ES2256544T3

ES2256544T3 - Comprimidos de tamsulosina.

Info

Publication number: ES2256544T3
Application number: ES02775597T
Authority: ES
Inventors: Johannes J. Platteeuw; Frans Van Dalen; Jacobus M. Lemmens
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 2001-11-07
Filing date: 2002-11-01
Publication date: 2006-07-16
Anticipated expiration: 2022-11-01
Also published as: DK200500297U3; RU2335280C2; US20030147950A1; NO340960B1; DK1441713T4; CZ16809U1; HUP0401978A3; SI1443917T1; HUP0402004A2; IL161525A0; NZ532592A; NL1021857C2; DE20220415U1; DK1441713T3; DK1443917T3; HU230830B1; ES2287333T5; PT1441713E; DE60221691T3; RU2004117081A

Abstract

Un comprimido farmacéutico obtenible mediante un proceso sin el uso de un líquido que comprende material activo de tamsulosina al 0, 1 a 1, 5% y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

Comprimidos de tamsulosina.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a comprimidos farmacéuticos que contienen tamsulosina, para formas de dosificación unitaria preparadas a partir de estos, y a los procesos de preparación de los mismos.

Tamsulosina es el nombre común para 5-[2-[[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino]propil]-2-metoxi-bencensulfonamida de fórmula (1).

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En los documentos EP 34432 y US 4731478 se revela como una sustancia farmacéuticamente activa que tiene actividad bloqueadora alfa adrenérgica que es útil para el tratamiento de insuficiencias cardiacas y la hiperplasia prostática benigna.

En diversos países incluyendo los Estados Unidos se comercializa el enantiómero (R) de tamsulosina como una sal de hidrocloruro para el tratamiento de los síntomas de la hiperplasia prostática benigna (también conocida como HPB) tal como los problemas de volumen y frecuencia urinaria. El producto de fármaco aprobado es una forma de dosificación en cápsula para la administración oral que comprende solamente 0,4 mg del hidrocloruro de tamsulosina. La cápsula proporciona liberación controlada de la tamsulosina y es una forma de dosificación de una vez al día, aunque se puede usar dos cápsulas si es necesario; es decir, una administración diaria única de 0,8 mg.

El documento US 4.772.475 (EP 194838, EP 533297) describe formas de dosificación farmacéuticas de liberación controlada que comprenden unidades granulares múltiples que contienen tamsulosina, celulosa microcristalina y un agente de control de la liberación. El granulado libera gradualmente tamsulosina a partir de la matriz granular. Se cree que la idea inventiva y las composiciones reveladas en el documento US 4.772.475 tratan el producto en cápsula comercializado.

El proceso revelado para la producción de las unidades granulares comprende someter a granulación una mezcla de tamsulosina, un material inerte unificador tal como la celulosa microcristalina y un agente controlador de la liberación que comprende agua y/o una emulsión acuosa, suspensión o gel de una sustancia macromolecular insoluble en agua o una disolución de dicha sustancia macromolecular en un disolvente orgánico acuoso. La sustancia macromolecular preferiblemente se selecciona entre una gama de polímeros de acrilato, comercializados bajo el nombre de marca Eudragit®. El agente controlador de la liberación también sirve esencialmente como ligante en el proceso de granulación. El granulado resultante se puede usar para la preparación de las formas de dosificación finales, cápsulas así como comprimidos.

El Ejemplo 1 del documento US 4.772.475 ilustra el proceso. Después de mezclar suficientemente 5 g de HCl de tamsulosina y 470 g de celulosa microcristalina, se añadía a esto una mezcla de 83,3 g (25 g como componente sólido) de Eudragit L 30D-55 y 500 g de agua y la mezcla resultante se sometía a granulación mediante un mezclador a alta velocidad. Los gránulos obtenidos eran esferas que tenían tamaños de partícula de 0,1 a 1,5 mm, principalmente 0,2 a 1,0 mm. El uso aparentemente requerido de un líquido, agua en este caso, en la formación de los gránulos no es sorprendente dado la baja cantidad de activo que se mezcla en relación a la cantidad de excipientes. Sin embargo, el agua tiene que ser eliminada después de la granulación, haciendo al proceso que consuma mucha energía y tiempo. Es especialmente difícil eliminar el agua del interior de los gránulos sólidos. También, las temperaturas aumentadas necesarias para el secado apropiado pueden conducir a la formación de productos secundarios indeseados. Las impurezas también se pueden formar mediante hidrólisis o mediante la acción de oxígeno disuelto en el agua. Esencialmente ocurre lo mismo si se usa un disolvente distinto al agua en el proceso de granulación.

El documento US 4.772.475 también detalla la formación de un comprimido como producto en comparación a las cápsulas. Los comprimidos comprenden hidrocloruro de tamsulosina, lactosa, almidón/almidón de maíz y pasta de almidón. La presencia de pasta de almidón indica que los comprimidos también fueron preparados mediante un proceso acuoso, es decir, mediante el mismo proceso que el usado para los gránulos, mejorando la capacidad para las mismas desventajas.

Sería beneficioso ser capaz de preparar un comprimido farmacéutico de tamsulosina o una forma de dosificación que no usara agua o un líquido en la mezcla. Aunque en general los métodos en seco son muy conocidos, incluyendo la compresión directa y las técnicas de granulación en seco, no se cree que dichos métodos sean adecuados para las formas de dosificación donde la cantidad de activo es menor del 2% en peso, y no son aceptables cuando se usa menos del 1%.

Compendio de la invención

En la actualidad se ha descubierto que se puede preparar un comprimido que contenga pequeñas cantidades de activo de tamsulosina con buena homogeneidad de contenido sin la necesidad de usar agua o un disolvente. Por consiguiente, un aspecto de la invención se refiere a un comprimido farmacéutico preparado en seco que comprende material activo de tamsulosina al 0,1 a 1,5% y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Sorprendentemente, la tamsulosina es un activo fácilmente dispersable y, por tanto, es susceptible a un proceso en seco aunque se usen pequeñas cantidades. Debido a esta característica, se puede preparar un lote de comprimidos farmacéuticos, que comprenden una pluralidad de comprimidos preparados en seco que contienen entre 0,1% y 1,5% de un material activo de tamsulosina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la variación en la cantidad de material activo de tamsulosina entre los comprimidos no es más del 10%, preferiblemente no más del 5%, más preferiblemente no más del 2,5%.

Otro aspecto de la invención se refiere a una forma de dosificación unitaria para tratar o mejorar los padecimientos de la hiperplasia prostática benigna que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los anteriores comprimidos preparados en seco. Ventajosamente, la(s) composición(es) de comprimido es(son) esencialmente bioequivalente(s) a las formas en cápsula comercializadas. En una realización, se introducen varios comprimidos, o minicomprimidos, en una cápsula para una administración más fácil.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un proceso para la preparación de comprimidos de tamsulosina el cual comprende la formación de un comprimido sin la ayuda de un líquido en el que dicho comprimido contiene material activo de tamsulosina al 0,1 a 1,5% y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente el proceso comprende mezclar un material activo de tamsulosina con un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una primera mezcla; mezclar adicionalmente la primera mezcla con uno o más excipientes adicionales en una o más etapas para formar una mezcla de precompresión; y comprimir la mezcla de precompresión en comprimidos. En ciertas realizaciones se lleva a cabo la molienda después de la primera mezcla o después de una etapa de compactación adicional como parte de una técnica de granulación en seco.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a comprimidos farmacéuticos preparados en seco que contienen bajas cantidades de material activo de tamsulosina y a los procesos para la preparación de los mismos. Tal como se usa en la presente memoria un "material activo de tamsulosina" es cualquier sustancia que contiene resto de tamsulosina que presenta actividad farmacéutica e incluye específicamente base libre de tamsulosina, sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, y mezclas o combinaciones de dos más de cualquiera de tales sustancias de tamsulosina. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de tamsulosina útiles incluyen: hidrocloruro de tamsulosina, bromuro de tamsulosina, metano sulfonato de tamsulosina, tosilato de tamsulosina, besilato de tamsulosina, acetato de tamsulosina, maleato de tamsulosina, tartrato de tamsulosina y citrato de tamsulosina. Generalmente se usa la sal de hidrocloruro. La tamsulosina presente en el material activo de tamsulosina es normalmente el enantiómero (R) de tamsulosina pero el enantiómero (S) así como mezclas de los dos en diversas proporciones incluyendo mezclas equimolares o racémicas también están incluidas dentro del significado de un material activo de tamsulosina.

El material activo de tamsulosina generalmente se usa en forma de polvos; es decir, partículas finas. Las partículas pueden tener una diversidad de distribuciones de tamaño de partícula pero preferiblemente al menos el 90% de las partículas son de 100 \mum (micras) o menos en el tamaño de partícula, más preferiblemente 50 \mum (micras) o menos, incluso más preferiblemente 20 \mum (micras) o menos, y lo más preferiblemente 10 \mum (micras) o menos. En general, un tamaño de partícula más pequeño fomenta la formación de una mezcla homogénea y, por tanto, el encuentro de los fines de homogeneidad de contenido. Las partículas del material activo de tamsulosina son normalmente identificables en el comprimido preparado en seco si se examinan mediante medios adecuados tales como la microscopia electrónica de barrido. Por consiguiente, la anterior distribución de tamaño se aplica al material activo de tamsulosina en todas las fases del proceso de producción de comprimido que incluyen como polvos libres, como mezcla con uno o más excipientes, y en el propio comprimido.

La cantidad de material activo de tamsulosina presente en el comprimido es relativamente bajo, concretamente 0,1 a 1,5%. Tal como se usa en la presente memoria todos los porcentajes se refieren a porcentaje en peso en base al peso entero del comprimido sin tener en cuenta cualquier revestimiento sobre éste, al menos que se indique lo contrario. Generalmente, la cantidad de material activo de tamsulosina está dentro del intervalo de 0,1 a 1,2%, más generalmente 0,2 a 1,0%, preferiblemente 0,2 a 0,8% y en muchas realizaciones 0,3 a 0,6%. En términos absolutos, la cantidad de material activo de tamsulosina generalmente está dentro del intervalo de 0,1 a 1,2 mg, generalmente 0,3 a 1,2 mg, y preferiblemente 0,3 a 0,8 mg, expresada en cuanto a la cantidad de base libre. Por ejemplo, 0,4 mg de HCl de tamsulosina es una cantidad preferida de material activo de tamsulosina que corresponde a 0,367 mg de base libre de tamsulosina. Una realización preferida de la presente invención contiene 0,4 mg+/-0,04 de HCl de tamsulosina o múltiplos del mismo; es decir, 0,8 mg.

Los comprimidos de la presente invención contienen además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un "excipiente" tal como se usa en la presente memoria quiere decir cualquier componente inactivo farmacéuticamente aceptable de la composición. Puesto que se conoce bien en la técnica, los excipientes incluyen: diluyentes, ligantes, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de la liberación, colorantes, conservantes, ajustadores del pH, etc. Los excipientes se seleccionan en base a los aspectos físicos deseados de la forma final, el índice de liberación deseado de la sustancia activa a partir de la composición después de su ingestión, y la facilidad/coste de fabricación. En general, los comprimidos de la presente invención contienen al menos uno de un polímero farmacéuticamente aceptable, un carbohidrato o un diluyente compresible. Estas categorías no son mutuamente exclusivas y en realidad algunos compuestos se clasificarán bajo al menos dos de las categorías; es decir, la celulosa microcristalina es tanto un polímero como un diluyente compresible. Los polímeros incluyen una amplia diversidad de sustancias poliméricas que incluyen: polímeros formadores de matriz, polímeros erosionables, polímeros solubles en agua, polímeros insolubles en agua, polímeros capaces de hincharse en agua, polímeros sensibles al pH y polímeros insensibles al pH entre otros. Ejemplos específicos de materiales poliméricos adecuados incluyen: celulosas tales la como celulosa microcristalina, el acetato de celulosa, la etilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); acrilatos, metacrilatos y copolímeros de los mismos con diversos comonómeros; y polivinilpirrolidonas. Los carbohidratos incluyen lactosa, manitol, maltodextrina, ciclodextrinas, dextratos y dextrina. Los diluyentes compresibles incluyen cualquier diluyente farmacéuticamente aceptable que sea adecuado para la compresión directa especialmente los fosfatos de calcio tales como las formas anhidrato y dihidrato de hidrogenofosfato de calcio.

Generalmente el comprimido se formula con un diluyente o vehículo. La celulosa microcristalina es un vehículo inerte adecuado para la formulación de tamsulosina en comprimidos mediante el proceso de la invención. Una marca adecuada de celulosa microcristalina es Avicel^{TM} PH 102. Si no, se pueden usar como vehículos adecuados lactosa anhidra, almidón, hidrogenofosfato de calcio anhidro, manitol o maltodextrinas. El vehículo inerte también se puede formar a partir de una mezcla de dos o más componentes. Un ejemplo preferido de una combinación es una mezcla de lactosa anhidra e hidrogenofosfato de calcio.

El comprimido opcionalmente puede contener un agente controlador de la liberación además de o en lugar del diluyente/vehículo. Los agentes controladores de la liberación adecuados para usar en las composiciones de comprimido de la invención pueden comprender cualquier polímero/copolímero de acrilato/metacrilato en estado sólido generalmente aprobado para propósitos farmacéuticos tal como diversos tipos de Eudragit o Carbopol. Si no, puede comprender un derivado de celulosa tal como diversas clases de etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o, preferiblemente, HPMC(Methocel^{TM}) o una polivinilpirrolidona (Kollidon^{TM}). El agua y las disoluciones acuosas específicamente se excluyen como agentes controladores de la liberación. No hay restricción particular por lo que concierne a la cantidad de agente controlador de la liberación. Sin embargo, debería ser posible, junto con el componente de tamsulosina y el vehículo inerte, ser procesado en forma de comprimido por medio de compresión directa o granulación en seco, y proporcionar comprimidos con los parámetros físicos deseados. La naturaleza y clase de tanto el agente de control de la liberación como del vehículo inerte, así como la relación mutua de ambos ingredientes en la composición del comprimido pueden tener una influencia decisiva sobre el índice de liberación final. Por ejemplo, reemplazar la celulosa microcristalina insoluble en agua por una lactosa soluble en agua puede dar como resultado la formación más rápida de gel cuando se pone en contacto con los fluidos corporales y, por lo tanto, proporciona un perfil de liberación más retrasada. Por otro lado, diversos grados de viscosidad de HPMC tienen en cuenta perfiles de disolución muy similares. Para el fármaco soluble en agua o de muy baja concentración, la difusión contribuye predominantemente a la completa disolución y es proporcional a la concentración de polímero a cualquier viscosidad (relativamente alta).

También se pueden modificar las características de liberación de una sal de tamsulosina mediante un tratamiento hidrofóbico adecuado del mismo antes de usarlo como material en una compresión directa o una granulación en seco en un comprimido, por ejemplo, mediante microencapsulación en un armazón de cera. Aceites vegetales hidrogenados tales como el aceite de ricino hidrogenado son ejemplos de una cera adecuada. Los microgránulos de tamsulosina así producidos (con un diámetro menor de 0,1 mm) se pueden formular mediante cualquier proceso en seco. En una realización, el comprimido formulado puede comprender un desintegrante el cual permite al comprimido descomponerse en el ambiente del estómago para liberar la pluralidad de microgránulos con tamsulosina microencapsulada. Entonces, el microgránulo libera tamsulosina en un índice deseado.

En incluso otra realización, se pueden combinar juntos dos tipos de agentes de control de la liberación para inducir tanto el control dependiente del tiempo como dependiente de pH de la liberación de tamsulosina. El uso de agentes que liberan la sustancia activa independientemente del pH ambiental previene una descarga de dosis después de que la superficie del comprimido entre en contacto con el fluido corporal, aunque los agentes que liberan la sustancia activa dependientemente de pH permiten dirigir la liberación de una porción principal del componente activo en la parte deseada del tracto gastrointestinal. Un ejemplo del polímero que libera sustancias independientemente del pH es Eudragit RS PO, Methocel K4 MP, Carbopol 971P NF ó Kollidon SR, mientras que Eudragit L 100-55 es el polímero que libera las sustancias activas dependientemente del pH. Ambos tipos de Eudragit son polvos y no tienen que estar suspendidos en un vehiculizante líquido antes de la incorporación dentro del comprimido.

Puesto que los comprimidos de la invención se formulan mediante un proceso de producción de comprimido en el cual el agua está ausente, por tanto se debería realizar una selección entre los anteriores excipientes inertes básicos, seleccionando solamente tales ingredientes que tienen propiedades adecuadas para usar en un proceso de producción de comprimido en seco y excluyendo los otros. Por ejemplo, el vehículo inerte para usar en el método de compactación debería tener buenas propiedades de unión pero, contrario a las composiciones de tamsulosina de la técnica anterior, no se requiere el agente de control de la liberación para presentar las propiedades de un ligante, aunque no está
excluido.

Dos composiciones generales de excipiente son útiles en los comprimidos de la presente invención. Una comprende celulosa microcristalina como polímero de matriz con un agente modificador de la liberación tal como uno o más polímeros de acrilato; es decir, Eudragits^{TM}. La composición además preferiblemente comprende un lubricante tal como el estearato de magnesio. La otra composición general comprende un fosfato de calcio tal como el anhidrato de fosfato de dicalcio y la HPMC. Esta realización preferiblemente contiene adicionalmente un carbohidrato tal como el anhidrato de lactosa. Preferiblemente también se incluye un lubricante tal como el estearato de magnesio. Particularmente no se limitan las cantidades relativas, pero se prefiere que estos dos o tres excipientes (celulosa, fosfato de calcio y opcionalmente lactosa) comprendan la mayoría de los excipientes, tal como el 75% o más. Específicamente, se prefieren las siguientes cantidades: HPMC al 25 a 40%, fosfato de calcio al 25 a 40% y lactosa al 25 a 40%. Más preferiblemente el comprimido contiene HPMC aproximadamente al 30 a 40%. Cantidades sustancialmente iguales de HPMC, fosfato de calcio y lactosa, es decir, cada uno alrededor del 30 al 35% para un total de 90 a 99% es una realización particularmente preferida. También pueden estar presentes excipientes adicionales que incluye el lubricante, etc. Se prefiere esta segunda composición general desde el punto de vista de la reproducibilidad de la realización.

Los comprimidos pueden estar revestidos tal como con un revestimiento entérico o simplemente por razones de color o estabilidad.

En general, los comprimidos pueden proporcionar la liberación inmediata, es decir, en 1 a 30 minutos después de la ingestión, la liberación lenta o sostenida, es decir, una liberación en varias horas, o la liberación retrasada, es decir, una liberación después de cierto periodo de latencia. El índice de liberación deseado puede variar dependiendo del uso real deseado, el propósito terapéutico y la cantidad o frecuencia terapéutica de la administración. Sin embargo, preferiblemente los comprimidos de la invención son comprimidos de liberación lenta esencialmente bioequivalentes al producto en cápsula comercializado. A este respecto los comprimidos de la presente invención preferiblemente son comprimidos de "una vez al día" que quiere decir que un régimen de dosificación normal o típico para un paciente sería tomar un único comprimido una vez al día. Más adelante se especifica más el índice de liberación preferido.

El comprimido preparado mediante el proceso de la invención es preferiblemente un comprimido monolítico, es decir, un comprimido el cual no se desintegra después de la ingestión para formar una pluralidad de partículas más pequeñas a partir de las cuales finalmente se libera el componente activo. En su lugar, el producto se reduce en el cuerpo durante la liberación de la sustancia activa. Por tanto, en una realización de comprimido monolítico, ninguno de los excipientes usados en el proceso de fabricación de la invención debería servir como desintegrante. Más preferiblemente el comprimido es un comprimido monolítico de liberación lenta.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una novedosa forma de dosificación farmacéutica para la administración oral de tamsulosina a un paciente que lo necesita. En concreto, proporciona un comprimido, particularmente un comprimido de liberación lenta, con tamsulosina y/o su sal (especialmente hidrocloruro) dispersado de manera uniforme en una matriz de comprimido, el cual se formula mediante un proceso en el cual el agua está ausente.

Ventajosamente, los comprimidos de la invención deberían presentar el siguiente índice de liberación preferido en un ensayo de disolución realizado in vitro:

- En la disolución de la forma de dosificación en tampón fosfato de pH 6,8, mediante un método de cesta a 100 rpm, se obtiene el siguiente perfil de liberación:

15-35% en 30 minutos

40-75% en 2 horas

70-100% en 5 horas

Se debería obtener el mismo perfil de liberación preferido mediante un método alternativo de paleta a 50 rpm.

Con propósitos terapéuticos, la bioabsorción de tamsulosina en los fluidos corporales preferiblemente debería seguir en el intestino delgado. Por consiguiente, los comprimidos de la invención también pueden estar protegidos por un revestimiento gastrorresistente adecuado que retrasa el comienzo de la liberación del componente activo a partir de la matriz de comprimido durante su paso en el estómago. Ejemplos de dicho material adecuado para el revestimiento gastrorresistente son: el ftalato de acetato de celulosa (CAP, del Inglés "Cellulose Acetate Phthalate")(Aquacoat^{TM}), el ftalato de polivinil acetato coprocesado (Suretetic^{TM}), el trimelitato de acetato de celulosa (CAT, del Inglés "Cellulose Acetate Trimellitate"), polímeros tipo Eudragit (copolímeros de ácido metacrílico, látex de copolímero de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico y ésteres de ácido (met)acrílico), el succinato de acetato de hidropropilmetilcelulosa (HPMCAS, del Inglés "Hydropropyl Metil Cellulose Acetate Succinate"), la carboximetiletilcelulosa (CMEC), ftalato de polivinil acetato (PVAP, del Inglés "Polyvinyl Acetate Phthalate").

También se puede ensayar la propiedad de liberación del revestimiento mediante un ensayo de disolución de los comprimidos revestidos producidos. Las propiedades preferidas de un comprimido revestido son, por ejemplo:

- En la disolución de la forma de dosificación en tampón FGS (fluido gástrico simulado), mediante un método de cesta de la Farmacopea Europea y a 100 rpm, se libera un máximo de 10% de tamsulosina.

- En el tampón de pH 6,8, los comprimidos revestidos deberían cumplir con el mismo perfil de disolución que el especificado anteriormente.

Los comprimidos de la presente invención se pueden usar directamente como una forma de dosificación unitaria, con o sin revestimiento, o se pueden combinar dos o más comprimidos tal como en una cápsula para formar una dosis unitaria. La forma de dosificación unitaria contiene una cantidad eficaz de tamsulosina para tratar o mejorar la enfermedad, los síntomas, y/o los padecimientos asociados con la HPB, la hipertensión, o la insuficiencia cardiaca congestiva, generalmente entre 0,01 y 10,0 mg, preferiblemente 0,1 y 1 mg, en cuanto a la base libre. Se prefieren las dosis unitarias que comprenden 0,2, 0,4 ó 0,8 mg de hidrocloruro de tamsulosina per se. Una dosis unitaria se administra normalmente entre 1 y 3 veces al día, preferiblemente una vez al día tal como se ha mencionado anteriormente. En el caso de una cápsula, un número suficiente de comprimidos, o más apropiadamente minicomprimidos, se propor-
cionan en base a la concentración del material activo de tamsulosina en ellos, para proporcionar una cantidad eficaz.

Tomando en consideración la dosis terapéutica normal de tamsulosina, se prefiere un comprimido con una masa total de entre 10 y 300 mg. Puesto que la dosis terapéutica de tamsulosina es relativamente baja, el peso total del comprimido se mantiene ventajosamente tan bajo como sea posible. El peso total bajo de un comprimido incrementa el contenido relativo de tamsulosina en el comprimido y, por tanto, mejora la homogeneidad del contenido. Además, un comprimido pequeño tendrá un índice similar del tránsito gastrointestinal al producto granulado; por tanto, los resultados obtenidos a partir de los ensayos de disolución in vitro pueden predecir mejor la bioequivalencia real con el producto granulado comercializado. A partir de este aspecto, el peso de comprimido preferido dentro de la invención está entre 25 y 250 mg, aunque no está limitado a este intervalo. El peso de comprimido más preferido es de aproximadamente 100 mg.

Por consiguiente, los comprimidos de la invención pueden ser o minicomprimidos, por lo cual (siempre que se produzcan en una forma circular) su diámetro promedio está entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,5 mm, o se pueden producir como comprimidos normales, con un diámetro promedio de entre 2,5 y 15 mm. Aparte de una forma circular, las composiciones de tamsulosina se pueden comprimir en forma oval, biconvexa redonda, circuncírculo pentagonal u otra forma de comprimido adecuada.

Los comprimidos de la invención que comprenden la cantidad de dosificación unitaria de tamsulosina se pueden presentar para un uso inmediato en una unidad de envase adecuado que comprende ventajosamente entre 5 y 100 comprimidos. Tal envase puede comprender un paquete de ampolla que comprende ventajosamente 10, 14, 20, 28 ó 30 comprimidos, o un recipiente/botella de plástico o cristal que contiene las mismas cantidades de comprimidos. Se pue-
de usar cualquier material de envase adecuado farmacéuticamente aceptable en la producción de la unidad de envase.

Un comprimido farmacéutico está "preparado en seco" con los propósitos de la presente invención si el material activo de tamsulosina se combina con o se dispersa en el(los) excipiente(s) sin el uso de un líquido. Generalmente, un comprimido preparado en seco tiene una estructura diferente bajo el examen en microscopio electrónico de barrido que un comprimido preparado en húmedo comparable, especialmente un comprimido preparado por granulación húmeda, y, por tanto, se puede identificar así sin asistir realmente al método de fabricación. En concreto, el líquido, generalmente agua, causa cambios al activo o a el(los) excipiente(s) o a ambos en cuanto al tamaño de partícula, aglomeración, formación de granulado, etc. Frecuentemente en un comprimido preparado en seco, el material activo de tamsulosina y al menos un excipiente retendrá su forma inicial y/o será de un tamaño más fino.

Los comprimidos de la presente invención están preparados mediante un proceso que no usa la ayuda de un líquido para mezclar uniformemente el material activo de tamsulosina por todo el(los) excipiente(s). Tales procesos incluyen la compresión directa y la granulación en seco de una mezcla en polvo del material activo de tamsulosina y el(los) excipiente(s) inerte(s) adecuado(s). Por lo tanto, la presente invención proporciona una formulación que comprende tamsulosina comprimida directamente mezclada con excipientes secos en la forma de un comprimido y una formulación que comprende tamsulosina comprimida y granulada en seco mezclada con excipientes secos en la forma de un comprimido.

La homogeneidad de las mezclas en polvo puede estar ayudada por las siguientes técnicas:

- mezcla progresiva

En una etapa de mezcla inicial, se mezcla de manera eficaz el componente activo de tamsulosina con una parte del vehículo inerte, el la segunda etapa de mezcla se puede mezclar esta premezcla sólida con los otros excipientes sólidos.

- molienda conjunta

Se muele la sustancia activa junto con al menos una parte del vehículo o agente controlador de la liberación. Se mezcla la mezcla homogénea molida con los restantes ingredientes y se somete a compresión en comprimidos. Una forma más especial de esto es la micronización.

- adsorción sobre un vehículo sólido

Antes del proceso de formulación, se pone en contacto una disolución o una suspensión del componente activo de tamsulosina en un vehiculizante líquido adecuado con un vehículo inerte sólido y el líquido se evapora de inmediato (por ejemplo, mediante secado por pulverización); como resultado, se obtiene un polvo de flujo libre o un microgranulado el cual se usa como componente del material activo de tamsulosina de partida para la etapa de mezcla del proceso en seco.

En un proceso preferido, se mezcla el material activo de tamsulosina con un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una primera mezcla. A continuación, esta primera mezcla se somete a una etapa de mezcla adicional en la que se añaden uno o más excipientes adicionales a la mezcla para formar una mezcla de precompresión. A continuación, se comprime la mezcla de precompresión para formar comprimidos.

Los procesos adicionales se pueden realizar entre estas etapas o junto con ellas. Por ejemplo, la molienda se realiza preferiblemente después de que se forme la primera mezcla y antes de que se añada(n) el(los) excipiente(s) adicional(es). La molienda se puede hacer en cualquier momento en el proceso incluyendo antes de la primera etapa de mezcla, después de la primera etapa de mezcla, antes o durante la etapa o etapas de mezcla adicionales y después de la(s) etapa(s) adicional(es) de mezcla. La propia mezcla puede ser progresiva en el sentido de que se añade una parte del excipiente, se mezcla, se añade más excipiente, se mezcla más, etc.

La granulación en seco, también conocida como compactación también se puede usar junto con este proceso. Específicamente, se puede compactar la primera mezcla o cualquier mezcla posterior que contenga excipiente adicional y, a continuación, se muele para formar una segunda mezcla. Se pueden añadir excipiente(s) adicional(es) en cuanto a la cantidad o clase a la segunda mezcla y se mezcla en ella. Si no, la segunda mezcla puede ser la mezcla de precompresión final que está preparada para la compresión en comprimidos.

A continuación, se describe en más detalle un método de compresión directa de acuerdo con la presente invención. Los excipientes se tamizan a través de un tamiz de un tamaño adecuado, por ejemplo, 0,5 mm y, excepto para el lubricante, se mezclan en un mezclador adecuado, por ejemplo, en un mezclador de caída libre para proporcionar una mezcla homogénea. Finalmente, se puede añadir el lubricante y la mezcla se mezcla de nuevo. La mezcla de precompresión se transfiere a una cámara de llenado del equipo de producción de comprimido y se comprime en comprimidos. El procedimiento completo no requiere más de 1 hora.

A continuación, se describe en más detalle un método de compactación de acuerdo con la presente invención. En este caso, una mezcla homogénea seca de tamsulosina y excipientes inertes se pasan a través de un compactador para obtener un granulado o hebras tipo cinta que, a continuación, se muelen hasta un polvo de flujo libre, opcionalmente se mezcla con otros excipientes y se comprime en un comprimido.

Se puede ensayar la homogeneidad de contenido de los lotes producidos de comprimidos de tamsulosina mediante un método de la farmacopea adecuado, por ejemplo, mediante el método de acuerdo al Art. 2.9.6 de la Farmacopea Europea, 3ª Edición. El método adecuado para la medición del contenido de tamsulosina en comprimidos es la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, del Inglés "High Performance Liquid Chromatography"). Una característica de la presente invención es que un lote de comprimidos de acuerdo con la presente invención preparados sin la ayuda de un líquido (comprimidos preparados en seco) presenta alta homogeneidad de contenido. Específicamente, la variación en la cantidad de material activo de tamsulosina a partir de la cantidad objetivo dentro de un lote único es del 10% o menos, preferiblemente 5% o menos, más preferiblemente 2,5% o menos, en base a la cantidad objetivo del material activo de tamsulosina. Normalmente, se retiran unas pocas muestras a intervalos regulares y se ensayan para confirmar la homogeneidad de contenido a lo largo del proceso de producción de comprimido.

Los comprimidos para la administración oral de tamsulosina de acuerdo con la invención se pueden usar en la administración del tratamiento funcional de la hipertrofia o hiperplasia de próstata benigna (HPB) sintomática u otros trastornos tratables por tamsulosina (los Trastornos).

Por consiguiente, la presente invención proporciona además un método para tratar y/o prevenir uno cualquiera o más de los Trastornos el cual comprende administrar una cantidad eficaz y/o profiláctica a un paciente que lo necesita de tamsulosina o su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, particularmente hidrocloruro de tamsulosina, el cual se formula en un comprimido usando un proceso en el cual el agua está ausente.

La presente invención también proporciona el uso de la composición de comprimido de tamsulosina preparado mediante un proceso en el cual el agua está ausente, así como el uso del proceso para la preparación de la propia composición de comprimido de tamsulosina, para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir uno cualquiera o más de los Trastornos.

Las composiciones de comprimido de la invención también se pueden usar en aplicaciones medicas en combinación con otros agentes. La combinación se puede realizar en una forma de preparación de combinación única o por administración separada de fármacos que contienen los anteriores agentes.

Los siguientes Ejemplos ilustran más la invención.

Ejemplo 1

Se prepararon tres lotes de comprimidos monolíticos mediante mezcla progresiva y compresión directa:

a) Composición del comprimido

		(%)
Hidrocloruro de tamsulosina	0,4 mg		0,5
Lactosa anhidra	26,4 mg		33,0
Fosfato de dicalcio anhidro	26,4 mg		33,0
Hipromelosa (HPMC)	26,4 mg		33,0
Estearato de magnesio	0,4 mg		0,5
Total	80,0 mg		100,0

La diferencia entre los lotes estaba únicamente en el valor de la viscosidad de la hipromelosa seleccionada:

METHOCEL K4M CR PREMIUM contenido en el lote A

METHOCEL K15M CR PREMIUM contenido en el lote B

METHOCEL K100M CR PREMIUM contenido en el lote C

b)Modus operandi

Se mezcló el hidrocloruro de tamsulosina (15 minutos) con la lactosa anhidra en una relación 1:9 (10% de sustancia activa), se molió (15 segundos) y se mezcló de nuevo (5 minutos). A continuación, se mezcla esta premezcla con el resto de la lactosa, el fosfato de dicalcio y la hipromelosa (10 minutos), y finalmente se añadió el estearato de magnesio y se mezcló (5 minutos) para formar la mezcla de precompresión. Este sistema de mezcla progresiva proporcionó una homogeneidad de tamsulosina en la premezcla de 97,2-100,4% y en la mezcla de precompresión de 88,1-98,6%). La compresión se realizó en una prensa Korsch EK0 a velocidad y presión estándar.

c) Caracterización de los comprimidos producidos

Lote	Peso (mg)	Dureza (N)	Altura (mm)	Diámetro (mm)	Ensayo (%)
A	82,8	52	2,63	5,98	93,6
B	83,5	38	2,69	5,99	88,1
C	81,8	52	2,66	5,99	98,6

d) Estudios de disolución

Los ensayos de disolución se realizaron sobre 6 comprimidos usando un aparato de paleta a una velocidad de rotación de 50 rpm en 500 ml de tampón fosfato pH 6,8. Se determinó el fármaco liberado mediante un método de HPLC y la desviación estándar de todos los lotes estaba por debajo del 3%.

Ejemplo 2

Ingredientes
HCl de tamsulosina racémico	0,4 mg
Lactosa anhidra	25,6 mg
Fosfato de dicalcio anhidro	25,6 mg
Hipromelosa (HPMC)	28,0 mg
Estearato de magnesio	0,4 mg
Total	80,0 mg

Proceso de fabricación

Se mezcló la tamsulosina (Turbula; 15 minutos) con la lactosa anhidra en una relación 1:9 (10% de sustancia activa), se molió (IKA; 30 segundos) y se mezcló de nuevo (Turbula; 5 minutos). El rendimiento de este proceso fue del 99,2% y el ensayo de tamsulosina fue del 95,5%. A continuación, se mezcló esta premezcla con el resto de la lactosa, el fosfato de dicalcio y la hipromelosa (Bohle LM40, recipiente de 5 L). Se evaluaron tres tiempos de la mezcla progresiva (15, 30 y 45 minutos) y la homogeneidad fue excelente en todos los casos (ensayo de tamsulosina de 101,2%, 101,7% y 102,1%). Finalmente se tamizó el estearato de magnesio, se añadió y se mezcló (Bohle LM40; 5 minutos), obteniendo un rendimiento global al 99,7% y el ensayo de tamsulosina fue del 102,5%. Se comprimió la mezcla de precompresión o en una prensa excéntrica Korsch EK0 o en una prensa rotatoria Korsch XL100 (aproximadamente 15.000 comprimidos). A continuación, se presenta la caracterización de los comprimidos:

Prensa	Peso (mg)	c.v (%)	Dureza (N)	S.D. (N)	Altura (mm)	Diámetro (mm)	Ensayo (%)
Korsch EK0	79,8	1,00	75	5	2,58	6	-
Korsch XL100	80,9	1,50	85	7	2,55	6	103,2*

Ejemplo 3

Se prepararon los siguientes comprimidos mediante un esquema de mezcla progresiva similar al usado en el Ejemplo 1.

Hidrocloruro de tamsulosina	0,4 mg	0,4 mg	0,4 mg
Lactosa anhidra	35,2 mg	30,8 mg	22,0 mg
Fosfato de dicalcio anhidro	35,2 mg	30,8 mg	22,0 mg
Hipromelosa	8,8 mg	17,6 mg	35,2 mg
Estearato de magnesio	0,4 mg	0,4 mg	0,4 mg
Total	80,0 mg	80,0 mg	80,0 mg

Ejemplo 4 Comprimidos monolíticos preparados mediante compactación en seco

Se fabricaron dos lotes de comprimidos mediante un proceso que incluye compactación, molienda, mezcla y compresión.

Lote 4a: Comprimido monolítico compactado, 6 mm de diámetro. Contiene 33,0% de METHOCEL K15M P.

Lote 4b: Comprimido erosionable monolítico compactado, 9 mm de diámetro. Contiene 13,2% de METHOCEL K15M P.

a) Composición de comprimido

	Lote 4a	Lote 4b
Hidrocloruro de tamsulosina	0,4 mg		0,4 mg
Lactosa	65,6 mg		215,6 mg
Hipromelosa (HPMC)	33,0 mg		33,0 mg
Estearato de magnesio	1,0 mg		1,0 mg
Total	100,0 mg		250,0 mg

b)Modus operandi

Se mezcló la tamsulosina (15 minutos), se molió (15 segundos) y se mezcló de nuevo (5 minutos), con la lactosa anhidra en una relación 1:9 (10% de sustancia activa). A continuación, se mezcló esta premezcla con el resto de la lactosa, la hipromelosa y 25% de estearato de magnesio (10 minutos), se compactó en Chilsonator (Fitz-Patrick) y se molió en FitzMill (Fitz-Patrick), finalmente se añadió el resto del estearato de magnesio (75%) y, a continuación, se mezcló (15 minutos).

La compresión se realizó en una prensa Korsch EK0 a presión y velocidad estándar.

La caracterización de los comprimidos se presenta en la siguiente tabla.

Lote	Peso (mg)	Dureza (N)	Altura (mm)	Diámetro (mm)	Coeficiente de lubricación
4a	103,3	31	3,42	6	98,4
4b	251,6	42	3,71	9	100

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Ejemplo 5 Comprimidos de liberación lenta monolíticos de tamsulosina preparados mediante compresión directa

Carga:
Hidrocloruro de tamsulosina	4,0 g
Eudragit RS PO	200,4 g
Eudragit L 100	50,1 g
Celulosa microcristalina	736,1 g
Estearato de magnesio	10,1 g

Se cargaron todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio en un mezclador de caída libre y se homogeneizó mezclando durante 40 minutos. Se añadió el estearato de magnesio y se continuó mezclando durante 5 minutos adicionales. Se preparó un comprimido de 100 mg de peso que contenía 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina a partir de la mezcla mediante compresión directa.

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Ejemplo 6 Comprimidos de liberación lenta revestidos monolíticos preparados mediante mezcla progresiva y compresión directa

Carga:
Hidrocloruro de tamsulosina	18 g
Eudragit RS PO	675 g
Eudragit L 100	225 g
CMC 102	3.527 g
Estearato de magnesio	45 g

Se mezcló la tamsulosina con 360 g de celulosa microcristalina durante 30 minutos en un mezclador de caída libre, se añadió 1.800 g de celulosa microcristalina y se continuó mezclando durante 30 minutos. Más tarde se añadió el resto de la celulosa microcristalina (1.377 g) y los Eudragits. Se continuó mezclando durante 30 minutos en el mezclador de caída libre. Se añadió el estearato de magnesio y se mezcló con los otros excipientes durante 5 minutos. Se prepararon comprimidos con una prensa excéntrica. El peso objetivo 100 mg, dureza 100 N. Se revistieron 2,5 kg de comprimidos con revestimientos al 5%. Se aplicó el revestimiento al 5% en un Bohle LC 5, tambor perforado en un periodo de 60 minutos.

Formulación del revestimiento:
Eudragit L 30 D-55	416,5 g
Trietilcitrato	12,5 g
Talco	37,5 g
agua	450,0 g

Claims

1. Un comprimido farmacéutico obtenible mediante un proceso sin el uso de un líquido que comprende material activo de tamsulosina al 0,1 a 1,5% y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho material activo de tamsulosina es una base libre de tamsulosina, una sal farmacéuticamente aceptable de tamsulosina o una mezcla de dos o más de cualquiera de los anteriores.

3. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho material activo de tamsulosina está en forma de partículas que tienen una distribución de tamaños en el que al menos el 90% tiene un tamaño de partícula de 100 \mum (micras) o menos.

4. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho material activo de tamsulosina tiene una distribución de tamaño de partícula en el que al menos el 90% de dichas partículas tiene un tamaño de 50 \mum (micras) o menos.

5. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho material activo de tamsulosina tiene una distribución de tamaño de partícula en el que al menos el 90% de dichas partículas tiene un tamaño de 20 \mum (micras) o menos.

6. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho material activo de tamsulosina tiene una distribución de tamaño de partícula en el que al menos el 90% de dichas partículas tiene un tamaño de 10 \mum (micras) o menos.

7. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1-6, en el que dicho material activo de tamsulosina está contenido en una cantidad de 0,2 a 1,0%.

8. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho material activo de tamsulosina está contendido en una cantidad de 0,2 a 0,8%.

9. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho material activo de tamsulosina está contenido en una cantidad de 0,3 a 0,6%.

10. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1-9, en el que dicho material activo de tamsulosina está contenido en una cantidad equivalente a 0,3 mg a 1,2 mg de base libre de tamsulosina.

11. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1-10, en el que dicho material activo de tamsulosina es hidrocloruro de tamsulosina y dicho material está contenido en una cantidad de 0,4 mg+/-0,04.

12. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1-11, el cual comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que comprende un polímero, un carbohidrato y un diluyente compresible.

13. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12, el cual comprende un polímero seleccionado entre el grupo que comprende polímeros de acrilato y celulosas.

14. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en el que dicho polímero se selecciona entre HPMC y celulosa microcristalina.

15. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12-14, el cual comprende lactosa.

16. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12-15, el cual comprende un fosfato de calcio.

17. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12-16, el cual comprende lactosa, HPMC, un fosfato de calcio y estearato de magnesio.

18. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1-17, el cual es un comprimido monolítico, preferiblemente un comprimido monolítico de liberación lenta.

19. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1-18, el cual comprende además un revestimiento exterior.

20. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1-19, en el cual dicho comprimido es un comprimido de liberación extendida de una vez al día.

21. Un lote de comprimidos farmacéuticos, que comprende una pluralidad de comprimidos preparados en seco que contienen entre 0,1 y 1,5% de un material activo de tamsulosina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la variación en la cantidad de material activo de tamsulosina a partir de la cantidad objetivo no es más del +/-10%.

22. El lote de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicha variación en el material activo de tamsulosina no es más del +/-5%.

23. El lote de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicha variación en el material activo de tamsulosina no es más del +/-2,5%.

24. El uso de tamsulosina para la preparación de una forma de dosificación unitaria para tratar o mejorar los padecimientos de la hiperplasia prostática benigna en el que la forma de dosificación unitaria comprende una cantidad eficaz de uno o más comprimidos de acuerdo con la reivindicación 1-20.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la forma de dosificación unitaria comprende dos o más de dichos comprimidos en una cápsula.

26. Un proceso para la preparación de comprimidos de tamsulosina, el cual comprende la formación de un comprimido sin la ayuda de un líquido en el que dicho comprimido contiene material activo de tamsulosina al 0,1 a 1,5% y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26, el cual comprende:

-: mezclar un material activo de tamsulosina con un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una primera mezcla;

-: mezclar adicionalmente dicha primera mezcla con uno o más excipientes adicionales en una o más etapas para formar una mezcla de precompresión; y

-: comprimir dicha mezcla de precompresión en comprimidos.

28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26 ó 27, en el que se somete dicha primera mezcla a molienda antes de que se mezclen con ella los excipientes adicionales.

29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26-28, en el que dicha mezcla adicional comprende además la formación de un sólido del material mezclado después de que se haya mezclado al menos un excipiente adicional con dicha primera mezcla y moler dicho sólido para formar una segunda mezcla.

30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en el que dicha segunda mezcla es la denominada mezcla de precompresión.

31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29 ó 30, en el que se mezcla más dicha segunda mezcla con excipiente adicional para formar la denominada mezcla de precompresión.

32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26-31, en el que dicho material activo de tamsulosina está en forma de partículas que tienen una distribución de tamaños en la que al menos el 90% tiene un tamaño de partícula de 100 micras o menos.

33. Un comprimido de tamsulosina obtenible mediante el proceso de la reivindicación 26-32.