes ved en HPLC metode ved brug af et HPLC Agilent 1100 system. Analysen udførtes med en guard kolonne og en C te analytisk kolonne 25 ved brug af et isokratisk elueringsforløb med phosphat buffer pH 6,5 og acetonitril (65:35) som eluenter. Detektionen udførtes med UV ved 230 nm.

De tilsvarende kurver er vist i figurerne 4 (coated G) og 5 (coated H).

Resultaterne i SIF overholder følgende specifikation: 30 <40% i løbet af 30 minutter 20-60% i løbet af 2 timer >75% i løbet af 6 timer

Eksempel 4 35 To batches tabletter fremstilledes ved en proces, der omfatter tør-sammenpresning, formaling, blanding og komprimering.

18 DK 2005 00297 U3 a) Tabletsammensætning I J Tamsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,4 mg Lactose 65,6 mg 215,6 mg Hypromelose (HPMC) 33,0 mg 33,0 mg Mag nesiumstearat 1,0 mg 1,0 mg Total 100 mg 250 mg

5 Batch !: Monolitisk tablet, 6 mm diameter. Indeholder 33% HPMC K15M P Batch J: Monolitisk tablet, 9 mm diameter. Indeholder 13,2% HPMC K15M P

b) Modus operandi

Tamsulosinen blandedes (15 min.), formaledes (15 sekunder) og blandedes igen (5 10 min.) med vandfri lactose i forholdet 1:9 (10% aktiv substans). Denne for-blanding blandedes derefter med resten af lactosen, hypromelose og 25% magnesiumstearat (10 min.), komprimeredes i Chiisonator (Fitz-Patrick) og formaledes i Fitz-Mill (Fitz-Patrick), endelig blev resten af magnesiumstearat (75%) tilsat og derefter blandet (15 min.). Komprimering udførtes i en Korsch ΕΚ0 presse ved standard hastighed og tryk.

15 c) Karakteristika af de fremstillede tabletter

Batch Vægt (mg) Hårdhed (N) Højde (mm) Diameter (mm) Smørings- koefficient I 103,3 31 3,42 6,0 98,4 J 251,6 42 3,71 9,0 100

Eksempel 5 20 To batches tabletter fremstilledes med forskellig virksom koncentration, tabletgeometrier og totalmængde.

25 19 DK 2005 00297 U3 a) Tabletsammensætning K L M Tamsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,2 mg 0,2 mg Vandfri lactose 25,6 mg 12,9 mg 129,0 mg Vandtrit dicalciumphosphat 25,6 mg 12,7 mg 128,8 mg Hypromelose (HPMC) 28,0 mg 14,0 mg 140,0 mg Magnesiumstearat 0,4 mg 0,2 mg 2,0 mg Total 80 mg 40 mg 400 mg 5 b) Modus operandi

Mikroniseret tamsulosin blandedes progressivt med vandfri lactose. Denne forblanding blandedes derefter med resten af lactosen, hypromelose og derefter med magnesiumstearat for i alle tilfælde at tilvejebringe tilstrækkelig homogenitet. Komprimering udførtes i en Korsch EKO presse ved standard hastighed og tryk.

10 c) Karakteristika af de fremstillede tabletter

Batch Vægt (mg) Hårdhed (N) Højde (mm) Diameter (mm) Assay (%) K (speciel form) 84,1 53 2,65 n.a. 90,5 L 40,6 36 2,01 5,00 94,1 M 398,1 132 4,57 10,05 90,5

Eksempel 6

En batch monolitiske tabletter fremstilledes for at verificere opløsnings-15 specifikationerne.

a) Tabletsammensætning (%) Tamsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,5 Vandfri lactose 31,6 mg 39,5 Vandtrit dicalciumphosphat 31,6 mg 39,5 Hypromelose (HPMC) 16,0 mg 20,0 Magnesiumstearat 0,4 mg 0,5 20 DK 2005 00297 U3

Total 80 mg 100

Batch N opskalering udførtes ved brug af mikroniseret lægemiddel substans og færre blandingstrin. 40000 enheder fremstilledes.

b) Modus operand i 5 Mikroniseret tamsulosin-hydrochlorid blandedes (Bohle LM40; 15 min.) med hypromelose. Denne for-blanding blandedes derefter med lactose og dicalciumphosphat {Bohle LM40; 15 minutter). Sigtning af tørblandinger og excipienser udførtes som krævet for at opnå homogenitet. Endelig blev magnesiumstearat siet, tilsat og blandet, to gange (Bohle LM40; 5 og 15 minutter).

10

For-komprimerings blandingerne komprimeredes derefter. Komprimering udførtes i en Korsch XL100 roterende presse ved høj hastighed med standard for-komprimering og tryk.

Karakterisering af tabletterne er angivet nedenfor: 15 c) Karakteristika af de fremstillede tabletter

Batch Vægt Hårdhed Højde Diameter Assay (mg) (N) (mm) (mm) (%) N 80,7 47 2,5 6,05 104,0 d) Coating 20 Disse tabletter coatedes med en enterisk polymer (Acryl-Eze® tilgængelig fra Colorcon).

e) Opløsningsstudier

Opløsningsforsøg med de coatede batches udførtes ved brug af standard USP 25 apparat 2, omrøring ved 100 o/min. i 500 ml SGF, SIF, FaSSlF og FeSSIF. Det frigivne lægemiddel bestemtes ved en HPLC metode ved brug af et HPLC Agilent 1100 system. Analysen udførtes med en guard kolonne og en C 18 analytisk søjle ved brug af et isokratisk elueringsforløb med phosphat buffer pH 6,5 og acetonitril (65:35) som eluenter. Detektionen udførtes med UV ved 230 nm.

30 Tilsvarende kurver er vist i fig. 6.

Resultaterne i alle medier overholder følgende specifikation: 21 DK 2005 00297 U3 <40% i løbet af 30 minutter 20-60% i løbet af 2 timer >75% i løbet af 6 timer 5 Efter at frembringelsen således er blevet beskrevet, vil det være umiddelbart forståeligt for fagfolk, at yderligere ændringer og modifikationer i forhold til den faktiske implementering af begreberne og udførelsesformerne, som er beskrevet i det foregående, let kan foretages eller erfares gennem den praktiske udøvelse af frembringelsen, uden at man derved træder uden for frembringelsens ånd og rammer, 10 således som disse er defineret ved de følgende brugsmodelkrav.

15 20 25 30 35 22 22DK 2005 00297 U3

BRUGSMODELKRAV

1. En farmaceutisk tablet omfattende en tabletmatrix, i hvilken der er dispergeret 0,1 til 10 mg tamsulosin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og som eventuelt har en enterisk coating over matrixen, hvor tabletten er en tablet med modificeret frigivelse med en opløsningsprofil, således at i hver af medierne SIF, FaSSIF og FeSSIF frigiver tabletten ikke mere end 60% af tamsulosinen ved 2 timers medgået tid i USP 2 apparat ved brug af 500 ml medie ved en omrøringshastighed på 50-100 o/min.

2. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1, hvor opløsningsprofilen måles ved en omrøringshastighed på 100 o/min.

3. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1 eller 2, hvor opløsningsprofilen udviser en frigivelse på mindst 20% i hver af de nævnte medier ved 2 timers medgået tid.

4. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-3, hvor tabletten har en opløsningsprofil, i henhold til hvilken mængden af tamsulosin frigivet efter 2 timer i FeSSIF medie er mindst 50% af mængden frigivet efter 2 timer i FaSSIF medie.

5. Farmaceutisk tablet ifølge krav 4, hvor mængden af tamsulosin frigivet efter 2 timer i FeSSIF medie er mindst 60% af mængden frigivet efter 2 timer i FaSSIF medie.

6. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-5, hvor tabletten har en opløsningsprofil, i henhold til hvilken tabletten frigiver ikke mere end 60% af tamsulosinen ved 2 timers medgået tid i USP 2 apparat ved brug af 500 ml SGF medie ved en omrøringshastighed på 100 o/min.

7. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-6, hvor opløsningsprofilen omfatter frigivelse af mindre end 40% af tamsulosinen efter 30 minutter, 20-60% af tamsulosinen efter 2 timer og mere end 75% af tamsulosinen efter 6 timer i USP 2 apparat ved brug af 500 ml SIF medie ved en omrøringshastighed på 100 o/min.

23 23DK 2005 00297 U3 8. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-7, hvor opløsningsprofilen omfatter frigivelse af mindre end 40% af tamsulosinen efter 30 minutter, 20-60% af tamsulosinen efter 2 timer og mere end 75% af tamsulosinen efter 6 timer i USP 2 apparat ved brug af 500 ml SGF medie ved en omrøringshastighed på 100 o/min.

9. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-8, hvor tabletten er forsynet med en enterisk coating, 10. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-9, hvor materialet af coatingen indeholder mindst en forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af celluloseacetatphthaiat (CAP) (Aquacoat CPD™), co-forarbejdet poiyvinylacetatphthalat (PVAP) (Suretetic™), celluloseacetattrimellitat (CAT), Eudragit-type polymerer (acryl - methacrylsyre copolymerer), hydropropyl-methylcelluioseacetatsuccinat (HPMCAS).

11. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-8, hvor tabletten ikke er forsynet med en enterisk coating.

12. Farmaceutisk tablet ifølge krav 11, hvor tabletten er ikke-coated.

13. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-12, hvor tabletmatrixen omfatter en polymermatrix.

14. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-13, hvor matrixkomponenten er udvalgt fra gruppen omfattende et vandkvældende celluloseholdigt derivat; natriumalginat; acrylater, methacrylater og co-polymerer deraf med forskellige co-monomerer; og polyvinylpyrrolidoner.

15. Farmaceutisk tablet ifølge krav 14, hvor det vandkvældende celiuloseholdige derivat er hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose, cellulose-acetat, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl-cellulose.

16. Farmaceutisk tablet ifølge krav 15, hvor tabletmatrixen omfatter hydroxypropylmethylcellulose.

24 DK 2005 00297 U3 17. Farmaceutisk tablet ifølge krav 15-16, hvor tabletten omfatter hydroxypropylmethylcellulose i en mængde inden for området 10 vægt-% - 90 vaegt-%.

18. Farmaceutisk tablet ifølge krav 17, hvor tabletten omfatter hydroxypropylmethylcellulose i en mængde inden for området 25 vægt-% - 40 vægt- %.

19. Farmaceutisk tablet ifølge krav 18, hvor tabletten omfatter hydroxypropylmethylcellulose i en mængde inden for området 30 vægt-% - 35 vægt-%.

20. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-19, hvor tamsulosin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf er indeholdt i en mængde på 0,2 til 1,0%.

21. Farmaceutisk tablet ifølge krav 20, hvor tamsulosin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf er indeholdt i en mængde på 0,2 til 0,8%.

22. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-21, hvor tamsulosin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf er tamsulosin-hydrochlorid, og tamsulosin-hydrochlorid er indeholdt i en mængde på 0,4mg +/- 0,04.

23. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1 -22, der yderligere omfatter mindst en farmaceutisk acceptabel excipiens udvalgt fra gruppen bestående af et kulhydrat og et komprimerbart fortyndingsmiddel.

24. Farmaceutisk tablet ifølge krav 23, der yderligere omfatter lactose.

25. Farmaceutisk tablet ifølge krav 23-24, der omfatter et calciumphosphat.

26. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-25, der omfatter lactose, HPMC, et calciumphosphat og magnesiumstearat.

27. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-26, hvor tabletten er en dosisform tit indgivelse en gang dagligt.

25 25DK 2005 00297 U3 28. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1-27 i form af en monolitisk tablet, der ikke omfatter en desintegrant.

29. En monolitisk tablet omfattende 0,1 til 10 mg tamsulosin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 10 vægt-% - 90 vægt-% hydroxy-propylmethylcellulose og en total tabletvægt på 10 til 300 mg.

30. Monolitisk tablet ifølge krav 29, hvor den totale tabletvægt er indenfor området 25 til 250 mg.

31. Monolitisk tablet ifølge krav 30, hvor den totale tabletvægt er indenfor området 80 til 100 mg.

32. Monolitisk tablet ifølge krav 29-31, der omfatter hydroxy- propylmethylcellulose i en mængde indenfor området 25 vægt-% til 40 vægt-%.

33. Monolitisk tablet ifølge krav 29-32, der omfatter hydroxy- propylmethylcellulose i en mængde indenfor området 30 vægt-% - 40 vægt-%.

34. Monolitisk tablet ifølge krav 29-33, hvor tabletten omfatter hydroxy-propylmethylcellulose i en mængde indenfor området 30 vægt-% - 35 vægt-%.

35. Monolitisk tablet ifølge krav 29-34, hvor tabletten yderligere omfatter et calciumphosphat, iactose, mannitol eller en kombination deraf.

36. Monolitisk tablet ifølge krav 35, hvor tabletten omfatter dibasisk calciumphosphat i anhydrat form.

37. Monolitisk tablet ifølge krav 29-36, der ikke omfatter en enterisk coating.

38. En enhedsdosisform til behandling eller forbedring af tilstanden ved godartet prostatisk hyperplasia omfattende en virksom mængde af en eller flere tabletter ifølge krav 1-37.

39. Enhedsdosisform ifølge krav 38, der omfatter to eller flere af nævnte tabletter i en kapsel.

DK 2005 00297 U3 FIGUR 1 FIGUR 1 % opløst ^ opløst

FIGUR 2 FIGUR 2

DK 2005 00297 U3

FIGUR ,3 FIGUR J

FIGUR 4 FIGUR *

DK 2005 00297 U3 FIGUR 5 % opløst % opløst FIGUR ;5

FIGUR 6 FIGUR 6