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MXPA06001665A - Piperazina con grupo fenilo sustituido -or y su uso como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1). - Google Patents

Piperazina con grupo fenilo sustituido -or y su uso como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1).

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Publication number
MXPA06001665A
MXPA06001665A MXPA06001665A MXPA06001665A MXPA06001665A MX PA06001665 A MXPA06001665 A MX PA06001665A MX PA06001665 A MXPA06001665 A MX PA06001665A MX PA06001665 A MXPA06001665 A MX PA06001665A MX PA06001665 A MXPA06001665 A MX PA06001665A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
piperazin
methanesulfonyl
fluoro
piperazine
Prior art date
Application number
MXPA06001665A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Narquizian
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34130061&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06001665(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (ver formula) en donde los sustituyentes se describen en la reivindicacion 1. Los compuestos pueden usarse en el tratamiento de enfermedades basadas en el inhibidor de la recaptacion de la glicina, tal como psicosis, dolor, perdida neurodegenerativa de la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procedimientos cognitivos estan danados, tales como trastornos del deficit de atencion o enfermedad de Alzheimer.

Description

PIPERAZINA CON GRUPO FENILO SUSTITUIDO-OR Y SU USO COMO INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE GLICINA 1 (GLYT-1) DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos fórmula general I en donde Ar es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, No2, CN, ( Ci-C6) -alquilo, ( L-CS) -alquilo sustituido por halógeno, ( Ci-Cs) -alquilo sustituido por hidroxilo, ( CH2 ) n- ( Ci- C6) -alcoxilo, (Cx-C6) -alcoxilo sustituido por halógeno, NR7R8, C(0)R9, -C (CH3) =NOR7, o por un heterociclo aromático de 5 miembros, que contiene 1 — 4 heteroátomos, seleccionados de N y O, que está opcionalmente sustituido por ( ( Ci-Ce) -alquilo; R1 es hidrógeno o ( Ci-C3 ) -alquilo R2 es hidrógeno, ( Cx- Cg) -alquilo, (C2-C6) -alquenilo, ( Ci- Ce) -alquilo sustituido por halógeno, ( Ci~ C6) -alquilo sustituido Ref.: 169791 por hidroxilo, (CH2) n- (C3-C7) -cicloalquilo opcionalmente sustituido por (Ci-C6) -alcoxilo o por halógeno, o es CH(CH3-(C3-C7) -cicloalquilo, (CH2) n+1-C (0) -R9, (C¾)n+1-CM, biciclo[2.2.1]heptilo, (CH2) n+1-0- -alquilo, (CH2)n-heterocicloalquilo, (CH2) n-arilo o (CH2) n-heteroarilo de 5 ó S miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno ó más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (Ci-C6) -alquilo o (Ci~Cs) -alcoxilo ; R3, R4 y R6 independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (Ci-C3) -alquilo, (Ci-C6) -alcoxilo o O- (C3-C6) -cicloalquilo ; R5 es N02, CN, C(0)R9 ó S02R10; R7 y R8 independientemente el uno del otro son hidrógeno o (Ci-C6) -alquilo; R9 es hidrógeno, (¾-06) -alquilo, (Ci-C6) -alcoxilo ó NR7R8; R10 es (Ci-C3) -alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, (CH2) n- (C3-C6) -cicloalquilo, (CH2) n- (C3-C3) -alcoxilo, (CH2)n-heterocicloalquilo o NR7R8; n es 0 , 1 , ó 2 ; y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- (3-clorofenil) -piperazina, 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- (4-fluorofenil) -piperazina, 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- [3- (trifluorometil) fenil] -piperazina, 4- (3-amino-4-nitrofenil) -1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-piperazin , 1- [4- (dimetilamino) -2 -metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-4- (4-nitrofenil) -piperazina, 4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-l- (4-nitrofenil) -piperazina, 1- (2-cloro-4-nitrofenil) -4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -piperazina,' 1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -4- (2,4-dinitrofenil) -2-metil-piperazina, 1- (4-cloro-2-nitrofenil) -4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5~ nitrobenzoil) -piperazina y 4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -1- (2,4-dinitrofenil) -2-metil-piperazina están excluidos . Los compuestos 1- [5- (aminosulfonil) -2 -rnetoxibenzoil] -4- (3-clorofenil) -piperazina, 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- (4-fluorofenil) -piperazina y 1- (5- (aminosulfon.il) -2-metoxivenzoil] -4- [3- (trifluorometil) -fenil] -piperazina están descritos de forma específica en PE 0171636, poseyendo actividad inhibitoria hacia la anhidrasa carbónica que desarrolla un papel determinante en muchos procesos fisiológicos y patológicos. Los otros compuestos excluidos son productos comercialmente disponibles. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, una composición farmacéutica que los contiene y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiqui tricos . Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que poseen una buena selectividad hacia los inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2) . La esquizof enia es una enfermedad neurológica progre siva y devastadora caracterizada por episodios de síntomas positivos tales como falsas ilusiones, alucinaciones, trastornos del pensamiento y psicosis y síntomas negativos persistentes tales como poca afectividad, falta de atención y falta de sociabilidad, y desarreglos cognitivos (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000). Durante décadas la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiper actividad dopaminérgica" que ha llevado a intervenciones terapéuticas que implican el bloqueo del sistema dopaminér-gico (Varidenberg J y Aubrey KR. , Exp. Opin. Ther. Targets, 5 (4): 507-518, 2001; Nakazato A y Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). Este acercamiento farmacológico se dirige pobremente hacia los síntomas cog nitivos y negativos que son los mejores predictores del resultado funcional (Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174 (supl. 28) : 44-51, 1999) . Un modelo complementario de esquizofrenia se propuso a mediados de los años 60 basándose en la acción psicotomimética causada por el bloqueo del sistema del glutamato por compuestos como la fenciclidina (PCP) y agentes relacionados (ketamina) que no son antagonistas competitivos del receptor NMDA, Interesantemente en voluntarios sanos, la acción psicotomimética inducida por PCP incorpora síntomas positivos y negativos así como disfunción cognitiva, asemejándose así estrechamente con la esquizofrenia en pacientes (Javitt DC et al.., Biol . Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Además, ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad DAR1 muestran anormalidades en el comportamiento parecidas a aquellas observadas en modelos inducidos farmacológicamente de esquizofrenia, proporcionando un modelo en que la actividad reducida del receptor de NMDA resulta en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999). La neurotransmisión de Glutamato, en particular la actividad del receptor NMDA, juega un papel critico en la plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria, ya que los receptores de. NMDA parecen servir como un activador en cascada para alcanzar el umbral de la plasticidad sináptica y de la formación de memoria (Wiley, Bliss TV y Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de NMDA presentan plasticidad sináptica potenciada y capacidad superior en el aprendizaje y memoria (Tang JP et al., Natur, 401- 63-69, 1999). Así, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, potenciando la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor NMDA, se pronosticará la producción de ambos efectos antipsicóticos y potenciación cognitiva. Se sabe que el aminoácido glicina tiene al menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, uniéndose a los receptores de glicina sensibles a estricnina, y también influye en la actividad excitativa, actuando como un co-agonista esencial con el glutamato para la función del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) . Mientras que el glutamato ' se libera de forma dependiente de la actividad de las terminaciones sinápticas, la glicina está presente aparentemente a un nivel más constante y parece modular / controlar el receptor para su respuesta al glutamato . Una de las formas más efectivas de controlar las concentraciones sinápticas de neurotransmisores es influir en su recaptación en las sinapsis. Haciendo que los transportadores de neurotransmisores eliminen los neurotransmisores del espacio extracelular, pudiendo controlar su vida media extracelular y por lo tanto modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov RR et al, Trends in Pharm. Sci . , 23(8): 367-373, 2002). Los transportadores de glicina, que forman parte de la familia del sodio y del cloro de los transportadores de neurotransmisores, juegan un papel importante en la terminación de acciones glicinérgicas post-sinápticas y el mantenimiento de la baja concentración extracelular de glicina mediante la recaptación de glicina en las terminales nerviosas presinápticas y procesos gliales circundantes. Dos genes transportadores distintos de glicina han sido clonados (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamíferos, lo que proporciona dos transportadores con una homología de se cuencia de aminoácidos del ~50 %. GIyT-1 presenta cuatro isoformas que provienen del empalme alternativo y del uso de promotor alternativo (la, Ib, 1c y Id) . Sólo dos de estas isoformas se han encontrado en el cerebro de roedores (GlyT-la y GlyT-lb) . GlyT-2 también presenta algún grado de heterogeneidad. Las dos isoformas de GlyT-2 (2a y 2b) han sido identificadas en cerebro de roedores GlyT-1 se conoce por estar localizado en el SNC y en los tejidos periféricos, mientras que GlyT-2 es específico del SNC. (GlyT-1 posee predominantemente una distribución glial y se encuentra no sólo en áreas correspondientes a receptores de glicina sensibles a estricnina sino también fuera de estas áreas, donde se postulado estar implicado en la modulación de la función del receptor de NMDA (López-Corcuera B et al. Mol. Mem. Biol . , 18: 13-20, 2001). Así, una estrategia para potenciar la actividad del receptor de NMDA es elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores sinápticos NMDA mediante la inhibición de trans portadores de GlyT-1 (Bergereon R. et al., Proc Nati. Acad. Sic. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophisiol. , 89(2): 691-703, 2003). Los inhibidores de los transportadores de glicina son adecuados para él tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . La mayoría de estados de enfermedades implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ, Exp. Opin. Ther, Patents, 11 (4) : 563-572, 2001) , trastornos psicóticos del estado de animo como trastorno depresivo mayor, trastornos del estado de animo asociados con trastornos psicóticos tal como manía aguda o depresión, asociados con trastornos bipolares y trastornos del estado de animo , asociados con esquizofrenia, (Pralong ET et al., Prog, Neurobiol . , 67: 173-202, 2002), trastornos autísticos (Carlsson ML, J. Neural Trans, . 105: 525-535, 1998), trastornos cognitivos como demencias, incluyendo demencia relacionada con la edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria en un mamífero incluyendo un humano, trastornos del déficit de atención y dolor (Armer RE y Miller DJ, Exp. Opin Ther, Patents, 11 (4) : 563-572, 2001) . Asi, aumentando la activación de los receptores de NDA mediante la inhibición de GlyT-1 puede llevar a agentes para tratar la psicosis, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están deteriorados, como trastornos por déficit de atención o enfermedad de Alzheimer. Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I per se, el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de receptores de NMDA mediante la inhibición de GlyT-1, su elaboración, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como psicosis, pérdidas en la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están deteriorados, tales como trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer. Las indicaciones preferidas usando, los compuestos de la presente invención son esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer. Además, la invención incluye todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos . Tal como se usa' aguí, el término alquilo" denota un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,- n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Grupos alquilo preferidos son grupos con 1 - 4 átomos de carbono . El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "arilo" denota un radical hidrocarburo aromático cíclico monovalente consistente en uno o más anillos fusionados en que al menos un anillo es aromático en su naturaleza, por ejemplo fenilo, bencilo, naftilo, bifenilo o indanilo. El término "heteroarilo de 6-miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno denota un radical monovalente aromático carbocíclico, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o 1,3, 5-triazinilo. El término- "heterocicloalquilo" denota un radical hidrocarburo no aromático, por ejemplo oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo . El término "heterociclo aromático de 5-miembros, que contiene 1 - 4 heteroátomos , seleccionados de N y O" denote por ejemplo 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, oxazolilo, 1,3,4 oxadiazolilo o tetrazolilo. El término "heteroarilo de 5 o 6-miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo ¦ consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno" denota un radical carbocíclico aromático monovalente, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo o isoxazolilo. El término "alquilo, sustituido por halógeno" denota por ejemplo los siguientes grupos: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2/ CH2C¾F, CH2C¾CF3, CH2CH2CH2CF3 , CH2CH2C1, CH2CF2CF3/ CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(C¾)2CF3, CH(CH3)CF3 o CH (CH2F) C¾F . El término "alquilo, sustituido por hidroxilo" denota por ejemplo los siguientes grupos: CH(0H)CH3, CH2CH (OH) CH3 , CH2CH (CH3) CH2OH, (C¾) 2OH, (CH2) 3OH o C¾C [ (CH3) ] 2-CH20H. El término sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano- sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula general en donde Ar es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo de 6 miembros sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionado del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, N02, CN, (Ca-Cs) -alquilo, (Ci-C6) -alquilo sustituido por halógeno, (Cx-C3) -alcoxilo, (Ci-C3) -alcoxilo sustituido por halógeno, NR7R8, C(0)R9 o S02R10; R1 es hidrógeno o (Ci-C6) -alquilo; R2 es (Ci-Cg) -alquilo, (Cx-Cs) -alquilo sustituido por halógeno, (C3-C6) -cicloalquilo, heterocicloalquilo, (Ci-C6) -alquilo- (C3-C6) -cicloalquilo, (Ci-C3) -alquil-heterociclo-alquilo, (Ci-C3) -alquil-C (O) -R9, (d-C6) -alquil-CN, (C2-C3) -alquil-O-R13 , (C2-Cs) -alquil-NR7R8, arilo o heteroarilo de 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, (Cx-C6) -alquil-arilo o (Ci-C3) -alquil-heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (Ci-C6) -alquilo o (Ci-C6) -alcoxilo; R3, R4 y R6 independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, (Ci-Cg) -alquilo, (Ci-C6) -alcoxilo o NR7RB ; R5 es N02, CN, C(0)R9, S02R10 o NR1:LR12; R7 y R8 independientemente el uno del otro son hidrógeno o (Ci-Cg) -alquilo; R9 es hidroxilo, (Ci-C6) -alquilo, (C3-C6) -cicloalquilo, (Cx-Cs) -alcoxilo o NR7R8; R10 es (Ci-Cs) -alquilo, (C3-C6) -cicloalquilo o NR7R8; R11 y R12 independientemente el uno del otro son hidrógeno, C(0)~ (Ci-Cs) -alquilo, S02 (Ci-C6) -alquilo, o forman junto al átomo de N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido por halógeno, (Ci-C6) -alquilo, (Ci-C6) -alquilo sustituido por halógeno o (C3-Ce) -cicloalquilo; R13 es hidroxilo, (C;L-C5) -alquilo o (C3~C6) -cicloalquilo; y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición que 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil) -4- (3-clorofenil) -piperazina, 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- (4-fluorofenil) -piperazina, 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- [3- (trifluorometil) -fenil] -piperazina, 4- (3-amino-4-nitrofenil) -1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-piperazina, 1- (4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-4- (4-nitrofenil) -piperazina, 4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil) -2-metil-l- (4-nitrofenil) -piperazina, 1- (2-cloro-4-nitrofenil) -4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -piperazina, 1- (4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -4- (2 ,4-dinitrofenil) -2-metil-piperazina, 1- (4-cloro-2-nitrofenil) -4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -piperazina y 4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -1- (2,4-dinitrofenil) -2-metil-piperazina sean excluidos .
Otra modalidad de la presente invención son compuestos de fórmula la en donde R es hidrógeno o halógeno; R' es hidrógeno o halógeno; R" es CN, C(O)- (Ci-C3) -alquilo, (d-Cg) -alquilo sustituido por halógeno o S (O) 2 - (Ci-C6) -alquilo; R" ' es hidrógeno; R5 es S (0)2- (Ci-Ce) -alquilo, S(0)2N¾ ó N02; y R2 es (Cx-Cs) -alquilo, (Ci-C3) -cicloalquilo, (Ci-C6) -alquil- (C3-C6) -cicloalquilo, (Ci-C6) -alquilo sustituido por halógeno, - (C¾) 2O- (Ci-Ce) -alquilo, bencilo o arilo, opcionalmente sustituido por halógeno; y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la excepción de 1- (5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- (3-clorofenil) -piperazina y 1- (5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- [3- (trifluorometil) -fenil] -piperazina.
Otra modalidad de la invención son aquellos compuestos de fórmula la, en donde R es hidrógeno o flúor; R' es hidrógeno o flúor; R" es CN, C(0)C¾, CF3 ó S(0)2-CH3; R" ' es hidrógeno; R5 es S(0)2-CH3, S(0)2 H2 ó N02; y R2 es (Ci-C6) -alquilo, -CH2-ciclopropilo, ciclopentilo, ~CH2-CF3, ó - (CH2) 2-0-CH3, bencilo o fenilo sustituido por flúor; por ejemplo los siguientes compuestos: 2-Pluoro-4- [4—(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, 1- (3-fluoro-4- [4- (2 -isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil) -etanona, 4- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 3-fluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metano—sulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2-fluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metano—sulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, (2—isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) —raetanona o [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona. Otra modalidad de la presente invención son los compuestos, en donde R5 es S(0)2-CH3 y R2 es CH2-ciclopropilo, por ejemplo el .siguiente compuesto: 4- [4- (2-ciclopropil-metoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-benzonitrilo . Compuestos de fórmula la son además aquellos, en donde R5 es S(0)2-CH3 y R2 es CH2CF3, por ejemplo los siguientes compuestos : [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona o [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2 - (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona . Compuestos de fórmula la son además aquellos, en donde R5 es S(0)2-C¾ y R2 es ciclopentilo, por ejemplo los siguientes compuestos : 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1-il] -3-fluoro-benzonitrilo o 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-benzonitrilo. Compuestos preferidos de fórmula I de la presente invención son aquellos, en donde Ar es fenilo sustituido, R2 es (Ci-Cs) -alquilo y R5 es S(0)2CH3 o S(0)2CH2CH3.
Los siguientes compuestos específicos se refieren a este grupo : 1- {3-fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il -fenil } -etanona, 3-fluoro-4- [4- (2 -isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2-fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, 1- {3-fluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil} -etanona, 4- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] benzonitrilo, 3-fluoro-4- [4- (2 -isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2-fluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil}-piperazin-l-il] -benzonitrilo, (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isobutoxi-5-metanosulfoni1-feni1) -metanona, [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il-] - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, 2 , 3-difluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2 , 3-difluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2 , 5-difluoro-4- [4- (2 -isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2 , 6-difluoro-4- [4- (2 -iaobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 3 , 5-difluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 4- [4- (2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -2, 3-difluoro-benzonitrilo, 5-cloro-2- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 4- [4- (2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -2 , 5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -3-fluoro-benzonitrilo, (2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2 -terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2 , 5-difluoro-4 metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il) -metanona, 1- (4-{4- [2- (2, 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-benzoil] -piperazin-l-il- } -3-fluoro-fenil) -etanona, 4- {4- [2- {2 , 2-dimetil-propoxi) -5-tnetanosulfonil-benzoil] -piperazín-1-il} -benzonitrilo, 4- {4- [2- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-benzoil] -piperazin-1—il- } -3 -fluoro-benzonitrilo, 4- {4- [2- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-benzoil] -piperazin-1—il}—2 -fluoro-benzonitrilo, [2- (2, 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (2, 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-fenil- [4- (2-fluoro 4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (2 , 2 -dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil—fenil] - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (2 , 2 -dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil—fenil] - [4- (2 -fluoro-4-etanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il) -metanona, rac-l-{4- [4- (2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-fenil} -et nona, rac-4- [4- (2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -3-fluoro-benzonitrilo, rac-4- [4- (2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -2-fluoro-benzonitrilo, rae- (2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, rae- (2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) iperazin-l-il-] -metanona, (2-isopropoxi-5—metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluoro-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometano-sulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, 2- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-benzonitrilo, 1- {2-fluoro-4~ [4- (2 -isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil } -etanona, [4- (3-fluoro- -metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-feni1) -metanon , 1- {2-fluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil } -etanona, 2- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-benzonitrilo (5-etanosulfonil-2-isopropoxi-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (4-difluorometil-2 -fluoro-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, [4- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-met nosulfonil-fenil) metanon , 3 -fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] - benzaldehído, [4- (4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il-] - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, rae- (2-sec-butoxi~5-metanosulfoníl-fenil) - [4- (4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (4-ciclobutanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil- enil ) -metanona, [4- (4-ciclopentanosulfonil-2 -fluoro-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-me anosulfonil-fenil) -metanona, [4- (4-ciclopropanosulfonil-2 -fluoro-fenil) -piperazin-l-il] - (2 -isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, y [4- (4-ciclopropanosulfonil-2 , 5-difluoro-fenil) -piperazin-1-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona. Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I son aquellos, en donde Ar es fenilo sustituido, R2 es (CH2)n-(C3-C7) -cicloalquilo y R5 es S'(0)2CH3, por ejemplo los siguientes compuestos l-{4- [4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-fenil } -etanona, 4- [4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 4- [4 (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1-il] -3-fluoro-benzonitrilo, 4- [4-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, l-{4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3 -fluoro-fenil } -etanona, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -3-fluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -2-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil-piperazin-1-il] -metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil-piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, Rae- [2- (1-ciclopropil-etoxi) -5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil-piperazin-1-il] -metanona, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -2 , 3-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -2, 5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -2 -fluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -3-fluoro-benzonitrilo, (2-.ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, 1- [4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-raetanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3 -fluoro-fenil } -etanona, 2- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -5-trifluorometil-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -2 , 3-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -2 , 5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -3 , 5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -2 , 6-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3 , 5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2 -ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -3 , 5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2 , 6-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -2, 6-difluoro-benzonitrilo, 5-cloro-2- [4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo , 4- [4- (2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1-il] -benzonitrilo, 4- [4- (2 -ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluoro-metil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, l-{4- [4- (2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-fenil} -etanona, 4- [4—(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3 -fluoro-benzonitrilo, (2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, l-{4- [4- (2 -ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2 -fluoro-fenil} -etanona, 2- [4- (2 -ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin- 1-il] -5-trifluorometil-benzonitrilo, (2~ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-etanosulfonil- 2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona , (2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, Son compuestos más preferidos, en donde Ar es fenilo sustituido, R2 es (Ci-Ce) -alquilo sustituido por halógeno y R5 es S(0)2CH3. Los siguientes compuestos se refieren a este grupo : 1- (3-fluoro-4- {4- [5 -metanosulfonil-2 - (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il) -fenil) -etanona, 3-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2 - (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona, [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2 - (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona, [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2 - (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona, 3-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (3,3, 3-trifluoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (3 , 3 , 3-trifluoro-propoxi) -fenil] -metanona, [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2 - (3,3, 3-trifluoro-propoxi) -fenil] -metanona, 1- (3-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (3,3, 3-trifluoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -fenil) -etanona, 2 , 5-difluoro-4- [4- (5-metanosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2 , 3-difluoro-4- {4- [2- (2-fluoro-l-fluorometil-etoxi) -5-metanosulfonil-benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, 2-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluoro-propoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, 2 , 3-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3 -pentafluoro propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, 3 , 5-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluoro propoxi) -benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2- (4- [2- (2-fluoro-l-fluorometil-etoxi) -5-metanosulfonil-benzoil] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-benzonitrilo, rac-2 , 3-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2 - (2 , 2 , 2-trifluoro-1 metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, 2-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3 , 3-tetrafluoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 3-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3 , 3-tetrafluoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il] -benzonitrilo, [5-metanosulfonil-2- (2,2,3, 3-tetrafluoro-propoxi) -fenil] - [4- [4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2 - (2,2,3 ,3-tetrafluoro-propoxi) -fenil] -metanona, 2 , 3-difluoro-4- (4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3, 3 -tetrafluoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, 3 , 5-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3 , 3-tetrafluoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona, rae-5-cloro-2- {4- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, rac- , 5-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, rac-2 , 5-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l metiletoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, rae-2 , 6-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, rae-4- {4- [5-metanosulfonil-2 - (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, rac-3-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, rac-2-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, rac-5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, rae- [4- (2 -fluoro-4-tri luorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2 - (2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2 - ( (R ó S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S ó R) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona y [5-metanosulfonil-2- ( (S ó R) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona .
Compuestos preferidos de fórmula I de la presente invención son además aquellos, en donde Ar es fenilo sustituido, 2 es (Cx-C6) -alquilo, (Cx-Cg) -alquilo sustituido por halógeno, (CH2) n- (C3-C7) -cicloalquilo, biciclo [2.2.1] heptilo, (CH2) n-0- (Ca-Cs) -alquilo o (CH2)n-heterocicloalquilo y R5 es N02 por ejemplo los siguientes compuestos : 1- (3-fluoro-4- {4- [2- (2-metoxi-etoxi) -5-nitro-benzoil] -piperazin-l-il} -fenil) -etanona, (2-isopropoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopropilmetoxi-5-nitro-fenil ) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclobutilmetoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-butoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (2, 2-dimetil-propoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-isobutoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopentiloxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (5 -nitro-2 -propoxi -fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclobutoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, rae- (2-sec-butoxi-5-nitro-fenil) - [4-(4~trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [5-nitro-2- (2,2,3, 3 -tetrafluoro-propoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [5-nitro-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (biciclo [2.2.1] hept-2-iloxi) -5-nitro-fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (2-cloro-etoxi) -5-nitro-fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona y [5-nitro-2- (2,2,3,3,3 -pentafluoro-propoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona. Además son preferidos los compuestos, -en donde Ar es fenilo sustituido, 2 es (Ci-C6) -alquilo, (Ci-C3) -alquilo sustituido por halógeno o (CH2) n- (C3-C7) -cicloalquilo y R5 es S (O) 2NHCH3. 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -N-metil- 4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-cic1ob tilmetoxi- -meti1-bencenos lfonaraida, 3- [4- (4-ciano-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-isobutoxi-N-me il-bencenosulfonamid , 3- [4- (4-ciano-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopentiloxi N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4 -ciano-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-isobutoxi~N-metil-bencenosulfonamida 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4- (2, 2~ dime il-propoxi) -N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-isopropoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopropilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-acetil-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-isobutoxi-N-metil -bencenosulfonamida, 3- [4- (4-acetil-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4- (2 , 2 dimetil-propoxi) -N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-acetil-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-acetil-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-acetil-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopropilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 4-isobutoxi-N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina 1-carbonil] -bencenosulfonamida, 4- (2,2-dimetil-propoxi) -N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, 4-isopropoxi-N-metil-3- [4- (4-txifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, 4-ciclopentiloxi-N-metil~3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, 4-ciclobutoxi-N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carbonil] -bencenosulfonamida, 4-ciclopropilmetoxi-N-metil-3~ [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, 4-ciclobutilmetoxi-N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] 4- (3 , 3 , 3-trifluoro-propoxi) -bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano~2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil] -N-metil 4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -bencenosulfonamida, N-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, rac-N-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, rac-3- [4- (4-ciano-2 , 5-difluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil] -N-metil-4- (2,2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -bencenosulfonamida y rac-3- [4- (4-ciano-2 , 3-difluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil] -N-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -bencenosulfonamida . Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en donde Ar es un grupo heteroarilo sustituido de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, R2 es (Cx-Cg) -alquilo, o (CH2) n~ (C3-C7) -cicloalquilo, y Rs es S02CH3 por ej emplo : [4- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, 6- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -nicotinonitrilo, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil- [4- (5-trifluo-rometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) -met nona, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - (2 -isopropoxi -5-metanosulfonil-fenil) -metanona y (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona. Son compuestos de fórmula I más preferidos,- en donde Ar es un grupo heteroarilo de 6 miembros sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, R2 es (Ci-C6) -alquilo sustituido por halógeno y Rs es S02C¾, por ejemplo los siguientes compuestos : rae- [4- (3 -cloro-5-trifluorometil-piridin—2-il) -piperazin-1-il] — [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin—2-il) -piperazin-l-il]— metanon , rae- [4- (5-bromo-piridin-2-il) -piperazin-l-il] — [5-metanosulfonil-2- (2,2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin—2-il) -piperazin-l-il] — [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (6-trifluorometil-piridin—2-il) -piperazin-l-il]— metanona , [5 -metanosulfonil-2 -( (S ó R) -2 , 2 , 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (R ó S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona y [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etoxi) -fenil] -metanona. Los presentes compuestos de formula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos conocidos en la materia, por ejemplo, mediante los procesos descritos posteriormente, que comprenden a) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula en presencia de un agente activante tal como TBTU (2-(lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluroniotetrafluoro-borato) a un compuesto de fórmula en donde los sustituyentes son como se ha definido antes, o b b) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula R2OH opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como Cu(I)I y una base como carbonato de potasio, carbonato de cesio o sodio, a un compuesto de fórmula en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son como ha definido antes , o reaccionar un compuesto de fórmul con un compuesto de fórmula R¾ en presencia de una base y opcionalmente en presencia de microondas para dar un compuesto de fórmula en donde X es halógeno, mesilato o triflato y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, o d) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula bajo condiciones de Mitsunobu en la presencia de una fosfina a un compuesto de fórmula en donde los sustituyentes son omo sje ha definido antes, o e) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula ArX para dar un compuesto de fórmula en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son como ha definido antes, o f) reaccionar un compuesto de fórmula con una amina o alcohol correspondiente en presencia de un agente activante para dar un compuesto de fórmula en donde R9 es (Ci-C6) -alquilo, (C3-C6) -cicloalquilo, (Ca-C3) -alcoxilo o NR7R8; y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, o g) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula RONH2 a un compuesto de fórmula en donde R es H o alquilo y los otros sustituyent como se ha definido antes o reaccionar un compuesto de fórmul con un agente reductor como borohidruro de sodio (cuando R es H) o un agente alquilante como alquil-litio (cuando R es alquilo) para dar un compuesto de fórmula en donde R es H o alquilo y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición acida farmacéuticamente aceptables . Los compuestos de fórmula I pueden estar preparados de acuerdo con la variante del proceso a) a h) y con los siguientes esquemas de reacción 1 a 8. El material de partida está comercialmente disponible o puede estar preparado de acuerdo con los métodos conocidos.
Esquema de reacción 1 Y:H o grupo protector (es decir, boc) li! R23H Catalizador de cobre Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse reaccionando derivados de piperazina de fórmula I con un ácido correspondiente de fórmula II en presencia de un agente activante como TBTU (2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluroniotetrafluoroborato) El ácido de fórmula III puede preparar por reacción de un ácido de fórmula IV con un alcohol de fórmula II opcionalmente en presencia de una sal de cobre como Cu(I)Br, Los derivados de piperazina de fórmula II pueden prepararse calentando la piperazina correspondiente con ArX o reaccionando una piperazina N-protegida con ArX en presencia de un catalizador de paladio seguido de la escisión del grupo protector, que es normalmente terc-butoxicarbonilo (Boc) .
Esquema de reacción 2 X: Halógeno Alternativamente, compuestos de fórmula general I pueden prepararse mediante reacción de una acil-piperazina de fórmula V y un alcohol de fórmula R2OH, opcionalmente en presencia de una sal de cobre como Cu (1)1. Derivados de acilpiperazina de fórmula y pueden prepararse mediante reaacción de un ácido de fórmula IV con derivado de piperazina de fórmula II en presencia de un agente activador como TBTU (2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato) . Esquema de reacción 3 Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse reaccionando un compuesto de fórmula VI con un electrófilo de fórmula R2X en presencia de una base como carbonato de potasio y opcionalmente en presencia de microondas, en donde X es un halógeno, mesilato o triflato. Esquema de reacción 4 ' Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse por reacción de fenol de fórmula VI con un alcohol de fórmula R2OH bajo condiciones de Mitsunobu, en presencia de una fosfina como trifenilfosfina o difenil-2-piridilfosfina, y un dialquilazadicarboxilato como dietilazadicarboxilato o di-terc-butil azodicarboxilato .
El compuesto de fórmula VI puede prepararse mediante desprotección (por ejemplo usando hidrógeno) de un fenol protegido como un bencil éter (I con R2 : bencilo) . Alternativamente un compuesto de fórmula VI puede prepararse reaccionando derivados de piperazina de fórmula II con un ácido de fórmula VII en presencia de un agente activante como TBTU (2- (IH-benzotriazol-l-il) -1 , 1, 3 , 3 -tetrametiluroniotetrafluoroborato) . Esquema de reacción 5 Compuestos de fórmula general I pueden prepararse reaccionado una piperazina de formula VII con ArX. Esquema de reacción 6 en donde R9 es (Ci-Ce) -alcoxilo o NR7R8; Los compuestos de fórmula general Ib en donde R9 es como se ha definido antes pueden prepararse reaccionando un ácido de fórmula la con una amina correspondiente o alcohol en presencia de un agente activador como carbonildimidazol. Esquema de reacción 7 Los compuestos de fórmula general Id pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 7 reaccionando un compuesto de fórmula Ic que lleva un grupo carbonilo, con un compuesto de fórmula RON¾, en donde R es H o alquilo y R9 es (Ci-C3) -alquilo, (C3-CS) -cicloalquilo, (QL-CS) -alcoxilo o NR7R8. Esquema de reacción 8 Los compuestos de fórmula general le en donde R es H o alquilo y R5 es (Ci-C6) -alquilo ó (C3-C6) -cicloalquilo pueden prepararse reaccionando un compuesto de fórmula Ic que lleva un grupo carbonilo, con un agente reductor como borohidruro de sodio (cuando R es H) o un agente alquilante como alquil -litio (cuando R es alquilo) . Mezclas racémicas de compuestos quirales de fórmula I pueden separarse usando CLAR quiral . Las sales de adición acida de los compuestos básicos de fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres mediante tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada tal que hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoniaco, y similares. Los siguientes 660 ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius. ; Las siguientes abreviaciones se usaron en los ejemplos: TA: temperatura ambiente; n-Boc-piperazina : terc-Butil 1-piperazinacarboxilato, oxone® : (peroximonosulfato potásico) 2KHSOs« HS04«K2S04, EtOAc : acetato de etilo; THF : tetrahidrofurano; TBTU: 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato; DIPEA: diisopropiletilamina, D F: N,N-dimetilformamida Ejemplo 1.1 Preparación de 1- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazina (a) áster del ácido terc-butílico 4- (2-Fluoro~4-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxilato Una mezcla de 20 mmol de l-bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benceno, 24.7 mmol de n-Boc-piperazina, 0.1 mmol de complejo Tris (dibencilidenacetona) dipaladio cloroformo, 28.8 mmol de t-butóxido sódico y 0.4 mmol de 2- (diciclohexilfosino) bifenilo en 50 mi de tolueno se calentó durante 16 h a 80°C. Tras enfriar a TA la mezcla se trató con 15 g de Isolute HM-N y todos los volátiles se eliminaron al vacio. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de heptano/EtOAc para proporcionar, tras la evaporación, el compuesto del título. (b) 1- (2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazina Una mezcla de 9 mmol de éster del ácido terc-butílico 4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxilato en 20 mi de dioxano se trató con 8.93 mi de HC1 4N en dioxano durante 2 a 80°C. La mezcla se concentró y trató con 20 mi de agua, 20 mi de Na2C03 2M y se extrajo con 50 mi de EtOAc . La fase orgánica se lavó con 30 mi de NaCl saturado. Todas las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con 50 mi de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título 1.1 l-H-RMN (300 MHz , CDC13) d = 7.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H, H-3), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-5) , 7.16 (dd, Ji =8.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H, H-6) , 3.5-3.2 (s, br, 1H, H) , 3.04 (m, 4H, piperazina), 2.87 (m, 4H, piperazina). MS (m/e) : 249.2 (MH+, 100%).
Ejemplo 1.2 Preparación de ácido 2 -isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (a) Ácido 2 -cloro—5-metanosulfonil-benzoico ' A 99 mmol de ácido 2—cloro-5- (metiltio) -benzoico en 400 mi de metanol a 0°C se le añadió 296 mmol de oxone* y la mezcla se dejó agitar a TA durante 3.5 h. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo 3 x . con 400 mi de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 300 mi de HC1 1N y con 300 mi de solución saturada acuosa de NaCl y se secó con MgS0 . La evaporación bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título. (b) Ácido 2 -isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico . Una mezcla de 2.13 mmol de ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico, 0.64 mmol de Cu(I)Br en 5 mi deNEt3 y 25 mi de isopropanol se calentó a 120°C durante 16 h en un tubo sellado. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se recogió en 70 mi de HCl 1N. La extracción con acetato de etilo secando las fracciones orgánicas combinadas y la evaporación proporcionó un residuo que se purificó mediante CLAR preparativa de fase inversa eluyendo con gradiente de acetonitrilo/agua. La evaporación de las fracciones del producto proporcionó el compuesto del título 1.2. MS (m/e) : 257.0 (MH~, 100%) En analogía al Ejemplo 1.2 (b) los compuestos 1.3 a 1.7 de la siguiente tabla se prepararon a partir de ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico y el alcohol apropiado: Ejemplo 1.8 Preparación de l-{3-fluoro-4- [4- (2-fluoro-5-nitro-benzoil) - piperazin-l-il] -fenil}-etanona Una solución de 0.261 mmol de cloruro de 2-fluoro-5-nitro-benzoilo [CAS: 7304-32-7; Feng y Burgess, Chem. Europ. J. EN, 5:3261-3272 (1999)] en 1 mi de dioxano se trató con 0.522 mmol de trietilamina y luego con una solución de 0.261 mmol de 1- (3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil) -etanona (CAS: 189763-57-3; WO 97/14,690) en 1 mi de dioxano. La mezcla se agitó a TA durante 30 min. El disolvente se eliminó al vacío. El aceite bruto se recogió en agua. La fase acuosa se extrajo 3 veces con CH2C12. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. La goma bruta se purificó sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 0%-20% (10 min) para proporcionar el compuesto del título 1.8. MS (m/e):390.2 (MH+, 100%). Ejemplo 1.9 Preparación de (2 -yodo-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4- trifluorometil- fenil) -piperazin-l-il] -metanona (a) Ácido 2-amino-5-metanosulfonil-benzoico Una mezcla de 4.26 mmol de ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico, 0.39 mmol de polvo de cobre y 10 mi de hidróxido de amonio al 25% se calentó a 125-130°C con agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con metanol . El filtrado se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl 1N a pH=2. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó (HV, , 50°C, 1 hora) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 214.1 (M-H, 100%). (b) Ácido 2 -yodo-5-metanosulfonil-benzoioo A una suspensión de 3.0 mmol de ácido 2-amino-5-metanosulfonil-benzoico en una mezcla de 1.7 mi de ácido sulfúrico y 1.7 mi de agua se le añadió por goteo una solución de .92 ímnol de nitrito de sodio en 1.7 mi de agua a una tasa tal que la temperatura no exceda los 3°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Una solución de 3.0 mol de KI en 1.7 mi de agua se le añadió por goteo a 0°C La suspensión marrón se dejó calentar a TA y se agitó durante 30 minutos. El exceso de yodo se destruyó por la adición de unas cuantas gotas de una solución de hidrogenosulfito de sodio. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó (HV, 50°C, 1 hora) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 325.0 (M-H, 100%) Jcj (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] metanona A una solución de 9.2 mmol de ácido 2-yodo-5-metanosulfonil -benzoico en 20 mi de dimetilformamida se añadieron de forma sucesiva 11.5 mmol de TBTU, 46.0 mmol de N-etildiisopropilamina y 11.0 mmol de 1- (4-tri-fluorometilfenil) iperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-7] . La reacción se agitó entonces a TA durante dos horas, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 50 g, CH2Cl/MeOH/NH3 = IOO/?/? a 95/4.5/0.5) , para dar el compuesto del título 1.9. MS (m/e) : 539.1 (M+H+) .
Ejemplo 5 Preparación de [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) - piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - met nona Una mezcla de 0.05 mmol de ácido 2-isopropoxi— 5- íretanosulfonil-benzoico (Conpuesto 1.2), 0.06 mmol de 1— (2- f luoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazina, 0.055 mmol de TBTU 0.25 mmol de DIPEA en 1 mi de EMF se agitó a TA durante 16 h. Se le añadió 0.5 mi de MeOH/HCOOH 1/1 y la mezcla se sometió a separación por CLAR preparativa de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionando el compuesto del título. MS (m/e) : 489.2 (??+, 100%)' En analogía al Ejemplo 5 los compuestos l a 4, 6 a 46 y 52-54 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y derivados de piperazina: N° Nombre sistemático Materiales de PM Ej partida ene . (MH+) 1 l-{3-fluoro-4- [4- (2- 1- (3-f luoro-4- 463.2 isopropoxi - 5 -met anosul - piperazin-l-il- f onil-benzoil) -pipefenil) -etanona y razin-l-il] -fenil}- Compuesto 1.2 et anona 2 4- [4 (2-isopropoxi-5-me- 4 -piperazin-l- 428.2 tanosulfonil-benzoil) - il -benzonitrilo piperazin-l-íl- y Compuesto 1.2 benzonitrilo 3-fluoro-4- [4- (2- 3-fluoro- -piperazin- 446.2 isopropoxi-5- 1-il-benzonitrilo y metanosulfonil-benzoil) - Compuesto 1.2 piperazin-l-il] -benzonitrilo 2-fluoro-4- [4- (2- 2-fluoro-4 -piperazin- 446.2 isopropoxi -5- 1-il-benzonitrilo y metanosulfonil-benzoil) - Compuesto 1.2 piperazin-l-il] -benzonitri1o [4- (2-fluoro-4-tri- 1- (2-fluoro-4-trifluo- 489.2 fluoro-metil-fenil) - rometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2- piperazina y isopropoxi-5- Compuesto 1.2 metanosulfonil-fenil) -metanona [4- (3-fluoro-4-tri- 1- (3-fluoro-4-trifluo- 489.2 fluoro-metil-fenil) - rometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2- piperazina y isopropoxi-5-metanoCompuesto 1.2 sulfonil-fenil) -metanona l-{3-fluoro-4~ [4- (2- 1- (3-fluoro-4- 477.2 isobutoxi-5-metano- piperazin-l-il-fenil) -sulfonil-benzoil) - etanona y piperazin-l-il] -fenil} - Compuesto 1.3 etanona 4- [4- (2-isobutoxi-5- 4-piperazin-l-il- 442.2 metano-sulfonil-ben- benzonitrilo y zoil) -piperazin-l-il] - Compuesto 1.3 benzonitrilo 3-fluoro-4- [4- (2-iso- 3-fluoro-4-piperazin- 460.3 butoxi-5-metanosulfonil- 1-il-benzonitrilo y benzoil) -piperazin-l- Compuesto 1.3 il] benzonitrilo 2-fluoro-4- [4- (2-isobu- 2-fluoro-4-piperazin- 460.3 toxi-5-metanosulfonil- 1-il-benzonitrilo y benzoil) -piperazin-l- Compuesto 1.3 il] -benzonitrilo (2 -isobutoxi-5-metano- 1- (4-trifluorometil- 485.3 sulfonil-fenil) - [4- (4- fenil) -piperazina y trifluorometil-fenil) - Compuesto 1'.3 piperazin-l-il] -metanona [4- (2-fluoro-4-trifluo- 1- (2-fluoro-4-trifluo- 503.2 ro-metil-fenil) -pipera- rometil-fenil) -pipe-zin-l-il] - (2 -iso-butoxi- razina y 5-metanosulfonil-fenil) - Compuesto 1.3 metanona [4- (3-fluoro-4-trifluo- 1- (3-fluoro-4-trifluo- 503.1 ro-metil-fenil) -pipera- rometil-fenil) -pipe-zin-l-il] - (2-iso-butoxi- razina y 5-metanosulfonil-fenil) - Compuesto 1.3 metanona [4- (2-fluoro-4-metano- 1- (2-fluoro-4-metano513.3 sulfonil-fenil) -pipera- sulfonil-fenil) -pipe-zin-l-il (2~isobutoxi-5- razina y metanosulfonil-fenil) - Compuesto 1.3 metanona l-{4- [4- (2-ciclopropil- 1- (3-fluoro-4-pipera- 475.2 metoxi-5-metanosulfonil- zin-l-il-fenil) -benzoil) -piperazin-1- et nona y il] -3-fluoro-fenil}- Compuesto 1.4 etanona 4- [4- (2-ciclopropilmeto- 4-piperazin-l-il- 440.3 xi-5-metanosulfonil- benzonitrilo y benzoil) -piperazin-1- Compuesto 1.4 il] -benzonitrilo 4- [4- (2-ciclopropilme- 3-fluoro-4-piperazin- 458.3 toxi-5-metanosulfonil- 1-il-benzonitrilo y benzoil) -piperazin-1- Compuesto 1.4 il] -3-fluoro-benzoni-trilo 4- [4- (2-ciclopropilme- 2-fluoro-4-piperazin- 458.3 toxi-5-metanosulfonil- 1-il-benzonitrilo y benzoil) -piperazin-1- Compuesto 1.4 il] -2-fluoro-benzoni-trilo (2-ciclopropilmetoxi-5- 1- (4-trifluoro-metil- 483.2 metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazina y [4- (4-trifluorometil- Compuesto 1.4 fenil) -piperazin-l-il] -metanona (2-ciclopropilmetoxi-5- 1- (2-fluoro-4-trifluo- 501.2 metanosulfonil-fenil) - rometil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluo- piperazina y rometil-fenil) -piperaCompuesto 1.4 zin-l-il] -metanona (2-ciclopropilmetoxi-5- 1- (3-fluoro-4- 501.2 metanosulfonil-fenil) - trifuorometil-fenil) - [4- (3-fluoro-4- piperazina y trifluorometil-fenil) - Compuesto 1.4 piperazin-l-il] -metanona (2 -ciclopropilmetoxi-5- 1- (2-fluoro-4- 511. 3 metanosulfonil-fenil) - metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4- piperazina y metanosulfonil-fenil) - Compuesto 1.4 piperazin-l-il] -metanona 1- (3-fluoro-4-{4- [5- 4-piperazin-l-il- 503 1 metanosulfonil-2- (2,2,2- benzonitrilo y trifluoro-etoxi) - Compuesto 1.5 benzoil] -piperazin-l-il }-fenil) -etanona 4- {4- [5-metanosulfonil- 4-piperazin-l-il- 468 1 2- (2 ,2 ,2-trifluoro- benzonitrilo y etoxi) -benzoil] -pipe- Compuesto 1.5 azin-l-il } -fenil) -benzonitrilo (2-ciclopropilmetoxi-5- 1- (3-fluoro-4- 501.2 metanosulfonil-fenil) - trifuorometil-fenil) -[4- (3-fluoro-4- piperazina y trifluorometil-fenil) - Compuesto 1.4 piperazin-l -il] -metanona (2-ciclopropilmetoxi-5- 1- (2-fluoro-4- 511.3 metanosulfonil-fenil) - metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4- piperazina y metanosulfonil-fenil) - Compuesto 1.4 piperazin-l-il] -metanona 1- (3-fluoro-4- {4- [5- 4 -piperazin-l-il- 503.1 metanosulfonil-2- (2,2,2- benzonitrilo y trifl oro-etoxi) - Compuesto 1.5 benzoil] -piperazin-l-il }-fenil) -etanona 4- {4- [5-metanosulfonil- 4 -piperazin-l-il- 468.1 2- (2 , 2 , 2-trifluoro- benzonitrilo y etoxi) -benzoil] -pipe- Compuesto 1.5 azin-l-il} -fenil) -benzonitrilo 6O 3 -fluoro-4- {4- [5-metano- 3 -fluoro-4 -piperazina- 468.2 sulfonil-fenil) -2- 1-il-benzonitrilo y (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) - Compuesto 1.5 benzoil] -piperazin-1-il } -benzonitrilo 2-fluoro-4- {4- [5-metano- 2-fluoro-4 -piperazin— 486.2 sulfonil-fenil) -2- 1-il-benzonitrilo y (2,2, 2-trifluoroetoxi) - Compuesto 1.5 benzoil] -piperazin-1-il} -benzonitrilo [5-metanosulfonil-2- 1- (4-trifluoro-metil- 511.2 (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) - fenil) -piperazina y fenil] - [4- (4- Compuesto 1.5 trifluorornetil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona [4- (2-fluoro-4- 1- (2-fluoro-4- 529.2 trifluorometil-fenil) - trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5- piperazina y metanosulfonil-2- (2,2,2- Compuesto 1.5 trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona [4- {3-fluoro-4- 1- (3-fluoro-4- 529.2 trifluoro-metil-fenil) - trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metapiperazina y nosulfonil-2- (2,2,2- Compuesto 1.5 trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona [4- (2-fluoro-4-met no- 1- (2-fluoro-4- 539.2 sulfonil-fenil) -pipemetanosulfonil-fenil) -razin-l-il] - [5-metano- piperazina y sulfonil-2- (2,2,2- Compuesto 1.5 trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona 1- {4- [4- (2- 1- (3-fluoro-4- 489.2 ciclopentiloxi-5-metapiperazin-l-il-fenil) -nosulfonil-benzoil) - etatona y piperazin-l-il] -3- Compuesto 1.6 fluoro-fenil } -etanona 4- [4- (2-ciclopentiloxi- 4-piperazin-l-il - 454.2 5-metanosulfonil- benzonitrilo y benzoil) -piperazin-l- Compuesto 1.6 il] -3-fluoro-benzoni-trilo 4- [4- (2-ciclopentiloxi- 3-fluoro- -piperazin- 472.2 5-metanosulfonil-ben- 1-il-benzonitrilo y zoil) -piperazin-l-il] -3- Compuesto 1.6 fluoro-benzonitrilo 4- [4- (2-ciclopentiloxi- 2-fluoro-4-piperazin- 472 .2 5-metanosulfonil-ben- 1-il-benzonitrilo y zoil) -piperazin-l-il] -2- Compuesto 1.6 fluoro-benzonitrilo (2-ciclopentiloxi-5- 1- (2-fluoro-4-tri- 515 .2 metanosulfonil-fenil) - fluorometil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluo- piperazina y rometil-fenil) -piperaCompuesto 1.6 zin-l-il] -met nona (2-ciclopentiloxi-5- 1- (3-fluoro-4-tri- 515 .2 metanosulfonil-fenil- [4- fluorometil-fenil) - (3-fluoro-4 -trifluoro- piperazina y metil-fenil) -piperazin- Compuesto 1.6 l-il] -metanona (2 -ciclopentiloxi-5- 1- (2-fluoro-4-metano525 .3 metanosulfonil-fenil) - sulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-metanopiperazina y sulfonil-fenil) -piperaCompuesto 1.6 zin-l-il] -metanona 1- (3-fluoro-4-{4- [2- (4- 1- (3-fluoro-4- 515.2 fluoro-fenoxi) -5-metano- piperazin-l-il-fenil) -sulfonil-benzoil] -pipe- etanona y razin-l-il} -fenil) - Compuesto 1.7 etanona 4- {4- [2- (4-fluoro- -piperazin-l-il- 480.2 fenoxi) -5-metanosulfo~ benzonitrilo y nll-benzoil) -piperazin- Compuesto 1.7 1-il } -benzonitrilo 3-fluoro-4-{4- [2- (4- 3-fluoro-4-piperazin- 498.2 fluoro-fenoxi) -5-metano1-il-benzonitrilo y sulfonil-benzoil] -pipe- Compuesto 1.7 razin-l-il } -benzonitrilo 2-fluoro-4- {4- [2- (4- 2 -fluoro-4 -piperazin- 498.2 fluoro-fenoxi) -5-metano1-il-benzonitrilo y sulfonil-benzoil] - Compuesto 1.7 piperazin-1-il } -benzonitrilo [2- (4-fluoro-fenoxi) -5- 1- (4-trifluorometil- 523.3 metanosulfoni1-fenil] - fenil) -piperazina y [4- (4-trifluorometil- Compuesto 1.7 fenil) -piperazin-l-il] -metanona [2- (4-fluoro-fenoxi) -5- 1- (2-fluoro-4- 541.2 metanosulfonil-fenil) - trifluorometil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluo- piperazina y rometil-fenil-piperazin- Compuesto 1.7 1-il] -metanona [2- (4-fluoro-fenoxi) -5- 1- (3-fluoro-4- 541.2 metanosulfonil-fenil] - trifluorometil-fenil) - [4- (3-fluoro-4-trifluo- piperazina ? rometil-fenil) -pipera- Compuesto 1.7 zin-l-il] -met nona [4- (2-fluoro-4-metano- 1- (2-fluoro-4- 551.3 sulfonil-fenil) -pipera- metanosulfonil-fenil) -zin-l-il] - [2- (4-fluoro- piperazina y fenoxi) -5-metano-sulfo- Compuesto 1.7 nil-fenil] -metanona [4- (2-fluoro-4-meta- 1- (2-fluoro-4- 499.2 nosulfonil-fenil) - metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] - (2- piperazina y isopropoxi-5-metanoCompuesto 1.2 sulfonil) -metanona 3- [4- (4-acetil-2-fluoro- 1- (4-trifluorometil- 434.2 fenil) -piperazina-1- fenil) -piperazina y carbonil] -4-metoxi- Compuesto 1.7 benceno-sulfonamida 53 3- [4- (4-acetil-2-fluoro- 1- (3-fluoro-4- 448.2 fenil) -piperazina-1- piperazin-l-il-fenil) - carbonil] -4-metoxi- etanona y ácido 2- benceno-sulfonamida etoxi-5-sulfamoil- benzoico 54 1- (3-fluoro-4- {4- [2- (2- 1- (3-fluoro-4- 446.1 metoxi-etoxi) -5-nitro- piperazin-l-il-fenil) - benzoil] -piperazin-l- etanona y ácido 2- (2- il }-fenil) -etanona metoxietoxi) -5- nit'robenzoico Ejemplo 47 Preparación de l-{3-£luoro-4- [4- (2-metoxi-5-nitro-benzoil) - piperazin-l-il] -fenil} -etanona A una solución de 0.257 mmol de 1- {3-fluoro-4- [4-(2 -fluoro-nitro-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil}-etanona (Compuesto' 1.8) en 1.5 mi de dioxano se le añadió 102 mg de metóxido de sodio por porciones . La mezcla se agitó a 100°C durante 4h. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mi de agua, se neutralizó con HCl 1N y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice: eluyente: hept ano/acetato de etilo 0%-30% (10 min.) para proporcionar el compuesto 47. MS (m/e) : 402.2 (M+H+ 100%) . Ejemplo 48 Preparación de (2-benciloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4- trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -mefcanona Una mezcla de 0.19 mmol de (2-yodo-5-metanosulfonilfenil ) - [4- ( - 1rifluoromet il - fenil ) -piperazin-l-il] -metanona (Compuesto 1.9) , 0.037 mmol de Cul , 0.37 mmol de Cs2C03, 0.074 mmol de 1,10-fenantrolina y 0.4 mi de alcohol bencílico se calentó a 110°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na2S0 , se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El aceite bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyente : hept ano/acetato de etilo 0 % -50 % (25 min) para proporcionar el compuesto 48. MS (m/e) : 519.2 (M+H+, 100%) En analogía al Ejemplo 48 se prepararon los compuestos 49 a 51 de la siguiente tabla a partir de (2— odo-5- metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (Compuesto 1.9) y los alcoholes: Ej. Nombre sitemático Materiales de PM ene No. partida (MH+) 49 2-etoxi-5-metanosulfo- Compuesto 1.9 Y 457.2 nil-fenil) - [4- (4-tri- etanol fluorometil-fenil) - piperazin-l-il] -metanona 50 (2 -isopropoxi-5- Compuesto 1.9 e 471.2 metanosulfonil -fenil) - isopropilalcohol piperazin-l-il] -metanona 51 (2-ciclopentiloxi-5- Compuesto 1.9 y 497.2 metanosulfonil-fenil) - ciclopentanol [4- (4-trifluorometil- fenil) -piperazin-l-il] - metanona Ejemplo 1.10 Preparación de ácido 5 -metanosulfonil-2- (2-metoxi-etoxi) - benzoico (a) Ácido 2 -amino-5-metanosulfonil-benzoico Una mezcla de 4.26 mmol de ácido 2-cloro-5-met anosulf onil -benzoico (Compuesto 1.2a), 0.39 mmol de polvo de Cobre y 10 mi de hidróxido de amonio al 25% se calentó a 125-130°C con agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con metanol . El filtrado se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HC1 1N a pH=2. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó (HV, 50 °C, 1 hora) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 214.1 (M-H, 100%). (b) Ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoicQ A una suspensión de 3.0 mmol de ácido 2-amino-5-metanosulfonil-benzoico en una mezcla de 1.7 mi de ácido sulfúrico y 1.7 mi de agua se le añadió gota a gota una solución de 3.92 mmol de nitrito de sodio en 1.7 mi de agua a una proporción tal que la temperatura no excedió de 3°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Una solución de 3.0 mmol de KI en 1.7 mi agua se le añadió gota a gota a 0°C. La suspensión marrón se dejó calentar a TA y se agitó durante 30 minutos. El exceso de yodo se destruyó por adición de unas cuantas gotas de una solución de hidrogenosul fi to de sodio. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó (HV, 50°C, 1 hora) para proporcionar el compuesto del título MS (m/e) : 325.0 (M-H, 100%) . (c) Ácido 5-metanosulfonil-2- (2 -metoxi-etoxi) -benzoico A una solución de 1.6 mmol de ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico en 30 mi de 2-metoxietanol y 6 mi de trietilamina se le añadieron 79 mg d bromuro de cobre (I) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó por destilación y el residuo se disolvió en 90 mi de HCl 1N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo 1.10. MS (m/e) : 273.1 (MH~, 100%) . Ejemplo 1.11 Preparación de ácido 5-ciano-2- (2-metoxi-etoxi) -benzoico (a) Acido 2 -bromo-5-ciano-benzoico A una suspensión de 7.1 mmol de bromuro de cobre (II) en acetonitrilo (30 mi) se le añadió gota a gota 8.63 mmol de tere -butilnitrito a 0°C en 2 minutos. Se le añadió por porciones 6.17 mmol de ácido 2-amino-S -ciano-benzoico (CAS: 99767-45-0; WO9518097) en 10 minutos a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mitad del disolvente se eliminó al vacío. El residuo se recogió en HCl 1N (15 mi) y acetato de etilo (30 mi) . La fase orgánia se extrajo con NaOH 1N (3 x 10 mi). La fase acuosa se acidificó con HCl 2N. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó (alto vacio, 50°C) para proporcionar el compuesto del titulo MS (m/e) : 227.1 (M+H+, 100%) . (b) Ácido 5-ciano-2- (2-metoxi-etoxi) -benzoico A una solución de 0.16 mmol de ácido 2-bromo-5-ciano- benzoico en 6 mi de 2-metoxietanol y 1.2 mi de trietilamina se le añadieron 23 mg de bromuro de cobre (I) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 4 h. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se disolvió en 20 mi 1 HCl. La fase acuosa se extrajo dos veces ccn acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una con salmuera. La fase orgánica se secó con Na2S04í se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título 1.11, MS (m/e) : 220.4 (MH+, 100%). Ejemplo 1.12 Preparación de ácido 5-ciano-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi) - benzoico Una mezcla de 11.3 mmol de sodio en 66 mmol de 2,2,2-trifluoroetanol se calentó a 100°C hasta que todo el sodio se disolvió (20 min.) . Entonces se añadió una solución de 5.5 mmol de ácido 5-ciano-2-yodo-benzoico [CAS: 219841-92-6; O9901455] en 2 mi de N-metil-2-pirrolidona y 0.5 mmol de bromuro de cobre (I) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó a pH 2 con HCl conc. y se extrajo 3x con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. La cromatografía Flash sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo proporcionó el compuesto del título 1.12. MS (El) (m/e): 245.1 (M+> 94%), 146.0 ( [M-CF3CH20] + . , 100%).
En analogía al Ejemplo 1.12 los compuestos 1.13 a 1.16 de la siguiente, tabla se prepararon a partir del ácido ciano-2 -yodo-benzoico y el alcohol apropiado En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 55 a 61 de siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados ácido y derivados de piperazina: Ej . PM ene. No. Nombre sistemático Materiales de partida (MH+) 55 1- (3-Fluoro-4-{4- [5- 1- (3-Fluoro-4-pipe- 479.5 metanosulfonil-2- (2- razin-l-il-fenil) -eta- metoxi-etoxi ) -ben- nona (WO9714690) y zoil] -piperazin-1- ácido 5-metanosulfo- il}-fenil) -metanona nil-2- (2-metoxi- etoxi) -benzoico (Compuesto 1.10) Ej. PM ene. No. Nombre sistemático Materiales de partida (MH+) 56 4- (3-Metoxi-etoxi) -3- 1- (4-Trifluoro-metil- 434.5 [4- (4-trifluoro- fenil) -piperazina y metil-fenil) -pipe- ácido y ácido 5-ciano- razina-l-carbonil] - 2- (2-metoxi-etoxi) - benzonitrilo benzoico (Compuesto 1.11) 57 4- (2,2,2-Trifluoro- 1- (4-Trifluorometil - 458.4 etoxi) -3- [4- (4- fenil) piperazina y trifluorometil- ácido 5-Ciano-2- fenil) -piperazina-1- (2,2 , 2-trifluoro- carbonil] benzonitrilo etoxi) -benzoico (Compuesto 1.12) 58 4-Isopropoxi-3- [4- (4- 1- (4-trifluorometil- 418.3 trifluorometil- fenil) -piperazina y fenil) -piperazina-1- ácido 5-ciano-2- carbonil] benzonitrilo isopropoxi-benzoico (Compuesto 1.13) 59 4-Ciclopropilraetoxi- 1- (4-trifluorometil- 430.6 3- [4- (4-trifluoro- fenil) piperazina y metil-fenil) -pipe- ácido 5-Ciano-2- razina-1-carbonil] - ciclopropilmetoxi- benzonitrilo benzoico (Compuesto 1.14) Ej. PM ene - No. Nombre sistemático Materiales de partida (MH+) 60 4-Isobutoxi-3- [4- (4- 1- (4 -trifluorometil- 432.5 trifluorometil- fenil) iperazina y fenil) -piperazina-1- ácido 5-Ciano-2- carbonil] -benzoni- isobutoxibenzoico trilo (Compuesto 1.15) 61 4-Ciclopentiloxi-3- 1- (4-trifluorometil- 444.5 [4- (4-trifluorometil- fenil) iperazina y fenil) -piperazina-1- ácido 5-Ciano-2- carbonil] benzonitrilo ciclopentiloxi- benzoico (Compuesto 1.16) Ejemplo 2.1 Preparación de (2-Hidroxi-5-nitro-fenil) - [4- (4- trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -me anona El compuesto 2.1 se prepararé en analogía al Ejemplo 5 usando el ácido 2 -hidroxi - 5 -nitrobenzoico [96-97-9] y 1 - ( - 1ri fluoromet il fenil ) piperaz ina . MS (m/e: 394.0 (M-H, 100%) . Ej em lo 2.2 Preparación de (2 -Hidroxi - 5 -metanosul fonil - fenil ) - [ - (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona El compuesto 2.2 se preparó en analogía al Ejemplo 5 usando ácido 2 -hidroxi - 5 - (metilsulfonil) benzoico [68029-77-6] y 1- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina . MS (ra/e) : 427.5 (M-H, 100%) .
Ejemplo 66 Preparación de (2—Butoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil- fenil) -piperazin-l-il] -metanona Una solución de ( 2 -Hi'droxi - 5 -nitro - fenil ) - [4 - ( 4 -trif luorometil - fenil ) -piperazin- 1 - i 1] -metanona (50 mg) , carbonato potásico (87 mg) y 1 -bromobutano (0.15 mi) en dimet ilacetamida (0.3 mi) se calentó a 150°C durante 15 minutos en un horno microondas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se purificó por cromatografía en columna (Si02) para dar el compuesto del título (55 mg) .
En analogía al Ejemplo 65 los compuestos 62 a 97 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados de ácido y derivadosi de piperazina: Ej. PM ene. No. Nombre sistemático Materiales de partida (MH+) 62 (2-Isopropoxi-5- (2-Hidroxi-5-nitro- 438.4 nitro-fenil) - [4- (4- fenil) - [4- (4-trifluoro- trifluorometil- metil-fenil) -piperazin- fenil) -piperazin-1- 1-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y 2- bromopropano 63 (2-Ciclopropil- (2-Hidroxi-5-nitro- 450.5 metoxi-5-nitro- fenil) - [4- (4-tri- fenil)-[4-(4- fluorometil-fenil) - trifluorometil- piperazin-l-il] - fenil) -piperazina-1- metanona (compuesto il] -metanona 2.1) y ciclopropilmetilbxomuro 64 (2-Ciclobutilmetoxi- (2-Hidroxi-5-nitro- 464.5 5-nitro-fenil) - [4- (4- fenil) - [4- (4-trifluorotrifluorometil- metil-fenil) -piperazin- fenil) -piperazin-1- l-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y ciclobutilmetilbromuro 65 (2-Ali.loxi-5-metano- (2-Hidroxi-5- 469.5 sulfonil-fenil) - [4- metanosulfonil-fenil) - ( -trifluorometil- [4- ( 4-trifluorometil- fenil) -piperazina-1- fenil) -piperazin-l-il] - il] -metanona metanona (compuesto 2.2) y ciclopropil- bromuro Ej. P ene .
No. Nombre sistemático Materiales de partida (MH+) 66 (2 -Butoxi-5 -nitro- (2-Hidroxi-5-nitro- 452.4 fenil) - [4- (4- fenil) - [4- (4-trifluoro- trifluorometil - metil-fenil) -piperazin- fenil) -piperazin-1- 1-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y bromobutano 67 Rae [2- (2-Hidroxi- (2-Hidroxi-5-nitro- 454.6 propoxi) -5-nitro- fenil) - [4- (4-tri- fenil] - [4- (4- fluorometil-fenil) - trifluorometil - piperazin-l-il] - fenil) -piperazin-1- metanona (compuesto il] -metanona 2.1) y rac-l-Bromo-2- propanol 68 [2- (2 , 2-Dimetil- (2-Hidroxi-5-nitro- 466.6 propoxi) -5-nitro- fenil) - [4- (4-trifluorofenil] - [4- (4- metil-fenil) -piperazin- trifluorometil- l-il] -metanona fenil) -piperazin-1- (compuesto 2.1) y 1- il] -metanona Bromo-2 , 2-Dimetil- propano 69 [2- (3-Metil-butoxi) - (2 -Hidroxi-5-nitro- 466.5 5-nitro-fenil] - [4- (4- fenil) - [4- (4-trifluorotrifluorometil- metil-fenil) -piperazin- fenil) -piperazin-1- l-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y 1- Bromo-3 -metilbutano (2-Isobutoxi-5-nitro- (2 -Hidroxi-5-nitro-fe- 452.5 fenil) - [4- (4- nil) - [4- (4-trifluoro-trifluorometil- metil-fenil) -piperazin-fenil) -piperazin-1- 1-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y 1- Bromo-3 -metilpropano (2-Ciclopentiloxi-5- (2 -Hidroxi-5 -nítro- 464 .5 nitro-fenil] - [4- (4- fenil) - [4- (4-trifluoro-trifluorometil- metil-fenil) -piperazin-fenil) -piperazin-1- 1-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y Ciclopentil bromuro (5-Nitro-2-propoxi- (2 -Hidroxi-5-nitro-fe- 438 .5 fenil] - [4- (4- nil) - [4- (4-trifluoro-trifluorometil- metil-fenil) -piperazin-fenil) -piperazin-1- 1-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y 1- Bromopropano (2-Cicloheptiloxi-5- (2 -Hidroxi-5-nitro- 492 .5 nitro-fenil] - [4- (4- fenil) - [4- (4-trifluoro-triflüorometil- metil-fenil) -piperazin-fenil) -piperazin-1- 1-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y 1- Brornocic1ohe tano (2-Ciclobutoxi-5- (2 -Hidroxi-5 -nitro- 450 .4 nitro-fenil) - [4- (4- fenil) - [4- (4-trifluoro-trifluorometil- metil-fenil) -piperazin-fenil) -piperazin-1- 1-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y Bromocic1obutano [2- (2-Etoxi-etoxi) -5- (2-Hidroxi-5-nitro-fe- 468.5 nitro-fenil) - [4- (4- nil) - [4- (4-trifluoro-trifluorometil-fe- metil-fenil) -piperazin-nil) -piperazin-l-il] - l-il] -metanona metanona (compuesto 2.1) y 2- Bromoetil-etiléter [2- ( (R) -3-Hidroxi-2- (2-Hidroxi-5-nitro- 468.4 metil-propoxi) -5- fenil) - [4- (4-trifluoro-nitro-fenil] - [4- (4- metil-fenil) -piperazin-trifluorometil- l-il] -metanona fenil) -piperazin-l- (compuesto 2.1) y (R)-il] -metanona (-) -3-bromo-2-metil-l- propanol (2-Etoxi-5-nitro- (2-Hidroxi-5-nitro-fenil) - 424.4 fenil) - [4- ( -trifluo[4- (4-trifluoro-metil-rometil-fenil) -pipefenil) -piperazin-l-il]-razin-l-il] -metanona metanona (compuesto 2.1) y 2-Bromo-l-etoxi-l, 1, 2- trifluoro-etano Rae- (2-sec-Butoxi-5- Rae- (2-Hidroxi-5-nitro- 452.5 nitro-fenil) - [4- (4- fenil) -[4-(4-trifluorotrifluorometil-fe- metil-fenil) -piperazin-l-nil) -piperazin-l-il] - il] -metanona (compuesto metanona 2.1) y 2-Bromobutano [2- (2-Hidroxi-etoxi) - (2-Hidroxi-5-nitro-fe440.4 5-nitro-fenil] - [4- (4- nil) - [4- (4-trifluoro-trifluorometil-fe- metil-fenil) -piperazin-nil) -piperazin-l-il] - l-il] -metanona metanona (compuesto 2.1) y 2- Bromo-l-etano . 80 [5-Nitro-2- (2,2,3,3- (2-Hidróxi-5-nitro- 510.5 tetra-fluoro- fenil) - [4- (4 -trifluoro- propoxi) -fenil] - [4- metil -fenil) -piperazin- (4-trifluorometil- l-il] -metanona fenil) -piperazin-l- (compuesto 2.1) y 1- il] -metanona Yodo-2,2,3,3- tetrafluoro-propano 81 [5-Nitro-2- (4,4,4- (2-Hidroxi-5-nitro- 506.5 trifluoro-butoxi) - fenil) - [4- (4-trifluoro- fenil] - [4- (4- metil-fenil) -piperazin- trifluorometil- l-il] -metanona fenil) -piperazin-l- (compuesto 2.1) y 1- il] -metanona Bromo-4 , 4 , 4-trifluoro- butano 82 [2- (2-Pluoro-etoxi) - (2-Hidroxi-5-nitro- 442.5 5-nitro-fenil] - [4- (4- fenil) - [4- (4-trifluoro- trifluorometil- metil-fenil) -piperazin- fenil) -piperazin-l- l-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y 1- Bromo-2-fluoroetano 83 [2- (3-Hidroxi-2, 2- (2-Hidroxi-5-nitro- 482.6 dimetil-propoxi) -5- fenil) - [4- (4-trifluoro- nitro-fenil) - [4- (4- metil-fenil) -piperazin- trifluorometil-fel-il] -metanona nil) -piperazin-l-il] - (compuesto 2.1) y 3- metanona Bromo-2-fluoroetano 84 [5-Nitro-2- (2,2,2- (2-Hidroxi-5-nitro- 478.3 trifluoro-etoxi) - fenil) - [4- (4-trifluorofenil] - [4- (4-tri- metil-fenil) -piperazin- fluorometil-fenil) - l-il] -metanona piperazin-l-il] - (compuesto 2.1) y metanona 1, 1, l-Trifluoro-2-yodo- e ano 85 [2- (1-Etil-propoxi) - (2-Hidroxi-5-nitro- 466.5 5-nitro-fenil] - [4- (4- fenil) - [4- (4-trifluorotrifluorometil- metil-fenil) -piperazin- fenil) -piperazin-l- l-il] -met nona il] -metanona (compuesto 2.1) y 3- Brorno-pentano 86 [5-Nitro-2- (oxetan-3- (2-Hidroxi-5-nitro- 452.4 iloxi) -fenil] - [4- (4- fenil) - [4- (4-trifluorotrifluorometil- metil-fenil) -piperazin- fenil) -piperazin-l- l-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y Tolueno-4-sulfonato de oxetan-3-ilo (CAS : 26272-83-3) 87 [2- (3-Hidroxi- (2-Hidroxi-5-nitro- 454.6 propoxi) -5-nitro- fenil) - [4- (4-trifluorofenil] - [4- (4- metil-fenil) -piperazin- trifluorometil-fel-il] -metanona nil) -piperazin-l-il] - (compuesto 2.1) y metanona Bromopropanol [2- (Biciclo- [2,2, 1] - (2-Hidroxi-5-nitro-fe- 490.5 hept-2-iloxi) -5-ni- nil) - [4- ( -trifluorotro-fenil) - [4- (4-tri- metil-fenil) -piperazin-fluorometil-fenil) - l-il] -metanona piperazin-l-il] - (compuesto 2.1) y exo-metanona 2-Bromonorbornano [2- (2-Metoxl-etoxi) - (2-Hidroxi-5-nitro- 454.5 5-nitro-fenil]- [4- (4- fenil) - [4- (4-trifluorotrifluorometil-fe- metil-fenil) -piperazin-nil) -piperazin-l-il] - l-il] -metanona metanona (compuesto 2.1) y 2- bromoetil-metiléter [2- (3, 3-Dimetil-buto- (2-Hidroxi-5-nitro- 480.8 xi) -5-nitro-fenil] - fenil) - [4- (4-trifluoro- [4- (4-trifluorometil- metil-fenil) -piperazin-fenil) -piperazin-l- l-il] -metanona il] -metanona (compuesto 2.1) y 1- bromo-3 , 3-dimetilbutano [2- (1-Etoxi-ciclopro- (2-Hidroxi-5-nitro-fenil) - 480.6 poxi) -5-nitro-fenil] - [4- (4-trifluoro-metil- [4- (4-trifluorometil- fenil) -piperazin-l-il]-fenil) -piperazin-l- metanona (compuesto 2.1) y il] -metanona 1-Bromo-l-etoxi-ciclopro- pano [2- (2-Cloro-etoxi) -5- (2-Hidroxi-5-nitro-fe- 458.4 nitro-fenil] - [4- (4- nil) - [4- ( 4-trifluorotrifluorometil-fe- metil-fenil) -piperazin-nil) -piperazin-l-il] - l-il] -metanona metanona (compuesto 2.1) y 2- Cloroetanol 93 { 4-Nitro-2- [4- (4-tri- (2-Hidroxi-5~nitro- 435.4 fluorometil-fenil) - fenil) - [4- (4-trifluoro- piperazin-l-il] - metil-fenil) -piperazin- carbonil] -fenoxi } - l-il] -metanona acetonitrilo (compuesto 2.1) y bromoacetonitrilo 94 [5-Nitro-2- (3,3, 3- (2-Hidroxi-5-nitro- 492.4 trifluoro-propoxi) - fenil) - [4- (4-trifluorofenil]-[4~(4- metil-fenil) -piperazin- trifluorometil- l-il] -metanona fenil) -piperazin-l- (compuesto 2.1) y il] -metanona 1, 1, 1-Trifluoro-1- Yodopropano 95 [5-Nitro-2- (tetra- (2-Hidroxi-5-nitro- 480.4 hidropiran-4-iloxi) - fenil) - [4- (4-trifluorofenil] - [4- (4-tri- metil-fenil) -piperazin- fluorometil-fenil) - l-il] -metanona piperazin-l-il] - (compuesto 2.1) y 4- metanona cloro-tetrahidropirano 96 [2- (2,2-Difluoro- (2-Hidroxi-5-nitro- 460.5 etoxi) -5-nitro- fenil) - [4- (4-trifluorofenil]-[4-(4- metil-fenil) -piperazin- trifluorometil-fe- l-il] -metanona nil) -piperazin-l-il] - (compuesto 2.1) y 1- metanona bromo-2 , 2-difluoroetano 97 [2- (1,1,2,3,3,3- (2-Hidroxi-5-nitro-fenil) - 546.3 Hexafluoro-propoxi) -5- [4- (4-trifluoro-metil- nitro-fenil]- [4- (4- fenil) -piperazin-l-il] - trifluorometil-fe-nil) - metanona (compuesto 2.1) y piperazin-l-il] -metanona 3-Hexafluoropropano Ejemplo 98 Preparación de (2-Difluorometoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4- trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona En analogía al procedimiento publicado en WO9749710, una solución de (2-Hidroxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (50 mg, carbonato potásico (1 eq) , y clorofluoroacetato de etilo (1 eq) en DMF (1 mi) se agitó a 65°C durante 16 horas. Tras este tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (Si02) para proporcionar el compuesto del título (26 mg) . MS (m/e) : 446.0 (M+H+, 100%) .
Ejemplo 99 Preparación de 5-Nitro-2- (2 , 2 , 3 , 3- etrafluoro- ciclobutilmetoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) - piperazin-l-il] -metanona El ejemplo 99 se preparó en analogía al Ejemplo 66 usando 1- (clorometil) -2 , 2 , 3 , 3 -tetrafluorociclobutano [356-80-9] . MS (m/e) : 536.3 (M+H+, 100%. Ejemplo 100 Preparación de [5-Nitro-2- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona A una solución en reflujo de 50 mg de (2-hidroxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona en acetona (2 mi) que contiene carbonato potásico (35 mg) se le añadió 2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluoropropil trifluorometanosulfonato (54 mg) durante 10 min. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas antes de concentrarse al vacío y se purificó por cromatografía en columna (Si02, CH2Cl2/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (66 mg) . MS (m/e) : 569.0 (M+H+, 100%) .
Ejemplo 101 Preparación de [2- (2-Fluoro-l-fluorometil-etoxi) -5-nitro- fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Una solución de (2 -hidroxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (50 mg) , 1,3-difluoro-2 -propanol [453-13-4] (27 mg) , trifenilfosfina (76 mg) y diisopropilazodicarboxilato (48 mg) se sometió a reflujo toda la noche, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (Si02) par aproporcionar el compuesto del título como un' sólido incoloro (68 mg) . MS (m/e): 474.1 (M+H+, 100%). En analogía al Ejemplo 48, los compuestos 102 a 104 de la siguiente tabla se prepararon a partir de (2-Yodo-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -metanona (Compuesto 1.9) y un alcohol: Ej. Nombre sistemático Materiales de partida PM ene N° (MH+) 102 [2- (1-Etil-propoxi) - (2-Yodo-5- 499.5 5 -metanosulfonil- metanosulfonil- fenil) - fenil] - [4- (4- [4- (4-trifluoro-metil- trifluorometil- fenil) -piperazin-l-il] - fenil) -piperazin-l- metanona (compuesto il] -metanona 2.1) y 3-Pentanol 103 [5 -Metanosulfonil-2- (2-Yodo-5- 513.4 (3 -metil-oxetan-3- metanosulfonil-fenil) - ilmetoxi) -fenil] - [4- [4- (4-trifluoro-metil- (4-trifluorometil- fenil) -piperazin-l-il] - fenil) -piperazin-l- metanona (compuesto il] -metanona 1.9) y Meti1oxetanoraetano1 104 Rae- [2- (1- (2-Yodo-5- 497.4 Ciclopropil-etoxi) -5- metanosulfonil-fenil) - metanosulfonil- [4- (4-trifluoro-metil- fenil] - [4- (4- fenil) -piperazin-l-il] - trifluorometil- metanona (compuesto fenil) -piperazin-l- 2.1) y rac-1- il] -metanona ciclopropil-etanol Ejemplo 2.3 Preparación de (2 -Fluoro-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (5- trifluorometil-piridin-2 -il) -piperazin-l-il] -metanona El compuesto 2.3 se preparó en analogía al Ej emplo 5 usando ácido 2-fluoro-5- (metilsulfonil) benzoico [247569-56-8] y 1- (5-trifluorometil-2-piridil) piperazina [132834-58-3]. MS (m/e) : 432.4 (M+H+, 100%) . Ejemplo 105 Preparación de [5-Metanosulfonil-2 - (2 , 2 , 2 -trifluoro-1, 1- dimefcil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - piperazin-l-il] -metanona Una solución de (2 -fluoro-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona (compuesto 2.3) (20 mg) , 2-trifluorometil-2-propanol (0.053 mi) , carbonato potásico o carbonato de cesio (3 equivalentes) en dimetilacetamida se calentó a 150°C durante 30 min. y luego a 130 °C durante lh en un horno microondas. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SÍO2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento (4.9 mg) MS (m/e): 540.3 (M+H4-, 100%). Ejemplo 2.4 Preparación de ácido (2—Isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - piperazin—1-il-metanona trifluoro-acético Una solución de ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (Compuesto 1.2, 1.0 g) , terc-butil 1-piperazina-carboxilato (0.78 g) , TBTU (1.4 g) y N-etildiisopropilamina (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras dicho tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (Si<¾) para proporcionar áster del ácido terc-butílico 4- (2-Isopropoxi-5-mtanosulfonil~ benzoil) - piperazina—1-carboxilato como una, espuma incolora (1.6 g) . Esta última se disolvió en diclorometano (11 mi) y se trató con ácido trifluroacético (4.2 mi) durante 30 minutos. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío para pronorcionar el compuesto del título (1.6 g) como un aceite amarillento. MS (m/e) : 327.1 (M+H+, 100%). Ejemplo 2.5 Preparación de 4-Cloro-6-tri£luorometil-pirimidina 6-Trifluorometil-pirimidin~4~ol ( [1546-78-7] 5 g) se sometió a reflujo en oxicloruro de fósforo (17 mi) durante 2 horas . La mezcla de reacción se concentró cuidadosamente al vacío y el residuo se destiló (Kugelrohr) bajo presión reducida (pe = 30-55°C @ 10 mbar) para dar el compuesto del título ([37552-891-1], 1.4 g) . MS (El): 182.0 (M) . Ejemplo 106 Preparación de (2 15 nitro-piridin-2 -i -piperazin-l-ill - metanóna Una solución de ácido (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il-metanona trifluoro-acético (compuesto 2.4, 80 mg) 2-cloro-5-nitro-piridina (29 mg) , carbonato potásico (50 mg) en 1-butano1 (3 mi) se agitó a 120°C durante 20 horas. Tras dicho tiempo la solución se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía en columna (Si02) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (81 mg) . MS (m/e) : 449.1 (M+H+ 100%). Ejemplo 107 Preparación de (2 -Isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (6- trifluorometil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -metanona El ejemplo 107 se preparó en analogía al Ejemplo 106 usando 4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina [37552-81-1] . MS (m/e): 473.1 ( +H+ 100%). Ejemplo 2.6 Preparación del ácido 2- (4-fluorofenoxi) —5-nitrobenzoico El ácido 2- (4-Fluoro-fenoxi) -5-nitro-benzoico puede prepararse mediante un método similar al descrito en la literatura (pej . 09938845) por reacción de 2-Cloro-5-nitro-benzoato de etilo [16588-17-3] con 4-Fluoro-fenol [371-35-7] proporcionando 2- (4-Fluoro-fenoxi) -5-nitro-benzoato de etilo. El 2- (4-Fluoro-fenoxi) -5-nitro-benzoato de etilo puede entonces hidrolizarse con hidróxido de sodio por ejemplo para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 276.1 (M+H+, 100%) .
Ejemplo 2.7 Preparación del ácido 2 , 3-Difluoro-4-piperazin-l-il- benzonitrilo-trifluoro-acético (a) éster del ácido terc-butílico 4- (4-Ciano-2 , 3-difluoro-fenil) -piperazina-l-carboxilato A una solución de N-Boc-Piperazina (0.65 g) en DMA (20 mi) se le añadió lentamente una solución de 2,3,4-trifluorobenzonitrilo (0.49 g) en DMA (10 mi) La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a. 80°C. Tras dicho tiempo el solvente se eliminó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (Si02) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.76 g) . (b) Ácido 2 , 3-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo trifluoro-acético A una solución de éster del ácido terc-butílico 4- (4- Ciano-2 , 3-difluoro-fenil) -piperazina-l-carboxilato (0.72 g) en diclorometano (5 mi) se le añadió ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto de título (0.63 g) . MS (m/e) : 224.3 ( +H+, 100%). Ejemplo 2.8 Preparación del ácido 2 , 5-difluoro-4-piperazin-l-il- benzonitrilo-trifluoro-acético El ejemplo 2.8 se preparó en analogía al ejemplo 2.7 usando 2 , 4 , 5-trifluorobenzonitrilo . MS (m/e) : 224.3 (M+H+, 100%) . Ejemplo 2.9 Preparación del ácido 5-metilsulfamoil-2-trifluorometoxi- benzoico El ejemplo 2.8 se preparó en analogía al Ejemplo 2.7 usando 2 , 4 , 5-trifluorobenzonitrilo . MS (m/e: 224.3 (M+H+, 100%) . Ejemplo 2.9 Preparación del ácido 5 -metilsulfamoil-2 -trifluorometoxi- benzoico (a) Ácido 5-clorosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoico Una solución del ácido 2-trifluorometoxi benzoico [1979-29-9] (1.0 g) se añadió en pequeñas cantidades de ácido clorosulfónico (3.2 mi) a 0°G. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas luego se dejó a temperatura ambiente toda la noche y se calentó a 75°C durante otras 3 horas . Tras dicho tiempo la reacción se vertió lentamente en hielo, y el precipitado se filtró entonces, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.2 g) . MS (m/e) : 303.3 (M-H, 100%) . (b) Ácido 5-metilsulfamoil-2-trifluorometoxi-benzoico A una solución del ácido 5-Clorosulfonil-2 trifluorometoxi-benzoico (0.15 g) en diclorometano (1.5 mi se le añadió una solución de metilamina en metanol (8 M, 0.31 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 minutos tras completar la precipitación. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacio y el residuo se disolvió en NaOH 1N (2 ral) y se extrajo con dietiléter. La fase acuosa se acidificó entonces usando una solución 3 N de ócido clorhídrico (2 mi) y la solución se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.12 g) MS (m/e) : 298.0 (M-H, 100%) . Ejemplo 2.10 Preparación del ácido 5—metanosulfonil-2- (3 , 3 , 3 -trifluoro- propoxi) -benzoico (a) áster del ácido metílico 5-Metanosulfonil-2- (3 , 3 , 3 -trifluoro-propoxi) -benzoato Una solución de metil 5- (metanosulfonil) -salicilato [101371-44-2] (50 mg) , trifenilfosfina (65 mg) 3,3,3-trifluoro-1-propanol y di-terc-butil azodicarboxilato (55 mg) en THF (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y se purificó por cromatografí en columna (Si02) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (65 mg) . MS (m/e): 327.5 (M+H+, 100%). (b) Ácido 5-metanosulfonil-2- (3 , 3 , 3 -trifluoro-propoxi) -benzoico Al 5-metanosulfonil-2- (3 , 3 , 3-trifluoro-propoxi) -benzoato de metilo (620 mg) en etanol a 60°C se le añadió una solución 1N de NaOH (3.8 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos . Tras dicho tiempo se le añadió 3.8 mi de HC1 1N lentamente a la mezcla de reacción y el etanol se evaporó al vacío . El precipitado se lavó entonces con agua varias veces para proporcionar el compuesto del título (497 mg) . MS (m/e) : 311.0, (M-H+, 100%) . Ej emplo 2.11 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2- (tetrahidro-piran- 4-iloxi) -benzoico El compuesto 2.11 se preparó en analogía al compuesto 2.10 usando tetrahidro-2H-piran-4-ol . MS (m/e): 299.4 (M-H, 100%) .· Ejemplo 2.12 Preparación del ácido 2 -ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil- benzoico El compuesto 2.12 se preparó en analogía al compuesto 2.10 usando ciclobutil metanol . MS (m/e): 299.4 (M-H, 100%). Ejemplo 2.13 Preparación del ácido 3 , 5-difluoro-4-piperazin-l-il- benzonitrilo trifluoro-acético El compuesto 2.13 se preparó en analogía al compuesto 2.7 usando 3 , 4 , 5-trifluorobenzonitrilo . MS (m/e) : 224.1 (M+H+, 100%) . Ej emplo 2.14 Preparación del ácido 2 , 6-Difluoro-4-piperazin-l-il- benzonitrilo trifluoro-acético El compuesto 2.14 se preparó en analogía al compuesto 2.7 usando 2 , 4 , 6-trifluorobenzonittiiO, MS (m/e): 224.1 (M+H+, 100%) . Ejemplo 2.15 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2-trifluorometoxi- benzoico (a) Ácido 5-sulfino-2 -trifluorometoxi-benzoico Se añadió el ácido 5-clorosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoico (1.0 g, compuesto 2.9, a) por porciones en una solución de sulfito de sodio (3.1 g) en 16 mi de agua. La mezcla de reacción se mantuvo bajo condiciones básicas mediante la adición de la cantidad adecuada de 20% de NaOH y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos . Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se acidificó entonces por la adición de una solución al 20% de ¾S04 hasta alcanzar el pH 2 La solución se extrajo entonces varias veces con dietil éter y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.88 g) . (b) Ácido 5-metanosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoico Al ácido 5-sulfino-2-trifluorometoxi-benzoico (0.82 g) en DMF (5 mi) se le añadió 1.3 g de carbonato potásico y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de añadir yoduro de metilo (0.66 mi) . La mezcla de reacción se extrajo entonces a temperatura ambiente durante 60 horas. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con NaOH 1N (10 mi) y THF (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente. Tras dicho tiempo la solución se acidificó con una solución concentrada de HC1. THF se eliminó entonces al vacio y el precipitado se aisló por filtración y se lavó varias veces con agua para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 283.0 (M-H, 100%) . Ejemplo 2.16 Preparación del ácido 2 , 4-difluoro-6-piperazin-l-il- benzonitrilo trifluoro-acético El compuesto 2.16 se preparó en analogía al compuesto 2.7 usando 2 , 4 , 5-trifluorobenzonitrilo MS (m/e) : 224.1 (M+H+, 100%) . Ejemplo 2.17 Preparación del ácido 2- (2-fluoro-l-fluorometil-etoxi) -5- metanosulfoni] -benzoico El compuesto 2.17 se preparó en analogía al compuesto 2.10 usando 1 , 3-difluoro-2 -propanol . MS (m/e) : 293.1 (M-H, 100%) . Ejemplo 2.18 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2- ( 2 , 2 , 3 , 3 , 3 - pentafluoro-propoxi) -benzoico (a) 5-Metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3 -pentafluoro-propoxi) -benzoato de metilo Una solución de metil 5- (metanosulfonil) salicilato [101371-44-2] (0.50 g) , ácido trifluoro-metanosulfonato de 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propilo (0.67 g) y carbonato potásico (0.60 g) en acetona se agitó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y se purificó por cromatografía en columna (Si02) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.44 g) . MS (m/e) : 363.1 (M+H+,100%). (b) Ácido 5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propoxi) -benzoico Al 5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3,3 -pentafluoro-propoxi) -benzoato de metilo (414 mg) en THF (5 mi) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (72 mg) en agua (5 mi) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras dicho tiempo se añadió 1.72 mi de solución 1N acuosa de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y el precipitado resultante se lavó entonces varias veces con agua para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (367 mg) . MS (m/e) : 347.1 (M-H, 100%) . Ejemplo 2.19 Preparación del ácido 2- terc-Butoxi-5-metanosulfonil- benzoico (a) áster del ácido metílico 2-terc-Butoxi-5-metanosulfonil-benzoato A una solución de metil 5- (metanosulfonil) -salicilato [101371-44-21] (0.50 g) en tolueno (5 mi) se le añadió N,M-dimetilformamida-di-terc-butilacetal y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (258 mg) . MS (m/e) : 304.4 (M+ H4+, 100%) (b) ácido 2-terc-Butoxi-5-metanosulfonil-benzoico Al 2-terc-butoxi-5-metanosulfoníl-benzoato de metilo (1.58 g) en THF (25 mi) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0.35 g) en agua (25 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras dicho tiempo el THF se eliminó al vacío y a la solución acuosa restante se le añadió 8 mi de solución 1N de HCl llevando a la precipitación del compuesto. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó varias veces con agua para proporciona el compuesto del título (1.00 g) como un sólido blanco. MS (m/e) 289.9 (M+NH4+) .
Ejemplo 2.20 Preparación del ácido 1- (2, 5-Difluoro-4-metanosulfonil- fenil) -piperazina trifluoro-acético (a) Ácido 2 , 4 , 5-Trifluoro-bencenosulfínico El cloruro de 2 , 4 , 5-Trifluoro-bencenosulfonilo ([220227- 21-4], 2.5 g) se añadió por porciones a una solución de sulfato de sodio (10.3 g) en 50 mi de agua. La mezcla de reacción se mantuvo bajo condiciones básicas mediante la adición de la cantidad adecuada de 20% de NaOH y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió metanol a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se acidificó entonces por la adición de una solución al 20% de H2S04 hasta alcanzar pH 2 , La solución acuosa se extrajo entonces varras veces con dietil éter y acetato de etilo. La solución acuosa se extrajo además con acetato de etilo usando un aparato Kutscher-Steudel (extracción continua) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.1 g) . (b) 1,2 , 4-Trifluoro-5-metanosulfonil-benceno Al ácido 2 , 4 , 5—trifluoro-bencenosulfínico (2.0 g) en DMF (17 mi) se le añadió 4.3 g de carbonato potásico y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de añadir yoduro de metilo (2.2 mi) . La mezcla de reacción se extrajo entonces a temperatura ambiente durante 50 horas. Tras dicho tiempo se vertió agua (30 mi) sobre la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo con dietileter varias veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y la mezcla restante se destiló para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento (2.1 g) . (c) Ácido 1- (2 , 5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazina trifluoro-acático El compuesto del título se obtuvo en analogía al Ejemplo 2.7 usando 1 , 2 , -Trifluoro- 5 -metanosulfonil-benceno . S (m/e) : 277.1 (M+H+) . Ej emplo 2.21 Preparación del ácido 1- (3 , 5 -Difluoro-4 -metanosulfonil- fenil) -piperazina trifluoro-acético El compuesto 2.21 se preparó en analogía al compuesto 2.20 usando cloruro de 2 , 4 , 6-trifluoro-bencenosulfonilo [172326-59-9], MS (m/e): 277.1 (M+H+) . Ej emplo 2.22 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2- {2 , 2 , 3 , 3 - tetrafluoro-propoxi) -benzoico El compuesto 2 .22 se preparó en analogía al compuesto 2.18 usando 2 , 2 , 3 , 3-tetrafluoro-1-propil triflato. MS (m/e) : 329.1 (M-H) .
Ejemplo 2.23 Preparación del ácido 1- (2 , 6-Difluoro-4-metanosulfonil- fenil) -piperazina trifluoro-acético El compuesto 2.23 se preparó en analogía al compuesto 2.20 usando cloruro de 3,4, 5-trifluoro-bencenosulfonilo [351003-43-5). MS (m/e) : 277.1 (M+H+) . Ejemplo 2.24 Preparación del ácido 4-piperazin-l-il-6-trifluorometil- pirimidina trifluoro-acético El compuesto 2.24 se preparó en analogía al compuesto 2.7 usando4—cloro-6-trifluorometil-pirimidina [37552-81-1]. MS (m/e) : 233.1 (M+H+) . ¦ Ejemplo 2.25 Preparación de la 2 -piperazin-l-il-5-trifluorometil- pirimidina (a) 2- (4-Bencil piperazin-l-il) -5-trifluorometil-pirimidina A una solución de cloruro de (3 -dimetilamino-2 -trifluorometil-aliliden) -dimetil-amonio ( [176214-18-9] , 0.60 g) en acetonitrilo (10 mi) se le añadió 4-Bencilpiperazina-l-carboxamidina hidrocloruro ([7773-69-5], 0.66 g) y trietilamina (0.87 mi) y la mezcla reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente . Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento (0.79 g) . MS (m/e) : 323.4 (M+H+) . (b) 2-Piperazin-1- il-5-tri luorometil-pirimidina A una solución de 2- (4-Bencil-piperazin-l-il) -5-trifluorometil (0.63 g) en metanol se le añadió Paladio-C (Degussa E101N; 5%) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, el catalizador se eliminó por filtración y el solvente, se eliminó al vacio para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.41 g) . MS (m/e) : 233.1 (M+H+) . En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 108 a 280 de la siguiente tabla se repararon a partir de los derivados del ácido y derivados de piperazin : Ej · Nombre sistemático Materiales de partida PM ene N° (MH+) 108 [2- (4-Fluoro-fenoxi) - 1- (4 -Trifluorometil- 490.5 5-nitrofenil] - [4- (4- fenil) iperazina y trifluorometil- ácido 2- (4-fluoro-feno- fenil) -piperazin-1- xi) -5-nitro-benzoico il] -metanona (compuesto 2.6) 109 2 , 3-Difluoro-4- [4- (2- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 464.3 isopropoxi- 5-metano- piperazin-1-il-benzonisulfonil-benzoil) - trilo-trifluoroacético piperazin-l-il] - (compuesto 2.7) y Ácido benzonitrilo 2-isopropoxi-5-metano- sulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 110 2,5-Difluoro-4- [4- (2- Ácido 2 , 5-difluoro-4- 464.1 isopropoxi-5- piperazin-1-benzonimetanosulfonil- trilo-trifluoroacético benzoil) -piperazin-1- (compuesto 2.8) y Ácido il] -metanona 2-isopropoxi-5-metano- sulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 111 3- [4- (4-Ciano-3- 2-Fluoro-4-piperazin-l- 487.1 fluorofenil) -pipera- il-benzonitrilo (WO zina-l-carbonil] -N- 9808835) y Ácido 5- metil-4-trifluoro- metilsulfamoil-2 -tri- metoxi-bencenosulfo- fluorometoxi-benzoico namida (compuesto 2.9) 112 3-Fluoro-4- {4- [5- 3-Fluoro-4-piperazin-l- 500.3 metanosulfonil-2- il-benzonitrilo (3,3, 3-trifluoro- (W09625414) y Ácido 5- propoxi) -benzoil] - metanosulfonil-2 - piperazin-l-il } - (3,3, 3 -trifluoro- benzonitrilo propoxi) -benzoico (compuesto 2.10) 113 4- {4- [5-Metano- 4-Piperazin-l-il- 482.3 sulfonil-2- (3,3,3- benzonitrilo trifluoro-propoxi) - (comercial) y Ácido 5- benzoil] -piperazin-l- metanosulfonil-2 - il } -benzonitrilo (3,3, 3 -trifluoro- propoxi) -benzoico (compuesto 2.10) 114 2-Fluoro-4- {4- [5- 2-Fluoro-4-piperazin-l- 500.3 metanosulfonil-2 - il-benzonitrilo (WO (3,3, 3-trifluoro- 9808835) y Ácido 5- propoxi) -benzoil] - metanosulfonil-2- piperazin-l-il} - (3,3, 3-trifluoro-propobenzonitrilo xi) -benzoico (compuesto 2.10) 115 [5-Metanosulfonil-2- 1- (4-Trifluorometil- 525.2 (3,3, 3 -trifluoro- fenil) -piperazina propoxi) -fenil] - [4- (comercial) y Ácido 5- (4-trifluorometil- metano-sulfoni1-2- fenil) -piperazin-l- (3,3, 3-trifluoro-proil] -metanona poxi) -benzoico (compuesto 2.10) 116 [4- (3-Fluoro-4- 1- (3-Fluoro-4-trifluo- ¦ 543.3 trifluorometil- rometil-fenil) -piperafenil) -piperazin-l- zina (compuesto 5.1) y il] - [5-metanosul- Ácido 5-metanosulfonil- fonil-2- (3,3,3- 2- (3,3, 3-trifluoro- trifluoro-propoxi) - propoxi) -benzoico fenil] - metanona (compuesto 2.10) 117 [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-trifluo- 543.2 trifluorometil- ro-metil-fenil) -pipefenil) -piperazin-l- razina (compuesto 1.1) il] - [5-metanosulfo- y Ácido 5-metanosul- nil-2- (3 , 3 , 3-tri- fonil-2- (3,3, 3-tri- fluoro-propoxi) - fluoro-propoxi) -benfenil] -metanona zoico (compuesto 2.10) 118 1- (3-Fluoro-4-{4- [5- 1- (3-Fluoro-4- 517.3 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-fenil) - (3,3, 3 -trifluoro- etanona (W0 9714690) y propoxi) -benzoil] - Ácido 5-metanosulfonil- piperazin-l-il} - 2- (3 , 3 , 3-trifluoro- fenil) -etanona propoxi) -benzoico (compuesto 2.10) 119 [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4- 553.2 metanosulfon.il- metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazin-l- piperazina (comercial) il] - [5- y Acido 5-metanometanosulfonil-2- sulfonil-2- (3,3,3- (3,3, 3-trifluoro- trifluoro-propoxi) - propoxi) -fenil] - benzoico (compuesto metanona 2.10) 120 4- {4- [5-Metanosul- 4-Piperazin-1-il- 470.0 fonil-2- (tetrahidro- benzonitrilo piran-4-iloxi) - (comercial) y Ácido 5- benzoil] -piperazin-l- metanosulfonil-2- il } -benzonitrilo (tetrahidropiran-4- iloxi) -benzoico (compuesto 2.11) 121 2-Fluoro-4- {4- [5- 2-Fluoro-4-piperazin-l- 488.1 metanosulfonil-2- il-benzonitrilo (W0 (tetrahidro-piran- - 9808835) y Ácido 5- iloxi) -benzoil] - metanosulfonil-2- piperazin-1-il } - (tetrahidro-piran-4-ilbenzonitrilo oxi) -benzoico (compuesto 2.11) 3-Fluoro-4- {4- [5- 3-Fluoro-4-piperazin-l- 488.0 metanosulfonil-2- il-benzonitrilo (WO (tetrahidro-piran-4- 9625414) y Ácido 5-iloxi) -benzoil] - metanosulfonil-2-piperazin-l-il} - (tetrahidro-piran-4-benzonitrilo iloxi) -benzoico (compuesto 2.11) [5-Metanosulfonil-2- 1- (4-Trifluorometil- 513.3 (tetrahidro-piran-4- fenil) -piperazina iloxi) -fenil] - [4- (4- (comercial) y Ácido 5-trifluorometil- metanosulfonil-2-fenil) -piperazin-l- (tetrahidro-piran-4-il] -metanona iloxi) -benzoico (compuesto 2.11) [4- (3-Fluoro-4- 1- (3^Fluoro-4- 531.0 trifluorometil- trifluorometil-fenil) -fenil) -piperazin-l- piperazina (compuesto il] - [5-metanosul- 5.1) y Ácido 5-fonil-2- (tetrahidro- metanosulfonil-2-piran-4-iloxi) - (tetrahidropiran-4-fenil] -metanona iloxi) -benzoico (compuesto 2.11) [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-trifluo531.2 trifluorometil- rometil-fenil) -piperafenil) -piperazin-l- zina (compuesto 1.1) y il] - [5- Ácido 5-metanosulfonil-metanosulfonil-2- 2- (tetrahidropiran-4- (tetrahidropiran-4- iloxi) -benzoico iloxi) fenil] metanona (compuesto 2.11) 126 1- (3-Fluoro-4- {4- [5- 1- (3-Fluoro-4-pipera- 505.1 metanosulfonil -2- zin-l-il-fenil) -etanona (tetrahidro-piran-4 - (WO9714690) y Ácido 5- iloxi) -benzoil] - raetanosulfonil -2 - (te- piperazin- 1 - il } - trahidropiran-4-iloxi) - fenil) -et nona benzoico (compuesto 2.11) 127 [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-metano- 541.3 metanosulfonil - sulfonil -fenil) -pipera- fenil) -piperazin-1- zina (comercial) y il] - [5-metanosulfo- Ácido 5-metanosulfonil- nil-2- (tetrahidro- 2- (tetrahidropiran-4- piran-4-iloxi) - iloxi) -benzoico fenil] -metanona (compuesto 2.11) 128 2,3-Difluoro-4- [4- (2- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 478.1 isobutoxi-5- piperazin- 1-il -benzonimetanosulfonil - t ilo-trifluoroacetico benzoil) -piperazin-1- (compuesto 2.7) y Ácido il] -benzonitrilo 2 -isobutoxi-5-metano- sulfonil-benzoico (compuesto 1.3) 129 4- [4- (2-Ciclopropil- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 476.3 metoxi-5 -metano- piperazin-l-il-benzo- sulfonil-benzoil) - nitrilo-trifluoropiperazin- 1-il } -2 , 3- acetico (compuesto 2.7 difluorobenzonitrilo y Ácido 2-ciclopropil- metoxi- 5 -metanosulfo- nilbenzoico (compuesto 1-4) 130 2,3-Difluoro-4-{4- [5- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 506.4 metanosulfonil-2- piperazin-1-il-benzoni- (tetrahidro-plran-4- trilo-trifluoroacético iloxi) -benzoil] - (compuesto 2.7) y Ácido piperazin-l-il} - 5-metanosulfonil-2- (te- benzonitrilo trahidropiran-4-iloxi) - benzoico (compuesto 2.11) 131 4- [4- (2-Ciclopentil- Ácido 2,3-difluoro-4- 490. 5 oxi-5-metanosulfonil- piperazin-1-il-benzonibenzoil) -piperazin-l- trilo-trifluoroacético il] -2 , 3-difluoro- (compuesto 2.7) y Ácido benzonitrilo 2 -ciclopentiloxi-5- metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.6) 132 2,3-Difluoro-4- [4- (2- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 478. 4 isobutoxi-5- piperazin-l-il-benzonimetanosulfonil- trilo-trifluoroacético benzoil) -piperazin-l- (compuesto 2.8) y Ácido il] -benzonitrilo 2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.3) 133 4- [4- (2-Ciclopropil- Ácido 2 , 5-difluoro-4- 476. 3 metoxi-5-metano- piperazin-1-il-benzonisulfonil-benzoil) - trilo-trifluoro-acético piperazin-l-il } -2,5- (compuesto 2.8 y Ácido difluorobenzonitrilo 2-ciclopropil-metoxi-5- metanosulfo-nilbenzoico (compuesto 1.4) 134 2,5-Difluoro-4-{4- [5- Ácido 2,5-difluoro-4- 506.4 metanosulfonil-2 - piperazin-1-il-benzoni¬ (tetrahidro-piran-4- trilo-trifluoroacético iloxi) -benzoil] - (compuesto 2.8) y Ácido piperazin-1-il} - 5-metanosulfonil-2- (te- benzonitrilo trahidropiran-4-iloxi) - benzoico (compuesto 2.11) 135 4- [4- (2-Ciclopentil- Ácido 2 , 5-difluoro-4- 490.5 oxi-5-metanosulfoni1- piperazin-1-il-benzoni- benzoil) -piperazin-1- trilo-trifluoroacé ico il] -2 , 5-difluoro- (compuesto 2.8) y Ácido benzonitrilo 2-ciclopentiloxi-5- metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.6) 136 4- [4- (2-Ciclobutil- 4-Piperazin-1-il- 454.6 metoxi-5-metanobenzonitrilo sulfonil -benzoil) - (comercial) y Ácido 2- piperazin-l-il} - ciclobutilmetoxi-5- benzonitrilo metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.12) 137 4- [4- (2-Ciclobutil- 2-Fluoro-4-piperazin-l- 472.3 metoxi-5-metanoil-benzonitrilo sulfonil-benzoil) - (WO9808835) y Ácido 2- piperazin-l-il] -2- ciclobutil-metoxi-5- fluoro-benzonitrilo metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.12) 4- [4- (2-Ciclobutil- 3-Fluoro-4-piperazin-l- 472.3 metoxi-5-metano- il-benzonitrilo (WO sulfonil-benzoil) - 9625414) y Ácido 2-piperazin-l-il] -3- ciclobutilmetoxi-5-fluoro-benzonitrilo metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.12) (2-Cic1obutilmetoxi- 1- (4-Trifluorometil- 497. 3 5-metanosulfonil- fenil) -piperazina fenil) - [4- (4- (comercial) y Ácido 2-trifluorometil- ciclobutilmetoxi-5-fenil) -piperazin-l- metanosulfonil-benzoico il] -metona (compuesto 2.12) (2-Cielobutilmetoxi- 1- (3-Fluoro-4- 515 4 5-metanosulfonil- trifluorometil-fenil) -fenil) - [4- (3-fluoro- piperazina (compuesto 4-trifluorometil- 5.1) y Ácido 2-fenil) -piperazin-l- ciclobutilmetoxi-5-il] -metanona metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.12) (2-Ciclobutilmetoxi- 1- (2-Fluoro-4-trifluo515 .4 5-metanosulfonil- rometil-fenil) -piperafenil) - [4- (2-fluoro- zina (compuesto 1.1) y 4-trifluorometil- Ácido 2-ciclobutil-fenil) -piperazin-l- metoxi-5-metanosulfo-il] -me nona nil-benzoico (compuesto 2.12) 142 l-{4- [4- (2- 1- (3-Fluoro-4-pipera- 489.5 ciclobutilmetoxi-5- zin-l-il-fenil) -etanona metanosulfon.il- (WO9714690) y Ácido 2- benzoil) -piperazin-1- ciclobutilmetoxi-5- il] -3-fluoro-fenil } - metanosulfonil-benzoico etanona (compuesto 2.12) 143 (2-CiclobutiImetoxi- 1- (2 -Fluoro-4-metano- 525. 3 5-met nosulfonil- sulfonil-fenil) - fenil) - [4- (2-fluoro- piperazina (comercial) -metanosulfcnil- y Ácido 2-ciclobutil- fenil) -piperazin-1- metoxi-5-metanosul- il] -metonona fonil-benzoico (compuesto 2.12) 144 2- [4- (2-Ciclobutil- 2-Piperazin-1-il-5- 522 4 metoxi-5- trifluorometil- metanosulfonil- benzonitrilo (compuesto benzoil) -piperazin-1- 5.2) y Ácido 2- il] -5-trifluorometil- ciclobutilmetoxi-5- benzonitrilo metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.12) 145 4- [4- (2-Ciclobutil- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 490 5 metoxi-5-metanopipérazin-l-il- sulfonil-benzoil) - benzonitrilo- piperazin-l-il] -2,3- trifluoroacético difluorobenzonitrilo (compuesto 2.7) y Ácido 2-ciclobutilmetoxi-5- metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.12) 146 4- [4- (2-Ciclobutil- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 490.5 metoxi -5-metano- piperazin-l-il- sulfonil-benzoil) - benzonitrilo- piperazin-l-il] -2,3- trifluoroacético difluorobenzonitrilo (compuesto 2.7) y Ácido 2- ciclobutilmetoxi-5- metanosulfonilbenzoico (compuesto 2.12) 147 4- [4- (2-Ciclobutil- Ácido 3 , 5-difluoro-4- 490.5 metoxi-5-metano- piperazin-l-il- sulfonil-benzoil) - benzonitrilo piperazin-l-il] -3,5- trifluoroacético difluorobenzonitrilo (compuesto 2.13) y Ácido 2-ciclobutil- metoxi- 5-metanosul- fonil -benzoico (compuesto 2.12) 148 4- [4- (2-Ciclobutil- Ácido 2 , 6-difluoro-4- 490.5 metoxi-5-metanosul- piperazin-l-il-benzo- fonil-benzoil) - nitrilo-trifluoropiperazin-l-il] -2,6- acético (compuesto ditrifluorobenzonitrilo 2.14) y Ácido 2- ciclobutil -metoxi- 5 - metanosulfonilbenzoico (compuesto 2.12) 149 2, 5-Difluoro-4-{4- [5- Ácido 2 , 5-difluoro-4- 504.0 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-benzo- (2,2,2-trifluoro- nitrilo-trifluoroacé- etoxi) -benzoil] - tico (compuesto 2.8) y piperazin-1-11 } - Ácido 5-metanosulfonil- benzonitrilo 2- (2, 2, 2-trifluoro- etoxi) -benzoico (compuesto 1.5) 150 2, 3-Difluoro-4-{4- [5- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 504.1 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-benzo- (2,2,2- nitrilo-trifluoro- trifluoroetoxi) - acético (compuesto 2.7) benzoil] -piperazin-1- y Ácido 5-metanosul- il } -benzonitrilo fonil-2- (2, 2,2-tri- fluoro-etoxi) -benzoico (compuesto 1.5) 151 2, 5-Difluoro-4- [4- (5- Ácido 2, 5-difluoro-4- 490.0 metahosulfonil-2- piperazin-l-il-benzo- trifluoromctoxi- nitrilo-trifluoroacé- benzoil) -piperazin-1- tico (compuesto 2.8) y il] -benzonitrilo Ácido 5-metanosulfonil- 2-tri-fluorometoxi- benzoico (compuesto 2.15) 152 4- [4- (5-metano-Piperazin-l-il-benzo- 454.3 sulfonil-2- nitrilo (comercial) y trifluorometoxi- Ácido 5-metanosulfonil- benzoil) -piperazin-1- 2-trifluorometoxi- il] -benzonitrilo benzoico (compuesto 2.15) 2-Fluoro-4- [4- (5- 2-Fluoro-4-piperazin-l- 472.1 metanosulfonil-2- il-benzonitrilo (WO trifluorometoxi) - 9808835) y Ácido 5-benzoil] -piperazin-1- metanosulfonil-2-tri-il } -benzonitrilo fluorometoxi-benzoico (compuesto 2.15) 3-Fluoro-4- [4- (5- 3-Fluoro-4-piperazin-l- 472.0 metanosulfonil-2- il-benzonitrilo- (WO trifluorometoxi- 9625414) y Ácido 5-benzoil) -piperazin-1- metanosulfonil-2-il } -benzonitrilo trifluorometoxi) - benzoico (compuesto 2.15) (5- etanosulfonil-2- 1- (4-Trifluorometil- 514.2 trifluorometoxi- fenil) -piperazina (M+NH4+) fenil) - [4- (4-tri- (comercial) y Ácido 5-fluorometil-fenil) - metanosulfonil-2-tri-piperazin-l-il] - fluorometoxi-benzoico metanona (compuesto 2.15) [4- (3-Fluoro-4- 1- (3-Fluoro-4-tri- 532.2 trifluorometil- fluorometil-fenil) - (M+NH4+) fenil) -piperazin-l- piperazina (compuesto il] - (5-metanosul- 5.1) y Ácido 5-fonil-2-trifluorometanosulfonil-2-metoxi-fenil) - trifluorometoxi-metanona benzoico (compuesto 2.15) 157 [4- (2-Fluoro-4-tri- 1- (2-Fluoro-4-tri-fluo515.3 fluorometil-fenil) - rometil-fenil) -pipera- piperazin-l-il] - (5- zina (compuesto 1.1) y metanosulfonil-2- Ácido 5-metanosulfonil- trifluoro-metoxi-fe- tri-fluorometoxi-ben- nil) -metanona zoico (compuesto 2.15) 158 2, 3-Difluoro-4- [4- (5- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 507.4 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-benzo- (M+NH4+) trifluorometoxi- nitrilo-triflúoro-acé- benzoil) -piperazin-l- tico (compuesto 2.7) y il] -benzonitrilo Ácido 5-metano-sulfo- nil-2-trifluoro-meto- xi) -benzoico (compuesto 2.15) 159 3, 5-Difluoro-4- [4- (5- Ácido 3, 5-difluoro-4- 507.3 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-benzo- (M+NH4+) trifluorometoxi- nitrilo trifluoro-acé- benzoil) -piperazin-l- tico (compuesto 2.13) y il] -benzonitrilo Ácido 5-metanosulfonil- 2-tri-fluorometoxi- benzoico · (compuesto 2.15) 160 2, 6-Difluoro-4- [4- (5- Ácido 2, 6-difluoro-4- 507.4 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-benzo- (M+NH4+) trifluorometoxi- nitrilo trifluoroacé- benzoil) -piperazin-l- tico (compuesto 2.14) y il] -benzonitrilo Ácido 5-metanosulfo- nil-2-trifluorometoxi- benzoico (compuesto 2.15) 161 [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-metano- 542.0 metanosulfonil- sulfonil-fenil) -pipera- (M+NH4+) fenil) -piperazin-1- zina (comercial) y il] - (5-metanosul- Ácido 5-metanosulfonil- fonil-2-trifluoro- 2-trifluorometoxi-ben- metoxi-fenil) - zoico (compuesto 2.15) metanona 162 2- [4- (5-metanosulfo- 2-Piperazin-l-il-5- 539.2 nil-2-trifluorometo- trifluorometil-benzo- (M+NH4+) xi-benzoil) -pipera- nitrilo (compuesto 5.2) zin-l-il] -5- y Ácido 5-metanotrifluorometil- sulfonil-2-trifluoro- benzonitrilo metoxi) -benzoico (compuesto 2.15) 163 3,5-Difluoro-4- [4- (2- Ácido 3 , 5-difluoro-4- 464.1 isopropoxi-5- piperazin-l-il-benzo- metanosulfonil- nitrilo trifluoroacé- benzoil) -piperazin-1- tico (compuesto 2.13) y il] -benzonitrilo Ácido 2-isopropoxi-5- metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 164 3,5-Difluoro-4- [4- (2- Ácido 3, 5-difluoro-4- 478.0 isobutoxi-5- piperazin-l-il-benzo- metanosulfonil- nitrilo trifluoroacé- benzoil) -piperazin-1- tico (compuesto 2.13) y il] -benzonitrilo Ácido 2-isobutoxi-5- metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.3) 165 4- [4- (2-Ciclopropil- Ácido 3, 5-difluoro-4- 476.1 metoxi-5-metano- piperazin-l-il-benzoni- sulfonil-benzoil) - trilo-trifluoroacé-tico piperazin-l-il] -3, 5- (compuesto 2.13) y difluoro-benzonitrilo Ácido 2-ciclopropil- metoxi-5-metanosulfo- nil-benzoico (compuesto 1.4) 166 3 , 5-Difluoro-4- { 4- [5- Ácido 3, 5-difluoro-4- 504. 1 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-benzoni- (2, 2,2-trifluoro- trilo-trifluoroacético etoxi-benzoil] - (compuesto 2.13) y piperazin-l-il }- Ácido 5-metanosulfonil- benzonitrilo 2- (2, 2, 2-trifluoro- etoxi) -benzoico (compuesto 1.5) 167 4- [4- (2-Ciclopentil- Ácido 3, 5-difluoro-4- 490. 3 oxi-5-metanosulfonil- piperazin-l-il-benzoni- benzoil) -piperazin-l- trilo trifluoroacético il] -3, 5-difluoro- (compuesto 2.13) y benzonitrilo Ácido 2-ciclopentiloxi- 5-metanosulfonil-ben- zoico (compuesto 1.6) 168 2, 6-Difluoro-4- [4- (2- Ácido 2 , 6-difluoro-4- 481 1 isopxopoxi-5- piperazin-l-il-benzo- (M+NH ) metanosulfonil- nitrilo .trifluoroacémetandsulfonil- tico (compuesto 2.14) y benzoil) -piperazin-l- Ácido 2-isopropoxi-5- il] -benzonitrilo sulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 169 2, 6-Difluoro-4-[4- (2- Ácido 2, 6-difluoro-4- 495.0 isobutoxi-5-metano- piperazin-l-il-benzoni- ( +NH4+) sulfonil-benzoil) - trilo trifluoro-acético piperazin-l-il] - (compuesto 2.14) y benzonitrilo Ácido 2-isobutoxi-5- metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.3) 170 4- [4- (2-Ciclopropil- Ácido 2 , 6-difluoro-4- 493.0 metoxi-5-metano- piperazin-l-il-benzoni- (M+NH4+) sulfonil-benzoil) - trilo-trifluoroacético piperazin-l-il] -2, 6- (compuesto 2.14) y difluorobenzonitrilo Ácido 2-ciclopropil- metoxi-5-metanosulfo- nil-benzoico (compuesto 1-4) 171 2, 6-Difluoro-4-{4-[5- Ácido 2, 6-difluoro-4- 521.3 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-benzoni- (M+NH4+) trifluoro-etoxi- trilo trifluoroacético benzoil] -piperazin-l- (compuesto 2.14) y il } -benzonitrilo Ácido 5-raetanosulfonil- 2- (2, 2, 2-trifluoro- etoxi-benzoico (compuesto 1.5) 172 4- [4- (2-Ciclopentil- Ácido 2 , 6-difluoro-4- 507.3 oxi-5-metanosulfonil- piperazin-l-il-benzoni- ( +NH+) benzoil) -piperazin-l- trilo trifluoroacético il] -2, 6-difluoro- (compuesto 2.14) y benzonitrilo Ácido 2-ciclopentiloxi- 5-metanosulfonilben- zoico (compuesto 1.6) 173 2,4-Difluoro-6- [4- (2- Ácido 2 , 4-difluoro-4- 581.4 isopro oxi-5-metano- piperazin-l-il -benzoni(M+NH4+) sulfonil-benzoil) - trilo trifluoro-acético piperazin-l-il] - (compuesto 2.16) y benzonitrilo Ácido 2-Isopropoxi-5- metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 174 2-Fluoro-4-{4- [2- (2- 2 -Fluoro-4 -piperazin-1- 482 3 fluoro-l-fluorometil- il-benzonitrilo (WO etoxi) -5- 9808835) y Acido 2- (2- metanosulfonil- fluoro-l-fluorometil- benzoil] -piperazin-l- etoxi) -5-metanosulfo- il} -benzonitrilo nil-benzoico (compuesto 2.17) 175 3-Fluoro-4- (4- [2- (2- 3 -Fluoro-4 -piperazin-1- 482 .4 fluoro-l-fluoroil-benzonitrilo (WO metil-etoxi) -5- 9625414) y Ácido 2- (2- metanosulfonil- fluoro-l-fluorometil- benzoil] -piperazin-l- etoxi) -5-raetanosul- il } -benzonitrilo fonil-benzoico (compuesto 2.17) 176 2,3-Difluoro-4-{4- [2- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 500 .3 (2-fluoro-l- piperazin- 1-il-benzonifluorometil-etoxi) -5- trilo-trifluoroacético metnaosulfonil- (compuesto 2.7) y Ácido benzoil] -piperazin-l- 2- (2-fluoro-l-fluoroil } -benzonitrilo metil-etoxi) -5-metano- sulfoni1-benzoico (compuesto 2.17) 177 2, 5-Difluoro-4-{ 4- [2- Ácido 2, 5-difluoro-4- 500.3 (2-fluoro-l- piperazin-l-il-benzoni- fluorometil-etoxi) -5- trilo trifluoroacético metanosulfonil- (compuesto 2.8) y Ácido benzoil) -piperazin-1- 2- (2-fluoro-l-fluoroil } -benzonitrilo metil-etoxi) -5-metano- sulfonil-benzoico (compuesto 2.17) 178 3,5-Difluoro-4-{4- [2- Ácido 3, 5-difluoro-4- 500.3 (2-fluoro-l- piperazin-l-il-benzoni- fluorometil-etoxi) -5- trilo-trifluoroacético metanosulfonil- (compuesto 2.13) y benzoil] -piperazin-1- Ácido 2- (2-fluoro-l- il } -benzonitrilo fluoro-metil-etoxi) -5- metano-sulfonil-benzoico (compuesto 2.17) 179 2, 6-Difluoro~4-{4- [2- Ácido 2, ß-difluoro-4- 500.3 (2-fluoro-1- piperazin-l-il-benzoni- fluorometil-etoxi) -5- trilo trifluoroacético metanosulfonil- (compuesto 2.14) y benzoil] -piperazin-1- Ácido 2- (2-fluoro-l- il } -benzonitrilo fluorometil-etoxi) -5- metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.17) 180 2-Fluoro-4-{4- [5- 2-Fluoro-4-piperazin-1- 536.3 metanosulfonil-2- il-benzonitrilo (WO (2,2,3,3, 3-penta- 9808835) y Ácido 5- fluoro-propoxi) - metanosulfonil-2- benzoil] -piperazin-1- (2,2,3,3, 3-pentafluoro- il } -benzonitrilo propoxi) -benzoico (compuesto 2.18) 181 3-Fluoro-4- {4- [5- 3-Fluoro-4-piperazin-l- 536.3 metanosulfonil -2 - il-benzonitrilo (WO (2,2,3,3,3- 9625414) y Ácido 5- pentafluoro-propoxi) - metanosulfonil-2 -benbenzoil] -piperazin-l- zoico (compuesto 2.18) il } -benzonitrilo 182 [5-Metanosulfonil-2- Ácido 1- (4- 561. 3 (2,2,3,3,3 -pentafluo- trifluorometil-fenil) - ropropoxi) -fenil] - [4- piperazina (comercial) (4-trifluorometil- y ácido 5-metanosulfo- fenil) -piperazin-1- nil-2- (2,2,3,3, 3-penta- il] -metanona fluoro-propoxi) -benzoico (compuesto 2.18) 183 [4-Pluoro-4-tri- 1- (3-Fluoro-4-tri- 579 0 fluorometil-fenil) - fluorometil-fenil) - piperazin-l-il] - [5- piperazina (compuesto metanosulfoni1 -2- 5.1) y Ácido 5- (2,2,3,3, 3-penta- metanosulfonil -2 - fluoro-propox ) - (2,2,3,3,3 -pentafluoro- fenil] -metanona propoxi) -benzoico (compuesto 2.18) 184 2, 3-Difluoro-4-{4- [5- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 554 0 metanosulfonil-2- piperazin-l-il -benzoni¬ (2,2,3,3,3 -penta- trilo trifluoroacético fluoro-propoxi) - (compuesto 2.7) y Ácido benzoil] -piperazin-l- 5-metanosulfonil -2- il } -benzonitrilo (2,2,3,3,3 -pentafluoro- propoxi) -benzoico (compuesto 2.18) 185 2 , 5-Dif luoro-4- {4- [5- Ácido 2 , 5 -dif luoro-4 - 554.0 metanosulf onil-2 - piperazin-l-il -benzoni tri - (2,2,3,3,3- lo-trifluoro-acético pentaf luoro-propoxi) - (cottpuesto 2.8) y Ácido 5- benzoil] -piperazin-1- raetanosulf onil-2 -(2,2,3, il } -benzonitrilo 3 , 3 -pentaf luoropro-poxi) - benzoico (cottpuesto 2.18) 186 3, 5-Difluoro-4-{4- [5- Ácido 3,5-difluoro-4-pipe- 554.0 met anosulf onil -2 - razin- 1 - il -benzonitrilo (2,2,3,3,3 -pentaf luotrifluoroacético (cottpuesro-propoxi) -benzoil] - to 2.13) y Acido 5- piperazin-l-il} - tnetanosulf onil-2- (2,2,3,3, benzonitrilo 3 -pentaf luoro-propoxi) - benzoico (cottpuesto 2.18) 187 2 , 6-Dif luoro-4- {4- [5- Ácido 2, 6-difluoro-4-pipe- 571.2 metanosulf onil -2- razin-l - il -benzonitrilo (M+NH4+) (2,2,3,3,3 -penta- trifluoroacético (conpuesf luoro-propoxi) - to 2.14) y Ácido 5- benzoil] -piperazin-l- itetanosulfonil-2- (2,2,3,3, il } -benzonitrilo 3 -pentaf luoro-propoxi) - benzoico (corrpuesto 2.18) 188 [4- (2-Fluoro-4-meta- 1- (2-Fluoro-4-metanosulfo- 589.3 nosulfonil-2- nil-fenil) -piperazina (2,2,3,3,3 -penta- (comsrcial) y Ácido 5- f luoro-propoxi) - rnetanosulf onil-2- (2,2,3,3, benzoil] -piperazin-l- 3 -pentaf luoro-propoxi) - il } -benzonitrilo benzoico (cottpuesto 2.18) 4- {4- [2- (2-Fluoro-l- 4-Piperazin-l-il- 46 .1 fluorometil-etoxi) -5- benzonitrilo metanosulfoni1- (comercial) y Ácido 2-benzoil] -piperazin-1- (2-fluoro-l-fluoro-il} -benzonitrilo metil-etoxi) -5- metanosulfonil-ben- zoico (compuesto 2.17) [2- (2-Fluoro-l- 1- (4-Trifluorometil- 507.3 fluorometil-etoxi) -5- fenil) -piperazina metanosulfonil- (comercial) y Ácido 2-fenil] - [4- (4- (2-fluoro-1-fluorotrifluorometil- metil-etoxi) -5-fenil) -piperazin-1- metanosulfonil-ben-il] -metanona zoico (compuesto 2.17) [2- (2-fluoro-1- 1- (3-Fluoro-4-tri- 525.2 fluorometil-etoxi) -5- fluorometil-fenil) -metanosulfon.il- piperazina (compuesto fenil] - [4- (3-fluoro- 5.1) y Ácido 2- (2- 4-trifluorometil- fluoro-1-fluoro-meti1-fenil) -piperazin-1- etoxi) -5-metano-il] -metanona sulfonil-benzoico (compuesto 2.17) [2- (2-fluoro-1- 1- (2-Fluoro-4-tri- 525.0 fluorometil-etoxi) -5- fluoro-metil-fenil) -metanosulfonil- piperazina (compuesto fenil] - [4- (2-fluoro- 1.1) y Ácido 2-(2- 4-1rifluorometi1- fluoro-1-fluoro-metil-fenil) -piperazin-1- etoxi) -5-metanoil] -metanona sulfonil-benzoico (compuesto 2.17) 193 [2- (2-Fluoro-l- 1- (2-Fluoro-4-metano- 535.3 fluorometil-etoxi) -5- sulfonil-fenil) -pipe- metanosulfonil- razina (comercial) y fenil] - [4- (2-fluoro- Ácido 2- (2-fluoro-l- 4-metanosulfonil- fluoro-l-fluorometil- fenil) -piperazin-1- etoxi) -5- metanosulfo- il] -metanona nil-benzoico (compuesto 2.17) 194 2-{4- [2- (2-Fluoro-l- 2-Piperazin-l-il-5-tri- 532.2 fluorometil-etoxi) -5- fluorometil-benzonitrimetanosulfonil- lo (compuesto 5.2) y benzoil] -piperazin-1- Ácido 2- (2-fluoro-l- 11 }-5-trifluorometil- fluoro-metil-etoxi) -5- benzonitrilo metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.17) 195 [4- (2, 3-Difluoro-4- 1- (2, 3Difluoro-4-meta- 553.2 metanosulfonil- nosulfonil-fenil) -pipe- fenil) -piperazin-1- razina (compuesto 5.3) il]-[2-(2-fluoro-l- y Ácido 2- (2-fluoro-l- fluorometil-etoxi) -5- fluorometil-etoxi) -5- metanosulfonil- metano-sulfonil- fenil] -irietanona benzoico (compuesto 2.17) 196 4- [4- (2-terc-Butoxi- Ácido 2, 3-difluoro-4- 478.3 5-metanosulfonil- piperazin-l-il-benzo- benzoil) -piperazin-1- nitrilo-trifluoro- il] -2 r 3-difluoro- acético (compuesto 2.7) benzonitrilo y Ácido 2-terc-butoxi- 5-metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.19) 197 [4- (2, 5-Difluoro-4- Ácido 1- (2 , 5-difluoro- 534.3 metanosulfonil- 4-metanosulfonil-fe- (M+ H4+) fenil) -piperazin-1- nil) -piperazina tri- il] - (2-isopropoxi~5- fluoroacético (compuesmetanosulfonil- to 2.20) y Ácido 2- fenil) -metanona isopropoxi-5-metanosul- fonil-benzoico (compuesto 1.2) 198 [4- (3 , 5-Difluoro-4- Ácido 1- (3, 5-difluoro- 534.3 metanosulfonil- 4-metanosulfonil- (M+N¾+) fenil) -piperazin-1- fenil) -piperazina- il] - (2-isoprcpoxi-5- trifluoroacético raetañosulfonil- (compuesto 2.21) y fenil) -metanona Ácido 2-isopropoxi-5- metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 199 2- [4- (2-1sopropoxi-5- 2-Piperazin-l-il- 428.5 metanosulfonil- benzonitrilo benzoil) -piperazin-1- (comercial) y Ácido 2- il] -benzonitrilo isopropoxi-5-metano- sulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 200 [4- (2-Fluoro-fenil) - 1- (2-Fluoro-fenil) - 421.3 piperazin-l-il] - (2- piperazina (comercial) iaopropoxi-5 -metano- y Ácido 2-propoxi-5- sulfonil-fenil) - metanosulfonil-benzoico metanona (compuesto 1.2) 201 [4- (4-Cloro-fenil) - 1- (4-Cloro-fenil) - 437.3 piperazin-l-il] - (2- piperazina (comercial) isopropoxi-5- y Ácido 2-isopropoxi-5- metanosulfonil- metanosulfonil-benzoico fenil) -metanona (compuesto 1.2) 202 5-Cloro-2- [4- (2- 5-Cloro-2-piperazin-l- 462.1 isopropoxi-5- il-benzonitrilo (WO metanosulfonil- 9625414) y Ácido 2- benzoil) -piperazin-l- isopropoxi-5-metanoil] -benzonitrilo sulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 203 [4- (4-Cloro-2-fluoro- 1- (4-Cloro-2- 455.4 fenil) -piperazin-l- fluorofenil) -piperazina il] - (2-isopropoxi-5- hidrocloruro metanosulfonil- (comercial) y Ácido 2- fenil) -metanona isopropoxi-5-metano- sulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 204 [4- (4-Cloro-3- 1- (4-Cloro-3-trifluo- 505.3 trifluorometil- rometil-fenil) -piperafenil) -piperazin-l- zina (comercial) y il] - (2-isopropoxi-5- Ácido 2-isopropoxi-5- metanosulfonil- metanosulfonil-benzoico fenil) -metanona (compuesto 1.2) 205 [4- (3 , 4-Diclorofe- 1- (3 , 4-Dicloro-fenil) - 471.0 nil) -piperazin-l-il] - piperazina (comercial) (2-isopropoxi-5-metay Ácido 2-isopropoxi-5- nosulfonil-fenil) -memetanosulfonil-benzoico tanona (Compuesto 1.2) 206 [4- (2-Fluoro-4-metil- 1- (2~Fluoro-4-metil- 435.3 fenil) -piperazin-1- fenil) -piperazina il] - (2 -isopropoxi- 5 - (compuesto 5.4) y Ácido metanosulfoni1 - 2 -isopropoxi-5-metanofenil) -metanona sulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 207 rac-2 , 3-Difluoro-4- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 535.3 {4- [5-metanosulfonil- piperazin-1-il-benzoni- (M+NH4+) 2- (2,2,2-trifluoro-l- trilo-trifluoroacético metil-etoxi) - (compuesto 2.7) y Ácido benzoil] -piperazin-1- rae-5-metanosulfonil-2- il } -benzonitrilo (2,2, 2-trifluoro-l- metil-etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 208 (2 -Isopropoxi-5- l-(4- 487.3 metanosulfonil- Trifluorometoxifenil) - fenil) - [4- (4- piperazina (WO 3007954) trifluorometoxi- y Ácido 2 -isopropoxi- fenil) -piperazin-l- 5-metanosulfonil- il] -metanona benzoico (compuesto 1.2) 209 2-Fluoro-4- {4- [5- 2-Fluoro-4-piperazin-l- 535.3 metanosulfoní1-2- il -benzonitrilo (WO (M+NH4+) (2,2,3, 3 -tetrafluoro- 9808835) y Ácido 5- propoxi) -benzoil] - metanosulfonil-2 - piperazin- 1-il } - (2,2,3, 3 -tetrafluoro- benzonitrilo propoxi) -benzoico (compuesto 2.22) 210 3-Fluoro-4-{4-[5- 3-Fluoro-4-piperazin-l- 535.5 metanosulfonil-2- il-benzonitrilo (WO (M+NH4+) (2, 2, 3, 3-tetrafluoro- 9625414) y Ácido 5- propoxi) -benzoil] - metanosulfonil-2- piperazin-l-il } - (2,2,3, 3-tetrafluoro- benzonitrilo propoxi) -benzoico (compuesto 2.22) 211 [5- etanosulfonil-2- 1- (4-Trifluorometil- 560.3 (2,2,3, 3-tetrafluoro-" fenil) -piperazina (M+NH4+) propoxi) -fenil] - [4- (comercial) y Ácido 5- ( 4-trifluorometil- metanosulfonil-2- fenil) -piperazin-l- (2,2,3, 3-tetrafluoro- il] -metanona propoxi) -benzoico (compuesto 2.22) 212 [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4- 578.2 trifluorometil- trifluorometil-fenil) - (M+NH4+) fenil) -piperazin-l- piperazina (Compuesto il] - [5-metanosul- 1.1) y Ácido 5- fonil-2- (2,2,3,3- metanosulfonil-2- tetrafluoro-propoxi) - (2,2,3, 3-tetrafluoro- fenil] -metanona propoxi) -benzoico (compuesto 2.22) 213 2, 3-Difluoro-4-{4- [5- Ácido 2 , 3-difluoro-4- 553.2 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-benzo- (M+NH4+) (2,2,3, 3-tetrafluoro- nitrilo-trifluoroacéti- propoxi) -benzoil] - co (compuesto 2.7) y piperazin-l-il }- Ácido 5- metanosulfo- benzonitrilo nil-2- (2,2,3, 3-tetra- fluro-propoxi) -benzoico (compuesto 1.2) 214 2,5-Difluoro-4-{4- [5- Ácido 2, 5-difluoro-4- 553.2 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-benzoni- (M+NH4+) (2,2,3, 3-tetrafluoro- trilo-trifluoroacético propoxi) -benzoil] - (compuesto 2.8) y Ácido piperazin-l-il} - 5-metanosulfonil-2- benzonitrilo (2,2,3, 3-tetrafluoro- propoxi) -benzoico (compuesto 2.22) 215 3, 5-Difluoro-4-{ - [5- Ácido 3 , 5-difluoro-4- 553.2 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-benzoni- (M+NH4+) (2,2,3, 3-tetrafluoro- trilo trifluoroacético propoxi) -benzoil] - (compuesto 2.13) y piperazin-l-il}- Ácido 5-metanosulfonil- benzonitrilo 2- (2, 2, 3, 3-tetrafluoro- propoxi) -benzoico (compuesto 2.22) 216 2, 6-Difluoro-4-{4- [5- Ácido 2 , 6-difluoro-4- 553.2 metanosulfonil-2- piperazin-l-il-benzoni- (M+NH4+) (2,2,3, 3-tetrafluoro- trilo trifluoroacético propoxi) -benzoil] - (Compuesto 2.14) y piperazin-l-il} - Ácido 5-metanosulfo- benzonitrilo nil-2- (2,2,3,3-tetra- fluoro-propoxi) -benzoico (compuesto 2.22) 217 [4- (2-Fluoro-4-meta- 1- (2-Fluoro-4-metano- 588.3 nosulfonil-fenil) -pisulfonil-fenil) -pipera- (M+NH4+) perazin-l-il] - [5-mezina (comercial) y tanosulfonil-2- (2, 2, Ácido 5-metanosulfo- 3 , 3-tetrafluoro-pronil-2- (2,2,3,3-tetra- poxi) -fenil] -metanona fluoro-propoxi) -benzoico (compuesto 2.22) 218 [4- (2, 6-Difluoro-4- Ácido 1- (2, 6-difluoro-4- 517.3 metanosulfonil- metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazin-1- piperazina trifluoro- il] - (2-isopropoxi~5- acético (compuesto 2.23) y metanosulfonil- Ácido 2-isopropoxi-5-meta- fenil) -metanona nosulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 219 3-Cloro-4- [4- (2-iso- 3-Cloro-4-piperazin-1- 462.3 propoxi-5-metanosul- il-benzonitrilo (WO fonil-benzoil) -pipe- 9625414) y Ácido 2- razin-l-il] -benzoni- isopropoxi-5-metanosul- trilo fonil-benzoico (compuesto 1.2) 220 [4- (2-Cloro-4-nitro- 1- (2-Cloro-4.-nitrofe- 482.3 fenil) -piperazin-1- nil) -piperazina (EP il] - (2-isopropoxi-5- 257864) y Ácido 2- metanosulfonil- isopropoxi-5-metanosul- fenll) -metanona fonil-benzoico (compuesto 1.2) 221 3- [4- (2-Isopropoxi-5- 3-Piperazin-l-il-benzo- 428.4 metanosulfonil- nitrilo (WO 02068399) y benzoil) -piperazin-1- Ácido 2-isopropoxi-5- il] -benzonitrilo metano-sulfonil-benzoico (compuesto 1.2) 222 [4- (3, 5-Dicloropiri- 1- (3, 5-Dicloro-piridin- 474.0 din-l-il) -piperazin- 4-il) -piperazina (co1-il] - (2-isopropoxi- mercial) y Ácido 2- 5-metanosulfonil- isopropoxi-5-metanosul- fenil) -metanona fonil-benzoico (compuesto 1.2) 223 5-Cloro-2-{4- [5- 5-Cloro-2-piperazin-l- 502.1 metanosulfonil-2- il-benzonitrilo (WO (2 , 2 , 2-trifluoro- 9625414) y ácido 5- etoxi) -benzoil] - Metanosulfonil-2 - piperazin-l-il } - (2,2, 2-tifluoro-etoxi) - benzonitrilo benzoico (compuesto 1.5) 224 [4- (4-Cloro-2-fluoro- 1- (4-Cloro-2-fluoro- 495.4 fenil) -piperazin-l- fenil) -piperazina-hi- il] - [5- drocloruro (comercial) metanosulfoni1-2- y Ácido 5-metano¬ (2 , 2 , 2-trifluoro- sulfonil-2- (2,2,2- etoxi) -fenil] - trifluoro-etoxi) -benmetanona zoico (compuesto 1.5) 225 [4- (4-Cloro-3- 1- (4-Cloro-3-trifluo- 545.3 trifluorometil- rometil-fenil) - pipera- fenil) -piperazin-l- zina (comercial) y il] - [5-metanosulfo- Ácido 5-metanosulfo- nil-2- (2,2, 2-tri- nil-2- (2, 2, 2-trifluoro- fluoro-etoxi) -fenil} - etoxi) -benzoico metanona (compuesto 1.5) 226 [4- (2, 5-Difluoro-4- Ácido 1- (2, 5-difluoro- 574.3 metanosulfonil-fe- 4-metanosulfonil- ( +NH4+) nil) -piperazin-l-il] - fenil) -piperazina-tri- [5-metanosulfonil-2- fluoroacético (2 , 2 , 2-trifluoro- (compuesto 2.20) y etoxi) -fenil] -meta- Ácido 5-metanosulfo- nona nil-2- (2, 2, 2-trifluoro- etoxi) -benzoico (compuesto 1.5) 227 [4- (2, 6-Difluoro-4- Ácido 1- (2 , 6-difluoro- 557.4 metanosulfonil- 4-metanosulfonil- fenil) -piperazin-1- fenil) -piperazina- il] - [5-metanosulfo- trifluoro-acético nil-2- (2,2,2-tri- (compuesto 2.23) y fluoro-etoxi) -fenil] - Ácido 5-metanosulfonil- metanona 2- (2 , 2 , 2-trifluoro- etoxi) -benzoico (compuesto 1.5) 228 5-Cloro-2- [4- (2- 5-Cloro-2-piperazin-1- 474. 1 ciclopropilmetoxi-5- il-benzonitrilo (WO metanosulfonil- 9625414) y Ácido 2- benzoil) -piperazin-1- ciclopropil-metoxi-5- il] -benzonitrilo metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.4) 229 [4- (4-Cloro-2-fluoro- 1- (4-Cloro-2-fluoro- 467. 3 fenil) -piperazin-1- fenil) -piperazina hi- il] - (2-ciclopropil- drocloruro (comercial) metoxi-5-metano- y Ácido 2-ciclopropil- sulfonil -fenil) - metoxi-5-metanosulfo- metanona nil-benzoico (compuesto 1.4) 230 (2-Ciclopropil-meto- 1- (3 , 4-Dicloro-fenil) - 483 3 xi-5-metanosulfoni1- piperazina (comercial) fenil) - [4- (3,4-diclo- y Ácido 2-ciclopropil- ro-fenil) -piperazin- metoxi-5-metanosulfo- 1-il] -metanona nil-benzoico (compuesto 2.22) 231 [4- (4-Cloro-3-tri- 1- (4-Cloro-3-trifluoro- 517.0 fluorometil-fenil) - metil-fenil) -piperazina piperazin-l-il] - (2- (comercial) y Ácido 2- ciclopropilmetoxi-5- ciclopropilmetoxi-5- metanosulfon.il) - metanosulfonil-benzoico metanona (compuesto 1.4) 232 (2-Ciclopropil-meto- Ácido 1- (2, 5-difluoro- 546.3 xi-5-metanosulfonil- 4-metanosulfonil-fe(M+NH4+) fenil) - [4- (2,5-di- nil) -piperazina tri- fluoro-4-metanosul- fluoroacético (compuesfonil-fenil) -piperato 2.20) y Ácido 2- zin-l-il] -benzoni- ciclopropil-metoxi-5- trilo metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.4) 233 (2-Ciclopropil-meto- Ácido 1- (2 , 6-difluoro- 546.3 xi-5-metanosulfonil- 4-met nosulfonil-fe(M+ H4+) fenil) - [4- (2,6-di- nil) -piperazina tri- fluoro- -metanosul- fluoroacético (Compuesfonil-fenil) -piperato 2.23) y Ácido 2- zin-l-il] -metanona ciclopropil-metoxi-5- metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.4) 234 4- [4- (2-terc-Butoxi- Ácido 2 , 5-difluoro-4- 478.1 5-metanosulfonil- piperazin-l-il-benzoni- benzoil) -piperazin-l- trilo-trifluoroacético il] -2 , 5-difluoro- (compuesto 2.8) y Ácido benzonitrilo] - 2-te e-butoxi-5- metanona metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.19) 235 4- [4- (2-terc- Ácido 3 , 5-difluoro-4- 478.1 Butoxi-5- piperazin-l-il-benzo- metanosulfonil- nitrilo-trifluoro- benzoil) -piperazin- acético (compuesto 1-il] -3 , 5-difluoro- 2.13) y Ácido 2-terc- benzonitrilo butox -5-metanosul- fonil-benzoico (compuesto 2.19) 236 4- [4- (2-terc- Ácido 2, 6-difluoro-4- 478.1 B toxi-5- piperazin-l-il-benzo- metanosulfonil- nitrilo trifluoro- benzoil) -piperazin- acético (compuesto 1-il] -2 , 6-difluoro- 2.14) y Ácido 2-terc- benzonitrilo butoxi-5-metanosulfo- nil-benzoico (compuesto 2.19) 237 (2-terc-Butoxi-5- 1- (2-Fluoro- -metano530.2 metanosulfonil- sulfonil-fenil) -pipe- (M+NH4+) fenil) - [4- (2-fluo- razina (comercial) y ro- -metanosulfo- Ácido 2-tere-butoxi- nil-fenil) -pipera- 5-metanosulfonil-benzin-l-il] -Tiietanona zoico (compuesto 2.19) 238 2- [4- (2-terc- 2-Piperazin-l-il-5- 527.3 (M+NH4+) Butoxl-5- trifluorometil-benzo- metanosulfonil- nitrilo (compuesto benzoil) -piperazin- 5.2) y Ácido 2-terc- 1-il] -5- butoxi-5-metanosul- trifluorometil- fonil-benzoico benzonitrilo (compuesto 2.22) (2-1erc-Butoxi-5- 1- (2,3-Difluoro-4- 548.3 metanosulfon.il- metanosulfonil-fenil) - (M+NH4+) fenil) - [4- (2,3- piperazina (compuesto difluoro-4- 5.3) y Ácido 2-terc-metanosulfonil- butoxi-5-metanosul-fenil) -piperazin-1- fonil-benzoico il] -me anona (compuesto 2.19) (2 -terc-Butoxi-5- 1- (3-Cloro-5- 520.3 metanosulfonil-fe- trifluorometil-piridin-nil) - [4- (3-cloro-5- 2-il) -piperazina trifluorometil-piri- (comercial) y Ácido 2-din-2-il) -piperazin- terc-butoxi-5- 1-il] -metanona metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.19) (2-1erc-Butoxi-5- 1- (5-Cloro-piridin-2- 452.3 metanosulfonil- il) -piperazina fenil) - [4- (5-cloro- ( O01062751) y Ácido piridin-2-il) - 2-tere-butoxi-5-piperazin-l-il] - metanosulfonil-benzoico metanona (compuesto 2.19) (2 -terc-Butoxi-5- 1- (5-Trifluorometil- 486.4 metanosulfonil- piridin-2-il) -fenil) - [4- (5-cloro- piperazina (comercial) pirídin-2-il) -piperay Ácido 2-terc-butoxi-zin-l-il] -piperazin- 5-metanosulfonil-l-il] -metanona benzoico (compuesto 2.19) 243 4- [4- (2-terc-Butoxi- 2 -Fluoro- -piperazin-1- 460 3 5-metanosulfonil- il-benzonitrilo (WO benzoil) -piperazin-1- 9808835) y Ácido 2- il] -2-fluoro- terc-butoxi-5-metanobenzonitrilo sulfonil-benzoico (compuesto 2.19) 244 4- [4- (2-terc-Butoxi- 3-Fluoro-4-piperazin-1- 460 3 5-metanosulfonil- ilbenzonitrilo (WO benzoil) -piperazin-1- 9625414) y Ácido 2- il] -3-fluoro- terc-butoxi-5-metanobenzonitrilo sulfonil-benzoico (compuesto 2.19) 245 (2~terc-Butoxi~5- 1- (4-Trifluorometil- 485 5 metanosulfonil- fenil) -piperazina fenil) - [4- (4- (comercial) y Ácido 2- trifluoro-metil- terc-butoxi-5-metanofenil) -piperazin-1- sulfonil-benzoico il] -metanona (compuesto 2.19) 246 (2-tere-Butoxi-5- 1- (3-Fluoro-4-trifluo- 503 1 metanosulfonil- rometil-fenil) -piperafenil) - [4- (3-fluoro- zina (compuesto 5.1) y 4-trifluorometil- Ácido 2~terc-butoxi-5- fenil) -piperazin-1- metanosulfonil-benzoico il] -metanona (compuesto 2.19) 247 (2-tere-Butoxi-5- 1- (2-Fluoro-4-trifluo- 503 3 metanosulfonil- rometil-fenil) -piperafenil) - [4- (2-fluoro- zina (compuesto 1.1) y 4-trifluorometil- Ácido 2-tere-butoxi-5- fenil) -piperazin-1- metanosulfonil-benzoico il] -metanona (compuesto 2.19) 6- [4- (2-terc-Butoxi- 6-Piperazin-1-il- 443.4 5-metanosulfonil- nicotinonitrilo benzoil) -piperazin-1- (comercial) y Ácido 2-il] -nicotinonitrilo terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.19) (2-tere-Butoxi-5- Ácido 1- (2 , 5-difluoro- 548.3 metanosulfonil- 4-metanosulfonil- (M+N¾+) fenil) - [4- (2,5- fenil) -piperazina-difluoro- -metanotrifluoroacético sulfonil-fenil) - (compuesto 2.20) y piperazin-l-il] - Ácido 2-terc-butoxi-5-metanona metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.19) (2-terc-Butoxi-5- Ácido 1- (2 , 5-difluoro- 548.3 metanosulfonil- 4-metanosulfonil- (M+N¾+) fenil) - [4- (2,5- fenil) -piperazina-difluoro-4- trifluoroacético metanosulfonil- (compuesto 2.20) y fenil) -piperazin-l- Ácido 2-terc-butoxi-5-il] -metanona metanosulfonil-benzoico (compuesto 2.19) [4- (3 , 4-Dicloro- 1- (3 , 4 -Dicloro-fenil) - 511.0 fenil) -piperazin-l- piperazina (comercial) il] - [5-metanosul- y Ácido 5-metano-fonil-2- (2,2,2- sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi) - trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona benzoico (compuesto 1.5) 2- [4- (2-Isopropoxi-5- 2-Piperazin-l-il-nico429.5 metanosulfonil- tinonitrilo (comercial) benzoil) -piperazin-1- y Ácido 2-isopropoxi-5~ il] -nicotinonitrilo metanosulfonil-benzoico (compuesto 1.2) (2-Isopropoxi-5- 2-Piperazin-l-il-4-tri- 473 0 metanosulfon.il- fluorometil-pirimidina fenil) - [4- (4- (comercial) y Ácido 2-trifluorometil- isopropoxi-5-metanosul-pirimidin-2-il) - fonil-benzoico piperazin-l-il] - (compuesto 1.2) metanona Rae- [4- (2, 5-Difluoro- Ácido 1- (2 , 5-difluoro- 571 0 4-metano-sulfonil- 4-metanosulfonil-fefenil) -piperazin-l- nil) -piperazina-tri-il] - [5- fluoroacético (compuesmetanosulfonil-2- to 2.20) y Ácido rac- (2 , 2 , 2-trifluoro-1- 5-metanosulfonil-2-metil-etoxi) fenil] - (2 , 2 , 2-trifluoro-1-metanona metil-etoxi) benzoico (compuesto 3.1) rae- [4- (2 , 6-Difluoro- Ácido 1- (2 , 6-difluoro- 571 .2 4-metanosulfonil- 4-metanosulfonilfenil) -fenil) -piperazin-l- piperazina trifluoro-il] - [5- acético (compuesto 2.23) metanosulfonil-2- y Ácido rac-5- (2,2,2-trifluoro- metanosulfor.il-2-etoxi) -fenil] - (2,2 , 2-trifluoro-1-metanona metil-etoxi) -benzoico (compuesto 3.1 256 rac-5-Cloro-2-{4- [5- 5-Cloro-2-piperazin-1- 516.2 metanosulfonil-2- il-benzonitrilo (WO (2,2,2-trifluoro-l- 9625414) y Ácido rac-5- metil-etoxi) - metanosulfonil-2- benzoil] -piperazin-1- (2,2, 2-trifluoro-1- il] -benzonitrilo metil-etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 257 rac- [4- (4-Cloro-2- 1- (4-Cloro-2-fluoro- 509.3 fluoro-fenil) - fenil) -piperazina hi- piperazin-l-il] - [5- drocloruro (comercial) metanosulfonil-2- y Ácido rac-5- (2, 2, 2-trifluoro-l- metanosulfonil-2- metil-etoxi) -fenil] - (2,2, 2-trifluoro-1- metanona metil-etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 258 rac- [4- (3, 4-Dicloro- 1- (3, 4-Dicloro-fenil) - 525.2 fenil) -piperazin-l- piperazina (comercial) il] [5-metanosulfonil- y Ácido rac-5- 2- (2, 2, 2-trifluoro-l- metanosulfonil-2- metil-etoxi) -fenil] - (2,2, 2-trifluoro-1- metanona metil-etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 259 Rac- [4- (4-Cloro-3- 1- (4-Cloro3-trifluoro- 559.0 triflúorometil- metil-fenil) -piperazina fenil) iperazin-l- (comercial) y Ácido il] - [5-metanosulfo- rac-5-metanosulfonil-2- nil-2- (2,2,2-trifluo- (2,2, 2-trifluoro-1- ro-l-metil-etoxi) - metil-etoxi) -benzoico fenil] -metanona (compuesto 3.1) 260 rac-3, 5-Difluoro-4- Ácido 3 , 5-difluoro-4- 518.2 {4- [5- metanosulfo- piperazin-l-il-benzoni- nil-2- (2, 2, 2-tri- trilo trifluoroacético fluoro-l-metil- (compuesto 2.13) y Ácido etoxi) -benzoil] - rac-5-metanosulfonil-2- piperazin-l-il] - (2,2, 2-trifluoro-l-metil- benzonitrilo etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 261 rac-2 , 5-Difluoro-4- Ácido 2, 5-difluoro-4- 518.0 { 4- [5-metanosulfonil- piperazin-l-il-benzoni- 2-(2,2,2-trifluoro-l- trilo-trifluoroacético metil-etoxi] - (compuesto 2.8) y Ácido benzoil] -piperazin-l- rac-5-metanosulfonil-2- il } -benzonitrilo (2,2, 2-trifluoro-l-metil- etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 262 rac-2, 6-Difluoro-4- Ácido 2 , 6-difluoro-4- 517.8 { 4- [5-metanosulfonil- piperazin-l-il-benzoni- 2- (2, 2, 2-trifluoro-1- trilo trifluoroacético metil-etoxi) - (compuesto 2.14) y Ácido benzoil] -piperazin-l- rac-5-metanosulfonil-2- il } -benzonitrilo (2,2, 2-trifluoro-l-metil- etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 263 (2-Ciclopropil-meto- 2-Piperazin-l-il-4-tri- 485.1 xi-5-metanosulfonil- fluorometil-pirimidina fenil) - [4- (4-trifluo- (comercial) y Ácido 2- rometil-pirimidin-2- ciclopropilmetoxi-5- il) -piperazin-l-il] - metanosulfonil-benzoico metanona (compuesto 1.4) (2-1sopropoxi-5- Ácido 4-piperazin-l-il-2- 473.1 metanosulfonil-fe- trifluorometil-pirimidina nil) - [4- (2-trifluoro- trifluoroacético (WO metil-pirimidin-4- 030249) y Acido 2-il) -piperazin-l-il] - isopropoxi-5-metanosul-metanona fonil-benzoico (compuesto 1.2) (2-terc~Butoxi-5- 1- (3 -Fluoro-5-trifluoro- 504.0 metanosulfonil- metil-piridin-2-il) -fenil) - [4- (3-fluoro- piperazina (compuesto 5-trifluorometil- 5.5) y Ácido 2-terc-piri-din-2-il) - butoxi-5-metanosulfonil-piperazin-l-il] - benzoico (compuesto 2.19) metanona (2 -terc-Butoxi-5- 2-Piperazin-l-il-4- 487.1 metanosulfonil- trifluorometil-pirimidina fenil) - [4- (4-tri- (comercial) y Ácido 2-fluorometil-pirimi- tere-butoxi-5-metanosul-din-2-il) -piperazin- fonil-benzoico (compuesto l-il] -metanona 2.19) [5-Metanosulfonil-2- 2-Piperazin-l-il-4-tri- 513.3 (2 , 2 , 2-trifluoro- fluorometil-pirimidina etoxi) -fenil] - [4- (4- (comercial) y Ácido 5-trifluorometil-piri- metanosulfonil-2- (2,2,2-midin-2-il) - piperatrifluoro-etoxi) -benzoico zin-l-il] -metanona (compuesto 1.5) 268 rae- [5- 2-Piperazin-l-il-4- 527.0 Metanosul,foni1-2- trifluorometil-pirimidina (2 , 2 , 2-trifInoro-1- (comercial) y ácido rac- metiletoxi) -fenil] ~ 5-metanosulfonil-2- [4- (4-trifluorometil- (2,2, 2-trifluoro-l-metil- pirimidin-2-il) - etoxi) -benzoico piperazin-l-il] - (compuesto 3.1) metanona 269 [4- (2,5-Difluoro-4- Ácido 1- (2 , 5-difluoro-4- 571.0 metanosulfonil- metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazin-l- piperazin trifluoro- il] - [5-metano- acético y Ácido 5- sulfonil-2- ( (S) - metanosulfonil-2- ( (S) - 2 , 2 , 2-trifluoro-l- 2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil- metil-etoxi) -fenil] - etoxi) -benzoico metanona (compuesto 5.6) 270 [4- (2 , 5-Difluoro-4- Ácido 1- (2 , 5-difluoro-4- 571.0 metanosulfonil - metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazin-l- piperazina trifluoro- il] - [5-metanosul- acético (compuesto 2.20) fonil-2- ( ( ) -2,2,2- y Ácido 5- trifluoro-l-metil- metanosulfonil-2- ( (R) - etoxi) -benzoil] - (2,2, 2-trifluoro-l-metil- metanona etoxi) -benzoico (compuesto 5.7) 271 [4- (2, 6-Difluoro-4- Ácido 1- (2 , 6-difluoro-4- 571.2 metanosulfonil-fe- metanosulfonil-fenil) - nil) -piperazin-l-il] - piperazina trifluoroacé- [5-metanosulfonil-2- tico (compuesto 2.23) y ( (S) -2, 2, 2-trifluoro- Ácido 5-metanosulfonil-2- 1-metil-etoxi) fenil] - ( (S) -2,2,2-trifluoro-l- met nona metil-etoxi) -benzoico (compuesto 5.6) 272 [4- (2, 6-Difluoro-4- Ácido 1- (2 , 6-difluoro-4- 571.2 metanosulfonil-. metanosulfonil-fenil) -pifenil) -piperazin-l- perazina trifluoroacético il] - [5-metanosul- (compuesto 2.23) y Ácido onil-2- ( (R) -2,2,2- 5-metanosulfonil-2- ( (R) - trifluoro-l-metil- 2,2, 2-trifluoro-l-metil- etoxi) fenil] metanona etoxi) -benzoico (compuesto 5.7) 273 Rae- [5-Metanosulfo- Ácido 4-piperazin-l-il-2- 527.0 nil-2- (2, 2, 2-trifluotrifluorometil-pirimidina ro-l-metil-etoxi) - trifluoroacético (WO fenil] - [4- (2-trifluo- 030249) y Ácido rac-5- rometil-pirimidin-4- metanosulfonil-2- (2,2,2- il) -piperazin-l-il] - trifluoro-l-metil-etoxi) - metanona benzoico (compuesto 3.1) 274 rae- [5-Metanosulfo- Ácido 4-piperazin-l-il-4- 527.2 nil-2- (2, 2, 2-trifluo- trifluorometil-pirimidina ro-l-metil-etoxi) -fetrifluoroacético nil] - [4- (6-trifluoro- (compuesto 2.24) y Ácido metil-pirimidin-4- rae-5-metanosulfonil-2- il) -piperazin-l-il] - (2, 2, 2-trifluoro-l-metil- metanona etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 275 Rae- [5-Metanosulfo- 2-Piperazin-l-il-5- 527.2 nil-2- (2,2,2- trifluorometil-pirimidina trifluoro-1- (compuesto 2.25) y Ácido metiloxi) -fenil] - [4- rac-5-metnaosulfonil-2- (5-trifluorometil- (2, 2, 2-trifluoro-l-metil- pirimidin-2 -il) - etoxi) -benzoico piperazin-l-il] - (compuesto 3.1) metanona 276 (2-1sopropoxi-5- 2-Piperazin-l-il-5- 473.1 metanosulfonil- trifluorometil-pirimidina fenil) - [4- (5- (compuesto 2.25) y Ácido trifl oro-metil-piri- 2-isopropoxi-5- din-2-il) -piperazin- metanosulfonil-benzoico l-il] -metanona (compuesto 1.2) 277 (2 -Ciclopropil- Ácido 4-piperazin-l-il-2- 485.1 metoxi-5- trifluorometil-pirimidina metanosulfonil- trifluoroacético (WO fenil) - [4- (2-tri- 030249) y Ácido 2- fluorometil-pirimi- ciclopropil-metoxi-5- din-4-il) -piperazin- metanosulfonil-benzoico l-il] -metanona (compuesto 1.4) 278 (2-Ciclopropil- Ácido 4-piperazin-l-il-6- 485.5 metoxi-5- trifluorometil-pirimidina metanosulfonil- trifluoroacético fenil) - [4- (6- (compuesto 2.24) y Ácido trifluorometil-piri- 2-ciclopropilmetoxi-5- midin-4-il) -piperametanosulfonil-benzoico zin-l-il] -metanona (compuesto 1.4) 279 [5-Metanosulfcnil-2- Ácido 4-piperazin-l-il-2- 513.3 (2, 2, 2-trifluoro- trifluorometil-pirlmidina etoxi) -fenil] - [4- (2- trifluoroacético (WO trifluorometil- 030249) y Ácido 5- pirimidin-4-il) - raetanosulfonil-2- (2,2,2- piperazin-l-il] - trifluoro-etoxi) -benzoico metanona (compuesto 1.5) 280 [5-Metanosulfonil-2- Ácido 4-piperazin-l-il-6- 513.3 (2, 2, 2-trifluoro- trifluororaetil-pirimidina etoxi) -fenil] - [4- (6- trifluoroacético (WO trifluorometil-piri- 030249) y Ácido 5- midin-4-il) - metanosulfonil-2- (2,2,2- piperazin-l-il] - trifluoro-etoxi) -benzoico metanona (compuesto 1.5) En analogía al ejemplo 1.2 (b) los compuestos 3.1 a 3.5 de la siguiente tabla se prepararon a partir del ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico y del alcohol apropiado: Ej. Nombre del Alcohol MS (m/e) N° Compuesto 3.1 Ácido rac-5-metano- Rac-1 , 1, 1-Trifluoro- 311.3 (MH-) sulfonil-2- (2,2, 2- propan-2-ol trifluoro-l-metil- etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 3.2 Ácido 2-ciclohexi- Ciclohexanol 297.3 (MH-) loxi-5-metanosul- fonil-benzoico (compuesto 3.2) 3.3 Ácido 2- (2 , 2-dimetil- 2 , 2-Dimetil- 285.1 (MH-) propoxi) -5-metanosulfonil- propan-l-ol benzoico (compuesto 3.3) 3.4 Ácido 2-ciclobutoxi-5- Ciclobutanol 269.3 (MH-) metanosulfonil-benzoico (compuesto 3.4) 3.5 Ácido rac-2-sec-butoxi-5- Butan-2-ol 271.4 ( H-) metanosulfonil-benzoico (compuesto 3.5) En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 281 a 326 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivdos del ácido y derivados de piperazin .
Ej . Nombre sistemático Materiales de partida PM ene N° (MH+) 281 l-{4- [4- (Ciclohexi- 1- (3-Fluoro-4-piperazin-l-il- 503.5 loxi-5-metanosulfo- fenil) -etanona (WO 9714690) y nil-benzoil) -pipera- Ácido 2-ciclohexiloxi-5- zin-l-il] -3-fluoro- metanosulfonil-benzoico fenil } etanona (compuesto 3.2) 282 4- [4- (2-Ciclohexil- 4-Piperazin-l-il-benzonitrilo 468.5 oxi-5-metanosul onil- (comercial) y Ácido 2- benzoil) -piperazin-1- ciclohexiloxi-5-metanosulfoil] -benzonitrilo nil-benzoico (compuesto 3.2) 283 4- [4- (2-Ciclohexil- 3-Fluoro- -piperazin-1-il- 486.5 oxi-5-metanosulfo- benzonitrilo (WO 9625414) y nil-benzoil) -pipera- Ácido 2-ciclohexiloxi-5- zin-l-il] -3-fluoro- metanosulfonil-benzoico benzonitrilo (compuesto 3.2) 284 4- [4- (2-Ciclohexil- 2-Fluoro- -piperazin-1-il- 486.5 oxi-5-metanosulfonil- benzonitrilo (WO 9808835) y benzoil) -piperazin-1- Ácido 2-Ciclohexiloxi-5- il] -2-fluoro- me anosulfonil-benzoico benzonitrilo (compuesto 3.2) 285 (2-Ciclohexiloxi-5- 1- (4-Trifluorometil-fenil) - 511.5 metanosulfonil- piperazina (comercial) y fenil) - [4- (4- Ácido 2-ciclohexiloxi-5- trifluorometil- metano-sulfonil-benzoico fenil) -piperazin-1- (compuesto 3.2) il] -metanona 286 (2 -Ciclohexiloxi-5- 1- (2 -Fluoro-4-trifluoro529.5 metanosulfonil- metil-fenil) -piperazina fenil) - [4- (2-fluoro- (Compuesto 1.1) y Ácido 2- 4-trifluorometil- ciclohexiloxi-5-metanofenil) -piperazin-1- sulfonil-benzoico (compuesto il] -met nona 3.2) 287 (2-Ciclohexiloxi-5- 1- (3-Fluoro-4-trifluoro529.3 metanosulfonil- metil-fenil) -piperazina fenil) - [4- (3-fluoro- (Compuesto 5.1) y Ácido 2- 4-trifluorometil- ciclohexiloxi-5-metanofenil) -piperazin-1- sulfonil-benzoico (compuesto il] -me anona 3.2) 288 (2-Cielohexi1oxi-5- 1- (2-Fluoro-4-metano- 539.5 metanosulfonil- sulfonil-fenil) -piperazina fenil) - [4- (2-fluoro- (comercial) y Ácido 2- 4-metanosulfonil- ciclohexiloxi-5-metanofenll) -piperazin-1- sulfonil-benzoico (compuesto il] -metanona 3.2) 289 1- (4-{4- [2- (2,2- 1- (3-Fluoro-4-piperazin-l-il- 491.5 Dimetil-propoxi) -5- fenil) -etanona ( O 9714690) y metanosulfonil- Ácido 2- (2, 2-dimetil- benzoil) -piperazin-1- propoxi) -5-metanosulfonil- il] -3 -fluoro-fenil) - benzoico (compuesto 3.2) et nona 290 4- (4- [2- (2 , 2-Dimetil- 4-Piperazin-l-il-benzo456.6 propoxi) -5- nitrilo (comercial) y Ácido metanosulfonil- 2- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5- benzoil) -piperazin-1- metanosulfonil-benzoico il] -benzonitrilo (compuesto 3.2) 291 4- {4- [2- (2, 2-Dimetil- 3-Fluoro-4-piperazin-l-il- 474.4 propoxi) -5- benzonitrilo {WO 9625414) y metanosulfonil- Ácido 2- (2 , 2-dimetil- benzoil) -piperazin-1- propoxi) -5-metanosulfonil- il } -3 -fluoro- benzoico (compuesto 3.2) benzonitrilo 292 4- {4- [2- (2,2-Dimetil- 2-Fluoro-4-piperazin-l-il- 474.5 propoxi) -5- benzonitrilo [WO 9808835) y metanosulfonil- Ácido 2- (2 , 2-dimetil- benzoll) -piperazin-1- propoxi) -5-metanosulfonil- il-} -2-fluoro- benzoico (compuesto 3.2) benzonitrilo 293 [2- (2 , 2-Dimetil- 1- (4-Trifluorometil- 499.4 propoxi) -5-metano- fenil) -piperazina sulfonil-fenil] - [4- (comercial) y Ácido 2- (4-trifluorometil- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5- fenil) -piperazin-1- metanosulfonil-benzoico il] -raetanona (compuesto 3.3) 294 [2- (2,2-Dimetil- 1- (2-Fluoro-4-trifluoro- 517.5 propoxi) -5- metil-fenil) -piperazina metanosulfonil- (compuesto 1.1) y Ácido 2- fenil] - [4- (2-fluoro- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5- 4-trifluorometil- metanosulfonil-benzoico fenil) -piperazin-1- (compuesto 3.3) il] -metanona 295 [2- (2,2-Dimetil- 1- (3-Fluoro-4-trifluoro- 517.5 propoxi) -5-metano- metil-fenil) -piperazina sulfonil-fenil] - [4- (compuesto 5.1) y Ácido 2- (3-fluoro-4- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5- trifluorometi1- metanosulfonil-benzoico fenil) -piperazin-1- (compuesto 3.3) il] -metanona 296 [2- (2,2-Dimetil- 1- (2-Fluoro-4-metano- 527.3 propoxi) -5-metanosulfonil-fenil) -piperazina sulfonil-fenil] - [4- (comercial) y Ácido 2- (2-fluoro-4- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5- metanosulfonil- metanosulfonil-benzoico fenil) -piperazin-1- (compuesto 3.3) il] -metanona 297 Rac-1- (3 -Fluoro-4- {4- 1- (3 -Fluoro-4-piperazin-l- 517.5 [5-5-metanosulfonil- il-fenil) -etanona (WO 2- (2,2,2-trifluoro-l- 9714690) y Acido rac-5- metil-etoxi) - metanosulfonil-2- (2,2,2- benzoil] -piperazin-1- trifluoro-l-metil-etoxi) - il } -fenil) -etanona benzoico (compuesto 3.1) 298 rac-4-{4- [5-Metano- 4-Piperazin-1-il-benzoni- 482.5 sulfonil-2- (2,2,2- trilo (comercial) y Ácido trifluoro-l-metil- rae-5-metanosulfonil-2- etoxi) -benzoil] - (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil- piperazin-l-il} - etoxi) -benzoico (compuesto benzonitrilo 3.1) 299 rac-3-Fluoro-4- {4- [5- 3-Fluoro-4-piperazin-1-il- 500.4 metanosulfonil-2- benzonitrilo (WO 9625414) (2 , 2 , 2 -trifluoro-l- y Acido rae-5- metil-etoxi) -benmetanosulfonil-2- (2,2,2- zoil] -piperazin.-1- trifluoro-l-metil-etoxi) - il } -benzonitrilo benzoico (compuesto 3.1) 300 Rac-2-Fluoro-4-{4- [5- 2-Fluoro-4-piperazin-1-il- 500.4 metanosulfonil-2- benzonitrilo (WO 9808835) (2,2, 2-trifluoro-l- y Ácido rac-5- metil-etoxi) - metanosulfonil-2- (2,2,2- benzoil] -piperazin-l- trifluoro-l-metil-etoxi) - il } -benzonitrilo benzoico (compuesto 3.1) 301 rac-5 -Metanosulfoni1 - 1- (4-Trifluorometil- 525.3 2- (2, 2, 2 -trifluoro-l- fenil) -piperazina metil-etoxi) -fenil] - (comercial) y rac-5- [4- (4-trifluorometil- Metanosulfonil-2- (2,2,2- fenil) -piperazin-1- trifluoro-l-metil-etoxi) - il] -metanona benzoico ácido (compuesto 3.1) 302 Rac- [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-trifluoro- 543.5 trifluorometil- metil-fenil) -piperazina fenil) -piperazin-1- (compuesto 1.1) y Ácido il] - [5-metanosulfo- rac-5-metanosulfonil-2- nil-2- (2,2,2-tri- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil- fluoro-l-metil- etoxi) -benzoico (compuesto etoxi) -fenil] - 3.1) metanona 303 Rac- [4- (3-Fluoro-4- 1- (3 -Fluoro-4-trifluoro- 543.5 trifluorometil- metil-fenil) -piperazina fenil) -piperazin-1- (compuesto 5.1) y Ácido il] - [5- rac-5 -metanosulfonil-2- metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil- (2,2, 2-trifluoro-l- etoxi) -benzoico (compuesto metil-etoxi) -fenil] - 3.1) metanona 304 rae- [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4- 553.0 metanosulfonil- metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazin-1- piperazina (comercial) y il]- [5- Ácido rac-5- metanosulfonil-2- metanosulfonil-2- (2,2,2- (2 , 2 ,2-trifluoro-1- trifluoro-l-metil-etoxi) - metil-etoxi) -fenil] - benzoico (compuesto 3.1) metanona 305 4- {4- [5- 4-Piperazin-l-il- 444.3 Metanosulfonil-2- (2- benzonitrilo (comercial y metoxi-etoxi) - Ácido 5-metanosulfonil-2- benzoil] -piperazin-1- (2 -metoxi-etoxi) -benzoico il } -benzonitrilo (compuesto 1.10) 306 3-Fluoro-4- (4- [5- 3-Fluoro-4-piperazin-l-il- 462.5 metanosulfonil-2- (2- benzonitrilo ( O 9625414) metoxi-etoxi) - y Ácido 5-metano-sulfonil- benzoil] -piperazin-1- 2- (2-metoxi-etoxi) - il } -benzonitrilo benzoico (compuesto 1.10) 307 2-Fluoro-4- (4- [5- 2-Fluoro-4-piperazin-l-il- 462.5 metanosulfonil-2- (2- benzonitrilo (WO 9808835) metoxi-etoxi) - y Ácido 5-metanosulfonil- benzoil] -piperazin-1- 2- (2-metoxi-etoxi) - il } -benzonitrilo benzoico (compuesto 1.10) 308 [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-trifluoro- 505.5 trifluorometil- metil-fenil) -piperazina fenil) -piperazin-1- (compuesto 1.1) y Acido 5- il] - [5-metanosulfo- metanosulfonil-2- (2- nil-2- (2-metoxi- metoxi-etoxi) -benzoico etoxi) -fenil] - (compuesto 1.10) metanona 309 [4- (3-Fluoro-4- 1- (3 -Fluoro-4-trifluoro- 505.5 trifluorometil- metil-fenil) -piperazina fenil) -piperazin-1- (compuesto 1.1) y Ácido 5- il] - [5-metanosul- metanosulfonil-2- (2- fonil-2- (2-metoxi- metoxi-etoxi) -benzoico etoxi) -fenil] - (compuesto 1.10) metanona 310 [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4- 515.5 trifluorometil- metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazin-1- piperazina (comercial) y il] - [5-metanosul- Ácido 5-metanosulfonil-2- fonil-2- (2-metoxi- (2-metoxi-etoxi) -benzoico etoxi) -fenil] - (compuesto 1.10) metanona 311 l-{4- [4- (2- 1- (3 -Fluoro-4-piperazin-l- 475.4 Ciclobutoxi-5- ilfenil) -etanona (WO metanosulfonil- 9714S90) y ácido 2- benzoil) -piperazin-1- Ciclobutoxi-5- il] -3- luoro-fenil} - metanosulfonil-benzoico etanona (compuesto 3.4) 312 4- [4- (2-Ciclobutoxi- 4-Piperazin-rl-il- 440.5 5-metanosulfonil- benzonitrilo (comercial) y benzoil) -piperazin-l- Ácido 2-ciclobutoxi-5- il] -benzonitrilo metanosulfonil-benzoico (compuesto 3.4) 313 4- [4- (2-Ciclobutoxi- 3-Fluoro-4-piperazin-l-il- 458.5 5-metanosulfoni1- benzonitrilo (WO 9625414) benzoil) -piperazin-1- y Ácido 2-ciclobutoxi-5- il] -3-fluoro- metanosulfonil-benzoico benzonitrilo (compuesto 3.4) ¦314 4- [4- (2-Ciclobutoxi- 2-Fluoro-4-piperazin-l-il- 458.5 5-me anosulfoni1- benzonitrilo (WO 9808835) benzoil) -piperazin-1- y Ácido 2-ciclobutoxi-5- il] -2-fluoro- metanosulfonil-benzoico benzonitrilo (compuesto 3.4) 315 (2-Ciclobutoxi-5- 1- (4-Trifluorometil- 483.5 metanosulfonil - fenil) -piperazina fenil) - [4- (4- (comercial) y Ácido 2- trifluorometil- ciclobutoxi-5-metanosul- fenil) -piperazin-1- fonil-benzoico (compuesto il] -metanona 3.4) 316 (2-Ciclobutoxi-5- 1- (2-Fluoro-4-trifluoro- 501.5 metanosulfonil- metil-fenil) -piperazina fenil) - [4- (2-fluoro- (compuesto 1.1) y Ácido 2- 4-trifluorometil- ciclobutoxi-5- fenil) -piperazin-1- metanosulfonil-benzoico il] -metanona (compuesto 3.4) 317 (2 -Ciclobutoxi-5- 1- (3-Fluoro-4~trifluoro- 501.5 metanosulfonil - metil-fenil) -piperazina fenil) - [4- (3-fluoro- (compuesto 5.1) y Ácido 2- 4-trifluorometil- ciclobutoxi -5-metanosul - fenil) -piperazin-1- fonil -benzoico (compuesto il] -metanona 3.4) 318 ( 2 -Ciclobutoxi -5- 1- (2-Fluoro-4- 511 .5 metanosulfonil- metanosulfonil-fenil) - fenil) - [4- (2-fluoro- piperazina (comercial) y 4 -metanosulfonil- Ácido 2-Ciclobutoxi-5- fenil) -piperazin-1- metanosulfonil-benzoico il] -metanona (compuesto 3.4) 319 rac-l-{4- [4- (2-sec- 1- (3-Fluoro-4-piperazin-l- 477 .4 Butbxi-5-metano- il-fenil) -etanona (WO sulfonil-benzoil) - 9714690) y Ácido rac-2- piperazin-l-il] -3- sec-butoxi-5-metano- fluoro-fenil } -etanona sulfonil -benzoico (compuesto 3.5) 320 rac-4- [4- (2-sec- 4 -Piperazin-l-il-benzo442 .5 Butoxi-5-metano- nitrilo (comercial) y sulfonil-benzoil) - Ácido rac-2-sec-butoxi-5- piperazin-l-il] - metanosulfonil-benzoico benzonitrilo (compuesto 3.5) 321 rac-4- [4- (2-sec- 3 -Fluoro-4 -piperazin-l-il - 460 .5 Butoxi-5-metano- benzonitrilo (WO 9625414) sulfonil-benzoil) - y Ácido rac-2-sec-butoxi- piperazin-l-il] -3- 5 -metanosulfonil-benzoico fluoro-benzonitrilo (compuesto 3.5) rac-4- [4- (2-sec- 2-Fluoro-4-piperazin-l-il- 460.5 Butoxi-5-metanobenzonitrilo (WO 9808835) sulfonil-benzoil) - y Ácido rac-2-sec-butoxi-piperazin-l-il] -2- 5-metanosulfonil-benzoico fluoro-benzonitrilo (compuesto 3.5 | ) rac- (2-sec-Butoxi-5- 1- (4-Trifluorometil-fe- 485.5 metanosulfonil- nil) -piperazina (comerfenil) - [4- (4-tri- cial) y Ácido rac-2-sec-fluorometil-fenil) - butoxi-5-metanosulfonil-piperazin-l-il] - benzoico (compuesto 3.5) metanona rac- (2~sec-Butoxi-5- 1- (2-Fluoro-4-trifluoro503.3 metanosulfonil- metil-fenil) -piperazina fenil) - [4- (2-fluoro- (Compuesto 1.1) y Ácido 4-trifluorometil- rac-2-sec-butoxi-5-meta-fenil) -piperazin-l- nosulfonil-benzoico il] -metanona (compuesto 3.5) rac- (2-sec-Butoxi-5- 1- (3-Fluoro-4-trifluoro503.3 metanosulfonil-fe- metil-fenil) -piperazina nil) - [4- (3-fluoro-4- (compuesto 5.1) y Ácido trifluorometil-fe- rac-2-sec-butoxi-5-metanonil) -piperazin-l-il] - sulfonil-benzoico metanona (compuesto 3.5) rac- (2-sec-Butoxi-5- 1- (2-Fluoro-4-metanosulfo- 513.5 metanosulfonil-fe- nil-fenil) -piperazina nil) - [4- (2-fluoro-4- (comercial) y Ácido rac-2-metanosulfonil- sec-butoxi-5-metanofenil) -piperazin-l- sulfonil-benzoico il] -metanona (compuesto 3.5) Ejemplo 4.1 Preparación de ácido 6-Etoxi-2-fl oro-3-metanosulfonil- benzoico (a) Ácido 3 —Clorosulfonil 2 , 6-difluoro-benzoico 95 ramol de ácido 2 , 6-difluorobenzoico en 19 mi de ácido clorosulfónico se agitó durante 2 h a 150°. La mezcla se vertió en 200 mi de hielo y se agitó durante 20 min. La mezcla resultante se filtró, se lavó con agua y se secó (20° toda la noche en el desecador) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro. MS (m/e) : 279.4 (MNa+, 81%) . (b) Ácido 2 , 6-Difluoro-3-sulfino-benzoico 41 mmol del ácido 3-clorosulfonil-2 , 6-difluoro-benzoico se añadieron lentamente durante 20 min. a una solución de 310 mmol de sulfito de sodio en 200 mi de agua. La mezcla resultante se agitó durante una hora a temperatura amhiente, se enfrió a 0°C y se acidificó con 20% de ácido sulfúrico acuoso El ácido sulflnico se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS0 y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e) : 220.9 (M-H, 100%) . (c) Ácido 6-Etoxi-2- luoro-3-metanosulfonil-benzoico Una mezcla de 27 mmol del ácido 2 , 6-difluoro-3 -sulfino-benzoico y 9 mmol de Na2C03 en 110 mi de metanol se trató con 72 mmol de yoduro de metilo. La mezcla resultante se agitó toda la noche a 60°, se concentró y el residuo oscuro se disolvió en 100 mi de etanol . 100 mi de NaOH 2 molar acuosa se añadió y la mezcla se sometió a reflujo' durante 2 horas. La concentración a alrededor de 100 mi precipitó un sólido amarillento que se filtró y trituró con dietil éter para proporcionar el compuesto bruto del título, que se utilizó sin más purificación. Ejemplo 4.2 Preparación de la 1- (4-Trifluorometanosulfonil-fenil) - piperazina Una mezcla de 1 mmol de l-Bromo-4-trifluorometano-sulfonil-benceno [Nodiff et al, J.Org.Chem. 25, 60 (1960)], 3 3 mmol de piperazina y 2 mmol de carbonato potásico en 5 mi de acetonitrilo se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (Si02; Et20 / ciclohexano) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro. MS (m/e) : 295.2 (MH+, 100%) Ejemplo 4.3 Preparación de 1- (2,4-Bis-trifluorometil-fenil) -piperazina hidrocloruro (a) éster del ácido terc-butílico 4- (2 , 4~Bis-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxilato Una mezcla de 5 mmol de 2 , -bis (trifluorometil) bromobenceno, 6 mmol de N-BOC-piperazina, 8 mmol de NaOtBu, 0.5 mmol de rac-2 , 2 ' -bis (difenilfosino) -1, 1' -binaftilo y 1 mmol de complejo tris- (dibencilideneacetona) dipaladio cloroformo en 20 mi de tolueno se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó entonces con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se purificó por cromatografía en columna (Si02, ciclohexano / acetato de etilo 9:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento . MS (m/e) : 399.1 (MH+, 100%) (b) clorhidrato de 1- (2 , 4-Bis-trifluorometil-fenil) piperazina 3 mmol de éster del ácido terc-butllico 4- (2, 4-Bis-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carboxilato se agitó en 10 mi de 1,4-dioxano saturado con HCl gaseoso. Tras 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro. MS (m/e) : 299.3 (MH+, 100%). Ejemplo 4.4 Preparación de clorhidrato de 1- [4- (5-Metil- [1, 2 , 4] oxadiazol- 3 -il) -fenil] -piperazina (a) éster del ácido terc-butílico 4- [4- (5-Metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -fenil] -piperazina-l-carboxilato Una mezcla bien agitada de 0.015 mmol de bis(tri-t-butilfosfina)paladio, 0.01 mmol de bromuro de cetiltrimetilamonio, 2 mmol de hidróxido potásico en polvo, 2 mmol de 3- (4-bromo-fenil) -5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol y 2.1 mmol de N-BOC-piperazina en 1 mi de tolueno se calentó bajo Ar a 90 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y el producto se purificó por cromatografía en columna (Si02; ciclohexano / acetato de etilo 7:3) para dar el compuesto del título como un sólido amarillento. MS (m/e) 345.3 (MH+, 100%) (b) clorhidrato de 1- [4- (5-Metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) -fenil] -piperazina 1 mmol de éster del ácido terc-butílico 4- [4- (5-Metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -fenil] -piperazina-l-carboxilato se agitó en 3 mi de 1,4 dioxano saturado con HCl gas. Tras 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e) 245.1 (MH+, 100%) Ejemplo 4.5 Preparación de clorhidrato de 1- (4-0xazol-2-il-fenil) - piperazina (a) 4-Bromo-N- (2 , 2-dimetoxi-etil) -benzamida Una solución de 24 mmol de aminoacetaldehído dimetilacetal se disolvió en 30 mi de agua y se trató con 25 mmol de hidrogencarbonato potásico. Una solución de 23 mmol de cloruro de 4-bromobenzoilo en 50 mi de acetona se le añadió lentamente bajo agitación durante un periodo de 30 min. La acetona se evaporó y la fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo para proporcionar el compuesto compuesto del titulo bruto como un sólido ligeramente marrón. MS (m/e) : 287.1 (M-H, 43%) (b) 2- (4-Bromo-fenil) -oxazol Una solución de 21 mmol de pentóxido de fósforo en 20 mi de ácido metilsulfónico se trató con 7 mmol de 4-Bromo-N- (2 , 2-dimetoxi-etil) -benzamida . La mezcla de reacción se calentó durante 5 horas a 130°, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El sólido resultante se eliminó por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del titulo bruto como un sólido marronoso. MS (m/e) : 224.0 (MH+, 24%) (c) Ester del ácido terc-butílico 4- (4-0xazol-2-il-fenil) -piperazina-l-carboxilato Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (a) a partir de 2- (4-Bromo-fenil) -oxazol y N-BOC-piperazina . MS (m/e) : 330.3 (MH+, 100%) (d) Clorhidrato de 1- (4-Oxazol-2-il-fenil) -piperazina Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a partir de éster del ácido terc-butilico 4- (4-Oxazol-2-il-fenil) -piperazina-l-carboxilato y ácido clorhídrico en dioxano. MS (m/e) : 230.1 (MH+, 100%) .
Ejemplo 4.6 Preparación, de Clorhidrato de 1- [4- (5-Metil- [1, 3 , 4] oxadiazol- 2-il) -fenil] - piperazina (a) 2- (4-Bromo-fenil) - [1,3,4] oxadiazol 12.3 mmol de hidrazida de ácido 4 -bromo-benzoico se disolviero en 26 mi de trietil ortoformiato. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a 140°, se evaporó y el residuo cristalizó a partir de etanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e) : 225.0 (MH+, 100%) (b) Ester del ácido terc-butílico 4- (4- [1, 3 , 4] Oxadiazol-2-il-fenil) -piperazina- 1-carboxilato Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (a) a partir dé 2- (4-Bromo-fenil) - [1 , 3 , 4] oxadiazol y N-BOC-piperazina. MS · (m/e) : 342.2 (MH÷ 100%) (c) Clorhidrato de 1- [4- (5-Metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -fenil] -piperazina Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a partir de éster del ácido terc-butílico 4- (4- [1 , 3 , 4] Oxadiazol-2-il-fenil) -piperazina-l-carboxilato y ácido clorhídrico en dioxano. MS (m/e) : 245.3 (MH+, 100%) .
Ejemplo 4.7 Preparación de clorhidrato de 1- [4- (2 - etil-2H-tetrazol-5- il) -fenil] -piperazina (a) 5- (4-Bronio-fenil) -2-metil-2H-tetrazol Una mezcla de 3.5 mmol de 5— (4—bromo-fenil) -2H-tetrazol, 0.2 mmol de bromuro de tetrabutil amonio, 4.4 mmol de yoduro de metilo, 6 mi de hidróxido de sodio 1M acuoso y 6 mi de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se evaporó y el producto se purificó por cromatografía en columna (SÍO2; ciclohexano / acetato de etilo 7:3) . MS (m/e) : 239.1 (MH+ 29%) . (b) Ester del ácido terc-butllico de 4- [4- (2-Metil-2H-tetrazol-5-il) -fenil] -piperazina-l-carboxilato Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (a) a partir de 5- (4-Bromo-fenil) -2-metil-2H-tetrazol y N-BOC-piperazina. MS (m/e): 345.1 (MH+, 41%) (c) Clorhidrato de 1- [4- (2-Metil-2H-tetrazol-5-il) -fenil] -piperazina Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a partir de éster del ácido terc-butílico de 4- [4- (2-Metil-2H-tetrazol-5-il) -fenil] -piperazina-l-carboxilato y ácido clorhídrico en dioxano. MS (m/e): 245.1 (MH+, 100%).
Ejemplo 4.8 Preparación de éster del ácido metílico de clorhidrato 3,4,5, 6-Tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipirazinil-5' -carboxilato (a) éster éster metílico del ácido 4-terc-butílico 2,3,5,6- Tetrahidro- [1 , 2 ' 3 bipirazinil-4 , 5 ' -dicarboxílico Una mezcla de 17 mmol de metil-5-cloropirazina-2-carboxilato, 18 mmol de N-BOC-piperazína y 20 mmol de K2C03 en 20 mi de acetonitrilo se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El compuesto del título se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar un sólido incoloro. MS (m/e) : 323.4 (MH+, 100%). b) clorhidrato del éster del ácido metílico 3,4,5,6-Tetrahidro-2H- [1,2'] b,i i azinil-5, -dicarboxilato Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a partir de éster del ácido 4-terc-butílico de 2 , 3 , 5, 6-Tetrahidro- tl , 2 ' ] bipirazinil-4 , 5 ' -dicarboxílico y 1,4-dioxano saturado con HC1 gas. MS (m/e): 223.1 (MH+ 100%). Ejemplo 4.9 Preparación de 6' -Cloro-3 , 4 , 5, 6- etrahidro-2H- [1,2'] bipirazinil trifluoroacetato (a) éster del ácido terc-butílico 6 ' -Cloro-2 , 3 , 5 , 6 , -tetrahidro- [1,2'] bipirazinil-4 -carboxilato Una mezcla de 10 mmol de 2 , 6-dicloropirazina y 21 mmol de N-BOC-piperazina en 15 mi de acetonitrilo se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía (Si02; diclorometano / metanol 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro MS (m/e) : 299.2 (Mtf", 100%) . (b) 6' -Cloro-3 ,4,5,6- tetrahidro-2H- [1,2']bipirazinil trifluoroacetato Una solución de 2 mmol del éster del ácido terc-butílico 6' -cloro-2,3,5, 6-tetrahidro- [1,2']bipirazinil-4-carboxilato en 10 mi de diclorometano se trató con 3 mmol de ácido trifluoroacetico y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La concentración y cristalización a partir de dietiléter proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 198.0 (M+, 100%) . Ejemplo 4.10 Preparación de clorhidrato de amida del ácido 3,4,5,6- Tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipirazinil-5' -carboxílico (a) éster del ácido terc-butílico 5 ' -Carbamoil-2 , 3 , 5 , 6-tetrahidro- [1,2'] bipirazinil-4-carboxilato 3 mmol de éster 5' -metílico del éster del ácido 4-terc-butílico 2,3,5, 6-tetrahidro- [1,2'] bipirazinil-4 , 5 ' -dicarboxilado (ejemplo 1.13 (a)) se disolvió en una solución 7 molar de amonio gaseoso en metanol . El recipiente de reacción se cerró fuertemente y se calentó toda la noche a 60 °C. El enfriamiento de las mezclas de reacción dió lugar a la cristalización del compuesto del título. MS (m/e) : 308.4 (MH+, 100%) . (b) Amida del ácido clorhídrico 3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipirazinil-5 ' -carboxílico 0.25 mmol de éster del ácido terc-butílico 5' -carbamoil-2 , 3 , 5 , 6-tetrahidro- [1 , 2 ' ] bipirazinil-4-carboxilato se agitó durante 1 hora en 1 mi de dioxano saturado con HCl gas . La concentración de la mezcla de reacción dió lugar al compuesto del título, como un sólido incoloro. MS (m/e) : 208.3 ( H+, 100%) . Ejemplo 4.11 Preparación de Dimetil-- (4-piperazin-l-il- [1, 3 , 5] triazin-2- il) -amina (a) éster del ácido terc-butílico 4- (4-Gloro- [1 , 3 , 5] -triazin-2 -il) -piperazina-l-crboxilato Una solución de 11 mmol de 2 , 4-diclorotriazina (WO . 02/083654) en 20 mi de acetonitrilo se enfrió y se trató con 11 mmol de trietilamina y 11 mmol de N-BOC-piperazina . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0°C luego durante 2 horas a temperatura ambiente. La adición de 100 mi de salmuera y la extracción con acetato de etilo proporcionó el producto bruto que se purificó a través de la trituración en acetato de etilo. MS (m/e) : 300.3 (MH+, 100%). (b) éster del ácido terc-butílico 4- (4-Dimetilamino- [1,3,5] triazin-2 -il) -piperazina-l-carboxilato Una solución de 2 mmol de éster del ácido terc-butílico 4- (4-Cloro- [1, 3 , 5] triazin-2-il) -piperazina-l-carboxilato en 15 mi de dimetilamina 2M en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La concentración y la purificación mediante cromatografía (Si02; acetato de etilo/ciclohexano 1:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro . MS (m/e) : 309.1 (MH+, 100%). (c) Dimetil- (4-piperazin-l-il [1,3,5] triazin-2-il) -amina Una solución de 1 mmol de éster del ácido terc-butílico 4- (4-Dimetilamino- [1,3,5] triazin-2-il) -piperazina-1-carboxilato en 10 mi diclorometano se enfrió y se trató con 14 mmol de ácido trifluoroacético . La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 30 min. Tras enfriar, se añadió 50 mi de hidróxido de sodio 2M acuoso. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento. MS (m/e): 2S7.0 (M+CH3COO+, 100%) . Ej emplo .12 Preparación de 6 ' -Metoxi-3 , 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2] bipirazinilo (a) éster del ácido terc-butílico 6 ' -Metoxi-2 , 3 , 5, 6-tetrahidro— [1,2] bipirazinil-4-carboxilato 1 mmol de éster del ácido terc-butílico G'-Cloro-2,3,5, 6-tetrahidro- [1,2'] bipirazinil-4-carboxilato [Ejemplo 4.9 (a)] se disolvió en una solución de metanolato de sodio (preparado por disolución de 1 mmol de sodio en 10 mi de metanol) . La mezcla se calentó toda la noche a 70°, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (S1O2; diclorometano / metanol 99:1) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. MS (m/e) : 295.3 (MH+, 100%) . (b) 6' -Metoxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 ' ] bipirazinilo Preparado en analogía al Ejemplo 4.10 (c) a partir de éster del ácido terc-butílico 6 ' -Metoxi-2 , 3 , 5 , S-tetrahidro- [l,2']bipirazinil-4-carboxilato y ácido trifluoroacético. MS (m/e): 195.1 (MH+, 80%). Ej emplo 4.13 Preparación de 2 -Metoxi-4 -piperazin-l-il- [1, 3 , 5] triazina (a) éster del ácido tere-but lico - (4-Me oxi- [1, 3 , 5] triazin-2-il) -piperazina-l-carboxilato 1 mmol de éster del ácido terc-butílico 4- (4- Cloro- [1,3,5] triazin-2-il) -piperazina 1-carboxilato [ejemplo 4.11 a)] se disolvió en una solución de metanolato de sodio (preparado disolviendo 1 mmol de sodio en 5 mi de metanol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró y el compuesto del título se purificó por recristalización a partir de acetato de etilo / ciclohexano. MS (m/e): 295.3 (MH+, 100%). (b) 2-Metoxi-4-piperazin-l-il- [1,3,5] triazina Preparado en analogía al Ejemplo 4.10 (c) a partir de áster del ácido terc-butílico 4- (4-Metoxi- [1 , 3 , 5] triazin-2-il) } -piperazina-l-carboxilato y ácido trifluoroacético. MS (m/e) : 196.4 ( H+, 100%) . Ejemplo 4.14 Preparación del ácido 2-dimetilcarbamoiloxi-5- metanosulfonil-benzoico (a) áster del ácido bencílico 2 -Hidroxi-5 -metanosulfonil-benzoato 5 mmol de clorhidrato N-(3-dimet ilaminopropil ) -N' -etil-carbodiimida se añadieron lentamente a una suspensión en agitación de 5 mmol de ácido 2 - hidroxi - 5 -metanosulfonil -benzoico , 5 mmol de alcohol bencílico y 0.5 mmol de 4-dimet ilaminopiridina en 10 mi de acetonitrilo . La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se concentró y se trató con 10 mi de agua. Se añadieron unas cuantas gotas de ácido clorhídrico diluido para acidificar la solución. El sólido resultante se filtró y se purificó por cromatografía (Si02, acetato de etilo / ciclohexano 3:7) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e) : 305.0 (M-H, 100%) . (b) áster del ácido bencílico 2-Dimetilcarbamoiloxi-5-metanosulfonil-benzoato Una mezcla de 1 mmol de áster del ácido bencílico 2-hidroxi - 5—metanosulfonil -benzoato , 1.5 mmol de N-metilmorfolina y 0.2 mmol de 4 - dimetilaminopiridina en 4 mi de dimet ilformamida se trató con 1.3 mmol de cloruro de N , —dimeti 1 - carbamoilo . La mezcla de reacción se agitó a 60° durante 48 horas, se concentró al vacío y el residuo se recogió en 5 mi de gua . La acidificación con ácido clorhídrico diluido y la extracción con acetato de etilo proporcionó un producto bruto que se purificó por cromatografía (Si02; acetato de etilo / ciclohexano 1.1) . MS (m/e) : 378.3 (MH+, 100%) . ( c ) Ácido 2 - dimetilcarbamoiloxi - 5 -metanosulfonil -benzoico 1 mmol de éster del ácido bencílico 2-dimetilcarbamoiloxi-5-metanosulfonil -benzoato se disolvió en 5 mi de metanol . 25 mg de paladio al 10% sobre carbono se le añadió y la mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillento, MS (m/e) : 288.0 (MH+, 66%). En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 327 a 355 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y derivados de piperazina: Ej . Nombre sistemático Materiales de partida P ene N° (MH+) 327 (6-Etoxi-2-fluoro-3- 1- (4-Metanosulfonil-fenil) - 485.4 metanosulfon.il- piperazina (comercial) y fenil) - [4- (4- Ácido 6-etoxi-2-fluoro-3- metanosulfonil- metanosulfonil-benzoico fenil) -piperazin-1- (compuesto 4.1) il] -metanona 328 (2 - Isopropoxi-5- 1- (4-Trifluorometano- 552.0 metanosulfonil- sulfonil-fenil ) -piperazina (M+N¾+) fenil) - [4- (4- (compuesto 4.2) y Ácido 2- trilfuorometano- isopropoxi-5-metanosulfonil- sulfonil-fenil) - benzoico (compuesto 1.2) piperazin-l-il] - metanona 329 (2 -Ciclopentiloxi-5- 1- (4-Trifluorometano- 578.0 metnaosulfonil- sulfonil-fenil) -piperazina (M+MH4+) fenil) - [4- (4- (compuesto 4.2) y Ácido 2- trilfuorometano- isobutoxi-5-metanosulfonil- sulfonil-fenil) - benzoico (compuesto 1.3) piperazin-l-il] - metanona 330 (2~Isobutoxi-5- 1- (4-Trifluorometano- 566.1 metanosulfonll- sulfonil-fenil) -piperazina M+NH4+) fenil) - [4- (4- (compuesto 4.2) y Ácido 2- tri1fuorornetano- isobutoxi-5-metanosulfonil- sulfonil-fenil) - benzoico (compuesto 1.3) piperazin-l-il] - metanona 331 [4- (2 , 4-Bis-trifluo- Clorhidrato l-(2,4-Bis- 539.2 rometil-fenil) -pipe- trifluoro-metil-fenil) - razin-l-il] - (2-iso- piperazina (compuesto 4.3) y propoxi-5-metano- Ácido 2-isopropoxi-5- sulfonil-fenil) - metanosulfonil-benzoico metanona (compuesto 1.2) 332 [4- (2 , 4-Bis-trifluo- Clorhidrato 1- (2, 4-Bis- 565.3 rometil-fenil) -pipe- trifluoro-metil-fenil) - razin-l-il] - (2- piperazina (compuesto 4.3) y ciclopentiloxi-5- Ácido 2-ciclopentiloxi-5- metanosulfonil- metanosulfonil-benzoico fenil) -metanona (compuesto 1.6) 333 [4- (2 , 4-Bis-trifluo- Clorhidrato 1- (2, 4-Bis- 553.2 rometil-fenil) -pipe- trifluoro-metil-fenil) - razin-l-il] - (2-iso- piperazina (compuesto 4.3) y butoxi-5-metano- Ácido 2-Isobutoxi-5- sulfonil-fenil) - metanosulfonil-benzoico metanona (compuesto 1.3) 334 (2-1sobutoxi-5- Clorhidrato 1- [4- (5-Metil- 499.1 metanosulfonil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) - fenil) -{4- [4- (5- fenil] -piperazina (compuesto metil- [1,2,4] - 4.4) y Ácido 2-isobutoxi-5- oxadiazol-3-il) - metanosulfonil-benzoico fenil] -piperazin-1- (compuesto 1.3) il } -metanona 335 (2-Ciclopentiloxi-5- Clorhidrato 1- [4- (5-Metil- 511.4 metanosulfonil) -{4- [1,2,4] -oxadiazol-3-il) -fe¬ [4- (5-metil- nil] -piperazina (compuesto [1,2,4] oxadiazol-3- 4.4) y Ácido 2-ciclo- il) -fenil] -piperazin- pentiloxi-5-metanosulfonil- 1-il } -metanona benzoico (compuesto 1.6) 336 (2-Isobutoxi~5- Clorhidrato 1- (4-0xazol-2-il- 484.4 metanosulfonil- fenil) -piperazina; (compuesto fenil) - [4- (4-oxazol- 4.5) y Acido 2-isobutoxi-5- 2-il-fenil) - metanosulfonil -benzoico piperazin-l-il] - (compuesto 1.3) metanona 337 (2 -Ciclopentiloxi-5- Clorhidrato 1- (4-0xazol-2-il- 496.4 metanosulfonil- fenil) -piperazina; (compuesto fenil) - [4- (4-oxazol- 4.5) y Ácido 2- 2-il-fenil) iperazin- ciclopentiloxi-5- l-il] -metanona metanosulfonil -benzoico (compuesto 1.6) 338 (2-Isopropoxi-5- Clorhidrato 1- [4- (5-Metil- 485.3 metanosulfonil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - fenil) -{4- [4- (5- fenil] -piperazina (compuesto raetil- [1,3,4] - 4.6) y Ácido 2-isopropoxi-5- oxadiazol-2-il) - metanosulfonil -benzoico fenil] -piperazin-l- (compuesto 1.2) il } -metanona 339 (2-Isobutoxi-5- Clorhidrato 1- [4- (5- etil- 499.2 metanosulfonil - [1,3,4] -oxadiazol-2-il) -fefenil) -{4- [4- (5- nil] -piperazina (compuesto metil- [1,3,4] 4.6) y Ácido 2-isobutoxi-5- oxadiazol-2-il) - metanosulfonil -benzoico fenil] -piperazin-1- (compuesto 1.3) il}-metanona 340 (2-Ciclopentiloxi-5- Clorhidrato 1- [4- (5- etil- 511.3 metanosulfonil - [1,3,4] oxadiazol-2-il-fenil] - fenil) -{4- [4- piperazina (compuesto 4.6) y oxadiazol -2 -il- Ácido 2 -ciclopentiloxi-5- fenil] -piperazin-1- metanosulfonil -benzoico il } -metanona (compuesto 1.6) 341 (2-Isobutoxi-5- Clorhidrato 1- [4- (2-Metil-2H- 499.1 metanosulfonil- tetrazol-5-il) -fenil] - fenil) - {4- [4- (2- piperazina (compuesto 4.7) y metil-2H-tetrazol-5- ácido 2-isobutoxi-5- il) -fenil] -piperazin- metanosulfonil-benzoico 1-il} -metanona (compuesto 1.3) 342 Éster del ácido éster del ácido metílico 463.4 metílico 4- (2-Isopro- 3,4,5, 6-Tetrahidro-2H- poxi-5 -metanosulfo- [1,2'] bipirazinil-5' - nil-benzoil) -3,4,5,6- carboxilato; clorhidrato tetrahidro-2H- [1,2']- (compuesto 4.8) y Ácido 2- bipirazinil-5' - isopropoxi- 5 -metanosulfonil - carboxilato benzoico (compuesto 1.2) 343 Ester del ácido Ester del ácido metílico 477.1 metílico 4- (2- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- isobutoxi-5-metano~ [1,2'] bipirazinil-5' - sulfonil-benzoil) - carboxilato; clorhidrato 3,4,5, 6-tetrahidro- (compuesto 4.8) y Ácido 2- 2H- [1,2'] bipirazinil- isobutoxi-5-metanosulfoni1- 5 ' -carboxilato benzoico (compuesto 1.3) 344 (6' -cloro-2,3,5, 6- 6' -cloro-3 ,4,5, 6-tetrahidro- 439.1 tetrahidro- [1,2' ] - 2H- [1, 2' ] bipirazinil; ácido bipirazinil-4-il) - (2- trifluoroacético (compuesto isopropoxi-5- 4.9) y Ácido 2-isopropoxi-5- metanosulfonil- metanosulfonil-benzoico fenil) -metanona (compuesto 1.2) 345 Amida del ácido 4- (2- Amida del ácido 3,4,5,6- 448.3 Isopropoxi-5- tetrahidro-2H- metanosulfonil- [1,2'] bipirazinil-5 ' - benzoil) -3,4,5,6- carboxílico; clorhidrato tetrahidro-2H- (compuesto 4.10) y ácido 2- [1,2'] bipirazinil-5 ' - isopropoxi-5-metanosulfoni1- carboxílico benzoico (compuesto 1.2) 346 Amida del ácido 4-(2- Amida del ácido 3,4,5,6- 462.3 Isobutoxi-5- tetrahidro-2H- metanosulfonil- [1,2'] bipirazinil-5 ' - benzoil) -3,4,5,6- caboxílico; clorhidrato tetrahidro-2H- (compuesto 4.10) y ácido 2- [1,2' ] bipirazinil-5 ' - isobutoxi-5-metanosulfoni1- carboxílico benzoico (compuesto 1.3) [4- (4-Dimetilamlno- Dimetil- (4-piperazin-l-il- 463.3 [1,3,5] triazin-2-il) - [1 , 3 , 5] triazin-2-il) -amina piperazin-l-il] - (2- (compuesto 4.11) y Ácido 2-isobutoxi-5- isobutoxi-5-metanosulfonil-metanosulfonil- benzoico (compuesto 1.3) fenil) -metanona [4- (4-Dimetilamino- Dimetil- (4-piperazin-l-il- 449.3 [1,3,5] triazin-2-il) - [1,3,5] triazin-2-il) -amina piperazin-l-il] - (2- (compuesto 4.11) y Ácido 2-isopropoxi-5- isopropoxi-5-metanosul-metanosulfonil- fonil-benzoico (compuesto fenil) -metanona 1.2) (2-1sopropoxi-5- Ácido 6 ' -metoxi-3 , , 5 , 6- 435.2 metanosulfonil- tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipira-fenil) - (S' -metoxi- zinil; trifluoroacético 2,3,5, 6-tetrahidro- (compuesto 4.12) y ácido 2- [1,2'] bipirazinil-4- isopropoxi-5-metanosul-il) -metanona fonil-benzoico (compuesto 1.2) (2-1sopropox -5- 2 -Metoxi-4-piperazin-l-il- 436.4 metanosulfonil- [1 , 3 , 5] triazina (compuesto fenil) - [4- (4-raetoxi- 4.13) y ácido 2-isopropoxi- [1,3,5] riazin-2-il) - 5 -metanosulfonil-benzoico piperazin-l-il] - (compuesto 1.2) metanona 351 Ester del ácido 1- (4-trifluorometil-fenil) - 500.4 dimetil-carbamato de piperazina (comercial) y 4-raetanosulfonil-2- Ácido 2-dimetilcarba- [4- (4-trifluorometil- moiloxi-5-metanosulfonil- fenil) -piperazina-1- benzoico (compuesto 4.14) carbonil-] -fenilo 352 Ester del ácido 1- (2-Fluoro-4- 528. 3 dimetil-carbamato de metanosulfonil-fenil) - 2- [4- (2-fluoro-4- piperazina (comercial) y metanosulfonil- Ácido 2- fenil) -piperazina-1- dimetilcarbamoiloxi-5- carbonil] -4- metanosulfonil-benzoico metanosulfonil-fenilo (compuesto 4.14) 353 (2-Ciclopropilmetoxi- 1-Fenil-piperazina 415. 5 5-metanosulfonil- (comercial) y Ácido 2- fenil) - (4-fenil- ciclopropilmetoxi-5- piperazin-l-il) - metanosulfonil-benzoico metanona- (compuesto 1.4) 354 (2 -Ciclopropilmetoxi- 1- (4-Metoxi-fenil) - 445. 3 5-metanosulfonil- piperazina (comercial) y fenil) - [4- (4-metoxi- Ácido 2-ciclopropilmetoxi- fenil) -piperazin-1- 5-metanosulfonil-benzoico il] -metanona (compuesto 1.4) 355 (2 -Ciclopropilme oxi- 4-Piperazin-l-il-fenol- 431 4 5-metanosulfonil-fe(comercial) y Ácido 2- nil) - [4- (4-hidroxife- ciclopropilmetoxi-5- nil) -piperazin-1- meta osulfonil-benzoico il] metanona (compuesto 1.4) Ejemplo 356 Preparación de l-{3-Fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5- metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil} -etanona oxima 0.12 mmol de 1- {3-Fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil} -etanona se disolvió en 1 mi de una mezcla 1:1 de etanol y agua. Se añadió 0.8 mmol de clorhidrato de hidroxilamina, seguido por 8.4 mmol de acetato de sodio. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se filtró, se lavó y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (ra/e): 478.2 (MH+, 100%). Ejemplo 357 Preparación de la l-{3-fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5- metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil} -etanona O- metil-oxima 0.12 mmol de 1- {3-Fluoro-4- [4- (2 -isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1—il] -fenil } -etanona se disolvió en 1 mi de una mezcla 1:1 de etanol y agua. Se añadió 0.8 mmol de clorhidrato 0—metil-hidroxilamina, seguido de 8.4 mmol de acetato sódico. La mezcla se agitó toda la noche a TA, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. La goma resultante se trituró con dietil éter/heptano para dar el compuesto del titulo como un solido incoloro. MS (m/e) : 492.3 (MH+, 100%). Ejemplo 415 Preparación de la (2 , 6-Difluoro-3-metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (a) Ácido 3 -clorosulfonil-2 , 6-difluoro-benzoico 77 mmol de ácido 2 , 6-difluorobenzoico se disolvió en 15.5 mi de ácido clorosulfónico y se agitó durante 2 h a 150°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 100 mi de hielo / agua. El sólido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e) 255.1 (M-H, 44%). ,(b) Ácido 2 , 6-difluoro-3-sulfino-benzoico 240 mmol de sulfito de sodio se disolvió en 150 mi de agua. 32 mmol de ácido 3-clorosulfonil-2 , 6-difluoro-benzoico se le añadió bajo agitación durante un período de alrededor de 20 min. Tras la agitación durante una hora adicional a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió y se acidificó con ácido sulfúrico al 20% acuoso. El producto se extrajo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro, MS (m/e) 221.3 (M-H, 34%) . (c) Ácido 2 , 6-difluoro-3-metanosulfonil-benzoico Una suspensión de 18 mmol de carbonato de sodio y 9 mmol de ácido 2 , 6-Difluoro-3 -sulfino-benzoico en 30 mi de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. , luego se calentó a 60° C. Se añadieron 24 mmol de yoduro de metilo y la mezcla de reacción se calentó toda la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se descartó y la fase acuosa se acidificó por adición de ácido clorhídrico concentrado. La extracción con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido ligeramente marronoso. MS (m/e) : 235.1 (M-H, 16%). (d) (2, 6-Difluoro-3-metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)—piperazin-l-il -metanona Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 5 a partir de 1- (2 -fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazina y ácido 2 , 6-difluoro-3 -mtanosulfonil-benzoico . MS (m/e): 477.0 (MH+, 67%) . Ejemplo 4.16 . Preparación de 4- [4- (2, 6-Difluoro-3-metanosulfonil- benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo Preparado en analogía al Ejemplo 5 a partir de 4-piperazin-l-il-benzonitrilo y ácido 2 , 6—difluoro-3 -metanosulfonil-benzoioo . MS (m/e): 406.3 (MH+, 84%). Ejemplo 358 Preparación de la (2-Ciclopentiloxi-6-etoxi-3- metanosulfonil- fenil) - [4- (4-metanosulfonil-fenil) -piperazin- l-il] —metanona 0.12 mmol de (6-Etoxi-2—fluoro-3-metanosulfonil— fenil) - [4- (4-metanosulfonil—fenil) -piperazin-l-il] -metanona (ejemplo 55) se añadieron a una solución de ciclopentanolato de sodio (preparado a partir de 1 mmol de sodio disuelto en 1 mi de ciclopentanol) . La mezcla se calentó durante 1 hora a 80°C, se vertió sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía (Si02; acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. MS (m/e) : 551.1 (MH+, 29%) . Ejemplo 359 Preparación de (2, 6-diisopropoxi-3~metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona ¦ 0.27 mmol de 2, 6-difluoro-3 -metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (Ejemplo 4.15) se le añadió a una solución de isopropanolato de sodio (preparado disolviendo 3 mmol de sodio en 2 mi de isopropanol) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 5 horas, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. MS (m/e) : 557.3 (MH+, 66%) . Ejemplo 360 Preparación de la (2-fluoro-6-isopropoxi-3-metanosulfonil- fenil) - [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil- fenil) -piperazin-l- il] metanona 0.2 mmol de (2, 6-difluoro-3 -metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona se disolvieron en una solución de isopropanolato de sodio (preparado disolviendo 0.2 mmol de sodio en 1 mi de isopropanol) . La mezcla, de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas, luego se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto se purificó mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo / ciclohexano 9:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e) : 517.1 (MH+, 100%). Ejemplo 361 Preparación de la (6-ciclopentiloxi-2-£luoro-3- metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-metanosulfon.il-fenil) - piperazin-l-il] -metanona ¦ El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 358 a partir del (2, 6-difluoro-3 -metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona y ciclopentanolato de sodio. MS (m/e): 560.5 (M H4+, 43%). Ejemplo 362 Preparación de 4- [4- (2-Fluoro-6-isopropoxi-3-metanosulfonil- benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitril-o El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 359 a partir del 4- [4- (2 , 6-difluoro-3-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo e isopropanolato de sodio. MS (m/e) : 446.0 (MH+, 49%) .
Ejemplo 5.1 Preparación de la 1- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) - piperazina (a) áster del ácido terc-butílico 4- (3 -fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carboxilato Una mezcla de 4.9 mmol de 4-cloro-2-fluorobenzo-trifluoruro, 5.9 mmol n-Boc-piperazina, 0.05 mmol acetato de paladio, 6.9 mmol de t-butóxido sódico y 0.49 mmol de 2-(di-t-butilfosfino) bifenilo en 10 mi de tolueno se calentó durante 16 h a 80°C. Tras enfriar a TA, la mezcla se diluyó con éter, la suspensión se filtró sobre decalite y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de heptano / EtOAc para proporcionar tras la evaporación el compuesto del título. (b) 1- (3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazina Una mezcla de 2.87 mmol de éster del ácido terc-butílico 4- (3-Fluoro-4-trifluoro-metil-fenil) -piperazina-l-carboxilato en 10 mi de diclorometano se trató con 14.4 mmol de ácido trifluoroacético y se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró y trató con 10 mi de agua, NaOH y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con gS04 y se evaporaron para proporcionar al compuesto del título 5.1, MS (m/e) : 249.2 (MH+, 100%).
Ejemplo 5.2 Preparación de 2-Piperazin-l-il-5-tri£luorometil- benzonitrilo El compuesto se preparó de forma análoga al compuesto 5.1 a partir de 2 -Cloro-5 -trifluorometil -benzonitrilo (DE 2550262). MS (m/e) : 256.0 ( H+, 100%) . Ejemplo 5.3 Preparación de 1- (2, 3-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil) - piperazina El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.20 a partir de cloruro de 2 , 3 , 4-Trifluoro—bencenosulfonilo (comercial) . MS (m/e) : 277.2 (MH+, 100%). Ejemplo 5.4 Preparación de la 1- (2-Fluoro-4-metil-fenil) -piperazina El compuesto se preparó en analogía al Compuesto 1.1 a partir de 4-bromo-3-fluorotolueno (comercial) . MS (m/e) : 195.3 (MH+, 100%) . Ejemplo 5.5 Preparación de 1- (3-Fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) - piperazina El compuesto se preparó de forma análoga al compuesto 2.7 a partir de la 2 , 3 -difluoro-5-trifluorometil-piridina (EP 0104715). MS (m/e): 250.2 (MH+, 100%).
Ejemplo 5.6 Preparación del ácido 5- etanosulfonil-2- ( (S)—2 , 2 , 2- trifl oro-l-metil-etoxi) —benzoico (a) éster del ácido metílico rae-5-Metanosulfonil-2-( (S) -(2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoato Una mezcla de 21.7 mmol de 2 -hidroxi-5—metanosulfonil-benzoato de metilo [68029-77-6], 32.5 mmol de trifluorometanosulfonato de 2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etilo [212556-43-9], 43.4 mmol de carbonato potásico en 87 mi de DMF se agitó a 80°C durante 48 horas. Tras enfriar a TA, la mezcla se concentró al vacío, se recogió en agua y se agitó durante 1 hora. La filtración proporcionó el compuesto del título. (b) éster del ácido metílico 5-Metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoato El compuesto del título se obtuvo mediante separación de éster del ácido metílico rac-5-Metanosulfonil-2 - (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoato mediante CLAR quiral (Chiralcel OD, 15 % etanol/ Heptano, flujo 35 mi, 220 nm, tiempo de retención: 86 min. (c) Ácido 5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoico El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.10 (b) a partir de éster del ácido metílico 5-Metanosulfonil-2- ( (S) -2,2,2-trifluoro-1— metil-etoxi) -benzoato MS (m/e) : 311.0 (M-H, 100%).
Ejemplo 5.7 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2- ( (R) -2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoico (a) áster del ácido metílico 5-Metanosulfonil-2- (R) -2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoato El compuesto del título se obtuvo mediante separación de éster del ácido metílico rae- 5 -Metnaosulfonil-2- (2 , 2 , 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoato mediante CLAR quiral (Chíralcel OD, 15 % etanol / Heptano, flujo 35 mi, 220 nm, tiempo de retención: 74 min.) . (c) ácido 5-metanosulfonil-2 -( (R) -2, 2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoico El compuesto se preparó de forma análoga al compuesto 2.10(b) a partir del 5-metanosulfonil-2 - ( (R) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoato de metilo MS (m/e) : 311.0 ( -H, 100%) . Ejemplo 5.8 Preparación de 2-Cloro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo Una mezcla de 7.0 xmtil 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (comercial, 10.5 rrmol piperazina en 4 mi de N,N- dimetilacetamida se calentó curante 1 h a 85°C. Tras enfriar a TA. y la evaporación al vacío, la mezcla se diluyó con diclorometano y se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano / MeOH para proporcionar, tras la evaporación, el compuesto del título. MS (m/e) : 222.1 (MH+, 100%).
Ejemplo 5.9 Preparación de 1- (2-Fluoro~4-piperazin-l-il-fenil) -etanona El compuesto se preparó en analogía al compuesto 5.8 a partir de la 2 , 4-difluoroacetofenona (comercial). MS (m/e) : 223.2 (M-H, 100%) . Ejemplo 5.10 Preparación de 1- (3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazina El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.20 a partir de cloruro de 2 , -difluorobencenosulfonilo (comercial) . MS (m/e) : 259.1 (MH+, 100%) . Ejemplo 5.11 Preparación de 1- (4-Fluoro-2-piperazin-l-il-fenil) -etanona El compuesto se preparó en analogía al compuesto 5.8 a partir de 2 , -difluoroacetofenona (comercial). MS (m/e): 223.2 (M-H, 100%) . Ejemplo 5.12 Preparación del ácido 6 -isopropoxi-isoftalámico El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.10 a partir de 6-Hidroxi-isoftalamato de metilo [89366-34-7] . MS (m/e) 222.1 (M-H, 100%). Ejemplo 5.13 Preparación del ácido 5-etanosulfonil-2-isopropoxi-benzoico (a) éster del ácido metílico 5-Etanosulfonil-2-hidroxi-benzoato El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.20(b) a partir de ácido 2-Hidroxi-5-sulfino-benzoico [19479-88-0] y yoduro de etilo . (b) Acido 5-etanosulfonil-2-isopropoxi-benzoico El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.10 a partir de éster del ácido metílico 5-etanosulfonil-2-hidroxi-benzoato . MS (m/e) 271.1 (M-H, 100%). ' Ejemplo 5.14 Preparación de 1- (4-Difluorometil-2-fluoro-fenil) - piperazina (a) l-Cloro-4-difluorometil-2- fluoro-benceno 24.7 mmol de 4-Cloro-3-fluorobenzaldehído se disolvió en DAST (5.1 mi) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, a 50°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 65 horas. La solución se añadió gota a gota a una solución saturada de bicarbonato (150 mi) bajo enfriamiento. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con heptano para proporcionar tras la evaporación el compuesto del título. (b) 1- (4-Difluorometil-2-fluoro-fenil) -piperazina El compuesto se preparó en analogía al Compuesto 1.1 a partir de l-Cloro-4-difluorometil -2 -fluoro-benceno . MS (m/e): 231.2 (M+H+, 100%) .
Ejemplo 5.15 Preparación de 1- (6-Trifluorometil-piridin-3-il) -piperazina El compuesto se preparó en analogía al Compuesto 1.1 a partir de 5-Bromo-2-trifluorometil-piridina [436799-32-5] . MS (m/e) : 232.1 ( +H\ 100%). Ejemplo 5.16 Preparación de 3-Fluoro-4-piperazin-l-il-benzoato de etilo El compuesto se preparó en analogía al compuesto 5.8 a partir del etil-3 , 4-difluorobenzoato (comercial MS (m/e): 253.2 (M+H+, 100%) . Ejemplo 5.17 Preparación de la 1- (2 -trifluorometil-piridin-4-il) - piperazina El compuesto puede prepararse a partir de 4-Nitro-2-trifluorometil-piridina 1-óxido [147149-97-1] en analogía al procedimiento usado durante la Preparación de 4-Bromo-2-metil-6-trifluorometil-piridina [615579-78-1] ( O 03087056) . MS (m/e) : 227 (M+H+, 100%) . Ejemplo 5.18 Preparación de la 1- (6- etil-piridin-3 -il) -piperazina El compuesto se preparó en analogía al Compuesto 1.1 a partir de 5-Bromo-2 -metil-piridina (comercial) . MS (m/e) : 178.1 (M+H+, 100%) . En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 363 a 461 de la siguiente tabla, se prepararon a partir de los derivados del ácido y los derivados de piperazin : Ej. Nombre sistemático Materiales de partida PM ene N° (MH+) 363 2- [4- (2~Isopropoxi-5- 2-Piperazin-l-il-5- 496.3 metanosulfonil- trifluorometil-benzonitrilo benzoil) -piperazin-1- (compuesto 5.2) y Ácido 2- il] -5-trifluoroisopropoxi-5-metanosulfoni1- metil-benzonitrilo benzoico (compuesto 1.2) 364 4- [4- (2 - Isopropoxi-5- 4-Piperazin-l-il-2- 496.3 metanosulfonil- trifluorometil-benzonitrilo benzoil) -piperazin-1- (WO 0017163) y ácido 2- il] -2-trifluoroisopropoxi-5-met nosulfonil- metil-benzonitrilo benzoico (compuesto 1.2) 365 l-{4- [4- (2-Isopro- 1- (4-Piperazin-l-il-2- 513.4 poxi-5 -metanosulfo- trifluorometil-fenil) -etanona nil-benzoil) -pipe- (WO 0210277) y Ácido 2- razin-l-il] -2- isopropoxi-5-metanosulfonil- trifluoro-metil- benzoico (compuesto 1.2) etanona 366 2-Cloro-4- [4- (2- 2-Cloro-4-piperazin-l-il- 462.3 isopropoxi-5- benzonitrilo (compuesto 5.8) metanosulfonil- y Ácido 2-isopropoxi-5-meta- benzoil) -piperazin- nosulfonil-benzoico 1-il] -benzonitrilo (compuesto 1.2) 367 l-{2-Fluoro-4- [4- 1- (2-Fluoro-4-piperazin-l- 463:4 (2-isopropoxi-5- il-fenil) etanona (compuesto metanosulfonil- 5.9) y Ácido 2-isopropoxi-5- benzoil) -piperazin- metanosulfonil-benzoico 1-il] -fenil}- (compuesto 1.2) etanona 368 [4- (3-Fluoro-4- 1- ( 3~Fluoro~4-metanosulfo- 499.3 metanosulfonil- nil-fenil) -piperazina fenil) -piperazin-1- (compuesto 5.10) y Ácido 2- il] - (2-isopropoxi- isopropoxi-5-metanosulfonil- 5-metanosulfonil- benzoico (compuesto 1.2) fenil } -etanona 369 l-{4-[4- (2- 1- (2-Fluoro-4-piperazin-l- 475.4 Ciclopropilmetoxi- il-fenil) -etanona (compuesto 5-metanosulfonil- 5.9) y Ácido 2-ciclopropil- benzoil) -piperazin- metoxi-5-metanosulfonil- 1-il] -2-fluoro- benzoico (compuesto 1.4) fenil } -etanona 370 (2-Ciclopropil-me- 1- ( 3-Fluoro-4-metanosulfo- 511.4 toxi-5-metanosulfo- nil-fenil) -piperazina nil-fenil)-[4-(3- (compuesto 5.10) y Ácido 2- fluoro-4-metano- ciclopropilmetoxi-5- metano- sulfonil-fenil) - sulfonil-benzoico (compuesto piperazin-l-il] - 1.4) metanona 371 [4- (3-Fluoro-4- 1- (3-Fluoro-4-metanosulfo- 513.4 metanosulfonil- nil-fenil) -piperazina fenil) -piperazin-1- (compuesto 5.10) y Ácido 2- íl] - (2-isob toxi-5- isobutoxi-5-metanosulfonil- metanosulfonil- benzoico (compuesto 1.3) fenll) -metanona 372 l-{2-Fluoro-4- [4- 1- (2-Fluoro~4-piperazin-l- 477.3 (2-isobutoxi-5- me- il-fenil) etanona (compuesto tanosulfonil-ben- 5.9) y Ácido 2-isobutoxi-5- zoil) -piperazin-1- metanosulfonil-benzoico il] -fenil } -etanona (compuesto 1.3) 373 2- [4- (2-Ciclopen- 2-Piperazin-l-il-5-trifluo- 522.4 til-oxi-5-metano- rometil-benzonitrilo sulfonil-benzoil) - (compuesto 5.2) y Ácido 2- piperazin-l-il] -5- ciclopentiloxi-5-metanosul- trifluorometil- fonil-benzoico (compuesto benzonitrilo 1.6) 374 2- [4- (2-Ciclopro- 2-Piperazin-l~il-5-trifluo- 508.6 pilmetoxi-5-metano- rometil-benzonitrilo sulfonil-benzoil) - (compuesto 5.2) y Ácido 2- piperazin-l-il] -5- ciclopropil-metoxi-5-meta- trifluorometil- nosulfonil-benzoico benzonitrilo (compuesto 1.4) 375 2- [4- (2-Isobutoxi- 2-Piperazin-l-il-5- 510.6 5-metanosulfonil- trifluorometil-benzonitrilo benzoil) -piperazin- (compuesto 5.2) y Ácido 2- l-il] -5-trifluoro- isobutoxi-5-metanosulfonil- raetil-benzonitrilo benzoico (compuesto 1.3) 376 2 -{4- [5-Metanosul- 2 -Piperazin-l-il -5-trifluo- 536.5 fonil-2- (2,2,2- rometil -benzonitrilo trifluoro-etoxi) - (compuesto 5.2) y Ácido 5- benzoil) -piperazin- metanosulfonil-2 - (2,2,2- l-il} -5-trifluoro- trifluoro-etoxi) -benzoico metil-benzonitrilo (compuesto 1.5) 377 Rac- [4- (3-Fluoro-4- 1- (3-Fluoro-4- 553.2 metanosulfonil- metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazin-1- piperazina (compuesto 5.10) il] - [5-metanosul- y Ácido rac-5- fonil-2- (2,2,2- metanosulfonil-2- (2,2,2- trifluoro-1 -metil - trifluoro-l-metil-etoxi) - etoxi) -fenil] - benzoico (compuesto 3.1) metanona 378 rac-1- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-piperazin-l- 517.4 {4— [5-metanosulfo- il-fenil) -etanona (compuesto nil-2- (2,2,2- 5.9) y Ácido rac-5- trifluoro- 1 -me il - metanosulfonil-2- (2,2,2- etoxi) -benzoil] - trifluoro-l-metil-etoxi) - piperazin-l-il } - benzoico (compuesto 3.1) fenil) -etanona 379 1- {4-Fluoro-2- [4- 1- (4-Fluoro-2-piperazin-l- 463.4 (2-isopropoxo} i - 5 - il-fenil) -etanona (compuesto metanosulfonil- 5.11) y Ácido 2 - isopropoxi- benzoil) -piperazin- 5-metanosulfonil-benzoico l-il] -fenil} - (compuesto 1.2) etanona 380 3- [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-trifluo454.6 trifluorometil- rometil-fenil) -piperazina fenil) -piperazina- (compuesto 1.1) y Ácido 6- 1-carbonil] -4- isopropoxi-isoftalámico isopropoxi- (compuesto 5.12) berizamida 381 4-Isopropoxi-3- [4- 1- (4-Trifluorometil-fenil) - 436.4 (4 -trifluorometil- piperazina (comercial) y fenil) -piperazina- Ácido , 6-isopropoxi- 1-carbonil] - isoftalámico (compuesto benzamida 5.12) 382 3- [4- (3-Fluoro-4- 1- (3-Fluoro-4-trifluoro454.6 trifluorometil- metil-fenil) -piperazina fenil) -piperazina- (compuesto 5.1) y Ácido 6- 1-carbonil] -4- isopropoxi-isoftalámico isopropoxi- (compuesto 5.12) benzamida 383 3- [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4- 464.4 metanosulfonil- metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazina- piperazina (comercial) y 1-carbonil] -4- Ácido 6-isopropoxi- isopropoxi- isoftalámico (compuesto benzamida 5.12) 384 3- [4- (2-Ciano-4- 2-Piperazin-l-il-5- 461.4 trifluorometil- trifluorometil-benzo-nitrilo fenil) -piperazina- (compuesto 5.2) y Ácido 6- 1-carbonil] -4- isopropoxi-isoftalámico isopropoxi- (compuesto 5.12) benzamida 385 3- [4- (4-Ciano- 4-Piperazin-1-il-benzo- 393.2 fenil) -piperazina- nitrilo (comercial) y Ácido 1-carbonil] -4- 6-isopropoxi-isoftalámico isopropoxi- (compuesto 5.12) benzamida 386 3- [4- (4-Ciano-2- 3 -Fluoro-4-Piperazin-1-il- 411.4 fluoro-fenil) - benzonitrilo (W09625414) y piperazina-1- Ácido 6-isopropoxi- carbonil] -4- isoftalámico (compuesto isopropoxi- 5.12) benzamida 387 3- [4- (4-Ciano-3- 2-Fluoro-4-piperazin-1-il- 411.4 fluoro-fenil) - benzonitrilo (WO9808835) y piperazina-1- Ácido 6-isopropoxi- carbonil] -4- isoftalámico (compuesto isopropoxi- 5.12) benzamida 388 3- [4- (4-Acetil-2- 1- (3-Fluoro- -piperazin-1- 428.6 fluoro-fenil) - il-fenil) -etanona piperazina-1- (WO9714690) y Ácido 6- carbonil] -4- isopropoxi-isoftalámico isopropoxi- (compuesto 5.12) benzamida 389 [4 - (2 , 3 -Difluoro-4- 1- (2 , 3-Difluoro-4- 517.4 metanosulfoni1- metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazin-1- piperazina (compuesto 5.3) y il] - (2-isopropoxi- Ácido 2-isopropoxi-5- 5-metano-sulfonil- metanosulfonil-benzoico fenil) -metanona (compuesto 1. 2) 390 (5-Etanosulfonil-2- 1- (4-Trifluorometil-fenil) - 485.5 isopropoxi-fenil) - piperazina (comercial) y [4- (4-trifluoroÁcido 5-etanosulfonil-2- metil-fenil) - isopropoxi-benzoico piperazina-l-il] - (compuesto 5.13) metanona 391 (5-Etanosulfoni1-2- 1- (2-Fluoro~4-metano- 513. 4 isopropoxi-fenil) - sulfonil-fenil) -piperazina [4- (2-fluoro-4- (comercial) y Ácido 5- metano-sulfonil- etanosulfonil-2 -isopropoxi- fenil) -piperazin-1- benzoico (compuesto 5.13) il] -metanona 392 4- [4- (5-Etano3-Fluoro-4-piperazin-l-il- 460. 5 sulfonil-2-isopro- benzonitrilo ( 09625414) y poxi-benzoil) - Ácido 5-etanosulfonil-2- piperazin-l-il] -3- isopropoxi-benzoico fluoro-benzonitrilo (compuesto 5.13) 393 (5-Etanosulfonil-2- 1- (2-Fluoro-4-trifluo503. 3 isopropoxi-fenil) - rometil-fenil) -piperazina [4- (2-fluoro-4- (comp. 1.1) y Ácido 5- trifluorometil- etanosulfonil-2-isopropoxi- fenil) -piperazin-l- benzoico (compuesto 5.13) il] -metanona 394 [4- (2 , 3-Difluoro-4- 1- (2 , 3-Difluoro-4-metano- 531 3 metanosulfonil- sulfonil-fenil) -piperazina fenil) -piperazin-l- (compuesto 5.3) y Ácido 2- il] - (5-etanosul- etanosulfonil-2-isopropoxi- fonil-2-isopropoxi- benzoico (compuesto 5.13) fenil) -metanona 395 (2-Ciclopentiloxi-5- 1- {2, 3-Difluoro-4-metano- 542.1 metanosulfonil-fenil) -sulfonil-fenil) -pipera- -[4-(2,3-difluoro-4- zina (compuesto 5.3) y metanosulfonil-fenil) - Ácido 2-ciclo-pentiloxi- piperazin-l-il] - 5-metanosulfonil-benzoico metanona (Compuesto 1.6) 396 (2-Ciclopropilmetoxi- 1- (2, 3-Difluoro-4-metano- 529.3 5-metañosulfonil- sulfonil-fenil) -pipera- fenil) - [4- (2,3-di- zina (comp. 5.3) y Ácido fluoro-4-metanosul- 2-ciclopropilmetoxi-5- fonil-fenil) -piperametano-sulfonil-benzoico zin-l-il] -metanona (Compuesto 1.4) 397 [4- (2, 3-Difluoro-4- 1- (2, 3-Difluoro-4- 557.2 metanosulfonil-fenil) - metanosulfonil-fenil) - piperazin-l-il] - [5- piperazina (compuesto metano-sulfonil-2- 5.3) y Ácido 5-metano- (2, 2, 2-trifluoro sulfonil-2- (2,2, 2-tri- etoxi) fenil] -metanona fluoro-etoxi) -benzoico (Compuesto 1.5) 398 rae- [4- (2, 3-Difluoro- 1- (2, 3-Difluoro-4-meta- 571.3 4-metanosulfonil-fe- nosulfonil-fenil) -pipenil) -piperazin-l-il] - razina (compuesto 5.3) y [5-metanosulfonil-2- Ácido rac-5-metanosulfo- {2, 2,2-trifluoro-l- nil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro- metil-etoxi) -fenil] - 1-metil-etoxi) -benzoico cnetanona (compuesto 3.1) 1- (2, 3-Difluoro-4- [4- (2,3-Difluoro-4- metanosulfonil-fenil) -metanosulfonil-fenil) piperazina (compuesto -piperazin-l-il] - (5- 5.3) y Ácido 5-metano543.2 metanosulfonil -2- sulfonil-2-trifluoro-trifluoro-metoxi- metoxi-benzoico (comfenil) -metanona puesto 2.15) [4- (4-Difluorometil- 1- (4-Difluorometil-2- 2~fluoro-fenil) - fluoro-fenil) -piperazina piperazin-l-il] - (2- (compuesto 5.14) y Ácido 471.1 isopropoxi-5-metano- 2-isopropoxi-5-metano- sulfonil-fenil) - sulfonil-benzoico (Commetanona puesto 1.2) [4- (3-Cloro-5~tri- 1- (3-Cloro-5-trifluoro- fluorometil-piridin- metil-piridin-2-il) - 2-il) -piperazin-l- piperazina (comercial) y il] [5-metanosulfonil- Ácido 5-metanosulfonil- 546.3 2- (2 , 2 , 2-trifluoro- 2- (2,2,2-trifluoro- etoxi) -fenil] - etoxi) -benzoico (Commetanona puesto 1.5) [5-Metanosulfonil-2 - 1- (5-Trifluorometil- 512.4 (2,2, 2-trifluoro- piridin-2-il) -piperazina etoxi) -fenil] - [4- (5- (comercial) y Ácido 5 trifluorometil-piri- metanosulfonil-2- (2,2,2-din-2-il) -piperazin- trifluoro-etoxi) -l-il] -metanona benzoico (Compuesto 1.5) 6-{4- [5-Metanosulfo- 6-Piperazin-l-il-nicoti469.3 nil-2- (2,2,2- nonitrilo (comercial) y trifluoro- Ácido 5-metanosulfonil etoxi) -benzoil] - 2- (2,2,2-trifluoro piperazin-l-il } etoxi) -benzoico (Comnicotinonitrilo puesto 1.5) 6- [4- (2-Ciclopropil- 6-Piperazin-l-il-nico imetoxi-5-metano- nonitrilo (comercial') y sulfonil-benzoil) - Ácido 2 -ciclopropil- 441.4 piperazin-l-il] - metoxi-5-metanosulfonil nicotinonitrilo benzoico (Compuesto 1.4) (2-Ciclopropil-metoxi 1- (5-Trifluorometil- -5 -metano-sulfoni1- piridin-2-il) -piperazina fenil) - [4- (5-trifluo- (comercial) y Acido 2 484.5 rometil-piridin-2 - ciclopropilmetoxi-5 il) -piperazin-l-il] - metanosulfonil -benzoico metanona (Compuesto 1.4) [4- (3-Cloro-5-tri- 1- (3-Cloro-5-trifluoro fluorometil-piridin- metil-piridin-2-il) 2-il) -piperazin-l- piperazina (comercial) y 518.3 il] - (2-ciclopropil- Acido 2-ciclopropil metoxi-5-metanosulfo- metox -5-metanosulfonil nil-fenil) -metanona benzoico (Compuesto 1.4) rae- [4- (3-Cloro-5- 1- (3-Cloro-5-trifluoro- 560.3 fcrifluorometil-piri- metil-piridin-2-il) - din-2-il) -piperazin- piperazina (comercial) y 1-il] - [5-metanosul- Ácido rae-5-metanosulfo- 407 fonil-2- (2,2,2- nil-2- (2,2,2-trifluoro-l- trifluoro-1-metil- metil-etoxi) benzoico etoxi) -fenil] -metanona (compuesto 3.1) rae- [5-Metanosulfo- 1- (5-Trifluorometil-piri- nil-2- (2 , 2 , 2-trifluo- din-2-il) -piperazina ro-l-metil-etoxi) - (comercial) y Ácido rac- 408 fenil] - [4- (5-tri- 5-metanosulfonil-2- 526.2 fluorometil-piridin- (2 , 2 , 2-trifluoro-1- 2-il) -piperazin-1- metil-etoxi) -benzoico il] -metanona (compuesto 3.1) rac-6- {4- [5-Metano- · 6-Piperazin-l-il-nicotinosulfonil-2- (2,2,2- nitrilo (comercial) y trifluoro-1-metil- Ácido rae-5-metanosulfonil- 409 2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil- 483.4 etoxi) -benzoilj - etoxi) benzoico (compuesto piperazin-l-il } - 3.1) nicotinonitrilo [4- (6-Cloro-5-tri- 1- (6-Cloro-5-trifluoro fluorometil-piridin- metil-piridin-2-il) 2-il) -piperazin-l- piperazina (WO03097636) 410 518.3 il] - (2-ciclopropil- y ácido 2-Ciclopropil- metoxi-5-metanosulfo- metoxi-5-metanosulfonil nil-fenil) -metanona benzoico (Compuesto 1.4) 411 6- [4- (2-Ciclopentil- 5-Piperazin-l-il-nicoti455.5 oxi-5-metanosulfoni1 - nonitrilo (comercial) y benzoil) -piperazin-1- Ácido 2-ciclo-pentiloxi- il] -nicotinonitrilo 5 -metanosulfonil benzoico (compuesto 1.6) (2-Ciclopentiloxi-5- 1- (5-Trifluorometil- metanosulfonil-fenil) piridin-2-il) -piperazina - [4- (5-trifluoro- (comercial) y Ácido 2 412 498. 3 metil-piridin-2-il) - ciclopentiloxi-5-metano piperazin-l-il] - sulfonil-benzoico metanona (Compuesto 1.6) [4- (3-Cloro-5-tri- 1- (3 -Cloro-5-trifluoro- fluorometil-piridin- metil-piridin-2-il) - 2-il) -piperazin-l- piperazina (comercial) y 413 532 3 il] - (2 -ciclopentil- Ácido 2-ciclopentiloxi- oxi-5-metanosulfonil- 5-metanosulfonil- fenil) -metanona benzoico (Compuesto 1.6) [4- (6-Cloro-5-tri- 1- (6-Cloro-5-trifluoro- fluorometil-piridin- metil-piridin-2-il) - 2-il) -piperazin-l- piperazina (W003097636) 414 506 .3 il] - (2-isopropoxi-5- y Ácido 2-isopropoxi-5- metanosulfonil - metanosulfonil -benzoico fenil) -metanona (Compuesto 1.2) 419 [4- (5-Cloro-piridin- 1- (5-Cloro-piridin-2- 464.3 2-il) -piperazin-1- il) -piperazina (WO01062751) il] - (2-ciclopenti- y Ácido 2-ciclopentiloxi-5- loxi-5-metanosulfo- metano-sulfonil-benzoico nil-fen.il) -metanona (compuesto 1.6) "420 [4- (5-Cloro- iridin 1- (5-Cloro-piridin-2- 450.4 2-il) -piperazin-1- il) -piperazina (W001062 il] - (2 -ciclopropil- 751) y Ácido 2-ciclopropil- metoxi -5 -metanosul - metoxi- 5 -metanosulfonil- fonil-fenil) -metanona benzoico (Compuesto 1.4) 421 [4- (5-Cloro-piridin- 1- (5-Cloro-piridin-2-il) - 478.2 2-il) -piperazin-1- piperazina (W001062751) y il] - [5-metanosulfo- Ácido 5-metanosulfonil-2- nil-2- (2 , 2 , 2-trifluo- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) - ro-etoxi) -fenil] - benzoico (Compuesto 1.5) metanona 422 [4- (5-Cloro-piridin- 1- (5-Cloro-piridin-2-il) - 438.3 2-il) -piperazin-1- piperazina (W001062751) y il] - (2-isopropoxi-5~ Ácido 2-isopropozi-5-meta- metanosulfonil - sul fonil -benzoico fenil) -metanona (Compuesto 1.2) 423 Rae- [4- ( 6-Cloro-piri- 3 -Cloro-6-piperazin-l-il- 493.3 dazin-3-il) -pipera- piridazina ( O 02030405) y sulfonil-2- (2,2,2- no-sulfonil-2- (2,2,2- trifluoro-l-metil- trifluoro-l-metil- etoxi) fenil] -metanona etoxi) benzoico (compuesto 3.1) 424 [4- (6-Cloro-pirida- 3-Cloro-6-piperazin-l-il- 465.4 zin-3-il) -piperazin- piridazina (W002030405) y 1-il] - (2-ciclopentil- Ácido 2 -ciclopentiloxi-5- oxi-5-metanosulfonil- metanosulfonil-benzoico fenil) -metanona (comp. 1.6) 425" (2 -Isopropoxi-5-meta 1- (6-Trifluorometil- 472. 2 nosulfonil-fenil) - [4 piridin-3-il) -piperazina (6-trifluorometil- (compuesto 5.15) y Ácido piridin-3 -il- ) -pipera 2-isopropoxi-5- zin-l-il] -metanona metanosulfonil-benzoico (Compuesto 1.2) 426 [5-Metanosulfonil-2 - 1- (6-Trifluorometil- 512. 4 (2,2, 2-trifluoro- piridin-3-il) -piperazina etoxi) -fenil] - [4- (6- (compuesto 5.15) y Ácido trifluorometil-piri- 5-Metanosulfonil-2- din-3-il) -piperazin- (2,2, 2 -trifluoro-etoxi) 1-il] -metanona benzoico (Compuesto 1.5) 427 rae- [5-Metanosulfo- 1- (6-Trifluorometil- 526 2 nil-2- (2 , 2 , 2-trifluo- piridin-3-il) -piperazina ro-l-metil-etoxi) - (compuesto 5.15) y Ácido fenil] - [4- (6-trifluo- rae-5-metanosulfonil-2- rometil-piridin-3- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil- il) -piperazin-l-il] - etoxi) -benzoico metanona (compuesto 3.1) 428 3-Fluoro-4- [4- (2- 3 -Fluoro-4 -piperazin-1- 493.4 isopropoxi-5-metano- il-benzoato de etilo sulfonil-benzoil) - (compuesto 5.16) y Acido piperazin-l-il] - 2- isopropoxi-5-metanobenzoato de etilo sulfonil -benzoico 429 [4- (5 -Bromo-piridin- 1- (5-Bromo-piridin-2-il) - 482.4 2-il) -piperazin-l- piperazina (W09534555) y il] - (2-isopropoxi-5- Ácido 2-isopropoxi-5-me- metanosulfonil- tanosulfonil benzoico fenil) -metanona (Compuesto 1.2) 430 (2-Ciclopentiloxi-5- 1- (6-Trifluorometil- 498.3 metanosulfonil-fenil) - piridin-3 -il) -piperazina [4- (6-trifluoro- (compuesto 5.15) y Ácido metil-piridin-3 -il) - 2-ciclopentiloxi-5- piperazin-l-il] - metanosulfonil -benzoico metanona (Compuesto 1.6) 431 (2-Ciclopropil-meto- 1- (6-Trifluorometil- 484.5 xi-5-raetano-sulfonil- piridin-3 -il) -piperazina fenil) - [4- (6-trifluo- (compuesto 5. 15) y Ácido rometil -piridin-3 - 2 -ciclopropilmetoxi-5- il) -piperazin-l-il] - metanosulfonil -benzoico metanona (Compuesto 1.4) [4- (5-Bromo-piridin- 1- (5-Bromo-piridin-2-il) - 522.2 2-il) -piperazin-1- piperazina (W09534555) y il] - [5-metanosulfo- Ácido 5 -met nosulfonil-2-nil-2- (2 , 2 , 2-trifluo- (2,2, 2 -trifluoro-etoxi) -ro-etoxi) -fenil] - benzoico (Compuesto 1.5) metanona [5-Metanosulfonil-2- 1- (2-Trifluorometil- 512.4 (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -piridin-4-il) -piperazina fenil] - [4- (2- (compuesto 5.17) y Ácido trifluorometil-piri- 5-metanosulfoni1-2-din-4-il) -piperazin- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -1-il] -metanona benzoico (Compuesto 1.5) (2-Isopropoxi-5 -meta- 1- (2-Trifluorometil- 472.2 nosulfonil-fenil) - [4- piridin-4-il) -piperazina (2 -trifluorometil- (compuesto 5.17) y Ácido piridin-4-il) -pipera- 2-1sopropoxi-5-metano-zin-l-il] -metanona sulfonil-benzoico (Compuesto 1.2) rae- [4- (5-Bromo-piri- 1- (5-Bromo-piridin-2-il) - 536.3 din-2-il) -piperazin- piperazina (W09534555) y 1-il] - [5-metanosulfo- Ácido rac-5-metasulfonil-nil-2- (2,2,2-trifluo- 2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-ro-l-metil-etoxi) - metil-etoxi) benzoico fenil] -metanona (compuesto 3.1) (2-Ciclopropil-metoxi- 1- (3-Fluoro-5-trifluoro502.3 5-metano-sulfonilfe~ metil-piridin-2 -il) -nil) - [4- (3-fluoro-5- piperazina (compuesto trifluorometil- 5.5) y Ácido 2-ciclo-piridin-2-il) - propilmetoxi-5-metano-piperazin-l-il] - sulfonil-benzoico metanona (Compuesto 1.4) rae- [5-Metanosulfo- 1- (2-Trifluorometil- 526.2 nil-2- (2,2,2-tri- piridin-4-il) -piperazina fluoro-l-metil- (compuesto 5.17) y Ácido etoxi) -fenil] - [4- (2- rac-5-metanosulfonil-2-trifluoro-metil- (2, 2, 2-trifluoro-1-piridin-4-il) -pipemetil-etoxi) -benzoico razin-l-il] -metanona (compuesto 3.1) [5-Metanosulfonil-2- 1- (6-Metil-piridin-3- 458.4 (2, 2,2-trifluoro- il) -piperazina (compuesto etoxi) -fenil] - [4- (6- 5.18) y Ácido 5 metano-metil-piridin-3-il) - sulfonil-2- (2,2,2-piperazin-l-il] - trifluoro-etoxi) benzoico metanona (Compuesto 1.5) (2-1sopropoxi-5- 1- (6-Metil-piridin-3- 418.3 met nosulfonil- il) -piperazina (compuesto fenil) - [4- (6-rretil- 5.18) y Ácido 2-piridin-3-il) - isopropoxi-5-metano-piperazin-l-il] - sulfonil-benzoico metanona (Compuesto 1.2) (2-Ciclopentiloxi-5- 1- (6-Metil-piridin-3-il) - 444.4 metanosulfonil-fenil) - piperazina (compuesto [4- (6-metil-piridin- 5.18) y Ácido 2-ciclo- 3-il) -piperazin-1- penti1oxi-5-metano-il] -metanona sulfonil -benzoico (Compuesto 1.6) (2-Ciclopropil-metoxi- 1- (6-Metil-piridin-3- 430.5 5-metano- sulfonil- il) -piperazina (compuesfenil) - [4- (6-metil- to 5.18) y Ácido 2 piridin-3 -il) - ciclopropilmetoxi-5-piperazin-l-il] - metano- sulfonil-benzoico metanona (Compuesto 1.4) [5-Metanosulfonil- 2 - 1- (5-Metil-piridin-2-il) - 458.0 (2 , 2 , 2-trifluoro- piperazina (WO 03032996) etoxi) -fenil] - [4- (5- y Ácido 5-metanosulfonil-metil-piridin-2-il) - 2- (2,2 , 2-trifluoro-piperazin-l-il] - etoxi) -benzoico (compuesto metanona 1.5) (2-1sopropoxi-5-meta- 1- (5-Metil-piridin-2-il) - 418.3 nosulfonil -fenil) - [4- piperazina (WO 03032996) y (5-metil-piridin-2- Ácido 2 - isopropoxi- 5-il) -piperazin-l-il] - metanosulfonil -benzoico metanona (Compuesto 1.2) 448 (2-Ciclopropil-meto 1- (5-Metil-piridin-2 430.5 xi -5 -metano- sulfonil - il) -piperazina ( 003032 fenil) - [4- (5-metil- 996) y Acido 2- piridin-2-il) -piper - ciclopropil -metoxi -5 - zin-l-il] -metanona metanosulfonil -benzoico (Compuesto 1.4) 449 rac- [5-Metanosulfo- 1- (5-Metil-piridin-2- 472.3 nil-2- (2,2 , 2-trifluo- il) -piperazina (W00303 ro-l-metil-etoxi) - 2996) y Ácido rac-5- fenil] - [4- (5-metil- metano- sulfonil -2- piridin-2-il) -pipera- (2 , 2 , 2-trifluoro-1- zin-l-il-] -metanona metil-etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 450 rac- [5-Metanosulfo- 1- (6-Metil-piridin-3- 472.2 nil-2- (2,2 , 2-trifluo- il) -piperazina (compuesro-l-metil-etoxi) - to 5.18) y Ácido rac-5- fenil] - [4- (6-metil- metanosulfonil -2 - (2,2,2- piridin-3 -il) -pipe- trifluoro-l-metil- razin-l-il] -metanona etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 451 [5-Metanosulfonil-2- 1- (4-Trifluorometil 512.4 (2,2, 2-trifluoro-eto- piridin-2-il) -piperaxi) -fenil] - [4- (4-tri- zina (WO02002529) y fluorometil-piridin- Ácido 5 metanosulfonil - 2-il) -piperazin-1- 2- (2,2,2-trifluoro- il] -metanona etoxi) benzoico (Compuesto 1.5) 452 (2 -Isopropoxi-5 -metano- 1- (4-Trifluorometil- 472, 3 sulfonil-fenil) - [4- (4- piridin-2-il) -piperazina trifluorometil- (WO 02002529) y ácido 2- piridin-2-il) - Isopropoxi- 5 -metano piperazin-l-il] - sulfonil-benzoico (Com metanona puesto 1.2) 453 (2 -terc-Butoxi-5- 1- (4-Trifluorometil- 486.2 metanosulfonil-fenil) - piridin-2-il) -piperazina [4- (4-trifluoro- (W002002529) y Ácido 2- metil-piridin-2-il-) - terc-butoxi-5-metanosul- piperazin-l-il] - fonil-benzoico (compuesto metanona 2.19) [4- (2-Fluoro-4-meta- 1- (2-Fluoro-4-metanosul- 570.4 nosulfonil-fenil) - fonil-fenil) -piperazina piperazin-l-il] - [5- (comercial) y Ácido 5- 454 metanosulfonil-2- metanosulfonil-2- ( (S) - (M+ H4+) ( (S) -2,2,2-trifluoro- 2,2, 2-trifluoro-l-metil- 1-metil-etoxi) - etoxi) -benzoico (compuesto fenil] -metanona 5.6) rac- [5-Metanosulfo- 1- (4-Trifluorometil nil-2- (2 , 2 , 2-trifluo- piridin-2-il) -piperazina ro-l-metil-etoxi) - (WO02002529) y Ácido 455 fenil] - [4- (4-trifluo- rac-5 -metanosulfonil-2- 526.0 rometil-piridin-2- (2,2, 2 -trifluoro-1- il) -piperazin-l-il] - metil-etoxi) -benzoico metanona (compuesto 3.1) 456 [4- (2 -Fluoro-4 -metano- 1- (2-Fluoro-4-metano- 570.4 sulfonil-fenil) - sulfonil-fenil) -pipe(M+NH4+) piperazin-l-il] - [5- razina (comercial) y metanosulfonil-2- Acido 5-metanosulfonil- ( (R) -2 , 2 , 2-trifluoro- 2- ( (R) -2 , 2 , 2-trifluoro- 1-metil-etoxi) - 1-metil-etoxi) -benzoico fenil] -metanona (compuesto 5.7) 457 (2-Ciclopentiloxi-5- 1- (4-Trifluorometil- 498.2 metanosulfonil-fenil) - piridin-2-il) -piperazina [4- (4-trifluorometil- ( O 02002529) y Ácido 2- piridin-2-íl) -piperaCiclopentiloxi-5-metanozin-l-il] -metanona sulfonil-benzoico (Comuesto 1.6) 458 (2-Isopropoxi-5-meta- 1- (6-Trifluorometil- 472.1 nosulfonil-fenil) - [4- piridin-2-il) -piperazina (6-trifluorometil- (EP 462638) y Ácido 2- piridin-2-il-) -piperaisopropoxi-5-metanosul- zin-l-il] -metanona fonil-benzoico (compuestosl .2) 459 rae- [5-Metanosulfo- 1- (6-Trifluorometil- 526.0 nil-2- (2,2,2-trifluo- piridin-2-il)'-piperazina ro-l-metil-etoxi) - (EP 462638) y Ácido rac- fenil] - [4- (6-trifluo- 5 -metanosulfonil-2- rometil-piridin-2- (2,2,2-trífluoro-1- il) -piperazin-l-il] - metil-etoxi) -benzoico metanona (compuesto 3.1) 460 [5-Metanosulfonil-2- 1- (6-Trifluorometil- 512.2 (2, 2, 2-trifluoro- piridin-2-il) -piperazina etoxi) -fenil] - [4- (6- (EP 462638) y Ácido 5- trifluorometil-piri- metanosulfonil-2- (2,2,2- din-2-il-) -piperazin- trifluoroetoxi) -benzoico l-il] -metanona (compuesto 1.5) 461 3-Fluoro-4~[4-(2- 1- (4-Difluorometil-2- 449.1 isopropoxi-5-metano fluoro-fenil) -piperazina sulfonil-benzoil) - (compuesto 5.14) y Ácido piperazin-l-il] - 2-isopropoxi-5-metano- benzalde ido sulfonil-benzoico (compuesto 1.2) Ejemplo 462 Preparación de la rae-{4- (2-fluoro-4- (1-hidroxi-etil) - fenil] -piperazin-l-il}- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) metanona 0.086 mmol de la l-{3-fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil}-etanona se disolvieron en 1 mi de etanol y se añadió 0.26 mmol de borhidruro sódico. La mezcla se sometió a reflujo durante 40 min. , se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua, se acidificó con HCl II y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo para proporcionar tras la evaporación el compuesto del título.MS (m/e) : 465.4 (M+H*", 100%).
Ejemplo 463 Preparación de la {4- [2-fluoro-4- (l-hidroxi-l-metil-etil) fenil] -piperazin-l-il}- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil fenil) -metanona A una solución de 0.173 rtmol de l-{3-fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulf onil -benzoil) -piperazin-l-il] -fenil }-etarona en tetrahidro furariD (2 mi) se le añadió gota a gota 0.190 imol de solución 1.6 de Metil litio en éter a unos -75°C. La mezcla se agitó durante 2 h y se dejó calentar a 0°C. La mezcla se trató con una solución al 20% de N¾C1 y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron en Na2S0 , se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó en sílice eluyendo con diclorometano/MeOH para dar, tras la evaporación, el compuesto del título. MS (m/e) : 479.5 (M+H+, 100%) . Los ejemplos 464-471 han sido preparados mediante separación del material racémico mediante CLAR quiral : Ej ?G?p?. sistemático Ma . de partida Condi ciones P enc CT° Separación (MH+) [5 -Metanosulf o- rae- [5-Metanosul Chiralpak nil-2- ( (S ó R) - fonil-2- (2,2,2- AD, 20 % 2, 2, 2-trifluoro- tríf luoro-l-metil- 1-metil-etoxi) - etoxi) -fenil] - [4- Isopropanol 525.8 464 fenil] - [4- (5- (5-trif luoro- / He tano, tri luorometil- naetil-piridin-2 - flujo 35 (M) piridin-2-il) - il) -piperazin-l- mi, 254 nm, piperazin-l- il] -metanona 170 min. il] -metanona (ejemplo 408) 465 [5-Metanos lfo- rae- [5- etanosul Chiralpak 525.3 nil-2- ( (R Ó S) - fonil-2- (2,2,2- AD, 20 % (M) 2,2, 2 -trifluoro- trifluoro-l-metil Isopropanol 1-metil-etoxi) - etoxi) -fenil] - [4- / Heptano, fenil] - [4- (5- (5-trifluorometil- flu o 35 mi, trifluorometil- piridin-2-il) - 254 nm, piridin-2-il) - piperazin-l-il] - 245 min. piperazin-l-il] - met nona (ej . 408) metanona 466 [4- (2-Fluoro-4- rac- [4- (2-Fluoro- Chiralpak 543.2 trifluorometil- 4-trifluorometil - AD, 25 % fenil) -piperazin- fenil) -piperazin- Isopropanol l-il-] - [5-metano- l-il] - [5-metano- / Heptano, sulfonil-2- ( (S sulfonil-2- (2,2,2- flujo 35 mi, ó R) -2 , 2 , 2-tri- trifluoro-l-metil- 220 nm, fluoro-l-metil- etoxi) -fenil] - 141 min. etoxi) -fenil] - metanona (ej . 302) me anona 467 [4- (2-Fluoro-4- rac- [4- (2-Fluoro- Chiralpak 543 ,2 trifluorometil - 4-trifluorometil- AD, 25 % fenil) -piperazin- fenil) -piperazin- Isopropanol l-il] - [5-metano- l-il] - [5-metano- / Heptano, sulfonil-2- ( (R sulfonil-2- (2,2,2- flujo 35 mi, 6 S) -2 , 2 , 2-tri- trifluoro-l-metil- 220 nm, fluoro-l-metil- etoxi) -fenil] - 199 min. etoxi) -fenil] - metanona (ej . 302) metanona [5-Metanosulfo- rae-5-Metanosul- Chiralpak 525.2 nil-2- ( (S 6 R) - fonil-2- (2,2,2- KD, 25 % 2 , 2 , 2-trifluoro- trifluoro-l-metil- Isopropanol 1-metil-etoxi) - etoxi) -fenil] - [4- / Heptano, fenil] - [4- (4- (4-1rifluorometi1- flujo 35 mi, trifluorometil - fenil) -piperazin- 220 nm, fenil) -piperazin- l-il] -metanona 197 min. 1-il] -metanona (ejemplo 301) [5-Metanosulfo- rae-5-Metanosul - Chiralpak 525.2 nil-2- ( (R o S) - fonil-2- (2,2,2- ??, 25 % 2 , 2 , 2-trifluoro- trifluoro-l-metil- Isopropanol 1-metil-etoxi) - etoxi) -fenil] - [4- / Heptano, fenil] - [4- (4- (4-trifluorometil- flujo 35 mi, trifluorometil- fenil) -piperazin- 220 nm, fenil) -piperazin- l-il-] -metanona 280 min. l-il] -metanona (ejemplo 301) [4- (3-Fluoro-5- rae- [4- (3-Fluoro- Chiralpak 544.3 trifluorometil- 5-trifluorometil- A.D, 20 % piridin~2-il) - piridin-2 -il) - Isopropanol piperazin-l-il] - piperazin-l-il] - / Heptano, [5-metanosulfo- [5-metanosulfonil- flujo 35 mi, nil-2- ( (S) -2,2,2- 2 (2,2,2-trifluoro- 254 nm, trifluoro-1- 1-metil-etoxi) - 110 min. metil-etoxi) - fenil] -metanona fenil] -metanona (ejemplo 438) [4- (3-Fluoro-5-tri- rae- [4- (3-Fluoro-5-tri- Chiralpak fluorometil -piri - fluorometil-piridin-2 - &D, 20 % din-2-il) -pipera- il) -piperazin-l-il] - Isopropanol 471 zin-l-il] - [5-me- [5-metanosulfonil-2- / Heptano, 544.0 tanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-1- flujo 35 ( ( ) -2,2, 2-tri- metil-etoxi) -fenil] - 254 nm, fluoro-l-metil- Metanona (ej . 438) 145 min. etoxi) -fenil] - metanona Ejemplo 6.1 Preparación del ácido 2-isobutoxi-5-metilsulfanoil-benzoico (a) Ácido 5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico A 3.26 mol de ácido clorosulfónico a 0°C se le añadió 652 irmol de ácido salicílico en pequeñas porciones y la mezcla se dejó agitar a TA durante 1 h, luego a 50°C durante 1 h, y finalmente a 70°C durante 1 h. La mezcla se añadió gota a gota a 1000 mi de agua helada con agitación y la agitación continuó durante 30 min adicionales. Los cristales blancos que aparecieron se recogieron mediante filtración, se lavaron tres veces con agua, y luego se secaron al vacío a 45°C durante 16 h para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 236.8 ( [{37Cl}M-H]", 33%), 235.0 ( [{37Cl}M-H] 100%). (b) Ácido 2-Hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoico A 63 mmol de ácido 5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico en 120 mi de diclorometano a TA se le añadió gota a gota 317 mmol de metilamina (solución 8 M en etanol) y la mezcla se dejó agitar a TA durante 1 h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo se suspendió en una solución 1 M de NaOH ac. y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con 5 M HC1 ac, saturado con NaCl, y se extrajo 3 veces con THF. Los extractos de TUF combinados se lavaron dos veces con solución saturada acuosa de NaCl y se secaron con Na2S04. La evaporación al vacío proporcionó el compuesto del título. S (m/e) : 249.0 (?+?¾+/ 100%), 231.9 (M+H1", 63%). (c) áster del ácido metílico 2-Hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato A 77 mmol de ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoico en 300 mi THF se le añadió 85 mmol de CDI y la mezcla se calentó a 70°C durante 1 h. Se añadió entonces 770 mmol de metanol y la mezcla se calentó a 70°C durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano/dicloroetano 45:45:10) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 244.1 ([M-H]", 100%) . d) éster del ácido metílico 2-Isobutoxi-5-metilsulfamoil-benzoato A 2.9 mmol de éster del ácido metílico 2- droxi-5-mstilsulfamoil-benzoato, 3.1 mmol de 2-metil-l-propanol y 3.3 nmol de trifenilfosfina en 10 mi de THF se le añadió 3.1 mmol de di terc-butil azodicarboxilato y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo ·se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 2:3) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 300.2 ([M-H]", 100%). (e) Ácido 2-isobutoxi-5-metilsulfomoil-benzoico A 3.3 mmol de 2~isobutoxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo en 10 mi de THF se le añadió 20 mmol de NaOH ac. 2 M y la mezcla se calentó a 50°C durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido cítrico ac. 10% y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04. La evaporación al vacío seguido por trituración en éter proporcionó el compuesto del título. MS (m/e) : 286.2 ( [M-H] " , 100%). En analogía al Ejemplo 6.1(d) y (e) , los compuestos 6.2 a 6.10 de la siguiente tabla se prepararon a partir de éster del ácido metílico 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato y el alcohol apropiado, seguido por hidrólisis con hidróxido de sodio acuoso: Ej .No. Nombre sistemático Alcohol MS (m/e) 6.2 Ácido 2- (2, 2-dimetil-propoxi ) - 2 , 2-Dimetil- 300.2 5-meti1sulfamoi1 -benzoico 1-propanol (M-H) 6.3 Ácido 2 -isopropoxi -5-metil- 2-propanol 272.2 sulfamoil-benzoico (M-H) 6.4 Ácido 2~ciclopentiloxi-5- Ciclopentanol 298.2 metilsulfamoil-benzoico (M-H) 6.5 Ácido 2-ciclobutoxi-5- Ciclobutanol 284.1 metilsulfamoil-benzoico (M-H) 6.6 Ácido 2-ciclopropilmetoxi-5- Ciclopropil- 284.1 metilsulfamoil -benzoico met nol (M-H) Ejemplo 6.11 Preparación del ácido 5-metilsulfamoil-2- (2,2,2-trifluoro- etoxi) -benzoico (a) áster del acido metílico 5-Metilsulfamoil-2 - (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -benzoato A 3.3 mmol áster del ácido metílico 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato y 3.3 mmol de carbonato potásico en 50 mi de acetona se le añadió gota a gota 4.9 mmol de 2,2,2-trifluoro-etil-trifluorometanosulfonato y la mezcla se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo se suspendió en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 3:7) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 328.0 (M+H+, 100%) . (b) Ácido 5-metil-sulfamoil-2 - (2 , 2 , 2- trifluoro-etoxi) -benzoico A 2.3 mmol de éster del ácido metílico 5-metilsulfamoil-2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -benzoato en 10 mi THF se le añadió NaOH 20 mmol 2 M ac . y la mezcla se calenté a 50°C durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido cítrico 10% ac . y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron co Na2S0 . La evaporación al vacío seguido por trituración en éter proporcionó el compuesto del título MS (m/e) : 312.0 ( [M-H]", 100%) .
Ejemplo 6.19 Preparación del ácido rac-5-metilsul£amoil-2- (2, 2, 2- trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoico (a) éster del ácido metílico rac-5-Metilsulfamoil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi ) -benzoato A 4.1 mmol de éster del ácido metílico 2-hidroxi-5-metilsulfamoil -benzoato y 4.1 mmol de carbonato potásico en 5 mi de DMF se le añadió gota a gota 6.1 mmol de trifluoro-metanosulfonato de 2 , 2 , 2 -trifluoro-l-metil-etilo y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 . La mezcla se enfrió entonces a TA, se vertió sobre agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04. La evaporación al vacío seg ido por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano) proporcionó el compuesto del título. MS (m/e) : 359.2 (M+ H4+, 80%), 342.0 (M+H+, 100%). (b) Ácido rac-5-metilsulfamoil-2- (2 , 2 , 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoico A 1.6 mmol de éster del ácido metílico 5-metilsulfamoil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoato en 10 mi de THF se le añadió 20 mmol de NaOH 2 M ac. y la mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con 10% ácido cítrico ac, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04. La evaporación al vacío seguido por trituración en éter y hexano proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 326.2 ( [M-H] ~ , 100%). Ejemplo 6.14 Preparación del ácido 5-ciclopropanosulfonil-2 -isopropoxi- benzoico (a) Ácido 2 -hidroxi-5-sulfino-benzoico A 317 mmol de sulfito de sodio en 200 mi de agua a TA se le añadió gota a gota durante 30 min. una solución de 42.3 mmol de ácido 5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico en 80 mi de dioxano y la agitación continuó durante 30 min. más. Se añadió entonces MaOH 5 M ac, gota a gota hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH 14 y la mezcla se dejó agitando a TA durante 2 h más. La mezcla se enfrió entonces a 0°C y se añadió H2S0 concentrado hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH 1. Se le añadió acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con Na2S04. La evaporación al vacío proporcionó el compuesto del título. MS (m/e) : 201.0 ([M-H]~, 100%). (b) Ácido 5- (3-cloro-propano-l-sulfonil) -2-hidroxi-benzoico A 16.7 mmol de ácido 2-hidroxi-5-sulfino-benzoico y 41.7 mmol de trietilamina en 40 mi de DMP se le añadió 18.3 mmol de l-cloro-3 -yodopropano y la mezcla se calentó a 40°C durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se ccmcentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano/metanol/acético ácido) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 279.1 ( [{37Cl}M-H] 33%), 277.0 ( [{35Cl}M-H] ~, 100%). (c) Ácido 5-ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoico A 8.0 mmol del ácido 5- (3-cloro-propano-l-sulfonil) -2-hidroxi-benzoico en 30 mi de THF a -78 °C se le añadió gota a gota durante 30 min. 23.9 mmol de una solución 0.9 de potasio bis (trimetilsilil) amida en tolueno. La mezcla de reacción se dejó calentar a · TA y la agitación continuó durante 30 min. más a TA. La mezcla se diluyó entonces con THP/acetato de etilo (1:1) y se lavó secuencialmente con HC1 1 M ac, y solución saturada acuosa de NaCl, se secó con Na2S04/ y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter/pentano para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 241.2 ( [M-H] " , 100%). (d) áster del ácido metílico 5-Ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoato A 7.2 mmol de ácido 5-ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoico en 20 mi de dicloroetano que contiene unas cuantas gotas de DMF se le añadió gota a gota 8.7 mmol de cloruro de oxalilo, Tras agitar durante 90 min. a TA, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y luego se le añadió 144 mmol de metanol seguido por 72 mmol de piridina y la agitación continuó a TA durante 1 h. La mezcla se lavó entonces con HCl 1 M ac . , se secó con Na2S04, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 255.2 ([M-H]", 100%). (e) Ácido 5-ciclopropanosulfonil-2-isopropoxi-benzoico A 0.6 mmol de éster del ácido metílico 5-ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-5 benzoato, 3.7 mmol 2-propanol y 0.9 mmol difenil 2 -piridilfosfina en 8 mi THF se le añadió 0.9 mmol de di-terc-butil azodicarboxilato y la mezcla se agitó a TA durante 3 . Se añadió entonces 4 mmol de solución 5 M ac. de NaOH y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo se resuspendió en acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución 1 M ac. de NaOH. Las fases acuosas combinadas se acidificaron entonces a pH 1 por adición de HCl ac . al 25% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron entonces con Na2S0 , y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 282.9 ([M-H]", 100%) . En analogía al Ejemplo 6.14 (e) , los compuestos 6.15 a 6.18 de la siguiente tabla se prepararon a partir de 5-ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoato de metilo y el alcohol apropiado, seguido por hidrólisis con hidróxido de sodio acuoso: Ácido 5-ciclopropanosulfonil- Ciclopropil- 295.2 6.17 2-ciclopropilmetoxi-benzoico naetanol (M-H) ' Ácido 2-ciclobutoxi-5- 295.2 6.18 Ciclobutanol ciclopropanosulfonil-benzoico (M-H) Ejemplo 6.12 Preparación de la 1- (4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil) piperazina (a) Ácido 3 , 4-difluoro-bencenosulfínico A 2.47 mol de sulfito de sodio en 1120 mi de agua a TA se le añadió gota a gota durante 20 min una solución de 329 mmol de cloruro de 3 , 4-difluoro-bencenosulfonilo en 560 mi de dioxano y la agitación continuó durante 30 min. más. Se añadió entonces NaOH 1 M ac . gota a gota hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH de 14 y la mezcla se dejó agitar a TA durante 16 h. más. La mezcla se enfrió entonces a 0°C y se añadió H2S04 concentrado hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH de 1, La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada ac. de NaCl y luego se secó con Na2SO¾. La evaporación al vacio proporcionó el compuesto del titulo. Ms (m/e) : 177.1 ([M-H]", 100%). (b) 4-Etanosulfonil-1 , 2 -difluoro-benceno A 3.0 mmol de ácido 3 , 4-difluoro-bencenosulfínico y 3.0 mmol de trietilamina en 10 mi DMF se le añadió 7.5 mmol de yodoetano y la 'mezcla se calentó a 90°C durante 9 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combi-nadas se lavaron entonces dos veces con solución saturada ac. de NaCl, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacio. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:7) para proporcionar el compuesto del titulo. MS (m/e) : 206.9 (M+H+, 100%). (c) 1- (4-Etanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazina A 2.0 mmol de 4-etanosulfonil-1 , 2-difluoro-benceno en 5 mi de ?,?-dimetilacetamida se le añadió 5.6 mmol de piperazina y la mezcla se calentó a 80°C durante 45 min. La mezcla se concentró entonces al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 273.0 (M+H+, 100%). En analogía al Ejemplo 6.12 (b) y (c) , los compuestos 6.13, y 6.21 a 6.23 de la siguiente tabla se prepararon a partir del ácido 3 , 4 -difluoro-bencenosulfínico y los haluros de alquilo indicados, seguido por reacción con piperazina: Ej emplo 6,20 Preparaci6n de la 1- (4-Ciclopropanosulfonil-2-fluoro- fenil) -piperazina (a) 4- (3-Cloro-propano-l-sulfonil) -1 , 2 -difluoro-benceno A 28.3 mmol del ácido 3 , 4-difluoro-bencenosulfínico y 36.8 mmol de trietilamina en 100 mi de DMF se le añadió 70.7 mmol de l-cloro-3 -yodopropano y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las faes orgánicas combinadas se lavaron entonces con una solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre Ma y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 257.2 ( {37Cl}M+H+, 33%), 255.1 ( {35Cl }M+H+, 100%). A 11.8 mmol de 4- (3 -cloro-pronano-l-sulfonil) -1, 2-difluoro-benceno en 400 mi de THF a -78°C se le añadió gota a gota durante 30 min. 14.2 mmol de una solución 0.9 M de potasio bis (trimetilsilil) amida en THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y la agitación continuó durante 30 min. más a TA. La mezcla se paró por adición de HC1 1 M ac. y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S0 , y se concentró al vacío. El residuo se cromatografío sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:5) para proporcionar el compuesto del título MS (m/e): 219.2 (M+H+, 100%). (c) 1- (4-Ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazina •A 0.2 mmol de 4-ciclopropanosulfonil-1, 2-difluoro-benceno en 5 mi de ?,?-dimetilacetamida se le añadió 0.5 mmol de piperazina y la mezcla se calentó a 80°C durante 90 min. La mezcla se concentró entonces al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e:) 285.0 (M+H+, 100%). Ejemplo 6.24 Preparación de clorhidrato de 1- (4-ciclobutanosulfonil-2- fluoro-fenil) -piperazina (a) 4-Ciclobutanosulfonil-1 , 2 -difluoro-benceno A 5.6 mmol de- ácido 3 , 4-difluoro-encneosulfínico y 6.2 mmol de trietilamina en 10 mi de DMF se le añadieron 8.4 mmol de bromociclobutano y 0.2 mmol de yoduro de sodio y la mezcla se calentó a 100°C durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con solución saturada ac, de NaCl, se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacio. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. S (m/e) : 233.1 (M+H+/ 100%) . (b) clorhidrato de 1- (4-Ciclobutanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazina A 2.8 mmol de 4-ciclobutanosulfonil—1, 2—difluoro-benceno en 20 mi de N, N-dimetilacetamida se le añadió 8.3 mmol de piperazina y la mezcla se calentó a 80°C durante 45 min. La mezcla se concentró entonces al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/metanol) . Las fracciones que contienen producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se resuspendió en 100 mi de dioxano y se añadió 6.0 m de HC1 (como una solución 4 M en dioxano) Tras agitar durante 10 min. los cristales blancos conseguidos se recogieron por filtración, se lavaron dos veces con éter, para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 299.1 (M+H+, 100%) . En analogía al Ejemplo 6.24 (a) y (b) , el compuesto 6.25 de la siguiente tabla se preparó a partir del ácido 3,4-difluoro-bencenosulfínico, bromociclobutano y yoduro de sodio, seguido por reacción con piperazina y subsiguiente tratamiento con HC1 en dioxano : Ejemplo 6.26 Preparación de la 1- [2-fluoro-4- (3,3,3-tri£luoro-propano-l- sulfonil) -fenil] -piperazina (a) 1 , 2 -Difluoro-4- (3,3 , 3 -trifluoro-propilsulfa il) -benceno A 3.4 mmol 3 , 4-difluoro-tiofenol y 5.1 mmol l-yodo-3 , 3 , 3-trifluoropropano en 5 mi acetona se le añadió 3.7 mmol de carbonato potásico y la mezcla se calentó a 140 °C durante 3 h bajo radiación de microondas. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre Ma2S0 / y se concentró al vacio para proporcionar el compuesto del titulo. MS (m/e) : 243.1 (M+H+, 100%) . (b) 1, 2-Difluoro-4- (3 , 3 , 3-trifluoro-propano-l-sulfonil) -benceno A 3.0 mmol de 1 , 2-difluoro-4- (3 , 3 , 3 -trifluoro-propilsulfañil) -benceno en 5 mi de diclorometano se le añadió 8.3 mmol de ácido m-cloroperbenzoico y la mezcla se calentó a 50°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano y se lavó tres veces con una solución saturada ac. de NaHC03. La fase orgánica se lavó entonces con una solución saturada ac . de NaCl, se secó sobre Na S04; y se concentró al vacio. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente : gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 275.1 ( +H+, 100%) . .Je) 1- [2-Fluoro-4- (3 , 3 , 3-trifluoro-propano-l-sulfonil) -fenil } -piperazina ? 0.5 mmol de 1 , 2-difluoro-4- (3 , 3 , 3 -trifluoro-propano-l-sulfonil) -benceno en 5 mi ?,?-dimetilacetamida se le añadió 1.5 mmol de piperazina y la mezcla se calentó a 80°C durante 90 min. La mezcla se concentró entonces al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 341.2 (M+H+, 100%) . En analogía al Ejemplo 6.26 (a) a (c) , los compuestos 6.27 y 6.28 de la siguiente tabla se prepararon a partir de 3 , 4-difluoro-tiofenil y el agente alquilante indicado, seguido por oxidación con ácido m-cloroperbenzoico y reacción con piperazina: Ejemplo 6.29 Preparación de clorhidrato de 1- [2 , 3-difluoro-4- (propano-2- sulfonil) -fneil] -piperazina (a) 1,2, 3-Trifluoro-4- (propano-2-sulfonil) -benceno ? 20.4 mmol de ácido 2, 3, 4-trifluoro-bencneosulfínico (Preparado en analogía al Ejemplo 2.20 (a) a partir de cloruro de 2, 3, 4-trifluoro-bencenosulfonilo) y 61.2 mmol de trietilamina en 20 mi de DMF se le añadió 40.8 mmol de 2-yodopropano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces dos veces con solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre a2S04, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) 239. 1 (M+H+, 100%) . (b) áster del ácido terc-butílico 4- [2, 3-Difluoro-4- (propano-2-sulfonil) -fenil] -piperazina-1-carboxilato A 7.6 mmol de 1 , 2 , 3-trifluoro-4- (propano-2-sulfonil) -benceno en 20 mi ?,?-dimetilacetamida se le añadió 15.9 mmol de terc-butil-l-piperazina carboxilato y la mezcla se calentó a 90°C durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:2) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 405.2 (M+H+, 100%). (c) clorhidrato de 1- [2 , 3-Difluoro-4- (propano-2-sulfonil) -fenil] -piperazina A 7.5 mmol del éster del ácido terc-butílico 4- [2, 3-difluoro-4- (propano-2- sulfonil) -feni] -piperazina-l-carboxila-to en 100 mi de dioxano se le añadió 30.2 mmol de HCl (como una solución 4 M en dioxano) y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y los cristales blancos formados se recogieron por filtración, lavando dos veces con éter, para proporcionar el compuesto del título . MS (m/e): 305.2 (M+H+, 100%). En analogía al Ejemplo 6.29 (a) a (c) , los compuestos 6.30, 6.32 y 6.33 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los ácidos sulfínicos indicados y haluros de alquilo, seguido por reacción con terc-butil-l-piperazina carboxilato e hidrólisis con HC1 en dioxano: Ejemplo 6.31 Preparación de clorhidrato de 1- (4-ciclopropanosulfonil-2 ,3- difluorofenil) -piperazina (a) 1- (3-Cloro-propano-l-sulfonil) -2,3, 4-trifluoro-benceno A 30.6 mmol del ácido 2, 3, 4-trifluoro-bencenosulfinico (ácido (preparado en analogía al Ejemplo 2.20 (a) a partir de cloruro de 2 , 3, 4-trifluoro-bencenosulfonilo) y 91.8 mmol de trietilamina en 20 mi de DMF se le añadió 61.2 mmol de 1-cloro-3-yodopropano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces dos veces con solución saturada ac . de NaCl, se secó sobre Na2S0 , y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto del título, MS (m/e) : 275.2 ({37C1}M+H+, 33%), 273.1({35C1}M+H+, 100%). (b) 1-Ciclopropanosulfonil-2 , 3 , 4-trifluoro-benceno A 5.9 mmol de 1- (3-cloro-propano-l-sulfonil) -2 , 3 , 4-trifluoro-benceno en 200 mi de THF a -78°C se le añadió gota a gota durante 30 min. 7.0 mmol de una solución 0.9 M de potasio -bi s ( trimet i ls ilil ) mida en THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y la agitación continuó durante 30 min. más a TA. La mezcla se paró entonces por adición de HC1 1 M ac . y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, y se concentraron al vacío. El residuo se cromatograf ió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 237.2 (M+H+, 100%). (c) éster del ácido terc-butílico 4- (4-Ciclopropanosulfonil-2 , 3-difluoro-fenil) -piperazina-l-carboxilato A 4.2 mmol de 1-ciclopropanosulfonil-2 , 3 , 4-trifluoro-benceno en 20 mi N, N-dimetilacetamida se le añadió 8.9 mmol carboxilato de terc-butil-l-piperazina y la mezcla se calentó a 90°C durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del titulo. MS (m/e) : 403.3 (M+H+, 100%). (d) Clorhidrato de 1- (4-Ciclopropanosulfonil-2, 3-difluoro-fenil) -piperazina A 3.7 mmol de áster del ácido terc-butílico 4- (4-ciclopropanosul fonil - 2 , 3-difluoro-fenil) - iperazina-1 - carboxi 1 ato fenil ) -piperazmna- 1 - carboxilato en 100 mi de dioxano se le añadió 14.9 mmol de HCl (como una solución 4M en dioxano) y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 h . mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y los cristales blancos . formados se recogieron por filtración, lavando dos veces con éter, para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 303.2 (M+H+, 100%) . En analogía al Ejemplo 6.31 (a) a (d) , el compuesto 6.34 de la siguiente tabla se preparó a partir del ácido sulfínico indicado y el haluro de alquilo, seguido por tratamiento con potasio bis (trimetilsilil) amida, reacción con terc-butil-1-piperazina carboxilato y desprotección ' con HCl en dioxano: Ejemplo 5.35 Preparación de clorhidrato de rac-2- eil-l- (4-trifluorometil- fenil) -piperazina . j(a) éster del ácido terc-butílico rac-3-Metil-4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxilato A 1 -bromo- -trifluorometil-benceno (1 g) , éster del acido terc-butílico rac-3 -Metil-piperazina-l-carboxilado (1 g) , en tolueno (10 mi) se le añadió terc-butilato de sodio (0.6 g) , 2— (diciclohexilfosino) bifenilo (31 mg) , y tris (dibencilidenacetona) Pd—CHC13 (23 mg) . La mezcla de reacción se extrajo entonces a 80°C toda la noche. Se añadió entonces acetato de etilo a la mezcla de reacción. Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró entonces al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 0.46 g de el compuesto del título. MS (m/e) 345.2 (M+H+, 100%) . (b) clorhidrato de rac-2 -Metil-1- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina A 0.8 mmol de éster del ácido terc-butílico rac-3-metil-4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carboxilato en 3 mi de dioxano se le añadió 8.7 mmol de HCl (como una solución 4M en dioxano) y la mezcla se calentó a 90°C durante 3 h. La mezcla se enfrió entonces a 0°C y se diluyó con 10 mi de éter. Los cristales blancos formados se recogieron por filtración, se lavaron con éter, y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 245.1 (M+H+, 100%). Ejemplo 6.36 Preparación del ácido 5 -acetil- 2 -isopropoxi -benzoico (a) éster del ácido metílico 5-Acetil-2 -isopropoxi-benzoato A 25.8 mmol de metil-5-acetil-2-hidroxibenzoato, 28.3 mmol de 2-propanol y 29.6 mmol de trifenilfosfina en 100 mi de THF se le añadió 28.3 mmol de di-terc-butil azodicarboxilato y la mezcla se agitó a TA durante 90 min. La mezcla se concentró entonces al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 237.1 (M+H+, 100%). (b) Ácido 5-acetil-2-isopropoxi-benzoico A 25.8 mmol de éster del ácido metílico 5-acetil-2-isopropoxi-benzoato en 100 mi de THF se le añadió 400 mmol de NaOH 2 M ac . y la mezcla se calentó a 80 durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico ac. al 15% y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con NaaSO*. La evaporación al vacio seguido por trituración en éter proporcionó el compuesto del título. MS (m/e) : 221.2 ( [M-H]~, 100%). En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 472 a 619 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y los derivados de piperazina: 475 3- [4- (4-Ciano-3-fluo- 2 -Fluoro-4-piperazin-l 475.1 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo (WO808835) 1-carbonil] -4-isobuto- y Ácido 2-isobutoxi-5- xi-N-metil-benceno- metilsulfamoil benzoico sulfonamida (compuesto 6.1) 476 3- [4- (4~Ciano-3-fluo- 2-Fluoro-4-piperazin-l- 489.3 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo (WO 9808 1-carbonil] -4- (2 , 2- 835) y Ácido 2-(2,2- dimetil-propoxi) -N- dimetil-propoxi) -5-metil metil -bencenosul fo- sulfamoil -benzoico namida (compuesto 6.2) 477 3- [4- (4-Ciano-3-fluo- 2-Fluoro-4-piperazin-l 461.2 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo (WO 980 1-carbonil] -4-isopro- 8835) y Ácido 2-isopro- poxi -N-metil-bencenopoxi-5-metil sulfamoil - sulfonamida benzoico (compuesto 6.3) 478 3- [4- (4-Ciano-3-fluo- 2-Fluoro-4-piperazin-l 487.3 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo (WO9808 1-carbonil] -4-ciclo- 835) y Ácido 2-ciclopen- pentiloxi-N-metil- tiloxi-5-metilsulfamoil- bencenosulfonamida benzoico (compuesto 6.4) 479 3- [4- (4-Ciano-3~fluo~ 2-Fluoro-4-piperazin-l 473.1 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo (W09808 1-carbonil] -4-ciclo- 835) y Ácido 2-ciclo- butoxi-N-metil- butoxi-5-metilsulfamoil bencenosulfonamida benzoico (compuesto 6.5) 2-Fluoro-4-piperazin-l- 3- [4- (4-Ciano-3-fluo- il-benzonitrilo (WO 473.2 ro-fenil) -piperazina- 9808835) y ácido 2- 1-carbonil] -4-ciclo- Ciclo-propilmetoxi-5- propilmetoxi-N-metil metil-sulfamoil-benzoico oencenosulfonamida (compuesto 6.6) 3- [4- (4-Ciano-3-fluo- 2-Fluoro-4-piperazin-1- 487.3 ro-fenil) -piperazina il-benzonitrilo (WO 1-carbonil] -4-ciclo- 9808835) y ácido 2- butilmetoxi-N-metil Ciclobutil-metoxi-5- -'· bencenosulfonamida metilsulfamoil-benzoico (compuesto 6.7) 3- [4- (4-Ciano-3-fluo- 2-Fluoro-4-piperazin-l 503,2 ro-fenil) -pipsrazina- il-benzonitrilo (WO 1-carbonil] -N-metil- 9808835) y Ácido 5- 4- (tetrahidro-piran- metilsulfamoil-2- (tetra 4-iloxi) -bencenosul- hidro-piran-4-iloxi) fonamida benzoico (compuesto 6.8) 3- [4- (4-Ciano-3-fluo- 2-Fluoro-4-piperazin-l 477.3 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo (WO 1-carbonil] -4- (2- 9808835) y Ácido 2-(2- metoxi-etoxi) -N- Metoxi-etoxi) -5-metil- metil-bencenosulfo- sulfamoil-benzoico namida (compuesto 6.9) 4843- [4- (4-Ciano-3-fluo- 2-Fluoro-4-piperazin-l- 515.2 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo (WO 1-carbonil] -N-metil- 9808835) y Ácido 5- 4- (3, 3, 3-trifluoro- metilsulfamoil-2- (3,3,3- oropoxi) -bencenosul- trifluoro-propoxi) - fonamida benzoico (comp. 6.10) 485 3- [4- (4-Ciano-fenil) - 4-Piperazin-l-il-benzo- 459.1 piperazina-l-carbonil] nitrilo (comercial) y -4- (2-metoxi-etoxi) -N- Ácido 2- (2-metoxi-etoxi) - netil-bencenosulfona5-metilsulfamoil-benzoico mida (compuesto 6.9) 486 3- [4- (4-Ciano-fenil) - 4-Pipe azin-l-il-benzo 497.0 piperazina-l-carbo- . nitrilo (comercial) y nil] -N-metil-4- (3, 3, 3- Ácido 5-metilsulfamoil- trifluoro-propoxi) - 2- (3, 3, 3-trifluoropropo- bencenosulfonamida xi)benzoico (comp.6.10) 487 3- [4- (4-Ciano-fenil) - 4-Piperazin-l-il-benzo 485.2 piperazina-1-cárbo- nitrilo (comercial) y nil] -N-metil-4- (tetra- Ácido 5-metilsulfamoil- hidro-piran-4-iloxi) - 2- (tetrahidropiran-4-il- bencenosulfonamida oxi) benzoico (comp. 6.8) 488 3- [4- (4-Ciano-fenil) - 4-Piperazin-l-il-benzoni- 457.3 piperazina-l-carbotrilo (comercial) y nil] -4-isobutoxi-N- Ácido 2-isobutoxi-5- metil-bencenosul- metilsulfamoil-benzoico fonamida (compuesto 6.1) 489 3- [4- (4-Ciano-fenil) - 4-Piperazin-l-il-benzo- 471.1 piperazina-l-carbo- nitrilo (comercial) y nil] -4- (2, 2-dimetil- Ácido 2- (2 , 2-dimetil-pro- ropoxi) -N-metil- poxi) -5-metilsulfamoil- oencenosulfonamida Denzoico (comp.6.2) 490 3- [4- (4-Ciano-fenil) - 4-Piperazin-l-il-benzo- 443.2 piperazina-l-carbo- nitrilo (comercial) y nil] -4-isopropoxi-N- Ácido 2-isopropoxi-5- metil-bencenosulfo~ metilsulfamoil-benzoico namida (compuesto 6.3) 491 3- [4- (4-Ciano-fenil) - 4-Piperazin-l-il-benzo- 469.2 piperazina-l-carbo- nitrilo (comercial) y nil] -4-ciclopenti- Ácido 2-ciclopentiloxi- loxi-N-metil-benceno- 5-metilsulfamoil sulfonamida benzoico (compuesto 6.4) 492 3- [4- (4-Ciano-fenil) - 4-Piperazin-l-il- 455.3 piperazina-l-carbo- benzonitrilo (comercial) nil] -4-ciclobutoxi-N- y Ácido 2-ciclobutoxi-5- metil-bencenosul- metilsulfamoil-benzoico fonamida (compuesto 6.5) 493 3- [4- (4-Ciano-fenil) - 4-Piperazin-l-il-benzo455.3 piperazina-l-carbo- nitrilo (comercial) y nil] -4-ciclopropil- Ácido 2-ciclopropil- raetoxi-N-metil- metoxi -5-metilsulfamoil bencenosulfonamida benzoico (compuesto 6.6) 494 3- [4- (4-Ciano-fenil) - 4-Piperazin-1-il -benzoni- 469.2 piperazina-l~carbo- trilo (comercial) y Ácido nil] -4-ciclobutil- 2-ciclobutilmetoxi-5~ metoxi-N-metil- metilsulfamoil benzoico Dencenosulfonamida (compuesto 6.7) 495 3- [4- (2-Fluoro-4-meta- 1- (2-Fluoro-4-metano- 528.0 nosulfonil-fenil) - sulfonil-f'enil) -piperapiperazina-1-carbo- zina (comercial) y ácido nil] -4-isobutoxi-N- 2 -Isobutoxi-5 -metilmetil-bencenosulfo- sulfamoil-benzoico aamida (compuesto 6.1) 496 4- (2 , 2-Dimetil-propo- 1- (2-Fluoro-4-metano- 559.2 xi) -3- [4- (2-fluoro-4- sulfonil-fenil) -pipera( +NH4+) metanosulfonil-fenil) - zina (comercial) y ácido piperazina-1-carbo- 2 - (2 , 2 -Dimetil-propoxi) - nil] -N-metil-benceno- 5-metilsulfamoilbenzoico sulfonamida (compuesto 6.2) 497 3- [4- (2-Fluoro-4-meta- 1- (2 -Fluoro-4-metanosul- 514.1 nosulfonil-fenil) - fonil-fenil) -piperazina piperazina-1-carbo(comercial) y 2 -Ácido no.1] -4-isopropoxi-N- isopropoxi-5metilsulfa- metil-benceno- moil-benzoico (compuesto sulfonaraida 6.3) 502 3- [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-metanosul 530.1 metanosulfonil-fenil) fonil-fenil) -piperazina -piperazina-l-carbo- (comercial) y Ácido 2- nil] -4- (2-metoxi- (2-metoxi-etoxi) -5- etoxi) -N-metil- metilsulfamoil-benzoico bencenosulfonamida (compuesto 6.9) 503 3- [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-metano- 585.0 metanosulfonil-fenil) - sulfonil-fenil) -pipera(M+NH4+) piperazina-l-carbo- zina (comercial) y Ácido nil] -N-metil-4- (3,3,3- 5-metilsulfamoil-2- trifluoro-propoxi) - (3,3, 3-trifluoro-propobencenosulfonamida xi) -benzoico (comp.6.10) 504 3- [4- (4-Ciano-2-fluo- 3-Fluoro-4-piperazin-l- 475,0 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo (W09625 1-carbonil] -4- 414) y Ácido 2-isobutoxi- isobutoxi-N-meti1- 5-metilsulfamoil- bencenosulfonamida benzoico (compuesto 6.1) 505 3 [ (4-Ciano-2-fluoro- 3-Fluoro-4-piperazin-l- 489,0 fenil) -piperazina-1- il-benzonitrilo (W09625 carbonil] -4- (2, 2-di- 414) y Ácido 2-(2,2-di- metil-propoxi ) -trmetil-propoxi) -5-metil- inetilbenceno- sulfamoil-benzoico (comsulfonamida puesto 6.2) 511 3- [4- (4-Ciano-2-fluo- 3-Fluoro-4-piperazin-l- 503.0 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo 1-carbon.il] -N-metil- (W09625414) y ácido 5 4- (tetrahidro-piran- Metilsulfamoil-2- (tetra 4-iloxi) -bencenosul- Lidro-piran-4-iloxi) - fonamida benzoico (compuesto 6.8) 512 3- [4- (4-Ciano-2-fluo 3-Fluoro-4-piperazin-l- 477.1 ro-fenil) -piperazina il-benzonitrilo (W0962 1-carbonil] -4- (2- 5414) y Ácido 2- (2- metoxietoxi) -N-metil metoxi-etoxi) -5-metilbencenosulfonamida sulfamoil-benzoico (compuesto 6.9) 513 3- [4- (4-Ciano-2-fluo- 3 -Fluoro-4-piperazin-l- 515.1 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo (W09625 1-carbonil] -N-metil- 414) y Ácido 5-metil 4- (3,3,3-trifluoro- sulf moil-2- (3,3 , 3-tri propoxi) -bencenosul- fluoro-propoxi) -benzoico fonamida (compuesto 6.10) 514 3- [4- (4-Acetil-2- 1- (3-Fluoro-4-piperazin- 492.1 fluoro-fenil) -pipera- 1-il-fenil) -etanona zina-l-carbonil] -4- (WO9714690) y Ácido 2- isobutoxi-N-metil- isobutoxi-5-metilsulfa- bencenosulfonamida moil-benzoico (comp.6.1) 515 3- [4- (4-Acetil-2- 1- ( 3-Fluoro-4-piperazin- 506.3 fluoro-fenil ) -pipera- 1-il-fenil) -etanona zina-l-carbonil] -4- ( 09714690) y Ácido 2- (2,2-dimetil- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5- propoxi) -N-metil- metilsulfamoil-benzoico bencenosulfonaraida (compuesto 6.2) 516 3- [4- (4-Acetil-2- 1- (3-Fluoro-4-piperazin 478. 2 fluoro-fenil) -pipe- 1-il-fenil) -etanona razina-l-carbonil] -4- (W09714690) y Ácido 2- isopropoxi-N-metil- isopropoxi-5-metilsulfa- bencenosulfonarnida moil-benzoico (comp.6.3) 517 3- [4- (4~Acetil-2- 1- (3-Fluoro-4-piperazin 504. 2 fluoro-fenil ) -pipera- 1-il-fenil) -etanona- zina-l-carbonil] -4- (W09714690) y Ácido 2- ciclopentiloxi-N- ciclopentiloxi-5-metil- raetil-benceno- sulfamoil-benzoico (comsulfonamida puesto 6.4) 518 3- [4- (4-Acetil-2 1- ( 3-Fluoro-4-piperazin 590 6 fluoro-fenil) -pipe- 1-il-fenil) -etanona razina-l-carbonil] -4- (W09714690) y Ácido 2- ciclobutoxi-N-metil- Ciclobutoxi-5-metil- bencenosulfonamida sulfamoil-benzoico (compuesto 6.5) 519 3- [4- (4-Acetil-2- 1- (3-Fluoro-4-piperazin- 490.2 fluoro-fenil) -pipe- 1-il-fenil) -etanona razina-l-carbonil] -4- (W09714690) y Ácido 2- 5 ciclopropilmetoxi-N- ciclopropilmetoxi-5- metil-benceno- * metilsulfamoil-benzoico sulfonamida (compuesto 6.6) 520 3- [4- (4-Acetil-2- 1- (3-Fluoro-4-piperazin 504. 2 fluoro-fenil) -pipera- 1-il-fenil) -etanona 0 zina-l-carbonil] -4- (W09714690) y Ácido 2- ciclobutilmetoxi-N- ciclobutilmetoxi-5- metil-bencenosulfo- metil-sulfamoil-benzoico namida (compuesto 6.7) 521 3-[4-(4-Acetil-2- 1- (3-Fluoro-4-piperazin- 520. 3 fluoro-fenil) -pipe- l-il-fenil) -etanona 15 razina-l-carbonil] -N- (W09714690) y Ácido 5- metil-4- (tetrahidro- metilsulfamoil-2- (tetra- piran-4-iloxi) - hidro-piran-4-iloxi) - bencenosulfonamida benzoico (compuesto 6.8) 522 3- [4- (4-Acetil-2- 1- (3-Fluoro-4-piperazin- 494 2 20 fluoro-fenil ) -pipe- 1-il-fenil) -etanona razina-l-carbonil] -4- (W09714690) y Ácido 2- (2-metoxi-etoxi ) -N- (2-Metoxi-etoxi) -5- metil-benceno- meti1-sulfamoil-benzoico sulfonamida (compuesto 6.9) o c 5233- [4- (4-Acetil-2- 1- (3-Fluoro-4-piperazin- 532.2 fluoro-fenil) -pipera- 1-il-fenil) -etanona zina-l-carbonil] -N- ( O9714690) y Ácido 5- metil-4- (3, 3, 3-tri- metilsulfamoil-2- (3,3,3- fluoro-propoxi) - trifluoropropoxi) -benzoiDencenosulfonamida co (comp. 6.10) 524 4-Isobutoxi-N-metil- 1- (4-Trifluorometil- 500.2 3- [4- (4-trifluoro- fenil) -piperazina metil-fenil) -pipera- (comercial) y Ácido 2- zina-l-carbonil] - isobutoxi-5-metilsulfa- bencenosul-fonamida moil-benzoico (comp.6.1) 4- (2, 2-Dimetil- 1- (4-Trifluorometil- propoxi) -N-meüil-3- fenil) -piperazina (co¬ 525 [4- ( -trifluorometil- mercial) y Ácido 2- (2,2 514.2 fenil) -piperazina-1- dimetil-propoxi ) -5-metil- carbonil] -benceno- sulfamoil-benzoico sulfonamida (compuesto 6.2) 526 4-Isopropoxi-N-metil- 1- (4-Trifluorometil-fe- 486.2 3- [4- (4-trifluoro- nil) -piperazina (comeretil-fenil) -pipe- cial) y Ácido 2-isopro- razina-l-carbonil] - poxi-5-metilsulfamoil- bencenosulfonamida benzoico (comp. 6.3) 527 4-Ciclopentiloxi-N- 1- (4-Trifluorometil- 512.3 metil-3- [4- (4-trifluo- fenil) -piperazina (comerrometil-fenil) -pipera- cial) y Ácido 2-ciclopen- zina-l-carbonil] -bentiloxi-5-metil-sulfamoil- ceno-sulfonamida benzoico (compuesto 6.4) 4-Ciclobutoxi-N-metil- 1- (4-Trifluorometil-fe- 498.2 3- [4- ( -trifluoronil) -piperazina (comermetil-fenil) -pipera- cial) y Ácido 2-ciclo-zina-l-carbonil] - butoxi-5-metilsulfamoil-benceno-sulfonamida benzoico (compuesto 6.5) 4-Ciclopropilmetoxi- 1- (4-Trifluorometil- 498.2 N-metil-3- [4- (4-tri- fenil) -piperazina (cofluorometil-fenil) - mercial) y Ácido 2-piperazina-1- ciclo-propilmetoxi-5-carbonil] -benceno- metil-sulfamoil-benzoico sulfonamida (compuesto 6.6) 4-Ciclobutilmetoxi-N- 1- (4-Trifluorometil- 512.3 tnetil-3- [4- (4- fenil) -piperazina (cotrifluorometil- mercial) y ácido 2-fenil) -piperazina-1- Ciclobutilmetoxi-5-carbonil] -benceno- metil-sulfamoil-benzoico sulfonamida (compuesto 6.7) N-Metil-3- [4- (4- 1- (4-Trifluorometil- 540.2 trifluorometii- fenil) -piperazina (cofenil) -piperazina-1- mercial) y Ácido 5-carbonil] -4- ( 3 , 3 , 3- metilsulfamoil-2- (3,3,3-trifluoro-propoxi) - trifluoro-propoxi) -bencenosulfonamida benzoico (comp. 6.10) 3- [4- (4-Ciano-3-fluo- 2-Fluoro-4-piperazin-l- 532 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo ( O 501.1 1-carbonil] -N-metil- 9808835) y Ácido 5- 4- (2,2,2-trifluoro- metilsulfamoil-2- (2,2,2-r- O etoxi) -bencenotrifluoro-etoxi) - sulfonamida oenzoico (comp.6.11) 533 3- [4- (4-Ciano-fenil) - 4-Pipera in-l-il-benzo- 483.3 piperazina-l-carbo- nitrilo (comercial) y nil] -N-metil-4- (2,2,2- Ácido 5-metilsulfamoil-0 trifluoro-etoxi) - 2- (2, 2, 2-trifluoro- bencenosulfonamida ¿toxi) -benzoico (compuesto 6.11) 534- 3- [4- (4-Ciano-2-fluo- 3-Fluoro-4-piperazin-l- 501.1 ro-fenil) -piperazina- il-benzonitrilo ( 09625 5 1-carbonil] -N-metil- 414) y Ácido 5-metil¬ 4- (2, 2, 2-trifluoro- sulfamoil-2- (2 , 2 , 2-tri- etoxi) -bencenofluoro-etoxi) -benzoico sulfonamida (compuesto 6.11) 535 3- [4- (4-Acetil-2- 1- (3-Fluoro-4-piperazin- 518.2 fluoro-fenil) -pipera- 1-il-fenil) -etanona (WO 0 zina-l-carbonil] -N- 19714690) y Ácido 5- metil-4- (2,2,2- metilsulfamoil-2- (2,2,2- trifluoro-etoxi) - trifluoroetoxi) -benzoico bencenosulfonamida ¡(compuesto 6.11) 5 536 3- [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-metanosul- 554.1 metanosulfonil-fenil) - fonil-fenil) -piperazina piperazina-1-carbo- (comercial) y Ácido 5- nil] -N-metil-4- (2,2,2- metilsulfamoil-2- (2,2,2- trifluoro-etoxi) - trifluoro-etoxi) - bencenosulfonamida oenzoico (comp. 6.11) N-Metil-4- (2,2,2- 1- (4-Trifluorometil- trifluoro-etoxi) -3- fenil) -piperazina (co¬ 537 [4- (4-trifluorometil- mercial) y Ácido 5- 526.0 fenil) -piperazina-1- metil-sulfamoil-2- carbonil] -benceno(2,2, 2-trifluoro-etoxi) sulfonamida benzoico (comp. 6.11) 538 [4- (4-Etanosulfonil- 1- (4-Etanosulfonil-2- 513.3 2-fluoro-fenil) - fluoro-fenil) -piperazina piperazin-l-il] - (2- (compuesto 6.12) y Ácido isopropoxi-5-metano- 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - sulfonil-benzoico (Commetanona puesto 1.2) 539 {4- [4- (Butano-1- 1- [4- (Butano-l-sulfonil) - 541.0 sulfonil) -2-fluoro- 2-fluoro-fenil] -piperafenil] -piperazin-l- zina (compuesto 6.13) y il}- (2-isopropoxi-5- Ácido 2-isopropoxi-5- metanosulfonil- metanosulfonil-benzoico fenil) -metanona (Compuesto 1.2) 544 (5-Ciclopropanosulfo- 1- (2-Fluoro-4-trifluoro 529.4 nil-2-isobutoxi- metil-fenil) -piperazina fenil) - [4- (2-fluoro- (Compuesto 1.1) y Ácido 4-trifluororaetil- 5-ciclopropanosulfonil fenil) -piperazin-1- 2-isobutoxi-benzoico il] -metanona (compuesto 6.15) 545 (2-Ciclopentiloxi-5- 1- (2-Fluoro-4-metanosul- 551.3 ciclopropanosulfonil- fonil-fenil) -piperazina fenil) - [4- (2-fluoro- (comercial) y Ácido 2- 4-metanosulfonil- ciclopentiloxi-5-ciclofenil) -piperazin-1- propanosulfonil-benzoico il] -metanona (compuesto 6.16) 546 4- [4- (2-Ciclopenti 3-Fluoro- -piperazin-1- 498.3 loxi-5-ciclopropano il-benzonitrilo (W09625 sulfonil-benzoil) - 414) y Ácido 2-ciclo- piperazin-l-il] -3- pentiloxi-5-ciclo- fluoro-benzonitrilo propanosulfonil-benzoico (compuesto 6.16) 547 (2-Ciclopentiloxi-5- 1- (2-Fluoro-4-trifluoro- 541.3 ciclopropanosulfonil- metil-fenil) -piperazina fenil) - [4- (2-fluoro- (Compuesto 1.1) y ácido 4-trifluorometil- 2-Ciclopentiloxi-5- fenil) -piperazin-l- ciclo-propanosulfonil- il] -metanona benzoico (comp. 6.16) 548 (5-Ciclopropanosulfo- 1- (2-Fluoro-4-metanosul- 537.4 nil-2-ciclopropil - fenil -fenil) -piperazina metoxi-fenil) - [4- (2- (comercial) y Ácido 5- fluoro-4-metanosul- ciclopropanosulfonil-2- fonil-fenil) -pipera- cielopropiImetoxi zin-l-il] -metanona oenzoico (comp. 6.17) 549 4- [4- (5-Ciclopropano- 3 -Fluoro-4-piperazin-l- 484.5 sulfonil-2 -cicle-pro- il-benzonitrilo (W09625 pilmetoxi-benzoil) - 414) y Ácido 5-ciclopro- piperazin-l-il] -3- panosulfonil-2 -ciclo fluoro-benzonitrilo propil-metoxi-benzoico (compuesto 6.17) 550 (5-Ciclopropanosulfo- 1- (2-Fluoro-4-trifluoro- 527.3 nil-2-ciclopropil- metil-fenil) -piperazina metoxi-fenil) - [4- (2- (Compuesto 1.1) y Ácido fluoro-4 - rifluoro- 5 -ciclopropanosulfonil- metil-fenil) -pipera2-ciclopropilmetoxi- zin-l-il] -metanona benzoico (comp. 6.17) 551 (2 -Ciclobutoxí-5- 1- (2-Fluoro-4-metano- 537.4 ciclopropanosulfonil- sulfonil-fenil) -piperafenil) - [4- (2-fluoro- zina (comercial) y Ácido -metanosulfonil- 2-ciclobutoxi-5-ciclofenil) -piperazin-l- propanosulfonil -benzoico il] -metanona (compuesto 6.18) 552 (5-Ciclopropanosulfo- 1- (2-Fluoro-4-metanosul- 525.3 ni1-2-isopropoxi- fonil-fenil) -piperazina fenil) - [4- (2-fluoro- (comercial) y Ácido 5- 4-metanosulfonil- cic1opropanosulfonil-2- fenil) -piperazin-1- isopropoxi-benzoico il] -metanona (compuesto 6.14) 553 rac-3- [4- (2-Fluoro-4- 1- (2-Fluoro-4-metanosul- 585.1 metanosulfonil- fonil-fenil) -piperazina (M+NH4+) fenil) -piperazina-1- (comercial) y Ácido rac- carbonil] -N-metil-4- 5-metilsulfamoil-2- (2 , 2 , 2 -trifluoro-l- (2,2 , 2-trifluoro-l- metil-etoxi) - metil-etoxi) -benzoico bencenosulfonamida (compuesto 6.19) 554 rac-N-Metil-4- (2,2,2- 1- (4-Trifluorometil- 557.2 tri luoro-1-metil- fenil) -piperazina (co(M+NH4+) etoxi) -3- [4- (4-tri- mercial) y Ácido rac-5- fluorometil-fenil) - metilsulfamoil-2- (2,2,2- piperazina-lcarbonil] trifluoro-l-metil-etoxi) - bencenosulfonamida benzoico (comp. 6.19) 555 rac-3- [4- (4-Ciano-2- 3-Fluoro-4-piperazin-l- 532.3 fluoro-fenil) -pipera- il-benzonitrilo (W09625 (M+NH4+) zina-l-carbonil] -M- 414) y Ácido rac-5- metil-4- (2, 2, 2-tri- etilsulfamoil-2- (2,2,2- fluoro-l-metil-etoxi) - trifluoro-1-metiletoxi) bencenosulfonamida benzoico (comp. 6.19) [4- ( 4-Ciclopropano- 1- ( -Ciclopropanosulfo- 542.2 sulfonil-2-fluoro- nil-2-fluoro-fenil) - (M+NH4+) fenil) -piperazin-1- piperazina (comp. 6.20) il] - (2-isopropcxi-5- y Ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil- metanosulfonil-benzoico fenil) -metanona (Compuesto 1.2) rac-3- [4- (4-Ciano Ácido 2, 5-difluoro-4- 550.1 2 , 5-difluoro-fenil) piperazin-1 -il-benzo-piperazina-1- nitrilo-trifluoroacético carbonil] -N-metil-4 (compuesto 2.8) y Ácido (2, 2,2-trifluoro-l- rac-5-metilsulfamoil-2- (M+NH4+) metil-etoxi) - (2, 2, 2-trifluoro-l-metil-bencenosulfonamida etoxi) benzoico (comp .6.19) rac-3- [4- (4-Ciano- Ácido 2, 3-difluoro^-pipera- 550.1 2, 3-difluoro-fenil) - zin-l-il-benzonitrilo-piperazina-l-carbo trifluoroacético (comp. 2.7) nil] -N-metil-4- y Ácido rac-5-metilsulfamoil- (2,2,2-trifluoro-l- 2- (2, 2,2-trifluoro-l-metil-metil-etoxi) - etoxi) -benzoico (compuesto (M+NH4+) bencenosulfonamida 6.19) { 4- [2-Fluoro-4- (propa- 1- [2-Fluoro-4~ (propano- 544.3 ??-2-sulfonil) -fenil] - 2-sulfonil) -fenil] -pipepiperazin-l-il}- (2- razina (compuesto 6.21) Isopropoxi-5-metano-Sulfonil-fenil) -metanoy Ácido 2-isopropoxi-5- (M+NH4+) na metanosulfonil-benzoico (Compuesto 1.2) (2-Ciclohexiloxi-5- 1- (4-Etanosulfonil-2- 570.2 tnetanosulfon.il- fluoro-fenil) -piperazina fenil) - [4- (4-etano- (compuesto 6.12) y Ácido sulfonil-2~fluoro- 2-ciclohexiloxi-5- (M+ H4+) fenil) -piperazin-1- metano-sulfonil-benzoico il] -metanona (compuesto 3.2) [2- (2 ,2-Dimetil- 1- (4-Etanosulfonil-2- 558.2 propoxi) -5-metanosul- fluoro-fenil) -piperazina fonil-fenil] - [4- (4- (compuesto 6.12) y ácido (M+N¾+) etanosulfonil-2 -fluo2- (2 , 2-Dimetil-propoxi) -ro-fenil) -piperazin- 5-metanosulfoni1 1-ill -metanona benzoico (compuesto 3.3) [4- (4-Etanosulfonil- 1- (4-Etanosulfonil-2- 544.2 2-fluoro-fenil) -pipe- fluoro-fenil) -piperazina razin-l-il] - (2-isobu- (compuesto 6.12) y Ácido toxi-5-metanosulfo- 2-isobutoxi-5-metañosul- (M+NH4+) nil-fenil) -metanona fonilbenzoico (comp.1.3) (2-Ciclobutoxi-5- 1- (4-Etanosulfonil-2- 542.3 metanosulfonil- fluoro-fenil) -piperazina fenil) - [4- (4-etano- (compuesto 6.12) y Ácido sulfoni1-2-fluoro- 2-ciclobutoxi-5-metano- (M+NH4+) fenil) -piperazin-1- sulfonil-benzoico (comil] -metanona puesto 3.4) [4- (4-Ciclopropano- 1- (4-Ciclopropanosulfo- 537.2 sulfonil-2-fluoro- nil-2-fluoro-fenil) -fenil) -piperazin-1- piperazina (comp. 6.20) il] - (2-ciclopropil- y Ácido 2-ciclopropil-metoxi-5-metanosul- metoxi-5-met nosulfo-fonil-fenil) -metanona nil-benzoico (comp. 1.4) (2-Ciclopentiloxi~5- 1- (4-Ciclopropanosulfo- 568.0 metanosulfonil- nil-2-fluoro-fenil) - (M+NH4+) fenil) - [4- (4-ciclo- pipe-razina (compuesto propanosulfoni1-2- 6.20) y Ácido 2-ciclo-fluoro-fenil) -pipe- pentiloxi-5-metanosulfo-razin-l-il] -metanona nil-benzoico (comp. 1.6) (2-Ciclohexiloxi-5- 1- (4-Ciclopropanosulfo- 582.1 metanosulfonil- nil-2-fluoro-fenil) - (M+NH4+) fenil) - [4- (4-ciclo- piperazina (comp. 6.20) propanos lfonil-2- y Ácido 2-ciclohexiloxi-fluoro-fenil) -pipe- 5-metanosulfonil-razin-l-il] -metanona benzoico (compuesto 3.2) [4- (4-Ciclopropano- 1- (4-Ciclopropanosulfo- 570.2 sulfonil-2-fluoro- nil-2-fluoro-fenil) - (M+N¾+) fenil) -piperazin-1- piperazina (compuesto il] - [2- (2, 2-dimetil- 6.20) y Ácido 2-(2,2-propoxi) -5-me ano- dimetil-propoxi) -5-sulfonil-fenil] - metanosulfonil-benzoico metanona (compuesto 3.3) 576 (2-Ciclobutoxi-5- 1- (4-Ciclopropanosulfo- 536.9 naetanosulfonil- nil-2-fluoro-fenil) - fenil) - [4- (4-ciclo- piperazina (comp. 6.20) propanosulfonil-2- y Ácido 2-ciclobutoxi-5- fluoro-fenil) -pipe- metanosulfonil-benzoico razin-l-il] -metanona (compuesto 3.4) 577 { 4- [2-Fluoro-4- 1- [2-Fluoro-4- (3, 3, 3- 581.0 (3, 3, 3-trifluoro- trifluoro-propano-1- propano-l-sulfonil) - sulfonil) -fenil] -pipefenil] -piperazin-1 razina (compuesto 6.26) iL}- (2-isopropoxi-5- y Ácido 2-isopropoxi-5- tnetanosulfonil- metanosulfonil-benzoico fenil) -metanona (Compuesto 1.2) 578 [4- (4-Ciclopropano- 1- (4-Ciclopropanosul- 556.1 sulfonil-2-fluoro- fonil-2-fluoro-fenil) - (M+NH4+) fenil) -piperazin-1- piperazina (compuesto il] - (2-isobutoxi-5- 6.20) y Ácido 2-isobu- metanosulfonil- toxi-5-metanosulfo-nil fenil) -metanona benzoico (compuesto 1.3) 579 {4- [2-Fluoro-4- 1- [2-Fluoro-4- (tetra- 586.2 (tetra idro-piran-4- hidro-piran-4-sulfonil) - (M+NH4+) sulfonil) -fenil] -pi- fenil] -piperazina (comperazín-1-il } - (2-iso- puesto 6.27) y Ácido 2- propoxi-5-metano-sul- isopropoxi-5-metanosul- fonil-fenil) -metanona fonilbenzoico (comp.1.2) 80 (2-terc-Butoxi-5- 1- [2-Fluoro-4- (propano- 558.2 metanosulfonil- 2-sulfonil) -fenil] - fenil) -{ - [2-fluoro- iperazina (compuesto 4- (propano-2-sulfo- 6.21) y Ácido 2-terc- (M+NH4+) nil) -fenil] -pipera- butoxi-5-metanosulfonil- zin-l-il } -metanona oenzoico (comp. 2.19) (2-terc-Butoxi-5- 1- (4-Etanosulfonil-2 544.2 naetanosulfonil-fe- fluoro-fenil) -piperazina nil) - [4- (4-etanosul- (compuesto 6.12) y Ácido 581 fonil-2-fluoro- 2-terc-butoxi-5-metano(M+NH4+) fenil) -piperazin-1- sulfonil-benzoico (comill -metanona puesto 2.19) (2-terc-Butoxi-5-me- 1- (4-Ciclopropanosulfo- 556.1 tanosulfonil-fenil) - nil-2-fluoro-fenil) - [4- (4-ciclopropano- piperazina (compuesto 582 sulfonil-2-fluoro- 6.20) y Ácido 2-terc- ( +NH ) fenil) -piperazin-1- butoxi-5-metanosulfonil- ill -metanona benzoico (comp. 2.19) { 4- [2-Fluoro-4- (pro- 1- [2-Fluoro-4- (propano- 584.1 pano-2-sulfonil) - 2-sulfonil) -fenil] - fenil] -piperazin-1- pipera-zina (compuesto 583 il}- [5-metanosulfo- 6.21) y Ácido 5-metanonil-2- (2,2,2- sulfonil-2- (2, 2, 2-tri- (M+NH4+) trifluoro-etoxi) - fluoro-etoxi) -benzoico fenil] -metanona (compuesto 1.5) [4- (4-Etanosulfonil- 1- (4-Etanosulfonil-2- 570.3 1 2-fluoro-fenil) -pipe- fluoro-fenil) -piperazina razin-l-il] - [5-metano- (compuesto 6.12) y ácido 584 sulfonil-2- (2, 2, 2- 5-Metanosulfonil-2- (M+NH4+) trifluoro-etoxi) - (2,2, 2-trifluoro-etoxi) - fenil] -metanona oenzoico (Compuesto 1.5) [4- ( 4-Ciclopropano- 1- (4-Ciclopropanosulfo- 582.1 sulfonil-2-fluoro- nil-2-fluoro-fenil ) - fenil) -piperazin-1- Diperazina (compuesto 585 il] - [5-metanosulfo- 6.20) y Ácido 5-metanonil-2- (2, 2, 2-trifluo- sulfonil-2- (2, 2, 2-tri- (M+NH4+) ro-etoxi) -fenil] - fluoro-etoxi) -benzoico metanona (Compuesto 1.5) rac{ 4- [2-Fluoro-4- 1- [2-Fluoro-4- (propano- 598.2 (propano-2-sulfonil) - 2-sulfonil) -fenil] -pipe— fenil] -piperazin-1- razina (compuesto 6.21) 586 il} - [5-metanosulfo- y Ácido rac-5-metano- nil-2- (2, 2, 2-trifluo- sulfonil-2- (2, 2, 2-tri- (M+NH4+) ro-l-metil-etoxi) - fluoro-l-metil-etoxi) fenil] -metanona benzoico (comp. 3.1) rae- [4- (4-Etanosulfo- 1- (4-Etanosulfonil-2- 584.1 nil-2-fluoro-fenil) - fluoro-fenil) -piperazina piperazin-l-il] - [5- (compuesto 6.12) y ácido 587 metanosulfonil-2- rac-5-Metanosulfonil-2- (2, 2, 2-trifluoro-1- (2, 2, 2-trifluoro-l- (M+NH4+) metil-etoxi) -fenil] - metil-etoxi) -benzoico metanona (compuesto 3.1) 588 rae- [4- (4-Ciclopro- 1- (4-Ciclopropanosulfo- 596.2 panosulfonil-2-fluo- nil-2-fluoro-fenil) - (M+NH4+) ro-fenil) -piperazin- oiperazina (compuesto 1-il] - [5-metanosulfo- 6.20) y Ácido rac-5- nil-2- (2,2,2-trifluo- metanosulfonil-2- (2,2,2- ro-l-metil-etoxi ) - trifluoro-l-metil-etoxi) fenil] -metanona benzoico (comp.3.1) 589 [4- (4-Ciclohexano- 1- ( 4-Ciclohexanosulfo- 584.3 sulfonil-2-flúoro- nil-2-fluoro-fenil) - (M+NH+) fenil) -piperazin-l- pipera-zina (comp. 6.28) il] - (2-isopropoxi-5- y Ácido 2-isopropoxi-5- metanosulfonil- metano-sulfonil-benzoico fenil ) -metanona (Compuesto 1.2) 590 {4~[2,3-Difluoro-4- Clorhidrato de 1- [2 , 3- 545.2 (propano-2-sulfonil) Difluoro-4- (propano-2- fenil] -piperazin-1- sulfonil) -fenil] -pipera- il}- (2-isopropoxi-5- zina compuesto 6.29) metanosulfonil-fenil) - y Ácido 2-isopropóxi-5- metanona metanosulfonil-benzoico (Compuesto 1.2) 591 [4- (4-Etanosulfonil- 1- (4-Etanosulfonil-2,3- 531.1 2 , 3-difluoro-fenil) - difluoro-fenil) -pipera- piperazin-l-il] - (2- zina hidrocloruro (comp. isopropoxi-5-metano6.30) y Ácido 2-isopro- sulfonil-fenil) - poxi-5-metanosulfonil- metanona benzoico (Compuesto 1.2) 592 [4- (4-Ciclopropano- Clorhidrato de l-(4- 543.3 sulfonil-2, 3-difluo- ciclopropanosulfonil-2 , 3- ro-fenil) -piperazin- difluoro-fenil) -pipera- 1-il] - (2-isopropoxi- zina compuesto6.31) y 5-metanosulfonil- Ácido 2-isopropoxi-5- fenil) -metanona tnetanosulfonil-benzoico (Compuesto 1.2) 593 {4- [2, 5-Difluoro-4- Clorhidrato de l-[2,5- 545. 2 (propano-2-sulfonil) - Difluoro-4- (propano-2- fenil] -piperazin-il- sulfonil) -fenil] -pipe- il}- (2-isopropoxi-5- razina (compuesto 6.32) y metanosulfonil- Ácido 2-isopro-poxi-5- fenil) -metanona metanosulfonil-benzoico (Compuesto 1.2) 594 [4- (4-Etanosulfonil- Clorhidrato de l-(4- 531. 1 2, 5-difluoro-fsnil) - etanosulfonil-2 , 5-di- piperazin-l-il] - (2- fluoro-fenil) -pipera- isopropoxi-5-metano- zina hidrocloruro (comp. sulfonil-fenil) -· 6.33) y Ácido 2-isopro- metanona poxi-5-metanosulfonil- 595 [4- ( -Ciclopropano- Clorhidrato de l-(4- 543 3 sulfonil-2, 5-difluociclopropanosulfonil-2 , 5- ro-fenil) -p'iperazin- difluoro-fenil) -pipera- 1-il] - (2-isopropoxi- zina (comp. 6.34) y Ácido 5-metanosulfonil- 2-lsopropoxi-5-metanosul- fenil) -metanona fonilbenzoico (comp.1.2) 596 (2-terc-Butoxi-5-meta- Clorhidrato de l-(4-ciclo- 553.6 nosulfonil-fenil) - [4- butanosulfonil-2-fluoro- ( 4-ciclobutano-sulfo- fenil) -piperazina (compuesnil-2-fluoro-fenil) - to 6.24) y Ácido 2-terc- piperazin-l-il] - Butoxi-5-metanosulfonil- metanona benzoico (comp.2.19) (2-terc-Butoxi-5- Clorhidrato de l-[2,3-97 metanosulfonil-fenil) - Difluoro-4- (propano-2- {4-[2,3-difluoro-4- fenil] -piperazina cloruro 503.1 (propano-2-sulfonil) - (compuesto 6.29) y Ácido (M-tBu+H) fenil] -piperazin-l- 2-terc-butoxi-5-metano- il} -metanona sulfonil-benzoico (compuesto 2.19) (2-terc-Butoxi-5- Clorhidrato de l-(4- 489.2 metanosulfonil-fenil) - etanosulfonil-2, 3-di- [4- (4-etanosulfonil- fluoro-fenil ) -piperazina- 2 , 3-difluoro-fenil) - (compuesto 6.30) y ácido 598 piperazin-l-il] - 2-terc-butoxi-5-metano- (M-tBu+H) Metanona sulfonil-benzoico (compuesto 2.19) (2-terc-Butoxi-5-metaClorhidrato de l-(4-ci- 501.1 nosulfonilfenil) - [4- clopropanoaulfonil-2 , 3- (4-ciclopropanolsulfo- difluoro-fenil) (comp. 599 nil-2-difluoro-fenil) - 6.31) y ácido 2-terc- piperazin-l-il] -meta(M-tBu+H) nona Butoxi-5-metanosulfonil- benzoico (compuesto 2.19) 600 (2-terc-Butoxí-5- Clorhidrato de l-[2,5- 503.2 metanosulfonil- Difluoro-4- (propano-2- ( -tBu+H) fenil) -{4- [2,5- sulfonil) -fenil] -pipera- difluoro-4- (propano- zina (compuesto 6.32) y 2-sulfonil) -fenil] - Ácido 2-terc-Butoxi-5- piperazin-l-il } - metanosulfonil-benzoico metanona (compuesto 2.19) 601 (2-terc-Butoxi~5- Clorhidrato de l-(4-eta- 489.1 metanosulfonil-fenil) - nosulfonil-2 , 5-difluo- (M-tBu+H) [4- (4-etano-sulfonil- rofenil) -piperazina 2, 5-difluoro-fenil) - (compuesto 6.33) y ácido piperazin-l-il] - 2-terc-Butoxi-5-metanometanona sulfonil-benzoico (compuesto 2.19) 602 (2-terc-Butoxi-5- Clorhidrato de l-(4- 501.3 metanosulfonil-fenil) Ciclopropanosulfonil-2, 5- (M-tBu+H) - [4- (4-ciclopropano- difluoro-fenil) iperazina sulfonil-2, 5-difluoro (compuesto 6.34) y Ácido -fenil) -piperazin-1 2-terc-Butoxi-5-metanoil] -metanona sulfonil-benzoico (compuesto 2.19) 603 [4- (4-Ciclobutano- Clorhidrato de l-(4- 579.1 sulfonil-2-fluoro- Ciclobutanosulfonil-2- fenil) -piperazin-l- fluoro-fenil) -piperazina il] - [5-metanosulfo- (compuesto ¦ 6.24) y Ácido nil-2- (2, 2, 2- 5-metanosulfonil-2- trifluoro-etoxi) - (2,2, 2-trifluoro-etoxi) - fenil] -metanona benzoico (Compuesto 1.5) 604 (4- [2,3-Difluoro-4- Clorhidrato de l-[2,3- 602.2 (propano-2 -sulfonil) - Difluoro-4- (propano-2- (M+NH4+) fenil] -piperazin-1- sulfonil) -fenil] -pipera- il}- [5-metanosulfonil- Zina (compuesto 6.29) y 2- (2 , 2 , 2 -trifluoro- Ácido 5-metanosulfonil-2- etoxi) -fenil] -metanona (2, 2, 2 -trifluoro-etoxi) - oenzoico (Compuesto 1.5) 605 [4- (4-Etanosulfonil- Clorhidrato de 1- (4- 571.2 2 , 3 -difluoro-fenil) - etanosulfonil-2 , 3-di- piperazin-l-il] - [5- fluoro-fenil) -piperazina metanosulfoni1-2- (compuesto 6.30) y Acido (2 , 2 , 2-trifluoro- 5-metanosulfonil-2- (2,2,2 Etoxi) fenil] -metanona -trifluoro-etoxi) benzoico (Compuesto 1.5) [4- (4-Ciclopropano- Clorhidrato de 1- (4-ci- 600.2 sulfonil-2 , 3 -difluo- clopropanosulfonil-2 , 3- ro-fenil) -piperazin- difluoro-fenil) -piperal-il] - [5-metanosulfo- zina (compuesto 6.31 y 606 M-il-2- (2,2,2-trifluo- Ácido 5-metanosulfonil-2- ro-etoxi) -fenil] - (2,2,2 -trifluoro-etoxi) - (M+NH4+) metanona benzoico (compuesto 1.5) (4- [2, 5-Difluoro-4- Clorhidrato de l-[2,5-di- 602.3 (propano-2 -sulfonil) - fluoro-4- (propano-2-sul- fenil] -piperazin-l- fonil) -fenil] -piperazina 607 il}- [5-metanosulfo- (compuesto 6.32) y Ácido nil-2- (2,2, 2 -trifluo5-metanosulfonil-2- (M+N¾+) ro-etoxi) -fenil] - (2,2, 2-trifluoro-etoxi) metanona benzoico (Compuesto 1.5) [4- (4-Etanosulfonil Clorhidrato de l-(4-eta- 588.3 2 , 5-difluoro-fenil) nosulfonil-2 , 5-difluoro- (M+NH4+) piperazin-l-il] - [5- fenil) -piperazina (commetanosulfonil-2- puesto 6.33) y Ácido 5- (2,2,2-trifluoro metanosulfonil-2- (2,2,2-etoxi) -fenil] metanona trifluoro-etoxi) -benzoico (Compuesto 1.5) [4- (4-Ciclopropano- Clorhidrato de l-(4-ci- 600.2 sulfonil-2, 5-difluoclopropanosulfonil-2 , 5- (M+NH4+) ro-fenil) -piperazin- difluoro-fenil) -piperal-il] - [5-metanosul- zina (compuesto 6.34) y fonil-2- (2,2,2- Ácido 5-metancsulfonil-2-trifluoro-etoxi) - (2,2, 2-tri-fluoro-etoxi) -fenil] -metanona benzoico (Compuesto 1.5) rae- [4- (4-Ciclobuta- Clorhidrato de l-(4-ci- 593.2 nosulfonil-2-fluoro- clobutanosulfcnil-2-fenil) -piperazin-l- fluoro-fenil) -piperazina il] - [5-metanosulfo- hidrocloruro (comp.6.24) nil-2- (2, 2, 2-tri- y Ácido rac-5-metano-fluoro-l-metil-etoxi) - sulfonil-2- (2,2,2-tri-fenil] -metanona trifluoro-l-metil-etoxi) - benzoico (comp. 3.1) 611 rae- {4- [2 , 3-Difluoro- Clorhidrato de 1~[2,3- 599.2 4- (propano-2-sulfonil) difluoro-4- (propano-2- -fenil] -piperazin- sulfonil) -fenil] - 1-il}- [5-metanosul - piperazina (comp. 6.29) y fonil-2- (2, 2, 2-tri- Ácido rae-5-metanosul-- fluoro-l-metil-etoxi) - fonil-2- (2,2 , 2-trifluoro- fenil] -metanona l-metil-etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 612 rae- [4- (4-Etanosul- Clorhidrato de 1- (4- 602.2 fonil-2 , 3-difluoro- etanosulfonil-2 ,3- (M+NH4+) fenil) -piperazin-1- difluoro-fenil) -piperail] - [5-metanosulfo- zina hidrocloruro (comnil-2- (2,2,2-trifluo- puesto 6.30) y Ácido ro-l-metil-etoxi) - rae-5-metanosulfonil-2- fenil] -metanona (2,2,2-1rifluoro-1- metil-etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) 613 rae- [4- (4-Ciclopropa- Clorhidrato de 1- (4- 614.3 nosulfonil-2 , 3-di- Ciclopropanosulfonil-2 , 3 - (M+ H4+) fluoro-fenil) -pipera- difluoro-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metano- zina (compuesto 6.31) y sulfonil-2- (2,2,2- Ácido rac-5-metanosul- trifluoro-1-metil- fonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro- etoxi) -fenil] - l-metil-etoxi) -benzoico metanona ácido (compuesto 3.1) rac-4- [2 , 5-Difluoro- ¡Clorhidrato de l-[2,5- 616,2 4- (propano-2-sulfo- Difluoro-4- (propano-2-nil) -fenil] -pipera- sulfonil) -fenil] -pipera-zin-l-il }- [5-metano- Zina (compuesto 6.32) y sulfonil-2- (2, 2, 2-tri- Ácido rac-5-metanosulfo-fluoro-l-metil-etoxi) - nil-2- (2, 2, 2-trifluoro-l- (M+NH4+) fenil] -metanona metil-etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) rae- [4- (4-Etanosulfo- Clorhidrato de l-(4- 602.3 nil-2, 5-difluoro- Etanosulfonil-2, 5-fenil) -piperazin-l-il- difluoro-fenil) -pipera- [5-metanosulfonil-2- zina (compuesto 6.33) y ¡Ácido rac-5-metanosulfo- (2, 2, 2-trifluoro-l- nil-2- (2,2,2-trifluoro-l- (M+NH4+) metil-etoxi) fenil] - metil-etoxi) -benzoico metanona (compuesto 3.1) rae- [4- (4-Ciclopro- Clorhidrato de l-(4- 614,3 panosulfonil-2 , 5- Ciclopropanosulfonil-2, 5-difluoro-fenil) - difluoro-fenil) -pipera-piperazin-l-il] - [5- zina (compuesto 6.34) y metanosulfonil-2- Ácido rae-5-metanosulfo- (M+NH4+) (2, 2, 2-trifluoro-l- nil-2- (2,2,2-trifluoro-l etil-etoxi) -fenil] - metil-etoxi) -benzoico metanona (compuesto 3.1) 617 [4- (4-Hidroxi-fenol) - 4-Piperazin-l-il-fenol- 419.1 piperazin-l-il] - (2- (comercial) y Ácido 2- isopropoxi-5 -metano- I sopropoxi -5-metanosul- sulfonil- fenol) - fonil-benzoico (compuesmetanona to 1.2) 618 rae- (2-Isopropoxi-5- Clorhidrato de rae-2- 485.2 metanosulfonil -fenil) - Metil-1- (4-trifluorome- [3-metil-4- (4-tri- til-fenol) -piperazina fluorometil -fenil) - (comp. 6.35) y Ácido 2- piperazin-l-il] - I sopropoxi - 5 -metanosul- met nona fonilbenzoico (comp.1.2) 619 1- {4-Isopropoxi~3- [4- 1- (4-Trifluorometil- 435.2 (4-trifluorometil- fenol) -piperazina (comerfenil) -piperazina-1- cial) y Ácido 5-acetil-2- carbonil] -fenol } - isopropoxi-benzoico etanona (comp. 6.36) Ejemplo 6.37 Preparación del ácido 4-isopropoxi-3- [4- (4-trifluorometil- fenil) -piperazina-l-carbonil] -benzoico (a) 4-Isopropoxi-3- [4- (4-trifluórometil- fenil) -piperazina- 1-carbonil] -benzonitrilo A una solución de 3.6 mmol de ácido 5-ciano-2-isopropoxi -benzoico (Compuesto 1.13) en 20 mi de THF se le añadieron 4.0 mmol de TBTU, 21.6 mmol de N-etildiisopropil amina y 4.0 mmol de 1- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina (comercial) . La reacción se extrajo entonces a TA durante 16 h, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/heptano 1:1) para proporcionar el compuesto del título MS (m/e) : 418.3 (M+H\ 100%) . (b) Ácido 4-isopropoxi-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -benzoico A 3.2 mmol de 4-isopropoxi-3 - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -benzonitrilo en 15 mi de etanol se le añadió 30 mmol de NaOH ac. 2 y la mezcla se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a TA, se diluyó con agua y se acidificó a pH 1 con HC1 conc. y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04( se concentraron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol/diclorometano 5:95) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 435.3 ( [M-H] ( 100%) . Ejemplo 620 Preparación de éster del ácido metílico 4-isopropoxi-3- [4- (4- trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -benzoato A 0.3 mmol del ácido 4-isopropoxi-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -benzoico en 2 mi de DMF se le añadió 0.,4 mmol de CDI y la mezcla se calentó a 50°C duraante 30 min. Se le añadió entonces 5.2 mmol de metanol y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto del título. S (m/e) : 451.2 (M+H+, 100%). Ejemplo 621 Preparación de la 4-isopropoxi-N-metil-3 - [4- (4- trifluorometil- fenil) -piperazina-l-carbonil] -benzamida A 0.3 mmol del ácido " 4-isopropoxi-3 - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -benzoico en 2 mi de DMF se le añadió 0.4 mmol de CDI y la mezcla se calentó a 50°C durante 30 min. Se añadió entonces 5.2 mmol de metilamina (solución ac, al 41%) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 450.1 (M+H+, 100%) . Ejemplo 6.38 Preparación de la 3- [4- (4-Ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l- carbonil] -4-hidroxi-bencenosulfonamida (a) Ácido 2-hidroxi-5-sulf moil-benzoico Se burbujeó gas amoníaco a través de una solución de mmol de ácido 5-clorosulfonil-2 -hidroxi-benzoico en 250 mi de acetona a 0°C durante 2 h. Entonces se burbujeó argón gas a través de la mezcla de reacción durante 1 h para purgar el exceso de amoniaco. La mezcla se diluyó entonces con agua, el pH se ajustó a pH 14 por adición de una solución ac. 5M de NaOH, y la mezcla se extrajo entonces con éter/acetato de etilo (1:1) . La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado, saturado con NaCl, y se extrajo dos veces con THF, Los extractos combinados de THF se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente al vacio seguido por el secado del residuo por calentamiento a 60°C toda la noche al vacío proporcionó el compuesto · de título. MS (m/e) : 216.1 ( [M—H] " , 100%) . (b) áster del ácido metílico 2-Hidroxi-5-sulfamoil-benzoato A 62 mmol de ácido 2-hidroxi-5-sulfamoil-benzoico en 80 mi de THF se le añadió 80 mmol de CDI y la mezcla se calentó a 50°C durante 1 h. Se añadió entonces 616 mmol de metanol y la mezcla se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 20:1). Las fracciones que contenían producto se concentraron al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con solución ac. de NaHC03. La fase orgánica se sec6 con Na2S0 , se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 230.2 ([M-H]~, 100%). (c) áster del ácido 2- (4-Metoxi-banciloxi) -5-sulfamoil -benzoato A 4.8 inmol de 2 -hidroxi- 5-sulfatnoil -benzoato de metilo, 5.2 mmol de 4 -metoxibencil alcohol y 5.2 mmol de trifenilfosfina en 8 mi di THF se le añadió 5.2 mmol de di-terc-butil azodicarboxilato y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 350.2 ( [ -H]", 100%) . . (d) Ácido 2 - (4-metoxi-benciloxi) -5-sulfamoil -benzoico A 2.5 mmol de éster del ácido metílico 2- (4-metoxi-.benciloxi) -5-sulfamoil -benzoato en 6 mi de THF se le añadió 5 jnmol de NaOH ac . 2M y la mezcla se calentó a 60°C durante 30 min. La mezcla se enfrió entonces a TA y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a pH 1 con HC1 5M ac. y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado ac . y se secaron con Na2S0 . La evaporación al vacío proporcionó el compuesto del título. MS (m/e) : 336.1 ([M-H]", 100%) . (e) (3- [4- (4-Ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil] -4- (4 -metoxi -benciloxi ) -bencenosulfonamida A una solución de 3.5 mmol de ácido 2- (4-metoxi-benciloxi) -5-sulfamoil-benzoico en 4 mi de dimetilformamida y 12 mi de THF se le añadieron 5.3 mmol de TBTU, 17.5 mmol de N-etildiisopropilamina y 3.5 mmol de 3-fluoro-4-piperaz in- 1 - il -benzonitrilo (W09625414). La reacción se extrajo entonces a TA durante 1 h, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 525.1 (M+H+) (f ) (3- [4- (4-Ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina- 1 -carboni 1 ] - -hidroxi -bencenosulfonamida Se burbujeó hidrógeno gas a través de una solución de 1.0 mmol de ( 3 - [4 - ( 4 -Ciano- 3 - fluoro -fenil) -piperazina- 1 - carbonil] -4- (4-metoxi-benciloxi) -bencenosulfonamida en 40 mi de THF que contiene 50 mg de 10% paladio sobre carbón y unas cuantas gotas de ácido acético durante 6 h a TA. La mezcla de reacción se purgó con argón, se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de metanol /diclororaetano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) 403.1 ([M-H]~, , 100%). En analogía al Ejemplo 6.38 (e) y (f) , los compuestos 6.39 y 6.40 de la siguiente tabla se prepararon a partir de ácido 2 y la piperazina apropiada, seguido por hidrogenolisis con paladio catalítico sobre carbón: Ej emplo 622 •Preparación de la 3 - [4- (4-ciano~3-fluoro-fenil) -piperazina-1- carbonil] -4- isobutoxi-bencenosulfonamida A 0.1 mmol de (3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-,1-carbonil] -4-hidroxi-bencenosulfonamida (compuesto 6.38), .5 mmol 2 -met i 1 - 1 - propanol y 0.3 mmol de difenil-2- piridilfosfina en 4 mi de THF se le añadió 0.3 mmol de di- terc-butil azodicarboxilato y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 h. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo y se leyó dos veces -con HCl ac . 5 M y luego con una solución saturada ac . de NaCl . La fase orgánica se secó entonces con Na2S0 , y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter para proporcionar el compuesto del titulo . MS (m/e) : 459.2 ([M-H]", 100%). En analogía al Ejemplo 622, los compuestos 623 a 632 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los coompuestos 6.36 a 6.40 y el alcohol apropiado: 627 3- [4- (2-Fluoro-4-me3- [4- (2-Fluoro-4-metano- 512.3 tanosulfonil-fenil) - sulfonil-fenil) -pipera- piperazina-l-carbo- zina-l-carbonil] -4- nil] -4-isobutoxi- hidroxibencenosulfona(M-H) Denceno-sulfonamida mida (compuesto 6.40) y 2-metil-l-propanol 628 4-Ciclopentiloxi-3- 3- [4- (2-Fluoro-4-metano- 524.5 [4- (2-fluoro-4-meta- sulfonil-fenil) -piperazi- sulfonil-fenil) -pipe- na-l-carbonil] -4-hidroxi- razina-1-cárbonil] - Bencenosulfonamida (comp. (M-H) oenceno-sulfonamida 6.40) y ciclopentanol 629 3- [4- (4-Ciano-3- 3- [4- (4-Ciano-3-fluoro- 445.1 fluoro-fenil ) -pipe- fenil) -piperazina-1- razina-l-carbonil] - carbonil] -4-hidroxi- 4-isopropoxi- bencenosulfonamida (com(M-H) bencenosulfonamida puesto 6.38) y 2-propanol 630 3- [4- (4-Ciano-3- 3- [4- (4-Ciano-3-fluoro- 471.3 fluoro-fenil) -pipe- fenil) -piperazina-l-car- razina-l-carbonil] - bonil] -4-hidroxi-benceno- 4-ciclo-butilmetoxi- sulfonamida (comp. 6.38) (M-H) benceno-sulfonamida y ciclobutanometanol 631 3- [4- (2-Fluoro-4- 3- [4- (2-Fluoro-4-metano- metanosulfonilfnil) - sulfonil-fenil) -pipera- 498.4 piperazina-l-carbo- zina-l-carbonil] -4-hidro- (M-H) nil] -4-isopropoxi- xi-bencenosulfonamida bencenosulfonamida (comp. 6.40) y 2-propanol 632 4-Ciclobutilmetoxi- 3- [4- (2-Fluoro-4-metano. 524.5 3-[4-(2-fluoro-4- sulfonil-fenil) -pipera- metanosulfonil- zina-l-carbonil] -4- '. fenil) -piperazina-1- idroxi-bencenosulfona(M-H) carbonil] -benceno- mida (compuesto 6.40) y sulfonamida Ciclobutanometanol Ejemplo 7.1: Preparación de la 3-piperazin-l-il-5- trifluorometil- piridazina (a) -3-Cloro-5-trifluorometil-pirida ina : 5-Trifluorometil-piridazin-3-ol (244268-34-6 (1 g) se le añadió a una solución de fosforiloxicloruro y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. Tras dicho tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en hielo y tras 5 minutos se extrajo dos veces a partir de la solución acuosa con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentres al vacío. El residuo se. destiló en un aparato Kugelrohr (pe- 80-100°C @ 12 mBar) para proporcionar el compuesto del título (0.26 g) . S (m/e) : 182.0 (b) éster del ácido terc-butílico 4- (5-Trifluororneti1-piridazin-3 -il) -piperazina-l-carboxilato 3-Cloro-5-trifluorometil-piridazina (200 mg) se le añadió a piperazina-l-carboxilato de tere-butilo (231 mg) en dimetilacetamida (3ml)u y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3 horas. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró entonces al vacío y luego se purificó por cromatografía en columna (Si02, Heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (364 mg) . MS (m/e) : 333.4 (M+H+, 100%). (c) 3-Piperazin-l-il -5-trifluorometil-piridazina éster del ácido terc-butílico 4- (5-trifluorometil-piridazin-3-il) -piperazina-l-carboxilato (45mg) se disolvió en diclorometano (0.5 mi) y se le añadió ácido trifluoroacético (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos antes de ser concentrado al vacío para proporcionar el compuesto del título bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación o análisis .
Ejemplo 7.2: Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2 - (2,2,2-trifluoro- 1, 1-dimetil-etoxi) -benzoico Al ácido 2-Fluoro-5-metanosulfonil-benzoico (247569-56- 8) (600 mg) en dimetilacetamida (10 mi) se le añadió carbonato de cesio a 170°C. Se añadió primero 2-trifluorometil -propanol (0.94 mi) a la mezcla de reacción seguido por 0.47 mi adicionales cada 24 horas. Tras un total de 72 horas, la mezcla de reacción se acidificó por adición de ácido fórmico, se concentró al vacío y se purificó mediante CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (897 mg) . MS (m/e) : 325.3. (M-H, 100%) .
Ejemplo 7.3: Preparación de 5-Metanosulfonil-2 -piperazin-l-il-pirimidina (a) Cloruro de 3-dimetilaamino-2-metanosulfonil-aliliden-dimeti1-amonio ; Al ácido sulfonil-acético (1.5 g) en dimetilformamida se le añadió lentamente oxicloruro de fósforo durante 5 minutos y la reacción se agitó entonces a 70 °C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió directamente sobre una columna corta de cromatografía (Si02í 100 g) eluyendo sucesivamente con 500 mi de EtOAc , THF , EtOAc/EtOH (50/50), EtOH y finalmente MeOH para proporcionar el compuesto del título (1.58 g) . MS (m/e) :204.9 (M+) . (b). 5-Metanosulfonil-2 -piperazin-l-il-pirimidina El compuesto de título se preparó en analogía al Ejemplo 2.25 usando cloruro de 3-dimetilamino-2—metanosulfonil-aliliden-dimetil-amonio como material de partida. MS (m/e) : 243.1 (M+H+, 100%) .
Ej emplo 7.4: ,Preparaci6n de ácido 1- (5-metanosulfonil-piridin-2-il) - piperazina trifluoro-acético El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 7.1 (b-c) a partir de la 2~bromo-5- (metanosulfonil) -piridina y piperazina- 1-carboxilato de terc-butilo. MS (m/e) : 242.1 (M+H+, 100%) . En analogía al Ejemplo 5, los compuestos 633 a 544 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y los derivados de piperazina: 636 [5-Metanosulfonil-2- 2-Piperazin-l-il-5-tri- 527,2 ( (R) -2,2,2-trifluo- fluorometil-pirimidina ro-l-metil-etoxi) - (compuesto 2.25) y Ácido fenil] -[4- (5-tri- 5-metanosulfonil-2- ((R)- fluorometil-pirimi- 2,2, 2-trifluoro-l-metil- din-2-il) -piperazin- etoxi) -benzoico (com- 1-ill -metanona Duesto 5.7) ¦ 637 [4- (3-Fluoro-5-tri- 1- ( 3-Fluoro-5-trifluoro- 558.2 fluorometil-piridin- metil-piridin-2-il) - 2-il) -piperazin-1- piperazina (compuesto il] - [5-metanosulfo- 5.5) y Ácido 5-metano- nil-2- (2,2,2-tri- sulfonil-2- (2, 2, 2-tri- fluoro-1, -dimetil- fluoro-1, 1-dimetil- etoxi) -fenil] - etoxi) -benzoico (commetanona puesto 7.2) 638 [5-Metanosulfonil-2- 2-Piperazin-l-il-5-tri- 513.3 (2,2f2-trifluoro fluorometil-pirimidina etoxi) -fenil] -[4- (5- (compuesto 2.25) y Ácido trifluorometil- 5-metanosulfonil-2- pirimidin-2-il) - (2,2, 2-trifluoro-etoxi) piperazin-l-il] - benzoico (Compuesto 1.5) naetanona 639 (2-Ciclopropil-meto- 2-Piperazin-l-il-5-tri- 485.4 xi-5-metanosulfonil- fluorometil-pirimidina fenil) - [4- (5-tri- (compuesto 2.25) y Ácido fluorometil-pirimi- 2-ciclopropilmetoxi-5- din-2-il) -piperazin- metanosulfonil-benzoico l-il] -metanona (Compuesto 1.4) 640 [4- (2,5-Difluoro-4- Acido 1- (2, 5-difluoro-4- 585.3 metanosulfonil- metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazin-1- piperazina- rifluoroacé- il] - [5-metanosul- tico (compuesto 2.20) y fonil-2- (2,2,2-tri- Ácido 5-metano-sulfonil- fluoro-1 , 1-dimetil- 2- (2, 2,2-tri-fluoro-1, 1- etoxi) -fenil] - dimetil-etoxi) -benzoico metanona (compuesto 7.2) 641 [4- (2 , 3-Difluoro-4- 1- (2 , 3-Difluoro-4- 585.3 metanosulfonil- metanosulfonil-fenil) - fenil) -piperazin-1- piperazina (comp. 5.3) y il] - [5 -metanosulfo- Ácido 5-metano-sulfonil- nil-2- (2 , 2 , 2-tri- 2- (2, 2,2-trifluoro-1, 1- fluoro-1 , 1-dimetil- dimetil-etoxi) -benzoico etoxi) fenil] metañona (compuesto 7.2) 642 [4- (2 , 6-Difluoro-4 Ácido 1- (2 , 6-difluoro-4- 585.2 metanosulfonil-femetanosulfonil-fenil) nil) piperazin-l-il] - piperazina trifluoro- [5-metanosulfonil-2- acético (compuesto 2.23) (2 , 2 , 2-trifluoro- y Ácido 5-metano-sulfo- 1 , 1-dimetil-etoxi) nil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro- fenil] -metanona 1 , 1-dimetil-etoxi) benzoico (compuesto 7.2) 643 rae- [4- (5-Metano- 5-Metanosulfonil-2- 537.3 sulfonil-pirimidin- piperazin-l-il-pirimi- 2-il) -piperazin-1- dina (compuesto 7.3) y il] - [5-metanosulfo- Ácido rae-5-metanosulfo- nil-2- (2 , 2, 2-tri- nil-2- (2,2,2-trifluoro- fluoro-l-me il-eto- 1-metil-etoxi) -benzoico xi) -fenil] -metanona (compuesto 3.1) 644 rae-4- (5-Metano- Ácido 1- (5-metanosulfo- 536.3 sulfonil-piridin-2- nil-piridin-2-il) -pipe- il) -piperazin-l-il] - razina trifluoro-acético [5-metanosulfonil-2- (compuesto 7.4) y Ácido (2 , 2 , 2-trifluoro-1- rae-5-Metanosulfonil-2- metil-etoxi) -fenil] - (2 , 2, 2-trifluoro-l- metanona metil-etoxi) -benzoico (compuesto 3.1) Ejemplo 645 Preparación de la (2-aliloxi-5-nitro-fenil) -trifluorometil- fenil) -piperazin-l-il] -metanona El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 62 a partir de (2-Hidroxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (compuesto 2.1) y bromuro de ciclopropilo. MS (m/e) : 436.5 ( H+, 100%).
Ej emplo 7.5: Preparación del ácido 2 -benciloxi-5 -metanosulfonil-benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 2.10 a partir de metil 5- (metanosulfonil) salicilato y bencilalcohol. MS (m/e) : 305.3 (M-H, 100%). Ejemplo 646 Preparación de la (2-benciloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3- fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - met nona El compuesto del titulo se preparó en analogía al Ejemplo 5 a partir de 1- (3-Pluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina (compuesto 5.5) y ácido 2-Benciloxi-5-metanosulfonil-benzoico (compuesto 7.5). MS (m/e) 538.4 (MH+, 100%) . Ejemplo 647 Preparación de la (2-benciloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2- fluoro-4 -metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] —metanona El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 5 a partir de 1- (2 -Fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazina (comercial) y ácido 2 -Benciloxi-5-metanosulfonil-benzoico (compuesto 7.5), MS (m/e) : 547.4 (MH+, 100%).
Ejemplo 648 Preparación de la [4— (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) - piperazin-l-il] - (2- idroxi-5-metanos lfonil-fenil) -metanona Una mezcla de 0.915 mool de (2-benciloxi-5- metanosulfo-nil—fenil) - [4- (2-fluoro—4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, 0.05 mmol de paladio sobre carbón (10%) en 12.5 mi de metanol se hidrogenó a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 2 horas . Tras la adición de la mezcla se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 474.3 (M+ H4+, 100%). Ej emplo 7.6 Preparación de 5-Piperazin-l-il-2-trifluorometil-pirimidina -(a) 5-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina A una solución de 38 mmol de trifluoroacetamidina en 5 mi de acetonitrilo se le añadió 37.92 mmol de ( (Z) -2-Cloro-3-dimetilamino-aliliden) -dimetil-amonio hexafluoro fosfato (CAS: 291756-76-8) seguido por 45.5 mmol de trietilamina. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, luego se vertió sobre agua y se extrajo 3 veces con éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se destiló a 760 mm Hg para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 182.2 ( +, 100%). (b) éster del ácido terc-butílico 4- (2-Trifluorometil-pirimidin-5-il) -piperazina-l-carboxilato 0.26 mmol de 5-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina añadió a 0.26 mmol de piperazina-l-carboxílato de tere-butilo en 1.5 mi de dimetilacetamida y la mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 10 min. en un horno microondas. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (Si02, Heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 333.2 (M+H+, 100%) . (c) 5-Piperazin-l-il -2 -trifluorometil-pirimidina El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 7.1 (c) a partir del éster del ácido terc-butílico 4- (2-trifluorometil-pirimidin-5-il) -piperazina-l-carboxilato MS (m/e) : 233.0 (M+H+, 100%) . Ejemplo 7.7 Preparación de 5' -Trifluorometil-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipirazinilo (a) 2-Bromo-5-trifluorometil-pirazina A una suspensión de 0.423 mmol de bromuro de cobre (II) en THF (1 mi) se le añadió gota a gota 0.51 mmol de terc-butilnitrito a 0°C en 2 minutos. Se le añadió gota a gota 0.37 mmol de 5-Trifluorometil-pirazin-2 -ilamina (CAS: 69816-38-2; WO 9518097) en una solución en THF (0.5 mi) en 5 minutos a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 21 horas y se paró con agua. La fase acuosa se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró y se concentró a presión atmosférica. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (Si02, éter) para proporcionar el compuesto del título . (b) 5' -Trifluorometil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipirazi-nilo El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 7.6 (b-c) a partir de 2-Bromo-5-trifluorometil-pirazina MS (m/e) : 233.0 (M+H+, 100%.) . Ejemplo 7.8 Preparación de la 3-piperazin-l-il-6-tri£luorometil- piridazina El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 7.6 (b-c) a partir de 3-Cloro-6-trifluorometil-piridazina (CAS: 258506-68-2) . MS (m/e) : 233.0 (M+H+, 100%) .
En analogía al Ejemplo 5, los compuestos 649 a 660 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del acido y los derivados de piperazina: 652 [5-Metanosulfonil-2 - 5 ' -Tr'ifluorometi- 527.2 ( (S) -2, 2, 2-trifluoro- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- 1-metil-etoxi) -fenil] - [1,2'] bipirazinilo (5 ' -trifluorometil- (comp. 7.7) y Ácido 5- 2,3,5, 6-tetrahidro tnetanosulfonil-2- ( (S) - [1,2 ' ] ipirazinil-4 2 , 2 , 2-trifluoro-1- il) -metanona metil-etoxi) -benzoico (compuesto 5.6) 653 [5-Metanosulfonil-2- 51 -Trifluorometil- 527.2 ( (R) -2 , 2 , 2 -trifluoro- 3,4,5, 6~tetrahidro-2H- 1-metil-etoxi) -fenil] - [1,2'] bipirazinil (5 ' -trifluorometil- (compuesto 7.7) y Ácido 2,3,5·, 6-tetrahidro- 5-metanosulfonil-2 - ( (R) - [1,2'] bipirazinil-4- 2 , 2 , 2-trifluoro-1- il) -metanona metil-etoxi) -benzoico (compuesto 5.7) 654 (2-1sopropoxi-5- 51 -Trifluorometil- 473.4 metanosulfonil-fenil) - 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- (5 ' -trifluorometil [1,2'] bipirazinil 2,3,5, 6-tetrahidro- (compuesto 7.7) y Ácido [1,2'] bipirazinil-4- 2-isopropoxi-5-metanosul il) -metanona fonil-benzoico (compuesto 1.2) 655 [5-Metanosulfonil-2- 3-Piperazin-l-il-6- 527.3 ( (S) -2, 2, 2-trifluoro- trifluorometil-piri- 1-metil-etoxi) -fenil] - dazina (compuesto 7.8) y [4- ( 6-trifluorometil- Ácido 5-metanosulfonil- plridazin-3-11) -pipe- 2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro- razin-l-il] -metanona 1-metil-etoxi) -benzoico (compuesto 5.6) 656 (2-Isopropoxi-5- 3-Piperazin-l-il-6- 473.3 metanosulfonil-fenil) - trifluorometil- [4- ( 6-trifluorometil- piridazina (compuesto piridazin-3-il) - 7.8) y Ácido 2-isopro- piperazin-l-il] - poxi-5-metanosulfonil- metanona benzoico (compuesto 1.2) 657 [5-Metanosulfonil-2- 3-Piperazin-l-il-6-tri- 527.3 ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- fluorometil-piridazina · · metil-etoxi) -fenil] - [4- (compuesto 7.8) y Ácido ( 6-trifluororaetil-piri- 5-metanosulfonil-2- ( (R) - dazin-3-il) -piperazin- 2,2, 2-trifluoro-l-metil- l-il] -metanona etoxi) benzoico (compuesto 5.7) 658 [5-Metanosulfonil-2- 5-Piperazin-l-il-2-tri- 541.3 (2,2,2-trifluoro-l,l- · fluorometil-pirimidina dimetil-etoxi) -fenil] - (compuesto 7.6) y Ácido [4- (2-trifluorometil- 4-metanosulfonil-2- pirimidin-5-il) - (2, 2, 2-trifluoro-l, 1- piperazin-l-il] - dimetil-etoxi) -benzoico metanona (compuesto 7.2) 659 [5-Metanosulfonil-2- 3-Piperazin-l-il-6-tri- 541.3. (2, 2, 2-trifluoro-l, 1- fluorometil-piridazina dimetil-etoxi) -fenil] - (compuesto 7.8) y Ácido [4- ( 6-trifluorometil- 5-metanosulfonil-2- piridazin-3-il) -pipe- (2,2, 2-trifluoro-1, 1- razin-l-il] -metanona dimetil-etoxi) -benzoico (compuesto 7.2) 660 [5-Metanosulfonil-2- 5 ' -Trifluorometil- 541.3 (2, 2,2-trifluoro-l, 1 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- dimetil-etoxi) -fenil] - [1, 21 Jbipirazinil (com¬ ( 5 ' -trifluorometil- puesto 7.7) y Ácido 5- 2 , 3, 5 , 6-tetrahidro- metanosulfonil-2- [1,2 ' ]bipirazinil-4- (2,2, 2-trifluoro-1, 1- il) -metanona dimetil-etoxi ) -benzoico (compuesto 7.2) Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina I (GlyT-1) . Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo proporcionado aquí posteriormente.
Soluciones y materiales Medio completo DMEM: Mezcla de nutrientes . F-12 (Gibco Life-technologies) , suero bovino fetal (FBS) 5 %, (Gibco life technologies) , Penicilina/Estreptomicina 1 % (Gibco life technologies), Higromicina 0.6 mg/ml (Gibco life technologies) , Glutamina 1 mM (Gibco life technologies) . Tampón de recaptación (UB) : NaCl 150 mM, Hepes-Tris 10 mM, pH 7.4, CaCl2 1 mM, KCl 2.5 mM, MgS04 2.5 mM, (+) D-glucosa 10 mM. Células Fip-in™-CHO (Invitrogen n° Cat R758-07) transfectadas de forma estable con mGlyTlb cDNA. Ensayo de inhibición de la recaptación de Glicina (mGlyT-lb) El día 1, las células de ' mamífero, (Flp-in™-CHO, tyransfectadas' con mGlyT-lb cDNA, se hicieron crecer en placas hasta una densidad de 40,000 células por pocilio en medio completo F-12, sin higromicina en placas de cultivo de 96 pocilios. El día 2, se aspiró el medio y las células se lavaron dos veces con tampón de resorción (UB) . Las células se incubaron entonces durante 20 min. a 22 °C con tanto (i) competidor no potencial, (ii) glicina no radioactiva 10 mM, (iii) una concentración de un inhibidor potencial. Un rango de concentraciones del inhibidor potencial se usó para generar datos para calcular la concentración de inhibidor resultando en el 50% del efecto (p.ej. CI50 la concentración de competidor que inhibe la recaptación de glicina en 50%) .
Entonces se añadió una solución inmediatamente conteniendo [3H] -glicina 60 nM (11-16 Ci/mmol) y 25 µ? de glicina no radioactiva. Las placas se incubaron con agitación enérgica y la reacción se paró mediante aspiración de la mezcla y lavando (tres veces) con UB enfriada en hielo. Las células se Usaron con líquido de centelleo, se agitó 3 horas y la radioactividad en las células se contó usando un contador de centelleo . Los compuestos preparados mostraron una CI50 (µ?) a GlyT— 1 en el rango de 0.006—5.0. Los compuestos preferidos mostraron una CI50 (µ?) a GlyT-l en el rango de 0.006- 0.05, tal como se muestra en la tabla posterior. 291 0.013 109 0.021 509 003 111 0.035 292 0.021 510 0.015 112 0.024 293 0.034 514 0.045 116 0.019 294 0.037 515 0.04 117 0.044 295 0.016 517 0.035 118 0.024 296 0.043 518 0.033 128 0.02 298 0.021 519 0.035 131 0.03 299 0.044 524 0.012 132 0.038 300 0.016 525 0.021 135 0.041 301 0.03 526 0.009 136 0.027 302 0.013 527 0.006 137 0.027 303 0.006 528 0.015 138 0.017 311 0.045 529 0.013 139 _j 0.024 313 0.018 530 0.0057 142 0.034 317 0.041 531 0.028 144 0.045 319 0.031 534 0.049 145 0.015 321 0.018 537 0.03 146 0.019 322 0.028 546 0.035 147 0.031 324 0.039 554 0.019 148 0.036 325 0.033 557 0.042 164 0.019 328 0.032 558 0.029 165 0.47 329 0.016 561 0.038 167 0.016 330 0.018 562 0.044 169 0.012 363 0.008 563 0.043 170 0.031 367 0.036 564 0.041 172 0.019 369 0.032 566 0.03 180 0.036 371 0.041 568 0.044 182 0.03 372 0.006 570 0.046 184 0.022 373 0.035 571 0.05 186 0.048 375 0.035 573 0.037 194 0.047 393 0.032 574 0.034 196 0.041 400 0.023 576 ' 0.039 202 0.024 407 0.027 578 0.041 207 0.023 408 0.037 589 0.032 209 0.041 411 0.045 595 0.049 210 0.039 412 0.033 637 0.047 211 0.043 413 0.03 212 0.029 417 0.046 Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, también efectuarse rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de fórmula I se pueden procesar con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares se pueden usar, por ejemplo, tal como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi sólidos y líquidos' y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa se puede dar el caso de que no se necesiten vehículos normalmente requeridos en el caso de cápsulas de gelatina blandas . Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares . Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo terapétiticamente inerte son también objeto de la presente invención, como es un procedimiento para su producción, que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales f rmacéuticamente aceptables de adición acida y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéut inertes . Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de esquizofrenia, deterioro connitivo y enfermedad de Alzheimer. La dosis puede variar dentro de amplios límites y será, por,, supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar desde alrededor de 0.01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las dosis diarias pueden administrarse como una dosis simple o en dosis divididas y, además el límite superior se podrá superar cuando se considere que es lo indicado.
Formulación de comprimidos (Granulación húmeda) Item Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato magnésico 1 1 1 1 Total 167 167 167 331 Procedimiento de Elaboración 1. , Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada. 2. Secar los granulos a 50°C. 3. Pasar los gránulo a través del ' equipo de molienda adecuado . 4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa apropiada.
Formulación de cápsulas Item Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa hidratada 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato magnésico 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de Elaboración 1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en un equipo de molienda adecuado durante 30 minutos. 2. TAñadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante, 3 minutos . 3. Disponer en las cápsulas apropiadas .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones :
1. Compuestos de fórmula general caracterizados porque Ar es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, N02, CN, (Cx-C6) -alquilo, (Cx-C6) -alquilo sustituido por halógeno, (Cx-C6) -alquilo sustituido por hidroxilo, (CH2) n- (Ci-Ce) -alcoxilo, (QL-CS) -alcoxilo sustituido por halógeno, R7RS, C(0)Rs, S02R10, -C (CH3) =NOR7, o por un heterociclo aromático de 5 miembros, que contiene 1 — 4 heteroátomos, seleccionados de N y O, que está opcionalmente sustituido por ( (Cx-C6) -alquilo; R1 es hidrógeno o (Cx-C6) -alquilo R2 es hidrógeno, (Ci-C6) -alquilo, (C2-C6) -alquenilo, (Cx-C3)-alquilo sustituido por halógeno, (Ci-C3) -alquilo sustituido por hidroxilo, (CH2) n- (C3-C7) -cicloalquilo opcionalmente sustituido por (Ci-Ce) -alcoxilo o por halógeno, o es CH(CH3)- (C3-C7) -cicloalquilo, (CH2) n+1-C (0) -R3 , (C¾)n+1-CN, ¦ biciclo [2.2.1] heptilo, (CH2) n+i-0- (Ci-C6) -alquilo, (C¾)n- heterocicloalquilo, (CH2)n-arilo o heteroarilo- (CH2) n de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno ó más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (Ci-C6) -alquilo o (Ci-C6) -alcoxilo; R3, R4 y R6 independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (Ci-C6) -alquilo, (Ci-Cg) -alcoxilo o 0- (C3-C3) -cicloalquilo; R5 es N02, CN, C(0)R9 ó S02R10; R7 y R8 independientemente el uno del otro son hidrógeno o (Ci-C6) -alquilo; R9 es hidrógeno, (Ci-C6) -alquilo , (0?-05) -alcoxilo ó NR7R8; R10 es (Ci-C6) -alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, (C¾)a- (C3-Gs) -cicloalquilo, (CH2) n- (C3-C6) -alcoxilo, (CH2)n- heterocicloalquilo o NR7R8; n es 0 , 1 , ó 2 ; y a sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que 1- [5- (aminosulfonil] -2-metoxibenzoil] -4- (3-clorofenil) -piperazina, 1- [5- (aminosulfon.il) -2 -metoxibenzoil] -4- (4-fluorofenil) -piperazina, 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- [3- (trifluorometil) fenil] -piperazina, 4- (3-amino-4-nitrofenil) -1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5~ nitrobenzoil] -2-metil-piperazina, 1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-4- (4-nitrofenil) -piperazina, 4- [4- (dimetilamino) -2~metoxi~5-nitrobenzoil] -2-metil-l- (4-nitrofenil) -piperazina, 1- (2-cloro-4-nitrofenil) -4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -piperazina, 1- [4- (dimetilamino) -2 -metoxi-5-nitrobenzoil] -4- (2,4-dinitrofenil) -2-metil-piperazina, 1- (4-cloro-2-nitrofenil) -4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil) -piperazina, 4- [4- (dimetilamino) -2 -metoxi-5-nitrobenzoil] -1- (2,4-dinitrofenil) -2-metil-piperazina y 1- [ (2-benciloxi-5-formil) benzoil] -4-fenilpiperazina sean excluidos.
Compuestos de la fórmula genes caracterizados porque Ar es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo de 6 miembros sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionado del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, N02, CN, (C2-C6) -alquilo, (Ci-C6) -alquilo sustituido por halógeno, { -Ce) -alcoxilo, (Ci-C6) -alcoxilo sustituido por halógeno, R7R8, -C(0)R9 o S02R10; R1 es hidrógeno o (Ci-Cg) -alquilo; R2 es (Ci-C6) -alquilo , (Ci-C6) -alquilo sustituido por halógeno, (C3-CE) -cicloalquilo, heterocicloalquilo, (Ci-C6) -alquilo- (C3-Ce) -cicloalquilo, (Ca-C3) -alquil-heterociclo-alquilo, (Ci-C6) -alquil-C (O) -R9, (Cx-C6) -alquil-CN, (C2-C3) -alquil-O-R13 , (C2-C6) -alquil- R7R8, arilo o heteroarilo de 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, (Ci-C6) -alquil- arilo o heteroarilo (Ci-C6) -alquilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos , seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (Ci-C6) -alquilo o (Ci-C6) -alcoxilo; R3, R4 y R6 independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, (Ci-C6) -alquilo, (Ci~Ce) -alcoxilo o NR7R8; R5 es N02, CN, C(0)R9, S02R10 o NRi:LR12; R7 y R8 independientemente el uno del otro son hidrógeno o (Ci-Cg) -alquilo; R9 es hidroxilo, (Ci-C6) -alquilo, (C3-C6) -cicloalquilo, (Cx-Cs) -alcoxilo o NR7R8; R10 es (Ci-C6) -alquilo, (C3-C6) -cicloalquilo o NRR8; R11 y R12 independientemente el uno del otro son hidrógeno,
C (O) - (Ci~Cs) -alquilo, S02- (Ci-Ce) -alquilo, o forman junto al átomo de N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido por halógeno, (Ci-C3) -alquilo, (Ci-C3) -alquilo sustituido por halógeno o (C3-C6) -cicloalquilo; R13 es hidroxilo, (Ci-C3) -alquilo o (C3-Cg) -cicloalquilo; y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición que 1- [5- (aminosulfonil ) -2-metoxibenzoil) -4- (3-clorofenil) -piperazina, 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- (4-fluorofenil) -piperazina, 1- [5- (aminosulfonil) -2 -metoxibenzoil] -4- [3- (trifluorometil) -fenil] -piperazina, 4- (3-amino-4-nitrofenil) -1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-piperazina , 1- (4- (dimetilamino) -2 -metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-4- (4-nitrofenil) -piperazina, 4- [ (4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil) -2-metil-l- (4-nitrofenil) -piperazina, 1- (2-cloro-4-nitrofenil) -4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -piperazina, 1- (4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -4- (2,4-dinitrofenil) -2-metil-piperazina, 1- (4-cloro-2-nitro enil) -4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -piperazina, 4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -1- (2,4-dinitrofenil) -2-metil-piperazina Y 1- [ (2-benciloxi-5-formil) benzoil] -4-fenilpiperazina están excluidos. 3. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar es fenilo sustituido, R2 es (Ci-C6) -alquilo y R5 es S (O) 2C¾ ó S(0)2CH2CH3.
4. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque son: 1- {3-fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) - piperazin-l-il] -fenil) -etanona, 3-fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) - piperazin-l-il] -benzonitrilo, ' 2-fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) - piperazin-l-il] -benzonitrilo, [4- (2-fluoro-4-tri luorometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2- isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -met nona, 1- (3-fluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) - piperazin-l-il] -fenil} -etanona, 4- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] - benzonitrilo, 3-fluoro-4- [4- (2~isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) - piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2-fluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil } - piperazin-l-il] -benzonitrilo, , (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil- fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2- isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - (2- isobutoxi-5-raetanosulfonil-fenil) -me anona, [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il-] - (2- isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, 2 , 3-difluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo , 2 , 3-difluoro-4- [4- (2 -isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2.5-difluoro-4- [4- (2 -isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2.6-difluoro-4- [4- (2 -isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 3 ,5-difluoro-4- [4- (2 -isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 4- [4- (2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2 , 3 -difluoro-benzonitrilo, 5-cloro-2- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 4- [4- (2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2 , 5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-benzonitrilo, (2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2 , 5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il) -metanona, 1- (4- {4- [2- (2 , 2 -dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-benzoil] -piperazin-l-il- } -3 -fluoro-fenil) -etanona, 4- (4- [2- (2, 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, 4- {4- [2- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-benzoil] -piperazin-1—il- } -3 -fluoro-benzonitrilo, 4- {4- [2- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-benzoil] -piperazin-1—il }—2-fluoro-benzonitrilo, [2- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-fenil- [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (2 , 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-fenil] - [4- (3-f=luoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (2, 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-fenil] - [4- (2-fluoro-4-etanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il) -metanona, rac-l-{4- [4- (2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-fenil) -etanona, rac-4- [4- (2 -sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-benzonitrilo, rac-4- [4- (2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1-il] -2-fluoro-benzonitrilo, rae- (2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, rae- (2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) piperazin-l-il-] -metanona, (2-isopropoxi-5—metanosulfonil-fenil) ,- [4- (4-trifluoro-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -raetanona, (2 -isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometano-sulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, 2- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-benzonitrilo, 1- {2-fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil } -etanona, [4- (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, 1- {2-fluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil } -etanona, 2- [4- (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-benzonitrilo (5-etanosulfonil-2 -isopropoxi-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (4-difluorometil-2 -fluoro-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfoni1-feni1) -metanona, [4- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) metanona, 3-fluoro-4- [4- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzaldehído, [4- (4-etanosulfonil-2 -fluoro-fenil) -piperazin-l-il-] - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, rae- (2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (4-ciclobutanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, [4- (4-ciclopentanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -(2-iso ropoxi-5-metanosulfoni1-feni1) -metanona, [4- (4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, y [4- (4-ciclopropanosulfonil-2 , 5-difluoro-fenil) -piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona.
5. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar es fenilo sustituido, 'R2 es (CH2) n- (C3-C7) - cicloalquilo y R5 es S (O) 2CH3/
6. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque son: l-{4- [4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-fenil } -etanona, 4- [4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopropilmetoxi-5~metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3 -fluoro-benzonitrilo , 4- [4- (2 -ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1-il] -2-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclopropilmetoxi- 5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin~l~il] -metanona, l-{4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-fenil } -etanona, 4- [4- (2-cíclopentiloxi-5-metanosul onil-benzoil) -piperazin-1 il] -benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil -benzoil) -piperazin-1 il] -3-fluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l il] -2-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclopentiloxi~5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3 -fluoro-4-trifluorometil-fenil-piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopentiloxi~5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil ) -piperazin-l-il] -metanona, Rae- [2- (1-ciclopropil-etoxi) -5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil-piperazin-l-il] -metanona, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -2 , 3-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -2 , 5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -2-fluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -3 -fluoro-benzonitrilo, (2-ciclobutilmetoxi-5-raetanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l~il] -metanona, 1- [4- [4- (2~ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil~benzoil) -piperazin- 1-il] -3-fluoro-fenil } -etanona, 2- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -5-trifluorometil-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -2, 3 -difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -2 , 5-difluoro-benzonitrilo , 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] -3 , 5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2 -ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin 1-il] - 2 , 6-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2 -ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3 , 5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -3 , 5 -difluoro-benzonitrilo , 4- [4- (2 -ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2 , 6-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1 il] -2, 6-difluoro-benzonitrilo, 5-cloro~2- [4- (2-cicIopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 4- [4- (2 -ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1-il] -benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2 -ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclohexiloxi-5~metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluoro-metil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclohexiloxi-5~metanosulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (2 -fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, l-{4- [4- (2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-fenil } -etanona, 4- [4—(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-1-il] -3-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazinrl-il] -metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, l-{4~ [4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-fenil} -etanona, 2- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l- il] -5-trifluorometil-benzonitrilo, (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4- etanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, . (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4- etanosulfonil-2 -fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-etanosulfonil- 2 -fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, • (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4- ciclopropanos lfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] - metanona, (2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil -fenil) - [4- (4- ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] - metanona, (2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (4-ciclopropano- sulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona,
7. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar es fenilo sustituido, R2 es (Cx-C6) -alquilo sustituido por halógeno y R5 es S(0)2CH3.
8. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque son: 1- (3-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) - benzoil] -piperazin-l-il) -fenil) -etanona, 3-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona, [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona, [4- (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-l-il] - (5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona, 3-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (3 , 3 , 3-trifluoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (3 , 3 , 3 -trifluoro-propoxi) -fenil] -metanona, [4-· (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2 - (3,3, 3-trifluoro-propoxi) -fenil] -metanona, 1- (3-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2 - (3,3, 3 -trifluoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -fenil) -etanona, 2 , 5-difluoro-4- [4- (5-metanosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2,3-difluoro-4-{4- [2- (2-fluoro-l-fluorometil-etoxi) -5-metanosulfonil-benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, 2-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, [5-metanosulfonil-2- (2,2,3/3, 3-pentafluoro-propoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil ) -piperazin-l-il] -metanona, 2 , 3-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, 3 , 5-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3 -pentafluoro propoxi) -benzoil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2- (4- [2- (2-fluoro-l-fluorometil-etoxi) -5-metanosulfonil- benzoil] -piperazin-1-il} -5-trifluorometil-benzonitrilo, rac-2, 3-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-1 metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, 2-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3 , 3-tetrafluoro- propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 3-fluoro- - {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3 , 3-tetrafluoro- propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il] -benzonitrilo, [5-metanosulfonil-2- (2,2,3, 3 -tetrafluoro-propoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, ' [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5- metanosulfonil-2- (2,2,3 , 3-tetrafluoro-propoxi) -fenil] - metanona, 2 , 3-difluoro-4- {4 - [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 3 , 3 -tetrafluoro- propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo , 3 , 5-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3, 3 -tetrafluoro- propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -metanona, rac-5-cloro-2- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2 ,2-trifluoro-1- metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, rac-3 , 5-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2 -(2,2 , 2-trifluoro-1 metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, rac-2, 5-difluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il}-benzonitrilo, rac-2 , 6-difluoro-4- (4- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, rac-4-{4- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il } -benzonitrilo, rac-3-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, rac-2-fluoro-4- {4- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, rae-5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil- [4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, rae- [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [4- (3 -fluoro-4 -trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [4- (2- luoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S ó R) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S ó R) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona y [5-metanosulfonil-2- ( (R ó S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona.
9. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porgue Ar es fenilo sustituido, R2 es (Ci-Cg) -alquilo , (Ci-C6) -alquilo sustituido por halógeno, (CH2) n- (C3-C7) -cicloalquilo, biciclo(2.2.llheptilo, (C¾) n-0- (d-Ce) -alquilo o (C¾)n-heterocicloalquilo y Rs es N02
10. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque son 1- (3-fluoro-4- {4- [2- (2 -metoxi -etoxi) -5 -nitro-benzoil] -piperazin-l-il}-fenil) -etanona, (2-isopropoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopropilmetoxí-5-nitro- fenil) - [4- (4-trifluorometi1-feriil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclobutilmetoxi~5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-butoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (2 , 2-dimetil-propoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2 -isobutoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclopentiloxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (5-nitro-2 -propoxi-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (2-ciclobutoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, Rae- (2 -sec-butoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [5-nitro-2- (2 , 2 , 3 , 3 -tetrafluoro-propoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [5-nitro-2- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, ¦ [2- (biciclo [2.2.1] hept-2-iloxi) -5-nitro-fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil ) -piperazin-l-il] -metanona, [2- (2-cloro-etoxi) -5-nitro-fenil] - [4- (4 -trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona y [5-nitro-2- (2,2,3,3, 3 -pentafluoro-propoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona.
11. Compuestos de fórmula G de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar es fenilo sustituido, R2 es (Ci-C3) -alquilo , (Ci~C6) -alquilo sustituido por halógeno o (CH2) n- (C3-C7) -cicloalquilo y Rs es S(0)2NHCH3.
12. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque son 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -N-metil-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-isobutoxi-N-metil -bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopentiloxi-N-metil -bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-cic1ob toxi -N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-fenil) -piperazina-l-carbonil) - -isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-isobutoxi - -meti1 -bencenosulfonamida , 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4- (2 , 2-dimetil-propoxi) -N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piper.azina-l-carbonil) -4-isopropoxi- -meti1-bencenosul fonamida , 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopentiloxi-N-metil -bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclobutoxi -N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopropilmetoxi -N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4-acetil-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-isobutoxi -N-metil -bencenosulfonamida , 3- [4- (4-acetil-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4- (2, 2 dimetil-propoxi ) -N-metil -bencenosulfonamida , 3- [4- (4-acetil-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopentiloxi-N-metil -bencenosulfonamida, 3- [4- (4-acetil-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 3- [4- (4~acetil-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil) -4-ciclopropilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida, 4-isobutoxi-N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina 1-carbonil] -bencenosulfonamida, 4- (2 , 2 -dimetil -propoxi) -N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, 4-isopropoxi-N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida , 4-ciclopentiloxi -N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, 4-ciclobutoxi-N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina- 1 -carbonil] -bencenosulfonamida , 4 -ciclopropilmetoxi-N-metil- 3 - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina- 1-carbonil] -bencenosulfonamida , 4-ciclobutilmetoxi -N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil]— 4- (3 , 3 , 3 -trifluoro-propoxi) -bencenosulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil] -N-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -bencenosulfonamida, N-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, rac-N-metil -4- (2,2, 2 -trifluoro-l-me il -etoxi) -3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-carbonil] -bencenosulfonamida, rac-3- [4- (4-ciano-2 , 5-difluoro-fenil ) -piperazina-l-carbonil] -N-metil-4- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -bencenosulfonamida y rac-3- [4- (4-ciano-2 , -difluoro-fenil ) -piperazina-l-carbonil] -N-metil-4- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -bencenosulfonamida .
13. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicació'n 1, caracterizados porque Ar es un grupo heteroarilo de 6 miembros sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, R2 es (Cx-Cg) -alquilo, o ( CH2 ) n- (C3 - C7 ) - ci c1oalquilo , y R5 es S02CH3.
14. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque son [4- (3 -cloro-5- trif luoromet il -piridin-2 -il ) -piperazin-1-il]- ( 2 - ciclopropi Imetoxi - 5 -metanosul fonil -fenil) -metanona, 6- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -nicotinonitrilo, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil- [4- (5-trifluoro-metil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil ) -metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - (2 -isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona y (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) - [4- (3 -fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona.
15. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porgue Ar es un grupo heteroarílo de 6 miembros sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, R2 es (Ci-C6) -alquilo sustituido por halógeno y R5 es S02CH3.
16. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque son rae- [4- ( 3 - cloro- 5 - tri fluorometil -piridin—2 -il ) -piperazin-l-il] — [5 -metanosul fonil - 2 - (2,2,2 -trifluoro-1-raetil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- ( 2 , 2 , 2 - trifluoro - 1 -met il -etoxi) -fenil] - [4- ( 5 - trifluorometil-piridin—2 - il ) -piperazin-l-il]— metanona, rae- [4- (5-brorao-piridin-2-il) -piperazin-l-il] — [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin—2-il) -piperazin-l-il]— [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (6-trifluorometil-piridin—2-il) -piperazin-l-il]— metanona, [5-metanosulfonil-2 -( (S ó R) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (R ó S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona y [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2 -il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-1 , 1-dimetil-etoxi) -fenil] -metanona.
17. Un procedimiento para ' preparar un compuesto de fórmula I de coformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula en presencia de un agente activador tal como TBTU (2-(lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluroniotetrafluoro-borato) para dar un compuesto de fórmula en donde los sustituyentes son como se ha definido antes, o b) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula R2OH opcionalmente en la presencia de un catalizador, tal como Cu(I)I y una base del tipo carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio, para dar un compuesto de fórmula en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son como se han definido antes, o c) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula ¾ en presencia de una base y opcionalmente en presenc microondas para dar un compuesto de fórmula en donde X es halógeno, mesilato o triflato y los otros sustituyentes son como se lia definido antes, ó d) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula bajo condiciones de Mitsunobu en presencia de fosfina para dar un compuesto de fórmula en donde los sustituyentes son como se ha definido antes, ó e) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, ó f) reaccionar un compuesto de fórmula con una amina o alcohol correspondiente en presencia agente activador para dar un compuesto de fórmula en donde R9 es (d-C6) -alquilo, (C3-C6) -cicloalquilo alcoxilo ó R7R8; ? los otros sustituyentes son como se ha definido antes, o g) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en donde R es H ó alquilo y los otros sustituyentes son como se ha definido en la reivindicación 1, 6 h) reaccionar un compuesto de fórmula con un agente reductor como borohidruro de sodio (cuando R es H) ó un agente alquilante como alquil-litio (cuando R es alquilo) para dar un compuesto de fórmula en donde R es H o alquilo y los otros sustituyentes son como se ha definido en la reivindicación 1, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se prepara mediante un procedimiento de conformidad con la reivindicación 17 o por un método equivalente.
19. Un medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o conteniendo 4- (3-amino-4-nitrofenil) -1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-piperazina, 1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-4- (4-nitrofenil) -piperazína, 4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -2 -metil-1- (4-nitrofenil) -piperazina, 1- (2-cloro-4-nitrofenil) -4- [4- (dime ilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -piperazina, 1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -4- (2,4-dinitrofenil) -2-metil-piperazin , 1- (4-cloro-2 -nitrofenil) -4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil) -piperazina y 4- [4- (dimetilamino) -2 -metoxi-5-nitrobenzoil] -1- (2,4-dinitrofenil) -2-metil-piperazina y excipientes farmacéuticamente aceptables .
20. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades basadas en el inhibidor de la recaptación de glicina.
21. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque es para las enfermedades son psicosis, dolor, pérdidas de memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están dañados, tales como trastornos del déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
22. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó de 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- (3-clorofenil) -piperazina, 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- (4-fluorofenil) -piperazina, 1- [5- (aminosulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- [3- (trifluorometil) fenil] -piperazina, 4- (3-amino-4-nitrofenil) -1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-piperazina, 1- [4- (dimetilamino) -2~metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-4- (4-nitrofenil) -piperazina, 4- [4- (dimetilamino) -2~metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-l- (4-nitrofenil) -piperazina, 1- (2-cloro~4-nitrofenil) -4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -piperazina, 1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -4- (2,4-dinitrofenil) -2 -metil-piperazina, 1- (4-cloro-2 -nitrofenil) -4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil) -piperazina y 4- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -1- (2 , -dinitrofenil) -2-metil-piperazina para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de psicosis, dolor, pérdida neurodegenerativa de la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermenades en que los procesos cognitivos están dañados, tal como trastornos del déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
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