AT9978U1

AT9978U1 - Tamsulosin-hältige matrixtablette

Info

Publication number: AT9978U1
Application number: AT0084805U
Authority: AT
Inventors: Jacobus Maria Lemmens; Johannes Jan Platteeuw; Dalen Frans Van; Arturo Siles Ortega; Juan Cucala Escoi
Original assignee: Synthon Bv
Priority date: 2001-11-07
Filing date: 2005-12-12
Publication date: 2008-07-15
Also published as: IL161525A0; DE20221486U1; DE60210315T2; DE60221691D1; CN1298317C; PT1443917E; SI1443917T1; DE60221691T2; ES2287333T3; JP2005511591A; EP1595538A3; JP5536610B2; US20030147950A1; ZA200403281B; WO2003039531A1; NL1021857A1; CN1589139A; ES2287333T5; SI1441713T1; ATE321544T1

Description

2 AT 009 978 U1

TAMSULOSIN-TABLETTEN MIT MODIFIZIERTER FREISETZUNG

Diese Anmeldung beansprucht die Priorität unter 35 U.S.C. § 119(e) der früheren U.S. „provisi-onal application“ 60/331,055, eingereicht am 07. November 2001, deren gesamter Inhalt in diese Unterlagen unter Bezugnahme aufgenommen wird.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Tamsulosin-Tabletten mit modifizierter Freisetzung, die wenig oder keinen Nahrungseffekt zeigen, und Einheitsdosierungsformen, die daraus hergestellt werden.

Tamsulosin ist der Trivialname für 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxy-benzolsulfonamid der Formel (1).

Es wird in EP 34432 und US 4731478 als ein pharmazeutischer Wirkstoff mit a-adrenerger blockierender Aktivität, die für die Behandlung von Herzinsuffizienzen und gutartiger Prostatavergrößerung nützlich ist, offenbart. (R)-Tamsulosin-hydrochlorid wird unter verschiedenen Markennamen, einschließlich FLOMAX® (Boehringer Ingelheim) in den Vereinigten Staaten, HARNAL® (Yamanouchi) in Japan und OMNIC® (Yamanouchi) in Europa, für die Behandlung von Symptomen von gutartiger Prostatavergrößerung (auch als BPH (für „benign prostatic hyperplasia“) bekannt), wie Harnvolumen-und Frequenzproblemen, vertrieben. Die zugelassenen Arzneimittelerzeugnisse umfassen eine Kapsel-Dosierungsform zur oralen Verabreichung, die 0,4 mg Tamsulosin-hydrochlorid umfasst. Die Kapsel ermöglicht eine kontrollierte Freisetzung des Tamsulosins und ist eine einmal täglich einzunehmende Dosierungsform, obwohl zwei Kapseln verwendet werden können, sofern erforderlich; d.h. eine maximale einmalige tägliche Verabreichung von 0,8 mg.

Die kommerziell vertriebene Kapsel-Form mit kontrollierter oder modifizierter Freisetzung leidet unter einem Nachteil, indem sie einen Nahrungseffekt zeigt. Ein Nahrungseffekt bezieht sich auf den Unterschied bei der biologischen Absorption oder biologischen Verfügbarkeit eines Arzneimittels, welcher aus einer Verabreichung an «inen fastenden Patienten (einen leerer Magen) gegenüber einem Patienten, bei welchem eine Nahrungsaufnahme stattgefunden hat (Nahrung im Magen), resultiert. Bei der kommerziell vertriebenen Kapsel ist der Nahrungseffekt relativ ausgeprägt. Es wird beispielsweise in der Information auf dem Etikett für FLOMAX® berichtet, dass unter Bedingungen eines Fastens die Tmax 4-5 Stunden beträgt, die Tmax aber unter Bedingungen nach Nahrungsaufnahme 6-7 Stunden beträgt. Nimmt man die Kapseln unter Bedingungen eines Fastens ein, führt dies zu einer 30%-igen Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit (AUC) und einer 40%-igen bis 70%-igen Erhöhung der Spitzenkonzentrationen (Cmax) verglichen mit Bedingungen nach Nahrungsaufnahme. Dementsprechend erzielt das Tamsulosin bei einer Einnahme nach einer Mahlzeit eine niedrigere maximale Blutplasmakonzentration; und dieser Spitzenwert wird zeitlich später erreicht. Dementsprechend liefert das Verabreichen nach einer Mahlzeit ein flacheres und kontrollierteres Blutplasma-Freisetzungsprofil im Vergleich zu einer Verabreichung unter Bedingungen eines Fastens, obgleich mit einem Verlust an biologischer Verfügbarkeit.

Das Etikett der kommerziell vertriebenen Kapsel schreibt vor, dass die Verabreichung in einem Zustand nach Nahrungsaufnahme zu erfolgen hat: nach einer Mahlzeit (Japan), nach dem Frühstück (Europa) und 30 Minuten nach der gleichen Mahlzeit jeden Tag (Vereinigte Staaten). Es wird angenommen, dass diese Dosierung empfohlen wird, da sie konsistentere Ergebnisse 3 AT 009 978 U1 und weniger Nebenwirkungen liefert. Tatsächlich schreibt die zugelassene Verwendung vor, dass die Tamsulosin-Kapsel unter Bedingungen nach einer Nahrungsaufnahme verabreicht wird, sogar obwohl die Absorption des Tamsulosins unter Bedingungen eines Fastens besser (90+%) als unter Bedingungen nach einer Nahrungsaufnahme ist.

Es wird angenommen, dass die kommerziell vertriebene Kapsel-Form von Tamsulosin U.S. 4,772,475 (EP 194838, EP 533297) entspricht. U.S. 4,772,475 offenbart pharmazeutische Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung, welche eine Mehrzahl von Granulateinheiten, welche Tamsulosin, mikrokristalline Cellulose und ein Freisetzungskontrollmittel enthalten, umfassen. Das Granulat setzt Tamsulosin aus der Granulatmatrix nach und nach frei. Es erfolgt keinerlei Diskussion über das Thema des Nahrungseffekts.

Aufgrund des Nahrungseffekts bei dem kommerziell vertriebenen Tamsulosin-Kapsel-Produkt wird ein Patient, der die Kapsel während eines Fastens (ohne eine Mahlzeit) einnimmt, mit potentiell höherer Wahrscheinlichkeit die Erfahrung unerwünschter Nebenwirkungen, wie Schwindel, Rhinitis und/oder abnormale Ejakulation, machen. Es wäre hilfreich, eine pharmazeutische Tamsulosin-Dosierungsform herzustellen, die einen verringerten, geringen oder sogar gar keinen Nahrungseffekt zeigt. Auf diese Weise wäre die Dosierungsform sicherer; d.h. sogar bei einer Einnahme unter Bedingungen eines Fastens wird das Risiko von Nebenwirkungen verringert. Obwohl der Nahrungseffekt der kommerziell vertriebenen Tamsulosin-Kapsel gut dokumentiert ist, ist bislang keine Lösung für das Nahrungseffekt-Problem bereitgestellt worden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist jetzt entdeckt worden, dass eine Tamsulosin-Tablette mit modifizierter Freisetzung hergestellt werden kann, die einen verringerten Nahrungseffekt aufweist. Gemäß einem Aspekt der Erfindung betrifft diese eine pharmazeutische Tablette, welche eine Tablettenmatrix, welche darin dispergiert 0,1 bis 10 mg Tamsulosin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, umfasst und gegebenenfalls einen enterischen Überzug über der Matrix aufweist. Die Tablette ist eine Tablette mit modifizierter Freisetzung und zeigt ein derartiges Auflösungsprofil, dass in jedem der Medien SIF, FaSSIF und FeSSIF, welche jeweils hier nachfolgend definiert werden, die Tablette nach 2 Stunden verstrichener Zeit in einer USP 2-Apparatur unter Verwendung von 500 ml der Medien bei 50-100 Upm Paddel- oder Schaufelgeschwindigkeit nicht mehr als 60% des Tamsulosins freisetzt. Die Tablette setzt vorzugsweise wenigstens 20% des Tamsulosins zu dem 2 Stunden-Zeitpunkt frei, wieder in jedem der drei Medien. Die Medien dienen dazu, in vitro die Bedingungen im Darm, die man in vivo antrifft, im Modell nachzubilden, wobei FaSSIF dem Zustand eines Fastens entspricht und FeSSIF einem Zustand nach Nahrungsaufnahme entspricht. Indem unter jeder der simulierten Bedingungen weniger als 60% des Tamsulosins nach 2 h freigesetzt sind, zeigt die Tablette, dass weder Bedingungen nach Nahrungsaufnahme noch solche eines Fastens die modifizierte Freisetzungsnatur des Arzneimittelerzeugnisses wahrscheinlich verringern.

Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft eine monolithische pharmazeutische Tablette, welche 0,1 bis 10 mg Tamsulosin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, 10 Gew.-% -90 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und ein Tabletten-Gesamtgewicht von 10 bis 300 mg umfasst. Die Tablette zeigt vorzugsweise einen verringerten Nahrungseffekt und erfüllt mehr bevorzugt die oben beschriebenen Anforderungen an das Auflösungsprofil.

Unter jedem dieser Aspekte können die Tabletten per se verabreicht werden, gegebenenfalls mit einem enterischen Überzug, aber vorzugsweise ohne einen enterischen Überzug, oder eine oder mehrere Tabletten können verkapselt und als eine oder mehrere Kapseln verabreicht werden. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung der Symptome von gutartiger Prostatavergrößerung, welches umfasst, einem Patienten, der eine solche benötigt, eine oder mehrere der obigen Tabletten zu verabreichen. 4 AT 009 978 U1

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN FIG. 1 sind die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Kapseln, die von Yamanouchi Europe hergestellt worden sind, in den vier beschriebenen Medien. FIG. 2 sind die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten (Charge G) in den vier beschriebenen Medien. FIG. 3 sind die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten (Charge H) in den vier beschriebenen Medien. FIG. 4 sind die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten mit enterischem Überzug (Charge G) in den vier beschriebenen Medien. FIG. 5 sind die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten mit enterischem Überzug (Charge H) in den vier beschriebenen Medien. FIG. 6 sind die Freisetzungskurven von Tamsulosin-Tabletten ohne und mit Überzug (Charge N) in ausgewählten Medien.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Tamsulosin-Tabletten mit modifizierter Freisetzung und Kapseln, die diese enthalten. „Modifizierte Freisetzung“ wird hier in einem breiten Sinne verwendet und bedeutet eine jegliche Dosierungsform, die keine Dosierungsform mit unverzüglicher Freisetzung ist; d.h. keine Dosierungsform, die in einem Auflösungstest wenigstens 75% des Tamsulosins innerhalb der ersten 30 Minuten in einem Standard-Auflösungstest (d.h. USP-Apparatur 2, Paddel mit 50 Upm, mit 500 ml SGF bei 37°C) freisetzt. Die Tabletten zeigen einen verringerten Nahrungseffekt verglichen mit den kommerziell erhältlichen Tamsulosin-Kapseln. Anders als diese Kapseln basiert die Erfindung auf der Entdeckung, dass Tamsulosin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz zu einer Tablette, welche kontrollierbare Nahrungseffekt-Eigenschaften aufweist, formuliert werden kann.

Die Tamsulosin-Tabletten zeigen vorzugsweise ein derartiges Auflösungsprofil, dass in jedem von SIF, FaSSIF und FeSSIF nicht mehr als 60%, vorzugsweise 20% bis 60% des Tamsulosins nach 2 h freigesetzt sind. Der Auflösungstest wird ausgeführt mit Paddeln mit 50-100 Upm, vorzugsweise mit 100 Upm, in einer USP-Apparatur 2 unter Verwendung von 500 ml des Mediums, in welchem der Test ausgeführt wird. In bestimmten Ausführungsformen, speziell jenen, welche nicht überzogene Tabletten betreffen, umfasst das Auflösungsprofil des Weiteren, dass nach 2 h nicht mehr als 60%, vorzugsweise 20 bis 60% des Tamsulosins in 500 ml SGF in einer USP-Apparatur 2, Paddel mit 50-100 Upm, vorzugsweise mit 100 Upm freigesetzt sind. In allen Auflösungstests zur Bestimmung des Auflösungsprofils für die Zwecke der Erfindung befindet sich das Medium bei einer Temperatur von 37°C. Es werden 500 ml Medium verwendet unter der Annahme, dass eine Tablette in der Apparatur platziert wird, da angenommen wird, dass dies eine genauere modellartige Nachempfindung/Vorhersage des in v/Vo-Ergebnisses ermöglicht. Für die Zwecke dieser Erfindung werden die Auflösungsmedien, wie folgt, definiert:

Zusammensetzung SGF (Simulierter Magensaft ohne Pepsin nach USP): HCl ausreichende Menge bis zu pH 1,2

NaCI 0,2%

Wasser ausreichende Menge auf 1000 ml. 5 AT 009 978 U1

Zusammensetzung SIF (Simulierte Darmflüssigkeit ohne Pankreatin nach USP): KH2P04 NaOH Wasser Zusammensetzung FeSSIF Essigsäure NaOH Na-Taurocholat Lecithin KCl destilliertes Wasser 6,8 g ausreichende Menge bis zu pH 6,8 ausreichende Menge auf 1000 ml. (Simulierte Darmflüssigkeit, Zustand nach Nahrungsaufnahme):

0,144 M

ausreichende Menge bis zu pH 5 15 mM 4 mM 0,19 M ausreichende Menge auf 1000 ml pH = 5 Osmolarität = 485-535 mOsm Pufferkapazität = 75±2 mEQ/L/pH Zusammensetzung FaSSIF (Simulierte Darmflüssigkeit, Zustand eines Fastens): 0,029 M ausreichende Menge bis zu pH 6,8 5 mM 1,5 mM 0,22 M ausreichende Menge auf 1000 ml

KH2P04 NaOH

Na-Taurocholat Lecithin KCl destilliertes Wasser pH = 6,8

Osmolarität = 280-310 mOsm Pufferkapazität = 10±2 mEQ/L/pH SGF repräsentiert einen Standard-Magenzustand. SIF repräsentiert einen Standard-Darmzustand. FeSSIF ist maßgeschneidert, um besser den Zustand nach Nahrungsaufnahme zu repräsentieren, während FaSSIF maßgeschneidert ist, um besser den Zustand eines Fastens zu repräsentieren. Es ist anzumerken, dass nicht nur der pH unterschiedlich ist, sondern, was gleich wichtig ist, auch die Osmolaritäten sich unterscheiden. FaSSIF- und FeSSIF-Medien sind allgemein verwendet worden, um in vitro-in v/Vo-Korrelationen für lipophile, schlecht wasserlösliche Arzneimittel mit unverzüglicher Freisetzung (d.h. Ketoconazol, Danazol, Atovaquon, Trogli-tazon, Mefenaminsäure) zu beschreiben, aber keine der früheren Studien schlägt die Anwendung auf eine niedrig dosierte Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung und ein lösliches Arzneimittel, wie Tamsulosin-HCI, (Volumen eines jeglichen wässrigen Mediums, welches benötigt wird, um bis zu 10 mg zu lösen, beträgt nicht mehr als 500 ml) noch auf eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung (einschließlich einer kontrollierten, zeitlich ausgedehnten oder verzögerten Freisetzung) vor oder legt diese nahe.

Wie in dem nachfolgenden Referenzbeispiel gezeigt, zeigen die von Yamanouchi Europe hergestellten kommerziell vertriebenen Kapseln die folgende Freisetzung von Tamsulosin nach 2 h verstrichener Zeit: mehr als 60% Freisetzung in SIF, mehr als 75% Freisetzung in FaSSIF, während weniger als 40% in FeSSIF freigesetzt werden und weniger als 20% in SGF freigesetzt werden (siehe Figur 1). Diese Divergenz der Ergebnisse in den vier Medien, welche bei pH 6,8 zu schnell und bei pH 1,2 zu langsam (verzögerte Freisetzung) sind, zeigt einen möglichen Grund für die Variabilität der Plasmakonzentration von Tamsulosin, wie zuvor angegeben; z.B. aufgrund einer unterschiedlichen Magenentleerung und/oder einer Änderung des gastrointestinalen pH. Selbstverständlich stimmt diese schnellere Freisetzung in FaSSIF gut überein mit den in v/Vo-Beobachtungen einer schnelleren Tmax und einer höheren Cmax im Zustand eines Fastens als in einem Zustand nach Nahrungsaufnahme. Dementsprechend weisen bevorzugte 6 AT 009 978 U1

Tabletten der Erfindung, die nicht mehr als 60% Tamsulosin-Freisetzung in jedem von SIF, FaSSIF und FeSSIF, vorzugsweise auch in SGF zeigen, einen besseren Nahrungseffekt, d.h. einen geringeren Unterschied zwischen Zuständen nach Nahrungsaufnahme und bei Fasten, als die kommerziellen Kapseln auf.

Die Tamsulosin-Tabletten setzen vorzugsweise 20% bis 60% des Tamsulosins während der ersten zwei Stunden des Auflösungstests in jedem von SIF, FaSSIF und FeSSIF frei. Mehr bevorzugt beträgt die nach 2 h in FeSSIF freigesetzte Tamsulosin-Menge wenigstens 40%, mehr bevorzugt wenigstens 50%, noch mehr bevorzugt wenigstens 60% der Tamsulosin-Menge, die nach 2 h in FaSSIF unter den gleichen Paddelgeschwindigkeitsbedingungen, vorzugsweise bei 100 Upm, freigesetzt wird. Die Tablette ist vorzugsweise eine Tablette für eine einmal täglich zu verabreichende Dosis, die ein Auflösungsprofil in SIF innerhalb der folgenden Bereiche zeigt: < 40% in 30 min 20-60% in 2 h >75% in 6 h. unter Verwendung einer USP-Apparatur 2, Paddel mit 100 Upm. Mehr bevorzugt zeigt die Tablette auch ein Profil innerhalb der obigen Bereiche in wenigstens einem und am meisten bevorzugt beiden von FaSSIF und FeSSIF. In einigen Ausführungsformen zeigt die Tablette auch ein Profil innerhalb der obigen Bereiche in SGF. Es sollte sich verstehen, dass, indem die obigen Bereiche eingehalten werden, die Auflösungsprofile in jedem Medium nicht miteinander identisch sein müssen, obwohl dies als eine Ausführungsform der Erfindung mit ins Auge gefasst wird.

Zur Klarheit bezieht sich die Menge oder der Prozentsatz von Tamsulosin, die bzw. der zu einem angegebenen Zeitpunkt freigesetzt ist, auf die kumulative Tamsulosin-Gesamtmenge, die aus der Tablette vom Beginn des Auflösungstests an bis zu dem angegebenen Zeitpunkt freigesetzt wird. Die freigesetzte Menge wird als der Durchschnitt der Ergebnisse aus sechs Versuchen, z.B. sechs Tabletten, für jedes Medium oder jeden Zustand bestimmt. Obwohl Apparat 2 und verschiedene Bedingungen spezifiziert worden sind, soll dies nicht implizieren, dass die gleichen oder ähnliche Freisetzungsprofile nicht unter Verwendung eines unterschiedlichen Apparats, wie der USP-Apparatur 1 (Korb), oder von unterschiedlichen Bedingungen, wie mehr oder weniger Medium u.s.w., erhalten werden können. Die oben definierte Apparatur und die oben definierten Bedingungen dienen vielmehr als eine bequeme Weise, um die ureigenen Eigenschaften der Tabletten der Erfindung zu charakterisieren.

Dass ein verbesserter Nahrungseffekt erhalten werden konnte, ist angesichts der Leistungseigenschaften des kommerziell vertriebenen Kapsel-Produkts überraschend. Im Allgemeinen wird das Ausmaß des Nahrungseffekts durch die Art und die Löslichkeit des Wirkstoffs, die Men-ge/Konzentration des Wirkstoffs, die Art und Konzentration von Polymeren und die gesamte Masse der Zusammensetzung bestimmt. Dass eine niedrig dosierte Tamsulosin-Tablette mit modifizierter Freisetzung, welche eine polymere Matrix aufweist, mit einem verringerten Nahrungseffekt, speziell ohne einen Überzug, formuliert werden konnte, ist unerwartet.

Das in der Tablette vorhandene Tamsulosin ist normalerweise das (R)-Enantiomer von Tamsulosin, aber das (S)-Enantiomer wie auch Mischungen der beiden in verschiedenen Verhältnissen, einschließlich äquimolarer oder racemischer Mischungen, sind ebenfalls in der Bedeutung von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit enthalten. Beispiele von nützlichen, pharmazeutisch annehmbaren Tamsulosin-Salzen umfassen Tamsulosin-hydrochlorid, Tamsulosin-hydrobromid, Tamsulosin-methansulfonat, Tamsulosin-tosylat, Tam-sulosin-besylat, Tamsulosin-acetat, Tamsulosin-maleat, Tamsulosin-tartrat und Tamsulosin-citrat. Es wird typischerweise das Hydrochlorid-Salz verwendet. 7 AT 009 978 U1

Die Menge des in der Tablette enthaltenden Tamsulosin-Wirkstoffs ist relativ gering, im Allgemeinen weniger als 5%, typischerweise 0,1 bis 1,5%. Wie hier verwendet, beziehen sich alle Prozentsätze auf Gewichtsprozent basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette, ohne einen jeglichen Überzug darauf mit zu berücksichtigen, sofern nicht anders angegeben. Typischerweise liegt die Menge des Tamsulosin-Wirkstoffs innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 1,2%, typischererweise 0,2 bis 1,0%, vorzugsweise 0,2 bis 0,8% und in vielen Ausführungsformen 0,3 bis 0,6%. In absoluten Angaben liegt die Menge des Tamsulosin-Wirkstoffs innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 10 mg, im Allgemeinen innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 1,2 mg, typischerweise 0,3 bis 1,2 mg und vorzugsweise 0,3 bis 0,8 mg, ausgedrückt als Menge der freien Base. Beispielsweise ist 0,4 mg Tamsulosin-HCI eine bevorzugte Menge von Tamsulosin, welche 0,367 mg freier Tamsulosin-Base entspricht. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung enthält 0,4 mg +/- 0,04 Tamsulosin-HCI oder ein Mehrfaches davon; d.h. 0,2 oder 0,8 mg Tamsulosin-HCI.

Die Tabletten der Erfindung enthalten des Weiteren eine polymere Matrix. Spezielle Beispiele von geeigneten polymeren Materialien umfassen in Wasser quellfähige Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxyethyl-cellulose, Hydroxypropylcellulose; Natriumalginat; Acrylate, Methacrylate und Copolymere davon mit verschiedenen Comonomeren; und Polyvinylpyrrolidone.

Insbesondere ist überraschenderweise festgestellt worden, dass, obwohl Acrylate und Methacrylate, wie Eudragite® (Rohm), wie auch Cellulosen eine pH-unabhängige Freisetzung gewährleisten können, die Cellulosen im Allgemeinen bessere Nahrungseffekt-Eigenschaften gewährleisten. Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetat, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) sind bevorzugt, wobei HPMC am meisten bevorzugt ist. Die HPMC-Menge liegt im Allgemeinen innerhalb des Bereichs von 10 bis 90%, typischerweise 20 bis 60%, vorzugsweise 25 bis 40%, mehr bevorzugt 30 bis 40%, noch mehr bevorzugt 30 bis 35%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette.

Die Tabletten enthalten typischerweise zusätzliche pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanzen oder Vehikel, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Färbemittel, Konservierungsmittel, pH-Einstellungsmittel u.s.w. Die Trägersubstanzen oder Vehikel werden basierend auf den gewünschten physikalischen Aspekten der endgültigen Form, der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Zusammensetzung nach deren Einnahme und der Leichtigkeit/den Kosten der Herstellung ausgewählt. Im Allgemeinen enthalten die Tabletten der Erfindung zusätzlich zu der polymeren Matrix wenigstens ein Kohlenhydrat und/oder verdichtbares Verdünnungsmittel. Kohlenhydrate umfassen Lactose, Manni-tol, Maltodextrin, Cyclodextrine, Dextrate und Dextrin. Verdichtbare Verdünnungsmittel umfassen ein jegliches pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, welches für eine direkte Verdichtung geeignet ist, insbesondere Calciumphosphate, wie Dihydrat- und wasserfreie Formen von Calciumhydrogenphosphat.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Tablette HPMC und ein Calciumphosphat, wie wasserfreies Dicalciumphosphat. Diese Ausführungsform enthält vorzugsweise zusätzlich ein Kohlenhydrat, wie wasserfreie Lactose. Es wird vorzugsweise auch ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, mit aufgenommen. Die relativen Mengen sind nicht in besonderer Weise beschränkt, es ist aber bevorzugt, dass diese zwei oder drei Trägersubstanzen oder Vehikel (Cellulose-Polymer, Verdünnungsmittel und Schmiermittel) die Hauptmenge der Trägersubstanzen oder Vehikel, wie 95% oder mehr, umfassen. Tabletten können beispielsweise 25 bis 45% HPMC, 0-50% Calciumphosphat (oder ein anderes unlösliches Verdünnungsmittel) und 0 bis 50% Lactose (oder ein anderes lösliches Verdünnungsmittel) umfassen. Die folgenden Mengen sind bevorzugt: 25 bis 40% HPMC, 25-40% Calciumphosphat und 25 bis 40% Lactose. Mehr bevorzugt enthält die Tablette ungefähr 30 bis 40% HPMC. Im Wesentlichen gleiche Mengen von HPMC, Calciumphosphat und Lactose, d.h. jeweils ungefähr 30 bis 35% für eine Gesamtmenge von 90 bis 99,9%, sind eine besonders bevorzugte Ausführungs- 8 AT 009 978 U1 form. Zusätzliche Trägersubstanzen oder Vehikel, einschließlich eines Schmiermittels u.s.w., können ebenfalls vorhanden sein. Diese bevorzugte Tablettenformulierung zeigt im Allgemeinen die bevorzugten, oben beschriebenen Auflösungsprofile.

Die Tablette der Erfindung ist vorzugsweise eine monolithische Tablette, d.h. eine Tablette, die nach der Einnahme nicht unter Bildung einer Vielzahl von kleineren Teilchen, ausgehend von welchen der Wirkstoff schließlich freigesetzt wird, zerfällt. Stattdessen erodiert das Produkt im Körper und/oder diffundiert Arzneimittel durch das Polymergel, wodurch der Wirkstoff freigesetzt wird. Dementsprechend sollte bei einer Ausführungsform als monolithische Tablette keine der bei dem Herstellungsverfahren der Erfindung verwendeten Trägersubstanzen oder Vehikel als ein Aufschlussmittel dienen.

Eine jegliche der Tabletten kann mit einem Überzug versehen werden, wie beispielsweise mit einem enterischen Überzug oder einfach aus Färb- oder Stabilitätsgründen. Für therapeutische Zwecke sollte die biologische Absorption von Tamsulosin in Körperfluide vorzugsweise im Dünndarm erfolgen. Dementsprechend können die Tabletten der Erfindung auch durch einen geeigneten magenresistenten Überzug, der den Beginn der Freisetzung des Wirkstoffs aus der Tablettenmatrix während der Passage derselben durch den Magen verzögert, geschützt werden, aber dies ist nicht notwendig, um die gewünschten Profile zu erhalten. Beispiele von einem solchen geeigneten Material für einen magenresistenten Überzug sind Celluloseacetat-phthalat (CAP) (Aquacoat CPD™), gemeinsam verarbeitetes Polyvinylacetat-phthalat (PVAP) (Surete-tic™), Celluloseacetat-trimellitat (CAT), Polymere vom Eudragit-Typ (Acrylsäure-Methacryl-säure-Copolymere), Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-succinat (HPMCAS).

Die Freisetzungseigenschaften des Überzugs können ebenfalls durch die gleichen Auflösungstests der nicht überzogenen Tabletten getestet werden. Die bevorzugten Eigenschaften einer überzogenen Tablette sind z.B.: - Auflösung der Dosierungsform in SGF: in 2 h werden maximal 20% Tamsulosin freigesetzt. - In den anderen Medien sollten die überzogenen Tabletten mit dem gleichen Auflösungsprofil, wie oben spezifiziert, übereinstimmen.

Die Tabletten der Erfindung können direkt als eine Einheitsdosierungsform, mit oder ohne Überzug, verwendet werden oder es können zwei oder mehr Tabletten kombiniert werden, wie in einer Kapsel, um eine Einheitsdosis zu bilden. Die Einheitsdosierungsform enthält eine wirksame Menge Tamsulosin zur Behandlung oder Verbesserung der Krankheit, Symptome und/oder Zustände, die mit BPH, Bluthochdruck oder dekompensierter Herzinsuffizienz verbunden sind, im Allgemeinen 0,01 bis 10,0 mg, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg, bezogen auf die freie Base. Zu bevorzugen sind Einheitsdosen, welche 0,2, 0,4 oder 0,8 mg Tamsulosin-hydrochlorid an sich umfassen. Eine Einheitsdosis wird normalerweise ein- bis dreimal täglich, vorzugsweise einmal täglich, wie oben erwähnt, eingenommen. In dem Falle einer Kapsel wird eine ausreichende Menge Tabletten bereitgestellt basierend auf der Konzentration des Tamsulosin-Wirkstoffs darin, um eine wirksame Menge bereitzustellen.

Berücksichtigt man die übliche therapeutische Dosis von Tamsulosin wird eine Tablette mit einer gesamten Masse von nicht mehr als 400 mg und normalerweise zwischen 10 und 300 mg bevorzugt. Da die therapeutische Dosis von Tamsulosin relativ niedrig ist, wird das Gesamtgewicht der Tablette vorteilhafterweise so niedrig wie möglich gehalten. Ein niedriges Gesamtgewicht einer Tablette erhöht den relativen Tamsulosin-Gehalt in der Tablette und verbessert so die Gleichförmigkeit des Gehalts. Darüber hinaus wird eine kleine Tablette eine ähnliche Geschwindigkeit des Magen-Darm-Transits wie das granulierte Produkt aufweisen; aus diesem Grunde werden Ergebnisse, die aus in vitro-Auflösungstests erhalten worden sind, die tatsächliche biologische Äquivalenz mit dem kommerziell vertriebenen, aus einer Vielzahl von Teilchen bestehenden Erzeugnis möglicherweise besser Vorhersagen. Unter diesem Gesichtspunkt 9 AT 009 978 U1 beträgt ein bevorzugtes Tablettengewicht im Rahmen der Erfindung 25 bis 250 mg, mehr bevorzugt 40 bis 200 mg, obwohl es nicht auf diesen Bereich beschränkt ist. Das am meisten bevorzugte Tablettengewicht liegt innerhalb des Bereichs von 80 bis 100, insbesondere ungefähr 100 mg.

Dementsprechend können die Tabletten der Erfindung entweder klein sein, wodurch - wann immer sie in einer kreisförmigen Gestalt hergestellt werden - der durchschnittliche Durchmesser von diesen ungefähr 1,5 bis ungefähr 2,5 mm beträgt, oder sie können als normale Tabletten mit einem durchschnittlichen Durchmesser zwischen 2,5 und 15 mm, üblichererweise 2,5 bis 10 mm, hergestellt werden. Abgesehen von einer kreisförmigen Gestalt können Tamsulosin-Zusammensetzungen zu einer ovalen, rund-bikonvexen, einen pentagonalen Umkreis aufweisenden oder anderen geeigneten Tablettengestalt verdichtet werden.

Tabletten der Erfindung, welche eine Einheitsdosismenge Tamsulosin umfassen, können für eine sofortige Verwendung in einer geeigneten Packungseinheit, welche vorteilhafterweise 5 bis 100 Tabletten enthält, abgegeben werden. Eine solche Packung kann eine Blisterpackung, welcher vorteilhafterweise 10, 14, 20, 28 oder 30 Tabletten umfasst, oder einen Kunststoff- oder Glasbehälter/eine Kunststoff- oder Glasflasche, welche(r) die gleiche Menge (5 bis 100) Tabletten enthält, umfassen. Bei der Herstellung der Packungseinheit kann ein jegliches geeignetes pharmazeutisch annehmbares Packungsmaterial verwendet werden.

Die Tabletten der Erfindung können durch ein jegliches geeignetes Tablettierverfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Tabletten durch feuchte Granulierung hergestellt werden, bei welcher zuerst die Körnchen hergestellt werden und dann, gegebenenfalls unter Hinzufügung von weiteren Trägersubstanz(en) oder Vehikel(n), zu einer Tablette verdichtet werden. Alternativ können die Tabletten durch trockene Verfahren hergestellt werden, wie direkte Verdichtung oder trockene Granulierung, wobei die Letztgenannte manchmal als trockene Kompaktierung bezeichnet wird. Die Tabletten werden in Hinblick auf die Leichtigkeit und Wirtschaftlichkeit der Herstellung vorzugsweise durch eine trockene Technik hergestellt. Aufgrund der geringen Menge von Tamsulosin, die in der Tablette vorhanden ist, ist bevorzugt, dass in einem jeglichen trockenen Verfahren eine Mehrzahl von Misch- und/oder Mahlschritten ausgeführt wird.

Tabletten für eine orale Verabreichung von Tamsulosin gemäß der Erfindung können bei der Bewerkstelligung oder Organisation einer funktionalen Behandlung von mit Symptomen einhergehender gutartiger Prostatavergrößerung (BPH) oder anderen Erkrankungen, die durch Tamsulosin behandelbar sind, (die Erkrankungen) verwendet werden. Dementsprechend stellt die Erfindung des Weiteren ein Verfahren zur Behandlung der Symptome von gutartiger Prostatavergrößerung bereit, welches umfasst, an einen Patienten, der einer solchen bedarf, eine oder mehrere einer jeglichen der oben beschriebenen Tabletten zu verabreichen. Die Tabletten können in einer einzelnen Kapsel verabreicht werden.

Tablettenzusammensetzungen der Erfindung können auch bei medizinischen Anwendungen in Kombination mit anderen Mitteln verwendet werden. Die Kombination kann in Form einer einzelnen Kombinationszubereitung oder durch getrennte Verabreichung von Arzneimitteln, die die obigen Mittel enthalten, realisiert werden.

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulicht. Referenzbeispiel

Kommerziell erhältliche Tamsulosin-hydrochlorid-Kapseln wurden in Europa erworben und einem Auflösungstest unterzogen, Durchschnitt von sechs Versuchen in jedem von SGF, SIF, FaSSIF und FeSSIF in 500 ml von jedem Medium mit einer Paddelgeschwindigkeit von 100 Upm in einer USP-Apparatur 2 bei 37°C. Die freigesetzte Arzneimittelmenge wurde durch 10 AT 009 978 U1 ein HPLC-Verfahren unter Verwendung eines HPLC Agilent 1110-Systems bestimmt. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm. Die in Figur 1 gezeigten Ergebnisse zeigen an, dass nach 2 h verstrichener Zeit: weniger als 20% Tamsulosin in SGF freigesetzt werden, mehr als 60% Tamsulosin in SIF freigesetzt werden, mehr als 75% Tamsulosin in FaSSIF freigesetzt werden und weniger als 40% Tamsulosin in FeSSIF freigesetzt werden.

Beispiel 1

Durch progressives Mischen und direkte Verdichtung wurden drei Chargen von monolithischen Tabletten mit den folgenden Merkmalen hergestellt: a) Tablettenzusammensetzung (%) T amsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,5 Wasserfreie Lactose 26,4 mg 33,0 Wasserfr. Dicalciumphosphat 26,4 mg 33,0 Hypromelose (HPMC) 26,4 mg 33,0 Magnesiumstearat 0,4 mg 0,5 Gesamt 80 mg 100

Der Unterschied zwischen den Chargen bestand nur in dem Viskositätswert der ausgewählten Hypromelose:

Charge A enthielt METHOCEL K4M CR PREMIUM.

Charge B enthielt METHOCEL K15M CR PREMIUM.

Charge C enthielt METHOCEL K100M CR PREMIUM. b) Vorgehensweise

Tamsulosin-hydrochlorid wurde mit wasserfreier Lactose im Verhältnis 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt (15 min), vermählen (15 s) und erneut gemischt (5 min). Diese Vormischung wurde dann mit dem Rest der Lactose, Dicalciumphosphat und Hypromelose gemischt (10 min) und schließlich wurde Magnesiumstearat zugesetzt und eingemischt (5 min), um eine Vorverdichtungsmischung zu bilden. Dieses progressive Mischsystem lieferte eine Tamsulosin-Homogenität in der Vormischung von 97,2-100,4% und in der Vorverdichtungsmischung von 88,1-98,6%). Die Verdichtung wurde in einer Korsch EKO-Presse bei Standardgeschwindigkeit und -druck ausgeführt. c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Charge Gewicht (mg) Härte (N) Höhe (mm) Durchmesser (mm) Assay (%) A 82,8 52 2,63 5,98 93,6 B 83,5 38 2,69 5,99 88,1 C 81,8 52 2,66 5,99 98,6 d) Auflösungsuntersuchungen 11 AT 009 978 U1

Auflösungstests wurden unter Verwendung einer USP-Standardapparatur 2, Paddel bzw. Schaufeln mit 50 Upm in 500 ml SIF ausgeführt. Das freigesetzte Arzneimittel wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung eines HPLC Agilent 1110-Systems bestimmt. Die Analyse erfolgte mit einer Schutzsäule und einer analytischen C18-Säule unter Verwendung eines isokra-tischen Elutionsmodus mit Phosphatpuffer, pH 6,5, und Acetonitril (65:35) als Elutionsmittel. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm. Die Ergebnisse stimmen mit der folgenden Spezifikation überein: < 40% in 30 min 20-60% in 2 h > 75% in 6 h.

Beispiel 2

Durch progressives Mischen und direkte Verdichtung wurden drei Chargen von monolithischen Tabletten mit den folgenden Merkmalen hergestellt: a) Tablettenzusammensetzung D E F Tamsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg Wasserfreie Lactose 35,2 mg 30,8 mg 22,0 mg Wasserfr. Dicalciumphosphat 35,2 mg 30,8 mg 22,0 mg Hypromelose (HPMC) 8,8 mg 17,6 mg 35,2 mg Magnesiumstearat 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg Gesamt 80 mg 80 mg 80 mg

Der Unterschied zwischen den Chargen bestand nur in der Konzentration der verwendeten Hypromelose:

Charge D enthielt 11% METHOCEL K100M CR PREMIUM.

Charge E enthielt 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM.

Charge F enthielt 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM. b) Vorgehensweise

Tamsulosin-hydrochlorid wurde mit wasserfreier Lactose im Verhältnis 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt (15 min), vermahlen (15 s) und erneut gemischt (5 min). Diese Vormischung wurde dann mit dem Rest der Lactose, Dicalciumphosphat und Hypromelose gemischt (10 min) und schließlich wurde Magnesiumstearat zugesetzt und eingemischt (5 min). Die Verdichtung wurde in einer Korsch EKO-Presse ausgeführt. c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Charge Gewicht Härte Höhe Durchmesser Assay (mg) (N) (mm) (mm) (%) D 80,5 19 2,65 6,0 91,9 E 80,4 22 2,74 6,0 94,1 AT 009 978 U1 12

Charge Gewicht Härte Höhe Durchmesser Assay (mg) (N) (mm) (mm) (%) F 80,3 22 2,97 6,0 90,5 d) Auflösungsuntersuchungen

Auflösungstests wurden unter Verwendung einer USP-Apparatur 1, Körbe mit 100 Upm, und einer USP-Apparatur 2, Paddel bzw. Schaufeln mit 50 Upm, beide in 500 ml SIF ausgeführt. Das freigesetzte Arzneimittel wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung eines HPLC Agilent 1110-Systems bestimmt. Die Analyse erfolgte mit einer Schutzsäule und einer analytischen C18-Säule unter Verwendung eines isokratischen Elutionsmodus mit Phosphatpuffer, pH 6,5, und Acetonitril (65:35) als Elutionsmittel. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm.

Die Ergebnisse variieren je nach HPMC-Konzentration und unter jeder Bedingung gibt es ein breites Spektrum von Kurven, die mit der beabsichtigten Spezifikation übereinstimmen. Diese Ergebnisse können für andere biologisch relevante Auflösungsbedingungen extrapoliert werden.

Beispiel 3

Durch progressives Mischen und direkte Verdichtung wurden zwei Chargen von monolithischen Tabletten mit den folgenden Merkmalen hergestellt: a) Tablettenzusammensetzung (%) T amsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,5 Wasserfreie Lactose 25,6 mg 32,0 Wasserfr. Dicalciumphosphat 25,6 mg 32,0 Hypromelose (HPMC) 28,0 mg 35,0 Magnesiumstearat 0,4 mg 0,5 Gesamt 80 mg 100

Die Unterschiede zwischen beiden Chargen bestanden hauptsächlich in der Maßstabsvergrößerung, den Mischzeiten und in physikalischen Parametern:

Charge G: Maßstabsvergrößerung auf 20000 Einheiten.

Charge H: Maßstabsvergrößerung auf 40000 Einheiten. b) Vorgehensweise

Tamsulosin-hydrochiorid wurde mit wasserfreier Lactose im Verhältnis 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt (Turbula; 15 min), vermahlen (IKA; 30 s) und erneut gemischt (Turbula; 5 min). Diese Vormischung wurde dann mit dem Rest der Lactose, Dicalciumphosphat und Hypromelose gemischt (Bohle LM40). Es wurden für Charge D drei progressive Mischzeiten (15, 30 und 45 min) ausgewertet und die Homogenität war in allen Fällen hervorragend (Tamsulosin-Assay von 101,2%, 101,7% und 102,1%). Charge E wurde nur 10 min gemischt und es wurde ebenfalls eine annehmbare Homogenität erreicht. Es erfolgte ein Sieben von trockenen Mischungen und Trägersubstanzen bzw. Vehikeln, soweit erforderlich, um Homogenität zu erzielen. Schließlich wurde das Magnesiumstearat gesiebt, zugesetzt und eingemischt (Bohle LM40; 5 min). Die 13 AT 009 978 U1

Vorverdichtungsmischungen wurden entweder in einer Korsch EKO-Exzenterpresse oder in einer Korsch XL100-Karussellpresse (ungefähr 15000-30000 Tabletten) verdichtet. Die in der instrumentierten Korsch XL100-Karussellpresse ausgeführte Verdichtung erfolgte bei hohen Geschwindigkeiten mit Standard-Vorverdichtung und -druck. Die Tablettenhärte wurde bei beiden Chargen verändert, um die Auflösungseigenschaften zu untersuchen, c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Charge Gewicht Härte Höhe Durchmesser Assay (mg) (N) (mm) (mm) (%) G 80,9 85 2,55 6,00 103,2 H 76,4 39 2,38 5,97 98,2 d) Auflösungsuntersuchungen

Auflösungstests wurden unter Verwendung einer USP-Standardapparatur 2, Paddel bzw. Schaufeln mit 100 Upm in 500 ml SGF, SIF, FaSSIF und FeSSIF ausgeführt. Das freigesetzte Arzneimittel wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung eines HPLC Agilent 1110-Systems bestimmt. Die Analyse erfolgte mit einer Schutzsäule und einer analytischen C18-Säule unter Verwendung eines isokratischen Elutionsmodus mit Phosphatpuffer, pH 6,5, und Acetonitril (65:35) als Elutionsmittel. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm. Die entsprechenden Kurven sind in den Figuren 2 (G) und 3 (H) angegeben. Die Ergebnisse in SGF und SIF stimmen mit der folgenden Spezifikation überein: < 40% in 30 min 20-60% in 2 h > 75% in 6 h. e) Versehen mit einem Überzug

Diese Tabletten wurden dann mit einem enterischen Polymer (Polymethacrylat Typ C), basierend auf Eudragit L30D55, mit Additiven, welche Triethylcitrat und Talkum umfassten, oder mit Acryl-Eze® (erhältlich von Colorcon) überzogen. f) Auflösungsuntersuchungen

Auflösungstests der überzogenen Chargen wurden unter Verwendung einer USP-Standardapparatur 2, Paddel bzw. Schaufeln mit 100 Upm in 500 ml SGF, SIF, FaSSIF und FeSSIF ausgeführt. Das freigesetzte Arzneimittel wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung eines HPLC Agilent 1110-Systems bestimmt. Die Analyse erfolgte mit einer Schutzsäule und einer analytischen C18-Säule unter Verwendung eines isokratischen Elutionsmodus mit Phosphatpuffer, pH 6,5, und Acetonitril (65:35) als Elutionsmittel. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm.

Die entsprechenden Kurven sind in den Figuren 4 (G, überzogen) und 5 (H, überzogen) angegeben. Die Ergebnisse in SIF stimmen mit der folgenden Spezifikation überein: < 40% in 30 min 20-60% in 2 h > 75% in 6 h.

Beispiel 4

Es wurden zwei Chargen von Tabletten durch ein Verfahren, welches trockene Kompaktierung, 14 AT 009 978 U1

Mahlen, Mischen und Verdichtung umfasste, hergestellt, a) Tablettenzusammensetzung I J T amsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,4 mg Lactose 65,6 mg 215,6 mg Hypromelose (HPMC) 33,0 mg 33,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 1,0 mg Gesamt 100 mg 250 mg

Charge I: Monolithische Tablette, 6 mm Durchmesser. Enthält 33,0% HPMC K15M P.

Charge H: Monolithische Tablette, 9 mm Durchmesser. Enthält 13,2% HPMC K15M P. b) Vorgehensweise

Tamsulosin-hydrochlorid wurde mit wasserfreier Lactose im Verhältnis 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt (15 min), vermahlen (15 s) und erneut gemischt (5 min). Diese Vormischung wurde dann mit dem Rest der Lactose, Hypromelose und 25% des Magnesiumstearats gemischt (10 min), in einem Chilsonator (Fitz-Patrick) kompaktiert und in einer Fitz-Mill (Fitz-Patrick) vermahlen; schließlich wurde der Rest des Magnesiumstearats (75%) zugesetzt und dann eingemischt (15 min). Die Verdichtung wurde in einer Korsch EKO-Presse bei Standardgeschwindigkeit und -druck ausgeführt. c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Charge Gewicht (mg) Härte (N) Höhe (mm) Durchmesser (mm) Schmierkoef fizient I 103,3 31 3,42 6,0 98,4 J 251,6 42 3,71 9,0 100

Beispiel 5

Es wurden zwei Chargen von Tabletten mit unterschiedlicher Wirkstoffkonzentration, unterschiedlichen Tablettengeometrien und unterschiedlicher gesamter Masse hergestellt. a) Tablettenzusammensetzung K L M T amsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,2 mg 0,2 mg Wasserfreie Lactose 25,6 mg 12,9 mg 129,0 mg Wasserfr. Dicalciumphosphat 25,6 mg 12,7 mg 128,8 mg Hypromelose (HPMC) 28,0 mg 14,0 mg 140,0 mg Magnesiumstearat 0,4 mg 0,2 mg 2,0 mg Gesamt 80 mg 40 mg 400 mg b) Vorgehensweise 15 AT 009 978 U1

Mikronisiertes Tamsulosin wurde fortschreitend mit wasserfreier Lactose gemischt. Diese Vormischung wurde dann mit dem Rest der Lactose und Hypromelose und danach mit Magnesi-umstearat gemischt, um in allen Fällen eine ausreichende Homogenität zu gewährleisten. Die Verdichtung wurde in einer Korsch EKO-Presse bei Standardgeschwindigkeit und -drücken ausgeführt. c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Charge Gewicht (mg) Härte (N) Höhe (mm) Durchmesser (mm) Assay (%) K (spezielle Gestalt) 84,1 53 2,65 n.a. 90,5 L 40,6 36 2,01 5,00 94,1 M 398,1 132 4,57 10,05 90,5

Beispiel 6

Es wurde eine Charge von monolithischen Tabletten hergestellt, um die Auflösungsspezifikationen zu überprüfen. a) Tablettenzusammensetzung (%) T amsulosin-hydrochlorid 0,4 mg 0,5 Wasserfreie Lactose 31,6 mg 39,5 Wasserfr. Dicalciumphosphat 31,6 mg 39,5 Hypromelose (HPMC) 16,0 mg 20,0 Magnesiumstearat 0,4 mg 0,5 Gesamt 80 mg 100

Die Maßstabsvergrößerung der Charge N erfolgte unter Verwendung von mikronisierter Arzneimittelsubstanz und weniger Mischschritten. Es wurden 40000 Einheiten hergestellt. b) Vorgehensweise

Mikronisiertes Tamsulosin wurde mit Hypromelose gemischt (Bohle LM40; 15 min). Diese Vormischung wurde dann mit Lactose und Dicalciumphosphat gemischt (Bohle LM40; 15 min). Es erfolgte ein Sieben von trockenen Mischungen und Trägersubstanzen bzw. Vehikeln, soweit erforderlich, um Homogenität zu erzielen. Schließlich wurde das Magnesiumstearat gesiebt, zugesetzt und eingemischt, zweimal (Bohle LM40; 5 und 15 min).

Die Vorverdichtungsmischungen wurden dann verdichtet. Die Verdichtung wurde in einer instrumentierten Korsch XL100-Karusselpresse bei hohen Geschwindigkeiten mit Standard-Vorverdichtung und -druck ausgeführt.

Nachfolgend ist die Charakterisierung der Tabletten aufgeführt:

Charakterisierung der hergestellten Tabletten

Claims

16 AT 009 978 U1 Charge Gewicht Härte Höhe Durchmesser Assay (mg) (N) (mm) (mm) (%) N 80,7 47 2,50 6,05 104,0 d) Aufbringen eines Überzugs Diese Tabletten wurden dann mit einem enterischen Polymer (Acryl-Eze®, erhältlich von Color-con) überzogen. e) Auflösungsuntersuchungen Auflösungstests der überzogenen Chargen wurden unter Verwendung einer USP-Standard-apparatur 2, Paddel bzw. Schaufeln mit 100 Upm in 500 ml SGF, SIF, FaSSIF und FeSSIF ausgeführt. Das freigesetzte Arzneimittel wurde durch ein HPLC-Verfahren unter Verwendung eines HPLC Agilent 1110-Systems bestimmt. Die Analyse erfolgte mit einer Schutzsäule und einer analytischen C18-Säule unter Verwendung eines isokratischen Elutionsmodus mit Phosphatpuffer, pH 6,5, und Acetonitril (65:35) als Elutionsmittel. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 230 nm. Die entsprechenden Kurven sind in Figur 6 angegeben. Die Ergebnisse in allen Medien stimmen mit der folgenden Spezifikation überein: < 40% in 30 min 20-60% in 2 h > 75% in 6 h. Nachdem die Erfindung beschrieben worden ist, wird es für die Fachleute auf diesem Gebiet leicht ersichtlich sein, dass weitere Veränderungen und Modifikationen an der aktuellen Implementierung der hierin beschriebenen Konzepte und Ausführungsformen leicht vorgenommen werden können oder anhand der praktischen Ausführung der Erfindung ersehen werden können, ohne von dem Geist und Umfang der Erfindung, wie sie durch die folgenden Ansprüche definiert werden, abzuweichen. Ansprüche: 1. Tamsulosin-hältige pharmazeutische Matrixtablette mit modifizierter Freisetzung und einem Auflösungsprofil der Art, dass in jedem der Medien SIF (simulierte Darmflüssigkeit ohne Pankreatin nach USP), FaSSIF (simulierte Darmflüssigkeit im Zustand nach Nahrungsaufnahme) und FeSSIF (simulierte Darmflüssigkeit im Zustand eines Fastens) nach zwei Stunden verstrichener Zeit in einer USP 2-Apparatur unter Verwendung von 500 ml der Medien bei 50-100 Upm Paddelgeschwindigkeit nicht mehr als 60% Tamsulosin freigesetzt werden, dadurch gekennzeichnet, dass 0,1 bis 10 mg Tamsulosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer polymeren Tablettenmatrix dispergiert sind, und dass die Bestandteile der polymeren Tablettenmatrix eine Kombination aus Laktose mit 27,5 bis 44 Gew.-%, Dicalciumphosphat mit 27,5 bis 44 Gew.-% und Hydroxypropylmethyl-cellulose mit 11 bis 44 Gew.-% oder eine Kombination von Lactose mit 65,6 bis 86,24 Gew.-% und Hydroxypropylmethylcellulose mit 13,2 bis 33 Gew.-% enthalten.

2. Tamsulosin-hältige pharmazeutische Matrixtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese mit einem enterischen Überzug versehen ist. 17 AT 009 978 U1

3. Tamsulosin-hältige pharmazeutische Matrixtablette nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Material des enterischen Überzugs wenigstens eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Celluloseacetatphthalat (CAP), Polyvinylacetatphthalat (PVAP), Celluloseacetattrimellitat (CAT), Acrylsäure/Methacrylsäure-Copolymere, Hydroxypropyl-methylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), umfasst.

4. Tamsulosin-hältige pharmazeutische Matrixtablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Tamsulosin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon in einer Menge von 0,2 bis 1,0% enthalten ist.

5. Tamsulosin-hältige pharmazeutische Matrixtablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Tamsulosin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon in einer Menge von 0,2 bis 0,8 % enthalten ist.

6. Tamsulosin-hältige pharmazeutische Matrixtablette nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Tamsulosin als Tamsulosinhydrochlorid in einer Menge von 0,4 mg +/- 0,04 enthalten ist.

7. Tamsulosin-hältige pharmazeutische Matrixtablette nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette ferner wenigstens eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenhydrat und einem verdichtbaren Verdünnungsmittel umfasst.

8. Tamsulosin-hältige pharmazeutische Matrixtablette nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdünnungsmittel Laktose umfasst.

9. Tamsulosin-hältige pharmazeutische Matrixtablette nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdünnungsmittel Calciumphosphat umfasst.

10. Tamsulosin-hältige pharmazeutische Matrixtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese monolithisch ist und ein Tabletten-Gesamtgewicht von 10 bis 300 mg besitzt.

11. Monolithische Tamsulosin-hältige Matrixtablette nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Tabletten-Gesamtgewicht innerhalb des Bereichs von 25 bis 250 mg liegt.

12. Monolithische Tamsulosin-hältige Matrixtablette nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Tabletten-Gesamtgewicht innerhalb des Bereichs von 80 bis 100 mg liegt.

13. Monolithische Tamsulosin-hältige Matrixtablette nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette ferner Calciumphosphat, Lactose, Mannitol oder eine Kombination davon umfasst.

14. Monolithische Tamsulosin-hältige Matrixtablette nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette wasserfreies Calciumhydrogenphosphat umfasst.

15. Einheitsdosisform zur Behandlung oder Verbesserung der Zustände von gutartiger Prostatavergrößerung, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine wirksame Menge von einer oder mehreren Matrixtabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 14 umfasst.

16. Einheitsdosisform nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass diese zwei oder mehr Matrixabletten in einer Kapsel umfasst. Hiezu 3 Blatt Zeichnungen