MX2009000616A

MX2009000616A - Hidrogenacion asimetrica de 1,1,1-trifluoroacetona.

Info

Publication number: MX2009000616A
Application number: MX2009000616A
Authority: MX
Inventors: Pius Waldmeier; Kurt Puentener
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-07-27
Filing date: 2007-07-17
Publication date: 2009-01-28
Also published as: KR101087941B1; JP2009544653A; IL196327A; EP2054363B1; US7504544B2; AU2007278274A1; CN101500974B; DK2054363T3; KR20090023505A; WO2008012240A1; EP2054363A1; US20080027249A1; AU2007278274B2; SI2054363T1; IL196327A0; BRPI0715096B1; CA2658773A1; JP5345932B2; CN101500974A; ES2411713T3

Abstract

La presente invención se refiere a la preparación de (S)-1,1,1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro por una hidrogenación asimétrica de 1,1,1-trifluoroacetona, el proceso comprende hidrogenar 1,1,1-trifluoroacetona en la presencia de un complejo de rutenio fosfina representado por la fórmula RU (E) (E') (L) (A), en donde E, E' son ambos cloro o E es hidrógeno y E' es BH4; L es un ligando de difosfina quiral; y A es una diamina opcionalmente quiral que comprende las variantes a) en la presencia de una base débil y con o sin un aditivo en el caso cuando E y E' son ambos cloro o b) en la ausencia de una base y un aditivo en el caso cuando E y E' son hidrógeno y BH4.

Description

HIDROGENACION ASIMETRICA DE 1,1, 1-TRIFLUOROACETONA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a la preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol químicamente y enantioméricamente puro por una hidrogenación asimétrica de 1,1, 1-trifluoroacetona . 1 El (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro es un bloque de construcción importante para la preparación de ingredientes farmacéuticos activos isoméricamente puros (APIs), usados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . Para la preparación de APIs es absolutamente necesario usar bloques de construcción isoméricamente puros y/o procedimientos altamente estereoselectivos, debido a que los sub-productos en los APIs pueden tener efectos adversos en el tratamiento de dolencias. Por lo tanto, se solicita una alta pureza para todos los APIs. El objeto de la presente invención es la preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol con un alto exceso enantiomérico (ee) y alta pureza química, el cual se puede usar como un bloque de construcción clave para la Ref. 199253 preparación de APIs químicamente y enantioméricamente puros como, por ejemplo, se describe en WO 2005/014563. Como ni la pureza enantiomérica del bloque de construcción (S) -1,1,1-trifluoro-2-propanol ni aquella de sus intermediarios subsiguientes en las síntesis hacia los APIs respectivos se puede enriquecer, por ejemplo por cristalización, es primordial usar en la síntesis ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol de alta pureza enantiomérica. Sorprendentemente, se ha encontrado que los complejos de rutenio fosfina de fórmulas de tipos 3 y 4 pueden tener el potencial para activar la reacción de compuestos de fórmula 2 a compuestos de fórmula 1 en tal forma, que los APIs deseados tienen la alta pureza isomérica como se solicita. Tales complejos de rutenio fosfina son representados por la fórmula Ru(E) ( E 1 ) (L) (A) en donde E y E' son ambos cloro o E es hidrógeno y E' es BH4 L es un ligando de difosfina quiral; y A es una diamina opcionalmente quiral. Los complejos de rutenio fosfina de fórmulas tipos 3 y 4 tienen las estructuras como siguen: o 3-1 3-2 3-3 o 3-4 4-1 en donde Ar es fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos Ci_7- alquilo, Ci- -alcoxi, fenilo, di-Ci_7-amino, N-morfolino o tri-Ci_7-alquilsililo; Z es N o C-R3; ambos R1 pueden ser independientemente uno de otro hidrógeno, Ci-7-alquilo, cicloalquilo o arilo; o pueden formar, si se toman conjuntamente, un puente -(CH2)4-; R2 es Ci-7-alquilo, Ci-7-alcoxi, hidroxi o -0C (0) -Ci-7- alquilo; R3 y R4 independientemente uno de otro §on hidrógeno, Ci_7- alquilo, Ci_7-alcoxi , halógeno o di-Ci_7-alquilamino; o R2 y R3 o R3 y R4 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R2 unidos a diferentes grupos fenilo, tomados conjuntamente, son -X- (CH2 ) n-Y- ; o -X-(CF2)-X- en donde X es 0 o C(0)0, Y es 0 o N (Ci_7-alquilo) y n es un número entero de 1 a 6; o R2 y R3 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo naftilo o tetrahidronaftilo; y x es un número entero de 1 a 6. Queda entendido que, si la diamina contiene uno o dos centros quirales, todos los isómeros ópticos posibles, tales como (R,R), (S,S), (rae), (meso), (R) y (S) están comprendidos . J. W. C. Crawford (J. Chem. Soc. 1967, 2332) describe un método para producir ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol, donde el ácido (rac)-l- ( trifluorometiletoxi) propionico (el aducto del alcohol y ácido acrilico) se separó en sus isómeros ópticos a través de su sal quinina, y el (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol puro se obtuvo a partir del alcoxi-ácido enantiomérico puro por hidrólisis y destilación. Aunque este método proporciona (S)-1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol de alta pureza enantiomérica (rotación óptica: -5.6°), el método no es adecuado para producción a gran escala. T.C. Rosen et al. (Chimica Oggi Suppl . 2004, 43) preparan tanto (R)- como ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol por reducción asimétrica de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona usando alcohol deshidrogenasas (ADHs) ya sea en su hospederos naturales o como enzimas recombinantes expresadas en E. coli. Se pueden usar células completas latentes o extractos libres de célula cruda y en el último caso es necesaria la adición de un sistema de regeneración de cofactor. M. Buccierelli et al. (Synthesis 1983, 11, 897) describen la preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol por reducción de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona usando levadura de Baker (latente) a escala de laboratorio. Aunque la reacción procede rápido (4 h) , se requiere un exceso de 300 veces de levadura con respecto al sustrato, la concentración de sustrato es solamente 2.5 g/kg de suspensión de levadura, y el ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol se obtiene solamente con aproximadamente 80% ee (como se calcula de la rotación óptica de -4.5° para el alcohol aislado, comparado con -5.6° para el alcohol puro) , un valor el cual es demasiado bajo para nuestras necesidades. Además, el protocolo de aislamiento, con base en la extracción repetida de solvente en combinación con destilación, no es aplicable económicamente a gran escala . Las hidrogenaciones asimétricas de trifluorometil (aril o alquil) cetonas usando catalizadores de rodio de tipo [Rh ( (S) -Cy, Cy-oxoProNOP) (OCOCF3) ] 2 en tolueno con hasta 98% ee se han reportado por A. Kuroki (Org. Lett . 2001, 3, 457). Los catalizadores de rutenio análogos a 3 y 4, pero que contienen BINAP en lugar de MeOBIPHEP como ligandos quirales se han aplicado en la hidrogenación asimétrica de aril alquil cetonas (principalmente acetofenona y derivados) con hasta 99% ee (R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675; Angew. Chem. 2001, 113, 40; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508 y J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490). Noyori también reportó recientemente con estos catalizadores Ru-BINAP (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8288) la hidrogenación asimétrica exitosa de terc-butil (alquil, aril o alquenil) cetonas. Se reportó que los catalizadores de tipos 3 siempre requieren bases fuertes (tales como alcoholatos) como activadores (R. Noyori et al., J. Am. Chem.

Soc. 2003, 125, 13490) . Además, Noyori describió (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490) también que la presencia de un solvente alcohólico, tal como 2-propanol, etanol o metanol, es obligatoria para la reactividad óptima. Ahora se ha mostrado que en la presencia de solventes alcohólicos y de alcoholatos u otras bases fuertes, la 1 , 1 , 1-trifluoroacetona sufre fácilmente aldolización causando la formación de un conjunto de sub-productos indeseados. Usando condiciones, propuestas por Noyori (presencia de bases fuertes y 2-propanol como solvente) no se puede aislar (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol puro libre de solvente, por ejemplo por destilación simple (cotéjese, experimentos comparativos 23 y 29) . Esto es especialmente de importancia puesto que las impurezas alcohólicas en el (S)-1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol tal como, por ejemplo 2-propanol, se pueden incorporar en lugar de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol en el API debido a su reactividad similar. Como un resultado, la pureza química del API se disminuye. Además, usando bases fuertes, pero sin solventes alcohólicos el rendimiento del ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol puro es muy bajo y no adecuado para la producción a gran escala. Para superar tal desventaja, se ha encontrado que en lugar de una base fuerte, bases orgánicas e inorgánicas débiles, es decir base con valores pKb de >7 (con relación al agua; cotéjese D. R. Lide "Handbook for Chemistry and Physics", CRC press 1994, sección 8 - 44 a 8 - 55, tales como por ejemplo sales de amonio, metal de transición, metal álcali y metal alcalinotérreo de HCOO", AcO", CF3COO", tBuCOO", HC03", HS0", SO42", HS03", H2P03", HP032" y fenolatos tales como por ejemplo 2 , 4-dinitrofenolato como activadores son altamente benéficos si se aplican en combinación con un catalizador de tipo 3. Por lo cual, fueron capaces de suprimir la aldolización indeseada de 1, 1, 1-trifluoroacetona para producir a muy baja carga de catalizador (S/C 20000) (S) -1, 1, 1-trifluoroisopropanol altamente puro de >95% ee. Además, en contradicción a la opinión que la presencia de un solvente alcohólico es obligatoria para la reactividad óptima, se demostró exitosamente que la reacción puede correr más eficientemente en la ausencia de un solvente. Además, se ha mostrado que los aditivos tales como agua o pequeñas cantidades de 1, 1, 1-trifluoroisopropanol, el cual nunca se ha descrito en la literatura, tienen una influencia benéfica en la selectividad y velocidad de reacción. Además, se ha encontrado que los catalizadores de tipo 4 son activos en la ausencia de una base y en ausencia de un aditivo. Por lo tanto, este tipo de catalizador podría ser perfecto para la hidrogenación asimétrica de sustratos altamente sensibles a bases tal como 1 , 1 , 1-trifluoroacetona . Sin embargo, una etapa técnicamente sintética adicional es necesaria para preparar 4 a partir de 3. La hidrogenación asimétrica se realiza en la presencia de un complejo de rutenio fosfina representado por la fórmula Ru(E) (E ' ) (L) (A) en donde E y E' son ambos cloro o E es hidrógeno y E' es BH4; L es un ligando de difosfina quiral; y A es una diamina opcionalmente quiral.

Hidrogenación asimétrica de 1, 1, 1-trifluoroacetona con catalizadores 3 ( E = E ' = Cl) en donde los catalizadores son 3 c 3-1 3-2 c 3-3 3-4 en donde Ar es fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos Ci_7- alquilo, Ci_7-alcoxi, fenilo, di-Ci_7-alquilamino, N- morfolino o tri-Ci_7-alquilsililo; Z es N o C-R3; ambos R1 pueden ser independientemente uno de otro hidrógeno, Ci-7-alquilo, cicloalquilo o arilo; o pueden formar, si se toman conjuntamente, un puente -(CH2) 4-; R2 es Ci-7-alquilo, Ci-7-alcoxi , hidroxi o -OC (O) -Ci- - alquilo; R3 y R4 independientemente uno de otro son hidrógeno, Ci_7- alquilo, Ci_7-alcoxi, halógeno o di-Ci-7-alquilamino; o R2 y R3 o R3 y R4 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R2 unidos a diferentes grupos fenilo, tomados conjuntamente, son -X- (CH2) n-Y-; o -X-(CF2)-X- en donde X es O o C(0)0, Y es O o N (Ci_7-alquilo) y n es un número entero de 1 a 6; o R2 y R3 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo naftilo o tetrahidronaftilo; y x es un número entero de 1 a 6. Queda entendido que, si la diamina contiene uno o dos centros quirales, todos los isómeros ópticos posibles, tales como (R,R), (S,S), (rae), (meso), (R) y (S) están comprendidos . Los ligandos de difosfina correspondientes son conocidos en la técnica y están comercialmente disponibles, o se pueden preparar, por ejemplo como se describe en EP 0398 132 y O 92/16535 (MeOBIPHEP, 3,5-i Pr-MEOBI PHEP ) , en EP 104375 (BIPHEMP) y en EP 580 331 (BINAP) . Las diaminas opcionalmente quirales son, por ejemplo, compuestos de fórmulas DTBEN DPEN DACH DCEN EN en donde tBu significa tere-butilo, Me es metilo y Cy representa ciclohexilo. Las diaminas están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos. Los catalizadores preferidos son 3-1 o 3-4 en donde Ar es R1 es fenilo; y x es 2 ó 3. Queda entendido que, todos los isómeros ópticos posibles de la diamina, tales como (R,R), (S,S), (rae) y (meso) están comprendidos. Un catalizador de tipo 3 se puede preparar, aislar y caracterizar en analogía con los métodos descritos en Angew. Chem. Int. Ed. 1.998, 37, 1703, o se pueden preparar de conformidad con los ejemplos 30 - 40, por ejemplo, como sigue : en donde Ar es como se describió anteriormente. Un catalizador preferido es [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] , el cual se puede preparar como sigue : En analogía a R. Noyori et al. (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675), un matraz de fondo redondo de 2 cuellos equipado con un condensador de reflujo se cargó bajo una atmósfera de argón con (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP, [RuCl2 (benceno) ] 2 y DMF. La solución se agitó a 100°C por 10 min. a t.a., se agregó (R,R)-DPEN y la solución se agitó a t.a. por 6 días. Los volátiles se removieron por evaporación giratoria (103 Pa, 60°C) y el residuo se secó bajo vacío (100 Pa) a t.a. por 2 h. Se agregó hexano al residuo y la suspensión formada se agitó a t.a. por 10 min. El sobrenadante se removió por succión con una candela de micro-filtro y el filtrado se evaporó por rotación a sequedad. La hidrogenación asimétrica con catalizadores de tipo 3 se realiza en la presencia de bases débiles, tales como: sales de amonio, metal de transición, metal álcali y metal alcalinotérreo de HCOO", AcO", CF3COO~, tBuCOO", HC03" HS04~, S042~, HS03", H2P03", HP032~ y fenolatos tal como, por ejemplo 2 , 4-dinitrofenolato .

Descripción general de la hidrogenación asimétrica con catalizadores de tipo 3: Un autoclave de acero inoxidable se cargó en aire con 1, 1, 1-trifluoroacetona y con un catalizador de tipo 3, 3-1, 3-2, 3-3 ó 3-4, tal como [RuCl2 ( ( S ) -3 , 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (S/C 12500), una base débil (0.01 -10% mol con relación a 2) , tal como formiato de sodio y un aditivo (0.1 - 50% en peso con relación a 2), tal como agua o (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol . El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a una temperatura entre 20 - 80°C, preferiblemente entre 40 y 60°C, y a una presión entre 5 x 105 - 100 x 105 Pa, preferiblemente entre 40 x 105 y 80 x 105 Pa de hidrógeno. Después de aproximadamente 20 h el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo incluyendo aditivo se aisló. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo (temperatura de horno: t.a. a 130°C, 1 atm) proporcionó ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol . La relación molar de sustrato a catalizador (S/C) es 1000 - 100000, preferiblemente 10000 - 30000. Una variante preferida para la preparación de (S)- · 1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro comprende la hidrogenación de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona en la presencia de un complejo de rutenio fosfina representado por la fórmula en donde R1 es fenilo en la presencia de 0.04 - 0.5% mol (con relación a 2) de HCOONa y 1 - 3% en peso (con relación a 2) de agua, por una relación molar de sustrato a catalizador (S/C) de 10000 -30000, a 40 - 60°C y 40 x 105 - 80 x 105 Pa de hidrógeno. Ejemplos de hidrogenación con catalizador de tipo 3: Expl catalizador Ar R' config. de aditivo base % ee % de % de diamina pureza ixndim nto 1 3 fenilo (R,R) H20 HCOONa 99.2 >99.9 86 1.2 3 fenilo (R,R) H20 HCOONa 99.2 99.6 96 2 3-1 fenilo (R,R) H20 HCOONa 99.3 >99.9 81 x = 3 3 3 fenilo (R,R) 1 HCOONa 99.0 98.2 77 )< 3 fenilo (R,R) no HCOONa 97.0 99.1 88 5 3 fenilo (R,R) 1 NaOC(Me) 98.9 90.2 31 (CF3) 3 fenilo (R,R) no Et3N 99.0 70.5 35 7 3 fenilo (R,R) no KOtBu 95.8 90.4 19 8 3 fenilo (R,R) no NaOAc 97.0 97.3 40 9 3 fenilo (R,R) no HCOONa 97.9 97.3 50 10 3 fenilo (R,R) no NaHCOs 96.5 96.6 66 11 3 fenilo (R,R) no CsC03 97.7 89.7 21 12 3 fenilo (R,R) no NaOPh 94.8 86.5 1 1 13 3 fenilo (R>R) no AgOAc 95.7 98.3 58 < 14 3 fenilo 1 HCOONa 97.6 82.2 40 15 3 fenilo (R,R) 1 HCOONa 98.7 96.4 78 16 3 fenilo (R,R) 1 HCOONa 98.0 93.2 76 16.2 3-4 fenilo (R,R) H20 HCOONa 98.8 98.9 88 17 3 H H20 HCOONa 95.9 97.7 33 18 3 fenilo (R,R) no AgOAc 95.8 95.1 47 19 3 fenilo (rae) H20 HCOONa 98.7 >99.9 98 20 3 fenilo (R,R) H20 HCOONa 99.2 99.8 95 21 3 fenilo (R,R) H20 HCOONa 98.0 74.8 40 22 3-2 fenilo (R,R) H20 HCOONa 93.2 67.1 32 Hidrogenación asimétrica de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona con catalizadores 4 (E = H y E' = BH4) en donde los catalizadores son 4-1 4-2 O 4-3 en donde Ar es fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos Ci-7- alquilo, Ci-7-alcoxi, fenilo, di-Ci_7-alquilamino, N- morfolino o tri-Ci_7-alquilsililo; Z es N o C-R3; ambos R1 pueden ser independientemente uno de otro hidrógeno, Ci-7-alquilo, cicloalquilo o arilo; o pueden formar, si se toman conjuntamente, un puente -(CH2)4-; R2 es Ci-7-alquilo, Ci_7-alcoxi, hidroxi o -0C (0) -Ci_7- alquilo; R3 y R4 independientemente uno de otro son hidrógeno, Ci_7- alquilo, Ci-7-alcoxi , halógeno o di-Ci_7-alquilamino; o R2 y R3 o R3 y R4 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R2 unidos a diferentes grupos fenilo, tomados conjuntamente, son -X- (CH2 ) n-Y- ; o -X- (CF2) -X- en donde X es 0 o C(0)0, Y es 0 o N (Ci_7-alquilo) y n es un número entero de 1 a 6; o R2 y R3 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo naftilo o tetrahidronaftilo; y x es un número entero de 1 a 6. Queda entendido que, si la diamina contiene uno o dos centros quirales, todos los isómeros ópticos posibles, tales como (R,R), (S,S), (rae), (meso), (R) y (S) están comprendidos . Los ligandos de difosfina mencionados anteriormente son conocidos en la técnica y están comercialmente disponibles, o se pueden preparar, por ejemplo como se describe en EP 0398 132 y WO 92/16535 (MeOBIPHEP, 3,5-iPr-MEOBIPHEP) , en EP 104375 (BIPHEMP) y en EP 580 331 (BINAP) . Las diaminas opcionalmente quirales son, por ejemplo, compuestos de fórmulas DACH DTBEN DPEN DCEN EN en donde tBu significa tere-butilo, Me es metilo y Cy representa ciclohexilo. Las diaminas están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos. Los catalizadores preferidos son O 4-1 en donde Ar es R1 es fenilo; y x es 2 ó 3. Queda entendido que, todos los isómeros ópticos posibles de la diamina, tales como (R,R), (S,S), (rae) y (meso) están comprendidos. Un catalizador de tipo 4 se puede preparar, aislar y caracterizar en analogía con los métodos descritos en Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703, o se pueden preparar de conformidad con los ejemplos 41 - 45, por ejemplo, como sigue : en donde Ar es como se describió anteriormente. Un catalizador preferido es [RuH(BH4) ((S)-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] , el cual se puede preparar como sigue: En analogía a R. Noyori et al. (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508), un matraz de fondo redondo de 2 cuellos equipado con un condensador de reflujo se cargó bajo una atmósfera de argón con [RuCl2 ( (S) -MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] , borohidruro de sodio, tolueno y etanol. La solución se agitó a 65°C por 10 min. y a t.a. por 30 minutos. La suspensión se concentró a un volumen de casi 20 mi por evaporación giratoria (2 x 103 Pa, 40°C) . Se agregó tolueno y la suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se evaporó a sequedad (2 x 103 Pa, 40°C) .

Descripción general de la hidrogenación asimétrica con catalizadores de tipo 4: Un autoclave de acero inoxidable se cargó en aire con 1, 1, 1-trifluoroacetona y con un catalizador de tipo 4, 4-1, 4-2, ó 4-3, por ejemplo con [RuH (BH4) ( (S) -MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (S/C 2000). El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a temperaturas entre 20 - 80°C, preferiblemente entre 40 y 60°C, y a una presión de 5 x 105 -100 x 105 Pa, preferiblemente entre 40 x 105 y 80 x 105 Pa de hidrógeno. Después de aproximadamente 24 h el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo se aisló. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo proporcionó (S) -1,1,1-trifluoro-2-propanol . La relación molar de sustrato a catalizador (S/C) es 1000 - 50000, preferiblemente 2000 - 20000. Una variante preferida para la preparación de (S)-1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro comprende la hidrogenación de 1, 1, 1-trifluoroacetona en la presencia de un complejo de rutenio fosfina representado por la fórmula en donde R1 es fenilo sin una base o aditivo por una relación molar de sustrato a catalizador (S/C) de 2000 - 20000, entre 40 y 60°C y entre 40 x 105 y 80 x 105 Pa de hidrógeno. Ejemplos de hidrogenación con catalizador de tipo Expl catalizador Ar R1 confíg. de % ee % de dianüna pureza rendimiento 24 4 fenilo (R,R) 94.2 >99.9 53 25 4 fenilo (R,R) 92.4 98.9 75 26 4 fenilo (S,S) 89.2 >99.9 76 27 4 fenilo (R,R) 97.4 >99.9 28 4-2 fenilo (Ri) 93.3 92.7 42 Abreviaturas : DPEN = 1, 2-difeniletilen-1, 2-diamina; EN = etilendiamina ; t.a. = temperatura ambiente; DMF = dimetilformamida . Acrónimos de ligandos de difosfina: MeOBIPHEP [6, 6' -dimetoxi [1,1' -bifenil ] -2 , 2- diil [bis [difenil) -fosfina, TMBTP 2, 2 ' , 5, 5 ' -Tetrametil-4, 4 ' - bis (difenilfosfino) -3,3' -bitiofeno 3, 5-Xyl-MeOBIPHEP [6, 6' -dimetoxi [1, 1 ' -bifenil ] -2 , 2 ' - diil] bis [bis (3, 5-dimetilfenil ) -fosfina 3, 5-tBu-MeOBIPHEP ( 6, 6 ' -dimetoxi [1,1' -bifenil ] -2,2'- diil)bis[bis(3, 5-di-terc-butil-fenil ) - fosfina 3, 5-tPe-MeOBIPHEP (6, 6' -dimetoxi [1, 1 ' -bifenil ] -2 , 2 ' - diil)bis[bis(3, 5-di-terc-pentil- fenil) -fosfina 3, 5-iPr-MeOBIPHEP (6, 6' -dimetoxi [1, 1 ' -bifenil ] -2 , 2 ' - diil) bis [bis (3, 5-di-isopropil-fenil ) - fosfina 3, 5-tBu-4-MeO- (6,6' -dimetoxi [1, 1 ' -bifenil ] -2 , 2 ' - MeOBIPHEP diil) bis [bis (3, 5-di-terc-butil-4- metoxi-fenil ) -fosfina 3, 5-tBu-C3-Tuna- (6,6' -propilen-oxi [1,1' -bifenil] -2,2'- MeOBIPHEP diil)bis [bis (3, 5-di-terc-pentil- fenil ) -fosfina DTBM-SEGPHOS 1, 1 ' - [ [4, 4 ' -bi-1, 3-benzodioxol] -5, 5 ' - diil] bis [1, 1-bis [3, 5-bis (1, 1- dimetiletil) -4-metoxifenil ] -fosfina [RuCl2((S)-3,5-tPe-MeOBIPHEP)((R,i?)-DPEN)] |RuCl2((S)-3,5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)((R,i¾)-DPEN)] [RuCl2((S)-T BTP)((«,R)-DPEN)] fPW' Cl H2 [RuCl2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(EN)] [RuCl2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((rac)-DPEN)] [RuCl2((S) -DTBM-SEGPHOS) ((R,R) -DPEN) ] Ar = -K -O e 11 ,Ph [RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((.R,l?)-DPEN)] BH3 [RuH(BH4) ( (S) -3,5-Xyl-MeOBIPHEP) ( {R,R) -DPEN) ] BH3 [RuH(BH4) ( (S) -3,5-Xyl-MeOBIPHEP) ((S,S) -DPEN) ] BH3 [RuH(BH4) ( (S) -3,5-iPr-MeOBIPHEP) ( (R,R) -DPEN) ] BH3 [RuH(BH4) ( (S) -TMBTP) ({R,R) -DPEN) ] Hidrogenación Asimétrica de 1 , 1 , 1-Trifluoroacetona usando Catalizadores de Rutenio-Dicloro : Ejemplos 1-22 Ejemplo 1 (S) -1,1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 3.125 g de 1, 1, 1-trifluoroacetona (27.89 mmol), 3.16 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (2.23 x 10"6 mol, S/C 12500), 0.80 mg de formiato de sodio (11.5 x 10"6 mol) y 0.100 g de agua como aditivo. El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 20 h el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (2.970 g, incluyendo aditivo) con 99.2% ee y >99.9% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo (temperatura de horno: t.a. a 130°C, 1 atm) proporcionó 86% (corregido) del compuesto del titulo (2.836 g, incluyendo aditivo) como un aceite incoloro con 99.2% ee y >99.9% de pureza . XH N R (300 MHz, CDC13) : 4.12 (qd, 1H, J=6.2, 6.1 Hz); 2.05 (d, 1H, J=6.1 Hz); 1.38 (d, 3H, J=6.2 Hz). Método de GC para la determinación de pureza y ee: Columna: BGB-174 (30m, D.I. 0.25 mm) ; horno: 60°C (5 min) a 160°C (3°C/min); inyector: 180°C; detector: 200°C; gas portador: H2 (90 kPa) ; relación de división: 1/40. Preparación de muestra: 2-4 mg de la muestra se disolvieron en 0.5 mi de acetato de etilo; se inyectó 1 µ?. Tiempos de retención: 13.0 min, (R)-l,l,l-trifluoro-2-propanol ; 13.5 min, (S) -1, 1, l-trifluoro-2-propanol .

Ejemplo 1.2 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol En analogía al Ejemplo 1, un autoclave de acero inoxidable de 185 mi se cargó en la caja de guantes con 0.75 mi de agua (aditivo), 14.86 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R,R) - DPEN) ] (10.5 x 10~6 mol, S/C 20000), 75.00 mg de formiato de sodio (1.10 mmol) y 23.44 g de 1,1,1-trifluoroacetona (209.2 mmol). El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 10 h la temperatura de reacción se incrementó por 2 h a 60°C. Luego el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (24.55 g, incluyendo aditivo) con 99.2% ee y 99.1% de pureza se aisló. La destilación del producto crudo a 34°C/150 mbar proporcionó 96% (corregido) del compuesto del título (23.91 g, incluyendo aditivo) como un aceite incoloro con 99.2% ee y 99.6% de pureza.

Ejemplo 2 (S) -1,1,1 -Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 3.125 g de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona (27.89 mmol), 1.99 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (1.39 x 10"6 mol, S/C 20000), 0.80 mg de formiato de sodio (11.5 x 10~6 mol) y 0.100 g de agua como aditivo. El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 20 h el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (2.825 g, incluyendo aditivo) con 99.3% ee y >99.9% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo (temperatura de horno: t.a. a 130°C, 1 atm) proporcionó 81% (corregido) del compuesto del titulo (2.665 g, incluyendo aditivo) como un aceite incoloro con 99.3% ee y >99.9% de pureza .

Ejemplo 3 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 3.125 g de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona (27.89 mmol), 3.16 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (2.23 x 10"6 mol, S/C 12500), 0.80 mg de formiato de sodio (11.5 x 10"6 mol) y 0.102 g de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol (0.89 mmol, 99.3% ee) como aditivo. El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 20 h el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (2.974 g, incluyendo aditivo) con 99.0% ee y 88.8% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo (temperatura de horno: t.a. a 130°C, 1 atm) proporcionó 77% (corregido) del compuesto del titulo (2.606 g, incluyendo aditivo) como un aceite incoloro con 99.0% ee y 98.2% de pureza.

Ejemplo 4 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 3.125 g de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona (27.89 mmol) , 1.97 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (1.39 x 10"6 mol, S/C 12500) y 0.80 mg de formiato de sodio (11.5 x 10~6mol). El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 64 h el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (2.911 g) con 97.4% ee y 98% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo (temperatura de horno: t.a. a 130°C, 1 atm) proporcionó 88% del compuesto del titulo (2.814 g) como un aceite incoloro con 97.0% ee y 99.1% de pureza.

Ejemplo 5 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 3.125 g de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona (27.89 mmol), 4.00 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (2.82 x 10"6 mol, S/C 10000), 1.50 mg de (rae) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanolato de sodio (11.5 x 10~6 mol) y 1.035 g de (S)-l,l,l-trifluoro-2-propanol (9.06 mmol, 99.3% ee) como aditivo. El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 20 h el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (2.770 g, incluyendo aditivo) con 99.0% ee y 75.1% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo (temperatura de horno: t.a. a 130°C, 1 atm) proporcionó 31% del compuesto del titulo (2.128 g, incluyendo aditivo) como un aceite incoloro con 98.9% ee y 90.2% de pureza .

Ejemplo 6 (S) -1,1/1 -Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 3.125 g de 1, 1, 1-trifluoroacetona (27.89 mmol), 16.00 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (11.30 x 10"6 mol, S/C 2500) y 1.56 µ? de trietilamina (11.2 x 10"6 mol) . El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 24 h el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (1.659 g) con 99.0% ee y 70.5% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo (temperatura de horno: t.a. a 130°C, 1 atm) proporcionó 35% del compuesto del título (1.166 g) como un aceite incoloro con 98.8% ee y 94.4% de pureza.

Ejemplo 7 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 6 pero en la presencia de 1.30 mg de terc-butilato de potasio (11.5 x 10~6 mol) en lugar de trietilamina como base, el compuesto del título se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 19% de rendimiento (0.681 g) con 95.8% ee y 90.4% de pureza.

Ejemplo 8 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 6 pero en la presencia de 1.00 mg de acetato de sodio (11.5 x 10"6 mol) en lugar de trietilamina como base, el compuesto del título se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 40% de rendimiento (1.320 g) con 97.0% ee y 97.3% de pureza.

Ejemplo 9 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 6 pero en la presencia de 0.80 mg de formiato de sodio (11.5 x 10~6 mol) en lugár de trietilamina como base, el compuesto del título se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 50% de rendimiento (1.626 g) con 97.9% ee y 97.3% de pureza.

Ejemplo 10 (S) -1,1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 6 pero en la presencia de 1.00 mg de carbonato ácido de sodio (11.5 x 10"6 mol) en lugar de trietilamina como base, el compuesto del titulo se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 66% de rendimiento (0.737 g) con 96.5% ee y 96.6% de pureza.

Ejemplo 11 (S) -1,1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 6 pero en la presencia de 3.60 mg de carbonato de cesio (11.5 x 10~6 mol) en lugar de trietilamina como base, el compuesto del titulo se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 21% de rendimiento (0.737 g) con 97.7% ee y 89.7% de pureza.

Ejemplo 12 (S) -1, 1, l-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 6 pero en la presencia de 2.00 mg de trihidrato de fenolato de sodio (11.5 x 10~6 mol) en lugar de trietilamina como base, el compuesto del titulo se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 11% de rendimiento (0.407 g) con 94.8% ee y 86.5% de pureza .

Ejemplo 13 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 6 pero en la presencia de 3.80 mg de acetato de plata (I) (11.5 x 10~6 mol) en lugar de trietilamina como base, el compuesto del titulo se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 58% de rendimiento (1.880 g) con 95.7% ee y 98.3% de pureza.

Ejemplo 14 (S) -1,1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 3.125 g de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona (27.89 mmol) , 2.90 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-iPr-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (2.22 x 10"6 mol, S/C 12500), 0.80 mg de formiato de sodio (11.5 x 10"6 mol) y 0.100 g de (S)-l,l,l- trifluoro-2-propanol (0.89 mmol, 99.3% ee) como aditivo. El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 20 h el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (2.631 g, incluyendo aditivo) con 97.9% ee y 52.6% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo (temperatura de horno: t.a. a 130°C, 1 atm) proporcionó 40% (corregido) del compuesto del titulo (1.667 g, incluyendo aditivo) como un aceite incoloro con 97.6% ee y 82.2% de pureza.

Ejemplo 15 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 14 pero en la presencia de 3.40 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5- tPe-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN ) ] (2.22 x 10~6 mol, S/C 12500) en lugar de [RuCl2((S)~ 3, 5-tBu-MeOBI PHEP ) ( (R, R) -DPEN) ] como catalizador, el compuesto del titulo se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 78% de rendimiento (corregido) (2.679 g, incluyendo aditivo) con 98.7% ee y 96.4% de pureza.

Ejemplo 16 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 14 pero en la presencia de 3.35 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-4-MeO- eOBIPHEP) ( (R,R) -DPEN) ] (2.23 x 10"6 mol, S/C 12500) en lugar de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] como catalizador, el compuesto del titulo se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 76% de rendimiento (corregido) (2.697 g, incluyendo aditivo) con 98.0% ee y 93.2% de pureza.

Ejemplo 16.2 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 1.2 pero en la presencia de 32.7 mg de [RuCl2 ( (S) -DTBM-SEGPHOS ) ( (R, R) -DPEN) ] (10.5 x 10"6 mol, S/C 20000) en lugar de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] como catalizador, el compuesto del titulo se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 88% de rendimiento (corregido) (20.90 g, incluyendo aditivo) con 98.8% ee y 98.9% de pureza.

Ejemplo 17 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 1 pero en la presencia de 17.27 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) (EN) ] (13.67 x 10"6 mol, S/C 2000) en lugar de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] como catalizador y 10.0 mg (0.144 mmol) en lugar de 0.8 mg de formiato de sodio, el compuesto del titulo se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 33% de rendimiento (corregido) (1.144 g, incluyendo aditivo) con 95.9% ee y 97.7% de pureza.

Ejemplo 18 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 3.125 g de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona (27.89 mmol), 2.90 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-Xyl-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (12.05 x 10"6 mol, S/C 2300) y 3.80 mg de acetato de plata (I) (22.5 x 10~6 mol) . El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 24 h el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (1.944 g) con 59.9% ee y 88.4% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo (temperatura de horno: t.a. a 130°C, 1 atm) proporcionó 47% del compuesto del titulo (1.559 g) como un aceite incoloro con 95.8% ee y 95.1% de pureza.

Ejemplo 19 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 1 pero en la presencia de 19.35 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (rae) -DPEN) ] (13.67 x 10"6mol, S/C 2000) en lugar de [RuCl2 ( ( S ) -3 , 5-tBu-MeOBI PHEP ) ( (R, R) -DPEN) ] como catalizador y 10.0 mg (0.144 mmol) en lugar de 0.8 mg de formiato de sodio, el compuesto del titulo se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 98% de rendimiento (corregido) (3.168 g, incluyendo aditivo) con 98.7% ee y >99.9% de pureza.

Ejemplo 20 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 185 mi se cargó bajo argón en una caja de guantes con 23.44 g de 1,1,1-trifluoroacetona (209.2 mmol), 14.81 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (10.46 x 10~6 mol, S/C 20000), 75.00 mg de formiato de sodio (1.103 mmol) y 0.750 g de agua como aditivo. El autoclave se selló, la presión de hidrogenación se ajustó a 40 x 105 Pa y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C por 10 h y a 60°C por 2 h. Luego el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (24.23 g, incluyendo aditivo) con 99.2% ee y 99.5% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación del producto crudo (50°C, 15 x 104 Pa) proporcionó 95% del compuesto del titulo (23.41 g, incluyendo aditivo) como un aceite incoloro con 99.2% ee y 99.8% de pureza.

Ejemplo 21 (S) -1,1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 1 pero en la presencia de 14.01 mg de [RuCl2 (S) -MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (13.67 x 10"6 mol, S/C 2000) en lugar de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] como catalizador y 10.0 mg (0.144 mmol) en lugar de 0.8 mg de formiato de sodio, el compuesto del titulo se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 40% de rendimiento (1.800 g, incluyendo aditivo) con 98.0% ee y 74.8% de pureza.

Ejemplo 22 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol En una manera análoga al Ejemplo 1 pero presencia de 13.60 mg de [RuCl2 ( (S) -TMBTP) ( (R, R) -DPEN) ] (13.94 x 10"6 mol, S/C 2000) en lugar de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu- MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] como catalizador y 10.0 mg (0.144 mmol) en lugar de 0.8 mg de formiato de sodio, el compuesto del titulo se aisló después de la destilación bulbo a bulbo con 32% de rendimiento (1.602 g, incluyendo aditivo) con 93.2% ee y 67.1% de pureza.

Hidrogenación Asimétrica de 1 , 1 , 1-Trifluoroacetona usando Catalizador de Rutenio-Dicloro [RuCl2 ( (S) -3 , 5-tBu- MeOBIPHEP) ( (R,R) -DPEN) ] bajo Condición de Novori (para comparación) Ejemplo 23 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 1.225 g de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona (10.93 mmol), 7.74 mg de [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (5.47 x 10"6 mol, S/C 2000), 6.60 mg de terc-butilato de potasio (54.7 x 10~6 mol) y 4 mi de 2-propanol. El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 24 h el autoclave se venteó y abrió. La solución de reacción cruda contuvo 50.3% de (S) -1,1,1-trifluoro-2-propanol (solvente 2-propanol no integrado, Método de GC como se describe en el Ejemplo 1) con 98.1% ee. Debido a la diferencia de punto de ebullición menor de aproximadamente 4-5°C entre ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol y el solvente 2-propanol, no se podrá aislar (S) -1,1,1-trifluoro-2-propanol puro, libre de solvente, vía destilación simple .

Hidrogenación Asimétrica de 1 , 1 , 1-Trifluoroacetona usando Catal zadores de Rutenio-Hidrido : Ejemplos 24-28 Ejemplo 24 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 3.125 g de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona (27.89 mmol) y 2.90 mg de [RuH (BH4) ( (S) -MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (14.26 x 10"6 mol, S/C 2000) . El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 24 horas el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (2.068 g) con 94.3% ee y >99.9% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo (temperatura de horno: t.a. a 130°C, 1 atm) proporcionó 53% del compuesto del titulo (1.674 g) como un aceite incoloro con 94.2% ee y >99.9% de pureza .

Ejemplo 25 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 1.240 g de 1, 1, 1-trifluoroacetona (11.07 mmol) y 54.00 mg de [RuH (BH4) ( (S) -3, 5-Xyl-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (52.7 x 10"6 mol, S/C 200). El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 3 horas el autoclave se venteó y abrió. 75% del producto crudo (0.960 g) con 92.4% ee y 98.9% de pureza se aisló como un aceite amarillento .

Ejemplo 26 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 1.240 g de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona (11.07 mmol) y 54.00 mg de [RuH (BH4) ( (S) -3, 5-Xyl-MeOBIPHEP) ( (S, S) -DPEN) ] (52.7 x 10"6 mol, S/C 200). El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 3 h el autoclave se venteó y abrió. 76% del producto crudo (0.980 g) con 89.2% ee y >99.9% de pureza se aisló como un aceite amarillento.

Ejemplo 27 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 185 mi se cargó en aire con 25.000 g de 1, 1, 1-trifluoroacetona (223.1 mmol) y 139.00 mg de [RuH (BH4) ( (S) -3, 5-iPr-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (0.11 mmol, S/C 2000). El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 20 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 20 h el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (23.754 g) con 97.5% ee y >99.9% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación en vacio del producto crudo (temperatura de horno: 55°C, 104 Pa) proporcionó 86% del compuesto del titulo (21.781 g) como un aceite incoloro con 97.4% ee y >99.9% de pureza .

Ejemplo 28 (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 3.125 g de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona (27.89 mmol) y 10.00 mg de [RuH (BH4) ( (S) -TMBTP) ( (R, R) -DPEN) ] (10.9 x 10"6 mol, S/C 2500) . El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 24 horas el autoclave se venteó y abrió. El producto crudo (1.976 g) con 93.2% ee y 92.5% de pureza se aisló como un aceite amarillento. La destilación bulbo a bulbo del producto crudo (temperatura de horno: t.a. a 130°C, 1 atm) proporcionó 52% del compuesto del titulo (1.777 g) como un aceite incoloro con 93.3% ee y 92.7% de puré za .

Hidrogenación Asimétrica de 1 , 1 , 1-Trifluoroacetona usando Catalizador de Rutenio-Hidrido [RuH (BH4) ( (5) -3 , 5-Xyl- MeOBIPHEP) ( (R,R) -DPEN) ] bajo Condición de Novori (para comparación) Ejemplo 29 (S) -1,1, 1-Trifluoro-2-propanol Un autoclave de acero inoxidable de 35 mi se cargó en aire con 1.250 g de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona (11.16 mmol), 7.00 mg de [RuH (BH4) ( (S) -3, 5-Xyl-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (5.58 x 10"6 mol, S/C 2000) y 4 mi de 2-propanol. El autoclave se selló y la hidrogenación se realizó bajo agitación a 40°C y 40 x 105 Pa de hidrógeno. Después de 24 h el autoclave se venteó y abrió. La solución de reacción cruda contuvo 75.7% de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol (solvente 2-propanol no integrado, Método de GC como se describe en el Ejemplo 1) con 92.1% ee. Debido a la diferencia de punto de ebullición menor de aproximadamente 4-5°C entre (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol y el solvente 2-propanol, no se podrá aislar (S) -1,1,1-trifluoro-2-propanol puro, libre de solvente, vía destilación simple.

Síntesis de Catalizadores de Rutenio-Dicloro: Ejemplos 30-40 Ejemplo 30 [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] En analogía con R. Noyori et al. (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675), un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 100 mi equipado con un condensador de reflujo se cargó bajo una atmósfera de argón con 1.378 g de (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP (1.336 mmol), 0.668 g de [RuCl2 (benceno )] 2 (1.336 mmol) y 55 mi de DMF. La solución café se agitó a 100°C por 10 min. A t.a, se agregaron 0.567 g de (R, R) -DPEN (2.671 mmol) y la solución café se agitó a t.a. por 6 días. Los volátiles se removieron por evaporación giratoria (103 Pa, 60°C) y el residuo se secó bajo vacio (100 Pa) a t.a. por 2 h. Se agregaron 55 mi de hexano al residuo y la suspesión formada se agitó a t.a. por 10 min. El sobrenadante se removió por succión con una candela de micro-filtro y el filtrado se evaporó por rotación a sequedad (2000 Pa, 45°C) . El producto crudo se digirió en 10 mi de pentano por 30 min a 0°C y el sobrenadante se filtró (como se describió anteriormente) para producir 82% del compuesto del titulo (1.558 g) como un sólido cristalino amarillo. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 49.5 ppm (s) . MS: 1414.8 (M+) .

Ejemplo 30.2 [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] En analogía al Ejemplo 30, un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 20 1, equipado con un condensador de reflujo se cargó bajo una atmósfera de argón con 700.0 g de (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP (678.6 mol), 339.4 g de [RuCl2 (benceno) ] 2 (678.6 g) y 7.7 1 de DMF. La solución café se agitó a 100°C por 10 min. A t.a, se agregaron 288.1 g de {R,R)-DPEN (1.357 mol) y la solución café se agitó a t.a. por 3 h. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a 0-5°C, se agregaron 7 1 de agua y 1 kg de dicalita speedex como un auxiliar de filtración. La suspesión formada se filtró y la torta del filtro se lavó con 21 1 de agua. Luego, la torta se suspendió en 7 1 de cloruro de metileno a t.a. por 1 h. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con 3.5 1 de cloruro de metileno. Los filtrados combinados se concentraron a un volumen total de aproximadamente 5 1. Luego, 15 1 de metanol se agregaron y la solución resultante se concentró de nuevo a aproximadamente 5 1 para proporcionar una suspensión anaranjada. La suspensión se enfrió a 0-5°C y se filtró. La torta del filtro se lavó con 2 1 de metanol enfriado con hielo para producir después del secado 83% del compuesto del titulo (800.0 g) como un sólido cristalino anaranjado. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 49.5 ppm (s). MS : 1414.8 (M+) .

Ejemplo 31 [RuCl2 (S) -3, 5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 30, el compuesto del titulo se sintetizó (tiempo de reacción de 2 días) partiendo de 0.300 g de (S) -3, 5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP (0.287 mmol) (preparado en analogía con X. Zhang et al, J. Org. Chem. 2000, 65, 6223), 0.108 g de [RuCl2 (benceno) ] 2 (0.216 mmol) y 0.092 g de (R, R) -DPEN (0.433 mmol) con un rendimiento de >99% (0.422g) como un sólido cristalino parduzco ligero. 1P NMR (121 MHz , CDC13) : 50.9 ppm (s). MS : 1426.3 (M+) .

Ejemplo 32 [RuCl2 ( (S) -MeOBIPHEP) ( (R,R) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 30, el compuesto del título se sintetizó (tiempo de reacción de 6 h) partiendo de 1.000 g de ( S ) -MeOBIPHEP (1.716 mmol), 0.429 g de [RuCl2 (benceno) ] 2 (0.858 mmol) y 0.376 g de (R, R) -DPEN (1.716 mmol) con un rendimiento de 81% (1.370 g) como un sólido cristalino amarillo. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 46.4 ppm (s). MS: 931.1 (M-C1+) .

Ejemplo 33 [RuCl2 ( (S) -3, 5-Xyl-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 30, el compuesto del título se sintetizó (tiempo de reacción de 6 h) partiendo de 0.405 g de (S) -3, 5-Xyl-MeOBIPHEP (0.583 mmol), 0.146 g de [RuCl2 (benceno) ] 2 (0.291 mmol) y 0.128 g de (R, R) -DPEN (0.583 mmol) con un rendimiento de 91% (0.587 g) como un sólido cristalino amarillo. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 46.9 ppm (s). MS: 1043.3 (M-C1+) .

Ejemplo 34 [RuCl2 ( (S) -3, 5-Xyl-MeOBIPHEP) ( (S, S) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 30, el compuesto del titulo se sintetizó (tiempo de reacción de 6 h) partiendo de 0.800 g de (S) -3, 5-Xyl-MeOBIPHEP- (1.150 mmol) , 0.288 g de [RuCl2 (benceno) ] 2 (0.576 mmol) y 0.244 g de (S,S)-DPEN (1.150 mmol) con un rendimiento de 58% (0.715 g) como un sólido cristalino amarillo. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 45.3 ppm (s). S: 1043.8 (M-C1+) .

Ejemplo 35 [RuCl2 (S) -3, 5-iPr-MeQBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 30 el compuesto del titulo se sintetizó (tiempo de reacción de 2 días) partiendo de 0.324 g de ( S ) -3 , 5-iPr-MeOBI PHEP (0.352 mmol), 0.088 g de [RuCl2 (benceno) ] 2 (0.176 mmol) y 0.077 g de (R, R) -DPEN (0.352 mmol) con un rendimiento de 86% (0.437 g) como un sólido cristalino amarillo. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 49.7 ppm (s) . MS: 1267.5 (M-C1+) .

Ejemplo 36 [RuCl2( (S) -3, 5-tPe-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 30, el compuesto del titulo se sintetizó (tiempo de reacción de 7 días) partiendo de 0.850 g de (S) -3, 5-tPe-MeOBIPHEP (0.743 mmol), 0.372 g de [RuCl2 (benceno) ] 2 (0.744 mmol) y 0.316 g de (R, R) -DPEN (1.488 mmol) con un rendimiento de 55% (0.626 g) como un sólido cristalino amarillo. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 48.4 ppm (s) . MS: 1526.8 (M+) .

Ejemplo 37 [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) (EN) ] En una manera análoga al Ejemplo 30, el compuesto del titulo se sintetizó (tiempo de reacción de 24 h) partiendo de 1.000 g de (S) -3, 5-tBu-MeOBI PHEP (0.970 mmol) , 0.485 g de [ RuC 12 ( benceno ) ] 2 (0.970 mmol) y 0.131 mi de et ilendiamina (1.936 mmol) con un rendimiento de 83.4% (1.022 g) como un sólido cristalino amarillo. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 47.7 ppm (s) . MS : 1262.6 (M+) .

Ejemplo 38 [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 30, el compuesto del titulo se sintetizó (tiempo de reacción de 7 dias) partiendo de 1.000 g de (S) -3, 5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP (0.893 mmol), 0.447 g de [RuCl2 (benceno) ] 2 (0.894 mmol) y 0.379 g de ( R, R) -DPEN (1.785 mmol) con un rendimiento de 54% (0.731 g) como un sólido cristalino parduzco. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 46.5 ppm (s). MS : 1502.7 (M+) .

Ejemplo 38.2 [RuCl2 ( (S) -DTBM-SEGPHOS) ( (R, R) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 30, el compuesto del titulo se sintetizó (tiempo de reacción de 5 h) partiendo de 0.400 g de (S) -DTBM-Segphos (0.339 mmol) , 0.170 g de [RuCl2 (benceno) ] 2 (0.340 mmol) y 0.148 g de (R, R) -DPEN (0.676 mmol) con un rendimiento de 98% (0.519 g) como un sólido cristalino amarillo. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 47.4 ppm (s). MS: 1562.7 (M+) .

Ejemplo 39 [RuCl2 (S) -TMBTP) (R, R) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 30, el compuesto del titulo se sintetizó (tiempo de reacción de 1 h) partiendo de 2.000 g de (S)-TMBTP (3.380 mmol), 1.268 g de [RuCl2 (benceno) ] 2 (2.535 mmol) y 1.076 g de (RiR) -DPEN (5.070 mmol) con un rendimiento de >99.9% (3.608 g) como un sólido cristalino amarillo. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 46.6 ppm (s); MS: 976.1 (M+) .

Ejemplo 40 [RuCl2 ( (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) ( (rae) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 30, el compuesto del titulo se sintetizó (tiempo de reacción de 24 h) partiendo de 0.500 g de (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP (0.485 mmol), 0.242 g de [RuCl2 (benceno) ] 2 (0.484 mmol) y 0.206 g de (rac)-DPEN (0.970 mmol) con un rendimiento de 71% (0.490 g) como un sólido cristalino parduzco. 31P NMR (121 MHz, CDC13) : 49.5 ppm (s), 48.7 ppm (s). MS : 1414.7 (M+) .

Síntesis de Catalizadores de Rutenio-Hidrido: Ejemplos 41-45 Ejemplo 41 [RuH (BH4) ( (S) -MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] En analogía con R. Noyori et al. (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508), un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 200 mi equipado con un condensador de reflujo se cargó bajo una atmósfera de argón con 1.500 g de [RuCl2((S)-MeOBIPHEP) ( (R,R) -DPEN) ] (1.463 mmol), 1.441 g de borohidruro de sodio (36.58 mmol), 30 mi de tolueno y 30 mi de etanol. La solución amarilla se agitó a 65°C por 10 min y a t.a. por 30 min. La suspensión se concentró a un volumen de casi 20 mi por evaporación giratoria (2000 Pa, 40°C) . Se agregaron 30 mi de tolueno y la suspensión se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se evaporó a sequedad (2000 Pa, 40°C) . El producto crudo resultante se digirió en 80 mi de hexano a t.a. por 30 min. El sobrenadante se removió por succión con una candela de micro-filtro para producir 98% del compuesto del título (1.388 g) como un sólido cristalino blanco. 31P NMR (121 MHz, C6D6) : 87.5 ppm (d, J=41 Hz) , 84.4 ppm (d, J=41 Hz) . MS : 912.2 (M+) .

Ejemplo 42 [RuH (BH4) ( (S) -3, 5-Xyl-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 41, el compuesto del titulo se sintetizó partiendo de 0.800 g de [RuCl2((S)-3, 5-Xyl-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (0.709 mmol) y 0.699 g de borohidruro de sodio (17.73 mmol) con un rendimiento de 88% (0.638 g) como un sólido cristalino blanco. 31P NMR (121 MHz , C6D6) : 88.1 ppm (d, J=41 Hz), 85.7 ppm (d, J=41 Hz). MS : 1009.4 (M-BH4+) .

Ejemplo 43 [RuH (BH4) ( (S) -3, 5-Xyl-MeOBIPHEP) ( (S, S) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 41, el compuesto del titulo se sintetizó partiendo de 1.000 g de [RuCl2((S)-3, 5-Xyl-MeOBIPHEP) ( (S, S) -DPEN) ] (0.834 mmol) y 0.822 g de borohidruro de sodio (20.85 mmol) con un rendimiento de 93% (0.795 g) como un sólido cristalino blanco. 31P NMR (121 MHz, C6D6) : 88.0 ppm (d, J=41 Hz), 84.7 ppm (d, J=41 Hz). MS : 1009.4 (M-BH4+) .

Ejemplo 44 [RuH (BH4) ( (S) -3, 5-iPr-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 41, el compuesto del titulo se sintetizó partiendo de 0.689 g de [RuCl2((S)~ 3, 5-iPr-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (0.529 mmol) y 0.521 g de borohidruro de sodio (13.22 mmol) con un rendimiento de >99% (0.690 g) como un sólido cristalino amarillento. 31P NMR (121 MHz, C6D6) : 89.7 ppm (d, J=42 Hz), 84.5 ppm (d, J=42 Hz) . MS : 1248.4 (M+) .

Ejemplo 45 [RuH (BH«) ( (S) -TMBTP) ( (R, R) -DPEN) ] En una manera análoga al Ejemplo 41, el compuesto del titulo se sintetizó partiendo de 1.000 g de [RuCl2((S)-TMBTP) ( (R, R) -DPEN) ] (1.030 mmol) y 1.015 g de borohidruro de sodio (25.76 mmol) con un rendimiento de 96% (0.909 g) como un sólido cristalino parduzco. 31P NMR (121 MHz, C6D6) : 86.1 ppm (d, J=40 Hz), 81.9 ppm (d, J=40 Hz). MS : 919.9 (M+) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro por una hidrogenación asimétrica de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona en la ausencia de un solvente, caracterizada porque el proceso comprende hidrogenar 1, 1, 1-trifluoroacetona en la presencia de un complejo de rutenio fosfina representado por la fórmula Ru(E) (E ' ) (L) (A) en donde E, E' son ambos cloro o E es hidrógeno y E' es BH4; L es un ligando de difosfina quiral; y A es una diamina opcionalmente quiral que comprende las variantes a) en la presencia de una base débil con pKb > 7 y con o si un aditivo, en el caso cuando E y E' son ambos cloro o b) en la ausencia de una base y un aditivo en el caso cuando E y E' son hidrógeno y BH4, en donde la base débil se selecciona del grupo que consiste de sales de amonio, metal de transición, metal álcali y metal alcalinotérreo de HCOO", AcO", CF3C00", tBuCOO", HCO3", HS04~, S042", HS03", H2P03", HP032~ y fenolatos seleccionados del grupo que consiste de 2,4-dinitrofenolato, y el aditivo es agua o 1 , 1 , 1-trifluoro-2- propanol . 2. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro por una hidrogenación asimétrica de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el proceso comprende hidrogenar 1, 1, 1-trifluoroacetona en la presencia de un complejo de rutenio fosfina representado por la fórmula Ru(Cl)2(L) (A) L es un ligando de difosfina quiral; y A es una diamina opcionalmente quiral en la presencia de una base débil y con o sin un aditivo. 3. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación

2, caracterizada porque el complejo de rutenio fosfina se selecciona del grupo que consiste de catalizadores de fórmulas 3, 3-1, 3-2, 3-3 ó 3-4, 3 o 3-1 3-2 o 3-3

3-4 en donde Ar es fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos Ci_ - alquilo, Ci_7-alcoxi , fenilo, di-Ci-7-alquilamino, N- morfolino o tri-Ci-7-alquilsililo; Z es N o C-R3; ambos R1 pueden ser independientemente uno de otro hidrógeno, Ci-7-alquilo, cicloalquilo o arilo; o pueden formar, si se toman conjuntamente, un puente -(CH2) 4-; R2 es Ci-7-alquilo, Ci_7-alcoxi , hidroxi o -0C (0) -Ci_7- alquilo; R3 y R4 independientemente uno de otro son hidrógeno, Ci_7- alquilo, Ci_7-alcoxi, halógeno o di-Ci_7-alquilamino; o R2 y R3 o R3 y R4 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R2 unidos a diferentes grupos fenilo, tomados conjuntamente, son -X- (CH2) n-Y_; o -X-(CF2)-X- en donde X es 0 o C(0)0, Y es 0 o N (Ci-7-alquilo) y n es un número entero de 1 a 6; o R2 y R3 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo naftilo o tetrahidronaftilo; y x es un número entero de 1 a 6. y si la diamina contiene uno o dos centros quirales, todos los isómeros ópticos posibles (R,R), (S,S), (rae), (meso), (R) y (S) están comprendidos.

4. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el complejo de rutenio fosfina se selecciona del grupo que consiste de catalizadores de fórmulas 3, 3-1, ó 3-4, en donde Ar es R1 es fenilo y x es 2 ó 3, en donde todos los isómeros ópticos posibles de la diamina (R,R), (S,S), (rae) y (meso) están comprendidos.

5. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad preferida de base débil es 0.01 - 10% mol con relación a 1 , 1 , 1-trifluoroacetona .

6. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad preferida del aditivo es 0.01 - 50% en peso con relación a 1 , 1 , 1-trifluoroacetona .

7. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la relación molar de sustrato a catalizador (S/C) es 1000 - 100000.

8. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el proceso se realiza a una temperatura entre 20 y 80°C.

9. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el proceso se realiza a una presión entre 5 x 105 y 100 x 105 Pa de hidrógeno.

10. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro por una hidrogenación asimétrica de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el complejo de rutenio fosfina es R1 es fenilo, incluyendo los isómeros ópticos posibles (R,R), (S, S) , (rae) y (meso) .

11. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro por una hidrogenación asimétrica de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la base débil son sales de amonio, metal de transición, metal álcali y metal alcalinotérreo de HCOO" y HC03".

12. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la relación molar de sustrato a catalizador (S/C) es 10000 - 30000.

13. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el proceso se realiza a una temperatura entre 40 y 60°C.

14. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el proceso se realiza a una presión entre 40 x 105 y 80 x 105 Pa de hidrógeno.

15. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el proceso comprende hidrogenar 1, 1, 1-trifluoroacetona en la presencia de un complejo de rutenio fosfina representado por la fórmula R es fenilo en la presencia de HCOONa en una cantidad de 0.04 - 0.5% mol con relación a 1 , 1 , 1-trifluoroacetona y agua en una cantidad de 1 - 3% en peso con relación a 1 , 1 , 1-trifluoroacetona , por una relación molar de sustrato a catalizador (S/C) de 10000 -30000, a 40-60°C y 40 x 105 - 80 x 105 Pa de hidrógeno.

16. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 1 por una hidrogenación asimétrica de 1 , 1 , 1-trifluorocetona , caracterizada porque el proceso comprende Hidrogenar 1 , 1 , 1-trifluoroacetona en la presencia de un complejo de rutenio fosfina representado por la fórmula Ru(H) (BH4) (L) (A) L es un ligando de difosfina quiral; y A es una diamina opcionalmente quiral en la ausencia de una base y un aditivo.

17. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el complejo de rutenio fosfina se selecciona del grupo que consiste de catalizadores de fórmulas 4, 4-1, 4-2 ó 4-3, 4-2 o 4-3 en donde Ar es fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos Ci_7- alquilo, Ci-7-alcoxi, fenilo, di-Ci-7-alquilamino, N- morfolino o tri-Ci_ -alquilsililo; Z es N o C-R3; ambos R1 pueden ser independientemente uno de otro hidrógeno, Ci_7-alquilo, cicloalquilo o arilo; o pueden formar, si se toman conjuntamente, un puente -(CH2)4-; R2 es Ci-7-alquilo, Ci_7-alcoxi , hidroxi o -0C (0) -C1-7- alquilo; R3 y R4 independientemente uno de otro son hidrógeno, C1-7- alquilo, Ci-7-alcoxi , halógeno o di-Ci-7-alquilamino; o R2 y R3 o R3 y R4 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R2 unidos a diferentes grupos fenilo, tomados conjuntamente, son -X- (CH2) n-Y~ o -X-(CF2)-X- en donde X es 0 o C(0)0, Y es 0 o N (Ci-7-alquilo) y n es un número entero de 1 a 6; y x es un número entero de 1 a 6 y si la diamina contiene uno o dos centros quirales, todos los isómeros ópticos posibles (R,R), (S,S), (rae), (meso), (R) y (S) están comprendidos.

18. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el complejo de rutenio fosfina se selecciona del grupo que consiste de catalizadores de fórmulas 4 ó 4-1, 4-1 en donde Ar es R1 es fenilo y x es 2 ó 3, en donde todos los isómeros ópticos posibles de la diamina tales como(R,R), (S,S), (rae) y (meso) están comprendidos.

19. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la relación molar de sustrato a catalizador (S/C) es 1000 - 50000.

20. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el proceso se realiza a una temperatura entre 20 y 80°C.

21. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el proceso se realiza a una presión entre 5 x 105 y 100 x 105 Pa de hidrógeno.

22. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro por una hidrogenación asimétrica de 1 , 1 , 1-trifluoroacetona de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el complejo de rutenio fosfina es R1 es fenilo, incluyendo los isómeros ópticos (R,R), (S,S), (rae) y (meso) .

23. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la relación molar de sustrato a catalizador (S/C) es 2000 - 20000.

24. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el proceso se realiza a una temperatura entre 40 y 60°C.

25. Preparación de ( S ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el proceso se realiza a una presión entre 40 x 105 y 80 x 105 Pa de hidrógeno.

26. Preparación de (S) -1, 1, 1-trifluoro-2-propanol enantioméricamente puro de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el proceso comprende hidrogenar 1 , 1 , 1-trifluoroacetona en la presencia de un complejo de rutenio fosfina representado por la fórmula en donde R1 es fenilo sin una base o aditivo por una relación molar de sustrato a catalizador (S/C) de 2000 - 20000, a 40 - 60°C y 40 x 105 - 80 x 10 Pa de hidrógeno,