[go: up one dir, main page]

RS20060076A - Piperazin sa ili supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1 - Google Patents

Piperazin sa ili supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1

Info

Publication number
RS20060076A
RS20060076A YUP-2006/0076A YUP20060076A RS20060076A RS 20060076 A RS20060076 A RS 20060076A YU P20060076 A YUP20060076 A YU P20060076A RS 20060076 A RS20060076 A RS 20060076A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
piperazin
methanesulfonyl
piperazine
fluoro
Prior art date
Application number
YUP-2006/0076A
Other languages
English (en)
Inventor
Emmanuel Pinard
Roger David Norcross
Matthias Heinrich Nettekoven
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Henri Stalder
Original Assignee
F.Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34130061&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20060076(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F.Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F.Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of RS20060076A publication Critical patent/RS20060076A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) pri čemu su supstituentu opisani u patentnom zahtevu 1. Jedinjenja mogu da se koriste u tretmanu bolesti baziranih na inhibitoru pojave glicina, kao što su psihoze, bol, neurodegenerativna disfunkcija u pamćenju i učenju, šizofrenija, demencija i druge bolesti u kojima su pogoršani kognitivni procesi, kao što su oboljenja smanjene pažnje ili Alchajmerova bolest.

Description

PIPERAZIN SA ILI SUPSTITUISANOM FENIL GRUPOM I NJIHOVA UPOTREBA KAO INHIBITORA GLYT1
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule I
pri čemu
Ar je nesupstituisana ili supstituisana aril ili 6-člana heteroaril grupa koja sadrži jedan, dva ili tri atoma azota i gde aril i heteroaril grupe mogu da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži hidroksi grupu, halogen, NO2, CN, (Cj-Ce)-alkil, (Ci-C6)-alkil grupu supstituisanu sa halogenom, (C)-C6)-alkil grupu
supstituisanu sa hidroksi grupom, (CH2)n-(Ci-C6)-alkoksi, (Ci-C6)-alkoksi grupu supstituisanu sa halogenom, NR<7>R<8>, C(0)R<9>, S02R<10>, -C(CH3)=NOR<7>, ili sa 5-članom aromatičnom heterocikličnom grupom koja sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N i O, kojaje opciono supstituisana sa (Ci-C6)-alkil grupom;
R<1>je vodonik ili (Ci-Ce)-alkil grupa;
R<2>je vodonik, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (Ci-C6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom, (Ci-C6)-alkil grupa supstituisana sa hidroksi grupom, (CH2)n-(C3-C7)-cikloalkil grupa opciono supstituisana sa (Ci-C6>alkoksi grupom ili sa halogenom, ili je CH(CH3)-( C3-C7)-cikloalkil, (CH2)nM-C(0)-R<9>, (CH2)n+i-CN, biciklo[2.2.1]heptil, (CH2)n+rO-( CrC6)-alkil, (CH2)n-heterocikloalkil, (CH2)n-aril ili (CH2)n-5 ili 6-člani heteroaril radikal koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora ili azota, pri čemu su aril, heterocikloalkil i heteroaril radikali nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži hidroksi grupu, halogen, (Ci-C6)-alkil ili (Ci-C6)-alkoksi grupu;
R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno jedan od drugog vodonik, hidroksi grupa, halogen, (Ci-C6)-alkil, (Ci-Cć)-alkoksi ili 0-(C3-C6)-cikloalkil grupa;
R<5>je N02, CN, C(0)R<9>ili S02R<10>grupa;
R i R su nezavisno jedan od drugog vodonik ili (Ci-C6)-alkil grupa;
R<9>je vodonik, (CrC6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi ili NR<7>R<8>grupa;
R10 je (Ci-C6)-alkil grupa opciono supstituisana sa halogenom, (CH2)n-(C3-C6)-cikloalkil, (CH2)n-(C3-C6)-alkoksi, (CH2)n-heterocikloalkil ili NR<7>R<8>grupa;
n je 0, 1, ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiseline pod uslovom da su isključeni
l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(3-hlorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazin, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazin, l-(2-hloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin, l-(4-hloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoilj-piperazin i 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-l-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin. Jedinjenja l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(3-hlorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazin i l-[5-(aminosuIfonil)-2-metoksibenzoil]-443-(trifluorometil)fenil]-piperazin su posebno opisana u EP 0171636 i poseduju inhibitorno delovanje na ugljeničnu anhidrazu koja ima odlučujuću ulogu u mnogim fiziološkim i patološkim procesima.
Druga jedinjenja koja su izostavljena su komercijalno raspoloživi produkti.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule I, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu u tretmanu neuroloških i neuropsihijatrijskih oboljenja. Sa iznenađenjem je nađeno da su jedinjenja opšte formule I dobri inhibitori glicin transportera 1 (GlyT-l) i da imaju dobru selektivnost za inhibitore glicin transportera 2 (GlyT-2).
Šizofrenija je progresivna i razarajuća neurološka bolest koju karakterišu epizodni pozitivni simptomi kao što su manijačne ideje, halucinacije, bolesne misli i psihoze i stalni negativni simptomi, kao što su stanje otupljenosti, umanjena pažnja i povlačenje iz društva i umanajena spoznaja (Lewis DA i Lieberman JA,Neuron, , 28:325- 33, 2000).Decenijama su istraživanja fokusirana na "dopaminergičnu hiperaktivnost", hipotezama koje su vodile ka terapeutskim intervencijama uključujući blokadu dopaminergičnog sistema (Vandenberg RJ i Aubrey KR.,Exp. Opin. Ther. Targets, 5( 4) : 507- 518, 2001;Nakazato A i Okuyama S i saradnici,Exp. Opin. Ther. Patents, 10( 1) : 75- 98, 2000).Ovaj farmakološki pristup nedovoljno prikazuje negativne i kognitivne simptome koji su najbolji rediktori funkcionalnih posledica (Sharma T.,Br. J. Psychiatry, 174( suppl. 28) : 44- 51, 1999).
Komplementarni model šizofrenije je predložen sredinom šezdesetih godina na osnovu psihomimetičkog delovanja izazvanog blokadom sistema glutamata jedinjenjima kao što su fenciklidin (PCP) i slična sredstva (ketamin) koja su ne-kompetitivni antagonisti NMDA receptora. Ono što je interesantno kod zdravih dobrovoljaca, PCP-indukovano psihotomimetičko delovanje objedinjuje pozitivne i negativne simptome, kao i kognitivnu disfunkciju, što je veoma slično šizofreniji kod pacijenata (Javitt DC i saradnici,Biol. Psychiatry, 45: 668- 679,1999). Osim toga, transgenični miš koji pokazuje smanjene vrednosti NMDAR1 podgrupe, pokazuje osobine abnormaliteta slične onima koje su dobijene kod farmakološki indukovanih modela šizofrenije, podržavajući model kod koga smanjeno delovanje receptora NMDA dovodi do ponašanja sličnog šizofreniji (Mohn AR i saradnici,Cell, 98: 427- 236,1999).
Neurotransmisija glutamata, posebno aktivnost NMDA receptora, igra kritičnu ulogu u sinaptičkoj plastičnosti, učenju i pamćenju, kao što izgleda da NMDA receptori imaju ulogu kalibrisanih okidača za selekciju početka sinaptičke plastičnosti i formiranja memorije (Wiley, NY; Bliss TV i Collingridge GL,Nature, 361:31- 39,1993). Transgenični miš koji ima prekomernu NMDA NR2B podgrupu pokazuje pojačanu sinaptičku plastičnost i superiornu sposobnost za učenje i pamćenje (Tang JP i saradnici,
Natur, 401- 63- 69, 1999).
Stoga, u koliko je deficit glutamata impliciran u patofiziologiji šizofrenije, predviđa se da pojačavanje transmisije glutamata, naročito preko aktiviranja NMDA receptora, produkuje i anti-psihotičke i pojačane kognitivne efekte.
Poznato je da amino kiselina glicin ima najmanje dve važne funkcije u CNS. Deluje kao inhibitor amino kiseline, vezivajući se za strihnin senzitivne receptore glicina, atakođe utiče na ekscitatornu aktivnost delujući kao esencijalni ko-agonist sa glutamatom za funkciju N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora. Dok se glutamat oslobađa iz sinaptičkih terminala u zavisnosti od aktivnosti, izgleda daje glicin prisutan u mnogo konstantijoj vrednosti i čini se da modulira/kontroliše receptor za odgovore na glutamat.
Jedan od najefikasnijih puteva za kontrolu sinaptičkih koncentracija neurotransmitera je da se utiče na njihovno ponovno pojavljivanje na sinapsama. Uklanjanjem neurotransmitera iz ekstracelularnog prostora može da se kontroliše vreme prisustva neurotransmiter transportera i na taj način da se modulira magnituda sinaptičke transmisije (Gainetdinov RR i saradnici,Trends in Pharm. Sci., 23( 8) : 367- 373, 2002).
Transporteri glicina, koji formiraju deo natrijum i hlorid grupe neurotransmiternih transportera, igraju važnu ulogu u prestanku post-sinaptičkim glicenergičnim delovanjima i održavanju niske koncentracije ekstracelularnog glicina ponovnim pojavljivanjem glicina u presinaptičkim nervnim završecima i finim glialnim procesima koji ih okružuju.
Iz mozga sisara su klonirana dva posebna gena glicin transportera (GlyT-l i GlyT-2) koji rastu do dva transportera sa -50 % homologne sekvence amino kiseline. GlyT-l predstavlja četiri izooblika nastala od alternativnih spajanja i upotrebom alternativnog promotera (la, lb, lc i ld). Samo dva ova izooblika su nađena u mozgu glodara (GlyT-la i GlyT-lb). GlyT-2 takođe predstavlja izvestan stepen heterogenosti. Dva GlyT-2 izooblika (2a i 2b) su identifikovana u mozgu glodara. Poznato je da sc GlyT-l nalazi u CNS i perifernim tkivima, dok je GlyT-2 specifičan za CNS.
GlyT-l ima predominantnu distribuciju gliala i otkrivenje ne samo u oblastima koje korespondiraju sa strihnin senzitivnim receptorima glicina već i izvan ovih oblasti, zbog čega je postavljena postavka daje uključen u modulaciju funkcije NMDA receptora
(Lopez-Corcuera B i saradnici,Mol. Mem. Biol, 18: 13- 20, 2001).Prema tome, jedna strategija za pojačavanje aktivnosti NMDA receptora je da se poveća koncentracija glicina u lokalnoj mikrosredini sinaptičkih NMDA receptora inhibicijom GlyT-l transportera (Bergereon R. isaradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:15730- 15734, 1998;Chen L. i saradnici,/. NeurophysioL, 89( 2) : 691- 703,2003).
Inhibitori glicin transportera su pogodni za tretman neuroloških i neuropsihijatrijskih oboljenja. Većina impliciranih bolesnih stanja su psihoze, šizofrenija (Armer RE i Miller DJ,Exp. Opin. Ther. Patents, 11 ( 4) : 563- 572, 2001),psihotički poremećaji raspoloženja kao što je jako ozbiljan depresivni poremećaj, poremećaji raspoloženja povezani sa psihotičkim poremećajima, kao što su akutna manija ili depresija, povezani sa bipolarnim poremećajima i poremećajima raspoloženja u vezi sa šizofrenijom (Pralong ET i saradnici,Prog. NeurobioL, 67:173- 202, 2002),autistični poremećaji (Carlsson ML, J.Neural Trans,. 105: 525- 535, 1998),kognitivni poremećaji kao što su demencije, uključujući demenciju povezanu sa godinama i senilnu demenciju Alchajmer tipa, poremećaji memorije kod sisara, uključujući ljude, poremećaji nedostatka pažnje i bol (Armer RE i Miller DJ,Exp. Opin. Ther. Patents, 11 ( 4) : 563- 572, 2001).
Stoga, povećanje aktivnosti NMDA receptora preko inhibicije GlyT-l može da dovede do sredstava koja tretiraju psihoze, šizofreniju, demenciju i druge bolesti u kojima su umanjeni kognitivni procesi, kao što su poremećaji umanjene pažnje ili Alchajmorova bolest.
Predmeti ovog pronalaska su jedinjenja formule I kao takva, upotreba jedinjenja formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju medikamenata za tretman bolesti koje su povezane sa aktiviranjem NMDA receptora preko inhibicije Glyt-1, njihova proizvodnja, medikamenti na bazi jedinjenja u skladu sa pronalaskom i njihova produkcija kao i upotreba jedinjenja formule I u kontroli ili prevenciji bolesti kao što su psihoze, disfunkcija u pamćenju i učenju, šizofrenija, demencija i druge bolesti u kojima su kognitivni procesi smanjeni, kao što su poremećaji smanjene pažnje ili Alchajmerova bolest.
Preferirane indikacije za upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska su šizofrenija, kognitivno smanjenje i Alchajmerova bolest.
Osim toga, pronalazak obuhvata sve racematne mešavine, sve njihove odgovarajuće enantiomere i/ili optičke izomere.
Kako se ovde koristi, naziv "alkil" označava grupu zasićenog ili račvastog lanca koja sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t-butil i slično. Preferirane alkil grupe su grupe sa 1-4 atoma ugljenika. Naziv "halogen" označava hlor, jod, fluor i brom.
Naziv "aril" označava monovalentni ciklični aromatični ugljovodonični radikal koji se sastoji od jednog ili više spojenih prstenova u kojima je najmanje jedan prsten aromatične prirode, na primer, fenil, benzil, naftil, bifenil ili indanil.
Naziv "6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota" označava monovalentni aromatični ugljovodonični radikal. na primer, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil ili 1,3,5-triazinil.
Naziv "heterocikloalkil" označava alifatični ugljovodonični radikal, na primer, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil.
Naziv "5-člani aromatični heterociklus koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N i O" označava, na primer, 1,2,4-oksadiazolil, oksazolil, 1,3,4-oksadiazolil ili tetrazolil. Naziv "5 ili 6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja sadrži kiseonik, sumpor ili azot" označava monovalentni aromatični karbociklični radikal, na primer, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tiazolil, tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil ili izoksazolil.
Naziv "alkil, supstituisan sa halogenom" označava, na primer, sledeće grupe: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2C1, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3ili CH(CH2F)CH2F.
Naziv "alkil, supstituisan sa hidroksi grupom" označava, na primer, sledeće grupe: CH(OH)CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH(CH3)CH2OH, (CH2)2OH, (CH2)3OH ili CH2C[(CH3)]2-CH2OH.
Naziv "farmaceutski prihvatljive soli nastale dodavanjem kiseline" obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hidrohloridna kiselina, nitratna kiselina, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina, citratna kiselina, formijatna kiselina, fumaratna kiselina, maleatna kiselina, acetatna kiselina, sukcinatna kiselina, tartaratna kiselina, metan-sulfonatna kiselina, p-toluensulfonatna kiselina i slično.
Jedan aspekt pronalaska su jedinjenja opšte formule
pri čemu
Ar je supstituisani aril ili nesupstituisani ili supstituisani 6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota i gde aril i heteroaril grupe mogu da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži hidroksi grupu, halogen, N02, CN, (Q-C6)-alkil, (Ci-Cć)-alkil grupu supstituisanu sa halogenom, (Ci-C6)-alkoksi grupu, (Ci-C6)-alkoksi grupu supstituisanu sa halogenom, NR<7>R<8>, C(0)R<9>ili S02R<10>;
R<1>je vodonik ili (C]-C6)-alkil grupa;
R je (Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom, (C3-C6)-cikloalkil, heterocikloalkil, (Ci-C6)-alkil-(C3-C6)-cikloalkil, (Ci-C6)-alkil-heterocikloalkil, (C,-C6)-alkil-C(0)-R<9>, (CrC6)-alkil-CN, (C2-C6)-alkil-0-R<13>, (C2-C6)-alkil-NR<7>R<8>, aril ili 6-člana heteroaril grupa koja sadrži jedan, dva ili atri atoma azota, (Ci-C6)-alkil-aril ili (Ci-Cć)-alkil-5 ili-6-člana heteroaril grupa koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, izabrana iz grupe koja sadrži kiseonik, sumpor ili azot, pri čemu su aril, heterocikloalkil i heteroaril grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži hidroksi, halogen, (C[-C6)-alkil ili (Ci-C6)-alkoksi grupe,
R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno jedna od druge vodonik, hidroksi grupa, halogen, CN, (CpCć)-alkil, (C,-C6)-alkoksi ili NR<7>R8grupa;
R<5>je N02, CN, C(0)R<9>, S02R<l>° ili NR1 'R12 grupa;
R 7 1• R ft su nezavisno jedna od druge vodonik ili (Ci-C6)-alkil grupa;
R<9>je hidroksi, (d-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (C,-C6)-alkoksi ili NR<7>R<8>grupa;
R10 je (d-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili NR<7>R<8>grupa;
R i R su nezavisno jedna od druge vodonik, C(0)-( Ci-C6)-alkil,
S02-( C[-C6)-alkil grupa, ili zajedno sa N-atomom formiraju 5-članu heteroaril grupu, opciono supstituisanu sa halogenom, (Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom ili (C3-C6)-cikloalkil grupa;
R<13>je hidroksi, (Ci-C6)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil grupa;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli nastale dodavanajem kiselina, pod uslovom da su izuzeti
l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(3-hlorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-[3-(trifJuorometil)fenil]-piperazin, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-m l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazin^4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-rnetil-l-(4-nitrofenil)-piperazin, l-(2-hloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-pipe l-(4-hloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin i 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-l-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-pipera
Naredni aspekt ovog pronalaska su jedinjenja formule Ia
pri čemu
R je vodonik ili halogen;
R' je vodonik ili halogen;
R" je CN, C(0)-( Ci-C6)-alkil, (d-C6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom ili S(0)2-(C,-C6)-alkil grupa;
R'" je vodonik;
R<5>je S(0)2-(C,-C6)-alkil, S(0)2NH2ili N02grupa; i
R<2>je (C,-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (C,-C6)-alkil-(C3-C6)-cikloalkil, (CrC6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom, -(CH2)20-(Ci-C6)-alkil, benzil ili aril grupa opciono supstituisana sa halogenom;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, izuzev l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(3-hlorofenil)-piperazin i
l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin.
Naredni aspekt pronalaska su ona jedinjenja formule Ia gde
R je vodonik ili fluor;
R' je vodonik ili fluor;
R" je CN, C(0)CH3, CF3ili S(0)2-CH3grupa;
R'" je vodonik;
R<5>je S(0)2-CH3, S(0)2NH2ili N02grupa; i
R<2>je (C,-C6)-alkil, -CH2-ciklopropil, ciklopentil, -CH2-CF3ili -(CH2)2-0-CH3, benzil ili fenil grupa supstituisana sa fluorom;
na primer, sledeća jedinjenja: 2- Fluor-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, [4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
1- {3-fluor-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanon, 4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 3- fluor-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 2- fiuoro-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, (2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon ili
[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon.
Naredni aspekt ovog pronalaska su jedinjenja gde je R<5>S(0)2-CH3grupa a R2 je CH2-ciklopropil grupa, na primer, sledeće jedinjenje: 4- [4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-1 -il] -3-fluor-benzonitril.
Jedinjenja formule Ia su dalje ona jedinjenja gde je R<5>S(0)2-CH3grupa, a R2 je CH2CF3grupa, na primer naredna jedinjenja: [4-(2-fluor-44rifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluor-etoksi)-fenil]-metanon ili
[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluor-etoksi)-fenil]-metanon.
Jedinjenja formule Ia su dalje ona gde je R<5>S(0)2-CH3grupa, a R2 je ciklopentil grupa, na primer sledeća jedinjenja: 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-benzonitril ili 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-benzonitril.
Preferirana jedinjenja formule I ovog pronalaska su ona gde je Ar supstituisana fenil grupa, R2 je (C,-C6)-alkil grupa, a R<5>je S(0)2CH3ili S(0)2CH2CH3grupa.
Specifična jedinjenja u vezi sa ovom grupom su sledeća: 1- {3-fluor-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanon, 3- fluor-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 2- fluor-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, [4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
1- {3-fluor-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanon, 4- [4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 3- fluor-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 2- fluor-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, (2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
[4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
[4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
2,3-difluoro-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 2,3-difluoro-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 2.5- difluoro-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 2.6- difluoro-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 3,5-difluoro-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4- [4-(2-terc-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,3-difiuoro-benzonitril, 5- hloro-2-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-terc-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,5-difluoro-benzonitril, 4-[4-(2-terc-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-benzonitril, (2-terc-butoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluor-44rifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
(2-terc-butoksi-5-metansulfbnil-fenil)-[4-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-il]-metanon,
1- (4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-3-lfuor-fenil)-etanon,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril, 4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-3-fluor-benzonitril,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-2-fluor-benzonitril,
[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-fenil]-[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-fenil]-[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-iperazin-1 -il] -metanon,
[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-fenil]-[4-(2-fluor-4-etansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
rac-l-{4-[4-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-fenil}-etanon, rac-4-[4-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-benzonitril, rac-4-[4-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-benzonitril, rac-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
rac-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifIuorometansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
2- [4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitril, 1- {2-fluor-4- [4-(2 -izopropoksi-5 -metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -fenil} -etanon, [4-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, l-{2-fluor-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanon, 2- [4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil^^
(5-etansulfonil-2-izopropoksi-fenil)-[4-(2-fluor-4-triflu^ metanon,
[4-(4-difluorometil-2-lfuor-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
[4-(3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
3- fluor-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzaldehid, [4-(4-etansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
rac-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-etansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
[4-(4-ciklobutansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-1 -il] -(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
[4-(4-ciklopentensulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
[4-(4-ciklopropansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon i
[4-(4-ciklopropansulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon.
Naredna preferirana grupa jedinjenja formule I je ona gde je Ar supstituisana fenil grupa, Rz 2 je (CH2)n-(C3-C7)-cikloalkil grupa, a R 5 je S(0)2CH3grupa, na primer sledeća jedinjenja: l-{4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-fenil}-etanon,
4- [4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -3-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-benzonitril, (2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanon,
(2-ciklopropilmetoksi-5 -metansulfonil-fenil)- [4-(3 -fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, l-{4-[4-(2-cycIopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-fenil}-4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperaz^ 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-benzonitril, (2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin^ il]-metanon,
(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il] -metanon,
Rac-[2-(l-ciklopropil-etoksi)-5-metansulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,3-difluoro-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,5-difluoro-benzonitril, 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fIuor-benzonitril, 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-benzonitril, (2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
1- {4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-fenil]-etanon, 2- [4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitril,
4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,3-difluoro-benzonitril,
4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,5-difluoro-benzonitril,
4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitril,
4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitril,
4-[4-(2-ciklopropi lmetoksi-5-m benzonitril,
4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitril,
4- [4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitril, 5- diloro-2-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-1 -il] -3-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-benzonitril, (2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4^ metanon,
(2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanon,
(2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -metanon, l-{4-[4-(2-ciklobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-fenil}-etanon, 4-[4-(2-ciklobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-benzonitril, (2-ciklobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
1- {4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-fenil}-etanon,
2- [4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-5-trifluorometiI-benzonitril,
(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-etansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-etansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
(2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-etansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-ciklopropansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-metanon,
(2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-c^ piperazin-1 -il] -metanon,
(2-ciklobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-ciklopropansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-metanon.
Dalje su preferirana jedinjenja gde je Ar supstituisana fenil grupa, R<2>je (Ci-C6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom, a R<5>je S(0)2CH3grupa.
Naredna jedinjenja u vezi sa ovom grupom su: l-(3-fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanon,
3-fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril,
[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-tri-fluor-etoksi)-fenil] -metanon,
[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-tri-fiuor-etoksi)-fenil]-metanon,
[4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-ill-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-metanon,
3-fluor-4- {4-[5-metansulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-benzoil] -piperazm-l-il} - benzonitril,
[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-fenil]-metanon,
[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-fenil] -metanon,
1- (3-fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-benzoyI]-piperazin-l-il}-fenil)-etanon,
2,5-difluoro-4-[4-(5-metansulfonil-2-trifluorometoksi-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril,
2,3-difluoro-4-{4-[2-(2-fluor-l-fluorometil-etoksi)-5-metansulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril,
2- fluor-4- {4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3 -pentafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-1 -il} - benzonitril,
[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fe^ piperazin-l-il]-metanon,
2,3-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafm^^ 1 -il > -benzonitril,
3,5-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3)3-pentafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-1 -il}-benzonitril,
2-{4-[2-(2-fluor-l-fluorometil-etoksi)-5-metansulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-5-trifluorometil-benzonitril,
rac-2 3-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il) -benzonitril,
2- Fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitril,
3- fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitril,
[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenil] -metanon,
2,3-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril,
3,5-Difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafiuoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril,
[4-(3,4-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-metanon,
rac-5-hloro-2-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril,
rac-3,5-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il} -benzonitril,
rac-2,5-dilfuoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-1 -il} -benzonitril,
rac-2,6-dilfuoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-1 -il} -benzonitril,
rac-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,24rifluoro4-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril,
rac-3-fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,24rifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin il}-benzonitril,
rac-2-fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluo il}-benzonitril,
rac-5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorornetil-fenil)-piperazin-l-il] -metanon,
rac-[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
rac-[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-((S ili R)-2)2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S ili R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il)-metanon i
[5-metansulfonil-2-((R ili S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon.
Dalje su preferirana ona jedinjenja formule I ovog pronalaska gde je Ar supstituisana fenil grupa, R je (Ci-C(s)-alkil, (Ci-C6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom, CH2)n-(C3-C7)-cikloalkil, biciklo[2.2.1]heptil, (CH2)n-0-(Ci-C6)-alkil ili CH2)n-heterocikloalkil grupa, a R<5>je NO2grupa, na primer sledeća jedinjenja: l-(3-fluor-4-{4-[2-(2-metoksi-etoksi)-5-nitro-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanon, (2-izopropoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklopropilmetoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklobutilmetoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifiuorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-butoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
(2-izobutoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklopentiloksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (5-nitro-2-propoksi-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklobutoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trilfuorometil-fenil)-piperazin-l-ill-metanon,
Rac-(2-sec-butoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorom [5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fe^ metanon,
[5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [2-(biciklo[2.2.1]hept-2-iloksi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon,
[2-(2-hloro-etoksi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon i [5-nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon.
Dalje su preferirana jedinjenja gde je Ar supstituisana fenil grupa, R2 je( C\- C(,)-alkil, (Ci-Cćj-alkil grupa supstituisana sa halogenom ili (CH2)n-(C3-C7)-cikloalkil grupa, a R<5>je S(0)2NHCH3grupa.
3-[4-(4-Cijano-3-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-N-metil-4-trifluorometoksi-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cijano-3-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-izobutoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3 -[4-(4-cij ano-3 -fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil] -4-ciklopentiloksi-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cijano-3-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklobutoksi-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cijano-3-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklobutilmetoksi-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cijano-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-izobutoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklopentiloksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklobutilmetoksi-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cijano-2-fiuoro-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-izobutoksi-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-(2,2-dimetil-propoksi)-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-izopropoksi-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklopentiloksi-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-1 -karbonil] -4-ciklobutoksi-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklopropilmetoksi-N-rnetil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklobutilmetoksi-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-izobutoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-(2,2-dimetil-propoksi)-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklopentiloksi-N-metil-benzensulfonamid,
3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklobutoksi-N-metil-benzensulfonamid,
3- [4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklopropilmetoksi-N-metil-benzensulfonamid,
4- izobutoksi-N-metil-3-[4-(4-trifluorornetil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid,
4-(2,2-dimetil-propoksi)-N-metil-3-[4-(44rifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid,
4-izopropoksi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid,
4-ciklopentiloksi-N-metil-3-[4-(4-trifiuorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid,
4-ciklobutoksi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid,
4-ciklopropilmetoksi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid,
4-ciklobutilmetoksi-N-metil-3-[4-(4-trilfuorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid,
4-ciklopropilmetoksi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid,
4-ciklobutilmetoksi-N-metil-3-[4-(44rifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid,
N-metil-3-[4-(44rifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-(3,33-trifluoro-propoksi)-benzensulfonamid,
344-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzensulfonamid,
N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid,
rac-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -karbonilj-benzensulfonamid,
rac-3-[4-(4-cijano-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-l-karbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzensulfonamid i
rac-3-[4-(4-cijano-2,3-difluoro-fenil)-piperazin-l-karbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzensulfonamid.
Naredna preferirana grupa jedinjenja formule I je ona gde Ar supstituisana 6-člana heteroaril grupa koja sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, R2 je (C1 -C6)-alkil ili CH2)n-(C3-C7)-cikloalkil grupa, a R5 je S02CH3 grupa, na primer: [4-(3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
6-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-nikotinonitril, (2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanon,
[4-(3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-l-il]-metanon,
[4-(3-fluor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon i
(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il ]-metanon.
Dalje su preferirana jedinjenja formule I gde je Ar supstituisana 6-člana heteroaril grupa, koja sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, R2 je (CrC6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom, a R<5>je SO2CH3grupa, na primer sledeća jedinjenja: rac-[4-(3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2 (2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, rac-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etok^^ il)-piperazin-l-il] -metanon, rac-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, rac-[4-(3-fluor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, rac-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l -il]-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S ili R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-metanon,
[5-metansulfonil-2-((R ili S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanon,
[4-(3-fluor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil] -metanon i
[4-(3-fluor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-iI]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,l-dimetil-etoksi)-fenil]-metanon.
Data jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se izrade postupcima koji su poznati u tehnici, na primer, procesima koji su niže opisani, pri čemu proces uključuje
a) reakciju jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule u prisustvu aktivirajućeg sredstva kao što je TBTU (2-(lH-benzotriazol-l-il)-l, 1,3,3-tetrametiluronijumtetrafluoroborat) do jedinjenja formule
pri čemu su supstituenti kako je prethodno definisano, ili
b) reakciju jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
opciono u prisustvu katalizatora, kao što je Cu(I)I i baze kao što su kalijum karbonat, cezijum karbonat ili natrijum,
ujedinjenje formule
gde je X halogen, a drugi supstituenti su kako je prethodno definisano, ili
c) reakciju jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
gde je X halogen, mesilat ili triflat, a drugi supstituenti su kako je prethodno definisano, ili
d) reakciju jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule pod Mitsunobu uslovima u prisustvu fosfina, ujedinjenje formule
gde su supstituenti kako je prethodno definisano, ili
e) reakciju jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule u j edinj enj e formule
gde je X halogen a ostali supstituenti su kako je prethodno definisano, ili
f) reakciju jedinjenja formule
sa odgovarajućim aminom ili alkoholom u prisustvu aktivirajućeg sredstva, ujedinjenje
formule
gde je R9 je (Cj-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (CrC6)-alkoksi ili NR<7>R8grupa; a drugi supstituenti su kako je prethodno definisano, ili
g) reakciju jedinjenja formule
sajedinjenjem formule RONH2ujedinjenje formule
gde je R H ili alkil grupa, a ostali supstituenti su kako je prethodno definisano, ili
h) reakciju jedinjenja formule
sa redukcionim sredstvom kao što je natrijum borohidrid (kada je R H) ili alkilirajućim sredstvom kao što je alkillitijum (kada je R alkil grupa) ujedinjenje formule
gde je R H ili alkil grupa, a drugi supstituenti su kako je prethodno definisano, i u koliko se želi, konverzijom dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiselina.
Jedinjenja formule I mogu da se izrade u skladu sa varijantama procesa od a) do h) i po narednim šemama 1 do 8. Početni materijal je raspoloživ na tržištu ili može da se izradi u skladu sa poznatim metodama.
Jedinjenja opšte formule I mogu da se izrade reakcijom derivata piperazina formule II sa odgovarajućom kiselinom formule III u prisustvu aktivirajućeg sredstva, kao što je TBTU (2-(l H-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijumtetrafluoroborat). Kiselina formule III može da se izradi reakcijom neke kiseline formule IV sa alkoholom formule R<2>OH, opciono u pisustvu soli bakra, kao što je Cu(I)Br. Derivati piperazina formule II mogu da se izrade zagrevanjem odgovarajućeg piperazina sa ArX ili reakcijom N-zaštićenog piperazina sa ArX u prisustvu paladijum katalizatora, a nakon toga cepanjem zaštitne grupe. Zaštitna grupa je obično terc-butoksikarbonil (Boe).
Alternativno, jedinjenja opšte formule I mogu da se izrade reakcijom acil-piperazina formule V i alkohola formule R<2>OH, opciono u prisustvu soli bakra kao što je Cu(I)I. Derivati acilpiperazina formule V mogu da se izrade reakcijom kiseline formule IV sa derivatima piperazina formule II u prisustvu aktivirajućeg sredstva kao što je TBTU (2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijumtetrafluoroborat).
Jedinjenja opšte formule I mogu da se izrade reakcijom jedinjenja formule VI sa elektrofilom formule R<2>X u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat i opciono u prisustvu mikrotalasa, pri čemu je X halogen, mesilat ili triflat.
Jedinjenja opšte formule I mogu da se izrade reakcijom fenola formule VI sa alkoholom formule R<2>OH pod Mitsunobu uslovima, u prisustvu fosilna kao što su trifenilfosfin ili difenil-2-piridilfosfin i dialkilazadikarboksilata kao što su dietilazadikarboksilat ili di-terc-butil azodikarboksilat.
Jedinjenje formula VI može da se izradi deprotekcijom (na primer, korišćenjem vodonika) fenola zaštićenog kao benzil etar (I sa R2: benzil).
Alternativno, jedinjenje formule VI može da se izradi reakcijom derivata piperazina formule II sa kiselinom formule VII u prisustvu aktivirajućeg sredstva kao što je TBTU (2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijumtetrafluoroborat).
Jedinjenja opšte formule I mogu da se izrade reakcijom piperazina formule VIII sa ArX.
gde je R je (CrC6)-alkoksi ili NR<7>R8grupa;
Jedinjenja opšte formule lb, gde je R<9>kako je prethodno definisano, mogu da se izrade reakcijom kiseline formule Ia sa odgovarajućim atninom ili alkoholom u prisustvu nekog aktivirajućeg sredstva, kao što je karbonildiimidazol.
Jedinjenja opšte formule Id mogu da se izrade u skladu sa šemom 7 reakcijom jedinjenja formule Ic koje ima karbonilnu grupu, sa jedinjenjem formule RONH2, gde je R H ili alkil grupa, a R9 je (C,-C6)-alkil, (C,-C6)-cikloalkil, (C,-C6)-alkoksi ili NR<7>R<8>grupa. Jedinjenja opšte formule Ie, gde je R H ili alkil grupa, a R9 je (C,-C6)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil grupa, mogu da se izrade reakcijom jedinjenja formule Ic koje ima karbonilnu grupu, sa redukcionim sredstvom kao što je natrijum borohidrid (kada je R H) ili sredstvom za alkilaciju kao stoje alkillitijum (kada je R alkil grupa).
Racematne mešavine asimetričnih jedinjenja formule I mogu da se razdvoje pomoću asimetrične HPLC.
Soli baznih jedinjenja formule I nastale dodavanjem kiseline mogu da se konvertuju u odgovarajuće slobodne baze tretmanom sa najmanje stehiometrijskim ekvivalentom pogodne baze, kao što su natrijum ili kalijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, amonijum i slično.
Narednih 660 primera ilustruje ovaj pronalazak bez da ga ograniči. Sve temperature su date u stepenima Celzijusa.
U primerima su korišćene sledeće skraćenice:
RT: sobna temperatura;
n-Boc-piperazin: terc-Butil 1-piperazinkarboksilat,
oxone®: (kalijum peroksimonosulfat) 2KHS05»KHS04»K2S04,
EtOAc: etil acetat;
THF: tetrahidrofuran;
TBTU: 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,1,3,3-tetrametiluronijumtetrafluoroborat;
DIPEA: diizopropiletilamin,
DMF: N,N-dimetilformamid
Primer 1.1
Izrada l-(2-Fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina
( a) terc- butil estar 4-( 2- fluor- 4- trifluorometil- fenil)- piperazin- l- karboksilne kiseline
Mešavina 20 mmol l-bromo-2-fluor-4-trifluorometil-benzena, 24.7 mmol n-Boc-piperazina, 0.1 mmol Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum hloroform kompleksa, 28.8 mmol natrijum-t-butoksida i 0.4 mmol 2-(dicikloheksilfosfino)bifenila u 50 ml toluena se zagreva 16h na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se tretira sa 15 g Isolute HM-N i sve isparljive komponente se uklone pod vakuumom. Ostatak se prečisti na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom heptan /EtOAc pri čemu se nakon evaporacije dobij a naslovljeno jedinjenje.
( b) l-( 2- Fluor- 4- trifluorometil- fenil)- piperazin
Mešavina 9 mmol terc-butil estara 4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karboksilne kiseline u 20 ml dioksana se tretira 2h sa 8.93 ml 4N HC1 u dioksanu na 80°C. Mešavina se koncentruje i tretira sa 20 ml vode, 20 ml 2M rastvora Na2C03i ekstrahuje sa 50 ml EtOAc. Organska faza se ispere sa 30 ml zasićenog NaCl. Sve vodene faze se kombinuju i ekstrahuju sa 50 ml EtOAc. Kombinovane organske faze se suše sa MgS04i upare da se dobije naslovljeno jedinjenje 1.1.
1-H-NMR (300 MHz, CDC13) 5= 7.50 (d, J = 13.3 Hz, IH, H-3), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, IH, H-5), 7.16 (dd, J, = 8.8 Hz, J2= 8.8 Hz, IH, H-6), 3.5-3.2 (s, br, IH, NH), 3.04 (m, 4H, piperazin), 2.87 (m, 4H, piperazin).
MS (m/e): 249.2 (MH<+>, 100%).
Primer 1.2
Izrada 2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline
( a) 2- Hloro- 5- metansulfonil- benzoeva kiselina
U 99 mmol 2-hloro-5-(metiItio) benzoeve kiseline u 400 ml metanola se na 0 °C doda 296 mmol oxone® i mešavina se ostavi 3.5h da se meša na sobnoj temperaturi. Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se ekstrahuje 3x sa 400 ml etil acetata, kombinovane organske faze se 2x isperu sa 300 ml 1N HC1 i sa 300 ml zasićenog vodenog rastvora NaCl i suše sa MgS04. Evaporacijom pod sniženim pritiskom se dobija naslovljeno jedinjenje.
( b) 2- Izopropoksi- 5- metansulfonil- benzoeva kiselina
Mešavina 2.13 mmol 2-hloro-5-metansulfonil-benzove kiseline, 0.64 mmol Cu(I)Br u 5 ml NEt3i 25 ml izopropanola se zagreva 16h na 120 °C u zatvorenoj kiveti. Isparljive komponente se uklone pod vakuumom, a ostatak se prenese u 70 ml 1N HC1. Ekstrakcijom sa etil acetatom, sušenjem kombinovanih organskih frakcija i evaporacijom dobija se ostatak koji se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC uz eluiranje sa gradijentom acetonitril/voda. Evaporacijom nastalih frakcija se dobija naslovljeno jedinjenje 1.2.
MS (m/e): 257.0 (MH<+>, 100%).
Analogno sa Primerom 1.2(b) od 2-hloro-5-metansulfonil-benzoeve kiseline i odgovarajućeg alkohola izrađuju se jedinjenja 1.3 do 1.7 iz niže date tabele:
Primer 1.8
Izrada l-{3-fluor-4-[4-(2-fiuoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil]-etanona
Rastvor 0.261 mmol 2-fluor-5-nitro-benzoil hlorida [CAS: 7304-32-7; Feng i Burgess, Chem.Europ.J. EN, 5:3261-3272 (1999)] u 1 ml dioksana se tretira sa 0.522 mmol trietilamina, a nakon toga sa rastvorom 0.261 mmol l-(3-fluor-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona(CAS: 189763-57-3; WO 97/14,690) u 1 ml dioksana. Mešavina se meša30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Sirovo ulje se prenese u vodu. Vodeni sloj se 3 puta ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani ekstrakti se suše preko Na2S04, filtriraju i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Sirova guma se prečisti na silika gelu (eluent: heptan/etilacetat 0%-20% (10 min) da se dobije naslovljeno jedinjenje 1.8. MS (m/e): 390.2 (MH<+>, 100%).
Primer 1.9
Izrada (2-jodo-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona
( a) 2- Amino- 5- metansulfonil- benzoeva kiselina
Mešavina 4.26 mmol 2-hloro-5-metansulfonil-benzoeve kiseline, 0.39 mmol bakra u prahu i 10 ml amonijum hidroksida 25% se zagreva 18 sati na 125-130°C uz mešanje. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Čvrsti deo se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se zakiseli sa 1N rastvorom HC1 do pH=2. Dobijeni čvrsti deo se ispere sa vodom i suši (HV, 50°C, 1 sat) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 214.1 (M-H, 100%).
( b) 2- Jodo- 5- metansulfonil- benzoeva kiselina
U suspenziju 3.0 mmol 2-amino-5-metansulfonil-benzoeve kiseline u mešavini 1.7 ml
sulfatne kiseline i 1.7 ml vode se u kapima dodaje rastvor 3.92 mmol natrijum nitrita u 1.7 ml vode takvom brzinom da temperatura ne prelazi 3°C. Mešavina se meša 1 sat na 0°C. Nakon toga se na 0<C>C u kapima doda rastvor 3.0 mmol Kl u 1.7 ml vode. Dobijena smeđa suspenzija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 30 minuta. Višak joda se uništi dodavanjem nekoliko kapi rastvora natrijum vodonik sulfita. Čvrsti deo se filtrira, ispere sa vodom i suši (HV, 50°C, 1 sat) da se dobije naslovljeno jedinjenje.
MS (m/e): 325.0 (M-H, 100%).
( c) ( 2- iodo- 5- metansulfonil- fenil)- f4-( 4- trilfuorometil- fenil)- piperazin- l- ilmetanon
U rastvor 9.2 mmol 2-jodo-5-metansulfonil-benzoeve kiseline u 20 ml dimetilformamida se sukcesivno dodaju 11.5 mmol TBTU, 46.0 mmol N-etildiizopropilamina i 11.0 mmol 1-(4-trifluorometilfenil)piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-7]). Nakon toga se reakcija meša dva sata na sobnoj temperaturi, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (Si02, 50 g, CH2CI2/MeOH/NH3= 100/0/0 to 95/4.5/0.5), da se dobije naslovljeno jedinjenje 1.9. MS (m/e): 539.1 (M+H<+>).
Primer 5
Izrada [4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-rnetansulfonil-fenil)-metanona
Mešavina 0.05 mmol 2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline (Jedinjenje 1.2), 0.06 mmol l-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina, 0.055 mmol TBTU i 0.25 mmol
DIPEA u 1 ml DMF se meša 16h na sobnoj temperaturi. Doda se 0.5 ml MeOH / HCOOH 1/1 i mešavina se podvrgne separaciji reverzno faznom preparativnom HPLC uz eluiranje sa gradijentom acetonitril/voda da se dobije naslovljeno jedinjenje.
MS (m/e): 489.2 (MH<+>, 100%).
Analogno sa primerom 5, od derivata kiseline i derivata piperazina se izrađuju jedinjenja 1 to 4, 6 do 46 i 52-54 iz niže date tabele:
Primer 47
Izrada l-{3-fluor-4-[4-(2-metoksi-5-nitro-benzoil)-piperazin-l-il]-
fenilj-etanona
U rastvor 0.257 mmol l-{3-fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona (Jedinjenje 1.8) u 1.5 ml dioksana se u porcijama doda 102 mg natrijum metoksida. Mešavina se meša 4h na 100 °C. Reaktivna mešavina se razblaži sa 10 ml vode, neutrališe sa 1N rastvorom HC1, a nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (3x10 ml). Kombinovane organske faze se koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu: eluent: heptan/etilacetat 0%-30% (10 min) da se dobije jedinjenje 47.
MS (m/e): 402.2 (M+H<+>, 100%).
Primer 48
Izrada (2-benziloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona
Mešavina 0.19 mmol (2-jodo-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (Jedinjenje 1.9), 0.037 mmol Cul, 0.37 mmol Cs2C03, 0.074 mmol 1,10-fenantriolina i 0.4 ml benzil alkohola se zagreva 16 sati na 110 °C. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa etil acetatom i filtrira. Organski sloj se dva puta ispere sa vodom, suši preko Na2S04, filtrira i rastvarao se ukloni pod vakuumom. Sirovo ulje se prečisti hromatografijom na silika gelu, eluent: heptan/etilacetat 0 % -50 % (25 min) da se dobij e j edinj enj e 4 8.
MS (m/e): 519.2 (M+H<+>, 100%).
Analogno sa primerom 48 od (2-jodo-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (Jedinjenje 1.9) i alkohola se izrađuju jedinjenja 49 do 51 iz niže date tabele:
Primer 1.10
Izrada 5-Metansulfonil-2-(2-metoksi-etoksi)-benzoeve kiseline
( a) 2- Amino- 5- metansulfonil- benzoeva kiselina
Mešavina 4.26 mmol 2-hloro-5-metansulfonil-benzoeve kiseline (jedinjenje 1.2a), 0.39 mmol bakra u prahu i 10 ml amonijum hidroksida 25% se zagreva 18 sati na 125-130°C uz mešanje. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Čvrsti deo se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se zakiseli sa 1N rastvorom HCL do pH=2. Dobijeni čvrsti deo se ispere sa vodom i suši (HV, 50°C, 1 sat) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 214.1 (M-H, 100%).
( b) 2- Jodo- 5- metansulfonil- benzoeva kiselina
U suspenziju 3.0 mmol 2-amino-5-metansulfonil-benzoeve kiseline u mešavini 1.7 ml sulfatne kiseline i 1.7 ml vode se u kapima doda rastvor 3.92 mmol natrijum nitrita u 1.7 ml vode takvom brzinom da temperatura ne pređe 3°C. Mešavina se meša 1 sat na 0°C. Nakon toga se na 0°C u kapima doda rastvor 3.0 mmol Kl u 1.7 ml vode. Nastala smeđa suspenzija se zagreje na sobnu temperaturu i meša 30 minuta. Višak joda se uništi dodavanjem nekoliko kapi rastvora natrijum vodonik sulfita. Čvrsti deo se filtrira, ispere sa vodom i suši (HV, 50°C, 1 sat) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 325.0 (M-H, 100%).
( c) 5- Metansulfonil- 2-( 2- metoksi- etoksi)- benzoeva kiselina
U rastvor 1.6 mmol 2-jodo-5-metansulfonil-benzoeve kiseline u 30 ml 2-metoksietanola i 6 ml trietilamina se doda 79 mg bakar (I)bromida i reaktivna mešavina se zagreva 4h na 120°C. Rastvarač se izdvoji destilacijom, a ostatak se rastvori u 90 ml 1N rastvora HC1. Vodena faza se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom, a izdvojeni organski ekstrakti se isperu dva puta sa vodom i jedanput sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši saNa2S04, filtrira i upari da se dobije naslovljeno jedinjenje 1.10. MS (m/e): 273.1 (MH<+>, 100%).
Primer 1.11
Izrada 5-Cijano-2-(2-metoksi-etoksi)-benzoeve kiseline
( a) 2- Bromo- 5- ciiano- benzoeva kiselina
U suspenziju 7.1 mmol bakar (II) bromida u acetonitrilu (30 ml) se na 0°C, u toku 2 minuta, u kapima doda 8.63 mmol terc-butilnitrita. Nakon toga se na 0°C u toku 10 minuta u porcijama doda 6.17 mmol 2-amino-5-cijano-benzoeve kiseline (CAS: 99767-45-0; W09518097). Mešavina se meša 2 sata na 0°C, a nakon toga na sobnoj temperaturi u toku noći. Polovina rastvarača se ukloni pod vakuumom. Ostatak se prenese u 1N rastvor HCL (15 ml) i etil acetat (30 ml). Organski sloj se ekstrahuje sa 1N rastvorom NaOH (3x10 ml). Vodeni sloj se zakiseli sa 2N rastvorom HC1. Nastali čvrsti deo se filtrira, ispere sa vodom i suši (visoki vakuumom, 50°C) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 227.1(M+H+, 100%).
( b) 5- Ciiano- 2-( 2- metoksi- etoksi)- benzoeva kiselina
U rastvor 0.16 mmol 2-bromo-5-cijano-benzoeve kiseline u 6 ml 2-metoksietanola i 1.2 ml trietilamina se doda 23 mg bakar (I) bromida i reaktivna mešavina se zagrevaa 4h na 120°C. Rastvarač se ukloni destilacijom, a ostatak se rastvori u 20 ml 1N rastvora HC1. Vodena faza se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom, a izdvojeni organski ekstrakti se dva puta isperu sa vodom i jedanput sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši sa Na2S04, filtrira i upari da se dobije naslovljeno jedinjenje 1.11. MS (m/e): 220.4 (MH", 100%).
Primer 1.12
Izrada 5-Cijano-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzoeve kiseline
Mešavina 11.3 mmol natrijuma u 66 mmol 2,2,2-trifluoroetanola se zagreva na 100°C sve dok se ne rastvori celokupna količina natrijuma (20 min.). Nakon toga se dodaju rastvor 5.5 mmol 5-cijano-2-jodo-benzoeve kiseline [CAS: 219841-92-6; WO9901455] u 2 ml N-mefil-2-pirolidona i 0.5 mmol bakar (I) bromida i reaktivna mešavina se zagreva 2h na 120° C. Reaktivna mešavina se sipa u vodu, zakiseli do pH 2 pomoću koncentrovane HC1 i ekstrahuje 3x sa etil acetatom. Izdvojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2S04i upare. Gasnom hromatografijom na silika gelu sa heptan/etil acetatom se dobija naslovljeno jedinjenje 1.12. MS (El) (m/e): 245.1 (M+ , 94%), 146.0 ([M-CF3CH20]<+>, 100%).
Analogno sa Primerom 1.12, od 5-cijano-2-jodo-benzoeve kiseline i odgovarajućeg alkohola se izrađuju jedinjenja 1.13 do 1.16 iz naredne tabele:
Analogno sa Primerom 5, od derivata kiselina i derivata piperazina se izrađuju jedinjenja 55 do 61 iz naredne tabele:
Primer 2.1
Izrada (2-Hidroksi-5-nitro-feriil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona Jedinjenje 2.1 se izrađuje analogno sa Primerom 5 koristeći 2-hidroksi-5-nitrobenzoevu kiselinu [96-97-9] i l-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin. MS (m/e): 394.0 (M-H, 100%).
Primer 2.2
Izrada (2-Hidroksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona
Jedinjenje 2.2 se izrađuje analogno sa Primerom 5 koristeći 2-hidroksi-5-(metilsulfonil)benzoevu kiselinu [68029-77-6] i l-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin. MS (m/e): 427.5 (M-H, 100%).
Primer 66
Izrada (2-Butoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona Rastvor (2-Hidroksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (50 mg), kalijum karbonata (87 mg) i 1-bromobutana (0.15 mL) u dimetilacetamidu (0.3 mL) se zagreva 15 minuta na 150°C u mikrotalasnoj peći. Nakon toga se reaktivna mešavina koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni (SiC2) da se dobije naslovljeno jedinjenje (55 mg).
Analogno sa Primerom 66, od derivata kiselina i derivata piperazina se dobijaju jedinjenja 62 do 97 iz naredne tabele:
Primer 98
Izrada (2-Difluorometoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifIuorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona
Analogno sa procedurom objavljenom u WO9749710, rastvor (2-Hidroksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (50 mg), kalijum karbonata (1 eq) i etil hlorofluoroacetata (1 eq) u DMF (1 mL) se meša 16h na 65°C. Nakon ovog vremena, reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (S1O2) da se dobije naslovljeno jedinjenje (26 mg). MS (m/e): 446.0 (M+H<+>, 100%).
Primer 99
Izrada 5-Nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-ciklobutilmetoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona
Primer 99 se izrađuje analogno sa Primerom 66 upotrebom l-(hlorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociklobutana [356-80-9]. MS (m/e): 536.3 (M+H<+>, 100%).
Primer 100
Izrada [5-Nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona
U refluksujući rastvor 50 mg (2-hidroksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona u acetonu (2 mL) koji sadrži kalijum karbonat (35 mg) se nakon 10 minuta doda 2,2,3,3,3-pentafluoropropil trifluorometansulfonat (54 mg). Reaktivna mešavina se refluksuje 20 sati pre nego što se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (SiC»2, CHiCli/MeOH) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance (66 mg). MS (m/e): 569.0 (M+H<+>, 100%).
Primer 101
Izrada [2-(2-Fluoro-l-fluorometil-etoksi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona
Rastvor (2-hidroksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trilfuorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (50 mg), l,3-difluoro-2-propanola [453-13-4] (27 mg), trifenilfosfina (76 mg) i diizopropilazodikarboksilata (48mg) se refluksuje u toku noći, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (SiC^) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance (68 mg). MS (m/e): 474.1 (M+H<+>, 100%).
Analogno sa Primerom 48, od (2-Jodo-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (jedinjenje 1.9) i alkohola se izrađuju jedinjenja 102 do 104 iz naredne tabele:
Primer 2.3
Izrada (2-Fluoro-5-metansulfonil-fenil)-[4-(5-trifiuorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona
Jedinjenje 2.3 se izrađuje analogno sa Primerom 5 upotrebom 2-fluoro-5-(metilsulfonil)benzoeve kiseline [247569-56-8] i l-(5-trifluorometil-2-piperidil)piperazina [132834-58-3]. MS (m/e): 432.4 (M+H<+>, 100%).
Primer 105
Izrada [5-Metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,l-dimetil-etoksi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona
Rastvor (2-fluoro-5-metansulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona (jedinjenje 2.3) (20 mg), 2-trifiuorometil-2-propanola (0.053 mL), kalijum karbonata ili cezijum karbonata (3 ekvivalenta) u dimetilacetamidu se zagreva 30 minuta na 150°C, a nakon toga lh na 180°C u mikrotalasnoj pećnici. Nakon tog vremena, reaktivna mešavina se koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni (S1O2) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku svetio žute, čvrste supstance (4.9 mg). MS (m/e): 540.3 (M+H<+>, 100%).
Primer 2.4
Izrada (2-Izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il-metanon trifluoroacetatne kiseline
Rastvor 2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline (jedinjenje 1.2, 1.0 g), terc-butil 1-piperazinkarboksilata (0.78 g), TBTU (1.4 g) i N-etildiizopropilamina (4 mL) se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena, reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (Si02) da se dobije terc-butil estar 4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-karboksilne kiseline u obliku bezbojne pene (1.6 g ). Ova pena se rastvori u dihlorometanu (11 mL) i tretira 30 minuta sa trifluoroacetatnom kiselinom (4.2 mL). Nakon tog vremena, reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.6 g) u obliku svetio žutog ulja. MS (m/e): 327.1 (M+H<+>, 100%).
Primer 2.5
Izrada 4-Hloro-6-trifluorornetil-pirimidina
6-Trifluorometil-pirimidin-4-ol ([1546-78-7], 5 g) se refluksuje 2 sata u fosfor oksihloridu (17 mL). Reaktivna mešavina se pažljivo koncentruje pod vakuumom, a ostatak se destiliše (Kugelrohr) pod sniženim pritiskom (bp = 30-55°C @ 10 mbar) da se dobije naslovljeno jedinjenje ([37552-81-1], 1.4 g). MS (El): 182.0 (M).
Primer 106
Izrada (2-Izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-metanona
Rastvor (2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il-metanon trifluoroacetatne kiseline (jedinjenje 2.4, 80 mg), 2-hloro-5-nitro-piridina (29 mg) i kalijum karbonata (50 mg) u 1-butanolu (3 mL) se meša 20 sati na 120°C. Nakon tog vremena, rastvor se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (SiOi) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene (81 mg). MS (m/e): 449.1 (M+H<+>, 100%).
Primer 107
Izrada (2-Izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(6-trifluorometil-pyrirnidin-4-il)-piperazin-l-il]-metanona
Primer 107 se izrađuje analogno sa primerom 106 upotrebom 4-hloro-6-trifluorometil-pirimidina [37552-81-1]. MS (m/e): 473.1 (M+H<+>, 100%).
Primer 2.6
Izrada 2-(4-fiuorofenoksi)-5-nitrobenzoeve kiseline
2-(4-Fluoro-fenoksi)-5-nitro-benzoeva kiselina može da se izradi postupkom koji je sličan sa onim opisanim u literaturi (na primer W09938845) reakcijom etil estra 2-Hloro-5-nitro-benzoeve kiseline [16588-17-3] sa 4-Fluoro-fenolom [371-35-7] da se dobije etil estar 2-(4-Fluoro-fenoksi)-5-nitro-benzoeve kiseline. Etil estar 2-(4-Fluoro-fenoksi)-5-nitro-benzoeve kiseline može nakon toga da se hidrolizu)e sa, na primer, natrijum hidroksidom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 276.1 (M+H<+>, 100%).
Primer 2.7
Izrada 2,3-Difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitril-trifluoroacetatne kiseline
( a) terc- butil estar 4-( 4- Cvano- 2, 3- difluoro- fenil)- piperazin- l- karboksilne kiseline
U rastvor N-Boc-Piperazina (0.65 g) u DMA (20 mL) se polako doda rastvor 2,3,4-trifluorobenzonitrila (0.49 g) u DMA (10 mL). Reaktivna mešavina se meša 2 sata na 80°C. Nakon tog vremena, rastvarao se ukloni pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (SiCh) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (0.76
g)<->
( b) 2 3- Difluoro- 4- piperazin- l- il- benzonitril- trifluoroacetatna kiselina
U rastvor terc-butil estra 4-(4-Cijano-2,3-difluoro-fenil)-piperazin-l-karboksilne kiseline (0.72 g) u dihlorometanu (5 mL) se doda trifluoroacetatna kiselina i reaktivna mešavina se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga vremena, reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.63 g). MS (m/e): 224.3 (M+H+, 100%).
Primer 2.8
Izrada 2,5-difluoro-4-piperazin-1 -il-benzonitril-trifluoroacetatne kiseline
Primer 2.8 se izrađuje analogno sa Primerom 2.7 upotrebom 2,4,5-trifluorobenzonitrila. MS (m/e): 224.3 (M+H\ 100%).
Primer 2.9
Izrada 5-Metilsulfamoil-2-trifluorometoksi-benzoeve kiseline
( a) 5- Hlorosulfonil- 2- trifluorometoksi- benzoeva kiselina
Rastvor 2-trifluorometoksi benzoeve kiseline [1979-29-9] (1.0 g) se u malim porcijama doda u hlorosulfonsku kiselinu (3.2 mL) na 0°C. Nakon završenog dodavanja, reaktivna mešavina se meša 4 sata na 70°C, nakon toga ostavi u toku noći na sobnoj temperaturi i zagreva naredna 3 sata na 75°C. Nakon tog vremena, reakcija se polako sipa u led, nastali precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa vodom i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (1.2 g). MS (m/e): 303.3 (M-H, 100%).
( b) 5- Metilsulfamoil- 2- trilfuorometoksi- benzoeva kiselina
U rastvor 5-hlorosulfonil-2-trifluorometoksi-benzoeve kiseline (0.15 g) u dihlorometanu (1.5 ml) se doda rastvor metilamina u metanolu (8M, 0.31 mL) i reaktivna mešavina se meša 2 minuta nakon stoje završena precipitacija. Nakon toga se reaktivna mešavina koncentruje pod vakuumom, a ostatak se rastvori u 1N rastvoru NaOH (2 mL) i ekstrahuje sa dietili etrom. Zatim se vodena faza zakiseli sa 3N rastvorom hidrohloridne kiseline (2 mL) i rastvor se ekstrahuje sa dihlorometanom (2x10 mL). Kombinovane organske faze se suše sa natrijum sulfatom i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (0.12 g). MS (m/e): 298.0 (M-H, 100%).
Primer 2.10
Izrada 5-metansulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-benzoeve kiseline
( a) 5 metil estar- metansulfonil- 2-( 3, 3, 3- trifluoro- propoksi)- benzoeve kiseline
Rastvor metil 5-(metansulfonil)-salicilata [101371-44-2] (50 mg), trifenilfosfina (65 mg), 3,3,3-trifluoro-l-propanola i di-terc-butil azodikarboksilata (55 mg) u THF (3 mL) se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon toga se reaktivna mešavina koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (SiC2) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (65 mg). MS (m/e): 327.5 (M+H<+>, 100%).
( b) 5- Metansulfanil- 2-( 3, 3, 3- trifluoro- propoksi)- benzoeva kiselina
U metil estar 5-metansulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-benzoeve kiseline (620 mg) u etanolu se na 60°C doda 1N rastvor NaOH (3.8 mL) i reaktivna mešavina se meša 15 minuta. Nakon tog vremena, u reaktivnu mešavinu se polako dodaje 3.8 ml 1N rastvora HC1 i etanol se upari pod vakuumom. Nastali precipitat se nakon toga nekoliko puta ispere sa vodom da se dobije naslovljeno jedinjenje (497 mg). MS (m/e): 311.0, M-H<+>, 100%).
Primer 2.11
Izrada 5-metansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzoeve kiseline
Jedinjenje 2.11 se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.10 upotrebom tetrahidro-2H-piran-4-ola. MS (m/e): 299.4 (M-H, 100%).
Primer 2.12
Izrada 2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline
Jedinjenje 2.12 se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.10 upotrebom ciklobutil metanola. MS (m/e): 299.4 (M-H, 100%).
Primer 2.13
Izrada 3,5-Difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitril trifluoroacetatne kiseline
Jedinjenje 2.13 se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.7 upotrebom 3,4,5-trifluorobenzonitrila. MS (m/e): 224.1 (M+H<+>, 100%).
Primer 2.14
Izrada 2,6-Difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitril trifluoroacetatne kiseline
Jedinjenje 2.14 se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.7 upotrebom 2,4,6-trifluorobenzonitrila. MS (m/e): 224.1 (M+H<+>, 100%).
Primer 2.15
Izrada 5-metansulfonil-2-trilfuorometoksi-benzoeve kiseline
( a) 5- Sulfino- 2- trifluorometoksi- benzoeva kiselina
5-Hlorosulfonil-2-trifluorometoksi-benzoeva kiselina (1.0 g, jedinjenje 2.9.a) se u porcijama doda u rastvor natrijum sulfita (3.1 g) u 16 mL vode. Reaktivna mešavina se održava pod baznim uslovima dodavanjem odgovarajuće količine 20% NaOH i meša 45 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena, reaktivna mešavina se ohladi u ledenom kupatilu, a nakon toga zakiseli dodavanjem 20% rastvoraH^SC^dok se ne postigne pH 2. Nakon toga se rastvor nekoliko puta ekstrahuje sa dietil etrom i etil acetatom. Kombinovane organske faze se suše (natrijum sulfat) i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (0.88 g).
( b) 5- Metansulfonil- 2- trifluorometoksi- benzoeva kiselina
U 5-sulfino-2-trifluorometoksi-benzoevu kiselinu (0.82 g) u DMF (5 mL) se doda 1.3 g of kalijum karbonata i reaktivna mešavina se meša 5 minuta, a nakon toga se doda metil jodid (0.66 mL). Nakon toga se reaktivna mešavina meša 60 sati na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena, reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se tretira sa 1N rastvorom NaOH (10 mL) i THF (4 mL). Reaktivna mešavina se meša naredna 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena, rastvor se zakiseli sa rastvorom koncentrovane HC1. THF se nakon toga ukloni pod vakuumom a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i nekoliko puta ispere sa vodom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 283.0 (M-H, 100%).
Primer 2.16
Izrada 2,4-difluoro-6-piperazin-l-il-benzonitril trifluoroacetatne kiseline
Jedinjenje 2.16 se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.7 upotrebom 2,4,6-trifluorobenzonitrila. MS (m/e): 224.1 (M+H<+>, 100%).
Primer 2.17
Izrada 2-(2-Fluoro-l-fluorometil-etoksi)-5-metansulfonil-benzoeve kiseline
Jedinjenje 2.17 se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.10 upotrebom l,3-difluoro-2-propanola. MS (m/e): 293.1 (M-H, 100%).
Primer 2.18
Izrada 5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-benzoeve kiseline
( a) metil estar 5- metansulfonil- 2-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluoro- propoksi)- benzoeve kiseline
Rastvor metil 5-(metansulfonil)salicilata [101371-44-2] (0.50 g), 2,2,3,3,3-pentafluoropropil estra trifluoro-metansulfonske kiseline (0.67 g) i kalijum karbonata (0.60 g) u acetonu se meša 5 sati na 60°C. Nakon toga se reaktivna mešavina koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (Si02) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (0.44 g). MS (m/e): 363.1 (M+H<+>, 100%).
( b) 5- Metansulfonil- 2-( 2, 2, 33, 3- pentalfuoro- propoksi)- benzoeva kiselina
U metil estar 5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-benzoeve kiseline (414 mg) u THF (5 mL) se doda rastvor litijum hidroksid monohidrata (72 mg) u vodi (5 mL) i reaktivna mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena se doda 1.72 mL 1N vodenog rastvora hidrohloridne kiseline. Nakon toga se reaktivna mešavina koncentruje pod vakuumom a nastali precipitat se zatim nekoliko puta ispere sa vodom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (367 mg). MS (m/e): 347.1 (M-H, 100%).
Primer 2.19
Izrada 2-terc-Butoksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline
( a) metil estar 2- terc- butoksi- 5- metansulfonil- benzoeve kiseline
U rastvor metil 5-(metansulfonil)-salicilata [101371-44-2] (0.50 g) u toluenu (5 mL) se dodaN.N-dimetilformamid-di-terc-butilacetal i reaktivna mešavina se meša 1 sat na 80°C. Nakon tog vremena, reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (258 mg). MS (m/e): 304.4 (M+NH4<+>, 100%).
( b) 2- terc- Butoksi- 5- metansulfonil- benzoeva kiselina
U metil estar 2-terc-butoksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline (1.58 g) u THF (25 mL) se doda rastvor litijum hidroksid monohidrata (0.35 g) u vodi (25 mL) i reaktivna mešavina se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena se THF ukloni pod vakuumom a u preostali vodeni rastvor se doda 8 mL 1N rastvora HC1 što dovodi do precipitacije jedinjenja. Precipitat se izdvoji filtriranjem i nekoliko puta ispere sa vodom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.00 g) u obliku bele, čvrste supstance. MS (m/e): 289.9 (M+NH4<+>).
Primer 2.20
Izrada l-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin trifiuoro-acetatne kiseline
( a) 2, 4, 5- Trifluoro- benzensuIfinska kiselina
2,4,5-Trifluoro-benzensulfonil hlorid ([220227-21 -4], 2.5 g) se u porcijama doda u rastvor natrijum sulfita (10.3 g) u 50 mL vode. Reaktivna mešavina se održava pod baznim uslovima dodavanjem odgovarajuće količine 20% rastvora NaOH i meša 1 sat na sobnoj temperaturi. U reaktivnu mešavinu se doda metanol i reaktivna mešavina se meša naredni sat na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena, reaktivna mešavina se ohladi u ledenom kupatilu, a nakon toga zakiseli dodavanjem 20% rastvora H2SO4sve dok se ne postigne pH 2. Vodeni rastvor se zatim nekoliko puta ekstrahuje sa dietil etrom i etil acetatom. Vodeni rastvor se dalje ekstrahuje sa etil acetatom koristeći Kutscher-Steudel aparaturu (kontinuirana ekstrakcija). Kombinovane organske faze se suše (natrijum sulfat) i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (2.1 g).
( b) l, 2, 4- Trifluoro- 5- metansulfonil- benzen
U 2,4,5-trifluoro-benzensulfinsku kiselinu (2.0 g) u DMF (17 mL) se doda 4.3 g kalijum karbonata i reaktivna mešavina se meša 5 minuta pre nego što se doda metil jodid (2.2 mL). Nakon toga se reaktivna mešavina meša 60 sati na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena se voda (30 mL) sipa preko reaktivne mešavina i reaktivna mešavina i reaktivna mešavina se nekoliko puta ekstrahuje sa dietiletrom. Kombinovane organske faze se suše sa natrijum sulfatom, a preostala mešavina se destiliše da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku svetio žutog ulja (2.1 g).
( c) l-( 2, 5- Difluoro- 4- metansulfonil- fenil)- piperazin trifluoroacetatna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 2.7 upotrebom l,2,4-Trifluoro-5-metansulfonil-benzena. MS (m/e): 277.1 (M+H<+>).
Primer 2.21
Izrada l-(3,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin trifluoroacetatne kiseline
Jedinjenje 2.21 se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.20 upotrebom 2,4,6-trifluoro-benzensulfonil hlorida [172326-59-9]. MS (m/e): 277.1 (M+H<+>).
Primer 2.22
Izrada 5-Metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-benzoeve kiseline
Jedinjenje 2.22 se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.18 upotrebom 2,2,3,3-tetrafluoro-l-propil triflata. MS (m/e): 329.1 (M-H).
Primer 2.23
Izrada l-(2,6-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin trifluoroacetatne kiseline Jedinjenje 2.23 se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.20 upotrebom 3,4,5-trifluoro-benzensulfonil hlorida [351003-43-5]. MS (m/e): 277.1 (M+H<+>).
Primer 2.24
Izrada 4-piperazin-l-il-6-trifluorometil-pirimidin trifluoroacetatne kiseline
Jedinjenje 2.24 se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.7 upotrebom 4-hloro-6-trifluorometil-pirimidina [37552-81-1]. MS (m/e): 233.1 (M+H<+>).
Primer 2.25
Izrada 2-Piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina
( a) 2-( 4- Benzil- piperazin- l- il)- 5- trifluorometil- pirimidin
U rastvor (3-dimetilamino-2-trifluorometil-aliliden)-dimetil-amonijum hlorida ([176214-18-9], 0.60 g) u acetonitrilu (10 mL) se doda 4-benzil-piperazin-l-karboksamidin hidrohlorid ([7773-69-5], 0.66 g) i trietilamin (0.87 mL) i reaktivna mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena, reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku svetio žute, čvrste supstance (0.79 g). MS (m/e): 323.4 (M+H<+>).
( b) 2- Piperazin- l- il- 5- trifluorometil- pirimidin
U rastvor 2-(4-Benzil-piperazin-l-il)-5-trifluorometil-pirimidina (0.63 g) u metanolu se doda Paladijum-C (Degussa E101N; 5%) i reaktivna mešavina se zagreva na 60°C u atmosferi vodonika. Nakon toga se reaktivna mešavina ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, katalizator se izdvoji filtriranjem a rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance (0.41 g). MS (m/e): 233.1 (M+H<+>).
Analogno sa Primerom 5, od derivata kiseline i derivata piperazina se izrađuju jedinjenja 108 do 280 iz naredne tabele:
Primer 4.1
Izrada 6-Etoksi-2-fluoro-3-metansulfonil-benzoeve kiseline
( a) 3- Hlorosulfonil- 2, 6- difluoro- benzoeva kiselina
95 mmol 2,6-difluorobenzoeve kiseline u 19 ml hlorosulfonske kiseline se meša 2 h nal50°C. Mešavina se sipa u 200 ml leda i meša 20 min. Dobijena žitka masa se filtrira, ispere sa vodom i suši (20°C u toku noći u desikatoru) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 279.4 (MNa<+>, 81%).
( b) 2, 6- Difluoro- 3- suIfino- benzoeva kiselina
41 mmol 3-hlorosulfonil-2,6-difluoro-benzoeve kiseline se u toku 20 minuta polako dodaje u rastvor 310 mmol natrijum sulfita u 200 ml vode. Dobijena mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi, ohladi na 0° C i zakiseli sa 20% vodenim rastvorom sulfatne kiseline. Sulfitna kiselina se ekstrahuje sa etil acetatom, suši preko MgSC>4 i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 220.9 (M-H, 100%).
( c) 6- Etoksi- 2- fluoro- 3- metansulfonil- benzoeva kiselina
Mešavina 27 mmol 2,6-difluoro-3-sulfino-benzoeve kiseline i 9 mmol Na2C03u 110 ml metanola se tretira sa 72 mmol metil jodida. Dobijena mešavina se meša u toku noći na 60°, koncentruje, a tamni ostatak se rastvori u 100 ml etanola. Doda se 100 ml 2 molarnog vodenog rastvora NaOH i mešavina se refluksuje 2 sata. Koncentrisana mešavina do približno 100 ml precipitira u žućkasti čvrsti precipitat koji se izdvoji filtriranjem i triturira sa dietil etrom da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje koje se koristi bez naknadnog prečišćavanja.
Primer 4.2
Izrada l-(4-Trifluorometansulfonil-fenil)-piperazina
Mešavina 1 mmol l-Bromo-4-trifluorometansulfonil-benzena [Nodiff i saradnici, J.Org.Chem. 25, 60 (1960)], 3 mmol piperazina i 2 mmol kalijum karbonata u 5 ml acetonitrila se refluksuje 2 sata. Dobijena mešavina se sipa u vodu, ekstrahuje sa etil acetatom, suši, koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni (Si02, Et20 / cikloheksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 295.2 (MH<+>, 100%).
Primer 4.3
Izrada l-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-piperazin hidrohlorida
( a) terc- butil estar 4-( 2, 4- Bis- trilfuorometil- fenil)- piperazin- l- karboksilne kiseline
Mešavina 5 mmol 2 4-bis(trifluorometil)bromobenzena, 6 mmol N-BOC-piperazina, 8 mmol NaOtBu, 0.5 mmol rac-2 2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftila i 1 mmol tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijum hloroform kompleksa u 20 ml toluena se meša 3 h na 80° C. Nakon toga se mešavina razblaži sa vodom, ekstrahuje sa etil acetatom, suši i prečisti hromatografijom na koloni (Si02; cikloheksan / etil acetat 9:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žućkastog ulja. MS (m/e): 399.1 (MH<+>, 100%).
( b) I-( 2, 4- Bis- trifluorornetil- fenil)- piperazin hidrohlorid
3 mmol terc-butil estra 4-(2,4-Bis-trifluorornetil-fenil)-piperazin-l-karboksilne kiseline se meša u 10 ml 1,4-dioksana zasićenog sa gasom HC1. Nakon 4 h na sobnoj temperaturi, reaktivna mešavina se upari do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 299.3 (MH<+>, 100%).
Primer 4.4
Izrada 1-[4-(5-Metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-piperazin hidrohlorida
( a) terc- butil estar 4-|" 4-( 5- Metil-[ l, 2, 41oksadiazol- 3- il)- fenil]- piperazin- l- karboksilne
kiseline
Dobro izmešana mešavina 0.015 mmol bis(tri-t-butilfosfin)paladijuma, 0.01 mmol cetiltrimetilamonijum bromida, 2 mmol praškastog kalijum hidroksida, 2 mmol 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-[l,2,4]oksadiazola i 2.1 mmol N-BOC-piperazina u 1 ml toluena se 17 sati zagreva na 90° C u atmosferi Ar. Dobijena reaktivna mešavina se razblaži sa vodom, ekstrahuje sa etil acetatom i dobijeni produkt se prečisti hromatografijom na koloni (Si02; cikloheksan / etil acetat 7:3 ) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žućkaste, čvrste supstance. MS (m/e): 345.3 (MH<+>, 100%).
( b) l-[ 4-( 5- Metil-[ l, 2, 41 oksadiazol- 3- il)- fenil1- piperazin hidrohlorid
1 mmol terc-butil estra 4-[4-(5-Metil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-piperazin-l-karboksilne kiseline se meša u 3 ml 1,4-dioksana zasićenog sa gasom HC1. Nakon 2 h na sobnoj temperaturi, reaktivna mešavina se upari do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 245.1 (MH<+>, 100%).
Primer 4.5
Izrada l-(4-Oksazol-2-il-fenil)-piperazin hidrohlorida
( a) 4- Bromo- N-( 2, 2- dimetoksi- etil)- benzamid
Rastvor 24 mmol aminoacetaldehid dimetilacetala se rastvori u 30 ml vode i tretira sa 25 mmol kalijum hidrogenkarbonata. Nakon toga se u toku 30 minuta uz mešanje polako doda rastvor 23 mmol 4-bromobenzoil hlorida u 50 ml acetona. Aceton se upari a vodena faza se 3 puta ekstrahuje sa etil acetatom da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje u obliku svetio smeđe, čvrste supstance.
MS (m/e): 287.1 (M-H, 43%).
( b) 2-( 4- Bromo- fenil)- oksazol
Rastvor 21 mmol fosfor pentoksida u 20 ml metansulfonske kiseline se tretira sa 7 mmol 4-Bromo-N-(2,2-dimetoksi-etil)-benzamida. Reaktivna mešavina se zagreva 5 sati na 130°C, ohladi na sobnu temperaturu i sipa u ledenu vodu. Dobijeni čvrsti deo se izdvoji filtriranjem i suši da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje u obliku braonkaste, čvrste supstance. MS (m/e): 224.0 (MH<+>, 24%).
( c) terc- butil estar 4-( 4- Oksazol- 2- il- fenil)- piperazin- l- karboksilne kiseline
Izrađuje se analogno sa primerom 4.4 (a) od 2-(4-Bromo-fenil)-oksazola i N-BOC-piperazina. MS (m/e): 330.3 (MH<+>, 100%).
( d) l-( 4- Oksazol- 2- il- fenil)- piperazin hidrohlorid
Izrađuje se analogno sa primerom 4.4 (b) od terc-butil estra 4-(4-Oksazol-2-il-fenil)-piperazin-l-karboksilne kiseline i hidrohloridne kiseline u dioksanu. MS (m/e): 230.1 (MH+, 100%).
Primer 4.6
Izrada l-[4-(5-Metil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-fenil]-piperazin hidrohlorida
( a) 2-( 4- Bromo- fenil)-| T, 3 , 4"| oksadiazol
12.3 mmol hidrazida 4-bromo-benzoeve kiseline se rastvori u 26 ml trietil ortoformata. Reaktivna mešavina se meša preko noći na 140°, upari, a ostatak kristališe iz etanola da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 225.0 (MH+, 100%).
( b) terc- butil estar 4-( 4-|" l, 3, 4] Oksadiazol- 2- il- fenil)- piperazin- l- karboksilne kiseline
Izrađuje se analogno sa primerom 4.4 (a) od 2-(4-Bromo-fenil)-[l,3,4]oksadiazola i N-BOC-piperazina. MS (m/e): 342.2 (MH<+>, 100%).
( c) l-[ 4-( 5- Metil-[ l, 3, 4] oksadiazol- 2- il)- fenil1- piperazin hidrohlorid
Izrađuje se analogno sa primerom 4.4 (b) od terc-butil estra 4-(4-f l,3,4]Oksadiazol-2-il-fenil)-piperazin-l-karboksilne kiseline i hidrohloridne kiseline u dioksanu. MS (m/e): 245.3 (MH+, 100%).
Primer 4.7
Izrada l-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5 -il)-fenil] -piperazin hidrohlorida
( a) 5-( 4- Bromo- fenil)- 2- metil- 2H- tetrazol
Mešavina 3.5 mmol 5-(4-bromo-fenil)-2H-tetrazola, 0.2 mmol tetrabutil amonijum bromida, 4.4 mmol metil jodida, 6 ml IM vodenog rastvora natrijum hidroksida i 6 ml dihlorometana se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se suši, upari i proizvod prečisti hromatografijom na koloni (Si02; cikloheksan / etil acetat 7:3). MS (m/e): 239.1 (MH<+>, 29%).
( b) terc- butil estar 4-[ 4-( 2- Metil- 2H- tetrazol- 5- il)- fenil- piperazin- l- karboksilne kiseline
Izrađuje se analogno sa primerom 4.4 (a) od 5-(4-Bromo-fenil)-2-metil-2H-tetrazola i N-BOC-piperazina. MS (m/e): 345.1 (MH<+>, 41%).
( c) l-[" 4-( 2- Metil- 2H- tetrazol- 5- il)- fenil1- piperazinhidrohlorid
Izrađuje se analogno sa primerom 4.4 (b) od terc-butil estra 4-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperazin-1-karboksilne kiseline i hidrohloridne kiseline u dioksanu. MS (m/e): 245.1 (MH<+>, 100%).
Primer 4.8
Izrada hidrohlorid metil estra 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,2']bipirazinil-5'-karboksilne kiseline
( a) 4- terc- butil estar 5'- metil estar 2. 3. 5, 6- Tetrahidro-[ l, 2' 1bipirazinil- 4, 5'- dikarboksilne
kiseline
Mešavina 17 mmol metil-5-hloropirazin-2-karboksilata, 18 mmol N-BOC-piperazina i 20 mmol K2CO3u 20 ml acetonitrila se zagreva pod refluksom 3 sata. Reaktivna mešavina se koncentruje, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Naslovljeno jedinjenje se rekristališe iz etil acetata da se dobije bezbojna, čvrsta supstanca. MS (m/e): 323.4 (MH<+>, 100%).
( b) hidrohlorid metil estra 3, 4, 5, 6- Tetrahidro- 2H- f l, 2'] bipirazinil- 5'- karboksilne kiseline
Izrađuje se analogno sa primerom 4.4 (b) od 4-terc-butil estra 5'-metil estra 2,3,5,6-tetrahidro-[l,2']bipirazinil-4,5'-dikarboksilne kiseline i 1,4-dioksana zasićenog sa gasom HC1. MS (m/e): 223.1 (MH<+>, 100%).
Primer 4.9
Izrada 6'-Hloro-3,4 5,6-tetrahidro-2H-[l,2']bipirazinil trifluoroacetata
( a) terc- butil estar 6'- Hloro- 2, 3, 5, 6- tetrahidro-[ l, 2' 1bipirazinil- 4- karboksilne kiseline
Mešavina 10 mmol 2,6-dihloropirazina i 21 mmol N-BOC-piperazina u 15 ml acetonitrila se 1.5 sati zagreva pod refluksom. Reaktivna mešavina se koncentruje i prečisti hromatografijom (SiC»2; dihlorometan / metanol 95:5) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 299.2 (MH<+>, 100%).
( b) 6'- Hloro- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H- fl, 2'] bipirazinil trifluoroacetat
Rastvor 2 mmol terc-butil estra 6'-Hloro-2,3,5,6-tetrahidro-[lj2']bipirazinil-4-karboksilne kiseline u 10 ml dihlorometana se tretira sa 3 mmol trifluoroacetatne kiseline i meša 17 sati na sobnoj temperaturi. Koncentracijom i kristalizacijom iz dietiletra dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance.
MS (m/e): 198.0 (M<+>, 100%).
Primer 4.10
Izrada hidrohlorid amida 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[l,2']bipirazinil-5'-karboksilne kiseline
( a) terc- butil estar 5'- Karbamoil- 2, 3, 5, 6- tetrahidro- ri2' 1bipirazinil- 4- karboksilne kiseline 3 mmol 4-terc-butil estra 5'-metil estra 2,3)5,6-Tetrahidro-[l,2']bipirazinil-4,5'-dikarboksilne kiseline (primer 1.13 (a)) se rastvori u 7 molarnom rastvoru amonijum gasa u metanolu. Reaktivni sud se dobro zatvori i zagreva u toku noći na 60° C. Hlađenje reaktivne mešavine dovodi do kristalizacije naslovljenog jedinjenja. MS (m/e): 308.4 (MH<+>, 100%).
( b) hidrohlorid amid 3, 4, 5, 6- Tetrahidro- 2H-[ l, 2'] bipirazinil- 5'- karboksilne kiselina
0.25 mmol terc-butil estra 5'-Karbamoil-2,3,5,6-tetrahidro-[l,2']bipirazinil-4-karboksilne kiseline se meša 1 sat u 1 ml dioksana zasićenog sa gasom HC1. Koncentracijom reaktivne mešavine dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS
(m/e): 208.3 (MH<+>, 100%).
Primer 4.11
Izrada Dimetil-(4-piperazin-l-il-[l,3,5]triazin-2-il)-amina
( a) terc- butil estar 4-( 4- Hloro-[ 13, 5] triazin- 2- il)- piperazin- l- karboksilne kiseline
Rastvor 11 mmol 2,4-dihlorotriazina (WO 02/083654) u 20 ml acetonitrila se ohladi i tretira sa 11 mmol trietilamina i 11 mmol N-BOC-piperazina. Reaktivna mešavina se meša 2 sata na 0° C a nakon toga 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodavanjem lOOml slanog rastvora i ekstrakcijom sa etil acetatom se dobija sirovi produkt koji se prečisti trituracijom u etil acetatu. MS (m/e): 300.3 (MH<+>, 100%).
( b) terc- butil estar 4-( 4- dimetilamino-[ l, 3, 51triazin- 2- il)- piperazin- l- karboksilne
kiselineRastvor 2 mmol terc-butil estra 4-(4-hloro-[l,3,5]triazin-2-il)-piperazin-l-
karboksilne kiseline u 15 ml 2M rastvora dimetilamina u metanolu se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Koncentracijom i prečišćavanjem hromatografijom (S1O2; etil acetat / cikloheksan 1:1) dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 309.1 (MH<+>, 100%).
( c) Dimetil-( 4- piperazin- l- il- fl. 3, 5itriazin- 2- il)- amin
Rastvor 1 mmol terc-butil estra 4-(4-Dimetilamino-[l,3,5]triazin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u 10 ml dihlorometana se ohladi i tretira sa 14 mmol trifluoroacetatne kiseline. Reaktivna mešavina se zagreva 30 minuta na 40° C. Nakon hlađenja, doda se 50 ml 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Organski sloj se izdvoji, suši i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žućkastog ulja. MS (m/e): 267.0 (M+CH3COO+, 100%).
Primer 4.12
Izrada 6'-Metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,2']bipirazinila
( a) terc- butil estar 6'- Metoksi- 2, 3, 5, 6- tetrahidro-[ l, 2' lbipirazinil- 4- karboksilne kiseline
1 mmol terc-butil estra 6'-Hloro-2,3,5,6-tetrahidro-[l,2']bipirazinil-4-karboksiIne kiseline [primer 4.9 (a)] se rastvori u rastvoru natrijum metanolata (izrađenog rastvaranjem 1 mmol natrijuma u 10 ml metanola). Mešavina se zagreva u toku noći na 70°, koncentruje i proizvod prečisti hromatografijom (Si02;dihlorometan / metanol 99:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne pene. MS (m/e): 295.3 (MH<+>, 100%).
( b) 6'- Metoksi- 3. 4. 5, 6- tetrahidro- 2H- n, 2' lbipirazinil
Izrađuje se analogno sa primerom 4.10 (c) od terc-butil estra 6'-Metoksi-2,3,5,6-tetrahidro-[ l,2']bipirazinil-4-karboksilne kiseline i trifluoroacetatne kiseline. MS (m/e): 195.1 (MH+, 80%).
Primer 4.13
Izrada 2-Metoksi-4-piperazin-l-il-[l,3,5]triazina
( a) terc- butil estar 4-( 4- Metoksi-[ 1. 3, 51triazin- 2- il)- piperazin- l- karboksilne kiseline
1 mmol terc-butil estra 4-(4-HIoro-[l,3,5]triazin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline [primer 4.11 a)] se rastvori u rastvoru natrijum metanolata (izrađuje se rastvaranjem 1 mmol natrijuma u 5 ml metanola). Mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi, koncentruje i naslovljeno jedinjenje se prečisti rekristalizacijom iz etil acetata/cikloheksan. MS (m/e): 296.3 (MH<+>, 100%).
( b ) 2- Metoksi- 4- piperazin- l - il-[ l, 3, 51triazin
Izrađuje se analogno sa primerom 4.10 (c) od terc-butil estra 4-(4-Metoksi-[l,3,5]triazin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline i trifluoroacetatne kiseline. MS (m/e): 196.4 (MH<+>, 100%).
Primer 4.14
Izrada 2-Dimetilkarbamoiloksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline
( a) benzil estar 2- hidroksi- 5- metansulfonil- benzoeve kiseline
5 mmol N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-karbodiimid-hidrohlorida se polako doda u izmešanu suspenziju 5 mmol 2-hidroksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline, 5 mmol benzil alkohola i 0.5 mmol 4-dimetilaminopiridina u 10 ml acetonitrila. Mešavina se meša preko noći na sobnoj temperaturi, koncentruje i tretira sa 10 ml vode. Doda se nekoliko kapi razblažene hidrohloridne kiseline da bi se rastvor zakiselio. Dobij eni čvrst proizvod se filtrira i prečisti hromatografijom (Si02; etil acetat / cikloheksan 3:7) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 305.0 (M-H, 100%).
( b) benzil estar 2- dimetilkarbamoiloksi- 5- metansulfonil- benzoeve kiseline
Mešavina 1 mmol benzil estra 2-hidroksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline, 1.5 mmol N-metilmorfolina i 0.2 mmol 4-dimetilaminopiridina u 4 ml dimetilformamida se tretira sa 1.3 mmol N,N-dimetil-karbamoilhlorida. Reaktivna mešavina se meša 48 sati na 60°C, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prenese u 5 ml vode. Zakišeljavanjem sa razblaženom hidrohloridnom kiselinom i ekstrakcijom sa etil acetatom dobija se sirovi proizvod koji se prečisti hromatografijom (Si02; etil acetat / cikloheksan 1.1). MS (m/e): 378.3 (MH<+>, 100%). (c) 2- Dimetilkarbamoiloksi- 5- metansulfonil- benzoeva kiselina 1 mmol benzil estra 2-dimetilkarbamoiloksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline se rastvori u 5 ml metanola. Doda se 25 mg 10% paladijuma na ugljeniku i reaktivna mešavina hidrogenizuje na sobnoj temperaturi da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bledo žućkaste, čvrste supstance. MS (m/e): 288.0 (MH+, 66%).
Analogno sa Primerom 5 jedinjenja 327 do 355 iz niže navedene tabele su izrađena od derivata kiselina i derivata piperazina:
Primer 356
Izrada l-{3-Fluoro-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-iI]-fenil}-etanon oksima
0.12 mmol l-{3-Fluoro-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenilj-etanona se rastvori u 1 ml 1:1 mešavine etanola i vode. Doda se 0.8 mmol hidroksilamin hidrohlorida, a nakon toga 8.4 mmol natrijum acetata. Dobijena mešavina
se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, razblaži sa vodom, filtrira, ispere i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance.
MS (m/e): 478.2 (MH<+>, 100%).
Primer 357
Izrada l-{3-Fluoro-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin- l-il]-fenil}-etanon O-metil-oksima
0.12 mmol l-{3-Fluoro-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona se rastvori u 1 ml 1:1 mešavine etanola i vode. Doda se 0.8 mmol O-metil-hidroksilamin hidrohlorida, a nakon toga 8.4 mmol natrijum acetata. Žitka masa se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, razblaži sa vodom, ekstrahuje sa etil acetatom, suši i koncentruje. Dobijena guma se triturira sa dietil etar / heptanom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 492.3 (MH<+>, 100%).
Primer 4.15
Izrada (2,6-Difluoro-3-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-1-irj-metanona
( a) 3- Hlorosulfonil- 2, 6- difluoro- benzoeva kiselina
77 mmol 2,6-difluorobenzoeve kiseline se rastvori u 15.5 ml hlorosulfonske kiseline i meša 2 h na 150° C. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i sipa u 100 ml ledene vode. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 255.1 (M-H, 44%).
( b) 2, 6- Difluoro- 3- sulfino- benzoeva kiselina
240 mmol Natrijum sulfita se rastvori u 150 ml vode. U doku približno 20 minuta se uz mešanje doda se 32 mmol 3-Hlorosulfonil-2,6-difluoro-benzoeve kiseline. Nakon dodatnog mešanja 1 sat na sobnoj temperaturi, mešavina se ohladi i zakiseli sa 20% vodenim rastvorom sulfatne kiseline. Produkt se ekstrahuje sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 221.3 (M-H, 34%).
( c) 2, 6- Difluoro- 3- metansulfonil- benzoeva kiselina
Suspenzija 18 mmol natrijum karbonata i 9 mmol 2,6-Difluoro-3-sulfino-benzoeve kiseline u 30 ml metanola se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim zagreva na 60° C. Doda se 24 mmol metil jodida i reaktivna mešavina se zagreva preko noći na 60° C. Reaktivna mešavina se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se izdvoji a vodena faza zakiseli dodavanjem koncentrovane hidrohloridne kiseline. Ekstrakcijom sa etil acetatom dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku svetio smeđe, čvrste supstance. MS (m/e): 235.1 (M-H, 16%).
( d ) ( 2, 6- Difluoro- 3- metansulfonil- fenil)-[ 4-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenil)-piperazin- 1 - il]- metanon
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa primerom 5 od l-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazina i 2,6-difluoro-3-metansulfonil-benzoeve kiseline. MS (m/e): 477.0 (MH<+>, 67%).
Primer 4.16
Izrada 4-[4-(2,6-Difluoro-3-metansulfanil-benzoil)-piperazin-l-il]-
benzonitrila
Izrađuje se analogno sa primerom 5 od 4-piperazin-l-il-benzonitrila i 2,6-difluoro-3-metansulfonil-benzoeve kiseline. MS (m/e): 406.3 (MH<+>, 84%).
Primer 358
Izrada (2-Ciklopentiloksi-6-etoksi-3-metansulfonil-fenil)-[4-(4-metansulfonil-fenil)-piperazin-1 -il] -metanona
0.12 mmol (6-Etoksi-2-fluoro-3-metansulfonil-fenil)-[4-(4-metansulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (primer 55) se doda u rastvor natrijum ciklopentanolata (izrađen od 1 mmol natrijuma rastvorenog u 1 ml ciklopentanola). Mešavina se zagreva 1 sat na 80° C, sipa u ledenu vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Hromatografijom (Si02; etil acetat) dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku svetio žute, čvrste supstance. MS (m/e): 551.1 (MH<+>, 29%).
Primer 359
Izrada (2, 6-diizopropoksi-3-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-1 -il] -metanona
0.27 mmol 2,6-difluoro-3-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (primer 4.15) se doda u rastvor natrijum izopropanolata (izrađen rastvaranjem 3 mmol natrijuma u 2 ml izopropanola). Reaktivna mešavina se zagreva pod refluksom 5 sati, ohladi, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku svetio žute, čvrste supstance.
MS (m/e): 557.3 (MH<+>, 66%).
Primer 360
Izrada (2-Fluoro-6-izopropoksi-3-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-1 -il] -metanona
0.2 mmol (2,6-difluoro-3-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona se rastvori u rastvoru natrijum izopropanolata (izrađuje se rastvaranjem 0.2 mmol natrijuma u 1 ml izopropanola). Reaktivna mešavina se zagreva 2 sata na 50° C, nakon toga meša 48 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Proizvod se prečisti hromatografijom (SiC^, etil acetat / cikloheksan 9:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne, čvrste supstance. MS (m/e): 517.1 (MH\ 100%).
Primer 361
Izrada (6-Ciklopentiloksi-2-fluoro-3-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4- metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il)-metanona
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa primerom 358 od (2,6-difluoro-3-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona i natrijum ciklopentanolata. MS (m/e): 560.5 (MNH4<+>, 43%).
Primer 362
Izrada 4-[4-(2-Fluoro-6-izopropoksi-3-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrila
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa primerom 359 od 4-[4-(2,6-difluoro-3-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrila i natrijum izopropanolata. MS (m/e): 446.0 (MH<+>, 49%).
Primer 5.1
Izrada l-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina
( a) terc- butil estar 4-( 3- Fluoro- 4- trifluorometil- fenil)- piperazin- l- karboksilne kiseline
Mešavina 4.9 mmol 4-hloro-2-fluorobenzotrifluorida, 5.9 mmol n-Boc-piperazina, 0.05 mmol paladijum acetata, 6.9 mmol natrijum-t-butoksida i 0.49 mmol 2-(di-t-butilfosfino)bifenila u 10 ml toluena se zagreva 16 h na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se razblaži sa etrom, suspenzija filtrira preko decalite ploče i filtrat upari. Ostatak se prečisti na silika gelu sa gradijentom heptan / EtOAc da se nakon uparavanja dobije naslovljeno jedinjenje.
( b) 1 -( 3 - Fluoro- 4- trifluorometil- fenil)- piperazin
Mešavina 2.87 mmol terc-butil estra 4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karboksilne kiseline u 10 ml dihlorometana se tretira sa 14.4 mmol trifluoroacetatne kiseline i refluksuje 3 h. Mešavina se koncentruje i tretira sa 10 ml vode, NaOH i ekstrahuje sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se suše sa MgS04i upare da se dobije naslovljeno jedinjenje 5.1. MS (m/e): 249.2 (MH<+>, 100%).
Primer 5.2
Izrada 2-Piperazin-l -il-5-trifluorometil-benzonitrila
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 5.1 od 2-Hloro-5-trifluorometil-benzonitrila (DE2550262). MS (m/e): 256.0 (MH<+>, 100%).
Primer 5.3
Izrada l-(2,3-Difluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazina
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.20 od 2,3,4-Trifluoro-benzensulfonil hlorida (komercijalni). MS (m/e): 277.2 (MH<+>, 100%).
Primer 5.4
Izrada l-(2 -Fluoro -4 -meti 1 -fenil) -piperazina
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 1.1 od 4-bromo-3-fluorotoluena (komercijalni). MS (m/e): 195.3 (MH<+>, 100%).
Primer 5.5
Izrada l-(3-Fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.7 od 2,3-Difluoro-5-trifluorometil-piridina (EP0104715). MS (m/e): 250.2 (MH<+>, 100%).
Primer 5.6
Izrada 5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-benzoeve kiseline
( a) metil estar rac- 5- Metansulfonil- 2-( 2, 2, 2- trifluoro- l- metil- etoksi)- benzoeve kiseline
Mešavina 21.7 mmol metil estra 2-Hidroksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline [68029-77-6], 32.5 mmol 2,2,2-trifluoro-l-metil-etil estra trifluoro-metansulfonske kiseline [212556-43-9], 43.4 mmol kalijum karbonata u 87 ml DMF se meša 48 sati na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se koncentruje pod vakuumom, prenese u vodu i meša 1 sat. Filtriranjem se dobija naslovljeno jedinjenje.
( b) metil estar 5- Metansulfonil- 2-(( S)- 2 2, 2- trifluoro- l- metil- etoksi)- benzoeve kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija razdvajanjem metil estra rac-5-Metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoeve kiseline asimetričnom HPLC (Čiralcel OD, 15 % etanol/ Heptan, protok 35 ml, 220 nm, vreme retencije: 86 min.).
( c) 5- Metansulfonil- 2-(( S)- 2, 2, 2- trifluoro- l- metil- etoksi)- benzoeva kiselina
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.10 (b) od metil estra 5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoeve kiseline. MS (m/e): 311.0 (M-H, 100%).
Primer 5.7
Izrada 5-Metansulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoeve kiseline
( a) metil estar 5- Metansulfonil- 2-(( R)- 2, 2, 2- trifluoro- l- metil- etoksi)- benzoeve kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija razdvajanajem metil estra rac-5-Metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoeve kiseline asimetričnom HPLC (Čiralcel OD, 15 % etanol/ Heptan, protok 35 ml, 220 nm, vreme retencije: 74 min.).
( c) 5- Metansulfonil- 2-(( R)- 2, 2, 2- trifluoro- l- metil- etoksi)- benzoeva kiselina
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.10(b) od metil estra 5-Metansulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoeve kiseline. MS (m/e): 311.0 (M-H, 100%).
Primer 5.8
Izrada 2-Hloro-4-piperazin-1 -il-benzonitrila
Mešavina 7.0 mmol 2-hloro-4-fluorobenzonitrila (komercijalni), 10.5 mmol piperazina u 4 ml N,N-dimetilacetamida se zagreva 1 h na 85 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu i evaporacije pod vakuumom, mešavina se razblaži sa dihlorometanom i prečisti na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom dihlorometan / MeOH da se, nakon evaporacije, dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 222.1 (MH<+>, 100%).
Primer 5.9
Izrada l-(2-Fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 5.8 od 2,4-difluoroacetofenona (komercijalni). MS (m/e): 223.2 (M-H, 100%).
Primer 5.10
Izrada l-(3 -Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazina
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.20 od 2,4-difluorobenzensulfonilhlorida (komercijalni). MS (m/e): 259.1 (MH<+>, 100%).
Primer 5.11
Izrada l-(4-Fluoro-2-piperazin-l-il-fenil)-etanona
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 5.8 od 2,4-difluoroacetofenona (komercijalni). MS (m/e): 223.2 (M-H, 100%).
Primer 5.12
Izrada 6-Izopropoksi-izoftalamatne kiseline
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.10 od metil estra 6-Hidroksi-izoftalamatne kiseline [89366-34-7]. MS (m/e): 222.1 (M-H, 100%).
Primer 5.13
Izrada 5-Etansulfonil-2-izopropoksi-benzoeve kiseline
( a) metil estar 5- Etansulfonil- 2- hidroksi- benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.20(b) od 2-Hidroksi-5- sulfino-benzoeve kiseline [19479-88-0] i etiljodida
( b) 5- Etansulfonil- 2- izopropoksi- benzoeva kiselina
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 2.10 od metil estra 5-Etansulfonil-2-hidroksi-benzoeve kiseline. MS (m/e): 271.1 (M-H, 100%).
Primer 5.14
Izrada l-(4-Difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazina
( a) l- Hloro- 4- difluorometil- 2- fluoro- benzen
24.7 mmol 4-Hloro-3-fluorobenzaldehida se rastvori u DAST (5.1 ml) u atmosferi azota. Mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, 2 sata na 50°C a zatim 65 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor se uz hlađenje u kapima doda u zasićeni rastvor bikarbonata (150 ml). Vodeni sloj se ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrati se suše preko Na2S04, filtriraju i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti na silika gelu uz eluiranje sa heptanom da se nakon evaporacije dobije naslovljeno jedinjenje.
( b) l-( 4- Difluorometil- 2- fluoro- fenil)- piperazin
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 1.1 od l-Hloro-4-difluorometil-2-fluoro-benzena. MS (m/e): 231.2 (M+H<+>, 100%).
Primer 5.15
Izrada 1 -(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-piperazina
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 1.1 od 5-Bromo-2-trifluorometil-piridina [436799-32-5]. MS (m/e): 232.1 (M+H<+>, 100%).
Primer 5.16
Izrada etil estra 3-Fluoro-4-piperazin-l-il-benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 5.8 od Etil-3,4-difluorobenzoata (komercijalni). MS (m/e): 253.2 (M+H<+>, 100%).
Primer 5.17
Izrada l-(2-Trifluorometil-piridin-4-il)-piperazina
Jedinjenje se izrađuje od 4-Nitro-2-trifluorometil-piridin 1-oksida [147149-97-1] analogno sa postupkom koji je korišćen za izradu 4-bromo-2-metil-6-trifluorometil-piridina [615579-78-1] (WO03087056). MS (m/e): 227 (M+H<+>, 100%).
Primer 5.18
Izrada l-(6-Metil-piridin-3 -il)-piperazina
Ovo jedinjenje se izrađuje analogno sa jedinjenjem 1.1 od 5-Bromo-2-metill-piridina (komercijalni). MS (m/e): 178.1 (M+H<+>, 100%).
Analogno sa Primerom 5, jedinjenja 363 do 461 iz niže navedene tabele se izrađuju od derivata kiselina i derivata piperazina:
Primer 462
Izrada rac-{4-[2-Fluoro-4-(l-hidroksi-etil)-fenil]-piperazin-l-il}-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanona
0.086 mmol l-{3-Fluoro-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona se rastvori u 1 ml etanola i doda se 0.26 mmol natrijum borohidrida. Mešavina se refluksuje 40 minuta, ohladi na sobnu temperaturu, neutrališe sa vodom, zakiseli sa 1N rastvorom HC1 i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti se suše preko Na2SC>4, filtriraju i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom heptan/etilacetat da se nakon evaporacije dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 465.4 (M+H<+>, 100%).
Primer 463
Izrada {4-[2-Fluoro-4-( 1 -hidroksi-1 -metil-etil)-fenil]-piperazin-1 -il} -(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanona
U rastvor 0.173 rnmol l-{3-Fluoro-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona u tetrahidrofuranu (2 ml) se u kapima na -75°C doda 0.190 mmol 1.6M rastvora metillitijuma u etru. Mešavina se meša 2 sata a zatim ostavi da se zagreje na 0°C. Mešavina se neutrališe sa 20% rastvorom NH4CI i ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti se suše preko Na2S04, filtriraju i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom dihlorometan/MeOH da se, nakon evaporacije, dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 479.5 (M+H<+>, 100%).
Primeri 464-471 su izrađeni separacijom racematnog materijala asimetičnom HPLC:
Primer 6.1
Izrada 2-izobutoksi-5-metilsulfamoil-benzoeve kiseline
( a) 5- Hlorosulfonil- 2- hidroksi- benzoeva kiselina
U 3.26 mol hlorosulfonske kiseline na 0 °C se u malim porcijama doda 652 mmol salicilne kiseline i nakon toga se mešavina meša lh na sobnoj temperaturi, zatim lh na 50 °C i konačno lh na 70 °C. Nakon toga se mešavina uz mešanje u kapima doda u 1000 ml ledene vode i mešanje nastavi dodatnih 30 minuta. Dobijeni beli kristali se sakupe filtriranjem, isperu tri puta sa vodom a zatim 16 h suše pod vakuumom na 45 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 236.8 ([{37C1}M-H]', 33%), 235.0([{37C1}M-H] \ 100%).
( b) 2- Hidroksi- 5- metilsuIfamoil- benzoeva kiselina
U 63 mmol 5-hlorosulfonil-2-hidroksi-benzoeve kiseline u 120 ml dihlorometana se na sobnoj temperaturi u kapima doda 317 mmol metilamina (8 M rastvor u etanolu) i mešavina se ostavi da se meša lh na sobnoj temperaturi. Mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se suspenduje u 1 M vodenom rastvoru NaOH i dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Vodena faza se zakiseli sa 5 M vodenim rastvorom HC1, zasiti sa NaCl i ekstrahuje 3 puta sa THF. Kombinovani THF ekstrakti se dva puta isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl i suše sa Na2S04. Evaporacijom u vakuumu dobija se naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 249.0 (M+NH4<+>, 100%), 231.9 (M+H<+>, 63%).
( c) metil estar 2- Hidroksi- 5- metilsulfamoil- benzoeve kiseline
U 77 mmol 2-hidroksi-5-metilsulfamoil-benzoeve kiseline u 300 ml THF se doda 85 mmol CDI i mešavina zagreva lh na 70 °C. Nakon toga se doda 770 mmol metanola i mešavina se zagreva 16h na 70 °C. Mešavina se zatim ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan/dihlorometan 45:45:10) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 244.1 ([M-H]-, 100%).
( d) metil estar 2- izobutoksi- 5- rnetilsulfamoil- benzoeve kiseline
U 2.9 metil estra mmol 2-hidroksi-5-metilsulfamoil-benzoeve kiseline, 3.1 mmol 2-metil-1-propanola i 3.3 mmol trifenilfosfina u 10 ml THF se doda 3.1 mmol di-terc-butil azodikarboksilata i mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi. Mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan 2:3) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 300.2 ([M-H]-, 100%).
( e) 2- izobutoksi- 5- metilsulfamoil- benzoeva kiselina
U 3.3 mmol metil estra 2-izobutoksi-5-metilsulfamoil-benzoeve kiseline u 10 ml THF se doda 20 mmol 2 M vodenog rastvora NaOH i mešavina se zagreva 2h na 50 °C. Mešavina se zatim ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahuje dva puta sa etrom. Vodena faza se zakiseli sa 10% vodenim rastvorom citratne kiseline i ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se suše sa Na2S04. Evaporacijom pod vakuumom, a zatim trituracijom u etru se dobija naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 286.2 ([M-H]-, 100%).
Analogno sa Primerom 6.1(d) i (e), od metil estra 2-hidroksi-5-metilsulfamoil-benzoeve kiseline i odgovarajućeg alkohola, a nakon toga hidrolizom sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida, izrađuju se jedinjenja 6.2 do 6.10 iz niže navedene tabele:
Primer 6.11
Izrada 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzoeve kiseline
( a) metil estar 5- Metilsulfamoil- 2-( 2, 2, 2- trifluoro- etoksi)- benzoeve kiseline
U 3.3 mmol metil estra 2-hidroksi-5-metilsulfamoil-benzoeve kiseline i 3.3 mmol kalijum karbonata u 50 ml acetona se u kapima doda 4.9 mmol 2,2,2-trilfuoro-etil trifluorometansulfonata i mešavina se zagreva 16h na 60 °C. Mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se suspenduje u dihlormetanu i filtrira. Filtrat se koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan 3:7) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 328.0 (M+H<+>, 100%).
( b) 5- MetilsuIfamoil- 2-( 2, 2, 2- trifluoro- etoksi)- benzoeva kiselina
U 2.3 mmol metil estra 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzoeve kiseline u 10 ml THF se doda 20 mmol 2 M vodenog rastvora NaOH i mešavina se zagreva 2h na 50 °C. Mešavina se zatim ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahuje dva puta sa etrom. Vodena faza se zakiseli sa 10% vodenim rastvorom citratne kiseline i ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se suše sa Na2S04. Evaporacijom pod vakuumom a zatim trituracijom u etru dobija se naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 312.0 ([M-H]+, 100%).
Primer 6.19
Izrada rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoeve kiseline
( a) metil estar rac- 5- Metilsulfamoil- 2-( 2, 2, 2- trifluoro- l- metil- etoksi)- benzoeve
kiseline
U 4.1 mmol metil estra 2-hidroksi-5-metilsulfamoil-benzoeve kiseline i 4.1 mmol kalijum karbonata u 5 ml DMF se u kapima doda 6.1 mmol 2,2,2-trifluoro-l-metil-etil estra trifluoro-metansulfonske kiseline i mešavina se zagreva 16h na 90 °C. Mešavina se zatim ohladi na sobnu temperaturu, sipa u vodu i ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se suše sa Na2S04. Evaporacijom pod vakuumom a zatim hromatografijom na silika gelu (eluant: dihlorometan) dobija se naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 359.2 (M+NH4<+>, 80%), 342.0 (M+H<+>, 100%).
( b) rac- 5- Metilsulfamoil- 2-( 2, 2, 2- trilfuoro- l- metil- etoksi)- benzoeva kiselina
U 1.6 mmol metil estra 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoeve kiseline u 10 ml THF se doda 20 mmol 2 M vodenog rastvora NaOH i mešavina se zagreva 2 h na 50 °C. Mešavina se zatim ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahuje dva puta sa etrom. Vodena faza se zakiseli sa 10% vodenim rastvorom citratne kiseline i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se suše sa Na2S04. Evaporacijom pod vakuumom a zatim trituracijom u etru i heksanu dobija se naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 326.2 ([M-H]-, 100%).
Primer 6.14
Izrada 5-ciklopropansulfonil-2-izopropoksi-benzoeve kiseline
( a) 2- Hidroksi- 5- sulfino- benzoeva kiselina
U 317 mmol natrijum sulfita u 200 ml vode se na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta u kapima dodaje rastvor 42.3 mmol 5-hlorosulfonil-2-hidroksi-benzoeve kiseline u 80 ml dioksana i mešanje nastavi narednih 30 minuta. Nakon toga se u kapima doda 5 M vodeni rastvor NaOH sve dok reaktivna mešavina ne dostigne pH 14, a nakon toga se mešavina ostavi naredna 2h da dostigne sobnu temperaturu. Mešavina se zatim ohladi na 0 °C i dodaje se koncentrovana H2S04sve dok reaktivna mešavina ne dostigne pH 1. Doda se etil acetat i faze se razdvoje. Organska faza se suši preko Na2S04. Evaporacijom pod vakuumom dobija se naslovljeno jedinjenje.
MS (m/e): 201.0 ([M-H]-, 100%).
( b) 5-( 3- Hloro- propan- l- sulfonil)- 2- hidroksi- benzoeva kiselina
U 16.7 mmol 2-hidroksi-5-sulfino-benzoeve kiseline i 41.7 mmol trietilamina u 40 ml DMF se doda 18.3 mmol l-hloro-3-jodopropana i mešavina zagreva lh na 40 °C. Mešavina se zatim ohladi na sobnu temperaturu i konocentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: dihlorometan/metanol/acetatna kiselina gradient) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 279.1 ([{37C1}<M->H]', 33%), 277.0 ([{<35>C1}M-H]", 100%).
( c) 5- Ciklopropansulfonil- 2- hidroksi- benzoeva kiselina
U 8.0 mmol 5-(3-hloro-propan-l-sulfonil)-2-hidroksi-benzoeve kiseline u 30 ml THF se u toku 30 minuta na -78 °C u kapima dodaje 23.9 mmol 0.9 M rastvora kalijum bis(trimetilsilil)amida u toluenu. Reaktivna mešavina se zatim ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i mešanje nastavi još 30 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina se nakon toga razblaži sa THF/etil acetat (1:1) i ispere po redu sa 1 M vodenim rastvorom HC1 i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suši sa Na2S04i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se triturira u smeši etar/penten da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 241.2 ([M-H]-, 100%).
( d) metil estar 5- Ciklopropansulfonil- 2- hidroksi- benzoeve kiseline
U 7.2 mmol 5-ciklopropansulfonil-2-hidroksi-benzoeve kiseline u 20 ml dihloroetana koji sadrži nekoliko kapi DMF se u kapima doda 8.7 mmol oksalil hlorida. Nakon 90 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, reaktivna mešavina se ohladi na 0 °C a zatim se dodaje 144 mmol metanola i 72 mmol piri dina i mešanje nastavi lh na sobnoj temperaturi. Mešavina se zatim ispere sa 1 M vodenim rastvorom HC1, suši preko Na2S04i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan gradient) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 255.2 ([M-H]", 100%).
( e) 5- Ciklopropansulfonil- 2- izopropoksi- benzoeva kiselina
U 0.6 mmol metil estra 5-ciklopropansulfonil-2-hidroksi-benzoeve kiseline, 3.7 mmol 2-propanola i 0.9 mmol difenil-2-piridilfosfina u 8 ml THF doda se 0.9 mmol di-terc-butil azodikarboksilata i mešavina meša 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda 4 mmol 5 M vodenog rastvora NaOH i mešavina zagreva 1 h na 60 °C. Mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se resuspenduje u etil acetatu i ispere dva puta sa 1 M vodenim rastvorom NaOH. Kombinovane vodene faze se nakon toga zakisele do pH 1 dodavanjem 25% vodenog rastvora HC1 i ekstrahuju tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se nakon toga suše sa Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 282.9 ([M-H]', 100%). Analogno sa Primerom 6.14 (e), jedinjenja 6.15 to 6.18 iz naredne tabele se izrađuju od metil estra 5-ciklopropansulfonil-2-hidroksi-benzoeve kiseline i odgovarajućeg alkohola, a zatim hidrolizom sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida:
Primer 6.12
Izrada l-(4-etansulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina
( a) 3, 4- Difluoro- benzensulfinatna kiseline
U 2.47 mol natrijum sulfita u 1120 ml vode se na sobnoj temperaturi u kapima u toku 20 minuta doda rastvor 329 mmol 3,4-difluoro-benzensulfonil hlorida u 560 ml dioksana i mešanje nastavi narednih 30 minuta. U kapima se zatim dodaje 1 M vodeni rastvor NaOH sve dok reaktivna mešavina ne dostigne pH 14, a nakon toga se mešavina meša na sobnoj temperaturi narednih 16h. Mešavina se nakon toga ohladi na 0 °C i dodaje se koncentrovana H2SO4sve dok reakcija ne dostigne pH 1. Mešavina se tri puta ekstrahuje sa etil acetatom i kombinovane organske faze isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl a nakon toga suše sa Na2S04. Evaporacijom pod vakuumom dobija se naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 177.1 ([M-H]", 100%).
( b) 4- Etansulfonil- 1, 2- difluoro- benzen
U 3.0 mmol 3,4-difluoro-benzensulfinatne kiseline i 3.0 mmol trietilamina u 10 ml DMF se doda 7.5 mmol jodoetana i mešavina zagreva 9h na 90 °C. Reaktivna mešavina se nakon toga sipa u vodu i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se zatim dva puta isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan 1:7) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 206.9 (M+H<+>, 100%).
( c) l-( 4- Etansulfonil- 2- fluoro- fenil)- piperazin
U 2.0 mmol 4-etansulfonil-l,2-difluoro-benzena u 5 ml N,N-dimetilacetamida se doda 5.6 mmol piperazina i mešavina se zagreva 45 minuta na 80 °C. Mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 273.0 (M+H<+>, 100%).
Analogno sa Primerom 6.12 (b) i (c), jedinjenja 6.13, i 6.21 do 6.23 iz niže navedene tabele se izrađuju od 3,4-difluoro-benzensulfinatne kiseline i navedenih alkil halida, a zatim reakcijom sa piperazinom:
Primer 6.20
Izrada l-(4-Ciklopropansulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina
( a) 4-( 3 - Hloro- propan- l- sulfonil)- l, 2- dilfuoro- benzen
U 28.3 mmol 3,4-difluoro-benzensulfinatne kiseline i 36.8 mmol trietilamina u 100 ml DMF se doda 70.7 mmol l-hloro-3-jodopropana i mešavina lh meša na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga sipa u vodu i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se zatim isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan gradijent) da se dobije naslovlj eno j edinj enj e.
MS (m/e): 257.2 ({<37>C1}M+H<+>, 33%), 255.1({<35>C1}M+H<+>, 100%).
( b) 4- Ciklopropansulfonil- l, 2- difluoro- benzen
U 11.8 mmol 4-(3-hloro-propan-l-sulfonil)-l,2-difluoro-benzena u 400 ml THF se na -78 °C u toku 30 minuta u kapima dodaje 14.2 mmol 0.9 M rastvora kalijum bis(trimetilsilil)amida u THF. Reaktivna mešavina se zatim ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i mešanje nastavi narednih 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se mešavina neutrališe dodavanjem 1 M vodenog rastvora HC1 i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se suše sa Na2S04i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan 1:5) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 219.2 (M+H<+>, 100%).
( c) l-( 4- Ciklopropansulfonil- 2- fluoro- fenil)- piperazin
U 0.2 mmol 4-ciklopropansulfonil-l,2-difluoro-benzena u 5 ml N,N-dimetilacetamida se doda 0.5 mmol piperazina i mešavina se zagreva 90 minuta na 80 °C. Mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 285.0 (M+H<+>,100%).
Primer 6.24
Izrada l-(4-ciklobutansulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin hidrohlorida
( a) 4- Ciklobutansulfonil- l , 2- difluoro- benzen
U 5.6 mmol 3,4-difluoro-benzensulfinatne kiseline i 6.2 mmol trietilamina u 10 ml DMF se doda 8.4 mmol bromociklobutana i 0.2 mmol natrijum jodida i mešavina zagreva 48 h na 100 °C. Reaktivna mešavina se nakon toga sipa u vodu i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se zatim isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan gradijent) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 233.1 (M+H<+>, 100%).
( b) l-( 4- Ciklobutansulfonil- 2- fluoro- fenil)- piperazin hidrohlorid
U 2.8 mmol 4-ciklobutansulfonil-l,2-difiuoro-benzena u 20 ml N,N-dimetilacetamida se doda 8.3 mmol piperazina i mešavina se zagreva 45 minuta na 80 °C. Mešavina se zatim koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/metanol gradijent). Frakcije koje sadrže proizvod se kombinuju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se resuspenduje u 100 ml dioksana i doda se 6.0 mmol HC1 (kao 4 M rastvor u dioksanu). Nakon 10 minuta mešanja, nastali beli kristali se izdvoje filtriranjem, isperu dva puta sa etarom da se dobije naslovljeno jedinjenje.
MS (m/e): 299.1 (M+H<+>, 100%).
Analogno sa Primerom 6.24 (a) i (b), jedinjenje 6.25 iz niže navedene tabele se izrađuje od 3,4-difluoro-benzensulfinatne kiseline, bromociklobutana i natrijum jodida, a nakon toga reakcijom sa piperazinom pa tretmanom sa HC1 u dioksanu:
Primer 6.26
Izrada l-[2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propan-l-sulfonil)-fenil]-piperazina
( a) l, 2- Difluoro- 4-( 3 3, 3 - trifluoro- propilsulfaniP- benzen
U 3.4 mmol 3,4-difluoro-tiofenola i 5.1 mmol l-jodo-3,3,3-trifluoropropana u 5 ml acetona se doda 3.7 mmol kalijum karbonata i mešavina zagreva 3h na 140 °C pod mikrotalasnom radijacijom. Reaktivna mešavina se nakon toga sipa u vodu i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se zatim isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 243.1 (M+H<+>, 100%).
( b) l, 2- Difluoro- 4-( 3, 3, 3- trifluoro- propan- l- sulfonil)- benzen
U 3.0 mmol l,2-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propilsulfanil)-benzena u 5 ml dihlorometana se doda 8.3 mmol m-hloroperbenzoeve kiseline i mešavina zagreva 48 h na 50 °C. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa dihlorometanom i ispere tri puta sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Nakon toga se organska faza ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suši preko NaaSCui koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan gradijent) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 275.1 (M+H<+>, 100%).
( c) 1- f 2- Fluoro- 4-( 3, 3, 3 - trifluoro- propan- l- sulfonil)- fenill- piperazin
U 0.5 mmol l,2-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propan-l-sulfonil)-benzena u 5 ml N,N-dimetilacetamida se doda 1.5 mmol piperazina i mešavina se zagreva 90 minuta na 80 °C. Mešavina se zatim koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: metanol/dihlorometan gradijent) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 341.2 (M+H<+>, 100%).
Analogno sa Primerom 6.26 (a) do (c), jedinjenja 6.27 i 6.28 iz niže navedene tabele se izrađuju od 3,4-difluoro-tiofenola i navedenog alkilujućeg agensa, a nakon toga oksidacijom sa m-hloroperbenzoevom kiselinom i reakcijom sa piperazinom:
Primer 6.29
Izrada l-[2,3-difluoro-4-(propan-2-sulfonil)-fenil]-piperazin hidrohlorida
( a) l, 2, 3- Trifluoro- 4-( propan- 2- sulfonil)- benzen
U 20.4 mmol 2,3,4-trifluoro-benzensulfinatne kiseline (izrađene analogno sa primerom 2.20(a) od 2,3,4-trifluoro-benzensulfonil hlorida) i 61.2 mmol trietilamina u 20 ml DMF se doda 40.8 mmol 2-jodopropana i mešavina meša na sobnoj temperaturi 16 h. Reaktivna mešavina se nakon toga sipa u vodu i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se zatim dva puta isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko Na2SC>4 i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan 1:4) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 239.1 (M+H+, 100%).
( b) terc- butil estar 4- [ 2, 3 - Difluoro- 4-( propan- 2- sulfonil)- fenil] - piperazin- 1-
karboksilne kiseline
U 7.6 mmol l,2,3-trifluoro-4-(propan-2-sulfonil)-benzenau 20 ml N,N-dimetilacetamida se doda 15.9 mmol terc-butil-1-piperazin karboksilata i mešavina zagreva lh na 90 °C. Mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan 1:2) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 405.2 (M+H<+>, 100%).
( c) l-[ 2, 3- Difluoro- 4-( propan- 2- sulfonin- fenil]- piperazin hidrohlorid
U 7.5 mmol terc-butil estra 4-[2,3-difluoro-4-(propan-2-sulfonil)-fenil]-piperazin-l-karboksilne kiseline u 100 ml dioksana se doda 30.2 mmol HC1 (kao 4 M rastvor u dioksanu) i mešavina se zagreva lh na 80 °C. Mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu a nastali beli kristali se izdvoje filtriranjem i dva puta isperu sa etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje.
MS (m/e): 305.2 (M+H<+>, 100%).
Analogno sa Primerom 6.29 (a) do (c), jedinjenja 6.30, 6.32 i 6.33 iz niže navedene tabele se izrađuju od navedenih sulfinatnih kiselina i alkil halida, a nakon toga reakcijom sa terc-butil-1-piperazin karboksilatom i hidrolizom sa HC1 u dioksanu:
Primer 6.31
Izrada l-(4-ciklopropansulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazin hidrohlorida
( a) H3- Hloro- propan- l- sulfonil)- 2, 3, 4- trifluoro- benzen
U 30.6 mmol 2,3,4-trifluoro-benzensulfinatne kiseline (izrađene analogno sa primerom 2.20(a) od 2,3,4-trifluoro-benzensulfonil hlorida) i 91.8 mmol trietilamina u 20 ml DMF se doda 61.2 mmol l-hloro-3-jodopropana i mešavina meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reaktivna mešavina se nakon toga sipa u vodu i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se zatim dva puta isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan 1:4) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 275.2 ({37C1}M+H+, 33%), 273.1({33C1 }M+H+, 100%).
( b) l- Ciklopropansulfonil- 2, 3, 4- trifluoro- benzen
U 5.9 mmol l-(3-hloro-propan-l-sulfonil)-2,3,4-trifluoro-benzena u 200 ml THF se u toku 30 minuta na -78 °C u kapima doda 7.0 mmol 0.9 M rastvora kalijum bis(trimetilsilil)amida u THF. Reaktivna mešavina se nakon toga ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i mešanje nastavi narednih 30 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina se zatim neutrališe dodavanjem 1 M vodenog rastvora HC1 i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se suše sa Na2S04i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan 1:4) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 237.2 (M+H<+>, 100%).
( c ) terc- butil estar 4-( 4- Ciklopropansulfonil- 2, 3- difluoro- fenil)- piperazin- l-karboksilne kiseline
U 4.2 mmol l-ciklopropansulfonil-2,3,4-trifluoro-benzena u 20 ml N,N-dimetilacetamida se doda 8.9 mmol terc-butil-1-piperazin karboksilata i mešavina se zagreva lh na 90 °C. Mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: dihlorometan/etil acetat gradijent) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 403.3 (M+H+, 100%).
( d) 1 -( 4- Ciklopropansulfonil- 2, 3- difluoro- fenil)- piperazin hidrohlorid
U 3.7 mmol terc-butil estra 4-(4-Ciklopropansulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazin-l-karboksilne kiseline u 100 ml dioksana se doda 14.9 mmol HC1 (kao 4 M rastvor u dioksanu) i mešavina se zagreva lh na 80 °C. Mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu a nastali beli kristali se izdvoje filtriranjem i isperu dva puta sa etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 303.2 (M+H<+>, 100%).
Analogno sa Primerom 6.31 (a) do (d), jedinjenje 6.34 iz niže navedene tabele se izrađuje od navedene sulfinatne kiseline i alkil halida, a nakon toga tretmanom sa kalijum bis(trimetilsilil)amidom, reakcijom sa terc-butil-l-piperazin karboksilatom i deprotekcijom sa HC1 u dioksanu:
Primer 6.35
Izrada rac-2-Metil-l-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin hidrohlorida
( a) terc- butil estar rac- 3- Metil- 4-( 4- trifluorometil- fenil)- piperazin- l- karboksilne
kiseline
U l-bromo-4-trifluorometil-benzen (1 g), terc-butil estar rac-3-Metil-piperazin-l-karboksilne kiseline (1 g) u toluenu (10 mL) se dodaju natrijum terc-butilat (0.6 g), 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil (31 mg) i tris(dibenzilidenaceton)Pd-CHCl3(23 mg). Reaktivna mešavina se nakon toga meša preko noći na 80°C. Zatim se u reaktivnu mešavinu doda etil acetat. Nastali čvrsti talog se izdvoji filtriranjem. Nakon toga se filtrat koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije 0.46 g naslovljenog jedinjenja. MS (m/e): 345.2 (M+H<+>, 100%).
( b) rac- 2- Metil- l-( 4- trifluorometil- fenil)- piperazin hidrohlorid
U 0.58 mmol terc-butil estra rac-3-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karboksilne kiseline u 3 ml dioksana se doda 8.7 mmol HC1 (kao 4 M rastvor u dioksanu) i mešavina se zagreva 3h na 90 °C. Mešavina se zatim ohladi na 0 °C i razblaži sa 10 ml etra. Nastali beli kristali se izdvoje filtriranjem, isperu sa etrom i suše pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje.
MS (m/e): 245.1 (M+H<+>, 100%).
Primer 6.36
Izrada 5-Acetil-2-izopropoksi-benzoeve kiseline
( a) metil estar 5- acetil- 2- izopropoksi- benzoeve kiseline
U 25.8 mmol metil-5-acetil-2-hidroksibenzoata, 28.3 mmol 2-propanola i 29.6 mmol trifenilfosfina u 100 ml THF se doda 28.3 mmol di-terc-butil azodikarboksilata i mešavina se meša 90 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina se nakon toga koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 237.1 (M+H<+>, 100%).
( b) 5- Acetil- 2- izopropoksi- benzoeva kiselina
U 25.8 mmol metil estra 5-acetil-2-izopropoksi-benzoeve kiseline u 100 ml THF se doda 400 mmol 2 M vodenog rastvora NaOH i mešavina se zagreva 2h na 80 °C. Mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahuje dva puta sa etrom. Vodena faza se zakiseli sa 5% vodenim rastvorom hidrohloridne kiseline i ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se suše sa Na2S04. Evaporacijom pod vakuumom a nakon toga trituracijom u etru dobija se naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 221.2 ([M-H]", 100%).
Analogno sa Primerom 5, jedinjenja 472 do 619 iz niže navedene tabele se izrađuju od derivata kiselina i derivata piperazina:
Primer 6.37
Izrada 4-izopropoksi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-
benzoeve kiseline
( a) 4- Izopropoksi- 3-[ 4-( 4- trifluorometil- fenilVpiperazin- l- karbonil1- benzonitril
U rastvor 3.6 mmol 5-cijano-2-izopropoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 1.13) u 20 ml THF se doda 4.0 mmol TBTU, 21.6 mmol N-etildiizopropilamina i 4.0 mmol l-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (komercijalni). Nakon toga se reakcija meša 16 h na sobnoj temperaturi, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na silika gelu
(eluant: etil acetat/heptan 1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 418.3 (M+H<+>, 100%).
( b )4- Izopropoksi- 3- 14-( 4- trifluorometil- fenil)- piperazin- l- karbonill- benzoeva kiselina
U 3.2 mmol 4-izopropoksi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzonitrila u 15 ml etanola se doda 30 mmol 2 M vodenog rastvora NaOH i mešavina se zagreva 16h na 85 °C. Mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i zakiseli do pH 1 sa koncentrovanim HC1 a zatim ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se suše sa Na2S04, koncentruju pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: metanol/dihlorometan 5:95) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 435.3 ([M-H]-, 100%).
Primer 620
Izrada metil estra 4-izopropoksi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzoeve kiseline
U 0.3 mmol 4-izopropoksi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzoeve kiseline u 2 ml DMF se doda 0.4 mmol CDI i mešavina zagreva 30 minuta na 50 °C. Zatim se doda 5.2 mmol metanola i mešavina se meša 16h na sobnoj temperaturi. Mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan 1:4) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 451.2 (M+H<+>, 100%).
Primer 621
Izrada 4-izopropoksi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzamida
U 0.3 mmol 4-izopropoksi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzoeve kiseline u 2 ml DMF se doda 0.4 mmol CDI i mešavina zagreva 30 minuta na 50 °C. Nakon toga se doda 5.2 mmol metilamina (41%) vodenog rastvora) i mešavina se meša 16h na sobnoj temperaturi. Mešavina se zatim ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 450.1 (M+H<+>, 100%).
Primer 6.38
Izrada 3-[4-(4-Cijano-3-fluoro-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-hidroksi-benzensulfonamida
( a) 2- Hidroksi- 5- suIfamoil- benzoeva kiselina
Gasoviti amonijum se 2h propušta kroz rastvor 107 mmol 5-hlorosulfonil-2-hidroksi-benzoeve kiseline u 250 ml acetona na 0 °C. Nakon toga se kroz reaktivnu mešavinu lh propušta gas argon da prečisti višak amonijuma. Mešavina se nakon toga razblaži sa vodom, pH podesi na pH 14 dodavanjem 5 M vodenog rastvora NaOH i mešavina se zatim ekstrahuje sa etar/etil acetat (1:1). Vodena faza se zakiseli sa koncentrovanom HC1, zasiti sa NaCl i ekstrahuje dva puta sa THF. Kombinovani THF ekstrakti se suše sa Na2S04. Evaporacijom rastvarača pod vakuumom, a nakon toga sušenjem ostatka zagrevanjem preko noći na 60 °C pod vakuumom, dobija se naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 216.1 ([M-H]", 100%).
( b )metil estar 2- Hidroksi- 5- sulfamoil- benzoeve kiseline
U 62 mmol 2-hidroksi-5-sulfamoil-benzoeve kiseline u 80 ml THF se doda 80 mmol CDI
i mešavina zagreva lh na 50 °C. Nakon toga se doda 616 mmol metanola i mešavina se zagreva 16h na 50 °C. Mešavina se zatim ohladi na sobnu temperaturu, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: dihlorometan/metanol 20:1). Proizvod koji sadrži frakcije se koncentruje pod vakuumom a ostatak se suspenduje u etil acetatu i ispere sa vodenim rastvorom NaHC03. Organska faza se suši sa Na2S04i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 230.2 ([M-H]", 100%).
( c) metil estar 2-( 4- Metoksi- benziloksi)- 5- sulfamoil- benzoeve kiseline
U 4.8 mmol metil estra 2-hidroksi-5-sulfamoil-benzoeve kiseline, 5.2 mmol 4-metoksibenzil alkohola i 5.2 mmol trifenilfosfina u 8 ml THF se doda 5.2 mmol di-terc-butil azodikarboksilata i mešavina meša na sobnoj temperaturi 2 h. Mešavina se zatim koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan gradijent) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 350.2 ([M-H]", 100%).
( d) 2-( 4- Metoksi- benziloksi)- 5- sulfamoil- benzoeva kiselina
U 2.5 mmol metil estra 2-(4-metoksi-benziloksi)-5-sulfamoil-benzoeve kiseline u 6 ml THF se doda 5 mmol 2 M vodenog rastvora NaOH i mešavina se zagreva 30 minuta na 60 °C. Mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Vodena faza se zakiseli do pH 1 sa 5 M vodenim rastvorom HC1 i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl i suše saNa2SC»4. Evaporacijom pod vakuumom dobija se naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 336.1 ([M-H] \ 100%).
( e) ( 3-[ 4-( 4- Cijano- 3- lfuoro- fenil)- piperazin- l- karbonill- 4-( 4- metoksi- benziloksi)-benzensulfonamid
U rastvor 3.5 mmol 2-(4-metoksi-benziloksi)-5-sulfamoil-benzoeve kiseline u 4 ml dimetilformamida i 12 ml THF se doda 5.3 mmol TBTU, 17.5 mmol N-etildiizopropilamina i 3.5 mmol 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrila (W09625414). Reakcija se meša lh na sobnoj temperaturi, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: etil acetat/heptan gradijent) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 525.1 (M+H<+>).
( f) ( 3-[ 4-( 4- Cijano- 3- lfuoro- fenil)- piperazin- l- karbonil]- 4- hidroksi- benzensulfonamid
Gas vodonik se 6h, na sobnoj temperaturi, propušta kroz rastvor 1.0 mmol (3-[4-(4-Cij ano-3 -fluoro-fenil)-piperazin-l-karbonil] -4-(4-metoksi-benziloksi)-benzensulfonamida u 40 ml THF koji sadrži 50 mg 10% paladijuma na ugljeniku i nekoliko kapi acetatne kiseline. Reaktivna mešavina se nakon toga prečisti sa argonom, filtrira kroz celite i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluant: metanol/dihlorometan gradijent) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 403.1 ([M-H]", 100%).
Analogno sa Primerom 6.38(e) i (f), jedinjenja 6.39 i 6.40 iz niže navedene tabele se izrađuju od 2-(4-metoksi-benziloksi)-5-sulfamoil-benzoeve kiseline i odgovarajućeg piperazina, a nakona toga hidrogenolizom uz katalizator paladijum na ugljeniku:
Primer 622
Izrada 3-[4-(4-cijano- 3-fluoro-feniI)-piperazin-l -karbonil]-4-izobutoksi-benzensulfonamida
U 0.1 mmol (3-[4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-hidroksi-benzensulfonamida (jedinjenje 6.38), 0.5 mmol 2-metil-l-propanola i 0.3 mmol difenil-2-piridilfosfina u 4 ml THF se doda 0.3 mmol di-terc-butil azodikarboksilata i mešavina meša 4h na 60 °C. Nakon toga se mešavina razblaži sa etil acetatom i ispere dva puta sa 5 M vodenim rastvorom HC1, a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organska faza se nakon toga suši sa Na2S04i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se triturira u etru da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 459.2 ([M-H]", 100%).
Analogno sa Primerom 622, jedinjenja 623 do 632 iz niže navedene tabele se izrađuju od jedinjenja 6.38 do 6.40 i odgovarajućeg alkohola:
Primer 7.1
Izrada 3-Piperazin- l-il-5-trifluorometil-piridazina
( a) - 3- Hloro- 5- trifluorometil- piridazin
5-Trifluorometil-piridazin-3-ol [244268-34-6 (lg) se doda u izmešani rastvor fosforiloksihlorida i reaktivna mešavina meša 1 sat na 80°C. Nakon tog vremena, reaktivna mešavina se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, sipa na led i nakon 5 minuta dva puta ekstrahuje sa vodenim rastvorom dihlorometana. Kombinovane organske faze se suše sa natrijum sulfatom i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se destiliše u Kugelrohr aparaturi (bp = 80-100°C @ 12 mBar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.26g). MS (m/e): 182.0.
( b) terc- butil estar 4-( 5- Trifluorometil- piridazin- 3- il)- piperazin- l- karboksilne kiseline
3-Hloro-5-trifluorometil-piridazin (200mg) se doda u terc-butil estar piperazin-1-karboksilne kiseline (231 mg) u dimetilacetamidu (3mL) i reaktivna mešavina meša 3 sata na 100°C. Nakon tog vremena, reaktivna mešavina se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa etil acetatom. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem i ispere sa etil acetatom. Nakon toga se filtrat koncentruje pod vakuumom a zatim prečisti hromatografijom na koloni (Si02, Heptan/EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (364mg). MS (m/e): 333.4 (M+H<+>, 100%).
(c) 3- Piperazin- l- il- 5- trifluorometil- piridazin
terc-butil estar 4-(5-Trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline (45mg) se rastvori u dihlorometanu (0.5 mL) i doda se trifluoroacetatna kiselina (0.5 mL). Reaktivna mešavina se meša 30 minuta pre nego što se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje koje se direktno koristi u narednoj fazi bez naknadnog prečišćavanja ili analiza.
Primer 7.2:
Izrada 5-Metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l ,1 -dimetil-etoksi)-benzoeve kiseline
U 2-Fluoro-5-metansulfonil-benzoevu kiselinu (247569-56-8) (600 mg) u dimetilacetamidu (10 mL) se na 170°C doda cezijum karbonat. Prvo se u reaktivnu mešavinu doda 2-trifluorometil-propanol (0.94 mL) a zatim dodatnih 0.47 mL svakih 24 sata. Nakon ukupno 72 sata, reaktivna mešavina se zakiseli sa dodatkom formijatne kiseline, koncentruje pod vakuumom i prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku svetio braon, čvrste supstance (897 mg). MS (m/e): 325.3.
(M-H, 100%).
Primer 7.3:
Izrada 5-Metansulfonil-2-piperazin-1 -il-pirimidina
( a) 3- Dimetilamino- 2- metansulfonil- aliliden- dimetil- amonijum; hlorid
U sulfonil-acetatnu kiselinu (1.5g) u dimetilformamidu se polako, u toku 5 minuta, dodaje fosfor oksihlorid i reakcija se nakon toga meša 1 sat na 70°C a zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se nakon toga direktno sipa preko kratke hromatografske kolone (SiO2,100 g) uz eluiranje po redu sa 500 mL EtOAc, THF, EtOAc/EtOH (50/50), EtOH i konačno MeOH, da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.58g). MS (m/e): 204.9
(M<+>).
(b) 5- Metansulfonil- 2- piperazin- 1 - il- pirimidin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa Primerom 2.25 upotrebom 3-Dimetilamino-2-metansulfonil-aliliden-dimetil-amonijum hlorida kao početnog materijala. MS (m/e): 243.1 (M+H<+>, 100%).
Primer 7.4:
Izrada l-(5-Metansulfonil-piridin-2-il)-piperazin trifluoroacetatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa Primerom 7.1 (b-c) od 2-bromo-5-(metansulfonil) piridina i terc-butil estra piperazin-1-karboksilne kiseline. MS (m/e): 242.1 (M+H<+>, 100%).
Analogno sa Primerom 5, jedinjenja 633 do 644 iz niže navedene tabele se izrađuju od derivata kiseline i derivata piperazina:
Primer 645
Izrada (2-Aliloksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trilfuorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa Primerom 62 od (2-Hidroksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (jedinjenje 2.1) i ciklopropil bromida. MS (m/e): 436.5 (MH<+>, 100%).
Primer 7.5:
Izrada 2-Benziloksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa Primerom 2.10 od metil 5-(metansulfonil)salicilata i benzilalkohola. MS (m/e): 305.3 (M-H, 100%).
Primer 646
Izrada (2-Benziloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-metanona
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa Primerom 5 od l-(3-Fluoro-5-trifluorornetil-piridin-2-il)-piperazina (jedinjenje 5.5) i 2-Benziloksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline (jedinjenje 7.5). MS (m/e): 538.4 (MH<+>, 100%).
Primer 647
Izrada (2-Benziloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa Primerom 5 od l-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazina (komercijalni) i 2-Benziloksi-5-metansulfonil-benzoeve kiseline Gedinjenje 7.5). MS (m/e): 547.4 (MH<+>, 100%).
Primer 648
Izrada [4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-hidroksi-5-metansulfonil-fenil)-metanona
Mešavina 0.915 mmol (2-benziloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 0.05 mmol paladijuma na ugljeniku (10%) u 12.5 ml metanola se u toku 2 sata hidrogenizuje pod atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja hloroforma, mešavina se filtrira i rastvarač ispari da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 474.3 (M+NH4<+>, 100%).
Primer 7.6
Izrada 5-Piperazin- l-il-2-trifluorometil-pirimidina
( a) 5- Hloro- 2- trifluorometil- pirimidin
U rastvor 38 mmol trifluoroacetamidina u 70 ml acetonitrila se doda 37.92 mmol ((Z)-2-Hloro-3-dimetilamino-aliliden)-dimetil-amonijum heksafluoro fosfata (CAS: 291756-76-8) a zatim 45.5 mmol trietilamina. Žuti rastvor se 5 sati meša na sobnoj temperaturi, nakon toga sipa u vodu i ekstrahuje 3 puta sa etrom. Kombinovani ekstrakti se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i destilišu na 760 mm Hg da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 182.2 (M<+>, 100%).
( b) terc- butil estar 4-( 2- Trifluorometil- pirimidin- 5- il)- piperazin- l- karboksilne
kiseline
0.26 mmol 5-Hloro-2-trifluorometil-pirimidina se doda u 0.26 mmol terc-butil estra piperazin- 1-karboksilne kiseline u 1.5 ml dimetilacetamida i reaktivna mešavina se meša 10 minuta na 150°C u mikrotalasnoj pećnici. Nakon tog vremena, reaktivna mešavina se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (SiC>2, Heptan/EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (m/e): 333.2 (M+H<+>, 100%).
( c) 5- Piperazin- 1 - il- 2- trifluorometil- pirimidin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa Primerom 7.1 (c) od terc-butil estra 4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline. MS (m/e): 233.0 (M+H<+>, 100%).
Primer 7.7
Izrada 5'-Trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[ 1,2']bipirazinila
( a) 2- Bromo- 5- trilfuorometil- pirazin
U suspenziju 0.423 mmol bakar (II) bromida u THF (1 ml) se u kapima u toku 2 minuta na 0°C dodaje 0.51 mmol terc-butilnitrita. U kapima se u toku 5 minuta na 0°C dodaje 0.37 mmol 5-Trifluorometil-pirazin-2-ilamina (CAS: 69816-38-2; W09518097) u rastvor THF (0.5 ml). Mešavina se meša 1 sat na 0°C, 21 sat na sobnoj temperaturi i neutrališe sa vodom. Vodena faza se ekstrahuje sa etrom. Kombinovani ekstrakti se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod atmosferskim pritiskom. Ostatak se nakon toga prečisti hromatografijom na koloni (Si02, etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje.
( b) 5'- Trifluorometil- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H-[ 1. 2' 1bipirazinil
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa Primerom 7.6 (b-c) od 2-Bromo-5-trifluorometil-pirazina MS (m/e): 233.0 (M+H<+>, 100%).
Primer 7.8
Izrada 3-Piperazin-l-il-6-trifluorometil-piridazina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa Primerom 7.6 (b-c) od 3-Hloro-6-trifluorometil-piridazina (CAS: 258506-68-2). MS (m/e): 233.0 (M+H<+>, 100%).
Analogno sa Primerom 5, jedinjenja 649 do 660 iz niže navedene tabele se izrađuju od derivata kiselina i derivata piperazina:
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski upotrebljive soli nastale dodavanjem kiselina poseduju važne farmakološke osobine. Posebno, nađeno je da su jedinjenja iz ovog pronalaska dobri inhibitori glicin transportera I (GlyT-l).
Jedinjenja su ispitivana u skladu sa testom koji je ovde dat u daljem tekstu.
Rastvori i sirovine
DMEM potpuni medij um: Nutricijentna mešavina F-12 (Gibco Life-technologies), serum fetusa govečeta (FBS) 5 %, (Gibco life technologies), Penicilin/Streptomicin 1 % (Gibco life technologies), Higromicin 0.6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamin 1 mM (Gibco life technologies).
Pufer za upijanje( UB ) :150 mM NaCl, 10 mM Hepes-Tris, pH 7.4,1 mM CaCl2, 2.5 mM KC1, 2.5 mM MgS04, 10 mM (+) D-glukoza.
Flp-in™-CHO (Invitrogen Cat n° R758-07) ćelije postojano transfektovane sa mGlvTlb cDNA.
Ispitivanje inhibicije pojave glicina ( mGlvT- lb)
Na dan 1 ćelije sisara, (Flp-in™-CHO), transfektovane sa mGlyT-lb cDNA, se pri gustini od 40,000 ćelija/otvor u potpunom F-12 medij umu, bez higromicina, postave u ploče za kulture sa 96-otvora. Na dan 2, medijum se aspirira a ćelije se dva puta isperu sa puferom za upijanje (UB). Nakon toga se ćelije inkubiraju 20 minuta na 22°C ili sa (i) indiferentnim kompetitorom, (ii) 10 mM non-radioaktivnim glicinom, (iii) nekom koncentracijom potencijalnog inhibitora. Različite koncentracije potencijalnog inhibitora se koriste da se obezbede podaci za izračunavanje koncentracije inhibitora koji daje efekat od 50% (na primer, IC50, koncentracija kompetitora koji inhibira pojavu glicina za 50%). Odmah zatim se doda rastvor koji sadrži [ H]-glicin 60 nM (11-16 Ci/mmol) i 25 uM non-radioaktivnog glicina. Ploče se inkubiraju blagim mućkanjem, a reakcija se prekida aspiracijom mešavine i ispiranjem (tri puta) sa ledeno hladnim UB. Ćelije se liziraju sa scintilacionim rastvorom, mućkaju 3 sata, a radioaktivnost u ćelijama se broji pomoću brojača scintilacije.
Izrađena jedinjenja pokazuju IC50(uM) za GlyT-l u rasponu od 0.006 - 5.0. Preferirana jedinjenja pokazuju IC50(uM) za GlyT-l u rasponu od 0.006 - 0.05, kako je pokazano u niže datoj tabeli.
Jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I mogu da se koriste kao medikamenti, na primer, u obliku farmaceutskih preparata. Farmaceutski preparati mogu da se primene oralno, na primer u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, čvrstih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, primena može takođe da bude rektalno, na primer u obliku supozitorija, parenteralno, na primer u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule I mogu da se izrade sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima koji se koriste za produkciju farmaceutskih preparata. Mogu da se koriste laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično, na primer kao nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i čvrste želatinske kapsule. Pogodni nosači za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično. U zavisnosti od prirode aktivne supstance, u slučaju mekih želatinskih kapsula obično nije potreban nosač. Odgovarajući nosači za izradu rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, glicerol, biljna ulja i slično. Odgovarajući nosači za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvršćena ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli i slično.
Farmaceutski preparati mogu takođe da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za vlaženje, emulgatore, zaslađivače, sredstva za bojenje, sredstva za korigovanje ukusa, soli za promenu osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Mogu takođe da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Medikamenti koji sadrže jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i terapeutski inertan nosač su takođe predmet ovog pronalaska, kao i proces za njihovu produkciju koji uključuje korišćenje jednog ili više jedinjenja formule I i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli nastalih dodavanjem kiseline i, u koliko se želi, jednu ili više drugih terapeutski korisnih supstanci u galenskom obliku koji se primenjuje, zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Najviše preferirane indikacije u skladu sa ovim pronalaskom su one koje obuhvataju oboljenja centralnog nervnog sistema, na primer, tretman ili prevenciju šizofrenije, kognitivno pogoršanje i Alchajmerovu bolest.
Doza može da varira u širokim rasponima i naravno, treba da se prilagodi individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. U slučaju oralne primene, doza za odrasle može da varira od približno 0.01 mg do približno 1000 mg dnevno jedinjenja opšte formule I ili odgovarajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dnevna doza može da se primeni kao pojedinačna doza ili u podeljenim dozama i isto tako gornja granica može da se pomeri kada je to indikovano.
Postupak proizvodnje
1. Stavke 1,2, 3 i 4 se izmešaju i granuliraju sa prečišćenom vodom.
2. Granule se suše na 50°C.
3. Granule se propuste kroz odgovarajući uređaj za mlevenje.
4. Dodati stavku 5 i mešati 3 minuta; komprimovati u odgovarajućoj presi.
Proces proizvodnje
1. Stavke 1, 2 i 3 se mešaju 30 minuta u odgovarajućem mikseru.
2. Dodaju se stavke 4 i 5 i meša 3 minuta.
3. Puniti u odgovarajuće kapsule.

Claims (22)

1. Jedinjenje opšte formule formule I pri čemu Ar je nesupstituisana ili supstituisana aril ili 6-člana heteroaril grupa koja sadrži jedan, dva ili tri atoma azota i gde aril i heteroaril grupe mogu da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži hidroksi grupu, halogen, NO2, CN, (Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil grupu supstituisanu sa halogenom, (Ci-C6)-alkil grupu supstituisanu sa hidroksi grupom, (CH2)n-(C|-C6)-alkoksi, (Ci-C6)-alkoksi grupu supstituisanu sa halogenom, NR<7>R<8>, C(0)R<9>, S02R<10>, -C(CH3)=NOR<7>, ili sa 5-članom aromatičnom heterocikličnom grupom koja sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N i O, kojaje opciono supstituisana sa (C|-C6)-aIkil grupom; R<1>je vodonik ili (Ci-Ce)-alkil grupa; R je vodonik, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (Ci-C6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom, (C[-C6)-alkil grupa supstituisana sa hidroksi grupom, (CH2)ir(C3-C7)-cikloalkil grupa opciono supstituisana sa (C|-C6)-alkoksi grupom ili sa halogenom, ili je CH(CH3)-( C3-C7)-cikloalkil, (CH2)n+i-C(0)-R<9>, (CH2)n+i-CN, biciklo[2.2.1]heptil, (CH2)n+rO-( C,-C6)-alkil, (CH2)n-heterocikloalkil, (CH2)n-aril ili (CH2)n-5 ili 6-člani heteroaril radikal koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora ili azota, pri čemu su aril, heterocikloalkil i heteroaril radikali nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži hidroksi grupu, halogen, (C]-C6)-alkil ili (Ci-C6)-alkoksi grupu; R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno jedan od drugog vodonik, hidroksi grupa, halogen, (C|-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi ili 0-(C3-C6)-cikloalkil grupa; R<5>je N02, CN, C(0)R<9>ili S02R<10>grupa; R 1R su nezavisno jedan od drugog vodonik ili (Ci-C6)-alkil grupa; R<9>je vodonik, (C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkoksi ili NR<7>R<8>grupa; R10 je (Ci-C6)-alkil grupa opciono supstituisana sa halogenom, (CH2)n-(C3-C6)-cikloalkil, (CH2)n-(C3-C6)-alkoksi, (CH2)n-heterocikloalkil ili NR<7>R<8>grupa; n je 0, 1, ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiseline pod uslovom da su isključeni l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(3-hlorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazin, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazin, l-(2-hloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin, l-(4-hloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoilj-piperazin i 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-l-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin.
2. Jedinjenja formule pri čemu Ar je supstituisana aril ili nesupstituisana ili supstituisana 6-člana heteroaril grupa koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota i gde aril i heteroaril grupe mogu da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži hidroksi grupu, halogen, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, (C]-C6)-alkil grupu supstituisanu sa halogenom, (C1-C6)-alkoksi grupu, (Ci-C6)-alkoksi grupu supstituisanu sa halogenom, NR<7>R<8>, C(0)R<9>ili S02R<10>grupu; R<1>je vodonik ili (C|-C6)-alkil grupa; R je (Ci-C6)-alkil, (Ci-CćJ-alkil grupa supstituisana sa halogenom, (C3-C6)-cikloalkil, heterocikloalkil, (Ci-C6)-alkil-(C3-C6)-cikloalkil, (Ci-C6)-alkil-heterocikloalkil, (C,-C6)-alkil-C(0)-R<9>, (C,-C6)-alkil-CN, (C2-C6)-alkil-0-R<13>, (C2-C6)-aikil-NR<7>R<8>, aril ili 6-člana heteroaril grupa koja sadrži jedan, dva ili atri atoma azota, (Ci-C6)-alkil-aril ili (Ci-C6)-alkil-5 ili-6-člana heteroaril grupa koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, izabrana iz grupe koja sadrži kiseonik, sumpor ili azot, pri čemu su aril, heterocikloalkil i heteroaril grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži hidroksi, halogen, (Ci-Cć)-alkil ili (Ci-Cć)-alkoksi grupe, R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno jedna od druge vodonik, hidroksi grupa, halogen, CN, (Ci-Cć)-alkil, (CrC6)-alkoksi ili NR<7>R<8>grupa; R<5>je N02, CN, C(0)R<9>, S02R<10>ili NRnR12grupa; R<7>i R<8>su nezavisno jedna od druge vodonik ili (Ci-Cć)-alkil grupa; R<9>je hidroksi, (C,-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (Ci-C6)-alkoksi ili NR<7>R8grupa; R10 je (C,-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili NR<7>R<8>grupa; R 11 iR 12 su nezavisno jedna od druge vodonik, C(0)-( Ci-C6)-alkil, S02-( Ci-C6)-alkil grupa, ili zajedno saN-atomom formiraju 5-članu heteroaril grupu, opciono supstituisanu sa halogenom, (Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom ili (C3-C6)-cikloalkil grupa; R<13>je hidroksi, (C,-C6)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil grupa; i njihove farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiselina, pod uslovom da su izuzeti l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(3-hlorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazin, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazin, l-(2-hloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin, l-(4-hloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin i 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-l-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin.
3. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je Ar supstituisana fenil grupa, R2 je (CrC6)-alkil, a R5 je S(0)2CH3ili S(0)2CH2CH3grupa.
4. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačena time što su ta jedinjenja: 1- {3-fluor-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanon, 3- fluor-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 2- fluor-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, [4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, 1- {3-fluor-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanon, 4- [4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 3- fluor-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 2- fluor-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, (2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, [4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, [4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, [4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, 2,3-difluoro-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 2,3-difiuoro-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-ilJ-benzonitril, 2.5- difluoro-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 2.6- difluoro-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 3,5-difluoro-4-[4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4- [4-(2-terc-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,3-difluoro-benzonitril, 5- hloro-2-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-terc-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,5-difluoro-benzonitril, 4-[4-(2-terc-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-benzonitril, (2-terc-butoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-terc-butoksi-5-metansulfo il]-metanon, 1- (4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-3-fluor-fe etanon, 4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril, 4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-3-fluor-benzonitril, 4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansuIfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-2-fiuor-benzonitril, [2-(22-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-feni^^ metanon, [2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-fenil]-[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanon, [2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-fenil]-[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanon, [2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-fenil]-[4-(2-fluor-4-etansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, rac-l-{4-[4-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-fenil}-etanon, rac-4-[4-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-benzonitril, rac-4-[4-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-benzonitril, rac-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, rac-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometansulfonil-fenil)-piperazin-1 -il] -metanon, (2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, 2- [4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitril, l-{2-fluor-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanon, [4-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, 1- {2-fluor-4-[4-(2-izobutoksi-5-m 2- [4-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazm^ (5-etansulfonil-2-izopropoksi-fenil)-[4-(2-fluor-4-trifl^ metanon, [4-(4-difluorometil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, [4-(3-hloro-54rifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, 3- fluor-4-[4-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzaldehid, [4-(4-etansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, rac-(2-sec-butoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-etansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [4-(4-ciklobutansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-1 -il] -(2-izopropoksi-5 -metansulfonil-fenil)-metanon, [4-(4-ciklopentensulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, [4-(4-ciklopropansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon i [4-(4-ciklopropansulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon.
5. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom I, naznačena time što je Ar supstituisana fenila grupa, R2 je (CH2)n-(C3-C7)-cikloalkil grupa, a R<5>je S(0)2CH.3 grupa.
6. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačena time što su jedinjenja: l-{4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-fenil}-etanon, 4- [4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-benzonitril, (2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)44-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluor-44rifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluor-44rifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, l-{4-[4-(2-cycIopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-fenil}-etanon, 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-benzonitril, (2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, Rac-[2-(l-ciklopropil-etoksi)-5-metansulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanon, 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,3-difluoro-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,5-difluoro-benzonitril, 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-benzonitril, (2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, 1- {4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-fenil]-etanon, 2- [4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitril, 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,3-difluoro-benzonitril, 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,5-difl^ benzonitril, 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitril, 4-[4-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitril, 4- [4-(2-ciklopropilmetoksi-5 -metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -3,5 -difluoro-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitril, 4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitril, 4- [4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitril, 5- diloro-2-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 4-[4-(2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -3-fluor-benzonitril, 4-[4-(2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-benzonitril, (2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluor-4-trifluorornetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, l-{4-[4-(2-ciklobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-fenil}-etanon, 4-[4-(2-ciklobutoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluor-benzonitril, (2-ciklobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, 1- {4-[4-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluor-fenil}-etanon, 2- [4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitril, (2-ciklopropilmetoksi-5-metan il]-metanon, (2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-etansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-etansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-ciklopropansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-1 -il] -metanon, (2-cikloheksiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-ciklopropansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-1 -il] -metanon, (2-ciklobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-ciklopropansulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-metanon.
7. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je Ar supstituisana fenil grupa, R2 je (Ci-Cć)-alkil grupa supstitusana sa halogenom, a R5 je S(0)2CH3grupa.
8. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačena time što su jedinjenja: l-(3-fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanon, 3-fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril, [4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-tri-fluor-etoksi)-fenil] -metanon, [4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-tri-fluor-etoksi)-fenil ]-metanon, [4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil] -metanon, 3-fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-benzoil]-piperazm-l-il}-benzonitril, [4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(33 propoksi)-fenil]-metanon, [4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-141]-[5-metansulfonil-2-(3,3,3-propoksi)-fenil] -metanon, 1- (3-fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-benzoyI]-piperazin-l-il}-fenil)-etanon, 2,5-difluoro-4-[4-(5-metansulfonil-2-trifluorometoksi-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitril, 2,3-difluoro-4-{4-[2-(2-fIuor-l-fluorometil-etoksi)-5-metansulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril, 2- fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril, [5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanon, 2,3-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-1 -il} -benzonitril, 3,5-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3)3-pentafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-1 -il} -benzonitril, 2-{4-[2-(2-fluor-l-fluorometil-etoksi)-5-metansulfonil-benzoil]-piperazin-l-iI}-5 -trifluorometil-benzonitril, rac-2,3-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il} -benzonitril, 2- Fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril, 3- fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-1-il} -benzonitril, [5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenil]-metanon, 2,3-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-1 -il} -benzonitril, 3,5-Difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-benzoil]-piperazin-1 -il} -benzonitril, [4-(3,4-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-metanon, rac-5-hloro-2-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril, rac-3,5-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il} -benzonitril, rac-2,5-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-1 -il} -benzonitril, rac-2,6-difluoro-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-1 -il} -benzonitril, rac-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril, rac-3-fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-rnetil-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril, rac-2-fluor-4-{4-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitril, rac-5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-rnetil-etoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanon, rac-[4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil] -metanon, rac-[4-(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, [4-(2-fluor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-((S ili R)-2)2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S ili R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il)-metanon i [5-metansulfonil-2-((R ili S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanon.
9. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je Ar supstituisana fenil grupa, R je (Ci-C6)-alkil, (C)-C6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom, CH2)n-(C3-C7)-cikloalkil, biciklo[2.2.1]heptil, (CH2)n-0-(C,-C6)-alkil ili CH2)n-heterocikloalkil grupa, a R<5>je N02grupa.
10. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačena time što su jedinjenja: l-(3-fluor-4-{4-[2-(2-metoksi-etoksi)-5-nitro-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanon, (2-izopropoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklopropilmetoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklobutilmetoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifiuorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-butoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-izobutoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklopentiloksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (5-nitro-2-propoksi-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, (2-ciklobutoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, Rac-(2-sec-butoksi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [2-(biciklo[2.2.1]hept-2-iloksi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon, [2-(2-hloro-etoksi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon i [5-nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanon.
11. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je Ar supstituisana fenil grupa, R2 je (Ci-C6)-alkil, (Ci-Cć)-alkil grupa supstituisana sa halogenom ili (CH2)n-(C3-C7)-cikloalkil grupa, a R5 je S(0)2NHCH3grupa.
12. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačena time što su jedinjenja: 3-[4-(4-Cijano-3-fluor-feniI)-piperazin-l-karbonil]-N-metil-4-trifluorometoksi-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cij ano-3 -fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil] -4-izobutoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-3-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklopentiloksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-3-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklobutoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-3-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklobutilmetoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-izobutoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklopentiloksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklobutilmetoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-2-fiuoro-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-izobutoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-(2,2-dimetil-propoksi)-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-izopropoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklopentiloksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-1 -karbonil] -4-ciklobutoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklopropilmetoksi-N-metil-benzensul fonami d, 3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklobutilmetoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-izobutoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-(2,2-dimetil-propoksi)-N-metil-benzensulfonamid, 3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-p^ benzensulfonamid, 3- [4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-ciklobutoksi-N-metil-benzensulfonamid, 3 - [4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil] -4-ciklopropilmetoksi-N-metil-benzensulfonamid, 4- izobutoksi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid, 4-(2,2-dimetil-propoksi)-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonilj-benzensulfonamid, 4-izopropoksi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid, 4-ciklopentiloksi-N-metil-3-[4-(4-trifiuorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid, 4-ciklobutoksi-N-metil-3 - [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil] - benzensulfonamid, 4-ciklopropilmetoksi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid, 4-ciklobutilmetoksi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid, N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-4-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-benzensulfonamid, 3-[4-(4-cijano-2-fluor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzensulfonamid, N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonil]-benzensulfonamid, rac-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-karbonilj-benzensulfonamid, rac-3-[4-(4-cijano-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-l-karbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzensulfonamid i rac-3-[4-(4-cijano-2,3-difluoro-fenil)-piperazin-l-karbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzensulfonamid.
13. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je Ar supstituisana 6-člana heteroaril grupa koja sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, R 2 j•e( C\-C6)-alkil ili CH2)n-(C3-C7)-cikloalkil grupa, a R<5>je S02CH3grupa.
14. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačena time što su jedinjenja: [4-(3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, 6-[4-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-nikotinonitril, (2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanon, [4-(3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenilj-metanon, (2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-l-il]-metanon, [4-(3-fluor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon i (2-ciklopentiloksi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(3-fluor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanon.
15. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je Ar supstituisana 6-člana heteroaril grupa, koja sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, R2 je (Ci-Ce)-alkil grupa supstituisana sa halogenom, a R<5>je S02CH3grupa
16. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 15, naznačena time što su jedinjenja: rac-[4-(3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, rac- [5 -metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil] - [4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -metanon, rac-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-l-ilH etoksi)-fenil] -metanon, rac-[4-(3-fluor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, rac-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il] -metanon, [5-metansulfonil-2-((S ili R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-metanon, [5-metansulfonil-2-((R ili S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanon, [4-(3-fluor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon i [4-(3-fluor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,l-dimetil-etoksi)-fenil]-metanon.
17. Postupak za izradu jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što uključuje a) reakciju jedinjenja formule sa j edinj enj em formule u prisustvu aktivirajućeg sredstva kao stoje TBTU (2-(lH-benzotriazol-l-il)-l, 1,3,3-tetrametiluronijumtetrafluoroborat) ujedinjenje formule pri čemu su supstituenti kako je prethodno definisano, ili b) reakciju jedinjenja formule sa jedinjenjem formule opciono u prisustvu katalizatora, kao što je Cu(I)I i baze kao što su kalijum karbonat, cezijum karbonat ili natrijum, ujedinjenje formule gde je X halogen, a drugi supstituenti su kako je prethodno definisano, ili c) reakciju jedinjenja formule sa j edinj enj em formule u prisustvu baze i opciono u prisustvu mikrotalasa, ujedinjenje formule gde je X halogen, mesilat ili triflat, a drugi supstituenti su kako je prethodno definisano, ili d) reakciju jedinjenja formule sa jedinjenjem formule pod Mitsunobu uslovima u prisustvu fosfina, ujedinjenje formule gde su supstituenti kako je prethodno definisano, ili e) reakciju jedinjenja formule sa jedinjenjem formule ujedinjenje formule gde je X halogen a ostali supstituenti su kako je prethodno definisano, ili f) reakciju jedinjenja formule sa odgovarajućim aminom ili alkoholom u prisustvu aktivirajućeg sredstva, ujedinjenje formule gde je R<9>(C,-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (C]-C6)-alkoksi ili NR<7>R<8>grupa; a drugi supstituenti su kako je prethodno definisano, ili g) reakciju jedinjenja formule sa jedinjenjem formule RONH2ujedinjenje formule gde je R H ili alkil grupa, a ostali supstituenti su kako je prethodno definisano, ili h) reakciju jedinjenja formule sa redukcionim sredstvom kao što je natrijum borohidrid (kada je R II) ili alkilirajućim sredstvom kao što je alkil litijum (kada je R alkil grupa) u jedinjenje formule gde je R H ili alkil grupa, a drugi supstituenti su kako je prethodno definisano, i u koliko se želi, konverzijom dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiselina. 18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što se uvek izrađuje postupkom u skladu sa patentnim zahtevom 17 ili nekim ekvivalentnim postupkom. 19. Medikament koji sadrži jedno ili više jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili sadrži 1 -[5 -(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil] -4-(3 -hlorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazin, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazin, l-(2-hloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin, l-(4-hloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin i 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-l-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin, i farmceutski prihvatljive ekscipijente. 20. Medikament u skladu sa patentnim zahtevom 19 za tretman bolesti koje se baziraju na inhibitoru pojave glicina. 21. Medikament u skladu sa patentnim zahtevom 20, naznačen time što su bolesti psihoze, bol, disfunkcija u pamćenju i učenju, šizofrenija, demencija i druga oboljenja u kojima dolazi do pogoršanja kognitivnog procesa, kao što je poremećaj smanjene pažnje ili Alchajmerova bolest. 22. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(3-hlorofenil)-piperazina, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazina, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-m piperazina, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazina, l-(2-hloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazina, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina, l-(4-hloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazina i 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-l-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina, za proizvodnju medikamenata za tretman psihoza, bola, neurodegenerativne disfunkcije u pamćenju i učenju, šizofrenije, demencije i drugih oboljenja u kojima su pogoršani kognitivni procesi, kao što je oboljenje smanjene pažnje ili Alchajmerova bolest. 23. Pronalazak kako je ovde prethodno opisan. (CH2)n-(C3-C6)-alkoksi, (CH2)n-heterocikloalkil ili NR<7>R<8>grupa; n je 0, 1, ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiseline pod uslovom da su isključeni l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(3-hlorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazin, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazin, l-(2-hloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin, l-(4-hloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoilj-piperazin, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-l-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin i l-[(2-benziloksi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperazin 2. Jedinjenja formule pri čemu Ar je supstituisana aril ili nesupstituisana ili supstituisana 6-člana heteroaril grupa koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota i gde aril i heteroaril grupe mogu da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži hidroksi grupu, halogen, NO2, CN, (Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil grupu supstituisanu sa halogenom, (Ci-C6)-alkoksi grupu, (Ci-C6)-alkoksi grupu supstituisanu sa halogenom, NR<7>R<8>, C(0)R<9>ili SO2R<10>grupu; R<1>je vodonik ili (Ci-C6)-alkil grupa; R<2>je (Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom, (C3-C6)-cikloalkil, heterocikloalkil, (C1-C6)-alkil-(C3-C6)-cikloalkil, (Ci-C6)-alkil-heterocikloalkil, (Ci-C6)-alkil-C(0)-R<9>, (Ci-C6)-alkil-CN, (C2-C6)-alkil-0-R<13>, (C2-C6)-alkil-NR<7>R<8>, aril ili 6-člana heteroaril grupa koja sadrži jedan, dva ili atri atoma azota, (Ci-C6)-alkil-aril ili (Ci-C6)-alkil-5 ili-6-člana heteroaril grupa koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, izabrana iz grupe koja sadrži kiseonik, sumpor ili azot, pri čemu su aril, heterocikloalkil i heteroaril grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži hidroksi, halogen, (Cj-C^-alkil ili (Ci-Cć)-alkoksi grupe, R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno jedna od druge vodonik, hidroksi grupa, halogen, CN, (Ci-Cć)-alkil, (CrC6)-alkoksi ili NR<7>R8 grupa; R<5>je N02, CN, C(0)R<9>, S02R<10>ili NR1 'R12 grupa; R<7>i R<8>su nezavisno jedna od druge vodonik ili (Ci-C6)-alkil grupa; R<9>je hidroksi, (d-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (C,-C6)-alkoksi ili NR<7>R8grupa; R10 je (Ci-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili NR<7>R<8>grupa; 11 19 R"iRlz su nezavisno jedna od druge vodonik, C(0)-( Ci-Cć)-alkil, S02-( Ci-C6)-alkil grupa, ili zajedno sa N-atomom formiraju 5-članu heteroaril grupu, opciono supstituisanu sa halogenom, (Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil grupa supstituisana sa halogenom ili (C3-C6)-cikloalkil grupa; R<13>je hidroksi, (Ci-C6)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil grupa; i njihove farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiselina, pod uslovom da su izuzeti l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(3-hlorofenil)-piperazin, 1-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazin, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazin, l-(2-hloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin, l-(4-hloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-pipcrazin, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-l-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin i l-[(2-benziloksi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperazin. 3. Jedinjenja formule I u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je Ar supstituisana fenil grupa, R2 je (C,-C6)-alkil, a R5 je S(0)2CH3ili S(0)2CH2CH3grupa. g) reakciju jedinjenja formule sa jedinjenjem formule RONH2ujedinjenje formule gde je R H ili alkil grupa, a ostali supstituenti su kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili h) reakciju jedinjenja formule sa redukcionim sredstvom kao što je natrijum borohidrid (kada je R H) ili alkilirajućim sredstvom kao stoje alkillitijum (kada je R alkil grupa) ujedinjenje formule gde je R H ili alkil grupa, a drugi supstituenti su kako je definisano u patentnom zahtevu 1, i u koliko se želi, konverzijom dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiselina.
18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što se izrađuje postupkom u skladu sa patentnim zahtevom 17.
19. Medikament koji sadrži jedno ili više jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili sadrži l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(3-hlorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazin, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazin, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazin, l-(2-hloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin, l-(4-hloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazin i 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-l-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazin, i farmceutski prihvatljive ekscipijente.
20. Medikament u skladu sa patentnim zahtevom 19 za tretman bolesti koje se baziraju na inhibitoru pojave glicina.
21. Medikament u skladu sa patentnim zahtevom 20, naznačen time što su bolesti psihoze, bol, disfunkcija u pamćenju i učenju, šizofrenija, demencija i druga oboljenja u kojima dolazi do pogoršanja kognitivnog procesa, kao što je poremećaj smanjene pažnje ili Alchajmerova bolest.
22. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 1 - [5 -(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil] -4-(3 -hlorofenil)-piperazina, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina, l-[5-(aminosulfonil)-2-metoksibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazina, 4-(3-amino-4-nitrofem^ piperazina, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazina, l-(2-hloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazina, l-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina, l-(4-hloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-piperazina i 4-[4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrobenzoil]-l-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina, za proizvodnju medikamenata za tretman psihoza, bola, neurodegenerativne disfunkcije u pamćenju i učenju, šizofrenije, demencije i drugih oboljenja u kojima su pogoršani kognitivni procesi, kao što je oboljenje smanjene pažnje ili Alchajmerova bolest.
YUP-2006/0076A 2003-08-11 2004-08-02 Piperazin sa ili supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1 RS20060076A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03017614 2003-08-11
PCT/EP2004/008633 WO2005014563A1 (en) 2003-08-11 2004-08-02 Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060076A true RS20060076A (sr) 2008-08-07

Family

ID=34130061

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20060076A RS53252B (sr) 2003-08-11 2004-08-02 Piperazin sa or-supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1
YUP-2006/0076A RS20060076A (sr) 2003-08-11 2004-08-02 Piperazin sa ili supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20060076A RS53252B (sr) 2003-08-11 2004-08-02 Piperazin sa or-supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7319099B2 (sr)
EP (1) EP1656361B1 (sr)
JP (1) JP4252598B2 (sr)
KR (1) KR100774622B1 (sr)
CN (1) CN1867554B (sr)
AR (1) AR045360A1 (sr)
AT (1) ATE382611T1 (sr)
AU (1) AU2004263306B2 (sr)
BR (1) BRPI0413497B8 (sr)
CA (1) CA2534675C (sr)
CO (1) CO5650253A2 (sr)
CR (1) CR8193A (sr)
CY (1) CY1108616T1 (sr)
DE (1) DE602004011076T2 (sr)
DK (1) DK1656361T3 (sr)
EA (1) EA009986B1 (sr)
EC (1) ECSP066358A (sr)
EG (1) EG26404A (sr)
ES (1) ES2297458T3 (sr)
HR (1) HRP20080137T3 (sr)
IL (1) IL173274A (sr)
MA (1) MA27995A1 (sr)
ME (1) ME00116B (sr)
MX (1) MXPA06001665A (sr)
MY (1) MY145356A (sr)
NO (1) NO332263B1 (sr)
NZ (1) NZ544820A (sr)
PL (1) PL1656361T3 (sr)
PT (1) PT1656361E (sr)
RS (2) RS53252B (sr)
SI (1) SI1656361T1 (sr)
TN (1) TNSN06042A1 (sr)
TW (1) TWI289556B (sr)
UA (1) UA85194C2 (sr)
WO (1) WO2005014563A1 (sr)
ZA (1) ZA200601146B (sr)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
MXPA06001665A (es) 2003-08-11 2006-04-28 Hoffmann La Roche Piperazina con grupo fenilo sustituido -or y su uso como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1).
DK1703909T3 (da) * 2003-09-09 2009-06-22 Hoffmann La Roche 1-benzoyl-piperazinderivater som glycinoptagelsesinhibitorer til behandling af psykoser
CN1874777B (zh) * 2003-09-09 2012-07-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为甘氨酸摄取抑制剂用于治疗精神病的1-(2-氨基-苯甲酰基)-哌嗪衍生物
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
AU2005286653A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
EP1804792A1 (en) * 2004-09-20 2007-07-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd)
HRP20090264T1 (hr) * 2004-12-09 2009-06-30 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati fenil-piperazin metanona
BRPI0519054A2 (pt) * 2004-12-15 2008-12-23 Hoffmann La Roche fenil metanonas bi e tricÍclicas substituÍdas como inibidores de transportador i de glicina (glyt-1) para o tratamento de doenÇa de alzheimer
US7485637B2 (en) * 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
MX2007008190A (es) * 2005-01-06 2007-08-07 Hoffmann La Roche Fenil metanonas sustituidas con sulfanilo como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1) para el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos.
CA2593463C (en) * 2005-01-07 2013-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag [4-(heteroaryl) piperazin-1-yl]-(2,5-substituted -phenyl)methanone derivatives as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
JP2008527016A (ja) * 2005-01-18 2008-07-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経及び神経精神病の疾患の治療のためのグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）阻害剤としての２，５−二置換フェニルメタノン誘導体
JP4829900B2 (ja) * 2005-01-26 2011-12-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルメタノン誘導体及びグリシントランスポーター１阻害剤としてのこれらの使用
RS51204B (sr) * 2005-02-07 2010-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. Heterociklični supstituisani fenil metanoni kao inhibitori glicin transportera 1
GB0505086D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505085D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505084D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
WO2007006650A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Asymmetric reduction of 1,1,1-trifluoroacetone
GB0523853D0 (en) * 2005-11-24 2006-01-04 3M Innovative Properties Co Fluorinated surfactants for use in making a fluoropolymer
US7750012B2 (en) 2005-12-21 2010-07-06 Decode Genetics Ehf Biaryl nitrogen-heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
WO2007134457A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Merck Frosst Canada Ltd. Cyclic amine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
BRPI0713584A2 (pt) 2006-06-22 2012-10-23 Hoffmann La Roche derivados de fenil metanona substituìda
NZ573129A (en) 2006-06-28 2011-06-30 Amgen Inc Piperazine acetic acid glycine transporter-1 inhibitors
MX2009000616A (es) 2006-07-27 2009-01-28 Hoffmann La Roche Hidrogenacion asimetrica de 1,1,1-trifluoroacetona.
KR101364353B1 (ko) * 2006-11-30 2014-02-18 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 2-치환된-5-(1-알킬티오)알킬피리딘의 제조 방법
ES2535040T3 (es) * 2006-12-28 2015-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Forma cocristalina "A" con metilparaben de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
ES2375585T3 (es) * 2007-03-05 2012-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para la s�?ntesis de inhibidores de glyt-1.
CA2687754C (en) * 2007-06-08 2015-12-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors
US8835437B2 (en) 2007-06-08 2014-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
US8633197B2 (en) * 2007-06-08 2014-01-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8420670B2 (en) 2007-08-22 2013-04-16 Abbott Laboratories 4-benzylaminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN102083797B (zh) 2008-04-01 2014-06-04 Abbvie公司 四氢异喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途
UY31863A (es) * 2008-06-05 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
US20160283652A1 (en) 2008-08-29 2016-09-29 Treventis Corporation Methods for identifying inhibitors of amyloid protein aggregation
WO2010025375A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Treventis Corporation Compositions and methods of treating amyloid disease
ES2401221T3 (es) 2008-11-04 2013-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores radiomarcados del transportador de glicina 1
CN101759665B (zh) * 2008-12-23 2012-03-28 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2011002067A1 (ja) * 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US20120035156A1 (en) 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2014001457A (es) 2011-08-05 2014-08-21 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, de aminotiocromano y de amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
CN104011028A (zh) 2011-11-18 2014-08-27 艾伯维德国有限责任两合公司 N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP6428604B2 (ja) * 2013-04-04 2018-11-28 味の素株式会社 脱保護方法
WO2014192865A1 (ja) * 2013-05-30 2014-12-04 大日本住友製薬株式会社 フェニルピペラジン誘導体
KR101472916B1 (ko) 2013-06-27 2014-12-16 한국과학기술연구원 모르폴린 또는 피페라진 화합물, 및 도네페질을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2014336153A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2014336154A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104628679B (zh) * 2013-11-08 2018-02-09 江苏恩华药业股份有限公司 Bitopertin的合成方法及其中间体
EP3076953A1 (en) * 2013-12-03 2016-10-12 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition
RU2577039C2 (ru) * 2014-02-28 2016-03-10 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n'-замещенных пиперазинов
WO2015164520A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Dart Neuroscience, Llc Substituted 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c] pyrazole and 4,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrazolo [4,3-c] pyridine compounds as glyt1 inhibitors
SI3137073T1 (sl) * 2014-04-30 2018-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Zaviralci prenašalca GlyT1 za uporabo pri zdravljenju hematoloških bolezni
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US10040759B2 (en) 2014-11-05 2018-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Substituted azetidinyl compounds as GlyT1 inhibitors
CN105712952B (zh) * 2014-12-22 2021-03-26 上海翰森生物医药科技有限公司 2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途
CN105017098A (zh) * 2015-07-17 2015-11-04 大连奇凯医药科技有限公司 烷氧基类苯磺酰胺及其衍生物的制备工艺
CN106397312B (zh) * 2015-07-31 2020-03-24 广东东阳光药业有限公司 一种制备glyt-1抑制剂的方法
BR112020024577A2 (pt) 2018-06-05 2021-03-09 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Antagonistas de receptor de melanocortina subtipo 2 (mc2r) e usos dos mesmo
US12479825B2 (en) 2019-11-07 2025-11-25 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin subtype-2 receptor (MC2R) antagonists and uses thereof
US12466829B2 (en) 2019-12-23 2025-11-11 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic piperidine melanocortin subtype-2 receptor (MC2R) antagonists and uses thereof
AU2021205510A1 (en) 2020-01-09 2022-07-21 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, X-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
BR112023004774A2 (pt) 2020-10-13 2023-04-25 Boehringer Ingelheim Int Processo de retrabalho
CA3211644A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Christine FERRARA-COOK Melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonist for the treatment of disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5018112A (en) * 1982-10-18 1991-05-21 Conoco Inc. Method for hydrocarbon reservoir identification
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
JPH0651625B2 (ja) * 1986-12-29 1994-07-06 株式会社大塚製薬工場 高脂質血症治療剤
AU3254499A (en) * 1998-03-06 1999-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
GB0021419D0 (en) * 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
DE10112040A1 (de) 2001-03-14 2002-10-02 Aventis Pharma Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Sulfonylcarboxamidderivaten
EA011809B1 (ru) * 2001-12-20 2009-06-30 Оси Фармасьютикалз, Инк. Пиримидиновые соединения, их применение в качестве a-селективных антагонистов и способ их получения
MXPA06001665A (es) 2003-08-11 2006-04-28 Hoffmann La Roche Piperazina con grupo fenilo sustituido -or y su uso como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1).

Also Published As

Publication number Publication date
CN1867554B (zh) 2011-07-06
NZ544820A (en) 2009-02-28
JP2007501820A (ja) 2007-02-01
BRPI0413497B8 (pt) 2021-05-25
CY1108616T1 (el) 2014-04-09
CA2534675C (en) 2013-07-23
BRPI0413497A (pt) 2006-10-17
EA200600336A1 (ru) 2006-08-25
UA85194C2 (ru) 2009-01-12
PT1656361E (pt) 2008-03-05
CN1867554A (zh) 2006-11-22
MXPA06001665A (es) 2006-04-28
IL173274A (en) 2012-06-28
PL1656361T3 (pl) 2008-06-30
ES2297458T3 (es) 2008-05-01
CA2534675A1 (en) 2005-02-17
KR100774622B1 (ko) 2007-11-08
EP1656361A1 (en) 2006-05-17
TWI289556B (en) 2007-11-11
AU2004263306B2 (en) 2010-04-22
DK1656361T3 (da) 2008-05-05
TW200524883A (en) 2005-08-01
WO2005014563A1 (en) 2005-02-17
ZA200601146B (en) 2007-05-30
NO332263B1 (no) 2012-08-13
MA27995A1 (fr) 2006-07-03
MY145356A (en) 2012-01-31
ECSP066358A (es) 2006-08-30
US20080119486A1 (en) 2008-05-22
SI1656361T1 (sl) 2008-04-30
AU2004263306A1 (en) 2005-02-17
CO5650253A2 (es) 2006-06-30
TNSN06042A1 (en) 2007-10-03
US7319099B2 (en) 2008-01-15
BRPI0413497B1 (pt) 2017-12-19
JP4252598B2 (ja) 2009-04-08
RS53252B (sr) 2014-08-29
NO20060541L (no) 2006-03-08
AR045360A1 (es) 2005-10-26
IL173274A0 (en) 2006-06-11
CR8193A (es) 2006-10-06
ATE382611T1 (de) 2008-01-15
EG26404A (en) 2013-10-21
US20050209241A1 (en) 2005-09-22
AU2004263306A2 (en) 2005-02-17
DE602004011076T2 (de) 2009-01-02
EA009986B1 (ru) 2008-04-28
EP1656361B1 (en) 2008-01-02
ME00116B (me) 2010-10-10
US7605163B2 (en) 2009-10-20
HK1098147A1 (en) 2007-07-13
KR20060037434A (ko) 2006-05-03
MEP27708A (en) 2010-06-10
HRP20080137T3 (en) 2008-06-30
DE602004011076D1 (de) 2008-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20060076A (sr) Piperazin sa ili supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1
JP4563386B2 (ja) 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−（２−アミノ−ベンゾール）−ピペラジン誘導体
US7462617B2 (en) Substituted acylpiperazine derivatives
KR20070094955A (ko) 신경 질환 및 신경정신 질환을 치료하기 위한 글라이신수송자 1(ｇｌｙｔ-1) 저해제로서의 설파닐 치환 페닐메타논
HK1098147B (en) Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors