[go: up one dir, main page]

RU2311903C2 - Таблетки тамзулосина - Google Patents

Таблетки тамзулосина Download PDF

Info

Publication number
RU2311903C2
RU2311903C2 RU2004117081/15A RU2004117081A RU2311903C2 RU 2311903 C2 RU2311903 C2 RU 2311903C2 RU 2004117081/15 A RU2004117081/15 A RU 2004117081/15A RU 2004117081 A RU2004117081 A RU 2004117081A RU 2311903 C2 RU2311903 C2 RU 2311903C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tamsulosin
active substance
mixture
pharmaceutical tablet
tablets
Prior art date
Application number
RU2004117081/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004117081A (ru
Inventor
Йоханнес Ян ПЛАТТЕ (NL)
Йоханнес Ян ПЛАТТЕ
ДАЛЕН Франс ВАН (NL)
Дален Франс Ван
Якобус Мари ЛЕММЕНС (NL)
Якобус Мария Лемменс
Original Assignee
Синтон Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23292437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2311903(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Синтон Б.В. filed Critical Синтон Б.В.
Publication of RU2004117081A publication Critical patent/RU2004117081A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2311903C2 publication Critical patent/RU2311903C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине и касается получения фармацевтических таблеток для лечения доброкачественной гиперплазии простаты, содержащих низкие количества тамзулосина, которые возможно получать без добавления жидкости, что позволяет упростить и сделать более дешевым технологический процесс таблетирования. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 7 табл.

Description

Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим таблеткам, содержащим тамзулосин, к полученным на их основе стандартным лекарственным формам и к способу их получения.
Тамзулосин - это тривиальное название 5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-2-метоксибензолсульфонамида формулы (1).
Figure 00000001
Он описан в EP 34432 и патенте США 4731478 как фармацевтически активное вещество, обладающее альфа-адреноблокирующей активностью, которое может применяться для лечения сердечной недостаточности и доброкачественной гиперплазии простаты.
Энантиомер (R)-тамзулосин в виде гидрохлорида продается в разных странах, включая Соединенные Штаты Америки, для лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты (BPH), таких как проблемы, связанные с объемом мочи и частотой мочеиспускания. Разрешенный к применению лекарственный продукт представляет собой капсульную лекарственную форму для перорального введения, которая содержит только 0,4 мг гидрохлорида тамзулосина. Капсула обеспечивает контролируемое высвобождение тамзулосина и принимается один раз в день, хотя при необходимости можно использовать две капсулы, т.е. доза для однократного введения составляет 0,8 мг в день.
В патенте США 4772475 (EP 194838, EP 533297) раскрываются фармацевтические лекарственные формы с контролируемым высвобождением, включающие множество единиц гранулята, содержащего тамзулосин, микрокристаллическую целлюлозу и средство, регулирующее высвобождение. Тамзулосин постепенно высвобождается из основы гранулята. Полагают, что идея изобретения и композиции, раскрытые в патенте США 4772475, относятся к коммерчески получаемому капсульному продукту.
Раскрытый способ получения единиц гранулята включает гранулирование смеси тамзулосина, инертного вещества, образующего гранулы, такого как микрокристаллическая целлюлоза, и средства, регулирующего высвобождение, которое содержит воду и/или водную эмульсию, суспензию или гель водонерастворимого макромолекулярного вещества или раствор указанного макромолекулярного вещества в содержащем воду органическом растворителе. Предпочтительно макромолекулярное вещество выбирают из акрилатных полимеров, предлагающихся для продажи под торговым наименованием Eudragit®. В способе гранулирования средство, регулирующее высвобождение, по существу также служит связующим. Полученный гранулят можно использовать для получения целевых лекарственных форм, капсул, а также таблеток.
Способ описан в примере 1 патента США 4772475. После достаточного перемешивания 5 г тамзулосина HCl и 470г микрокристаллической целлюлозы добавляют смесь 83,3 г (25 г в виде твердого компонента) Eudragit L 30 D-55 и 500 г воды и полученную смесь гранулируют, используя высокоскоростной смеситель. Полученные гранулы представляют собой шарики размером от 0,1 до 1,5 мм, в основном от 0,2 до 1,0 мм. Очевидная необходимость использования жидкости, в данном случае воды, не является неожиданной, так как в смеси присутствует низкое количество активного вещества по сравнению с количеством наполнителей. Однако после гранулирования воду нужно удалять, что делает способ очень энергоемким и длительным. Особенно трудно удалять воду, находящуюся внутри твердых гранул. Кроме того, повышенные температуры, необходимые для соответствующего высушивания, могут привести к образованию нежелательных побочных продуктов. Примеси могут также образоваться в результате гидролиза или действия кислорода, растворенного в воде. Вышесказанное по существу является верным, если в способе гранулирования используют отличный от воды растворитель.
Патент США 4772475 также описывает получение таблетки как продукта сравнения для капсул. Таблетки содержат гидрохлорид тамзулосина, лактозу, крахмал/кукурузный крахмал и крахмальную пасту. Присутствие крахмальной пасты указывает на то, что таблетки также получают с использованием воды, т.е. способом, использующимся для получения гранул, при этом существует возможность возникновения таких же недостатков.
Если бы удалось получить содержащую тамзулосин таблетку или лекарственную форму без использования воды или жидкости при смешивании, это могло бы принести выгоду. Хотя сухие способы, как правило, хорошо известны, включая способы осевого прессования и сухого гранулирования, такие способы не считаются подходящими для получения лекарственных форм, в которых количество активного вещества составляет менее 2% по массе, и они считаются неприемлемыми, если содержание активного компонента составляет менее 1%.
Краткое описание изобретения
В настоящее время обнаружено, что можно получить таблетку, содержащую небольшое количество тамзулосина, с однородным состоянием содержимого без необходимости применения воды или растворителя. Соответственно, один аспект данного изобретения относится к фармацевтической таблетке, полученной сухим способом, содержащей от 0,1 до 1,5% тамзулосина в качестве активного вещества и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Неожиданно было обнаружено, что тамзулосин является хорошо диспергируемым активным соединением и, следовательно, для получения содержащих его, даже в небольших количествах, лекарственных средств можно использовать сухой способ. Благодаря данному свойству, можно получить серию фармацевтических таблеток, включающих множество полученных сухим способом таблеток, содержащих от 0,1 до 1,5% активного вещества тамзулосина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, где разница в содержании активного вещества тамзулосина в таблетках составляет не более 10%, предпочтительно не более 5%, более предпочтительно не более 2,5%.
Другой аспект данного изобретения относится к стандартной лекарственной форме для лечения или облегчения состояний доброкачественной гиперплазии простаты, содержащей эффективное количество одной или нескольких из вышеупомянутых таблеток, полученных сухим способом. Преимущественно таблеточные(ая) композиции(я) являются по существу биоэквивалентами коммерческих капсульных форм. В одном варианте несколько таблеток или мини-таблеток помещают в капсулу для облегчения введения.
Следующий аспект данного изобретения относится к способу получения таблеток тамзулосина, который включает получение таблетки без использования жидкости, где указанная таблетка содержит от 0,1 до 1,5% активного вещества тамзулосина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Предпочтительно способ включает смешивание активного вещества тамзулосина и фармацевтически приемлемого наполнителя с образованием первой смеси; дополнительное смешивание первой смеси с одним или несколькими добавочными наполнителями в одну или несколько стадий с образованием смеси, подлежащей прессованию; и прессование смеси, подлежащей прессованию, в таблетки. В некоторых вариантах изобретения перемалывание проводят после первого смешивания или после необязательной стадии компактирования, являющейся частью метода сухого гранулирования.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к полученным сухим способом фармацевтическим таблеткам, содержащим низкие количества активного вещества тамзулосина, а также к способу их получения. В данном описании термин "активное вещество тамзулосин" представляет собой любое вещество, содержащее тамзулосиновый фрагмент, которое обладает фармацевтической активностью и конкретно включает тамзулосин в виде свободного основания, его фармацевтически приемлемые соли, в особенности фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, а также смеси или сочетания двух или более таких тамзулосинсодержащих веществ. Примеры применимых фармацевтически приемлемых солей тамзулосина включают гидрохлорид тамзулосина, бромид тамзулосина, метансульфонат тамзулосина, тозилат тамзулосина, безилат тамзулосина, ацетат тамзулосина, малеат тамзулосина, тартрат тамзулосина и цитрат тамзулосина. Как правило, в качестве соли используют гидрохлорид. Тамзулосин, присутствующий в активном веществе тамзулосине, обычно представляет собой (R)-энантиомер тамзулосина, однако, (S)-энантиомер, а также смеси двух энантиомеров в различных соотношениях, включая эквимолярные, или рацемические смеси, также включены в значение термина "активное вещество тамзулосин".
Активное вещество тамзулосин обычно используют в виде порошка, т.е. мелких частиц. Частицы могут иметь различное распределение по размерам, но предпочтительно по меньшей мере 90% частиц имеют размер 100 микрон или меньше, более предпочтительно 50 микрон или меньше, еще более предпочтительно 20 микрон или меньше и наиболее предпочтительно 10 микрон или меньше. Как правило, наличие более мелких частиц способствует получению гомогенной смеси и, следовательно, требуемого уровня однородности содержимого. Частицы активного вещества тамзулосина обычно можно обнаружить в полученной сухим способом таблетке при обследовании ее с помощью подходящих методов, таких как сканирующая электронная микроскопия. Соответственно, вышеуказанное распределение по размерам относится к активному веществу тамзулосину на всех стадиях процесса таблетирования, в том числе к активному веществу тамзулосину, находящемуся в виде свободного порошка, в виде смеси с одним или несколькими наполнителями, а также непосредственно в составе таблетки.
В таблетке содержится относительно низкое количество активного вещества тамзулосина, а именно от 0,1 до 1,5%. Если не указано иначе, в данном описании все значения процентного содержания выражены в массовых процентах по отношению к общей массе таблетки без учета покрытия. Как правило, количество активного вещества тамзулосина находится в интервале от 0,1 до 1,2%, чаще от 0,2 до 1,0%, предпочтительно от 0,2 до 0,8%, и во многих вариантах от 0,3 до 0,6%. В абсолютных значениях, количество активного вещества тамзулосина обычно находится в интервале от 0,1 до 1,2 мг, как правило, в интервале от 0,3 до 1,2 мг, и предпочтительно от 0,3 до 0,8 мг, в расчете на свободное основание. Например, 0,4 мг тамзулосина HCl - это предпочтительное количество активного вещества тамзулосина, которое соответствует 0,367 мг свободного основания тамзулосина. В предпочтительном варианте настоящего изобретения таблетка содержит 0,4 мг ± 0,04 тамзулосина HCl или других форм тамзулосина; т.e. 0,8 мг.
Таблетки настоящего изобретения дополнительно содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Термин "наполнитель" в данном описании означает любой фармацевтически приемлемый неактивный компонент композиции. Как хорошо известно в данной области, наполнители включают разбавители, связующие средства, смазывающие средства, дезинтегрирующие средства, средства, модифицирующие высвобождение, красители, консерванты, средства, регулирующие pH и др. Наполнители выбирают в соответствии с желательными физическими свойствами конечной формы, желательной скорости высвобождения активного вещества из композиции после приема внутрь и простоты/стоимости промышленного получения. Как правило, таблетки настоящего изобретения содержат по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого полимера, углевода или сжимаемого разбавителя. Данные категории не являются взаимно исключающими и фактически некоторые соединения могут быть отнесены по меньшей мере к двум категориям; например, микрокристаллическая целлюлоза является как полимером, так и сжимаемым разбавителем. Полимеры включают широкий ряд полимерных веществ, в том числе, наряду с другими, полимеры, образующие основу, разрушаемые полимеры, водорастворимые полимеры, водонерастворимые полимеры, набухающие в воде полимеры, полимеры, чувствительные к рН, и полимеры, нечувствительные к рН. Конкретные примеры подходящих полимерных веществ включают целлюлозы, например микрокристаллическую целлюлозу, ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC); акрилаты, метакрилаты и их сополимеры с различными мономерами; а также поливинилпирролидоны. Углеводы включают лактозу, маннит, мальтодекстрин, циклодекстрины, декстраты и декстрин. Сжимаемые разбавители включают любые фармацевтически приемлемые разбавители, подходящие для осевого прессования, особенно фосфаты кальция, такие как вторичный кислый фосфат кальция, в виде дигидрата и безводный.
Обычно таблетки получают, используя разбавитель или носитель. Микрокристаллическая целлюлоза является подходящим инертным носителем для введения тамзулосина в таблетки по способу данного изобретения. Подходящей маркой микрокристаллической целлюлозы является AvicelTM PH 102. Альтернативно в качестве подходящих носителей можно использовать безводную лактозу, крахмал, безводный вторичный кислый фосфат кальция, маннит или мальтодекстрины. Инертный носитель также может представлять собой смесь двух или более компонентов. Предпочтительным примером сочетания является смесь безводной лактозы и вторичного кислого фосфата кальция.
В добавление к разбавителю/носителю, или вместо разбавителя/носителя, таблетка может необязательно содержать средство, регулирующее высвобождение. Регулирующие высвобождение средства, подходящие для применения в таблеточных композициях данного изобретения, могут включать любые подходящие твердые акрилатные/метакрилатные полимеры/сополимеры, в основном одобренные для применения в области фармацевтики, такие как разные типы Eudragit или Carbopol. Альтернативно они могут включать производные целлюлозы, например различные классы этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, или, предпочтительно, HPMC (MethocelTM), или поливинилпирролидон (KollidonTM). Вода и водные растворы особо исключаются из средств, регулирующих высвобождение. Не существует конкретного ограничения по количеству средства, регулирующего высвобождение. Однако оно должно быть таким, чтобы вместе с тамзулосиновым компонентом и инертным носителем обеспечивать обработку с получением таблеточной формы посредством осевого прессования или сухого гранулирования и получение таблеток с желаемыми физическими параметрами. Природа и марка как средства, регулирующего высвобождение, так и инертного носителя, а также взаимное соотношение обоих ингредиентов в таблеточной композиции несомненно могут влиять на конечную скорость высвобождения. Например, замена водонерастворимой микрокристаллической целлюлозы на водорастворимую лактозу может привести к более быстрому образованию геля при контакте с жидкостями организма и, следовательно, обеспечить более замедленное высвобождение. С другой стороны, НРМС с разными степенями вязкости обусловливает очень сходные профили растворения. В случае водорастворимого лекарственного средства или очень низкой концентрации лекарственного средства диффузия способствует преимущественно полному растворению и является пропорциональной концентрации полимера при любой (относительно высокой) вязкости.
Характеристики высвобождения соли тамзулосина можно изменить, используя подходящую гидрофобную обработку перед осевым прессованием или сухим гранулированием при получении таблетки, например, путем микрокапсулирования с заключением в восковую оболочку. Примерами подходящего воска являются гидрированные растительные масла, такие как гидрированное касторовое масло. Полученные таким образом микрогранулы тамзулосина (с диаметром менее 0,1 мм) можно обрабатывать любым сухим способом. В одном варианте полученная таблетка может содержать дезинтегрирующее средство, которое позволяет таблетке распадаться в среде желудка с высвобождением множества микрогранул, содержащих микроинкапсулированный тамзулосин. Затем микрогранула высвобождает тамзулосин с требуемой скоростью.
В следующем варианте могут быть объединены два типа средств, регулирующих высвобождение, с целью обеспечения зависимого от времени и зависимого от рН контролируемого высвобождения тамзулосина. Применение средств, обеспечивающих высвобождение активного вещества независимо от рН окружающей среды, позволяет предотвратить выброс ингредиента после того, как поверхность таблетки придет в контакт с жидкостью организма, тогда как средства, обеспечивающие рН-зависимое высвобождение активного вещества, позволяют осуществлять высвобождение основной части активного компонента в желательном участке желудочно-кишечного тракта. Примером полимера, высвобождающего вещества независимо от рН, является Eudragit RS PO, Methocel K4 MP, Carbopol 971P NF или Kollidon SR, тогда как Eudragit L 100-55 обеспечивает рН-зависимое высвобождение активных веществ. Оба типа Eudragit представляют собой порошки, и их не надо суспендировать в жидкой среде перед включением в таблетку.
Так как таблетки данного изобретения получают, используя способ таблетирования, в котором отсутствует вода, из вышеуказанных основных инертных наполнителей следует выбирать такие, которые имеют свойства, подходящие для применения в сухом способе таблетирования, и исключать другие. Например, инертный носитель для применения в способе компактирования должен иметь хорошие связующие свойства, но в отличие от тамзулосиновых композиций предыдущего уровня техники не требуется, чтобы средство, регулирующее высвобождение, обладало свойствами связующего, хотя это не исключается.
При получении таблеток настоящего изобретения можно использовать две основные композиции наполнителей. Одна включает микрокристаллическую целлюлозу в качестве полимера основы вместе со средством, модифицирующим высвобождение, таким как один или несколько акрилатных полимеров; т.е. EudragitsTM. Кроме того, композиция предпочтительно включает смазывающее средство, такое как стеарат магния. Другая основная композиция включает фосфат кальция, такой как безводный дикальцийфосфат и НРМС. В данном варианте композиция дополнительно предпочтительно содержит углевод, например безводную лактозу. В композицию также предпочтительно включают смазывающее средство, например стеарат магния. Относительные количества особо не ограничиваются, но предпочтительно данные два или три наполнителя (целлюлоза, фосфат кальция и необязательно лактоза) составляют основную массу наполнителей, например 75% или более. Конкретно, предпочтительными количествами являются: от 25 до 40% НРМС, 25-40% фосфата кальция и от 25 до 40% лактозы. Более предпочтительно таблетки содержат от 30 до 40% НРМС. В особенно предпочтительном варианте количества НРМС, фосфата кальция и лактозы являются практически одинаковыми, т.е. каждое из них составляет приблизительно от 30 до 35% и их общее количество составляет от 90 до 99,9%. Дополнительные наполнители, включая смазывающие вещества и другие, могут также входить в состав. Данная вторая основная композиция является предпочтительной с точки зрения показателей воспроизводимости.
Таблетки могут быть покрыты, например, энтеросолюбильным покрытием или просто для обеспечения окрашивания или стабильности.
Как правило, таблетки могут обеспечивать немедленное высвобождение, т.е. в пределах 1-30 минут после приема, постепенное или замедленное высвобождение, т.е. высвобождение в течение нескольких часов, или отсроченное высвобождение, т.е. высвобождение после определенного латентного периода. Желаемая скорость высвобождения может варьировать в зависимости от предполагаемого конкретного применения, терапевтических целей, а также терапевтического количества или частоты введения. Однако таблетки данного изобретения предпочтительно представляют собой таблетки с постепенным высвобождением, по существу биоэквивалентные имеющемуся в продаже капсульному продукту. В этой связи таблетки настоящего изобретения представляют собой "суточные" таблетки, это означает, что, следуя стандартному или обычному режиму дозирования, пациент принимает одну таблетку в день. Предпочтительная скорость высвобождения дополнительно определена ниже.
Таблетка, полученная способом данного изобретения, предпочтительно представляет собой монолитную таблетку, т.е. таблетку, которая не распадается после проглатывания с образованием множества более мелких частиц, из которых в конечном счете высвобождается активный компонент. Вместо этого продукт разрушается в организме в процессе высвобождения активного вещества. Таким образом, в варианте, касающемся монолитной таблетки, ни один из наполнителей, используемых в промышленном способе получения данного изобретения, не должен служить дезинтегрирующим средством. Более предпочтительно таблетка представляет собой монолитную таблетку с медленным высвобождением.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает новую фармацевтическую лекарственную форму для перорального введения тамзулосина нуждающемуся в этом пациенту. В частности, оно предлагает таблетку, особенно таблетку с медленным высвобождением, где тамзулосин и/или его соль (особенно, гидрохлорид) однородно распределены в основе таблетки, которую получают способом, осуществляемым без использования воды.
Преимущественно таблетки данного изобретения демонстрируют следующую предпочтительную скорость высвобождения, определяемую с помощью проводимого in vitro испытания на растворимость:
- при растворении лекарственной формы в фосфатном буфере рН 6,8 с использованием корзиночного способа при 100 об/мин получают следующий профиль высвобождения:
15-35% в течение 30 мин
40-75% в течение 2 ч
70-100% в течение 5 ч
Такой же предпочтительный профиль высвобождения получают, проводя растворение альтернативным способом с использованием лопастной мешалки при 50 об/мин.
В терапевтических целях биоабсорбция тамзулосина жидкостями организма должна протекать в тонком кишечнике. Соответственно, таблетки данного изобретения могут быть защищены подходящим покрытием, устойчивым к желудочному соку, которое задерживает начало высвобождения активного компонента из основы таблетки при прохождении ее через желудок. Примерами таких веществ, подходящих для получения покрытия, устойчивого к желудочному соку, являются ацетатфталат целлюлозы (CAP) (AquacoatTM), получаемый параллельно поливинилацетатфталат (SureteticTM), ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT), полимеры типа Eudragit (сополимеры метакриловой кислоты, латекс на основе сополимера метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров (мет)акриловой кислоты), ацетатсукцинат гидропропилметилцеллюлозы (HPMCAS), карбоксиметилэтилцеллюлоза (СМЕС), поливинилацетатфталат (PVAP).
Свойство покрытия высвобождать лекарственный препарат можно также исследовать, используя тест на растворимость для покрытых таблеток. Предпочтительными свойствами покрытых таблеток являются, например:
- при растворении лекарственной формы в буфере SGF (моделированный желудочный сок) с использованием Ph. Eur. корзиночного способа при 100 об/мин высвобождается максимум 10% тамзулосина;
- в буфере рН 6,8 профиль растворения покрытых таблеток соответствует описанному выше.
Таблетки настоящего изобретения могут использоваться непосредственно в виде стандартной лекарственной формы, с покрытием или без него, или две или более таблеток могут быть объединены, например, в капсулу с получением стандартной дозы. Стандартная лекарственная форма содержит количество тамзулосина, эффективное для лечения или облегчения заболевания, симптомов и/или состояний, связанных с BPH, гипертонией или застойной сердечной недостаточностью, как правило, от 0,01 до 10,0 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг, в расчете на свободное основание. Предпочтительно стандартные дозы включают 0,2, 0,4 или 0,8 мг гидрохлорида тамзулосина как такового. Стандартную дозу обычно принимают от 1 до 3 раз в день, предпочтительно один раз в день, как указано выше. В случае капсулы предоставляется достаточное количество таблеток, или лучше мини-таблеток, определяемое концентрацией содержащегося в них активного вещества тамзулосина, чтобы обеспечить эффективное количество.
С учетом обычной терапевтической дозы тамзулосина предпочтительной является таблетка с общей массой от 10 до 300 мг. Поскольку терапевтическая доза тамзулосина относительно низкая, общий вес таблетки преимущественно должен быть как можно меньше. Низкая общая масса таблетки увеличивает относительное содержание тамзулосина в таблетке и, следовательно, повышает однородность содержимого. Кроме того, при прохождении через желудочно-кишечный тракт маленькая таблетка будет иметь скорость, подобную скорости гранулированного продукта; следовательно, результаты, полученные в испытаниях на растворимость in vitro, позволят лучше прогнозировать фактическую биоэквивалентность коммерческому гранулированному продукту. С этой точки зрения, предпочтительная масса таблетки в пределах данного изобретения составляет от 25 до 250 мг, хотя она и не ограничивается указанным интервалом. Наиболее предпочтительная масса таблетки составляет приблизительно 100 мг.
Таким образом, таблетки данного изобретения могут представлять собой либо мини-таблетки, в соответствии с чем, в случае, если они производятся с круглой поверхностью, их средний диаметр составляет приблизительно от 1,5 до 2,5 мм, либо они могут производиться в виде обычных таблеток со средним диаметром от 2,5 до 15 мм. Помимо круглой формы, композиции тамзулосина могут быть спрессованы в таблетки с овальной, круглой двояковыпуклой, круглой пентагональной или с другой подходящей формой.
Таблетки данного изобретения, включающие стандартное количество тамзулосина, могут поставляться для непосредственного применения в подходящей упаковке, содержащей предпочтительно от 5 до 100 таблеток. Такая упаковка может включать блистерную упаковку, содержащую предпочтительно 10, 14, 20, 28 или 30 таблеток, или пластиковые или стеклянные контейнеры/бутылки, содержащие такое же количество таблеток. Для получения упаковки можно использовать любой фармацевтически приемлемый материал упаковки.
Для целей настоящего изобретения фармацевтическая таблетка считается "полученной сухим способом", если активное вещество тамзулосин объединяют с наполнителем(ями)/диспергируют в наполнителе(ях), не используя жидкость. Как правило, структура полученной сухим способом таблетки, определяемая с помощью сканирующего электронного микроскопа, отличается от структуры таблетки, полученной влажным способом, особенно таблетки, полученной влажным гранулированием, и, следовательно, может быть идентифицирована как таковая фактически без указания способа получения. В частности, жидкость, как правило, вода, вызывает изменения в активном веществе или наполнителе(ях), или в обоих, касающиеся размера частиц, агломерации, образования гранулята и др. Часто в полученной сухим способом таблетке активное вещество тамзулосин и по меньшей мере один наполнитель сохраняют свою первоначальную форму и/или имеют частицы более мелкого размера.
Таблетки настоящего изобретения получают способом, в котором для равномерного распределения путем перемешивания активного вещества тамзулосина по всей массе наполнителя(ей) не используют жидкость. Такие способы включают осевое прессование и сухое гранулирование порошкообразной смеси активного вещества тамзулосина и подходящего(их) инертного(ых) наполнителя(ей). Следовательно, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую обработанный методом осевого прессования тамзулосин в смеси с сухими наполнителями, в виде таблетки, а также композицию, включающую обработанный методами сухого гранулирования и прессования тамзулосин в смеси с сухими наполнителями, в виде таблетки.
Гомогенность порошкообразных смесей могут обеспечивать следующие методы:
- постепенное смешивание.
На начальной стадии смешивания активный компонент тамзулосин смешивают с частью инертного носителя, на второй стадии смешивания данная твердая предварительная смесь может быть смешана с другими твердыми наполнителями.
- совместное перемалывание.
Активное вещество перемалывают вместе с, по меньшей мере, частью носителя или средства, регулирующего высвобождение. Перемолотую гомогенную смесь смешивают с оставшимися ингредиентами и подвергают прессованию с получением таблеток. Более частной формой данного метода является микронизация.
- адсорбция на твердом носителе.
Перед получением композиции раствор или суспензию активного компонента тамзулосина в подходящей жидкой среде приводят в контакт с твердым инертным носителем и жидкость сразу упаривают (например, путем сушки распылением); в результате получают свободнотекучий порошок или микрогранулят, который используют в качестве исходного компонента активного вещества тамзулосина на стадии смешивания сухого способа.
В предпочтительном способе активное вещество тамзулосин смешивают с фармацевтически приемлемым наполнителем с образованием первой смеси. Затем первая смесь поступает на стадию дополнительного смешивания, где к смеси добавляют один или несколько других наполнителей с получением смеси, подлежащей прессованию. Подлежащую прессованию смесь затем прессуют, получая таблетки.
Дополнительные процессы могут быть проведены между указанными стадиями или вместе с ними. Например, перемалывание предпочтительно проводят после получения первой смеси и перед добавлением дополнительного(ых) наполнителя(ей). Перемалывание можно проводить в любое время в процессе осуществления способа, в том числе перед первой стадией смешивания, после первой стадии смешивания, перед или в процессе стадии или стадий дополнительного смешивания и после стадии(й) дополнительного смешивания. Само смешивание может быть постепенным, когда добавляют часть наполнителя, перемешивают, еще добавляют наполнитель, снова перемешивают и т.д.
Вместе с данным способом можно также использовать сухое гранулирование, также известное как компактирование. Конкретно, первая смесь, или любая последующая смесь, содержащая другие наполнители, может быть подвергнута прессованию и затем перемалыванию с получением второй смеси. Ко второй смеси может быть добавлен другой(ие) наполнитель(и), в смысле количества или вида, и перемешаны с ней. Альтернативно, вторая смесь может являться окончательной смесью, подлежащей прессованию, готовой для прессования с получением таблеток.
Метод осевого прессования настоящего изобретения более подробно описан ниже. Наполнители просеивают через сито подходящего размера, например 0,5 мм, и, за исключением смазывающего средства, смешивают в подходящей мешалке, например в мешалке свободного падения, с получением гомогенной смеси. Наконец, добавляют смазывающее средство и смесь снова перемешивают. Подлежащую прессованию смесь переносят в камеру наполнения устройства для таблетирования и прессуют, получая таблетки. Вся процедура занимает не более 1 ч.
Метод компактирования настоящего изобретения более подробно описан ниже. В данном случае сухую гомогенную смесь тамзулосина и инертных наполнителей пропускают через пресс, получая гранулят или лентообразные нити, которые затем перемалывают до получения свободнотекучего порошка, необязательно смешивают с другими наполнителями и прессуют, получая таблетки.
Однородность содержимого полученных партий таблеток тамзулосина можно проанализировать с помощью подходящего фармакопейного метода, например, в соответствии со статьей 2.9.6 of European Pharmacopoeia, 3rd Ed. Подходящим методом для определения содержания тамзулосина в таблетках является жидкостная хроматография высокого разрешения (ВЭЖХ). Характерным признаком настоящего изобретения является то, что партия таблеток настоящего изобретения, полученных без использования жидкости (таблетки, полученные сухим способом), обладает высокой степенью однородности содержимого. А именно, в пределах одной партии количество активного вещества тамзулосина отличается от расчетного на 10% или менее, предпочтительно на 5% или менее, более предпочтительно на 2,5% или менее, по отношению к расчетному количеству активного вещества тамзулосина. Обычно несколько образцов отбирают с регулярными интервалами и анализируют для подтверждения однородности содержимого на протяжении процесса таблетирования.
Таблетки для перорального введения тамзулосина в соответствии с данным изобретением можно использовать для организации функционального лечения симптоматической доброкачественной гипертрофии, или гиперплазии простаты (BPH), или других заболеваний, которые лечатся тамзулосином (нарушения). Соответственно, настоящее изобретение далее предлагает способ лечения и/или предотвращение любого одного или нескольких нарушений, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного и/или профилактического количества тамзулосина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, особенно гидрохлорида тамзулосина, который входит в состав таблетки, полученной способом, проводимым без применения воды.
Настоящее изобретение также предлагает применение композиции таблетки тамзулосина, полученной способом, проводимым без применения воды, а также применение способа получения композиции таблетки тамзулосина самого по себе для промышленного получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предотвращения одного или нескольких нарушений.
Таблеточные композиции данного изобретения также можно использовать для применения в медицине в сочетании с другими средствами. Сочетание может быть реализовано в виде одного комбинированного препарата или как раздельное введение лекарственных препаратов, содержащих вышеупомянутые средства.
Далее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 1
Путем постепенного смешивания и осевого прессования получают три партии монолитных таблеток:
a) Состав таблетки
    (%)
Гидрохлорид тамзулосина 0,4 мг 0,5
Безводная лактоза 26,4 мг 33,0
Безводный дикальцийфосфат 26,4 мг 33,0
Гипромелоза (HPMC) 26,4 мг 33,0
Стеарат магния 0,4 мг 0,5
Всего 80 мг 100
Партии различаются только по значению вязкости выбранной гипромелозы:
Серия A содержит METHOCEL K4M CR PREMIUM
Серия B содержит METHOCEL K15M CR PREMIUM
Серия C содержит METHOCEL K100M CR PREMIUM
b) Способ осуществления
Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (15 с) и снова перемешивают (5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (10 мин), в конце добавляют стеарат магния и перемешивают (5 мин), получая смесь, подлежащую прессованию. Данная система постепенного смешивания обеспечивает гомогенность тамзулосина в предварительной смеси, составляющую 97,2-100,4%, а в смеси, подлежащей прессованию, 88,1-98,6%. Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.
c) Характеристики полученных таблеток
Серия Масса (мг) Твердость (Н) Высота (мм) Диаметр (мм) Анализ (%)
А 82,8 52 2,63 5,98 93,6
В 83,5 38 2,69 5,99 88,1
С 81,8 52 2,66 5,99 98,6
d) Испытания на растворимость
Испытания на растворимость проводят на 6 таблетках, используя аппарат с лопастной мешалкой при скорости вращения 50 об/мин, в 500 мл фосфатного буфера, рН 6,8. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, стандартное отклонение для всех партий составляет менее 3%.
Пример 2
Ингредиенты  
Рацемический тамзулосин HCl 0,4 мг
Безводная лактоза 25,6 мг
Безводный дикальцийфосфат 25,6 мг
Гипромелоза (HPMC) 28,0 мг
Стеарат магния 0,4 мг
Всего 80 мг
Способ промышленного получения
Тамзулосин смешивают (Turbula; 15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (IKA; 30 с) и снова перемешивают (Turbula; 5 мин). Выход в данном способе составляет 99,2%, анализ тамзулосина 95,5%. Данную предварительную смесь затем смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (Bohle LM40, контейнер объемом 5 л). Анализ проводят для трех периодов постепенного смешивания (15, 30 и 45 мин), гомогенность во всех случаях является превосходной (анализ тамзулосина 101,2%, 101,7% и 102,1%). Наконец, стеарат магния просеивают, добавляют к смеси и перемешивают (Bohle LM40; 5 мин), получая общий выход 99,7% и анализ тамзулосина 102,5%. Подлежащую прессованию смесь прессуют либо в эксцентриковом прессе Korsch EKO, либо в ротационном прессе Korsch XL100 (приблизительно 15000 таблеток). Характеристики таблеток представлены ниже:
Пресс Масса (мг) c.v. (%) Твердость (Н) S.D. (N) Высота (мм) Диаметр (мм) Анализ (%)
Korsch EKO 79,8 1,00 75 5 2,58 6 -
KorschXL 100 80,9 1,50 85 7 2,55 6 103,2*
Пример 3
Следующие таблетки получают по схеме постепенного смешивания примера 1.
       
Гидрохлорид тамзулосина 0,4 мг 0,4 мг 0,4 мг
Безводная лактоза 35,2 мг 30,8 мг 22,0 мг
Безводный дикальцийфосфат 35,2 мг 30,8 мг 22,0 мг
Гипромелоза (HPMC) 8,8 мг 17,6 мг 35,2 мг
Стеарат магния 0,4 мг 0,4 мг 0,4 мг
Всего 80 мг 80 мг 80 мг
Пример 4
Монолитные таблетки, полученные методом сухого компактирования
Две партии таблеток получают способом, который включает компактирование, перемалывание, перемешивание и прессование.
Партия 4а: Компактированная монолитная таблетка диаметром 6 мм. Содержит 33,0% METHOCEL K15M P.
Партия 4b: Компактированная монолитная размываемая таблетка диаметром 9 мм. Содержит 13,2% METHOCEL K15M P.
a) Состав композиции
  Партия 4а Партия 4b
Гидрохлорид тамзулосина 0,4 мг 0,4 мг
Лактоза 65,6 мг 215,6 мг
Гипромелоза (HPMC) 33,0 мг 33,0 мг
Стеарат магния 1,0 мг 1,0 мг
Всего 100 мг 250 мг
b) Способ осуществления
Гидрохлорид тамзулосина перешивают (15 мин), перемалывают (15 с) и снова перемешивают (5 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, гипромелозой и 25% стеарата магния (10 мин), компактируют в Chilsonator (Fitz-Patrick) и перемешивают в Fitz-Mill (Fitz-Patrick), в конце добавляют остаток стеарата магния (75%), после чего перемешивают (15 мин). Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.
Характеристики полученных таблеток приведены в нижеследующей таблице.
Серия Масса (мг) Твердость (Н) Высота (мм) Диаметр (мм) Коэффициент смазывания
4а 103,3 31 3,42 6 98,4
4b 251,6 42 3,71 9 100
Пример 5
Монолитные таблетки тамзулосина с замедленным высвобождением, полученные методом осевого прессования
Загрузка:
Гидрохлорид тамзулосина 4,0 г
Eudragit RS PO 200,4 г
Eudragit L 100 50,1 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 736,1 г
Стеарат магния 10,1 г
Все ингредиенты, за исключением стеарата магния, загружают в мешалку свободного падения и гомогенизируют, перемешивая в течение 40 минут. Добавляют стеарат магния и перемешивание продолжают еще 5 мин. Методом осевого прессования смеси получают таблетку массой 100 мг, содержащую 0,4 мг гидрохлорида тамзулосина.
Пример 6
Монолитные покрытые таблетки с замедленным высвобождением, полученные путем постепенного смешивания и осевого прессования.
Загрузка:
тамзулосин.HCl 18 г
Eudragit RS PO 675 г
Eudragit L 100 225 г
МСС 102 3527 г
Стеарат магния 45 г
Тамзулосин перемешивают с 360 г микрокристаллической целлюлозы в течение 30 мин в мешалке свободного падения, добавляют 1800 г микрокристаллической целлюлозы и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Затем добавляют остаток микрокристаллической целлюлозы (1377 г) и Eudragit. Перемешивание продолжают в течение 30 мин в мешалке свободного падения. Добавляют стеарат магния и перемешивают с другими наполнителями в течение 5 мин. Таблетки получают, используя эксцентриковый пресс. Расчетная масса 100 мг, твердость 100 Н. 2,5 кг таблеток покрывают 5% покрытия. 5% покрытия наносят в Bohle LC 5 с перфорированным барабаном в течение 60 минут.
Состав покрытия:
Eudragit L 30 D-55 416,5 г
Триэтилцитрат 12,5 г
тальк 37,5 г
Вода 450,0 г
Специалисты в данной области легко поймут, что дополнительные изменения и модификации фактической реализации концепций и вариантов описанного изобретения могут быть с легкостью осуществлены или установлены при применении изобретения без отступления от сущности и объема изобретения, определенных в нижеприведенной формуле изобретения.

Claims (29)

1. Фармацевтическая таблетка, получаемая способом, проводимым без применения жидкости, включающая от 0,1 до 1,5% тамзулосина в качестве активного материала и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
2. Фармацевтическая таблетка по п.1, в которой указанное активное вещество тамзулосин представляет собой свободное основание тамзулосина, фармацевтически приемлемую соль тамзулосина или смесь любых двух или более вышеперечисленных соединений.
3. Фармацевтическая таблетка по п.1 или 2, в которой указанное активное вещество тамзулосин находится в форме частиц, имеющих распределение по размерам, в соответствии с которым размер по меньшей мере 90% частиц составляет 100 мкм или менее.
4. Фармацевтическая таблетка по п.3, в которой указанное активное вещество тамзулосин имеет распределение по размерам частиц, в соответствии с которым размер по меньшей мере 90% указанных частиц составляет 50 мкм или менее.
5. Фармацевтическая таблетка по п.4, в которой указанное активное вещество тамзулосин имеет распределение по размерам частиц, в соответствии с которым размер по меньшей мере 90% указанных частиц составляет 20 мкм или менее.
6. Фармацевтическая таблетка по п.4, в которой указанное активное вещество тамзулосин имеет распределение по размерам частиц, в соответствии с которым размер по меньшей мере 90% указанных частиц составляет 10 мкм или менее.
7. Фармацевтическая таблетка по п.1, в которой указанное активное вещество тамзулосин содержится в количестве от 0,2 до 1,0%.
8. Фармацевтическая таблетка по п.7, в которой указанное активное вещество тамзулосин содержится в количестве от 0,2 до 0,8%.
9. Фармацевтическая таблетка по п.7, в которой указанное активное вещество тамзулосин содержится в количестве от 0,3 до 0,6%.
10. Фармацевтическая таблетка по п.1, в которой указанное активное вещество тамзулосин содержится в количестве, эквивалентном от 0,3 до 1,2 мг свободного основания тамзулосина.
11. Фармацевтическая таблетка по п.1, в которой указанное активное вещество тамзулосин представляет собой гидрохлорид тамзулосина и указанное вещество содержится в количестве 0,4 мг ± 0,04.
12. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, состоящей из полимера, углевода и сжимаемого разбавителя.
13. Фармацевтическая таблетка по п.12, которая содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из акрилатных полимеров и целлюлоз.
14. Фармацевтическая таблетка по п.12 или 13, в которой указанный полимер выбран из НРМС и микрокристаллической целлюлозы.
15. Фармацевтическая таблетка по п.12, которая содержит лактозу.
16. Фармацевтическая таблетка по п.12, которая содержит фосфат кальция.
17. Фармацевтическая таблетка по п.12, которая содержит лактозу, НРМС, фосфат кальция и стеарат магния.
18. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая представляет собой монолитную таблетку, предпочтительно монолитную таблетку с медленным высвобождением.
19. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая дополнительно включает внешнее покрытие.
20. Фармацевтическая таблетка по п.1, в которой указанная таблетка представляет собой таблетку с однократной суточной дозой и пролонгированным высвобождением.
21. Применение тамзулосина для получения стандартной лекарственной формы для лечения или облегчения состояний, связанных с доброкачественной гиперплазией простаты, где стандартная лекарственная форма содержит эффективное количество одной или нескольких таблеток по пп.1-20.
22. Применение по п.21, где стандартная лекарственная форма содержит две или более из указанных таблеток в капсуле.
23. Способ получения таблеток тамзулосина, который включает получение таблетки без применения жидкости, где указанная таблетка содержит от 0,1 до 1,5% активного вещества тамзулосина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
24. Способ по п.23, который включает
смешивание активного вещества тамзулосина с фармацевтически приемлемым наполнителем с получением первой смеси;
дополнительное смешивание указанной первой смеси с одним или несколькими другими наполнителями в одну или несколько стадий с получением смеси, подлежащей прессованию; и
прессование указанной смеси, подлежащей прессованию, с получением таблеток.
25. Способ по п.24, в котором указанную первую смесь подвергают перемалыванию перед смешиванием с другими наполнителями.
26. Способ по п.23, в котором указанное дополнительное смешивание дополнительно включает получение компакта смешанного вещества после того, как по меньшей мере один дополнительный наполнитель был смешан с указанной первой смесью, и перемалывание указанного компакта с получением второй смеси.
27. Способ по п.26, в котором указанная вторая смесь представляет собой указанную смесь, подлежащую прессованию.
28. Способ по п.27, в котором указанную вторую смесь дополнительно смешивают с дополнительным наполнителем с получением указанной смеси, подлежащей прессованию.
29. Способ по пп.23-28, в котором указанное активное вещество тамзулосин находится в форме частиц, имеющих распределение по размерам, в соответствии с которым размер по меньшей мере 90% частиц составляет 100 мкм или менее.
RU2004117081/15A 2001-11-07 2002-11-01 Таблетки тамзулосина RU2311903C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33105501P 2001-11-07 2001-11-07
US60/331,055 2001-11-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004117081A RU2004117081A (ru) 2005-03-20
RU2311903C2 true RU2311903C2 (ru) 2007-12-10

Family

ID=23292437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004117081/15A RU2311903C2 (ru) 2001-11-07 2002-11-01 Таблетки тамзулосина
RU2004117080/15A RU2335280C2 (ru) 2001-11-07 2002-11-06 Таблетки тамзулосина с модифицированным высвобождением

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004117080/15A RU2335280C2 (ru) 2001-11-07 2002-11-06 Таблетки тамзулосина с модифицированным высвобождением

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20030147950A1 (ru)
EP (3) EP1443917B1 (ru)
JP (3) JP2005512997A (ru)
CN (3) CN1298317C (ru)
AT (3) ATE321544T1 (ru)
AU (1) AU2002301845B2 (ru)
CA (2) CA2465110A1 (ru)
CZ (3) CZ16814U1 (ru)
DE (4) DE20220415U1 (ru)
DK (3) DK1443917T3 (ru)
ES (2) ES2256544T3 (ru)
HU (2) HUP0401978A3 (ru)
IL (4) IL161491A0 (ru)
NL (2) NL1021822C2 (ru)
NO (2) NO340960B1 (ru)
NZ (2) NZ532589A (ru)
PT (2) PT1443917E (ru)
RU (2) RU2311903C2 (ru)
SI (2) SI1443917T1 (ru)
WO (2) WO2003039530A1 (ru)
ZA (2) ZA200403281B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2601620C2 (ru) * 2011-05-25 2016-11-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Покрытая сухим способом таблетка, содержащая тегафур, гимерацил и отерацил калия

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1443917T3 (da) * 2001-11-07 2006-07-17 Synthon Bv Tamsulosintabletter
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
IN192381B (ru) * 2002-12-20 2004-04-10 Ranbaxy Lab
US20040253309A1 (en) * 2003-01-27 2004-12-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Enteric sustained-release fine particles of tamsulosin and its salt and manufacturing method thereof
US20060147531A1 (en) * 2003-07-01 2006-07-06 Mojca Segula Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyfinylacetate
WO2005030179A1 (en) * 2003-09-29 2005-04-07 Cj Corporation Sustained-release formulations
KR100762846B1 (ko) * 2003-09-29 2007-10-04 씨제이 주식회사 서방성 제제
JP2005104914A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 塩基性薬剤含有製剤
US8197846B2 (en) * 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US8128958B2 (en) 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
JP2005162736A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
JP2005162737A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
WO2005053659A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
SI21702A (en) * 2004-01-29 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Preparation of amorphous form of tamsulosin
JP4603803B2 (ja) * 2004-01-30 2010-12-22 大洋薬品工業株式会社 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤
PL204079B1 (pl) * 2004-08-12 2009-12-31 Inst Farmaceutyczny Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania
WO2006055659A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Smithkline Beecham Corporation Fixed dose combination op dutasteride and tamsulosin
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20060160852A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
KR100866720B1 (ko) 2004-12-27 2008-11-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 항치매 약물의 안정화 방법
RU2390354C2 (ru) * 2004-12-27 2010-05-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий основное лекарственное средство или его соль, и способ его получения
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
KR100678421B1 (ko) * 2005-02-11 2007-02-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
KR101213345B1 (ko) * 2005-04-28 2012-12-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 항치매약을 함유하는 조성물
CN1895241B (zh) * 2005-07-12 2010-05-12 可隆制药株式会社 盐酸坦洛新的口服长效性小药丸组成物及其制造方法
WO2007017253A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-15 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales präparat mit kontrollierter freisetzung eines benzolsulfonamids
KR20070021806A (ko) * 2005-08-19 2007-02-23 (주)아모레퍼시픽 α1-수용체 차단제의 서방형 펠렛제제 및 이의 제조 방법
KR20070044911A (ko) * 2005-10-26 2007-05-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
WO2007131804A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-22 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US20090004284A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
EP2042169A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-01 LEK Pharmaceuticals D.D. Controlled release tamsulosin hydrochloride tablets and a process of making them
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
TR201802207T4 (tr) 2010-03-29 2018-03-21 Astellas Pharma Inc Kontrollü Salımlı Farmasötik Bileşim.
US8920840B2 (en) 2010-04-30 2014-12-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Enteric tablet
CN102579392A (zh) * 2012-03-30 2012-07-18 重庆科瑞制药(集团)有限公司 一种含有盐酸坦索罗辛的缓释制剂及其制备方法
WO2017186598A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
KR20200052349A (ko) 2017-09-11 2020-05-14 아토사 테라퓨틱스, 인크. 엔독시펜을 제조 및 사용하는 방법
EP3694492A1 (en) 2017-10-12 2020-08-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
EP3292864A1 (en) 2017-10-12 2018-03-14 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
WO2019076966A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Synthon B.V. TABLETS COMPRISING TAMSULOSIN AND SOLIFENACIN
US12201591B2 (en) 2019-07-03 2025-01-21 Atossa Therapeutics, Inc. Sustained release compositions of endoxifen
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
SU1440327A3 (ru) * 1980-07-03 1988-11-23 Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани (Фирма) Способ получени таблетированной формы препарата

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
EP0205336B1 (en) * 1985-06-11 1991-09-11 Teijin Limited Oral sustained release pharmaceutical preparation
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IE60311B1 (en) * 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
JPH08502977A (ja) * 1992-11-04 1996-04-02 セプラコア，インコーポレイテッド 良性前立腺増殖およびアテローム性動脈硬化の治療法ならびに（＋）ドキサゾシン組成物
IL119660A (en) * 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
EP0710486A4 (en) * 1993-07-14 1997-07-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd MEDICINAL AGAINST DYSFUNCTIONS IN VANIFICATION RELATED TO PROSTATE HYPERTROPHY
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
JPH09323926A (ja) * 1996-03-15 1997-12-16 Nikken Chem Co Ltd バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤
AU7888298A (en) * 1997-01-03 1998-07-31 Elan Corporation, Plc Sustained release cisapride minitablet formulation
US5843472A (en) * 1997-02-28 1998-12-01 Cygnus, Inc. Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use
JP4221068B2 (ja) * 1997-12-17 2009-02-12 興和創薬株式会社 テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
TW536402B (en) * 1998-06-26 2003-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction
JP2000080032A (ja) * 1998-06-26 2000-03-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 排出障害治療剤
JP2000128774A (ja) * 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1169024B1 (en) * 1999-03-31 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
CA2374039C (en) * 1999-05-20 2011-01-11 Elan Corporation Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
TR200102583T2 (tr) * 1999-08-09 2002-07-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Alt idrar yolları semptomlarının tedavisine yönelik farmasötik bileşim.
JP3154710B1 (ja) * 1999-08-09 2001-04-09 山之内製薬株式会社 下部尿路症治療剤
GB9924020D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
GB0008332D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Pfizer Ltd Treament
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
BR0205509A (pt) * 2001-07-27 2003-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composição compreendendo partìculas finas de liberação prolongada para comprimidos de rápida desintegração na cavidade bucal e método de fabricação da mesma
DK1443917T3 (da) * 2001-11-07 2006-07-17 Synthon Bv Tamsulosintabletter

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1440327A3 (ru) * 1980-07-03 1988-11-23 Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани (Фирма) Способ получени таблетированной формы препарата
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Технология и стандартизация лекарств./Под ред. В.П.Георгиевского и Ф.А.Конева. - г.Харьков: ООО «Рирег», 1996, стр.562-565. JP 2001-114679 24.04.01. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2601620C2 (ru) * 2011-05-25 2016-11-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Покрытая сухим способом таблетка, содержащая тегафур, гимерацил и отерацил калия

Also Published As

Publication number Publication date
HU230830B1 (hu) 2018-07-30
CA2465110A1 (en) 2003-05-15
DE60221691D1 (de) 2007-09-20
ZA200403430B (en) 2006-02-22
DK1441713T4 (en) 2019-02-18
NL1021857A1 (nl) 2003-05-08
AU2002301845B2 (en) 2008-06-05
CA2464689C (en) 2011-02-01
WO2003039531A1 (en) 2003-05-15
CN1298317C (zh) 2007-02-07
SI1441713T1 (sl) 2007-10-31
CA2464689A1 (en) 2003-05-15
DE60221691T3 (de) 2019-04-04
PT1441713E (pt) 2007-08-28
US20030147955A1 (en) 2003-08-07
NO20042375L (no) 2004-08-09
CZ16809U1 (cs) 2006-08-28
HUP0401978A3 (en) 2008-07-28
ES2256544T3 (es) 2006-07-16
IL161525A0 (en) 2004-09-27
DE60210315D1 (de) 2006-05-18
RU2004117080A (ru) 2005-04-10
NO20042374L (no) 2004-08-09
EP1441713B1 (en) 2007-08-08
DK1441713T3 (da) 2007-12-17
IL161491A0 (en) 2004-09-27
ATE321544T1 (de) 2006-04-15
JP2011051995A (ja) 2011-03-17
US20030147950A1 (en) 2003-08-07
NZ532589A (en) 2005-02-25
ES2287333T5 (es) 2019-04-29
IL161491A (en) 2009-07-20
EP1441713A1 (en) 2004-08-04
HUP0402004A3 (en) 2008-08-28
SI1441713T2 (sl) 2019-03-29
NL1021857C2 (nl) 2004-01-09
IL161525A (en) 2012-12-31
CZ16814U1 (cs) 2006-08-28
NL1021822A1 (nl) 2003-05-08
SI1443917T1 (sl) 2006-06-30
ES2287333T3 (es) 2007-12-16
CZ16813U1 (cs) 2006-08-28
DK1443917T3 (da) 2006-07-17
RU2004117081A (ru) 2005-03-20
EP1595538A2 (en) 2005-11-16
DE60210315T2 (de) 2006-11-02
CN102327250A (zh) 2012-01-25
NO340960B1 (no) 2017-07-31
JP5536610B2 (ja) 2014-07-02
EP1595538A3 (en) 2006-02-22
EP1443917A1 (en) 2004-08-11
HUP0402004A2 (hu) 2005-01-28
DE20221486U1 (de) 2006-02-02
HUP0401978A2 (hu) 2005-01-28
DE20220415U1 (de) 2003-10-09
DE60221691T2 (de) 2008-04-30
ZA200403281B (en) 2005-12-13
DK200500297U3 (da) 2006-03-10
JP2005512997A (ja) 2005-05-12
ATE369128T2 (de) 2007-08-15
JP2005511591A (ja) 2005-04-28
EP1443917B1 (en) 2006-03-29
WO2003039530A1 (en) 2003-05-15
PT1443917E (pt) 2006-06-30
NL1021822C2 (nl) 2003-07-15
AT9978U1 (de) 2008-07-15
EP1441713B2 (en) 2018-11-14
RU2335280C2 (ru) 2008-10-10
CN1652760A (zh) 2005-08-10
CN1589139A (zh) 2005-03-02
NZ532592A (en) 2005-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2311903C2 (ru) Таблетки тамзулосина
JP2021525721A (ja) グルコキナーゼ活性化剤およびビグアナイド系血糖降下薬を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用
US20020054911A1 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
US6531158B1 (en) Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
ZA200503696B (en) Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same
JP2008531509A (ja) 医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤
US20250249015A1 (en) Novel rivaroxaban formulation
JP2004525887A (ja) 新規フェノフィブラート錠剤
EP1928421A2 (en) Formulations containing glimepiride and/or its salts
RU2674978C2 (ru) Фармацевтическая композиция N-[5-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-2H-пиразол-3-ил]-4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]бензамида
US11260055B2 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
CZ20012228A3 (cs) Farmaceutická směs obsahující profen
Mathur Development and Characterization of Telmisartan Immediate Release Tablets
JP4603803B2 (ja) 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤
TW202435886A (zh) 米爾維仙(milvexian)醫藥組合物
Rajesh et al. Role of type and concentration of super disintegrants on immediate-release tablets of Ezetimibe
PL204079B1 (pl) Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania
HK40001833A (en) Ferric citrate dosage forms