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PT1656361E - Piperazina com um grupo fenilo substituído do tipo or e a sua utilização como inibidor de tgli1 - Google Patents

Piperazina com um grupo fenilo substituído do tipo or e a sua utilização como inibidor de tgli1 Download PDF

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Publication number
PT1656361E
PT1656361E PT04763703T PT04763703T PT1656361E PT 1656361 E PT1656361 E PT 1656361E PT 04763703 T PT04763703 T PT 04763703T PT 04763703 T PT04763703 T PT 04763703T PT 1656361 E PT1656361 E PT 1656361E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
piperazin
methanesulfonyl
fluoro
methanone
Prior art date
Application number
PT04763703T
Other languages
English (en)
Inventor
Emmanuel Pinard
Synese Jolidon
Matthias Heinrich Nettekoven
Robert Narquizian
Roger David Norcross
Stalder Henri
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34130061&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1656361(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT1656361E publication Critical patent/PT1656361E/pt

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Description

DESCRIÇÃO PIPERAZINA COM UM GRUPO FENILO SUBSTITUÍDO DO TIPO OR E A SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDOR DE TGLIl A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I)
O o
em que
Ar representa arilo substituído ou insubstituído ou heteroarilo com 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três átomos de azoto e em que os grupos arilo e heteroarilo podem estar substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, N02CN, alquilo Ci-C6,- alquilo C1-C6 substituído por halogéneo, alquilo C1-C6 substituído por hidroxi, (CH2) n-alcoxi Ci-Cg, alcoxi Ci-Cg substituído por halogéneo, NR7R8, C(0)R9, SO2R10, -0((¾) =NOR7 ou por um heterociclo aromático com 5 átomos no núcleo contendo 1-4 heteroátomos, seleccionados entre N e 0, que está eventualmente substituído por alquilo Ci-Cg; R1 representa hidrogénio ou alquilo Ci-C6; 1 R2 representa hidrogénio ou alquilo Cj-Cg, alcenilo C2-Cg, alquilo Ci-Cg substituído por halogéneo, alquilo Ci-Cê substituído por hidroxi; {CH2) n~cicloalquilo C3-C7 eventualmente substituído por alcoxi Ci~Ce ou por halogéneo ou representa CH (CH3)-cicloalquilo C3-C7, (CH2)n+i-C (0) R9, (CH2}n+i-CN, bibiclo[2.2.1]-heptilo, - (CH2) n+i-O-alquilo Ci-Cô, (CH2) n-heterociclõalquilo, (CH2)n-arilo ou (CH2) n-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos se-leccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto em que arilo, heterocicloâlquilo e heteroa-rilo estão' insubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, halogéneo, alquilo Ci-Cg ou alcoxi Ci-Cg; R3, R4 e R6 representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, alquilo Ci~C6 ou alcoxi Ci~C6 ou O-cicloalquilo C3-C6; R5 representa N02, CN, C(0)R9 ou S02R10; R7 e R8 representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo Ci-Cg; R9 representa hidrogénio, alquilo Ci-Cg, alcoxi Ci-Cç ou NR7R8; R10 representa alquilo Ci-Cg eventualmente substituído por halogéneo, (CH2}n“CÍcloalquilo C3"C6, (CH2)n- alcoxi C3-C6, (CH2)n-heterocicloalquilo ou NR7R8; n representa 0, 1, ou 2; 2 e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de que 1-[5- (amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofe-nil)-piperazina, l-[5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofe-nil)-piperazina, 1-[5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluo-rometil)fenil]-piperazina, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino) -2^-me-toxi-5-nitrobenzoil]-2-metilpiperazina, 1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina, 4- [4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazina, 1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina, 1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi- 5- nitrobenzoil]-piperazina 4- [4- (dimetilamino.) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -1- (2,4-dinit.rofenil)-2-metil-piperazina e 1- ['(2-benziloxi-5-formi.l) benzoil] -4-fenilpiperazina estejam excluídos.
Os compostos 1-[5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofe-nil)-piperazina, 1- [5- (amino-sulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- ('4-fluoro-fenil)-piperazina e 3 1- [5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro- metil)fenil]-piperazina estão especificamente descritos na EP 0171636, possuindo actividade inibidora em relação à anidrãse carbónica que desempenha um papel determinante em muitos processos fisiológicos e patológicos. Os outros compostos excluídos são produtos disponíveis comercialmente. O composto excluído 1-[(2-benziloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperazi-na já foi descrito na patente WO 02/22612 para ser utilizado na profilaxia ou no tratamento de infecçóes provocadas por fungos. No Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 17, 2679 - 2682, (2001) e patente WO 99/45011 estão descritos compostos estruturalmente distintos com actividade inibidora dos transportadores de glicina. Na Database Chemcats, descreve-se o composto piperazina, 1-{9H-fluoren-9-il)-4-[2-(4-metoxifenoxi)-5-nitroben-zoil] contudo não foi descrita nenhuma actividade farmacêutica. A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral I, composições farmacêuticas que o contêm e a sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. Tem-se vindo a verificar, surpreendentemente que os compostos de fórmula geral I são inibidores do transportador 1 de glicina (TGli-1, GlyT-1 ha terminologia inglesa) e que têm uma boa selectividade para os inibidores do transportador 2 de glicina (TG.li-2),. A esquizofrenia é uma doença neurológica progressiva e devastadora caracterizada por sintomas positivos episódicos tal como ilusões, alucinações, distúrbios do pensamento e psicoses e sintomas negativos persistentes tais como afectos enfraquecidos, atenção defeituosa e afastamento social e distúrbios cognitivos (Lewis DA. e Lieberman JA, Neuron, 28: 325-33, 2000). Durante décadas a investi- 4 gação focou-se nas hipóteses de "hiperactividade dopami-nérgica". que tem levado a intervenções terapêuticas que envolvem o bloqueio do sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ e Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5 (4): 507-518, 2001; Nakazato A e Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1): 75-98, 2000). Esta abordagem farmacológica dirige-se vagamente a sintomas negativos e cognitivos que são os melhores factores preditivos dos resultados funcionais (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (supl. 28): 44-51, 1999) .
Um modelo complementar de esquizofrenia foi proposto em meados de 1960 com base na acção psicotomimética causada pelo bloqueio do sistema de glutamato por meio de compostos como fenciclidina (PCP) e agentes relacionados (cetamina) que são antagonistas não 'concorrenciais do receptor de NMDA (ácido N-metil-D-aspártico). É interessante que, em voluntários saudáveis, a acção psicotomimética induzida por PCP incorpora sintomas positivos e negativos assim como disfunção cognitiva, assemelhando-se assim fortemente à esquizofrenia em pacientes (Javitt D.C. et al.r Biol. Psychiatry, 45: .668-679, 1999). Além disso, ratos transgénicos que expressam níveis reduzidos da sub-unidade NMSAR1 exibem compostamentos anormais semelhantes aos observados em modelos de esquizofrenia, induzidos farmacologicamente, suportando um modelo em que a reduzida actividade receptora de NMDA resulta num comportamento semelhante à esquizofrenia (Mohn A.R. et al.r Cell, 98: 427-236, 1999). A neurotransmissão do glutamato, em particular a actividade do receptor de NMDA, desempenha um papel crítico na plasticidade sináptica, aprendizagem e memória, tal como os receptores de NMDA parecem servir como um interruptor 5 graduado para bloquear o limiar da plasticidade sináptica e da formação da memória (Wiley, NY; Bliss TV e Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993). Os ratos transgénicos que sobre-expressam a sub-unidade NR2B de NMDA exibe uma maior ' plasticidade sináptica e uma capacidade superior de aprendizagem e da memória (Tang JP et al., Natur,. 401- 63-69, 1999). Assim, se a falta de glutamato está implicada na patofisiologia da esquizofrenia, o aumento da transmissão do glutamato, em particular por via da activação do receptor de NMDA, previsivelmente deveria produzir efeitos de melhoria tanto anti-psicóticos como cognitivos. O aminoácido glicina é conhecido por ter pelo menos duas funções importantes no SNC (sistema nervoso central). Actua como um aminoácido inibidor, ligando-se a receptores de glicina sensíveis a estriquinina e também influencia a actividade excitadora, actuando como um co-agonista essencial com glutamato para a função receptora do N-metil-D-aspartato (NMDA). Enquanto o glutamato é libertado de uma forma dependente da actividade a partir de terminais sinápticos, a glicina está presente, aparentemente, num nível maís constante e parece modular/controlaro receptor para a sua resposta ao glutamato. Uma das vias mais efectivas para controlar as concentrações sinápticas do neurotransmissor consiste em influenciar a sua reabsorção nas sinapses. Os transportadores de neurotransmissores, removendo os neurotran-smissores do espaço ectracelular, podem controlar o seu tempo de vida extracelular e assim. modular a dimensão da transmissão sináptica (Gainetdinov RR et al, Trends in Pharm. Sei., 23 (8): 367-373, 2002).
Os transportadores de glicina, que fazem parte da família do sódio e do cloro dos transportadores de neurotransmissores, desempenham um importante papel na termina- 6 ção de acções glicinérgicas post-sinápticas e na manutenção de concentrações baixas da glicina extracelular por reabsorção da glicina nos terminais de nervos pré-sinápticos e nos processos circundantes da glial fina. Já se clonaram dois genes distintos transportadores de glicina (TGli-1 e TGli-2) do cérebro de mamífero,, que dá origem a dois transportadores com uma homologia da sequência de aminoácidos de ~50 %. TGli-1 apresenta quatro isoformas que resultam da montagem alternativa de genes e da utilização alternativa de promotores (la, lb, lc e Id) . Apenas duas destas isoformas foram encontradas no cérebro de roedores (TGli-la e TGli-lb). TGli-2 também apresenta algum grau de heterogeneidade. Identificaram-se duas isoformas de TGli-2 (2a e 2b) em cérebros, de ratos. TGli-1 é conhecido por estar localizado no SNC e nos tecidos periféricos, enquanto TGli-2 é específico do SNC. TGli-1 tem uma distribuição predominante no glial e encontra-se não apenas e encontra-se não apenas nas áreas que correspondem à modulação da função do receptor de NMDA (Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001)_. Assim, uma estratégia para aumentar a. actividade de NMDA consiste em elevar a concentração de glicina 'no micro-ambiente local dos receptores sinápticos de NMDA por inibição do transportador TGli-1 (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. e al., J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703, 2003. Os inibidores dos transportadores de glicina são apropriados para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsi-quiátricos. A maioria dos estados de doença implicados são as psicoses, a esquizofrenia (Armer RE e Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), os distúrbios psicóticos do humor tal como distúrbios de depressão clínica severa, distúrbios do humor associados com distúr- 7 bios psicóticos tais como .mania aguda ou depressão, associadas com distúrbios bipolares e distúrbios do humor, associados com esquizofrenia (Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), distúrbios autistas (Carlsson ML, J. Neural Trans, 105: 525-535, 1998), distúrbios sognitivos tais como demências, incluindo a demência relacionada com a idade e a demência senil do tipo Alzheimer, distúrbios da memória em mamíferos, incluindo em seres humanos, distúrbios de falta de atenção e dor (Armer RE e Miller D J, Exp. Opin. Ther. PatentSr H (4) : 563-572,' 2001). Assim, o aumento da activação dos receptores de NMDA por via da inibição de TGli-1 pode levar a agentes que tratam a psicose, esquizofrenia, demência e outras doenças em que estão envolvidos processos cognitivos, tais como distúrbios de falta de atenção ou doença de Alzheimer.
Constituem objectos da presente invenção os compostos de fórmula I per se, a utilização de compostos de fórmula I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para o fabrico de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com a activação dos receptores de NMDA por via da " inibição de TGli-1, o seu' fabrico, medicamentos à base do composto de acordo com a presente invenção e a sua produção assim como a utilização de compostos de fórmula I no controlo ou prevenção de doenças tais como psicoses, disfunção da memória e da aprendizagem, esquizofrenia, demência e outras doenças em que estão envolvidos processos cognitivos, tal como distúrbios do déficit da atenção ou doença de Alzheimer.
As indicações preferidas para a utilização dos compostos dá presente invenção são a esquizofrenia, o 8 envolvimento cognitivo e a doença de Alzheimer. Além disso, a presente invenção inclui todas as misturas racémicas, todos os seus enantiómeros e/ou isómeros ópticos correspondentes.
Tal como se utiliza aqui, o termo "alquilo" denota um grupo de cadeia linear ou cadeia ramificada.contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo e similares. Os grupos de alquilo preferidos são os grupos com 1-4 átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" indica cloro, iodo, flúor e bromo. 0 termo "arilo" índica um radical de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente que consiste em um ou mais. anéis fundidos em que pelo menos -um anel é aromático na sua natureza, escolhidos entre fenilo, benzilo, naftilo, bifenilo ou indanilo. .· A expressão "heteroarilo com 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três átomos de azoto" indica um radical carbociclico aromático,'monovalente, por exemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou 1,3,5-triazinilo. 0 termo "heterocicloalqu.ilo" indica um radical de hidrocarboneto não aromático, por exemplo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo pu tiomorfolinilo. 9 A expressão "heterociclo aromático com 5 átomos no núcleo, contendo 1-4 heteroátomos, seleccionados entre N e 0" indica, por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo ou tetrazolilo. A expressão "heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto" indica um radical carbocíclico aromático, monovalente, por exemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imida-zolilo, pirazolilo, isotiazolilo ou isoxazolilo. 0 termo "alquilo, substituído por halogéneo" indica, por exemplo, os seguintes grupos: CF3, CHF.2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2C1, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 ou CH (CH2F) CH2F. A expressão "alquilo, substituído por hidroxi" indica, por exemplo, os seguintes grupos: CH (0H)CH3, ch2ch (oh) ch3, ch2ch(ch3) çh2oh, {CH2)2OH, (CH2}30H ou CH2C[ (CH3) ]2-CH2OH. A expressão "sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maieico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfó-nico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares.
Um enquadramento da presente invenção consiste nos compostos de fórmula geral 10
em que
Ar representa arilo substituído ou heteroarilo substituído ou insubstituído com 6 átomos no . núcleo, contendo um, dois ou três átomos de azoto e em que os grupos arilo e heteroarilo podem estar substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, N02, CM, alquilo Cx-Cg, alquilo Cx-Cg substituído por halogéneo, alcoxi Cx-Cg, alcoxi Cx-C6 substituído por halogéneo, NR7R8, C(0)R9 ou S02R10; R1 representa hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R2 representa alquilo Cx-Cg, alquilo Cx-C6 substituído por halogéneo, cicloalquilo C3-C6,heterocicloalquilo, (alquil Cx-Cê) -cicloaquilo C3-C6, (alquil Cx-Cg) -heterocicloalquilo, (alquil Οχ-Cs)-C (0)-R9, (alquil Ci-Cg)-CN, (alquil C2-C6)-0-R13, (alquil C2-Cg)-NR7RS, arilo ou heteroarilo com 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três átomos de azoto, (alquil Cx-Cg)- arilo ou (alquil Cx-Cs)- heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto em que arilo, heterocicloalquilo e heteroarilo estão _’p.. insubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionado no grupo que consiste em hidroxi,". halogéneo, alquilo Cx-Cç ou alcoxi Οχ-Cg; 11 R3, R4 e R6 representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, CN, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-C6 ou NR7R8; R5 -representa N02, CN, C(0)R9, S02R10 ou NR11R12; R7 e. R8 representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R9 representa hidrogénio, àlquilO Ci-Cs, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci-C6 ou NR7R8,' R10 representa alquilo C;l-C6, cicloalquilo C3-C6, ou NR7R8; ^ R11 e R12 representam, independentemente um do outro, hidrogénio, C(0)-alquilo C1-C6, S02- alquilo Ci-C6, ou formam em conjunto com o átomo de N um grupo heteroarilo com 5 átomos no núcleo, eventualmente substituído por halogéneo, alquilo C1-C6, alquilo Ci~ C6 substituído por halogéneo, ou cicloalquilo C3-C6; R13 represènta hidroxi, alquilo C1-C6 ou cicloalquilo C3-C5; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de que . 1- [5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofe-.nil)-piperazina, 1-[5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofe-nil)-piperazina, 1- [5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluo-rometil)fenil]-piperazina, 12 4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-me-toxi-5-nitrobenzoil] -2-metilpiperazina, 1-[4-(dimetilamino)-2-inetoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina, 4- [4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazina, 1- (2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina, 1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi- 5- nitrobenzoil]-piperazina 4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina e 1-[(2-benziloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperazina estejam excluídas.
Outro enquadramento da presente invenção são compostos de fórmula Ia
em que R representa hidrogénio ou halogéneo; R' representa hidrogénio ou halogéneo; R" representa CN, C(0)— alquilo Ci-Ce, alquilo Ci~C6 substituído por halogéneo ou Ξ (Ό) 2-alquilo Ci-C6; R"’ representa hidrogénio; 13 R5 representa S (0) 2~ alquilo Οχ-Οε, S(0)2NH2 ou N02; e R2 representa alquilo Cx-Cg, cicloalquilo C3-C6, (alqui Ci~ Οθ)- cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6 substituído por halogéneo, ^(CH2)20_ alquilo Οχ-Cs, benzilo ou arilo, eventualmente substituído por halogéneo; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,· com a excepção de 1- [5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clor.ofe-nil) -p.iperazina e ^ jL--[r5- (amino-sulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- [3- (trifluoro-metil)fenil]-piperazina.
Um outro ..enquadramento da presente invenção são os compostos de fórmula geral Ia, em que o símbolo R representa A hidrogénio ou flúor; o símbolo R' representa hidrogénio ou flúor; o símbolo R" representa CN, C(0)CH3, CF3 ou S{0)2_CH3; o símbolo R'" representa hidrogénio; o símbolo R5 representa S(0)2_CH3, S(0)2NH2 ou N02; e o símbolo R2 representa alquilo- (Ci-C6), -CH2-ciclopro-pilo, ciclopentilo, -CH2-CF3 ou - (CH2)2-0-CH3, benzilo ou fenilo substituído por flúor; por exemplo, os seguintes compostos: 2- fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, [4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, l-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzo-il)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona, 14 4-[4-(2-isobutoxi-S-metano-sulfonil-benzoil)-pipera-zin-l-il]-benzonitrilo, 3- fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil) - [4- (4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona ou [4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona.
Um outro enquadramento da presente invenção, são os compostos em que o símbolo R5 representa 8(0)2-0¾ e o símbolo R2 . representa CH'2-ciclopropilo, por exemplo, o seguinte composto: 4- [4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pi-perazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo. .
Os compostos de fórmula geral Ia são ainda aqueles em que o símbolo R5 representa S (0)2-0¾ e o símbolo R2 representa CH2CF3, por exemplo, os seguintes compostos: [4-(2—fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil.-2- {2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -etanona ou [4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etanona.
Os compostos de fórmula geral Ia são ainda aqueles em que o símbolo R5 representa S(0)2-CH3 e o símbolo R2 15 representa ciclopentilo, por exemplo, os seguintes compostos: 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pipe-razin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo ou ' 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pipe-razin-l-il]-2-fluoro-benzonitrilo.
Os compostos de fórmula geral I da presente- invenção preferidos são aqueles em que o símbolo Ar representa fenilo substituído, o símbolo R2 representa alquilo-(Ci-Cg) e o símbolo R5 representa 3(0)20¾ ou S(0)2CH2CH3. Estão neste grupo os compostos específicos que se seguem: . 1-{3-fluoro-4- [4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona, 3- fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-benzonitril.o, 2- fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-ben- zoil)-piperazin-l-il]-benzonítrilo, [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-{2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, 1- {3-fluoro-4-[4-{2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzo-i!)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona, 4- [4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pipera-zin-l-ii]-benzonítrilo, 3- fluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metano-sulfoni.l-benzoil) -piperazin^l-il]-benzonítrilo,· 2- fluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metano-s.ulfonil-benzoil) -piperazin-l-il]-benzonítrilo, (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluoro-metíl-feníl}-píperazín-l-íl]-metanona, 16 [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, [4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, [4- (2-fluoro-4-nietano-sulfonil-fenil) -piperazin-l-il]-2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, 2.3- difluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 2.3- difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 2.5- difluoro-4-[4-(2-isobutóxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil.) -piperazin-l-il] -benzonitrilo, 2.6- difluoro-4- [4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoíl)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 3,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 4-[4-(2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -2,3-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pipera-zin-l-il]-3-difluoro-benzonitrilo, (2-terc-butoxi-5-metano-s.ulfonil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2,5-diflu-oro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 1-(4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-3-fluoro-fenil)-etanona, 4—{4—[2—(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzo-il]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, 4 — {4 —[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil^benzo-il]-piperazin-l-il}-3-fluoro-benzonitrilo, 17 4-{ 4- [2- (2,2-dimetil-propoxi) -5-metano-sulfonil-benzo-il]-piperazin-l-il}-2-fluoro-benzonitrilo, [2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il] -metanona, [2- (2,2-dimetil-propoxi) -5-metano-sulfonil-fen.il] - [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, [2-{2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, [2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4-etano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, rac-l-{4-[4-(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)- . piperazin-l-il]-3-fluorofenil}-etanona, rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pi-perazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo, rac-4-[4- (2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-f luoro-benzoni trilo, rac-(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluo-ro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, rac-(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3-fluo-ro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ί3ορΓοροχί-5-π^3Γΐθ-3'α1£οηί1-ίθηί1) - [4- (4-trifluo-· rometano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluoro-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 2-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pipera-zin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo, l-{2-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona, [4-(3-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, 18 1- {2-2-fluoro-4-ί4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona, 2- [4- (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil) -pipera-zin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo, (5-etano-sulfonil-2-isopropoxi-fenil) - [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)piperazin-l-il]-metanona, [4-(4-difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, [4-{3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -(2-isopropoxi-5-^metano-sulfonil-fenil)-metanona, 3- fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-benzaldeído, [4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-Í5obiitoxi-5-metano-sulfonil-fenil) -metanona, rac-{2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-eta-no-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, [4-(4-ciclobutano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]·- (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, [4-(4-ciclopentano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metana-sulfonil-fenil) -metanona, [4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-: 1-il] - (2-isobutox.i-5-metano-sulfonil-fenil) -metanona, e [4-(4-ciclopropano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)-pipe-razin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona.
Ainda um grupo de compostos de fórmula geral I preferido, tem a ver com aqueles em que o simbolo Ar representa fenilo substituído, o símbolo R2 representa (CH2) n~ciclo-alquilo-(C3-C7) e o símbolo R5 representa .S(0)2CH3, .por exemplo, os seguintes compostos: 19 1-{4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, 4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-' piperazin-l-il]-benzonitrilo, 4-[4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]^2-fluoro-benzonitrilo, {2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, {2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil}-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 1—{4—[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pi-perazin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo', 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -3-f luoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-berLzoil) -pi-perazin-l-il] -2-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclopentiloxi-5-metano-su.lfonil-fenil) - [4- (2-fluo-ro-4-trifluo.rometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3-fluo-ro-4-trifluorometil-fenil}-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-{4-tri-fluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona,. rac-[2-(1-ciclopropil-etoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 20 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-rr\etano-sulfonil-benzoil) -pi perazin-l-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pi perazin-l-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclobutilmetòxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi“5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, 1 — {4 —[4-(2-ciclobutilmetoxi-5~metano-sulfonil-ben-zoíl)-piperazin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, 2-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo, 4- [4- (2-ci'clobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil) -piperazin-l-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-{2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-{2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-{2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil) piperazin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pi perazin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil) piperazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pi perazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo, 5-cloro-2-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclo-hexiloxi-5-métano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -3-fluoro-benzonitrilo,' 4- [4- (2-ciclo-hexiloxi-5-me'tano-sulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-benzonitrilo,. (2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-tri-fluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, {2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3-fluo-ro-4-trifluorométil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-fenil). - [4- (2-fluo-ro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 1—{4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzõil)-pi-perazin-l-íl]-3-fluoro-fenil}-etanona, 4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -3-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-tri.f luorometil-fenil) -piperazin-l-il) -metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil·) - [4- (4-tri-fluorometano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 1- {4- [4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-2-fluoro-fenil}-etanona, 2- [4-(2-ciclopentiloxí-5-metano-sulfoníl-benzoil)-pi-perazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo, (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-eta-no-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-eta-no-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 22 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fen.il) - [4- (4-ci-cló-propano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-ci-clo-propano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]- metanona, (2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-ciclo-propano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, São ainda preferidos os compostos, em que o símbolo Ar representa fenild substituído, o símbolo· R2 representa alquilo-(Ci-C6) substituído por halogéneo e o símbolo R5 representa 3(0)20¾. Os compostos que seguem pertencem a este.grupo: 1-(3—fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluo-ro-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona, 3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, [4-{2—fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona, [4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxí)-fenil]-metanona, [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-ilj-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona, 3-fluoro-4-{ 4-[5-metano-sulfonil--2-(3, 3, 3-trifluoro-propoxí)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, 23 [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona, [4-(2—fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona, 1- (3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluo-ro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona, 2.5- difluoro-4-[4-(5-metano-sulfonil-2-trifluorome-toxi-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 2.3- difluoro-4-{4-[2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-bênzonitrilo, 2- fluoro-4-(4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-penta- fluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, (5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentàfluoro-propoxi)- fe-nil] -[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]-metanona, 2.3- difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pen-ta-fluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, 3.5- difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pen-ta^-f luoro-propoxi) -benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, 2-{4-[2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfo-nil-benzoil]-piperazin-l-il}-5-trifluoròmetil-benzoni-trilo, rac-2,3-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, 2- fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluo-ro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 3- fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetra-fluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 24 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi!)-fe-nil]-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]-me tanona, [4- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fe-nil] -metanona, 2,3-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetra-fluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, 3,5-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetra-fluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, [4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sul-fonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona, rac-5-cloro-2-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluo-ro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzoni- · trilo, rac-3,5-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, rac-2,5-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, rac-2,6-dífluoro-4-{4-[S-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, rac-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi) -benzoil] -piperazin-1-i.l}-benzonitrilo, rac-3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluo-ro-l-metil-etoxi)-benzoil)-piperazin-l-il}-benzonitrilo, rac-2-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluo-ro-l-metíl-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, 25 rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fen.il] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il]-metanona, rac-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[ 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metiÍ-eto-xi)-fenil]-metanona, rac-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-eto-xi)-fenil]-metanona, [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S ou R)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-( (S ou R)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi) -fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona. e - [5-metano-sulfonil-2-( (R ou S) -2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona. Òs compostos de fórmula geral I da presente invenção preferidos são aqueles· .em que o símbolo Ar representa fenilo substituído, o símbolo R1 2 3 4 representa alquilo-(Ci-Cg) , alquilo-(Ci-C6) substituído por halogéneo, {CH2·) n-cicloal-quilo- (C3-C7} , biciclo [2.2.1] heptilo, (CH2) n-0-alquilo- (Ci~ Cg) ou (CH2) n“heterocicloalquilo e o símbolo R5 representa N02a por exemplo, os compostos seguintes: 26 1 (3-fluoro-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona, 2 (2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fe- 3 nil)-piperazin-l-il]-metanona, 4 (2-ciclopropilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorome 5 til-fenil} -piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclobutilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorome-til-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-butoxi-5-nitro-fenil) - [4-(4-^trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il]-metanona, [2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluo-rometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-isobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fe-nil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclopentiloxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (5-nitro-2-propoxi-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fè-nil)-piperazin-l-il]-metanona, rac-(2-sec-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, [5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]—[4—(4— trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, [5-nitro-2-(2,2,2-triflqoro-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il]-metanona, [2-(biciclo[2,2,1]-hept-2-iloxi)-5-nitro-fenil]-(4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, [2-(2-cloro-etoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona e [5-nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona. São ainda compostos preferidos, de fórmula I,. aqueles em que o símbolo Ar representa fenilo substituído, o símbolo R2 representa alquilo- (Ci-C6) , alquilo-(Ci-C6) substituído por halogéneo ou (CH2) n-cicloalquilo- (C3-C7) e o símbolo R5 representa S(0)2NHCH3. 27 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-N-metil-4-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- isobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- ciclopentiloxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-f'enil) -piperazino-l-carbonil] - 4- ciclobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, [4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4- (4-ciano-fenil) -piperazino-l-carbonil]'-4-isobu-toxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-ciclo-pentiloxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-cíclobu-tilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- isobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonaraida, 3- [4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- (2,2-dimetil-propõxi)-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3— E 4 —(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- isopropoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-çiano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- ciclopentiloxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- ciclobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- . 4- ciclopropilinetoxi-N-metil-benzeno-sulfonaniida, 3- [4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- ciclobutilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- isobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 28 3- [4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- {2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-benzeno-sulfonamida,. 3- [4-(4-acetil~2-fluoro-fenil)^piperazino-l-carbonil]- 4- ciclopentiloxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- ciclobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4- (4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4- ciclopropilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 4-isobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluororaetil-fenil)-pi-perazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, 4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-3-[4-(4-trifluorome-til-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, 4-isopropoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-pl-perazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, 4-ciclopentiloxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometÍl-fe-' nil) -piperazino-l-carbonil] -benzeno-sulfonamida,· 4-ciclobutoxi-N-metil-3- [ 4- (4-trifluòrome.til-fenil) -piperazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, 4-ciclopropilmetoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fe-nil)-piperazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, 4-ciclobutilmetoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fe-nil)-piperazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzeno-sulfonamida, N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3-[4-(4-trifluorome-til-fenil)-pipèrazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, rac-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, 29 rac-3-[4-(4-ciano-2,5-difluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-4-{2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi)-ben-zeno-sulfonamida e rac-3-[4-(4-ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-N-raetil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzeno-sulfonamida.
Um outro grupo de compostos de fórmula geral I preferidos,. é aquele em que o símbolo Ar representa um grupo heteroarilo, com 6 átomos no núcleo, substituído, contendo um, dois ou três átomos de azoto, o símbolo R2 representa alquilo- (Ci-C6) ou (0¾) n_cicloalquilo- (C3-C7) e o símbolo R5 representa SO2CH3, por exemplo: [4-(3-cloro-S-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, 6-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-nicotinonitrilo, (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(5-tri-. fluorometil-piridin-2-il)-^piperazin-l-il]-metanona, [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-. 1-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(6-tri-fluorometil-piridin-3-il)-piperazin-l-il]-metanona, [4-(3-fluoro-5~trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona e (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3-. fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona. 30 São ainda preferidos os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo Ar representa um grupo heteroarilo, com 6 átomos no núcleo, substituído, contendo um, dois ou três átomos de azoto, o símbolo R2 representa alquilo-(Ci-Cô) substituído por halogéneo e o símbolo R5 representa SÒ2CH3, por exemplo, os compostos seguintes: rac-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-pipera-zin-l-il]-[5-metano“Sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona, rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-eto-xi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pipera-zin-l-il]-metanona, rac-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-meta-no-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] metanona, rac-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-pipe-razin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi )-fenil]-metanona, rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-eto-. xí)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S òu R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pipera-zin-l-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-( (R ou S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- pipera-zin-l-il]-metanona, [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona e [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperâzin-1—i1]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dime-til-etoxi)-fenil]-metanona. 31
Os compostos de fórmula geral I da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser preparados por processos conhecidos na. técnica, por.exemplo, pelos processos descritos a seguir, processos que compreendem a) a reacção de um composto de fórmula geral
O
Ar'"
II com um composto de fórmula geral
na presença de um agente de activação, tal como, TBTU (2-(lH-benzotríazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluróniote-trafluoroborato) para se obter um composto de fórmula geral
com os substituintes já definidos antes ou b) a reacção de um composto de fórmula geral
32
V com um composto de fórmula geral
R2OH eventualmente na presença de um catalisador, tal como, Cu (II) e uma base como carbonato de potássio, carbonato de césio ou sódio, para se obter um composto de fórmula geral
em que o símbolo X representa halogéneo e os outros substituintes. têm os significados definidos antes ou c) a reacçao de um composto de fórmula geral
O OH
VI com um composto de fórmula geral
R2X na presença de uma base e, eventualmente, na' presença de micro-ondas para se.obter um composto de fórmula geral 33
d) em que o símbolo X representa halogéneo, mesilato ou triflato e os outros substituintes têm os significados ou composto de ! fórmula < 0 OH r/ AT' T R6- Vv l I-.1 R5 R VI de fórmula geral r2oh nas condições de Mitsunobu na presença de uma fosfina, para se obter um composto de fórmula geral
em que os substituintes têm os significados definidos antes ou e) a reacção de um composto de fórmula geral
34
VIII com um composto de fórmula geral
ÃrX para se obter um composto de fórmula geral
em que o símbolo X representa halogéneo e os outros substituintes têm os significados definidos antes ou f) a reacção de um composto de fórmula geral
R3 R4 la com uma amina ou álcool correspondentes, na presença de um agente de activação, para se obter um composto de fórmula geral ' ;
em que o símbolo R9 representa alquilo- (Ci~Ce) , cicloalquilo-(C3-C6) , alcoxi-(Ci-Cg) ou NR7R8; e os outros substituintes têm os significados definidos antes ou 35 g) a reacção de um composto de fórmula geral
íc com um composto de fórmula geral RONH2 para se obter um composto de fórmula geral
id em que o simbolo R representa H ou alquilo e os outros substituintes têm os significados definidos antes ou h) a reacção de um composto de fórmula geral
O O
1c com um agente de redução, tal como, boro-hidreto de sódio (quando R representa H) o.u com um agente de alquilação como alquil-lítio (quando R representa alquilo), para se obter um composto de fórmula géral·
36 em que o símbolo R representa H ou alquilo e os outros substituintes têm os significados definidos antes e se desejado, a conversão dos compostos obtidos em sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados de acordo com uma variante do processo alínea a) a alínea h). e com os esquemas 1 a 8 que se seguem.. 0 material inicial está disponível comercialmente ou pode ser preparado de acordo com processos conhecidos.
Esquema 1
1. acoplamento 2. eventual eliminação de Y
ArX rf HN°i· X: halogéneo Y: H ou grupo de protecção (por exemplo, boc)
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados fazendo reagir derivados de piperazina de fórmula geral II corri um ácido correspondente de fórmula geral III, na presença de um agente de activação' como TBTU (2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluróniotetrafluorobo-rato). 0 ácido de fórmula geral III pode ser preparado pela 37 reacção de um ácido de fórmula geral IV, com um álcool de fórmula geral R20H·, eventualmente na presença de um sal de cobre, tal como, Cu(I)Br. Os derivados de piperazina· de fórmula geral II podem ser preparados aquecendo a piperazina correspondente com ArX ou fazendo reagir uma piperazina protegida em N com ArX, na presença de um catalisador de paládio, seguido da clivagem de um grupo de protecção. 0 grupo de protecção é normalmente terc-butoxicarbonilo (Boc).
Esquema 2 f^NH R n X: halogéneo
Alternativamente, os compostos· de fórmula geral I podem ser preparados por reacção de uma acilpiperazina de fórmula geral V e um álcool de fórmula geral R2OH, eventualmente, na presença de um sal de cobre, tal como, Cu(1)1. Os derivados de' acilpiperazina de fórmula geral V podem ser preparados por reacção de um ácido de fórmula geral IV com derivados de piperazina de fórmula geral II, na presença de um agente de activação, tal como, TBTU (2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluróniotetrafluo-roborato). 38
Esquema 3
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral VI com um electrófilo de fórmula R2X, na presença de uma base, tal. como, carbonato de potássio e, eventualmente, na presença de micro-ondas, em que o símbolo X representa halogéneo, mesilato ou triflato.
Esquema 4 ii^l V O CT Αγ"ΝΊ^ R‘- R1 yVr3 1 T X D* 2 “ 1 (R :benzílo) h2 O o'H v o o-H R1 Υ'η' r5 V. rV - "TBTU r2oh CS1 R.AjAR. Mitsunobu R II Rs VII
39
Os compostos de fórmula geral 1 podem ser preparados por reacção de um fenol de fórmula geral VI com um álcool, de fórmula geral R2OH, nas condições de Mitsunobu, na presença de uma fosfina, tal como, trifenilfosfina ou difenil-2-piridilfosfína e um dialquilazadicarboxilato, tal como, dietilazadicarboxilato ou di-terc-butilazodicarboxi-lato. 0 composto de fórmula geral VI pode ser preparado por desprotecção (por exemplo, utilizando hidrogénio) de um fenol protegido, tal como, um éter de benzilo (I· com R2: benzilo). Alternativamente, pode preparar-se um composto de fórmula geral VI fazendo reagir derivados de piperazina de fórmula geral· II com um ácido de fórmula geral VII, na presença- de um agentede activação, tal como, TBTU (2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluróniotetrafluorobo-rato).
Ar
A
Esquema 5
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por fazendo reagir uma piperazina de fórmula geral VIII com ArX. '
Esquema 6
em que o símbolo R9 representa alcoxi-(Ci-C6) ou NR7R8. 40 ί
Os compostos de fórmula, geral Ib em que o símbolo R9 tem o significado, defino antes, podem ser preparados fazendo reagir um ácido de fórmula geral Ia com uma amina ou um álcool correspondente, na presença de um agente de activação, tal como, carbonildimidazole.
Esquema 7
(d
Os compostos de fórmula geral Id podem ser preparados de acordo com o esquema 7 fazendo reagir um composto de fórmula geral Ic que comporta um grupo carbonilo com um composto de fórmula geral RONH2, em que o símbolo R representa H ou alquilo e o símbolo R9 representa alquilo-(Ci-Cs) , cicloalquilo-(C3-C6) , alcoxi-(Ci-C6) ou NR7Ra.
I
Esquema 8
Os compostos de fórmula geral Ie em que o símbolo R representa H ou alquilo e o símbolo R9 representa alquilo-(Ci-C5) ou cicloalquilo-(C3-Cg) podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral Ic que comporta um grupo carbonilo, com um agente de redução, tal como, boro-hidreto de sódio (quando símbolo R representa H) ou um agente dè alquilação, tal como, alquil-lítio (quando o símbolo R representa alquilo}. 41
As misturas racémiças dos compostos quirálicos de fórmula geral I podem ser separados utilizando CLER (cromatografia liquida de elevada resolução) quirálica.
Os sais de adição de ácidos dos compostos básicos de' fórmula geral I podem ser convertidos nas bases livres correspondentes por tratamento com, pelo menos, um equivalente estequiométrico de uma base apropriada, tal como, hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de potássio bicarbonato de sódio, amónia e similares.
Os 660 exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem a limitarem. Todas as temperaturas são dadas em graus Célsius.
As abreviaturas que se seguem foram utilizadas nos exemplos: TA: temperatura ambiente; n-Boc-piperazina: 1-piperazinoearboxilato de terc-bu-tilo 1; oxone®:. (peroximono-sulfato de potássio) . 2 KH S05 · KH S 0 4 *K2 S 04;
EtOAc: acetato de etilo; THF; tetra-hidrofurano; TBTU: 2- (lH-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3-tetrametil- uróniotetrafluoroborato..; DIPEA: di-isopropiletilamina; DMF: N,N-dimetilformamida.
Exemplo 1.1
Preparação de 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pipera-zina 42 (a) Éster terc-butílico do ácido 4-(2-fluoro-4-trifluoro- metil-fenil)-piperazino-1-carboxllico
Aqueceu-se durante .16 horas, a 80 °C, uma mistura de 20 mmole de l-bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benzeno, 24,7 mmole de n-Boc-piperazina, 0,1 mmole de um complexo de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e clorofórmio, 28,8 mmole de t-butóxido de sódio e 0,4 mmole de 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo, no seio de 50 mL de tolueno. Depois de se arrefecer para a TA, tratou-se a mistura com 15 g de um soluto de HM-N e eliminaram-se todos os voláteis em vácuo. Purificou-se o resíduo em silica eluindo-se com um gradiente de heptano/EtOAc, para se obter, após evaporação, o composto do título. (b) ' 1- (2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazina
Tratou-se uma mistura de 9 mmole do éster terc-butílico do ácido 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pipe-razino-l-carboxílico, no seio de 20 mL de dioxano, com 8,93 mL de HC1 4 N, no seio de dioxano, durante 2 horas, a 8 0 0C. Concentrou-se a mistura e tratou-se com 20 mL de água, 20 mL de Na2C03 2 M e extraiu-se com 50 mL de EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com 30 mL de NaCl saturado. Combinaram-se todas as fases orgânicas e extraíram-se com 50 mL de EtOAc. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgS04 e evaporou-se, para se obter o composto do título 1.1. RMN do ^ (300 MHz, CDCl3)-5= 7,50 (d, J = 13,3 Hz, 1H, H-3), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-5) , 7,16 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H, H-6), 3,5-3,2 (s largo, 1H, NH), 3, 04 (m, 4H, piperazina), 2,87 (m, 4H, piperazina). EM (m/e) : 249,2 (MH+, 100 %) . 43
Exemplo 1.2
Preparação do ácido 2-isopropoxi-5-metan.o-s-ulfonil-benzóico (a) Ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico A 99 mmole de ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzóico, no seio de 400 mL de metanol, .a 0 °C, adicionou-se 296 mmole de' oxone® e deixou-se a mistura em agitação à TA, durante 3,5 horas. Filtrou-se. . o' precipitado e concentrou-se o filtrado.a pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo 3 x com 400 mL de acetato de etilo e lavaram-se as fases orgânicas combinadas 2 x com 300 mL de HC1 1 N e com 300 mL de uma solução aquosa, saturada, de NaCl e secou-se comMgSGí. A evaporação a pressão, reduzida originou o composto do título. (b) Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico
Aqueceu-se a 120· °C, durante 16 horas, num tubo selado, uma mistura de 2, 13 .mmole do ácido 2-cloro-5- metano-sulfonil-benzóico, 0> 64 mmole Cu(I)Br, no seio de 5 mL . de NEt3 e 25 mL de isopropanol. Eliminaram-se os voláteis em vácuo e recolheu-se o resíduo em 70 mL de HC1 1 N. A extracção com acetato de etilo, a secagem das fracções orgânicas combinadas e a evaporação, originaram um resíduo, que se purificou por CLER preparativa de fase inversa, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo/água. A evaporação das fracções do produto originaram o composto do título 1.2. EM (m/e.) : 257,0 (MH-, 100 %).
Em analogia.com o exemplo 1.2 alínea (b), prepararam-se os compostos 1.3 a 1.7 do quadro que se ' segue a partir do ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico e o álcool apropriado: 44
Nome do composto Álcool EM (m/e) 1.3 Ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico isobutanol 271,1 (MH", 100 %) 1.4 Ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico ciclopropil- metanol 269,1 (MH", 100 %) 1.5 Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico 2,2,2-trifluoro-etanol 297,0 (MH", 100 %) 1.6 Ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóieo ciclopentanol 282,9 (MH“, 100 %) 1.7 Ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico 4-fluoro-fenol (no seio de THF) 309,1 (MH", 100 %)
Exemplo 1.8
Preparação de l-{3-fl:uoro-4-[4-(2-£luoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona
Tratou-se uma solução de 0,261 mmole de cloreto de 2-fluoro-5-nitro-benzoílo [CAS: 7304-32-7; Feng e Burgess, Chem. Europ. J. ΈΝ, 5:3261-3272 (1999)], no seio de l.ml de dioxano, com 0,522' mmole de trietilamina e depois com uma solução de 0,261 mmole de 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (CAS: 189763-57-3; patente de invenção WO 97/14.690), no seio de 1 iriL de dioxano. Agitou-se a mistura à TA, durante 30 minutos. Eliminou-se o dissolvente in vacuo. Recolheu-se o óleo impuro em água. Extraiu-se a fase aquosa 3 vezes com CH2Cl2· Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se a goma impura em gel de. sílica (eluente: heptano/acetato de etilo a 0 %-20. % (10 minutos)), para se obter o composto do título 1.8. EM (m/e): 390,2 (MH+, 100 %).
Exemplo 1.9
Preparação de (2-iodo-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-{4-fcri-fluorometilfenil)-piperazin-l-il]-metanona 45 (a) Ácido 2-amino-5-metano-sulfonil-benzóico
Aqueceu-se a 125-130 °C, com agitação, durante 18 horas, uma mistura de 4,26 mmole do ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico, 0,39 mmole pó de cobre e 10 mL de hidróxido de amónio. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o sólido com metanol. Concentrou-se o filtrado in vácuo. Acidificou-se o resíduo com HC1 1 N até pH = 2. Lavou-se o sólido obtido com água e secou-se (HV, 50 °C, 1. hora), para se obter o composto do titulo. EM (m/e) : 214,1 (M-H, 100 %).. (b) Ácido. 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico A uma suspensão de 3,0 mmole do ácido 2-amino-5-metano-sulfonil-benzóico, numa mistura de 1,7 mL de ácido' sulfúrico e 1,7 mL de água, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,92 mmole de nitreto de sódio., no seio de 1,7 mL de água, numa taxa tal, que a temperatura .não excedesse 3 °C. Agitou-se a mistura a 0 °C, durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, a 0 °C, uma solução de 3,0 mmole de Kl, no seio de 1,7 mL de água. Deixou-se a suspensão castanha aquecer até à TA e agitou-se durante 30 minutos. 0 excesso de iodo foi destruído pela adição de algumas gotas de uma solução de hidrogeno-sulfureto de sódio. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se (NV, 50 °C, 1 hora), para se obter o composto do título. EM (m/e): 325,0 (M-H, 100 %) . (c) (2-iodo-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]metanona A uma solução de 9,2 mmole do ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico, no seio de 20 mL de dimetilformamida, 46 adicionou-se, sucessivamente, 11,5 mmole de TBTU, 46,0 mmole de N-etildi-isopropilamina e 11,0 mmole de l-{4-trifluo-rometilfenil)piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17- 7]). Agitou-se então a mistura reaccional à TA, durante 4 horas, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatograf ia em coluna (SÍO2, 50 g, CH2Cl2/MeOH/NH3 = 100/0/0 a 95/4,5/0,5),· para se obter o composto do titulo 1.9. EM (m/e) : 539,1 (M+H+) .
Exemplo 5
Preparação de [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pipera-zin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona
Agitou-se à TA, durante 16 horas, uma mistura de 0,05 irmole 'do ácido 2-isopropoxi-5—metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2), 0,06 mmole de 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina, 0,055 mmole de TBTU e 0,25 mmole de DIPEA, no seio de 1· mL de DMF. Adicionou-se 0,5 mL de MeOH/HCOOH a 1/1 e submeteu-se a mistura a uma separação por CLER preparativa de fase inversa eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo/água, obtendo-se o composto do titulo. EM (m/e): 489,2 (MH+, 100 %).·'
Em analogia com o exemplo 5, prepararam-se os compostos 1 a 4, 6 a 46 e 52 a 54 a partir dos derivados.de ácido e derivados de piperazina:
Exemp. N°. Nome Sistemático Materiais Iniciais PM encont. <MH+) 1 l-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona 1- (3-fluoro-4-piperazin--l--il“ fenil)-etanona e composto 1.2' 463,2 47 2 4- [4-(2-isopropoxi-5-meta-no-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.2 428,2 '3 3-fluoro-4-[4-(2-isopro-poxi-5-metano-sulfonil-benzoíl)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.2 446,2 4 . 2-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.2 446,2 5.. [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona . 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina e composto 1.2 489,2 6 [4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazina e composto 1.2 489,2 7 l-{3-fluoro-4-[4-(2- isobutoxi-5-metano-sulfónil-benzoil)-piperazin-l-ilj.-fenil} -etanona 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona e composto 1.3 477,2 8 4—[4—(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.3 442,2 9 3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.3 460,3 10. 2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.3 460,3 11 (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina e composto 1.3 485,3 12 [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)- 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazina e composto 1.3 503,2 48 piperazin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 13 [4-(3-fluoro-4-trifluorometil- fenil)-piperazin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil) -metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina e composto 1.3 503,1 14 [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -(2-isobutoxi-5~ metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil) -piperazina e composto 1.3 513,3 15 l-{4-[4-(2-ciçlopropil-metoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-ètanona'e composto 1.4 475,2 16 4- [4-(2-ciclopropilmetoxi- 5- metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-ben-zonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.4 440,3 17 4- [4-(2-ciclopropilmetoxi- 5- metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo 3-flúoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.4 ' 458,3 IS 4- [4-^-ciclopropilmetoxi- 5- metano-Sulfonil-ben- zoil ) -piperazin-l-il]-2— fluoro-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.4 458,3 - 19 (2-ciclopropilmetoxi~5-me-tano-sulfonil-fenil) — [4—(4 — trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina e composto 1.4 483,2 20 (2-ciclopropilmetoxi-5-me-tano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluoro-me-tilfenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina e composto 1.4 501,2 21 (2-ciclopropilmetoxi-5-me-tano-sulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluoroetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina e composto 1.4 501,2 22 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4- 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil) -piperazina e composto 1.4 511,3 49 (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona 23 1-(3-fluoro-4-{4-[5-metane-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-íl}-fenil)-etanona l-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona e composto 1.5 503,1 24 4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzoni'trilo e composto 1.5 , 468,1 25' . 3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.5 468,2 26 2-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}- benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.5 486,2 27 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil] — [4 — (4 — trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(.4-trifluorometil-fenil) -piperazina e composto 1.5. 511,2 28 [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona 1-(2-fluoro-4^trifluorometil-fenil)-piperazina e composto 1.5 529,2 . 29 [4-(3-fluoro-4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-metanona 1- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina e composto 1.5 529,2 30 [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil- fenil)-piperazina e composto 1.5 539,2 31 l-{4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)- 1-<3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona e composto 1.6 489,2 50 piperazin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona . 32 4 -[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-i-il]-benzonitrilo. 4-piperazin-l-il-benzonitrílo e composto 1.6 454,2 33 4-[4-(2-clclopentíloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-ll-benzonitrilo e composto 1.6 472,2 34 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluoro-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin~l-il-benzonitrilo e composto 1.6 472,2 '35 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil )-piperazina e composto 1:6 515,2 36- (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-{3-flnoro-4^trifluorometil-fenil )-piperazin-l-il]- metanona 1-(3-flu.oro-4-trifliiorometil-fenil)-piperazina e composto 1.6 515,2 37 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil}-piperazin-l-il]-. metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina e composto 1.6 525,3 38 1-(3—fluoro-4-{4—[2—(4— fluorofenoxi) -5,-metano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-ienil)-etanona e composto 1.7 515,2 '39 4- {4- [2- (4—fluoro-fenoxi)- 5- metano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.7 480,2 40 3-fluoro-4-{4-[2-(4-fluoro-fenoxi)-5-metano-sulfonil-' benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.7 498,2 41 2-fluoro-4-{4-[2-(4-fluoro-fenoxi)-5-metano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}- 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo e composto 1.7 498,2 51 benzonitrilo 42 [2-(4-fluoro-fenoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona 1-(4-trifluorometilfenil)-piperazina e composto 1.7 523,3 43 [2-(4-fluoro-fenoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(2-fluoró-4-trifluorometil1-fenil)-piperazin-l-il],-metanona 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-feníl)-piperazina e composto 1.7 541,2 44 [2-(4-fluoro-fenoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(3-fluoro-4-trif2uo.rometil-fenil)-piperazin-l-il]- metanona 1-(3-fluoro-4-t rifluorometil-fenil)-piperazina e composto 1.7 541,2 45 [4-(2-fluoro-4-metano-' sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -[2- (4-fluoro-fenoxi) -5-metano-sulfonil-fénil]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil) -piperazina e composto 1.7 551,3 46 14-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il ]-( 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil- fenil)-piperazina e composto 1.2 499,2 52 .. 3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-metoxi-benzeno-sulfonamicia 1-<3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona e ácido 2-metoxi-5-sulf amoil-benzóico 434,2 53 3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-etoxi-benzeno-sulfonamida 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona e ácido 2-etoxi-5-sul f amoil-benz ó i co 448,2 54 1-(3-fluoro-4-14-[2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il- fenil)-etanona e ácido 2-(2-metoxietoxi)-5-nitròbenzóico 446,1
Exemplo 47
Preparação de l-{3-fluoro-4-[4-(2-metoxi-5-nitro-benzoil)-piperazin-l-xl]-fenil}-etanona 52 A uma solução de 0,257 itimole de l-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro~benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona .(composto 1.8), no seio de 1,5 mL de dioxano, adicionou-se, numa só porção, 102 mg de metóxido de sódio. Agitou-se a mistura a 100°C, durante 4 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com. 10 mL de água, neutralizou-se com HC1 1 N e depois extraiu-se com acetato de etilo (3 . x 10 mL). Concentraram-se as fases orgânicas combinadas in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica: eluente* heptano/acetatò de etilo a 0 %-30 % (10 minutos), para se obter o composto 47. EM (m/e): 402,2 (M+H+, 100 %) .
Exemplo 48
Preparação de {2-benziloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]-metanona
Aqueceu-se a 110 °C, durante 16 horas, uma mistura de ,0,19 mmole de (2-iodo-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4- trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]-metanona . u ' (composto 1.9), 0,037 mmole de· Cul, .0,37 mmole de CS2CO3, 0, 074 mmole de . 1,10-fenantrolina ' e 0,4 mL de álcool, benzilico. Arrefeceu-se a mistura para a TA, diluiu-se com acetato ,dé etilo. e filtrou-se. Lavou-se a camada orgânica duas vezes com água, secou-se sobre Na2S04, . filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se o óleo impuro em gel de sílica, eluente: heptano/acetato de etilo a 0 %-50 %' (25 minutos), para se obter o composto 48. EM (m/e): 519,2 (M-H+, 100 %) .
Em analogia com· o exemplo. 48, prepararam-se os compostos 49 a 51 do quadro que segue a partir de (2-íodo-· 5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-pipe-razin-l-il]-metanona (composto 1.9) e álcoois: 53
Exemp. N°. Nome Sistemático Materiais Iniciais PM aacont. (MH+) 49 (2-etoxi-5~metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona composto 1.9 e etanol 457,2 50 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona composto 1.9 e álcool isopropilico 471,2 51 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona composto 1.9 e ciclo-pentanol 497,2
Exemplo 1.10
Preparação do ácido 5-metano-sulfonil-2-{2-metoxi-etoxi)-benzóico (a) Ácido 2-Ãmino-5-metano-sulfonil-benzóico
Aqueceu~se a 125-130 °C, com agitação, durante 18 horas, uma mistura de 4,26 mmole do ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2a), 0,39 mmole de pó de cobre e 10 mL de hidróxido de amónio a 25 %. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o sólido com metanol. Concentrou-se o filtrado in vacuo. Acidificou-se o resíduo com HC1 1 N até pH = 2. Lavou-se o sólido obtido com água'e secou-se {HV, 50 °C, 1 hora), para se obter o composto do titulo. EM (m/e): 214,1 (M-H, 100 %) · (b) Ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico A uma suspensão de 3,0 mmole do ácido 2-amino-5-metano-sulfonil-benzóico, no seio de uma mistura de 1,7 mL de ácido sulfúrico e 1,7 mL de água, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,92 mmole de nitreto de sódio, no 54 seio de 1,7 mL de água a uma velocidade tal que a temperatura' não excedesse 3 °C. Agitou-se a mistura a 0 °C, durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,0 mmole de Kl, no seio de 1,7 mL de água, a 0 °C. Deixou-se a suspensão castanha aquecer até à TA e agitou-se durante 30. minutos. Destruiu-se o excesso de iodo por adição' de algumas gotas de uma solução de hidrogeno-sulfureto de sódio. Filtrou-se o sólido, lavou-se.com água e secou-se (HV, 50 °C, 1 hora), para se obter o composto do título. EM (m/e) : 325,0 (M-H, 100 %') . (c) Ácido 5"metano"Sulfonil-2-(2-metoxi-etoxi)-benzóico A uma solução de 1,6 mmole do ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico, no seio de 30 mL de 2-metoxietanol e 6 mL de tr.ieti lamina,' adicionou-se' 79 mg de brometo de cobre, (í) e aqueceu-se a mistura reaccional a 120°C, durante 4 horas. Destilou-se' o dissolvente e dissolveu-se o resíduo no seio de 90 mL de HC1 l'N. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de. etilo e lavaram-se os extractos orgânicos combinados, duas vezes com água e uma vez com salmoura. Secou-se a camada orgânica com Na2S04, filtrou-se e vaporou-se, para se obter o composto do título 1.10, EM (m/e) : 273, 1..(MH”, 100 %) .
Exemplo 1.11
Preparação do ácido 5-ciano-2~(2-metoxi-etoxi)-benzóico (a) Ácido 2-bromo-5-ciano-benzóico A uma suspensão de 7,1 mmole de brometo de cobre (II), no seio de acetonitrilo (30 mL), adicionou-se, gota a gota, 8,63 mmole de nitrito: de terc-butilo, a 0 °C, durante 2 55 minutos. Adicionou-se, numa só porção, 6,17 mmole do ácido 2-amino-5-ciano-benzóico (CAS: 99767-45-0; ' patente de invenção WO 9518097), durante 10 minutos, a 0 °C. Agitou-se a mistura a 0 °C, durante 2 horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. Eliminou-se metade do dissolvente in vácuo. Recolheu-se o residuo em HC1 1 N (15 mL) e acetato de etilo (30 mL) . Extraiu-se a camada orgânica com NaOH 1 N (3 x 10 mL) . Acidificou-se a camada orgânica com HC1 2 N. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água e secou-se (vácuo forte, 50 °C) , para se obter o composto do titulo. EM (m/e) : 227,1 (M+H+, 100 %) . (b) Ácido 5-ciano-2-(2-metoxi-etoxi)-benzóico A uma solução de 0,16 mmole do' ácido 2-bromo-5-ciano-benzóico, no seio de 6 mL de 2-metoxieta.no 1 e 1,2 mL de trietilamina, adicionou-se 23 mg de brometo de cobre (.1) e aqueceu-se a mistura reaccional até 120 °C, durante 4 horas. Destilou-se o dissolvente dissolveu-se o resíduo no seio de 20 mL de HC1 1 N. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo e lavaram-se os extractor orgânicos combinados duas vezes com água e uma vez com salmoura. Secou-se a camada orgânica com Na2SC>4, filtrou-se e evaporòu-se, para se obter o' composto do titulo 1.11. EM (m/e) : 220,4 (MH"r 100 Exemplo 1.12
Preparação do ácido 5-ciano-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico
Aqueceu-se a. 100 : °C uma mistura de 11,3 mmole de sódio, no seio de 66 mmole de 2,2,2-trifluoroetanol até o sódio -ter sido dissolvido (20 minutos). Depois, adicionou-se uma solução de 5,5 mmole de ácido 5-ciano-2-iodo- 56 benzóico [CAS: 219841-92-6; WO 9901455], no seio de 2 mL de N-metil-2-pirrolidona e 0,5 mmole de brometo de cobre (I) e aqueceu-se a mistura reaccional até 120° C, durante 2 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água, acidificou-se até pH 2 com HC1 concentrado e extraiu-se 3x com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura, secaram-se sobre Na2S04 e evaporaram-se. A cromatograf ia à pressão em gel de sílica com heptano/acetato de etilo, originou o composto do titulo 1.12. EM (EI) (m/e) : 245, 1 (Μ*, 94 %) , 14.6,0 ( [M-CF3CH20]+, 100 %) . ; Em analogia com o exemplo 1.12, prepararam-se os compostos 1.13. a 1.16 do quadro que se segue a partir do ácido 5-ciano-2-íodo-benzólco e do álcool apropriado:
Nome do composto Álcool SM (m/e) 1.13 ácido o-2-isopropoxi-benzóico isopropanol 204,1 (M-H~, 100 %) 1.14 ácido 5-ciano-2-ciclopropil-metoxi-benzóico ciclopropiΙ-metanol 216,1 (M-hV 100 %) 1.15 ácido 5-ciano-2-isobutoxi-benz.óico álcool isobutilicq 218,3 (M-H~, 100 %) 1.16 ácido 5-ciano-2-ciclopentiloxi-benzdico ciclopentanol 230,1, (Μ-ΕΓ, ’l00 %)
Em analogia com o exemplo 5,' prepararam-se os compostos .55 a 61 do quadro que se segue a partir dos derivados de ácido e derivados de piperazina:
Exemp. N° . Nome Sistemático Materiais Iniciais PM encont. (MH+) 55 1-(3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona. l-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etariona (WO9714690) e ácido 5-metano-sulfonil-2- (2-metoxi-etoxi)-benzóico (composto 1.10) 479,5 56 4-(2-Metoxi-etoxi)-3-[4-{4- 1-(4-trifluorometil-l-(4- 434,5 57 trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzonitrilo trifluorometil-5-fenil}-piperazina e ácido 5-ciano-2-(2-metoxi-etoxi)-benzóico (composto 1.11} 57 4-(2,2,2-Trifluorc>-etoxi) -3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzonitrilo 1- (4-trlfluorQmetilfenil)-piperazina e ácido 5-ciano-2-(2/2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.12) 458,4 58 4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzonitrilo 1-(4-trifluorometilfenil)-piperazina e ácido 5-ciano-2-isopropoxi-benzóico (composto 1.13) 418,3 59 4-ciclopropilmetoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil·)-piperazino-l-carbonil]-benzonitrilo 1- (4-trifluorometilfenil)-piperazina e ácido 5-ciano-2-ciclopropilmetoxi-benzóico (composto.1.14) 430,6 60 4-isobutoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzonitrilo 1-(4-trifluorometilfenil)-piperazina e ácido 5-ciano-2-isobutoxi-benzóico (composto 1.15) 432,5 61 ' 4-ciclopentiloxi-3- (4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzonitrilo 1-(4-trifluorometilfenil)-piperazina e ácido 5-ciano-2-ciclopentiloxi-benzóico (composto 1.16) 444,5
Exemplo 2.1
Preparação de (2-hidroxi-5-nifcro-fenil)-[4-(4 trifluorome-til-fenil)-piperazin-l-il]-metanona
Preparou-se o composto 2.1 em analogia com o exemplo 5. utilizando o ácido 2-hidroxi-5-nitrobenzóico [96-97-9] e 1- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina. EM (m/e) : 394,0 (M^- H, 100 %) .
Exemplo 2.2
Preparação de (2-hidroxi-5-metano-sulfonil-fen.il) - [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 58 . Preparou-se o composto 2.2 em analogia com o exemplo .5". utilizando o ácido 2-hidroxi-5-(metilsulfonil)benzóico [68029-77-6] e 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina. EM (m/e): 427,5 (M-H, 100 %).
Exemplo 66
Preparação de {2-butoxi-5^n±tro-fenil)-[4-(4-trifltiorome-til-fenil)-piperazin-l-il]-metanona
Aqueceu-se a 15 0 °C, durante 15 minutos, num forno de micro-ondas, uma solução de (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trif luorometil-fenil)·-piperazin-l-il ]-metanona (50 mg), carbonato de potássio (87 mg). e 1-bromobutanò (0,15 mL), no seio de dimetilacetamida (0,3 mL).
Concentrou-se então a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia em coluna (Si02) , para se obter o composto do título (55 mg).
Em analogia com o exemplo 66, prepararam-se os compostos 62 a 97 do quadro que se segue a partir de derivados de ácido e derivados de piperazina:
Exemp. r. Nome Sistemático Materiais Iniciais PM encont. (MH+) 62 (2-isopropoxi-5-nitro-fe-nil)-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il]-metanona e piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)—[4—( t rif luorometil-feiiil) -piperazin- 1- il]-metanona (composto 2.1) e 2- bromopropano 438,4 63 (2-ciclopropilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-tfifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona {composto 2.1) e brometo de ciclopropil-metilo 450,5 64 (2-ciclobutilnietoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil- (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-4-tri f iuorometi1-feni1)-pipera zin- 464,5 ' 59 fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-il)-metanona (composto 2.1) e brometo de ciclobutil-metilo 65 (2-aliloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-metano-sulfonil-fe-nil)-[4-(4-trifluorometil-fe-nil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.2) e brometo de ciclopropilo 469,5 66 <2-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fe-nil)-piperazin-l-il]-meta-nona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e bromobutano 452,4. 67 rac-[2-(2-h.idro-propoxi) -5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluo-rometil-fenil)-piperazin-l- il] -metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e rac-l-bromo-2-propanol 454,6 68 [2-(2,2-dimetil-propoxi) -5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluo-rometil-fenil)-piperazin-l- il] -metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e 1-bromo-,2-dimet ilpropano 466,6 69 [2-(3-metil-butoxi)-5-ni-tro-fenil]-[4-(4-trifluoro- · metil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e l-bromo-3-metilbutano 466,5 70 (2-isobutOxi-5-nitro-fe- nil)-[4-(4-trifluorometil-' fenil)-piperazin-l-il] metanona (2-h.idroxi-5-nitro-fenil) — [ 4— (4— trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e l-bromo-3-metilpropano 452,5 71 (2-ciclopentiloxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil).- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e brometo de ciclopentilo 464,5 72 (5-nitro-2-propoxi- triflnorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil) — [4 —{4— trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e 1-bromopropano 438,5 73 (2-ciclo-heptiloxi-5-iiitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e bromociclo-heptano 492,5 74 (2-ciclobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]- (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluoromètil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e 450,4 60 metanona bromociclobutano 75 [2-(2-etoxi-etoxi)-5-nitro-fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona {2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e éter de 2-bromoetil-etilo 468.,5 76 [2-((R)-3-hidroxi-2-metil-propoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil).-piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-fenil)[4-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (composto 2.1) e (R) - (-) -3-bromo-2-metil-l-propanol 468,4 77 (2-etoxi-5-nitro-fenil)—[4— (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)—[4—(4— trifluorometil-fenil)-piperazin- 1- il] -metanona : (composto 2.1) e 2- bromo-l-etoxi-l,1,2-trifluoro-etano 424,4 78 rac-(2-sec-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorome-til-f enil ) -piperazin-l-il ] metanona rac-(2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il]-(2.1) e metanona (composto 2.1) e 2-bromobutano 452,5 79 (2-(2-hidroxi-etoxi)-5-nitro-fenil] -[4- (4-trifluoro- . metil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (2-hidroxi-5-nitro-fénil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin- 1- il] -metanona (composto 2.1) e 2- bromo-l-etanol 440,4 80 [5-Nitro-2-(2,2,3,3-tetra-fluoro-propoxi)-fenil]- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-£eail)-(4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e l-iodo-2,2,3,3,-tetrafluoroprop.ano 510,5 81 (5-nitro-2-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-fenil]-[4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazin^l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil) — [ 4—4 — trifluorometil-fenil)-piperazin-1-fenil)-il]-metanona (composto 2.1) e l-bromo-4,4,4,-trifluorobutano 506,5 82 [2-(2-fluoro-etoxi)-5-nitro-fenil] -[4-(4-trifluorometil-fenil ) -piperazin-l-il ] -metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e l-bromo-2-fluoroetano 442,5 83 [2-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-5-nitro-fenil]-[4-. (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trif luorometil-fenil.) -piperazin-l-il]-metanona· (composto 2.1) e 3-bromo-2,2-dimetil-2-propan-l-ol 482,6 84 [5-nitro-2-(2,2, 2-trifluoro- (2-hídroxi-5-nitro-fenil) -[4-(4- 478,3 61 etoxi)-fenil]-[4-(4-trif luoroiaetil-f enil) -piperazin-1-il]-etanona tri fluorome ti1-fenil)-pipera z in-1-il]-metanona (composto 2.1) e 1,1, l-trifluoro-2-jodo-etano 85 [2-(1-Etil-propoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)—[4—(4— tri fluo rome ti1-feni1)-pipe raz in-1-il]-metanona (composto 2.1) e 3-bromo-pentano 466,5 86 [5-nitro-2-(oxetan-3-iloxi)-fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e éster oxetan-3-ilico do ácido tolueno-4-sulfónico (CAS: 26272-83-3) 452,4 87 [2-(3-hidrCxi-propoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4- trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-h.idroxi-5-nitro-fenil) — [4— (4— trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il ] -metanona (composto 2.1) e bromopropanole . 454,6 88 . [2-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e exo-2-bromonorbornano 490,5 89 [2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-fenil] -.[4- (4-trifluorometil-fenil)-pipèrazin-l-il]- metanona ' (2-h.idroxi-5-nltro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil)-pipe-razin-1-il)-metanona (composto 2.1) e éster 2-bromoetilmetílico 454,5 90 . [2-(3,3-dimetil-butoxi)-5-nitr.o-fenil]-[4-(4-trif luorometil-feniD-piperazin-l-il] -metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e l-bromo-3,3-dimetilbutano 480,8 91 [2-(1-etoxi-ciclopropoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il]-metanona (2-h.idroxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il-metanona (composto 2.1) e 1-bromo-1-etoxi-ciclo-prop'ano 480,6 92 [2-(2-cloro-etoxi)-5-nitro-fenil] - [4- (4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-1-ilj-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin- 1- il] -metanona (composto 2.1) e 2- cloroetanol 458,4· 93 {4-nitro-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-fenoxi}-acetonitrilo (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e brómoacetonitrilo 435,4 94 5-nitro-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]- [4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)—[4—(4— trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2,1) e 1,1,1-trifluoro-l-iodopropano 492,4 62 95 [5-nitro-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi) -fenil] — 14— (4— trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-h.idroxi-5-nitro-fenil) -[4~ (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e 4-cloro-tetra-hidropirano 460,4 96 [2-(2,2-difluoro-etoxi)-5-nitro-fanil]-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il]-metanona (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin- 1-il]-metanona (composto 2.1) e l-bromo-2,2-difluoroetano 460,5 97 [2— (1,1,2,3,3,3-hexafluoro-propoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-tri£luorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-Hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (composto 2.1) e 3-hexafluoropropano 5.46,3
Exemplo 98
Preparação de {2-difluorametoxi-5-nitro-fenil) - [4- (4-tri-fluorometilfenil)-piperazin-l-il]-metanona
Em analogia com· um processo publicado na patente· de invenção WO 9749710, agitou-se a. 65 °C, ' durante 16 horas, uma solução de (2-hidroxi-5-nitrofenil)-.[4-(4-trifluoro-metíl-fenil)-piperazin-l-il]-metanona.(50 mg), carbonato de potássio (1 eq. ) e cloròfluoroacetato de etilo (1 eq.), no seio de DMF (1 mL) . Depois deste tempo, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e purificou-se por cromatografia. em coluna (Si02) , para se obter o composto do titulo (26 mg). EM <m/e): 446, 0. (M+H+, 100%).
Exemplo 99
Preparação de 5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-ciclobutil-metoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona
Preparou-se o exemplo 99 em analogia com o exemplo 66, utilizando 1-(clorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclobutano [356-80-9]. EM (m/e): 536,3 (M+H+, 100 %) . 63
Exemplo 100
Preparação de ES-nitro-2-[2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona A uma solução à temperatura de refluxo de 50 mg de (2-hidroxi-5-nitro-fehil} - [4- (4-trifluorometilfen.il} -piperazin-l-il]-metanona, no seio de acetona ,('2. mL) contendo carbonato de potássio (35 mg), adicionou-se trifluorome-tano-sulfonato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo (54 mg), durante 10 minutos.. Fez-se o refluxo da, mistura reaccional durante 20 horas, antes de se concentrar in vacuo e purificar por cromatografia em coluna (SÍO2, ' CH^C^/MeOH) , para' se obter o composto do título, sob a forma de um sólido incolor (66 mg). EM (m/e): 569,0- (M+H+, 100 %} .
Exemplo 101
Preparação de [2-[2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4 trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona
Fez-se o refluxo, durante a noite, de uma solução de (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (50 mg), 1,3-difluoro-2-propanol [453-13-4] (27 mg), trifenilfosfina (76 mg) e di-isopropilazodi- carboxílato (48 mg), concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna (S1Ò2) , para se obter o composto do título, sob a forma de um sólido incolor (68 mg). EM (m/e): 474,1 (M+H+, 100 %) .'
Em analogia com o exemplo 48, prepararam-se os compostos 102 a 104 do quadro que se segue, a partir de (2-iodo-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (composto 1.9) e um álcool: 64
Exemp. M° . Nome Sistemático Materiais Iniciais PM encont. (MH+) 102 [2-(1-etil-propoxi)-5- matano-sulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (2-iodO“5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (composto 1.9) e 3-pentanol 499,5 103 [5-metano-sulfonil-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]—[4-(4-trifluoro-metil-fenil) ~piperazin-l-il]-metanona (2-iodo-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (composto 1.9) e metiloxetanometanol 513,4 104 rac-[2-(1-ciclqpropil-etoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-1-. il]-met'anona (2-iodo-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (composto i.9) e rac-1-ciclopropil-etanol 497,4
Exemplo 2.3
Preparação de (2-fluOro-5-metano-sulfonil-fen.il) - [4- (5-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperaziri-l-il]-metanona
Preparou-se o composto 2.3 em analogia com o exemplo 5. utilizando o ácido 2-fluoro-5-(metilsulfonil)benzóico [247569-56-8] . e 1-(5-trifluorometil-2-piridil)-piperazina [132834-58-3].. EM '(m/e): 432,4 (M+H+, 100 %) .
Exemplo 105
Preparação de [5-metano-sul£onil-2-(2,2,2-trifluoro-l,1-dimetil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona
Aqueceu-se a 150 °C,- durante 30 minutos e depois a 180 °C, durante 1 hora, num forno de micro-ondas, uma solução de de (2-fluoro-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorome-til-piridin-2-il)-piperazin—l-il]-metanona (composto 2.3) 65 (20 mg), 2-trifluorometil-2-propanol (0,053 mL) , carbonato de potássio ou carbonato de césio (3 equivalentes), no seio de dimetilacetamida. Depois deste tempo, concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia em coluna (SiC>2), para se obter o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro (4,9 mg). EM (m/e): 540,3 (M+H+, 100 %) .
Exemplo 2.4
Preparação de (2-isopropoxi-5-metano-sUlfonil-fen.il) -pipe-razin-l-il-metanona do ácido trifluoro-açético
Agitou-se à temperatura ambiente, durante '2 horas, um a solução, do ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2, 1,0 g), 1-piperazinocarboxilato de terc- butilo (0,78 g) , TBTU. (1,4 g) e N-etildi-isopropilamina (4 mL). Depois desse tempo, concentrou-se a mistura reaccional in vácuo e purificou-se por cromatograf ia em coluna (Si02) ,. para se obter o éster terc-butilico do ácido 4-(2-.isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazino-l-carboxi-lico, sob a forma de uma espuma incolor (1,6 g) . Este ultimo foi dissolvido no seio de diclorometano (11 mL) e tratou-se com ácido trifluoroacético (4,2 mL) , durante 30 minutos. Depois desse tempo, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, para se obter o composto do titulo .(1,6 g) , sob a forma de um óleo amarelo claro. EM (m/e):' 327, 1. (M+H+, 100 %) .
Exemplo 2.5
Preparação de 4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina 66
Fez-se o refluxo de . 6-trifluorometil-pirimidin-4-ol ([1546-78-7], 5 g) , no seio de oxicloreto fosforoso (17 mL) , durante 2 horas.. Concentrou-se cuidadosamente a mistura reaccional in vacuo e destilou-se o resíduo (Kugelrohr) a pressão reduzida (pb = 30-55 °C 0 10 mbar), para se obter o composto do título ([37 552-81-1], 1,4 g). EM (EI) : 182,0 (M) .
Exemplo 106
Preparação de (2-isopropoxi-5-metano-sulfoiiil-fenil) - [4- (5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona
Agitou-se a .120 °C, durante 20 horas, uma solução do ácido trifluoroacético de (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il-metanona (composto 2.4, 80 mg), 2- cloro-5-nitro-piridina (29 mg), carbonato de potássio (50 mg) , no seio de 1-butanol (3 mL) . Depois desse tempo, concentrou-se a solução in vacuo e purificou-se por cromatografia era coluna (S1O2) , para se obter o composto do título, sob a forma de uma espuma branca (81 mg). EM (m/e): 449,1 (M-H+, 100 %) .
Exemplo 107
Preparação de {2-isopropoxi“5-metano-sulfonil-£enil)-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-metanona
Preparou-se o exemplo 107 em analogia com o exemplo 106, utilizando 4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina [37552-81-1]. EM (m/e): 473, 1 (M+H+, 100'%').
Exemplo 2.6 67
Preparação do ácido 2-(4-fluorofenoxi)-5-nifcrobenzóico 0 ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-5-nitro-benzóico pode ser preparado por um processo similar ao descrito na literatura (por exemplo, patente de invenção' WO 9938845) , por reacção do éster etílico do ácido. 2-cloro-5-nitro-benzóico [16588-17-3] com 4-fluoro-fenol [371-35-7], obtendo-se o éster etílico do ácido 2-(4-fluoro-fenõxi)-5-nitro-benzóico. 0 éster etílico do ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-5-nitro-benzóico pode ser hidrolisado por hidróxido de sódio, por exemplo, para se obter o composto do título. EM (m/e): 276,1 (M+H+, 100 %) .
Exemplo 2.7
Preparação do ácido 2 fS-difluoro^-piperazin-l-il-benzoni-tr i1o-trifluoro-acético (a) Éster terc-butlíico do ácido 4-(4-ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazino-l-carboxílico A uma solução de N-Boc-piperazina. (0,65 .g), no seio de DMA (20 mL), adicionou-se, lentamente, uma solução de. 2,3,4-trifluorobenzonitrilo (0,49 g) , no seio de DMA (10 mL) . Agitou-se a mistura reacçional durante 2 horas, a 80 °C. Depois desse tempo, eliminou-se o dissolvente in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna (Si02) , para se obter o composto do título, sob a forma de um sólido branco (0,76 g). (b) Ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-tri-flucro-acético 68 A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4 — (4— cj.an.o-2,3-difluoro-fenil) -piperazino-l-carboxílico (0,72 g) , no seio de diclorometano (5 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura reacciônal à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Depois desse tempo, concentrou-se a mistura reacciônal in vacuo, para se obter o composto do título (0,63 g) . EM (m/e) : 224,3 25 (M+H+, 100 %) .
Exemplo 2.8
Preparação do ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzo-nitrilo-trifluoro-acético
Preparou-se. o exemplo 2.8 em analogia com o exemplo 2.7, utilizando 2,4,5-trifluorobenzonitrilo. EM (m/e): 224,3 (M+H+, 100 %) .
Exemplo 2.9
Preparação do ácido 5-metilsulfamoil-2-trifluorometoxi“ benzóico (a) Ácido 5-clorosulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico
Adicionou-se, em pequenos lotes, uma solução de ácido 2-trifluorometoxi-benzóico [1979-29-9] (1,0 g) a ácido cloro-sulfónico (3,2 mL) , a 0 °C. Depois de a adição estar completa, agitou-se a mistura reacciônal a 70 °C, durante 4 horas e depois deixou-se à temperatura ambiente, durante a noite e aqueceu-se a 75 ÚC, durante mais 3 horas.. Depois desse tempo, verteu-se, lentamente, a mistura reacciônal em gelo e filtrou-se então o precipitado, lavou-se com água e 69 secou-se, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (1,2 g). EM (m/e): 303,3 (M-H, 100 %). (b) Ácido 5-metilsulfamoil-2-trifluorometoxi-benzóico A uma solução do ácido 5-clorosulfonil-2-trifluoro-metoxi-benzóico (0,15 g) , no seio de diclorometano (1,5 mL) , adicionou-se uma solução de metilamina, no seio de metanol (8 M, 0,31 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 minutos após o que a precipitação ficou completa. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e dissolveu-se o resíduo no seio de NaOH 1 N (2 mL) e extraiu-se com éter de dietilo. Acidificou-se então a fase aquosa utilizando uma solução do ácido clorídrico 3 N (2 mL) e extraiu-se a solução com diclorometano (2 x 10 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas com sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do título, sob a forma de um sólido branco (0,12 g). EM (m/e): 298,0 (M-H, 100 %).
Exemplo 2.10
Preparação do ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifTuoro-propoxi)-benzóico (a) Éster metálico do ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 1 hora, uma solução de 5-(metano-sulfonil)-salicilato de metilo [101371-44-2] (50 mg), trifenilfosfina (65 mg) 3,3,3- trifluoro-l-propanol e azodicarboxílato de di-terc-butilo (55 mg) , no seio de THF (3 mL) . Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo, purificou-se por cromatografia 70 em coluna (S1O2} , para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (65 mg). EM (m/e) : 327,5 (M+H+, 100 %) . (b) Ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico
Ao éster metálico do ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)“benzóico (620 mg), no seio de etanol, a 60 °C, adicionou-se uma solução de NaOH 1 N (3,8 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos. Depois desse tempo, adicionou-se, lentamente, 3,8 mL de HC1 1 N à mistura reaccional e evaporou-se o etanol in vacuo. Lavou-se então ò precipitado com água várias vezes, para se obter o composto do titulo (497 mg). EM (m/e): 311,0 (M-H+, 100 %).
Exemplo 2.11
Preparação do ácido 5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzóico
Preparou-se o composto 2.11 em analogia com o composto 2.10, utilizando tetra-hidro-2H-piran-4-ol. EM (m/e): 299,4 (M-H, 100 %).
Exemplo 2.12
Preparação do ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico
Preparou-se o composto 2.12 em analogia com o composto 2.10, utilizando ciclobutil-metanol. EM (m/e): 299, 4 (M-H, 71 100 %) .
Exemplo 2.13
Preparação do ácido 3,5-di£luoro-4-piperazin-l-il-benzo-nitrilo-trifluoro-acético
Preparou-se o composto 2.13 em analogia com o composto 2.7, utilizando 3,4,5-trifluorobenzonitrilo. EM (m/e): 224.1 (M+H+, 100 %) .
Exemplo 2.14
Preparação do ácido 2,6-difluoro-4-piperazin-l-il-benzoni-trilo-trifluoro-acético
Preparou-se o composto 2.14 em analogia com o composto 2.7, utilizando 2,4,6-trifluorobenzonitrilo. EM (m/e): 224.1 (M+H+, 100 %) .
Exemplo 2.15
Preparação do ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico (a) Ácido 5-sulflno-2-trifluorometoxi-benzóico
Adicionou-se, em porções, ácido 5-clorosulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico (1,0 g, composto 2.9.a) a uma solução de sulfito de sódio (3,1 g) , no seio de 16 mL de água. Manteve-se a mistura reaccional em condições básicas por meio da adição da quantidade apropriada de NaOH a 20 % e agitou-se à temperatura ambiente, durante 45 minutos. Depois desse tempo, arrefeceu-se a mistura reaccional com um banho de gelo e depois acidificou-se por meio da adição de uma solução deH2SC>4 a 20 % até se atingir um pH = 2. Extraiu-se então a solução várias vezes com éter de dietilo 72 as fases orgânicas e acetato de etilo. Secaram-se combinadas (sulfato de sódio) e concentrou-se in vácuo, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (0,88 g). (b) Ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico
Ao ácido 5-sulfino-2-trifluorometoxi-benzóico (0,82 g) , no seio de DMF (5 mL), adicionou-se 1,3 g de carbonato de potássio· e agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos, antes de se adicionar iodeto de metilo (0,66 mL) . Agitou-se então a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 60 horas. Depois desse tempo, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e tratou-se o resíduo com NaOH 1 N (10 mL) e THF (4 mL). Agitou-se a mistura reaccional durante mais 2 horas, à temperatura ambiente. Depois desse tempo, acidificou-se a solução com uma solução de HCl concentrado. Eliminou-se então o THF in vacuo e isolou-se o precipitado por filtração e lavou-se várias vezes com água, para se obter o composto do título. EM (m/e) : 283,0 (M-H, 100 %) .
Exemplo 2.16
Preparação do ácido 2,4-difluoro-6-piperazin-l-il-benzo-nitrilo-tri£luoro-acético
Preparou-se o composto 2.16 em analogia com o composto 2.7, utilizando 2,4,6-trifluorobenzonitrilo. EM (m/e): 224,1 (M+H+, 100 .%) .
Exemplo 2.17 73
Preparação do ácido 2-{2-fluoro-l-fluoroiaetil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico
Preparou-se o composto 2.17 em analogia com o composto 2.10, utilizando 1,3-difluoro-2-propanol. EM (m/e): 293,1 (M-H, 100 %).
Exemplo 2.18
Preparação do ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-penta-fluoro-propoxi)-benzóico (a) Éster metílico do ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzóico
Agitou-se a 60 °C, durante 5 horas, uma solução de 5-(metano-sulfonil)salicilato de metilo [101371-44-2] (0,50 g), éster 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilico do ácido trifluo-ro-metano-sulfónico, (0,67 g) e carbonato de potássio (0,60 g) , no seio de acetona. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna (S1O2), para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (0,44 g). EM (m/e): 363,1 (M+H+, 100 %) . (b) Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -benzóico
Ao éster metílico do ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzóico (414 mg), no seio de THF (5 mL) , adicionou-se uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (72 mg), no seio de água (5 mL) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois desse tempo, adicionou-se 1,72 mL de uma solução aquosa do ácido clorídrico 1 N. Concentrou-se 74 então a mistura reaccional in vacuo e lavou-se então o precipitado resultante, várias vezes, com água, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (367 mg). EM (m/e): 347,1 (M-H, 100 %).
Exemplo 2.19
Preparação do ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sialfonil-ben-zóico (a) Éster metiiico do ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfo-nil-benzóico A uma solução de 5-(metano-sulfonil)-salicilato de metilo [101371-44-2] (0,50 g) , no seio de tolueno (5 mL) , adicionou-se N,N-dimetilformamida-di-terc-butilacetal e agitou-se a mistura reaccional a 80 °C, durante 1 hora.
Depois desse tempo, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um óleo incolor. (258 mg). EM (m/e): 304,4 (M+NH4\ 100 %) . (b) Ácido 2-terc-butoxi-5"metano-sulfonil-benzóico
Ao éster metiiico do ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (1,58 g), no seio de THF (25 mL), adicionou-se uma solução de mono-hidrato de hidróxido de litio (0,35 g), no seio de água (25 mL) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 4 horas. Depois desse tempo, eliminou-se o THF'in vacuo e à solução aquosa remanescente adicionou-se 8 mL de uma solução de HC1 1 N o que levou à precipitação do composto. Filtrou-se o precipitado e lavou-se várias vezes com água, para se obter 75 o composto do titulo (1,00 g) sob a forma de um sólido branco. EM (m/e) : 289, 9 (M+NH4+) .
Exemplo 2.20
Preparação do ácido trifluoro-acético de 1-{2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (a) Ácido 2,4,5-Trifluoro-benzeno-sulfínico
Adicionou-se, em porções, cloreto de 2,4,5-trifluoro-benzeno-sulfonilo ([220227-21-4], 2,5 g), a uma sulfito de sódio (10,3 g) , no seio de 50 mL de água. Manteve-se a mistura reaccional em condições básicas por meio da adição da . quantidade apropriada de NaOH a 20 % e agitou-se à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se metanol à mistura reaccional e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante mais uma hora. Depois desse tempo, arrefeceu-se a mistura reaccional com um banho de gelo e depois acidificou-se por meio da adição de uma solução de H2SO4 a 20 % até se atingir pH 2. Extraiu-se então a solução aquosa várias vezes com éter de dietilo e acetato de etilo. Extraiu-se outra vez a solução aquosa com acetato de etilo, utilizando um aparelho de Kutscher-Steudel (extracção contínua). Secaram-se as fases orgânicas combinadas (sulfato de sódio) e concentrou-se in vácuo, para se obter o composto do título, sob a forma de um sólido branco (2,1 g). (b) 1,2,4-Trifluoro-5-metano-sulfonil-benzeno
Ao ácido 2,4,5-trifluoro-benzeno-sulfínico (2,0 g) , no seio de DMF (17 mL) , adicionou-se 4,3 g de carbonato de potássio e agitou-se a mistura reaccional durante 5 76 minutos, antes de se adicionar iodeto de metilo (2,2 mL) . Agitou-se então a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 60 horas. Depois desse tempo, verteu-se em água (30 mL) na mistura reaccional e extraiu-se a mistura reaccional, várias vezes, com éter de dietilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com sulfato de sódio e destilou-se a mistura remanescente, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um óleo amarelo claro (2,1 g) . (c) Ácido trifluoro-acético de 1-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina
Obteve-se o composto do titulo em analogia com o exemplo 2.7, utilizando 1,2,4-trifluoro-5-metano-sulfonil-benzeno. EM (m/e): 277,1 (M+H+) .
Exemplo 2.21
Preparação do ácido trifTuoro-acético de 1-(3,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina
Preparou-se o composto 2.21 em analogia com o composto 2.20, utilizando cloreto de 2,4,6-trifluoro-benzeno-sulfo-nilo [172326-59-9]. EM (m/e): 277,1 (M+H+) .
Exemplo 2.22
Preparação do ácido 5-metano-s-ulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluo-ro-propoxi)-benzóico
Preparou-se o composto 2.22 em analogia com o composto 2.18, utilizando triflato de 2,2,3,3-tetrafluoro-l-propilo. EM (m/e): 329,1 (M-H). 77
Exemplo 2.23
Preparação do ácido trifluoro-acético de 1-(2,6-difluoro-4-metano- sulfonil-f enil)-piperazina
Preparou-se o composto 2.23 em analogia com o composto 2.20, utilizando cloreto de 3,4, 5-trifluoro-benzeno-sulfonilo [351003-43-5]. EM (m/e) : 277,1 (M+H+) .
Exemplo 2.24
Preparação do ácido trifluoro-acético de 4-piperazin-l-il-6-trifluorometi1-pirimidina
Preparou-se o composto 2.24 em analogia com o composto 2.7, utilizando 4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina [37552-81-1]. EM (m/e): 233,1 (M+H+) .
Exemplo 2.25
Preparação de 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina (a) 2-(4-benzil-piperazin-l-il)-5-trifluorometíl-pirimi- dina A uma solução de cloreto de (3-dimetilamino-2- trifluorometil-alilideno)-dimetil-amónio ([176214-18-9], 0,60 g), no seio de acetonitrilo (10 mL) , adicionou-se cloridrato de 4-benzil-piperazino-l-carboxamidina {[7773— 69-5], 0,66 g) e trietilamina (0,87 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas, à temperatura ambiente. Depois desse tempo, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo purifícou-se por cromatografia em coluna, para se 78 obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido amarelo claro (0,79 g). EM (m/e): 323,4 (M+H+) . (b) 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina A uma solução de 2-(4-benzil-piperazin-l-il)-5-triflu-orometil-pirimidina (0,63 g) , no seio de metanol, adicionou-se paládio C (Degussa E101N; 5 %) e aqueceu-se a mistura reaccional a 60 °C, em atmosfera de hidrogénio.
Deixou-se então a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente., filtrou-se o catalisador e eliminou-se o dissolvente in vacuo, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido incolor (0,41 g) . EM (m/e): 233,1 (M+H+) .
Em analogia com o exemplo 5 prepararam-se os compostos 108 a 280 do quadro que se segue a partir dos derivados de ácido e dos derivados de piperazina:
Exemp. N°. Nome Sistemático Materiais Iniciais EM encont. <MH+) 108 [2-(4-fluoro-fenoxi)-5-nitro-fenil]-[4-Η-ίΓίϋΙυοΓοιηβ^Ι-ίθηίΙ) -piperazinl-il]-metanona 1-(4-trifluorometiÍ-fenil)piperazina e ácido 2—(4— fluorofenoxi)-5-nitrobenzóico (coirposto 2.6) 490,5 109 2,3-difluoro-4-[4-(2-i s opropoxi-5-met ano -sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.7) e ácido 2-i sopropoxi-5-metano-sulfoni1-berizóico (composto 1.2) 464,3 110 2,5-difluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.8) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 464,1 111 3- [4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-4- 2-fluoro-4-piperazin-l-il-beiizonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 5- 487,1 79 trifluorometoxi-benzeno- sulfonamida metilsulfamoil-2-trifluorometoxi-benzóico (composto 2.9) 112 3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi) -benzóico (composto 2.10) 500,3 113 4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(3, 3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo 4-píperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-tnfluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.10) 482,3 114 2-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi) -benzóico (composto 2.10) 500,3 115 [5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-[4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.10) 525,2 116 [4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano- sulfonil-2-(3,3,3— trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 5.1) e ácido 5-metano-sUlfonil-2,3, 3-trifluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.10} 543,3 1 ί 7 [4- (2-fluoro-4- trifluorometil-fenil) - piperazin-l-il]-[5-metano- sulfonil-2-(3,3,3- trifluoro-propoxi)-fenil]- metanona 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1} e ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.10) 543,2 118 1-(3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il·}-fenil)-etanona 1-(3—fluoro-4-piperazín-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.10) 517,3 119 [4 - i2-fluoro-4 -metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2- 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3- 553,2 80 (3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona trifluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.10) 120 4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzoil]-piparazin-1-il}-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 5-metano-sulfoníl-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzóico (composto 2.11) 470,0 121 . 2-fluoro-4-44-[5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran~4-iloxi)-benzoil]-piperazln-l-il}-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção W0 9808835) e ácido 5-metano-sulf onil-2- (tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzóico (composto 2.11) 488,1 122 3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2- (tetra-hid.ro-piran-4-iloxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzóico (composto 2.11) 488,0 123 [5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etanona 1-(4-trifluoromstil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-stilfonil-2- (tetra-hidro-píran-4-iloxi)-benzóico (composto 2.11) 513,3 124 [4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-fenil]-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-perazina (composto 5.1) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzóico .(composto 2.11) 531,0 125 (4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulf onil-2~ (tetra-hidro-piranenil]-metanona 1- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzóico (composto 2.11) 531,2 126 1-(3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690} e ácido 5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzóico (composto 2.11) 505,1 127 [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfoníl-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzóico (composto 2.11) 541,3 128 2,3-difluoro-4-[4-(2- ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-l- 478,1 81 metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.7) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 129 4- (4-(2-ciclopropilmetoxi- 5- metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,3- difluoro-benzonitrilo ácido triflluoro-acético de 2,3-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (composto 2.7} e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 476,3 130 2,3-difluoro-4-{4-(5-metano-sulfoníl-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-l-íl-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.7) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzóico (composto 2.11) 506,4 131 4- [4-{2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo ácido trifluoroacético de 2,3-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (composto 2.7) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 490,5 132 2,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo-trifluoroacético (composto 2.8) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 478,4 133 4- [4-(2-ciclopropilmetoxi- 5- metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,5- difluoro-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.8) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 476,3 134 2,5-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.8) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4r iloxi)-benzóico (composto 2.11) 506,4 135 4- [4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2, 5-difluoro-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluorò-acético (composto 2.8) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 490, 5 136 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.12) 456, 6 82 137 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pipsrazin-l-il]-2-fluoro-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-±l-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.12) 472, 3 138 4- [4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benz6ico (composto 2.12) 472,3 139 (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4~trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona. 1- (4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5- metano-sulfonil-benzóico (composto 2.12) 497,3 140 (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometíl-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 5.1) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.12) 515,4 141 (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.12) 515,4 142 l-{4-[4-(2- ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido 2-cic1obuti lmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.12) 489,5 143 (2-cicl obut i litie toxi-5-metano-sulfonil- fenil)-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.12) 525,3 144 2-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-benzonitrilo (composto 5.2) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.12) 522.4 145 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2, 3- ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acé-tico (composto 2.7) e ácido 2- 490,5 83 difluoro-benzonitrilo ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfo-nil-benzóico (composto 2.12) 146 4- [4- (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfon.il-benzoil)jj-piperazin-l-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.8) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.12) 490,5 147 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo ácido 3,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.13) e ácido 2-cic-l.obutilmetoxi-5-metano -sulfonil-benzóico (composto 2.12) 490,5 148 4- [4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil- benzoil)-piperazin-l-il]-2, 6-difluoro-benzonitrilo ácido 2,6-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.14) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.12) 490,5 149 2,5-difluoro-4-{4- [5-metano-sulfonil-2-(2, 2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.8) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 504,0 150 2,3-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.7) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 504, 1 151 2,5-difluoro-4-[4-(5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.8) e ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico (composto 2.15) 490,0 152 4-[4-(5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico (composto 2.15) 454,3 153 2-fluoro-4-(4-(5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil) -piperazin-l-il]-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzo-nitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluo rometoxi-benzóico (composto 2.15) 472,1 154 3-fluoro-4-[4-(5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil) -piperazin-l-il]-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il- benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi- 472, 0 84 benzóico (composto 2.15) 155 (5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil) -piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico (composto 2.15) 514,2 (M-FNH4+) 156 [4-(3-fluoro-4-trifluo-rómetil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-fenil)-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazina (composto 5.1) e ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico (composto 2.15) 532,5 (M+NH/) 157 [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-fenll)-metanona 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 5-metano-sulfonil-2-. trifluorometoxi-benzóico (composto 2.15) 515,3 158. 2,3-difluoro-4-[4-(5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.7) e ácido 5-metano-sulfonil-2-trífluorometoxi-benzóico (composto 2.15) 507,4 (M+NH4+) 159 3,5-difluoro-4-[4-(5- metano-sulfonil-2- trifluorometoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo ácido 3,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.13) e ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico (composto 2.15) 507,3 (M+NH4+) 160 2,6-difluoro-4-[4-(5-metano-sulfcmil-2-trifluorometoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo ácido 2,6-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.14) e ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico (composto 2.15) 507,4 (M+NH4+) 161 [4- (2-fluoro-4-meta.no-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il ]-(5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-fenil)-. metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico (composto 2.15) 542,0 (M+NH4+) ί 62. 2-[4-(5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-benzonitrilo (composto 5.2) e ácido 5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico (composto 2.15) 539,2 (M+NH/) 163 3,5rdifluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano- ácido 3,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético 464,1 . 85 sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo (composto 2.13) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (coiiposto 1.2) 164 3,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo ácido 3, 5-difluoro-4-piperazin-l-il—benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.13) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 478,0 . 165 4- [4-(2-ciclopropilmetoxi- 5- metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo ácido 3,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoroacético (composto 2.13) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 476,1 166 3,5-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2 2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 3,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.13) e ácido 5-metano-sulfonil—2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)—benzóico (composto 1.5) 504,1 167 4- [4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3,5-diflúoro-benzonitrilo , ácido 3,5-difluoro-4-piperazin-l-il—benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.13) e ácido 2-ciclopentiloxi-5- metano-sulfónil-benzóico (composto 1.6) 490,3 168 2,6-difluoro-4-[4-(2- lsopropoxi-5-metano- sulfonil-benzonitrilo ácido 2,6-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.14) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 481,1 (M+NH/) 169 2,6-difluoro-4-[4-(2- ' isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo ácido 2,6-di£luoro-4-piperazin-l-il-benzonitirilo-trifluoroacético (composto 2.14) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfoni1-benzóico (composto 1.3) 495,0 (M+NH/) 170 4- [4-(2-ciclopropilmetoxi— 5- metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo ácido 2, 6-difluoro-4-piperazin-l-il—benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.14) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-métano-sulfonil-benzóico (composto 1.4)’ 493,0 (M+NH/) 17.1 2,6-difl.uoro-4-{4- [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluorp-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}- ácido 2, 6-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.14) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro- 521,3 (M+NH4+) 86 benzonitrilo etoxi)-benzóico (composto 1.5) 172 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo ácido 2,6-difluoro-4-piperazin- 1- il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.14) e ácido 2- ciclopentiloxi-5-metano-sulf onil-benzóico (composto 1.6.) 507,3 (m+nO 173 2,4-difluoro-6- [4-(2- -isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo ácido 2,4-difluoro-6-piperazin- 1- il-benzonitrilõ-tri'fluoro-acético (composto 2.16) e ácido 2- isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 581,4 (M+NH/) 174 2-fluoro-4-{4- [2-(2-fluoro-l-flúorometil-etoxi)-5-raetano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-. . benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzo-nitrilo (patente de invençáo WO 9808Θ35) e ácido 2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sul- 1 fonil-benzóico (composto 2.17) 482,3. 175 3-fluoro-4-{ 4-.[2- (2-fluoro-1-fluorometil-etoxi) -5-metano-sulfonil-benzoil] -piperazin-l-il} benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzo-nitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sul-fonil-benzóico (composto 2.17) 482,4 176 2,3-difluoro-4-{4-[2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi) - 5 - me t. ano - sul f on.i 1 -benzoil] -piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acé-tico (composto 2.7) e ácido 2—(2— fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.17) 500,3 177 2,5-difluoro-4-{4-[2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzoil ]-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acé-tico (composto 2.8) e ácido 2-(2--fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.17) 500,3 178 3,5-difluoro-4-{4-[2-(2-fluoro-l-fluorometil-metano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 3,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.13) e ácido 2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.17) 500,3 179 2,6-di£luoro-4-{4-[2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzoil] -piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 2,6-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.14) e ácido 2-(2-fluoro-l-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.17) 500,3 87 ISO 2-fluoro-4-{4~[5-metano-sulf onil-2- (2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il]-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3, 3-pentafluoro-propoxi)-benzóioo (composto 2.18) 536,3 181 3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-r pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-. . benzonitrilo 3-fluoro 4-piperazin-l-il-benzonitrilo. (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3, 3-pentafluoro-propoxi)-benzóioo (composto 2.18) 536,3 182 (5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzóioo (Composto 2.18) 561,3 183 [4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulf onil-2- (2 , 2 , 3 , 3, 3- pentafluoro-propoxi)- fenil]-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 5.1) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafíuo.ro-propoxi) -benzóico (composto 2.18) 579,0 184 2,3-difluoro-4-[4-[5-m.etano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il]-benzonitrilo ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.7) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3, 3, 3-pentafluoropropoxi)-benzóico (composto 2.18). 554,0 185 2,5-difluoro-4-{4—[5— metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.8) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.18) 554,0 186 3,5-difluorõ-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]- ácido 3,5-difluoro-á-piperazin-l-il-benzonitrilo.-trifluoro-acé-tico (composto 2.13) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3- 554,0 88 piperazin-l-il}-benzonitrilo pentafluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.18) 187 2,6-difluoro-4-{4-[5-metano-sulf onil-2- (2,2,3,3,3-pentafluoro—propoxi)-ben-zoil]-piperazin-l-il)-ben-zonitrilo ácido 2,6-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acé— tico (composto 2.14) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.18) 571,2 (M+NH/) 188 [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona 1- (2-fluoro-4-metano-Sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3, 3-pentafluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.18) 589,3 189 4-{4-[2-(2-fluoro-l-fluo-rometil-etoxi)-5-metano-sulf onil-benzoil] -piperazin-l-il}-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comércial) e ácido 2-(2-fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2,17) 4 64,1 ' 190 , . [2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]—[4—(4— trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi) -5-metano-sulfoniUoenzóico (composto 2.17) 507,3 19.1 [2-(2-fluoro-l-fluoro-me-til-etoxi)-5-metano-sulfo-nil-fenil]-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-feiiil) -piperazin-l-il]-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluprometil-fenil)-piperazina (composto 5.1) e ácido 2-(2-fluoro-l-' fluorometil-etoxi)-5-metano-.sulfonil-benzóico (composto 2.17) 525,2 192 [2-(2-fluoro-l-fluoro-me-til-etoxi)-5-metano-sulfo-nil-fenil]-[4- (2-fluoro-4-trífluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fe^ nil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.17) 525,0 193 [2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(2-flúoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi) -5-metano-sulf onil.-benzóico (composto 2.17) 535,3 194 2-(4-[2-(2-fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-5-trifluorometil-benzonitrilo 2-piperazin-l-il-5-trifluorome-til-benzonitrilo (composto 5.2) e ácido 2-(2-fluoro-l-fluoro-me-til-etoxi)-5-metano-sulfonil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzói-co (composto 2.17) 532,2 195 [4-(2,3-difluoro-4-metãno- 1-(2,3-difluoro-4-metano- 553,2 89 sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-[2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi}-5-metano-sulfonil-fenil]-metanona sulfonil-fenil)-piperazina (composto 5.3) e ácido 2—(2— fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.17) 196 4-[4-(2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo ácido 2,3-dífluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.7) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 478,3 197 [4-(2,5-dÍfluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -(2-isopropoxi-5-(2-isopropoxi-5-metano- . sulfonilfenil)-metanona ácido 1-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-tfifluoro-acético (composto 2.20) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzôico (coirposto 1.2) 534,3 (M+NH,+) 196 [4-{3,5-difluoro-4-inetano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona ácido 1-(3,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-trifluoro-acético (composto 2.21) é ácido 2-isopropoxi 5 metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 534,3 (Μ+ΝΗ4+) 199 2-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 2-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóicò (composto 1.2) 428,5 .. 200 [ 4-.(2-f luoro-f enil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona ácido 1-(2-fluoro-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 421,3 201 [4-(4-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-, isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(4-cloro-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 437,3 ' 202 5-cloro-2-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin—l-il]-benzonitrilo 5-cloro-2-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (corcposto 1.2) 462,1 203 [4-(4-Cloro-2-fluóro-fenil)-piperazin-l-il]-2-isopropoxi-5-inetano- . sulfonil-fenil)-metanona cloridrato de l-(4-cloro-2-fluorofenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-isopropoxi'-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 455,4 204 [4-(4-cloro-3- 1 -(4-cloro-3-trifluorometil- 505,3 90 [ trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-suLfonil-fenil) -metanona fenil)-piperazina (comercial) .e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóicò (composto 1.2) 205 [4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 471,0 . . 206 [4-(2-fluoro-4-metÍl-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1- (2-fluoro-4-metil-fenil) -piperazina (composto 5.4) e ácido 2- isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 435,3 207 rac-2,3-difluoro-4-4-(5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-iaetil-etoxi) -benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-l-, il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.7) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-fcrifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 535,3 (M+NH4+) '208.' (2-i s opropoxi-5-met ano-sul f onil-f enil) -[4-(4-trif luororaetoxi-feni.l) -piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina (patente de invenção WO 03007954) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 487,3 203 2-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3, 3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 5-metano-sulfonil-2-2,2,3,3-tetrafluoro-(propoxi)-benzóico (composto 2.22) 535,3 (M+NH4+) 210 3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo 3-fluoro-4 piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi) -benzóico (composto 2.22) 535,5 (M+NH4+) 211 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.22) 560,3 (M+NH4+) 212 [4-(2-fLuoro-4-trifluo-rometil-fenil)-piperazin-4-il]-[5-metano-sulfonil-2- 1- (2-f luoro-4-triflu.orometil-fenil)-pieperazina (composto 1.1) e ácido 5-metano-sulfonil-2- 578,2 (M+NH4+) 91 (2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi) -fenil]-metanona (2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.22) 213 2,3-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo-trifluoro-acé-tico (composto 2.7) e ácido 5-metano-sulfonil-2- e 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi) -benzóico (composto 2.22) 553,2 (M+NH„+) 214 2,5-difluoro-4-{4—[5— metãno-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-pipera2in-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.8) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi) -benzóico (composto 2.22) 553,2 (M+NH4+) 215 3,5-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil~2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo ácido 3,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.13) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.22) 553,0 (M+NH/) 216 2,6-difluoro-4-{4-[5- metano-sul£onil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-benzonitrilo ácido 2,6-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acé-tico (composto 2.14) e ácido 5-metano-Sulfonil-2-(2,2,3,3-tetraf luoro-propoxi) -benzóico (composto 2.22) 553,2 (M+NH4+) 217 [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi) -fenil]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina. (comercial) e ácido 5-metano-sulforiil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzóico (composto 2.22)' 588,3 (M+NH4+) 218 [4- (2,'6-difluoro-4-metano-sulfonil-il] -fenil) -piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona ácido 1-(2,6-difluoro-4-metano-súlfonil-fenil)- piperazino-tri-fluoro-acético (composto 2.23) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 517,3 213 3-cloro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil) -piperazin-l-il]-benzonitrilo 3-cloro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 4 62,3 220 [4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1- (2-cloro-4-nitro-fenil)- piperazina (patente de invenção EP 257864) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico 482,3 92 (composto 1.2) 221 3-{4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)- piperazin-l-il]-benzonitrilo 3-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 02068399) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 428,4 222 [4-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-piperazina (comercial) e ácido 2- . isopropoxi-5-metano-sulfonil-benz ói co (composto 1.2) 474,0. 223 5-cloro-2-{4-[5-metano-sulfonil-2-¢2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo 5-cloro-2-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -benzóico (composto 1.5) 502,1 224 [4-(4-cloro-2-fluoro-Eenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona cloridrato de 1-(4-cloró-2-fluorofenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -benzóico (coirposto 1.5) 495,4 225 [4-(4-cloro-3-trifluo-rometil-fenil)-piperazin-l-il] - [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona 1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) è ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 545,3 226 [4-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] - [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona ácido 1-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-trifluoro-acético (composto 2.20) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 574,3 (M+NH4+) 227 [4-(2,6-difluoro-4-metano-sulfonil-fenii)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona ácido 1-(2,6-difluoro-4-metano-sulfonil^fenil)-piperazino-trifluoro-acético (composto 2.23) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 557,4 228 5-cloro-2- [4-(2-ciclopropilmetoxi-5-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 5-cloro-2-piperazin-l-il-benzo-nitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-ciclopropil-me toxi-5-me tano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 474,1 229 [4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]- (2-ciclopropilmetoxi-5-metano- cloridrato de 1-(4-cloro-2-fluo-ro-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5- 467,3 93 sulfonil-fenil)-metanona metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 230 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclopro-pilmetoxi-5-metano-sulfoni1-ben-zóico (composto 1.4) 483,3 231 [4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fe-nil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4} 517,0 232 (2-ciclopropilm®toxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-. 1-il]-metanona ácido 1-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-tri-fluoro-acético (composto 2.20) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-me-tano-sulfonil-benzóicó (composto 1.4) 546,3 (Ml-NH/) 233 .· (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2, 6-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil}-piperazin-l-il] -metanona ácido 1-(2,6-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-tri-fluoro-acético (composto 2.23) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-me-tano-sulfoníl-benzóico (composto 1.4) 546,3 (M+NH4+) . 234 4-[4-(2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.8) e ácido 2-terc-butoxl-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 478,1 235 4-[4-(2-t®rc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoíl)-. piperazin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo ácido 3,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.13) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 478,1 236 4-[4-(2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo ácido 2,6-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.14) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 478,1 237 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)'- [4- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil~ fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 530,2 (M+NH4+) 238 2-[4-(2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)- 2-piperazin-l-il-5- trifluorometil-benzonitrilo 527,3 (m+wh4+) 94 piperazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo (composto 5.2) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 239 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fen.il) - [4- (2,3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2,3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 5.3) e ácido 2-terç-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 548,3 (M+NH4+) 240 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -metanona 1-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (comercial) è ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfoni1-benz 6i co (composto 2.19) 520,3 241 (2-1 e rc-butoxi-5-met ano-sulfonil-fenil)-[4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção W0 01062751) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19.) 452,3 242 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]- metanona 1- ·[ 5-trif luorometil-piridin-2-il)-piperazina (comercial) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 486,4 243 4-[4-(2-terc-butoxí-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluoro-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção W0 9808835) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 460,3 . 244 4-[4- (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção W0 .9625414) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfoni1-benzóico. (composto 2.19) 460,3 245 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil) — [4 —(4 — trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil benzóico (composto 2.19) 485,5' 246 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil- fenil)-piperazin-l-il]-metanona .1-(3-fluoro-4-trífluorometíl-fenil)-piperazina (composto 5.1) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 503,1 247 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil- 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano- 503,3 . 95 feníl)-piperazin-l-il]-metanona sulfonil-benzóico (composto 2.19) 248 6-[4-(2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-nicotinonitrilo 6-piperazin-l-il-nicotinonitrilo (comercial) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) '443,4 249 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona ácido 1-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-trifluoro-acético (composto 2.20) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzôico (composto 2.19) 548,3 (M+NH4+) 250 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2,6-difluoro-4-metano-sulfonil-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona. ácido 1-(2,6-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-trifluoro-acético (composto 2.23) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 548,3 (M+NH4+) 251 [4-(3, 4-d.icloro-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-SUlfonil-2-(2,2,2-trifluòro-etoxi)-fenil]-. metanona l- (3,4-dicloro-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2- 2,2, 2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 511,0 252 2-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-nicotinonitrilo 2-piperazin-l-il-nicòtinonitrilo (comercial) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 429,5 253 (2-isopropoxi-5-metano- sulfonil-fenil)-[4-4- trifluorometil-piperazin-1- il]- 2-piperazin-l-il-4-trifluorometil-pirimidina· (comercial) e ácido 2-isopropoxi-5-metàno-sulfonil-benzóico 473,0 254 rac-(4-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona ácido 1-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-tri-fluoro-acético (composto 2.20) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1). 571 255 raç-[4-(2,6-difluoro-4-me-tano-sulfonil-fenil)-pipe-razin-l-il]-[5-metano-sul-fonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona ácido 1-(2,6-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-trifluoro-acético (composto 2.23) e ácido rac-S-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 571,2 256 rac-5-cloro-2- /4-{5-meta-no-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-ben- 5-Cloro-2-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente dê invenção WO 9625414) e ácido rac-5-metano- 516,2 96 1 zoil]-piperazin-l-il}-ben-zonitrilo sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (composto 3.1) 257 rac-[4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona cloridrato de 1-(4-cloro-2-fluo-ro-fenil)-piperazina (comercial) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 509,3 258 rac-[4-(3,4-dicloro-fe-nil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metânona 1-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina (comercial) e ácido rac-5-meta-no-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (campos-to 3.1) .525,2 . 259 rac- [4-(4-cloro-3-trifluo-romet il-fenil)-piperazin-l-il]-[5-métano-sulfonil-2-{2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fe-nil)-piperazina (comercial) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 559,0 260 rac-3,5-difluoro-4-(4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il)-benzonitrilo ácido 3,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.13) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-t ri fluoro-1-met i1-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 518,2 261 rac-2,5-diflúoro-4-(4 —[5— (2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il] -benzonitrilo ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.8) e ácido raç-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 518,0 262 râc-2,6-difluoro-4-(4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-2-(2,2,2-trifluoro-benzonitrilg ácido 2,6-difluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.14) e ácido rac-5-metano-sulfonil-(2,2,2-trifluoro-1-métil-etoxi)-benzóico (composto 3. D 517,8 263 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperazin-l-il] -metanona 2-piperazin-l-il-4-trifluorometil-pirimidina (comercial) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 485,1 264 (2-i s opropoxi-5-me t ano-sulfonil-fenil)-[4-(2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]- ácido 4-piperazin-l-il-2-trifluorometil-pirimidino-trifluoro-acético (patente de invenção WO 030249) e ácido 2- 473,1 97 metanona isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 2 65 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)—[4—(3— fluoro-5-tri fluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-11]-metanona 1-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (composto 5.5) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 504,0 266 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 2-piperazin-l-il-4-trifluorometil-pirimidina . (comercial) e ácido 2-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 487,1 267 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(4- trifluorometil-pirimidin-2-11) -piperazin-l-il] -metanona 2-piperazin-l-il-4-trifluorometil-pirimldina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 513,3 2 68 rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi') -fenil]-[4-(4-trifluorometil^pirimidin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 2-piperazin-l-il-4-trifluorometil-pirimidina (comercial) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 527,0 269 (4-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona ácido 1-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-trifluoro-acético e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.6) 571,0 270 [4-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona ácido 1-(2, 5-difluoro-4-metano- sulfonil-fenil)-piperazino-trifluoro-acético (composto 2.20) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.7) 571,0 271 . [4-(2,6-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona ácido 1-(2, 6-diflnoro-4-!'metano-sulfonil-fenil)-piperazino-trifluoro-acético (composto 2.23) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.6) 571,2 272 [4-(2,6-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2- ácido 1-(2,6-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-trifluoro-acético (composto 2.23) 571,2 98 ((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-raetanona e ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.7) 273 rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4- (2-trifluorométil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]~ metanona ácido 4-piperazin-l-il-2-trifluorometil-pirimidino-trifluoro-acético (patente de invenção WO 030249) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) .527/0 274 rac- [5-metano-sul£onil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(6-rifluorometil-pirimidin-4-11)-piperazin-l-il]-metanona ácido 4-piperazin-l-il-6-trifluorometil-pirimidino-trifluoro-acético (composto 2.24). e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-,l^metil-etoxi) -benzóico (composto 3.1) 527,2 .275 rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-.[4-(5-trifluorometil-pirímidin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina (composto 2.25) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2" trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 527,2 276 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometi1-pirimidin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina (composto 2.25) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 473,1 . 277 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil) -[4-(2-trif luor.ometil-pirimidin-4-il)-metanona ácido 4-piperazin-l-il-2-tr i fluoromet i1-pi r imidino-trifluoro-acético (patente de invenção WO 030249) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 485,1 278 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il] -metanona ácido 4-piperazin-l-il-6-t r i fluo rometil-pi rimidino-trifluoro-acético (composto 2.24) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-behzóico (composto 1.4) 485,5 279 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]—[4 —(2 — trifluorometil-pirimidin-4-| ácido 4-piperazin-l-il-2-trifluorometil-pirimidino-trifluoro-acético (patente de invenção WO 030249) e ácido 5- 513,3 99 il)-piperazin-l-il]-metanona metano-sulfoníl-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 280 [ 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(6- trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-metanona ácido 4-piperazin-l-il-6-trifluorometil-pirimidino-trifluoro-acético (composto 2.24) e ácido. 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 513,3
Em analogia com o exemplo 1.2 (b) , prepararam-se os compostos 3.1 a 3.5 do quadro "que se segue, a partir do ácido 2-clorò-5-metano-sulfonil-benzóico e 'o álcool apropriado:
Exemp. N°. Nome do Composto Álcool EM (m/e) 3.1 ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metíl-etoxi)-benzóico (Composto 3.1) rac-1,1,1-trifluoro-propan-2-cl 311,3 (MH") . 3.2 ácido 2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.2) cíclo-hexanol 297,3 (MH") 3.3 ácido 2-(2, 2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.3) 2,2-dimetil-propan-l-ol 285,1 (MH") 3.4 ácido 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.4) ciclobutanol 269,3 (MH") 3.5 ácido rac-2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.5) butan-2-ol 271,4 (MH")
Em analogia com o exemplo 5,. prepararam-se os compostos 281 a 326 do quadro que se segue, a partir de derivados de ácido e derivados de piperazina.
Exemp. N°. Nome Sistemático Materiais Iniciais m encont. (MH+) 281 1-[4- [4-(2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-ilj_73_rf luoro-fenil}-etanona 1- (3-fluoro-4-piperazin-1-il-fe-nil)-etanona (patente de invenção WQ 9714690) e ácido 2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil- 503,5 100 ί benzóico (composto 3.2) 282 4-{4-(2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.2) 468,5 283 4-[4-(2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-ciclo-hexiloxi-S-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.2) 486,5 284 . 4-[4-(2-ciclohexiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluoro-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.2) 486,5 . 285 (2-ciclo-hexiloxi-5~metano-sulfonil-f en.il) - {4- (4-.trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.2) 511,5 286 (2-ciclo-hexiloxi-5-[metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-£luoro-4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.2) 529,5 287 (2-ciclohexiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3-flúoro-4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 5.1) e ácido 2-ciçlo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.2) 529,3 28 8 (2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-' fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.2) 539,5 289 1- (4-H-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-3-fluoro-fenil)-etanona 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.3) 491,5 290 4-[4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfo-nil-benzoil]-piperazin-l-il }-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo· (comercial) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-. sulfonil-benzdico (composto 3.3) 456, 6 291 4-{4-[2-(2,2-dimetil- 3-fluoro-4-piperazin-l-íl- 474,4 101 propoxi)-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il}-3-fluoro-benzonitrilo benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.3) 292 4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzoil]-piperazin-l-il}-2-fluoro-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.3) 474,5 293 [2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.3) . 499,4 294 12-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]- [-4-(2-fluoro-4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.3) 517,5 295 [2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(3-fluoro-4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-l- il] -metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 5.1) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.3) 517,5 296 [2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.3) 527,3 297 rac-1-(3-fluoro-4-{4T[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil)-piperazin-l-il}-fenil)-etanona 1- (3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 517,5 298 rac-4-{4-[5-metano-sulfo-nil-2- (2,2,2-trifluoro-l-metil-ètoxi)-benzoil]-pi-perázin-l-il]-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido rac-5-me-tano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 500,4 299 rac-3-fluoro-4-{4-[5-meta-no-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzoil] -piperazin-l-il}- 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-etoxi)-benzóico 500,4 102. benzonitrilo (composto 3,1) 300 rac-2-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-{2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil]-piperazin-l-il·}- benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 500,4 301 rac-5-metano-sulfonil~2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil] — [4— {4— trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1- (4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 525,3 302 rac-[4-(2-fluoro-4-tri-fluorometil-fenil)-pipera-zin-l-il]-[5-metano-sulfo-nil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona 1- (4-trif luorometil-f enil),-piperazina (composto 1.1) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 543,5 303 rac-[4-(3-fluoro-4-triflu-orometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-me-til- . etoxi)-fenil]-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 5.1) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 543,5 304 rac- [4- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido.rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 553,0 305 4—{4—[5-metano-sulfonil-2-(2-metòxi-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il]-benzonitrilo 4-piperaz in-1-i1-benzonit rilo (comercial) e ácido 5-metano^ sulfonil-2-(2-metoxi-etoxi)-benzóico (composto 1.10) 444,3 30 6 3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo 3-f1uoro-4-pipe ra z in-1-i1-benzo-nitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-metano-sulfo-nil-2-(2-metoxi-etoxi)-benzóico (composto 1.10) 462,5 307 2-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etoxi }-benzo±l-piperazin-l-il]-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etoxi)-benzóico (composto 1.10) 462,5 308 (4-(2-fluoro-4- 1-(2-fluoro-4-trifluorometil- 505,5 103 trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-metanona fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etoxi)-benzóico (composto 1.10) 309 [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fe-nil)-piperazina (composto 5.1) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2-me-toxi-etoxi)-benzóico (composto 1.10) 505,5 310 (4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-metanona 1-(2—fluoro-4-metano-sulfónil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2-me-toxi-etoxi)-benzóico (composto 1.10) 515,5 311 l-{4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil}-piperazin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO . 9714690) e ácido 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.4) 475, 4 312 4- [4-(2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-plperazin-1-il]-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e 2-(comercial) e 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.4) 440,5 313 4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo 3-flucro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.4) 458,5 314 4- [4-(2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluoro-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.4) 458,5 315 (2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil) -piperazina (comercial) e 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-bensóico acid metano-sulfonil-benzóico (composto 3.4) 483,5 316 (2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-feníl)-piperazin-l-il}-metanona 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfoníl-benzòico (composto 3.4) 501,5 . 317 (2-ciclobutoxi-5-metano-súlfonil-fenil)-[4-(3- 1-(3-fluoro-4-tri£luorometil-fenil)-piperazina (composto 5.1) 501,5 104 fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona e ácido 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.4) 318 (2-ciclobutoxi“5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.4) 511,5 319 rac-l“{4-[4~(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona 1“(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido rac-2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.5) 477,4 ' 320 rac-4- [4- (2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido rac-2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.5) 442,5 321 rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metâno-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilô (patente de invenção W0 9625414) e ácido rac-2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.5) 460,5 322 . rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluoro-benzonitrilo 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido rac-2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.5) 460,5 323 rác-(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil) -piperazina (comercial) e ácido rac-2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.5) 485,5 324 rac-(2-sec-butoxi-5rl-(2-fluoro-4-metano-sulfon.il-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido rac-2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.5) 503,3 325 rac-(2-sec-butoxi-5-metano-Sulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 5.1) e ácido rac-2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.5) 503,3 326 rac-(2-sec-butoxi-5-meta-no-sulfonil-fenil)-[4-(2- 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e 513,5 105
I fluoro-4-metano-sulfonil- ácido l-rac-2-sec-butoxi-5- fenil)-piperazin-il]- iuetano-sulfonil-benzóico metanona (composto 3.5)
Exemplo 4.1
Preparação do ácido 6-etoxi-2-fluoro-3-metano-sulfonil-ben-zóico (a) Ácido 3-cloro-sulfonil-2,6-difluoro-benzóico
Agitou-se durante 2 horas, a 150 °C, 95 mmole.do ácido de 2,6-difluorobenzóico, no seio de 19 mL do ácido cloro-sulfónico. Verteu-se a mistura em 200 mL de um banho de gelo e agitou-se durante 20 minutos. Filtrou-se a pasta resultante, lavou-se com água e secou-se (20 °C durante a noite num excicador), para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido incolor. EM (m/e).: 279,4 (MNa+, 81 %} ' . (b) Ácido 2,6-difluoro-3-sulfino-benzóico
Adicionou-se, lentamente, durante 20 minutos, 41 mmole de ácido . 3-cloro-sulfonil-2,6-difluoro-benzóico a uma solução de 310 mmole de sulfito de sódio, no seio de 200 mL de água. Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora, à temperatura ambiente, arrefeceu-se para 0 °C e acidificou-se com ácido sulfúrico aquoso a 20 %. Extraiu-se o ácido sulfinico com acetato de etilo, secou-se sobre MgSCU e concentrou-se, para se obter o composto do titulo, sob a forma de.um sólido incolor. EM (m/e): 220,9 (M-H, 100 %) (c) Ácido 6-etoxi-2-fluoro-3-metano-sulfonil-benzóico 106
Tratou-se uma mistura de 27 mmole do ácido 2,6-difluoro-3-sulfino-benzóico e 9 mmole de Na2C03, no seio de 110 mL de metanol, com 72 mmole de iodeto de metilo. Agitou-se a mistura resultante durante a noite, a 60 °C, concentrou-se e dissolveu-se o residuo escuro no seio de 100 mL de etanol. Adicionou-se 100 mL de NaOH aquoso, 2 molar e fez-se o refluxo da mistura durante 2 horas. A concentração até cerca de 100 mL, fez precipitar um sólido amarelado que se filtrou e que se triturou com éter de dietilo, para se obter o composto do titulo impuro, que foi utilizado sem mais purificação.
Exemplo 4.2
Preparação de 1-(4-tri£luorometano-sul£onil-fenil)-pipera-zina
Fez-se o refluxo, durante 2 horas, de uma mistura de 1 mmole de l-bromo-4-trifluorometano-sulfonil-benzeno [Nodiff et al., J. Org. Chem. 25, 60 (1960)], 3 mmole de piperazina e 2 mmole de carbonato de potássio, no seio de 5 mL de acetonitrilo. Verteu-se a mistura resultante em água, extraiu-se com acetato de etilo, secoU-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna (SÍO2; Et20/ciclo-hexano), para se obter o composto do título, sob a forma de um sólido incolor. EM (m/e): 295,2 (MH+, 100 %)
Exemplo 4.3
Preparação do cloridrato de 1-(2,4-bis-trifluorometil-fe-nil)-piperazina (a) Éster terc-butílico do ácido 4-(2,4-bis-trifluorome-til-fenil)-piperazino-l-carboxilico 107
Agitou-se a 80 °C, durante 3 horas, uma mistura de 5 mmole de 2,4-bis(trifluorometil)bromobenzeno, 6 mmole de N-BOC-piperazina, 8 mmole de NaOtBu, 0,5 mmole de rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1' -binâftilo e 1 mmole de um complexo de clorofórmio e tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio, no seio de 20 mL de tolueno. Diluiu-se então a mistura com água, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se e purificou-se por cromatografia em coluna (Si02; ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1), para se obter o composto do titulo, sob a forma.de um óleo amarelado. EM (m/e) : 399,1 (MH\ 100 %) . (b) Cloridrato de 1-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-pipera-zina
Agitou-se 3 mmole do éster terc-butílico do ácido 4-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxilico, no seio de 10 mL de 1,4-dioxano, saturado com HC1 gasoso. Passadas 4 horas, à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura reaccional até à secagem, para originar o composto do titulo, sob a forma de um sólido incolor. EM (m/e): 299,3 (MH\ 100 %)
Exemplo 4.4
Preparação do cloridrato de l-[4-{5-metil-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-piperazina (a) Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(5-metil-[1,2, 4]oxa-diazol-3-11)-fenil]-piperazino-l-carboxílico
Aqueceu-se em atmosfera de árgon, a 90 °C, durante 17 horas, uma mistura bem agitada de 0,015 mmole de bis(tri-t-butilfosfino)paládio, 0,01 mmole de brometo de cetiltrime- 108 tilamónio, 2 mmole hidróxido de potássio em pó, 2 mmole de 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-[1,2,4]oxadiazole e 2,1 mmole de N-BOC-piperazina, no seio de 1 mL tolueno. Diluiu-se a mistura reaccional resultante com água, extraiu-se com acetato de etilo e purificou-se o produto por cromatografia em coluna (SÍO2, ciclo-hexano/acetato de etilo a 7:3), para se obter o composto do título, sob a forma. de. um sólido amarelado. EM (m/e): 345,3 (MH+, 100 %) (b) Cloridrato de 1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fe-nil]-piperazina
Agitou-se 1 mmole do éster terc-butílico do ácido 4-. [4- (5-metil·^ [1,2,4] oxadiazol-3-il) -fenil] -piperazino-l-car-boxílico, no seio de 3 mL de 1,4-dioxano, saturado com HCl gasoso. Passadas 2 horas à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura reaccional até à secagem, para se obter o composto do título, sob a forma de um sólido incolor. EM (m/e) : 245,1 (MH+, 100.%)
Exemplo 4.5
Preparação de cloridrato de 1-(4-oxazol-2-il-fenil)-piperazina (a) 4-Bromo-N-(2,2-dimetoxi-etil)-benzamida
Tratou-se uma solução de 24 mmole de dimetilacetal de aminoacetaldeído, dissolvido em 30 mL de água, com 25 mmole de hidrogeno-carbonato de potássio. Adicionou-se, lenta-mente, uma solução de 23 . mmole de cloreto de 4-bromobenzoílo, no seio de 50 mL de acetona, agitando-se durante um período de 30 minutos. Evaporou-se a acetona e extraiu-se a fase aquosa, 3 vezes, com acetato de etilo, 109 para se obter o composto do titulo impuro, sob a forma de um sólido ligeiramente castanho. EM (m/e): 287,1 (M-H, 43 %) (b) 2-(4-Bromo-fenil)-oxazole
Tratou-se uma solução de 21 mmole de pentóxido fosforoso em 20 mL de ácido metil-sulfónico com 7 mmole de 4-bromo-N-(2,2-dimetoxi-etil)-benzamida. Aqueceu-se a mistura reaccional durante 5 horas, .a 130- °C.· Arrefeceu-se para a temperatura ambiente e verteu-se num banho de gelg. Filtrou-se o sólido' resultante e secou-se, para se obter o composto do titulo impuro, sob a forma de um sólido acastanhado. EM (m/e): 224,0 (MH', 24 %) (c) Éster terc-butílico do ácido 4-(4-oxazol-2-il-fenil)-piperazino-1-carboxilico ' Preparou-se em analogia com o exemplo 4.4 (a), a partir de 2-(4-bromo-fenil)-oxazole e N-BOC-piperazina. EM (m/e) : 330,3 (MH+, 100 %) . (d) Cloridrato dê 1-(4-oxazoÍ-2-il-fenil)-piperazina
Preparou-se em analogia com o exemplo 4.4 (b) , a partir . do éster terc-butílico do ácido 4-(4-oxazol-2-il-fenil)-piperazino-l-carboxílico e ácido clorídrico, no seio de dioxano. EM (m/e): 230,1 (MH+, 100 %)
Exemplo 4.6
Preparação do cloridrato de 1-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-piperazina 110 (a) 2-(4-Bromo-fenil)-(1,3,4)oxadiazole
Dissolveu-se 12,3 mmole da hidrazida do ácido 4-bromo-benzóico no seio de 26 mL de ortoformato de trietilo. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite, a 140 °C, evaporou-se e cristalizou-se o resíduo no seio de etanol, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido incolor. EM (m/e): 225,0 (MH+, 100 %) (b) Éster terc-butilico do ácido 4-(4-[1,3,4]oxádiazol-2-11-fenil)-piperazino-l-carboxílico
Preparou-se em analogia com o exemplo 4.4 (a), a partir de 2-(4-bromo-fenil)-[1,3,4]oxadiazole e N-BOC-pipe-razinat EM (m/e) : 342,2 (MH+, 100 %) (c) Cloridrato de 1-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fe-nil]-piperazina
Preparou-se em analogia com o exemplo 4.4 (b) , a partir do éster terc-butílico do ácido 4-(4-[1,3,4]oxa-diazol-2-il-fenil)-pipe.razino-l-carboxílico e ácido clorídrico, no seio de dioxano. EM (m/e): 245,3 (MH+, 100 %)
Exemplo 4.7
Preparação do cloridra:to de 1-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperazina (a) 5-(4-Bromo-fenil)-2-metil-2H-tetrazole
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 24 horas, uma mistura de 3,5 mmole de 5-(4-bromo-fenil)-2H-tetrazole, 0,2 mmole de brometo de tetrabutilo e amónio, 4,4 mmole de 111 iodeto de metilo, 6 mL de hidróxido de sódio aquoso 1 M e 6 mL de diclorometano. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica, evaporou-se e purificou-se o produto por croma-tografia em coluna (SÍO2; ciclo-hexano/acetato de etilo a 7:3). EM (m/e) : 239,1 (MH+, 29 %) (b) Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(2-metil-2H-tetra- zol-5-il)-fenil]-piperazino-l-carboxillco Preparóu-se em analogia com o exemplo 4.4 (a), a partir de 5-(4-bromo-fenil)-2-metil-2H-tetrazole e N-BOC-piperazina. EM (m/e): 345,1 (MH+, 41 %) (c) Cloridrato de 1-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]- piperazina
Preparou-se em analogia com o exemplo 4.4 (b) , a partir do éster terc-butílico do ácido 4-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperazino-l-carboxílico e o ácido clorídrico, no seio de dioxano. EM (m/e): 245, 1 (MH+, 100 %)
Exemplo 4.8
Preparação do cloridrato do éster metilico do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxilico (a) Éster 5f-metilico do éster 4-terc-butílico do ácido 2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4,5'-dicarbo-xílico
Aqueceu-se à temperature de refluxo, durante 3 horas, uma mistura de 17 mmole de metil-5-cloropirazino-2-carboxilato, 18 mmole de N-BOC-piperazina e 20 mmole de 112 K2C03, no seio de 20 mL de acetonitrilo. Concentrou-se a mistura reaccional, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. O composto do titulo recristalizou no seio de acetato de etilo, para se obter um sólido incolor. EM (m/e) : 323,4 (MH+, 100 %) (b) Cloridrato do éster metilico do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxllico
Preparou-se em analogia com o exemplo 4.4 (b), a partir do éster 5'-metilico do éster 4-terc-butilico do ácido 2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4,5'-dicarboxí-lico e 1,4-dioxano saturado com HC1 gasoso. EM (m/e): 223,1 (MH", 100 %)
Exemplo 4.9
Preparação de trifluoroacetato de 6'-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinilo (a) Éster terc-butilico do ácido 6'-cloro-2,3,5,6-tetra-hidro- [1,2']bipirazinil-4-carboxllico
Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 1,5 horas, uma mistura de 10 mmole de 2,6-dicloropirazina e 21 mmole de N-BOC-piperazina, no seio de 15 ml de acetonitrilo. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia (Si02; diclorometano/metanol a 95:5), para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido incolor. EM (m/e): 299,2 (MH+, 100 %) (b) Trifluoroacetato de 6'-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinilo 113
Tratou-se uma solução de 2 mmole do éster terc-butílico do ácido 6'-cloro-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipi-razinil-4-carboxílico, no seio de 10 mL de diclorometano, com 3 mmole de ácido trifluoroacético ' e agitou-se à temperatura ambiente, durante 17 horas. A concentração e a O- ^ cristalização no seio de éter de dietilo originou o composto do .título sob a forma de um sólido incolor. EM (m/e) : 198,0 (M+, 100 %)
Exemplo 4.10
Preparação do cloridrato de amida do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (a) Éster terc-butílico do ácido 5'-carbamoil-2,3,5,6-te-tra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxílico
Dissolveu-se 3 mmole do éster 5'-metílicQ do éster terc-butílico do ácido 2,3,5,6-tetra-hidro-[l,2']bipira-zínil-4,5'-dicarboxílico (exemplo 1.13 (a)), numa solução 7 molar de amónia gasosa, . no seio de metanol. O reactor foi fechado fortemente e aqueceu-se durante a noite, a noite 60° C. O arrefecimento das misturas da reacção levou à cristalização do composto do título. EM (m/e): 308,4 (MH+, 100 %) (b) Cloridrato da amida do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxílico
Agitou-se durante 1 hora, 0,25 mmole do éster terc- butílico do ácido 5'-carbamoil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']-bipirazinil-4-carboxílico, no seio de 1 mL de dioxano saturado com HC1 gasoso. A concentração da mistura reaccio- 114 nal originou o composto do título, sob a forma de um sólido incolor. EM (m/e): 208,3 (MH+, 100 %)
Exemplo 4.11 í
Preparação de dimetil-(4-piperazin-l-il-[1,3,5]—triazin-2-il) -amina (a) Éster terc-butílico do ácido 4-(4-cloro-[1,3,5]-tria-zin-2-il)-piperazino-l-carboxílico
Arrefeceu-se uma solução de 11 mmole de 2,4-diclo-rotriazina (patente de invenção WO 02/083654), no seio de 2 0 mL de acetonitrilo e tratou-se com 11 mmole de trietilamina e 11 mmole de' N-BOOpiperazina. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas, a 0o C e depois durante 2 horas, à temperatura ambiente. A adição de 100 mL de salmoura e a extracção com acetato de etilo, originou o produto impuro que se purificou por meio trituração no seio de acetato de etilo. EM (m/e): 300,3 (MH+, 100 %) (b) Éster terc-butílico do ácido 4-(4-dimetilamino-[1,3,5]-tfiazin-2-il)-piperazino-1-carboxllico
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 1 hora, uma solução de 2 mmole do éster terc-butílico do ácido 4-(4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazino-l-carboxílico, no seio de 15 mL de dimetilamina 2 M, no seio de metanol. A concentração e a purificação por cromatografia (Si02; acetato de etilo/ciclo-hexâno a 1:1), originou o composto do título, sob a forma de um sólido incolor. EM (m/e) : 309,1 (MH+, 100 %) (c) Dimetil-(4-piperazin-l-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amina 115
I
Arrefeceu-se uma solução de 1 mmole do éster terc-butílico do ácido 4-(4-dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazino-l-carboxílico, no seio de 10 mL de diclorometano e tratou-se com 14 mmole de ácido trifluoroacético. Aqueceu-se a mistura reaccional até 40 °C, durante 30 minutos. Após o arrefecimento, adicionou-se 50 mL de hidróxido de sódio aquoso 2 M. Separou-se a camada orgânica, secou-se e concentrou-se, para se obter o composto do título, sob a forma de um óleo amarelado. EM (m/e) : 267,0 (M+CH3COO+, 100 %)
Exemplo 4.12
Preparação de 6'-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipi-razinilo (a) Éster terc-butílico do ácido 6'-metoxi-2, 3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxílico
Dissolveu-se 1 mmole do éster terc-butílico de 6'-cloro-2,3, 5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxílico [exemplo 4.9 (a)], no seio de uma solução de metanolato de sódio (preparada por dissolução de 1 mmole de sódio no seio de 10 mL.de metanol). Aqueceu-se a mistura durante a noite, a 70 °C,, concentrou-se e purificou-se· o produto por cromatografia. (Si02; diclorometano/metanol a 99:1), para se obter o composto do título, sob a, forma de uma espuma incolor. EM (m/e): 295,3 (MH+, 100 %) (b) . 6'-Metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinilo.
Preparou-se em analogia com o exemplo 4.10 (c) , a partir do éster terc-butílico do ácido 6'-metoxi-2,3,5,6- 116 tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilico e ácido tri-fluoroacético. EM (m/e): 195,1 (MH+, 80 %)
Exemplo 4.13
Preparação de 2-metoxi-4-piperazin-l-il-[l,3,5]triazina (a) Éster terc-butílico do ácido 4-(4-metoxi-[1,3,5]tri-azin-2-il)-piperazino-l-carboxílico
Dissolveu-se 1 mmole do éster terc-butílico do ácido 4-(4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazino-l-carboxílico [exemplo 4.11 a)], no seio de uma solução de metanolato de sódio (preparada por dissolução de 1 mmole de sódio no seio de 5 mL de metanol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1 hora, concentrou-se e purificou-se o composto do título por recristalização no seio de acetato de etilo/ciclo-hexano. EM (m/e): 296,3 (MH+, 100 %) (b) 2-Metoxi-4-piperazin-l il-[1,3,5]triazina
Preparou-se em analogia com o exemplo 4.10 (c) , a partir do éster terc-butílico do ácido 4- (4-metoxi-[1, 3,5]-triazin-2-il)-piperazino-l-carboxílico e ácido trifluoro-acético. EM (m/e): 196,4 (MH+, 100 %)
Exemplo 4.14
Preparação do ácido 2-dimetilcarbamoiloxi-5-metano-sulfo-nil-benzóico (a) Éster benzílico do ácido 2-hidroxi-5-metano-sulfonil-benzóico 117
Adicionou-se, lentamente, 5 mmole de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etil-carbodi-imida a uma suspensão agitada de 5 mmole do ácido 2-hidroxi-5-metano-sulfonil-benzóico, 5 mmole de álcool benzilico e 0,5 mmole de 4-dimetilaminopiridina, no seio de 10 mL de aceto-nitrilo. Agitou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente, concentrou-se e tratou-se com 10 mL de água. Adicionaram-se algumas gotas de ácido clorídrico diluído para acidificar a solução. Filtrou-se o sólido resultante e purificou-se por cromatografia (S1O2; acetato de etilo/ciclo-hexano a .3:7), para se obter o composto do título, sob a forma' de um sólido incolor. EM (m/e) : 305,0 (M-II, 100 %) (b) Éster benzilico do ácido 2-dimetilcarbamoiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico
Tratou-se uma mistura de 1 mmole do éster benzilico do ácido 2-hidroxi-5-metano-sulfonil-benzóico, 1,5 mmole de N-metilmorfolina e 0,2 mmole de 4-dimetilaminopiridina, no seio de 4. mL de dimetilformamida, com 1,3 mmole de cloreto de N,N-dimetilcarbamoilo* Agitou-se a mistura reaccional a 60 ÍC, durante 48 horas,' concentrou-se in vacuo e recolheu-se o resíduo em 5 mL de água. A acidificação com ácido clorídrico diluído e a extracção com acetato de etilo originou um produto impuro que se purificou por croma-tografia (SÍO2; acetato de etilo/ciclo-hexano a 1:1) . EM (m/e) : 378,3. (MH+, 100 %) (c) Ácido 2-dimetilcarbamoiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico
Dissolveu-se 1 mmole do éster benzilico do ácido 2-dimetilcarbamoiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico, no seio de 5 mL de metanol. Adicionou-se 25 mg de paládio a 10 % em 118 carvão e hidrogenou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido ligeiramente amarelado. EM (m/e): 288,0 (MH+, 66 %)
Em analogia com o exemplo 5, prepararam-se os compostos 327 a 355 do quadro que se segue, a partir do derivados ácidos e derivados de piperazina:
Exemp. Ν'. Nome Sistemático Materiais Iniciais EM encont. (MH+) 327 (6-etoxi-2-fluoro-3-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-métano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 6-etoxi-2-fluoro-3-metano-sulfonil-benzóico (composto 4.1) 485,4 . 328 (2-isopropoxi-5-metano-sul-fonil-fenil)-[4-(4-trifluo-rometanò-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1- (4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 4.2) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 552,0 (M+NH/.) . 32 9, (2-ciclopentiloxi-5-raetano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 4.2) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 578,0 (M+NH4+) 330 (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-{4-trifluorometano-sulfonil-fenil)- piperazin-l-il]- 1-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 4.2) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 566,1 (M+NH/) 331 [4-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona cloridrato de l-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 4.3) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 539,2 332 [4-(2,4-bis-trifluorómetil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona cloridrato de l-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 4.3) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 565,3 333 [4-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-piperâzin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil- cloridrato de l-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 4.3) e ácido 2- 553,2 119 fenil)-metanona isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 334 (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)—{4—[4—(5— metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-piperazin-l-il}-metanona cloridrato de 1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-piperazina (composto 4.4) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 499,1 335 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)—{4—[4—(5— metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-piperazin-l-il}-metanona cloridrato de l-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-piperazina (composto 4.4) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-métano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 511,4 336 (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-oxazol-2-il-fenil)-piperazin—1-il]-metanona 1- (4-oxazol-2-il-fenil)-piperazina (composto 4.5) e ácido 2- isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 484,4 337 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-oxazol-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-metanona cloridrato de 1-(4-oxazol-2-il-fenil)-piperazina (composto 4.5) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 496,4 338 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-{4-[4-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-' il)-fenil]-piperazin-l-il}-metanona cloridrato de 1-[4-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenil]-piperazina (composto 4.6) e ácido 2-i s opropoxi-5-met ano-sulfoni1-benzóico (composto 1.2) 465,3 339 (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)—{4—[4 —(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il) -fenil'] -piperazin-l-il}-metanona cloridrato de 1-[4-(5-metil-. [1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenil]-piperazina (composto 4.6) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 499,2 340 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-{4-[4-(.5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ií)-fenil]-piperazin-l-il}-metanona cloridrato de l-[4-(5-metil-[1,3., 4] -oxadiazol-2-il) -fenil] -piperazina (composto 4.6) e ácido 2-clclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 511,3 341 . (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(4-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperazin-l-il}-metanona cloridrato de 1-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperazina (composto 4.7) e ácido etano-sulfonil-benzóico do ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 499, 1 342 éster metilico do áçido metilcarboxilico do ácido 4-(2-isopropoxi-5-4-(2- éster metilico do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxílico; 463,4 120 isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipirazínil-5'-carboxilico cloridrato (composto 4.8) e 2-(composto 4.8) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 343 éster metálico do ácido 4-(2-isobutoxi-5-metano-' sulfonil-metano-sulfonil-benzoil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipirazinll-5'-carboxilico éster metálico do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ] — bipirazinil-5'-carboxilico; cloridrato (composto 4.8) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sul£onil-benzóico (composto 1.3) 477,1 344 (6'-cloro-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2' ]-bipirazinil-4-il) - (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona ácido 6'-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] - bipirazinil- ' trifluoro-acético (composto 4.9) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1..2) 439,1 345 amida do ácido 4-(2-isopropoxi-5-metan.o-sulfoníl-benzoil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico amida do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico; cloridrato (composto 4.10} e áçido 2-isopropòxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 448,3 346 amida do ácido 4-(2-isobutoxi-5-metano-salfonil-benzoil)-3,4,5,6-tetra-hidrõ-2H-[1,2']-bipirazinil-5'-carboxilico amida do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']-bipirazinil-5' -carboxilico; cloridrato (composto 4.10) e ácido 2-isobutoxi-5- metano-sulfonil-benzóico (composto· 1.3) 462,3 347 [4-(4-dimetilamino-[1,3,5]— trlazln-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5- metano-sul fonil-fenil) -metanona dimetil-(4-piperazin-l-il-[1,3,5]-triazin-2-il}-amina (composto 4.11) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 463,3 348 [4-(4-dimetilamino-[1,3,5]-triazin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonilfenil)-metanona dimetil-(4-piperazin-l-il-[1,3,5]-triazin-2-il)-amina (composto 4.11) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 449,3 349 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(6' -metoxi-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']-biplrazinil-4-il)-metanona ácido' 6'-metoxi 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[12']-bipirazinil-trifluoro-acético (composto 4.12) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 435,2 350 (2-isopropoxi-5-metano- 2-metoxl-4-p.iperazin-l-il- 436,4 121 sulfonil-f.enil)-[4-(4-metoxi-[1,,3,5]-triazin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona [1,3,5]-triazina (composto 4.13) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 351 éster 4-metano-sulfonil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]- fenílico do ácido dimetil- '·. carbâmico. 1- (4-trifluoroiiietil-fenil)-piperázina (comercial) e ácido 2-dimeti1carbamoi1oxi-5-metano-siilfonil-benzóico (composto 4.14) .500,4 352 éster 2-[4-(2-flucre-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-metano-sulfonil-fenílico do ácido dimetil-carbâraico 1- (2-flnoro-4-metano-sulfonil-fenii)-piperazina. (comercial) e. ácido 2-dimetilcarbamoiloxi-5-metano-sulfonii-berizóico (composto 4.14) 528,3 ' 353 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-suifonil-fenil)-(4- . fenil-piperazin-l-il)-metanona. 1-féni'1-piperazina (comercial) e ' ácido 2-ciclopropilmétoxi-5-metano-sul.fonil-bénzóico (composto 1.4) . 415,5 354 (2-ciclopròpilmetoxi-5- ' r.etanc—sulfcnil-fer.il) - [4t -.(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il] -metanona- 1-(4imetoxi-fenil)-piperazina (comercial) é ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-su.lfonil-benzóico (composto 1.4) 445,3 355.· (2-ciclopropilmetoxi-5-iaetano-sulfònilfenil) -.[4- ('4-hidroxi-fenilj-piperazin-l-il] -metanona . 4-piperazin-l-il-fenol (comercial) e ácido 2-cicÍopropilmetoxi-5-métano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) - 431,4
Exemplo 356
Preparação de óxima de 1-{3-fluoro-4-[4-<2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil) r-piperazin-l-il] -fenil}-etanona
Dissolveu-se 0,12 mmole de . 1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopro-poxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etário na, no seio de 1 ir.L de uma mistura 1:1 de etanol e água. Adicionou-se 0,8 mmole de cloridrato de hidroxilamina, seguido de 8,4' mmole de acetato de ' sódio,. Agitou-se a mistura; resultante'durante a noite, à temperaturaambiente, diluiu-se coir. água, filtrou-se, lavou-se e secou-se, para se obter o composto do titulo sob a forma de Um sólido incolor. SM (m/e) : 478,2 (MH+, . 100 %) 122
Exemplo 357
Preparação de O-metil-óxima de l-{3-fluoro-4-[4-(2-isopro-poxi-5-metano-sulfon.il-benzoil) -piperazin-l-il] -fenil}-eta-nona
Dissolveu-se 0,12 mmole de 1-{3-fl.uoro-4- [4- (2-iscprc— poxi-5-metano-sulfoni.l-be.nzoil) -piperazin-l-il] -fenil}-eta-nona,' no seio. de 1 mL de uma mistura 1:1· de etanol e agua. Adicionou-se 0/8 mmole de cloridrato de O-métil-hidroxil-amina, seguido: de 8,4 mmole de acetato'de sódio. Agitou-se a: pasta durante a noite, à temperatura ambiente, diluiu-se com água, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se e concentrou-se. Triturou-se a goma resultante com éter- de dietilo/heptano, para- se obter o composto do titulo sob. a formá de um sólido incolor. EM (m/e): 492,3 (MH+, 100 %)
Exemplo 4.15
Preparação de {2,6-difluoro-3-metaho-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metano-snlfonil-fenil)-piperázin-l-il)-metanòna (a) Acido 3-clorosulfonil-2,6-difluoro-benzóico
Dissolveu-se 77' mmole de ácido . 2, 6-d.if luorobenzóico, no seio de 15,5 mL. de 'ácido cloro-sylfónico e agitou^se durante 2 horas, a 150 °C. Arrefeceu-se a. mistura reaccio-nal para a temperatura ambiente e verteu-se em 100 mL de gelo/água. Filtrou-se o sólido e secou-se, para se obter o composto do titulo sob a forma de um. sólido incolor. EM (m/e): 255,1 (M-H, 44 %) .(.b) ' Ácido 2,6-difluoró-3-sulfino-benzóico
Dissolveu-se 240 mmole de sulfito de sódio, no. seio de 150 mL . de água. Adicionou-se 32 mmole de' ácido, 3-clorosulfonil-2, 6-dif luoro-benzóico,. com .agitação', durante um período de cerca' de 20 minutos. Após. a agitação durante mâis 1 hora, à temperatura ambiente, arrefeceu-se a mistura e acidificou-se com ácido sulfúricò aquoso a.20 %.. Extraiu-se o produto com acetato de etilo, para se. obter; o composto, do título sob a formade umsólido incolor. EM (m/e): 221,3 (M-H, 34 %.) (c) Ácido. 2,6-dif luoro-3-metano-sulfonil-benzóico
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 30. minutos, uma. suspensão de 18 mmole de carbonato de sódio e 9 mmole. de ácido 2,6-dif luoro-3-sulfinc-benzóico,- no. seio de 30 mL de metanol è depois aqueceu-se a 60 °C. Adicionou-se 24 mmole de iodeto . de. "me ti lo. e aqueceu-se a mistura reaccion.al. durante a noite, a 60 °C. Diluiu-se. a mistura reaccional com água e extraiu-se com acetato de etilo.. Deitou-se fora a fase orgânica e acidificou-se a' fase aquosa por meio da adição de ácido clorídrico concentrado. A extracção com acetato de etilo, originou o composto do título/; sob a forma- de , um sólido ligeiramente acastanhado. EM - (m/e) :·. 235,1 (M-H, 16 %) (d)· .. (2,6-Difluoro-3-metano-sulfonií-fenil) - [4 - (2-fluoro-4-. metano-sulfonil-fenll) -piperazin-l-il] -riietanona
Preparou-se este composto em analogia com c exemplo 5, a partir . de. 1- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)·-piperazina e do ácido. . 2,6-difluoro-3-metano-sulfonil-benzóico. EM (m/e): 477,0 (MH1, 67 %)
Exemplo 4.16 124.
Preparação de 4-{4-(2,e-difluoro-S-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo
Preparou-se em analogia com o exemplo 5, a partir de 4-pÍpe.razin-l-ii-benzonitrilo e" do. ácido 2, 6-difluoro-3-metano-siilfonil-benzóico. EM (m/e): 406, 3. (ME*, 84 %)
Exemplo 358
Preparaçãp de <2-ciclopentilo5s:i-6-etoxi-3-metano-sul£onil-fenil)-[4-(4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metano-na
Adicionou-se 0,12 mmole de. (e-etOxi^-fluoro-S-metano-sulfonil-fenil)- [4- (4-metano-sulfonil-fenil) -piperazin-d-il]-metanona (exemplo 55) a uma solução de ciclopentariolato de. sódio (preparado .a partir de 1 mmole de sódio dissolvido no ; seio de 1 rr.L de ciçlopentanoi) . Aqueceu-se a mistura durante 1 tora, a 80 °C, verteu-se em gelo/água e extraiu-se com acetato de etilo. A cromatografia (S1O2; acetato de etilo), originou o composto do- titulo sob a forma de um sólido ligeiramente amarelado. EM (rr./é) : 551,1 (MH+, 29 %)
Exemplo 359
Preparação de (2,6-di-isopropoxi-3-metano—sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-meta-nona
Adicionou-se 0,27 mmole de 2,6-difluoro-3-metano-sul-fonil-fenil)-[4- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil).-piperazin-l-il] -metanóna (exemple 4.15) a uma solução de iso-propanolato de sódio (preparada dissolvendo 3 mmole de sódio ·, em 2' nL de isoprepanol) . ' Aqueceu-se a mistura 125 reaccional sob refluxo, durante- 5 horas, arrefeceu-se, dil.uiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo, para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido ligeiramente amarelado. EM (m/e): 557,3 (MH+, 66 %)
Exemplo 360
Preparação de (2-fluoro-6-isopropoxi-3-metano-sulfonil-fe-nil) - [4- (2-fluorô“4-metano-s,ulfon.il-fenil) -piperazin-l-il] -metanona
Dissolveu-se. 0,2 mmole de (2,6-difluoro-3-metano-sul-fonil-fenil) -[4-{2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil) -piperá-zin-l-il]-metanona .numa solução de isopropanolato de sódio (preparada por· dissolução de 0,2. mmole de sódio no seio de 1 mi de isopropanol).Aqueceu-se a mistura reaccional até 50 °C, - durante 2 horas, depois agitou-se à temperatura ambiente, durante 48 horas. Diluiu-se a solução com água. e extraiu-se com acetato de etilo. Purificou-se'o produto por cromatografia (Si02; acetato de etilo/ciclo-hexanò a' 9:1)", para- se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM (m/e): 517,1 (MH*, 100 %)
Exemplo'361 .
Preparação de (6-ciclopentiloxi-2-fluoro-3-metano-sulfonil-fenil)-[4-{2-fluoro-4-metano“Sulfonil-fenxl)-piperazin-l-il] -metanona
Preparou-se o "composto em analogia com o exemplo 358, a partir de (2, 5-difluoro-3-:tieranc—sulfcnil-fenil) - [4- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil) -pipèra.zin-l-il] -metanona' ' e· ciclopentanolato de sódio. EM (m/e): 560,5 . (M+NH4+, .43.%;) 126
Exemplo 362
Preparação de 4-[4-(2-fluoro-6-isopropoxi-3-metano-sulfo-nil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo
Preparou-se c composto em analogia cora o exemplo 359, a partir de 4-[4-(2,6-difluoro-3-metano-sulfónil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo e isopropanolato. de. sódio.. EM (ra/e) : 4.46,0 (MH+, 49 %)
Exemplo 5.1
Preparação dè 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazi-na (a) Éster terc-butílico· do ácido 4-(3-fluoro-4-trifluoro-. ' metil-fenil).-piperázino^l-carbOxllico
Aqueceu-se durante 16 horas, a .80 °C,. uma mistura de 4,9 rrnnole de 4-cloro-2-fluorobenzòtrifluoretò, .5,9 mmole de n-Eoc-piperazina, 0,05 mmole- de acetato de paládio, 6,9 mmole de t-butóxido. de sódio e 0,49 mmole de 2- (di-t-butilfosfino)bifenilo, no seio de 10 ml de tolueno. Depois de se arrefecer para TA, diluiu-se a mistura com éter, .filtroU-se a suspensão em. decalite e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo em sílica, eluindo-se com um gradiente de heptano/EtOAc, .para. se obter, após evaporação, o composto do.título. (b) 1- (3.-Fluoro-4-trifluorometíl-fenil) -piperazina ..
Tratou-sé uma mistura de 2,87 mmole do éster terc-butílico do ácido 4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-p.iperazino-l-carboxílico, no seio de 10 ml de diclorometa- 127 no., com .14,4. mirtole. de ácido trifluoroacético. e fez-se. o refluxo durante 3 horas.· Concentrou-se a mistura, e tratou-se com 10 mL de água,· NaOH e ex'traiu-se com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSOa e evaporou-se, para. sè obter o composto . do título 5.1. EM (m/e) : 249,2 (MH+, 100 %) ·
Exemplo 5.2
Preparação de 2-piperazin-l-il-5-trifiuorometil-benzoni-trilo
Preparou-se o composto em analogia com o composto 5.1, a partir de 2-cloro-5-trifluorQmetil-benzonitrilo (patente de invenção alemã DE 2550262) . EM (m/e) : 256,0 )(MH“, 100 %)
Exemplo 5.3
Preparação de 1-(2,3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-pi-perazina "
Preparou-se o composto em analogia com- o composto 2.20, a partir de cloreto. , de 2,3,4-t.rifluoro-benzeno-sulfonilo. (comercial) . EM (m/e) : 277,2 (MH+, 100 %}
Exemplo 5.4
Preparação de 1-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piperazina
Preparou-se o composto em analogia com o composto 1.1, a partir 4-bromo.-3-f luorotolueno (comercial). EM (m/e): 195,3 (MH+, 100 %) ·' 128
Exemplo 5.5
Preparação de 1- (3-fliioro“5-trifluoromet:il-piridíii-2-il> piperazina
Preparou-sé, o composto em analogia com o composto 2.7, a partir de '2,3-difluoro-5-trifluorometil-piridina (patente de invenção europeia EP 0104715)·. EM- (m/e).: 250,2 (MH+, .100 %)
Exemplo 5.6
Preparação do ácido S-metano-sulfonil-Z-((S)-2,2,2-trifluó ro-l-metil-etoxi)-benzóico (a) Éster metillco do ácido'. rac-5-metano-sulfonil-2-. (2,2,2-triflúoro-l-metil-etoxi)-benzóico
Agitou-se a 8C °C, durante 48 horas, uma mistura de 21, 7 mmole de éster; mctílico do ácido 2-hidroxi-5-netano-sulfonil-benzóico [68029-77-6], 32,5 mmole do éster 2,2,2-trifluoro-l-metil-etílico do ácido trifluoro-metano-sulfó-nico [212556-43-9], 43,4 mmole de carbonato de potássio, r.o seio dè 87 mL de DMF. Depois de se arrefecer para a TA, concentrou-se a mistura in vácuo, recolheu-se em água e agitou-se durante 1 hora'. A filtração originou o composto do titulo. '.' ' (b) Éster metilico do' ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluorc-l-metil-etoxi) -benzoicó'
Obteve-se o composto do título por separação do éster, metilico do ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico por CLER quirálica (Chiralcel OD, 129 etanòl a 15 %/heptano, fluxo de 35 ir.L, 220 nm, tempo de retenção: 86 minutos). (c) Ácido- 5-metano-sulfonil-2^ ( (S) -2,2-, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico
Preparou-se o composto ém analogia com o composto 2.10 . (b), a partir do éster metilico do ácido.S-metano-sulfonil-2-( (S) ,-2,2,2-tri.fruoro-l-metil-etoxi)-benzóico. EM', (m/e).: 311,0 (M-H, 100 %)
Exemplo 5.7
Preparação do ácido 5-metano-sulfonil-2- ((R) -2,2,2“triflTio-ro-l-metil-etoxi)-benzóico (a) ÉsLer metilico, do ácido. 5-metano-sulfonil-2-((R)-,2,2",2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico .
Obteve-se o composto do titulo; por separação do. éster, metilico. do ácido rac-5-metanc-sulfon.i 1.-2- (2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-benzóico por CLER quirálica (Chiralcel OD, étanol a 15 %/heptano, fluxo de 35 mL, 220 nm, témpo de retenção: 74 minutos). (b) Ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi) -benzóico
Preparou-se o composto em analogia com o composto 2.10 (b) , a partir do éster metilico do ácido 5-metano-sulfor.ii-2-('(R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico. EM (m/e) : .311,0 {M-H, ICC %) . 130
Exemplo 5.8
Preparação de 2-cloro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo
Aqueceu-se durante 1 hora, a 85 °C, uma mistura de 7,0 mmole de 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (comercial), 10,5 mmole de piperazina, no seio de 4 mL de N,N-dimetil-acetamida. Depois de se arrefecer para a TA e da evaporação in vacuo, diluiu-se a mistura com diclorometano e purificou-se em silica, eluindo-se com um gradiente de diclorometano/MeOH, para se obter, após evaporação, o composto do titulo. EM (m/e): 222,1 (MH+, 100 %)
Exemplo 5.9
Preparação de 1-(2-fluoro-4-piperazin~l-il-fen.il)-etanona
Preparou-se o composto em analogia com o composto 5.8, a partir de 2,4-difluoroacetofenona (comercial). EM (m/e): 223,2 (M-H, 1.00 %)
Exemplo 5.10
Preparação de 1-(3-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina
Preparou-se o composto em analogia com o composto 2.20, a partir de cloreto de 2,4-difluorobenzeno-sulfonilo (comercial). EM (m/e): 259,1 (MH+, 100 %)
Exemplo 5.11
Preparação de 1-(4-fluoro-2-piperazin-l-il-fenil)-etanona 131
Preparou-se o composto em analogia com o composto 5.8, a partir de 2,4-difluoroacetofenona (comercial). EM (m/e): 223,2 <M-H, 100 %)
Exemplo 5.12
Preparação do ácido 6-isopropoxi-isoftalâmico
Preparou-se o composto em analogia com o composto 2.10, a partir do éster metilico do ácido 6-hidroxi-isoftalâmico [89366-34-7]. EM (m/e): 222,1 (M-H, 100 %)
Exemplo 5.13
Preparação do ácido 5-etanO“Sulfonil“2-isopropoxi-benzóico (a) Éster metilico do ácido 5-etano-sulfonil-2-hidroxi-benzóico
Preparou-se o composto em analogia com o composto 2.20 (b), a partir do ácido 2-hidroxi-5-sulfino-benzóico [19479-88-0] e iodeto de etilo. (b) Ácido 5-etano-sulfonil-2-isopropoxi-benzóico . Preparou-se o composto em analogia com o composto 2.10, a partir do éster metilico do ácido 5-etano-sulfonil-2-hidroxi-benzóico. EM (m/e): 271,1 (M-H, 100 %)
Exemplo 5.14
Preparação de 1-(4-difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazina (a) l-Cloro-4-difluorometil-2-fluoro-benzeno 132
Dissolveu-se 24,7 mmole de 4-cloro-3-fluoroben-zaldeído, no seio de DAST (5,1 ml), em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3 horas, a 50 °C, durante 2 horas e depois à temperatura ambiente, durante 65 horas. Adicionou-se a solução, gota a gota, a uma solução saturada de bicarbonato (150 mL) , com arrefecimento. Extraiu-se a camada aquosa 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se os extractos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se o resíduo em sílica, eluindo-se com heptano, para se obter, após evaporação, o composto do título. (b) 1-(4-Difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazina
Preparou-se o composto em analogia com o composto 1.1, a partir de l-cloro-4-difluorometil-2-fluoro-benzeno. EM (m/e) : 231,2 (M+H+, 100 %)
Exemplo 5.15
Preparação de 1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazina
Preparôu-se o composto em analogia com o composto 1.1, a partir de 5-bromo-2-trifluorometil-piridina [436799-32-5]. EM (m/e): 232,1 (M+H+, 100 %)
Exemplo 5.16
Preparação do éster etílico do ácido 3-fluoro-4-piperazin-1-il-benzóico
Preparou-se o composto em analogia com o composto 5.8, a partir de 3,4-difluorobenzoato de etilo (comercial) . EM (m/e): 253,2 (M+H+, 100 %) 133
I
Exemplo 5.17
Preparação de 1-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-piperazina
Pode preparar-se o composto a partir de 1-óxido de 4-nitro-2-trifluorometil-piridina [147149-97-1], em analogia com o processo utilizado para a preparação de 4-bromo-2-metil-6-trif luorometil-piridina [61557 9-7.8-1] (patente de invenção WO 03087056). EM (m/e) 227 (M+H+, 100 %)
Exemplo 5.18
Preparação de 1-(6-metil-piridin-3-il)-piperazina
Preparou-se o composto,em analogia com o composto 1.1, a partir de 5'-bromo-2-metil-piridina (comercial) . EM (m/e) : 178,1 (M+H+, 100 %)
Em analogia com o exemplo 5, prepararam-se os compostos 363 a 4 61 do quadro que se segue, a partir de derivados de ácido e derivados de piperazina:
Exemp. N°. Nome Sistemático Materiais Iniciais EM encont. (MH*) 363 2-[4- (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin- . 1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo 2-piperazin-l-il-5-trifluoròmetil-benzonitrilo (conçiosto 5.2) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 496,3 364 4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometíl-benzonitrilo 4-piperazin-l“il-2-trifluorometil-benzonitrilo (patente de invenção WO 0017163) e ácido 2-isopropoxi-5-metano~ sulfonil-benzóico (composto 1.2) 496,3 365 l-{4-[4-{2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2- 1-(4-piperazín-l-il-2-trifluorometil-fenil)-etanona (patente de invenção WO 0210277) 513,4 134 trlfluorometil-fenil}-etanona e ácido 2-isoproxi-5-metano-. sulfonil-benzóico (composto 1,2) 366 2-cloro-4-[4- (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil) -piperazin-l-il]-benzonitrilo 2-cloro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (composto 5.8) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 462,3 3 67 l-{2-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -fenil}-etanona 1-(2-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (composto 5.9) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 463, 4 368 [4-(3-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] -(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(3-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 5.10) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 499, 3 369 l-{4-[4-(2- ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -2-fluoro-fenil}-etanona 1-(2-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (composto 5.9) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 475,4 370 (2-ciclopropilmetoxi-5-raetano-sulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(3-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 5.10} e ácido 2-ciclopropilme-toxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 511,4 371 [4-(3-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] - (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(3-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 5.10) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 513,4 372 l-{2-fluoro-4-[4-(2-isobu-toxi-5-metano-sulfonil-benzoil}-piperazin-l-il]-fenil}-etanona 1-(2-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (composto 5.9) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sul-fonil-benzóico (composto 1.3) 477,3 373 2-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil) -^piperazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo 2-piperazin-l-il-5-trifluo~ rometil-benzonitrilo (composto 5.2) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-ben z ói co (composto 1.6) 522,4 374' 2-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-benzonitrilo (composto 5.2) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 508, 6 375 2-[4-(2-isobutoxi-5-metano- 2-piperazin-l-il-5- 510,6 135 sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo trifluorometil-benzonitrilo (composto 5.2) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 376 2— {4— [5'-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etòxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-5-trifluorometil-benzonitrilo 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-benzonitrilo (composto 5.2) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóíco (composto 1.5) 536,5 377 rac- [4- (3-fluoro-4-itietano-sulfonil-fenil}-piperazin-1-11]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona 1-(3-£luoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 5.10) a ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 553,2 37 8 . rac-l-(2-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il)-fenil)-etanona 1-(2-£luoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (composto 5.9) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 517,4 379 1-{4-fluoro-2-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -fenil}-etanona 1-(4-fluoro-2-piperazin-l-il-fenil)-etanona (composto 5.11) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 463,4 380 3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-isopropoxi-benzamida 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 6-isopropoxi-isoftalâmico (composto 5.12) 454,6 381 4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-benzamida 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 6-isopropoxi-isoftalâmico (composto 5.12) 436,4 382 3-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-isopropoxi-benzami da 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 5.1) e ácido 6-isopropoxi-isoftalâmico (composto 5.12) 454, 6 383 3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-isopropoxi-benzamida 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 6-isopropoxi-isoftalâmico (composto 5.12) 464,4 384 3-[4-(2-ciano-4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-isopropoxi-benzamida 2-piperazin-1-i1-5-trifluorome-til-benzonitrilo (composto 5.2) e ácido 6-isopropoxi-isoftalâ-mico (composto 5.12) 461,4 385 3-14-(4-ciano-fenil)- 4-piperazin-l-il-benzonitrilo 393,2 136 piperazino-l-carbonil]-4-isopropoxi-benzamida (comercial) e ácido 6-iSopro-poxi-isoftalâmico (composto 5.12) 386 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-isopropoxi-benzamida 3-fluoro-4-pipe ra zin-1-i1-ben-zonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 6-isopro-poxi-isoftalâmico (composto 5.12) 411,4 387 3-[4-(4-ciano~3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil) -4-isopropoxi- benzamida 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benm-zonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 6-isopro-poxi-isoftalâmico (composto 5.12) 411,4 388 3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-isopropoxi-benzamida' 1-(3-£luoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690.) e ácido 6-isopropoxi-isoftalâmico (composto 5.12) 428,6 389 [4- (2,3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(2,3-difluoro-4-metano-sul-fonil-fenil)-piperazina (composto· 5.3) e ácido 2-isopro-poxi-5-inetano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 517,4 390 (5-etano-sulfonil-2-isopropoxi-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5“ etano-sulfonil-2-isopropoxi-benzóico (composto 5.13) 485,5 391 (5-etano-sulfonil-2-isopropoxi-fenil)-[4-(2-fluo ro-4-met ano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-etano-sulfonil-2-iso-propoxi-benzóico. (composto -5.13) 513,4 392 4-4- (5-etano-sulf oni.1-2-isopropoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-ben-zonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-etano-sulf onil-2-isopropoxi-benzóico (composto 5.13) 460,5 393 (5-etano-sulfonil-2-isopropoxi-fenil)-[4-(2-fluoro-4-t.rif luorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona 1- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 5-etano-sulfonil-2-isopropoxi-benzôico (composto 5.13) 503,3 137 394 [4-(2,3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] - (5-etano-sulfonil-2-isopropoxi-fenil)-metanona 1- (2,3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 5.3) e ácido 5-etano-sulfonil-2-isopropoxi-benzóico (composto 5.13) 531,3 395 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2,3difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona 1- (2,3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 5.3) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 542,1 396 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4- (2,3-difluoro-4-metanor sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona 1- (2., 3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 5.3) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 529,3 397 [4-(2,3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona 1- (2,3-difluoro-4-metano-sulfo-nil-fenil)-piperazina (composto 5.3) e ácido 5-metano-sulfonil- 2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 557,2 398 rac-[4-(2,3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona 1-(2,3-difluoro-4-metano-sulfo-nil-fenil)-piperazina (composto 5.3) e ácido rac-5-metano-sul-fonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi) -benzóico (composto 3.1) 571,3 399 [4-(2,3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] - (5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-fenil)-metanona 1- (2,3-difluoro-4-metano-sulfo-nil-fenil)-piperazina (composto 5.3) e ácido 5-metano-sulfonil- 2- trifluorometoxi-benzóico (composto 2.15) 543,2 400 [4-(4-difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il] -(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(4-difluorometil-2-fluoro-fe-nil)-piperazina (composto 5.14) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 471,1 401 [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil)-metanona 1-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 546,3 402 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4- 1- (5-trifluorometil-piridin-piperazina (comercial) e ácido 512,4 138
I (5~trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (ccmnposto 1.5) 403 6-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]- piperazin-l-il}-nicotinonitrilo 6-piperazin-l-il-nicotinonitrilo (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tnfluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 469,3 404 6-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-ben2oil)-piperazin-l-il]-nicotinonitrilo 6-piperazin-l-il-nicotinonitrilo (comercial) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 441,4 405 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperázina (comercial) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 484,5 406 [4-(3-cloro-5-t ri fluo rometi1-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (comercial) e ácido Z- ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 518,3 407 rac-[4- (3-cloro-5-trifluorometil,-piridin-2-il)-piperazinl-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 1-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (comercial) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 560,3 408 rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (comercial)· e· ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) ' 526,2 409 rac-6-{4-(5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il }-nicotinonitrilo 6-piperazin-l-il-nicotinonitrilo (comercial) e ácido rac-5-metano-suTfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 483,4 410' [4-(6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfoni-l-fenil)-metanona 1-(6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 03097636) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 518,3 411 6-[4-(2-ciclopentiloxi-5- 6-piperazin-l-il-nicotinonitrilo 455,5 139 metano-sulfonil-benzoil) -piperazin-l-il]-nicotinonitrilo (comercial) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 412 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclopentiÍoxi-5-metano~ sulfonil-benzóico (composto 1.6) 498,3 413 [4- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonilfenil)-metanona 1- (3-cloro-5-triflu.orom.etil-piridin-2-il)-piperazina (corciercial) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 532,3 414 [4- (6-cloro-5-trifluorometil-piriàin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(6-cloro-5-trifluorometil-píridin-2-il}-piperazina (patente de invenção WO 03097636) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1,2) 506, 3 415 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (comercial) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 472,2 416 6-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -nicotinonitrilo 6-piperazin-l-il-nicotinonitrilo (comercial) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico {composto 1.2) 429,5 417 [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazina (comercial) e 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 506,3 418 rac-[4-(5-cloro-piridin~2~ il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-f enil], -metanona 1-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 01062751) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trif luoro-1-metil-etox.i) -benzóico (composto 3.1) 492,3 419 [4- (5-cloro-pirídin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1- (5-cloro-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 01062751) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 464,3 420 [4-(5-cloro-piridin-2-il) -piperazin-l-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano- 1-(5-eloro-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 01062751) e ácido 2- 450,4 140 sulfonilfen.il) -metanona ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzôico (composto 1.4) 421 [4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-SUlfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona 1-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 01062751) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico {composto 1.5) 478,2· 422 [4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2-i s op ropoxi-5-met ano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 01062751) e ácido 2-isopropoxi-5-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 438,3 423 rac-[4-(6-cloro-piridazin-3-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 3-cloro-6-piperazin-l-il-piridazina (patente de invenção WO 02030405) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 493,3 424 [4- (6-cloro-piridazin-3-il)-piperazin-l-il]-(2-ciclopentil.oxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 3-cloro-6-piperazin-l-il-piri-dazina (patente de invenção WO 02030405} e ácido 2-ciclopen-tiloxi-5-metano-sulfonil- benzóico (composto 1.6) 465,4 425 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(6-trifluorometil-piridín-3-il)-piperazina (composto 5.15) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóíco (composto 1.2) 472,2 426 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il) -piperazin.-l-il] -metanona 1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazina (composto 5.15) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 512,4 427 rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoró-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazina (composto 5.15) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 526,2 428 éster etílico do ácido 3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzóico éster etílico do ácido 3-fluo-ro-4-piperazin-l-il-benzóicò (composto 5.16} e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 493,4 429 [4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-(2- 1-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção | 482,4 ? 141 isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona WO 9534555} e ácido 2-isopropoxi—5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 430 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-metano-sulfonil-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona 1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazina (composto 5.15)· e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 498,3 431 (2-ciclopropilmetoxl-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(6-trifluorometil-pirldin-3-il)-piperazin-l-il]-metanona 1- (6-trifluorometil-piridin-3- . il)-piperazina (composto 5.15) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 484,5 432 4-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-l-il] - [5-metano?-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona 1-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 9534555) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 522,2 433. [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil] -[4-(2- trifluorometil-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-metanona 1- (2-tri.fluorometil-piridin-4-il)-piperazina (composto 5.17) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 512,4 434 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-piperazina (composto 5.17) e ácido 2-isopropoxi-5~metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 472,2 435 rac-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-metanona 1-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 9534555) e ácido rac-5-raetano-sulfoni1-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 536,3 436 [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona 1-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (composto 5.5) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 530,3 437 [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-ilj-piperazin-l-il]-(2- 1-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (composto 5.5) é ácido 2- 490,4 142 isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 438 rac-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin 2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) fenil]-metanona 1-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (composto 5.5) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-triflu.oro-1-metil-etoxi) -benzóico (composto 3.1) 544,3 439 (2-c ic1opentiloxi-5-met ano-sulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-pirldin-2-il)-piperazin-1- il]-metanona 1-(3-fluoro-5~trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (com-, posto 5.5) e ácido 2-ciclopen-tiloxi-5-metano-sulfonil-ben-zóico (composto 1.6) 516,4 440 {2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -metanona 1-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (composto 5.5) e ácido.2-ciclopro-pilme t oxi-5-metano-sulfoni1-benzóico (composto 1.4) 502,3 441 rac-[5-metano-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(2-tri-fluorometil-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-piperazina (composto 5.17) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 526,2 442 {5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil].- [4-(6-metil-piridin-3-il) -piperazin-l-il]-metanona 1-(6-metil-piridin-3-il)-' piperazina (composto 5.18) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5} 458,4 443 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(6-metil-piridin-3-il)-piperazin-l-il] -metanona 1-(6-metil-piridin-3-il)-piperazina (composto 5.18) e ácido 2-isopropoxi-5-metano— sulfonil-benzóico (composto 1.2) 418,3 444 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(S-metil-piridin-3-il)-piperazin-l-il] -metanona 1-(6-metil-piridin-3-il)-piperazina (composto 5.18) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) ' 444,4 445 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(6-metil-piridin-3-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(6-metil-pirídin-3-il)-pipérazina (composto 5.18) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 430,5 446 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 03032996) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro- 458,0 143 etoxi)-benzóico (composto 1.5) 447 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(5-metil-piridin-2-il) -piperazin-1-il]-metanona 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 03032996) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 418,3 448 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(5-metilpiridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 03032996) e ácido 2-ciclopro-pilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 430,5 449 rao-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-. il]-metanona 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 03032996) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluora-cético) (composto 3.1) 472,3 450 rac- [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(6-metil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona 1-(6-metil-piridin-3-il-piperazina (composto.5.18) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 472,2 451 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 02002529) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 512,4 452 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trífluorometil-piridin-2-il) ~piperazin-l'-il] -metanona 1-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 02002529) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 472,3 453 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 02002529) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 486,2 454 [4-(2-fluoro-4-metano-sul-fonil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.6) 570,4 (M+NH/) 455 rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil- 1-(4-trifluorometil-piridin-l-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 526,0 144 etoxi)-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona piperazina (patente de in-venção WO 02002529) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 456 [4-(2-fluoro-4-metano-sul-fonil-fenil)-piperazin-l-il] - [5-metano-sulfonil-2- . ((R)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.7) 570,4 <M+NH4+) 457 (2-cíclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção WO 02002529) e ácido 2~ ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 498,2 458 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(6-trifluorometil-piridln-2-il)-piperazina (patente de invenção europeia EP 462638) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 472,1 ' 459 rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-(4-(6- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona . 1-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção europeia EP 462638) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 526,0 460 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2- . trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 1-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (patente de invenção europeia ΞΡ 462638) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 512,2 4 61 3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pip.erazin-l-il] -benzaldeído 1- (4-difluórometil-2-fluoro-. fenil)-piperazina (composto 5.14) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzólco (composto 1.2) 449,1
Exemplo 462
Preparação de rac- {4- [2-fltioro-4- (1-hidroxi-etil) -fenil] -pi-perazin-l-il}-<2-isopropoxi-5“metano-sulfonilfenil) -me-tanona 145
Dissolveu-se 0,086 mmole de l-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fe-níl}-etanona, no seio de 1 mL etanol e adicionou-se 0,26 mmole de boro-hidreto de sódio. Fez-se o refluxo da. mistura durante 40 minutos, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, parou-se a reacção com água, acidificou-se com HC1 1 N e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se o resíduo em siliça, eluindo-se com heptano/acetato de.etilo,, para se obter, após evaporação, o composto do título. EM (m/e) : 4.65,4 (M+H+, 100 %)
Exemplo 463
Preparação de {4-[2-flúoro-4-(l-hidroxi^l-metil-efcil)-fe-nil]-piperazin-l-il}-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fe-nil)-meta-nona A uma solução de 0,173 mmole de l-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-fe-nil}-etanona, no seio de tetra-hidrofurano (2 mL) , adicionou-se, gota a gota, 0,190 mmole de uma solução de metil-lítio 1,6 M, no seio de éter, a -75 °C. Agitou-se a mistura 2 horas e depois deixou-se aquecer até 0 °C. Parou-se a reacção' com uma solução de NH4CI a 20 % e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se o resíduo em sílica, eluindo-se com diclorometano/MeOH, para se obter, após evaporação, o composto do título. EM (m/e): 479,5 (M+H+, 100 %) 146
Os exemplos 464-471 foram preparados por separação do material racémico por meio de CLER quirálica:
Exemp N°. Nome Sistemático Materiais Iniciais Condições de Separação PM encont. (MH*) 4 64 [5-metano-sulfonil-2-{{S ou R)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piri-din-2-il)-piperazin-1-il]-metanona rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 408) Chiralpak AD, isopropanol a 20 %/heptano, fluxo de 35 mL, 254 nm, 170. min. 525,8 (M) .465 [5-metano-sulfonil-2-((R ou S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(4-(5-trifluorometil-piri-dln-2-11)-piperazin-1-il]-metanona rac- [5-metano-sulfonil-2(2,2,2-(reifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-[4-(5-1 ri fluorometi1-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -metanona (exemplo 408) Chiralpak AD, isopropanol a 20 %/heptano, fluxo de 35 mL, 254 nm, 245 min. 525,3 (M) 466 [4-(2-fluoro-4-tri-fluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S ou R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona rac-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil}-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona (exemplo 302) Chiralpak AD, isopropanol a 25 %/heptano, fluxo de 35 mL, 220 nm, 141 min. 543,2 467 [4-(2-fluoro-4-tri-fluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metáno-sulfonil-2-((R ou 5)-2,2,2-trifluo-ro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona rac-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (exemplo 302) Chiralpak AD, isopropanol a 25 %/heptano, fluxo de 35 mL, 220 nm, 199 min. 543,2 468 [5-met ano-sulfoni1-2-((S ou R)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fe-nil)-piperazin-l-il]-metanona rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metanona (exemplo 301) Chiralpak AD, isopropanol a 25 %/heptano, fluxo de 35 mL, 220 nm, 197 min. 525,2 469 [5-metano-sulfonil-2-((R ou S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)- rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)^fenil]-[4- Chiralpak AD, isopropanol a 25 %/hèptano. 525,2 147 fen.il] - [4- (4- (4-trifluorometil- fluxo de 35 mL, trifluorometil-fe- fenil)-piperazin-l-il]- 220 ma, 280 nil)-piperazin-l-il]- metanona (exemplo 301) min. metanona 470 [4-(3-£luoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-metil-etoxi)-fenil]-metanona rac-[4-(3—fluoro-5-trifluoronietil-pirídin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil] -metanona (exemplo 438) Chiralpak AD, isopropanol a 20 %/heptano, fluxo de 35 mL, 254 ma, 110 min. 471 [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-( (R) -2,2,2-trifl.uoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona rac-(4-{3-fluoro-5-triflnorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi}-fenil]-metanona Chiralpak AD> isopropanol a 20 %/h.eptano, .fluxo de 35 mL, 254 ma, 145 min. 544,0
Exemplo 6.1
Preparação do ácido 2-isobutoxi“5-metilsulfamoil“benzóico (a) ' Ácido 5-cloro-sulfonil-2-hidroxi-benzóico A 3,26 mole do ácido cloro-sulfónico, a 0 °C, adicionou-se 652 mmole de ácido salicilico, em pequenas porções e deixou-se a mistura em agitação à TA, durante 1 hora, depois a 50 , °C, durante 1 hora e, finalmente, a 70 °C, durante 1 hora. Adicionou-se então a mistura, gota a gota, a 1.000 mL de água com gelo, com agitação e continuou-se a agitação durante mais 30 minutos. Recolheram-se, por filtração, os cristais brancos resultantes, lavou-se três vezes com água e depois secou-se in vacuo, a 45 °C, durante 16 horas, para se obter o composto do titulo. EM (m/e) : 236, 8 ( [{37C1}M-H] ; 33 %), .235, 0 ( [ {37Cl}M-H] ; 100 %) (b) Ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzóico 148 A 63 mmole do ácido 5-cloro-sulfoni.l-2-hidroxi-ben-zóico, no seio de 120 mL de diclorometano, à TA, adicionou-se, gota a gota, 317 mmole de metilamina (solução de etanol 8 M) e deixou-se a mistura em agitação, à TA, durante 1 hora. Concentrou-se depois a mistura in vacuo. Fez-se uma suspensão do resíduo numa solução aquosa de NaOH 1 M e extraiu-se 2 vezes com éter. Acidíficou-se a fase aquosa cora HCl 5 M aquoso, saturou-se com NaCl e extraiu-se 3 vezes com THF. Lavaram-se os extractos de THF combinados, 2 vezes, com uma solução aquosa, saturada, de NaCl e secou-se sobre Na2S04. A evaporação in vacuo originou o composto do título. EM (m/e) : 24 9,0 (M+NH4+, 100 %) , 231,9 (M+H+, 63 %) (c) Éster metílico do ácido 2-hirdroxi-5-metilsulfamoil-benzóico A 77 mmole do ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzóiço, no seio de 300 mL de THF, adicionou-se 85 mmole de CDI e aqueceu-se a mistura a 70 °C, durante 1 hora. Adicionou-se então 770 mmole de metanol e aqueceu-se a mistura a 70 °C, durante 16 horas. Arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente e concentrou-se in . vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/heptano/diclorometano a 45:45:10), para se obter o composto do título. EM (m/e): 244,1 ([M-H]", 100 %) (d) Éster metílico do ácido 2-isobutoxi-5-metilsulfamoil-benzóico A 2,9 mmole do éster metílico do ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzóico, 3,1 mmole de 2-metil-l-propanol e 3,3 mmole de trifenilfosfina, no seio de 10 mL de THF, adicionou-se 3,1 mmole de azodicarboxilato de di-terc-butilo e. agitou-se a mistura à TA, durante 2 horas. 149
Concentrou-se então a mistura in vacuo. Fez-se a cromato-grafia do resíduo . em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/heptano a 2:3), para se obter o composto do título. EM (m/e): 300,2 ([M-H]-, 100 %) (e) Ácido 2-lsobutoxi-5-m.etilsulfamoil-benzóico A 3,3 mmole. do éster metílico do ácido 2-isobutoxi-5-metilsulfamoil-benzóico, no seio de 10 mL de THF, adicionou-se 20 mmole de uma mistura aquosa de NaOH 2 M e aqueceu-se a mistura a 50 °C, durante 2 horas. Depois arrefeceu-se a mistura para a TA e extraiu-se 2 vezes com éter. Acidificou-se a fase aquosa com ácido cítrico aquoso a 10 % e extraiii-se 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S(V. Ã evaporação in vacuo seguida de trituração no seio de éter, originou o composto do título.' EM (m/e): 286,2 ([M-H.]-, 100 %)
Em analogia com os exemplos 6.1 (d) e (e), prepararam-se os compostos 6.2 a 6.10 do quadro que se segue, a partir do éster metílico do ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzóico e do álcool apropriado, seguido de hidrólise com hidróxido de· sódio aquoso:
Exemp. Ne. Nome Sistemático Álcool EM (m/e> 6.2 ácido 2-(2, 2-dimetil-propoxi)-5-itietano-sulfonil-benzóico 2,2-dimetil-l-propanol 300,2 (M-H) 6.3 ácido 2-isopropoxi-5-metil-sulfamoil-benzóico 2-propanol 272,2 (M-H) " 6.4 ácido 2-ciclopentiloxi-5-metil-sulfamoil-benzóico ciclopentanol 29S, 2 (M-H) 6.5 ácido 2-ciclobutoxi-5-metil-sulfamoil-benzóico ciclobutanol 284,1 (M-H) ' 6.6 ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metil-sulfamoil-benzóico ciclopropil-metanol 284,1 (M-H) 6.7 ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metil- ciclobutil-metanol 298,2 150 sulfamoil-benzóico (M-H) 6.8 ácido 5-metil-sulfamoil-2-(tetra- tetra-hidr.o-2H-piran-4- 314,1 hidro-piran-4-iloxi)-benzóico ol (M-H) 6.9 ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-5-metilsulfamoil-benzóico 2-mstoxi-etanol 288,1 (M-H) 6.10 ácido 5-metil-sulfamoil-2-(3,3, 3-trifluoro-propoxi)-benzóico 3,3,3-trifluoro-l-propanol 326,2 (M-H)
Exemplo 6.11
Preparação do ácido 5-metilsulfamoil-2“(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (a) Éster metilico do ácido 5-metilsulfanioil-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -benzóico A 3,3 mmole do éster metilico do ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzóico e 3,3 mmole de carbonato de potássio, no seio de 50 mL de acetona, adicionou-se, gota a gota, 4,9 mmole sulfonato de 2,2,2-trifluoro-etil-trifluo-rometano e aqueceu-se a mistura a 60 °C, durante 16 horas. Concentrou-se então a mistura in vacuo. Fez-se uma .suspensão do resíduo no seio. de diclórometano e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado in vacuo e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de silica (eluente: acetato de eti-lo/heptano a 3:7), para se obter o composto do título. EM (m/e): 328,0 (K+H+, 100 %) (b) Ácido .5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ben-zóico A 2,3 mmole do éster, metilico do ácido 5-metilsul-famoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico, no seio de 10 mL de THF, adicionou-se 20 mmole de NaOH 2 M aquoso e aqueceu-se a mistura a 50 °C, durante 2 horas. Arrefeceu-se então a mistura para a TA e extraiu-se 2 vezes com éter. 151
Acidificou-se. a fase aquosa com ácido cítrico aquoso a 10 % e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04. A evaporação in vacuo seguida da trituração no seio de éter, originou o composto do titulo. EM (m/e): 312,0 ([M-H]", 100 %)
Exemplo 6.19
Preparação do ácido rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluo-ro-l-metil-etoxi)-benzóieo (a) Éster metilico, do ácido rac-5-metilsulfamoil-2- (2,2,2-? trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóieo A 4,1 mmole do éster metilico do ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzóiço e 4,1 mmole de carbonato de potássio, nó seio de 5 mL de DMF, adicionou-se, gota a gota, 6,1 mmole do éster 2,2,2-trifluoro-l-metil-etílico do ácido trifluoro-metano-sulfónico e aqueceu-se . a mistura a 9.0 °C, durante 16 horas. Arrefeçeu-se então a mistura para a TA, verteu-se em água e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4. A evaporação in vacuo seguida de cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano), originou o composto do título. EM (m/e) : 359,2 (M+NH4+, 80 %) , 342, 0 (M+H+, 100 %) (b) Ácido rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóieo A 1,6 mmole do éster metilico do ácido 5-metilsul-famoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóieo, no seio de 10 mL de THF, adicionou-se 20 mmole de NaOH aquoso 2 M e aqueceu-se a mistura a 50 °C, durante 2 horas. Arrefeceu-se então a mistura para a TA e extraiu-sê 2 vezes com éter. 152
Acidificou-se a fase aquosa com ácido cítrico aquoso a 10 % e extraiu-se 2 vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04. A evaporação ín vácuo seguida da trituração com éter e hexano originou o composto do título. EM (m/e): 326,2 ([M-H]100 %)
Exemplo 6.14
Preparação do ácido S-ciclopropano-sulfonil-^-isopropoxi-benzóico (a) Ácido 2-hidroxi-5-sulfino-benzóico A 317 mmole de sulfito de sódio, no seio de 200 mL de água, à TA, adicionou-se, gota a gota, durante 30 minutos, uma solução de 42,3 mmole do ácido 5-cloro-sulfonil-2-hidroxi-benzóico, no seio de 80 mL de dioxano e agitou-se, continuadamente, durante mais 30 minutos. Depois adicionou-se, gota a gota,' NaOH aquoso 5 M até a mistura reaccional ter um pH de 14 e depois deixou-se a mistura em agitação à. TA, durante mais 2 horas. Arrefeceu-se então a mistura para 0 °C e adicionou-se H2S04 concentrado até a mistura reaccional ter um pH de 1. Adicionou-se acetato de etilo e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica com Na2S04. A evaporação ín vacuo originou, o composto do título. EM (m/e): 201,0 ([M-H]", 100 %} . (b) Ácido 5-(3-cloro-propano-l-sulfonil)-2-hidroxi-ben- zóico A 16,7 mmole do ácido 2-hidroxi-5-sulfino-benzóico e 41,7 mmole de trietilamina, no seio de 40 mL de DMF, adicionou-se 18,3 mmole de l-cloro-3-iodopropano e aqueceu-se a mistura a 40 °C, durante 1 hora. Arrefeceu-se então a 153 mistura para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: gradiente de diclorometano/metanol/ácido acético), para se obter o composto do título. EM (m/e): 279,1 ( [{37C1}M-H]“, 33 %), 277,0 { [ {35C1}M-H]", 100 %) (c) Ácido 5"ciclopropano-sulfoníl"2-hidroxi-benzóico A 8,0 irunole do ácido 5- (3-cloro-propano-l-sulfonil) -2-hidroxi-benzóico, no seio de 30 mL de THF, a -78 °C, adicionou-se, gota a gota, durante 30 minutos, 23,9 irunole de uma solução de bis(trimetilsiiil)amida de potássio 0,9 M, no seio de tolueno. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à TA e agitou-se, continuadamente, durante mais 30 minutos, à TA. Diluiu-se então a mistura com THF/acetato de etilo (1:1) e lavou-se, sequencialmente, com HC1 aquoso 1 M e uma solução de NaCl aquosa, saturada, secou-se com Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo no seio de. éter/pentano, para se obter o. composto do título. EM (m/e): 241,2 ([M-H]~, 100 %) (d) Éster metllico do ácido, 5-ciclopropano-sulfonil-2-hidroxi-benzóico A 7,2 mmole do ácido 5-ciclopropano-sulfoníl-2-hidroxi-benzóico, no seio de 20 mL de dicloroetano contendo algumas gotas de DMF, adicionou-se, gota a gota, 8,7- mmole de cloreto: de .oxalilo. Depois de se agitar durante 90 minutos, â TA, arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e depois adicionou-se 144 mmole de metanol seguido de 72 mmole de piridina e agitou-se, continuadamente,. à TA, durante' 1 hora. Lavou-se então a mistura com HC1 aquoso 1 M, secou-se com NajSC^, e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do. resíduo em gel de sílica (eluente: 154 gradiente de acetato de etilo/heptano), para se obter o composto do titulo. EM (m/e): 255,2 {[M-H]-, 100 %) (e) Ácido 5-ciclopropano-sulfonil-2-isopropoxi-benzóico A 0,6 mmole do éster metilico do ácido 5-ciclopropano-sulfonil-2-hidroxi-benzóÍco, 3,7 mmole de 2-propanol e 0,9 mmole de difenil-2-piridilfosfina, no seio de 8 mL THF, adicionou-se 0,9 mmole de azodicarboxilato de di-terc-butilo e agitou-se a mistura à TA, durante 3 horas. Adicionou-se então 4 mmole de uma solução dé NaOH aquosa 5 M e aqueceu-se a mistura a 60 °C, durante 1 hora.
Concentrou-se então a mistura in vacuo. Fez-se uma nova suspensão do residuo nó seio de acetato de etilo e lavou-se 2 vezes com uma solução de NaOH aquosa 1 M. Acidificaram-se então as fases aquosas combinadas para pH de 1 por adição de HC1 aquoso a 25 %' e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se então os extractos orgânicos combinados com Na2S04 e concentrou-se ; in vacuo, para se obter o composto do titulo. EM , (m/e) : 282,9 ([Μ—H]“, 100 %)
Em analogia com o exemplo 6.14 (e) , prepararam-se os compostos 6.15 a 6.18 do quadro que se segue, a partir do éster metilico do ácido 5-ciclopropano-sulfonil-2-hidroxi-benzóico e do álcool apropriado, seguido de hidrólise' com hidróxido de sódio aquoso:
Exemp. N°. Nome Sistemático Álcool EM (m/e) 6.15 ácido 5-ciclopropano-sulfonil-2-. isobutoxi-benzóico 2-metil-l-propanol 297,1 (M-H) 6.16 ácido 2-ciclopentiloxi-5-ciclopropano-sulfonil-benzóico ciclopentanol 309,1 (M-H) 6.17 ácido 5-ciclopropano-sulfonil-2-ciclopropilmetoxi-benzóico ciclopropil-metanol 295,2 (M-H) 6.18 ácido 2-ciclobutoxi-5^ciclopropano-sulfonil-benzóico ciclobutanol 295,2 (M-H) 155
Exemplo 6.12
Preparação de 1-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazi-na (a) Ácido 3, 4-dlfluoro-be.nzeno-sulflnico A 2,47 mole de sulfito de sódio, no seio de 1.120 mL de água, à TA, adicionou-se, gota a gota, durante 20 minutos, uma solução de 329 mmole de cloreto de 3,4-dífluoro-benzeno-sulfonilo, no seio de 560 mL de dioxano e agi.tou-se, continuadamente, durante mais 30 minutos. Adicionou-se então, gota a gota, NaOH aquoso 1 M até a mistura reaccional ter um pH de 14 e depois deixou-se a mistura em agitação à TA, durante mais 16 horas. Arrefeceu-se então a mistura para 0 °C e adicionou-se H2S04 concentrado até a mistura reaccional ter um pH de 1. Extraiu-se a mistura 3 yezes com acetato de etilo e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma solução de NaCl aquoso, saturado e depois secou-se com Na2S04. A evaporação in vacuo, originou o composto do titulo. EM (m/e): 177,1 {[M-H]~ 100 %) (b) 4-Etano-sulfonil-l,2-difluoro-benzeno A '3,0 mmole do ácido 3,4-difluoro-benzeno-sulfinico e 3,0 mmole de trietilamina, no seio de 10 mL DMF, adicionou-se 7,5 mmole de iodoetano e aqueceu-se a mistura a 90 °C, durante 9 horas. Verteu-se então a mistura reaccional em água e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Lavaram-se então as fases orgânicas combinadas com uma solução de NaCl aquoso, saturado, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/heptano a 1:7), para. se obter o composto do título. EM (m/e): 206, 9 (M+H+, 100 %) 156 (c) 1-(4-Etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina A 2,0 mxnole de 4-etano-sulfonil-l,2-difluoro-benzeno, no seio de 5 mL de N,N-dimetilacetamida, adicionou-se 5,6 mmole de piperazina e aqueceu-se a mistura a 80 °C, durante 45 minutos. Concentrou-se então a mistura in vacuo, para se obter o composto do titulo. EM (m/e): 273,0 (M+H+, 100 %)
Em analogia com os exemplos 6.12 (b) e (c) , prepararam-se os compostos 6.13, e 6.21 a 6.23 do quadro que se segue, a partir do ácido 3-, 4-difluoro-benzeno-sulfínico e dos halogenetos de alquilo indicados, seguido da reacção com piperazina:
Exemp. N°. Home Sistemático Álcool EM <m/e) 6.13 1-[4-(butano-l-sulfonil)-2- . fluoro-fenil]-piperazina iodobutano 301,1 6.21 1- (2-fluoro-4-(propane-2-. sulfonil)-fenil]-piperazina 2-iodopropano 287, 0 6.22 1- (4-ciclopropilmetano-sulfonil- 2- fluoro-fenil)-piperazina bromo-metil-ciclo-propano e Nal 299,2 6.23 1-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etano-sulfonil)-fenil]-piperazina l-iodo-2-metoxi-etano 303, 1
Exemplo 6.20
Preparação de 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2-£luoro-£enil)-piperazina (a) 4- (3-Cloro-propano-l-sulfonil) -1,2-difluoro-benzeno. A 28,3 mmole do ácido 3,4-difluoro-benzeno-sulfínico.e 36,8 mmole de trietilamina, no seio de 100 mL de DMF, adicionou-se 70,7 mmole de l-cloro-3-iodopropano e agitou-se a mistura à TA, durante 1 hora. Depois verteu-se a mistura reaccional em água e extraiu-se 3 vezes com acetato 157 de etilo. Lavaram-se então as fases orgânicas combinadas
com uma solução de NaCl aquosa saturada, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do residuo em gel de sílica . (eluente: gradiente de acetato de etilo/heptano), para se obter o composto do título. EM (m/e): 257,2 ({37C1}M+H% 33 %) , 255,1 ({35C1}M+H+, 100 %) (b) 4-Ciclopropano-sulfonil-1, 2-dif luoro-benzeno A 11,8 mmole de 4-(3-cloro-propano-l-sulfonil)-1,2-difluoro-benzeno, no seio de 400 mL de THF, a -78 °C, adicionou-se, gota a gota, durante 30 minutos, 14,2 mmole de uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio 0,9 M, no seio de THF. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à TA e agitou-se, continuadamente, durante mais 30 minutos, à TA. Depois parou-se a reacção por adição de' HC1 aquoso 1 M e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: acetato de. etilo/heptano a 1:5), para se obter o composto do título'. EM (m/e): 219,2 (M+H+, 100 %) (c) 1-(4-Ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina A 0,2 mmole de 4-ciclopropano-sulfonil-l,2-difluoro-benzeno, no seio de 5 mL de Ν,Ν-dimetilacetamida, adicionou-se 0,5 mmole de: piperazina e aqueceu-se a mistura a 80 °C, durante 90 minutos. Concentrou-se então a mistura in vacuor para se obter o composto do título. EM (m/e): 285,0 (M+H\ 100 %)
Exemplo 6.24 158
Preparação do cloridrato de 1-(4-ciclábutano-sixlfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (a) 4-Ciclobutano-sulfonil-l,2-difluoro-benzeno A 5,6 mmole do ácido 3,4-difluoro-benzeno-sulfínico e 6,2 mmole de trietilamina, no seio de 10 mL de' DMF, adicionou-se 8,4 mmole de bromociclobutano e 0,2 mmole de iodeto de sódio e aqueceu-se a mistura a 100 °C, durante 48 horas. Depois verteu-se a mistura reaccional em água e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Lavaram-se então as fases orgânicas· combinadas com uma solução NaCl aquosa, saturada, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se in vacuo. Fez-se. a cr.omat.ografia do resíduo em gel de sílica (eluente: gradiente de acetato de etilo/heptano), para se obter o composto do título. EM (m/e): 233,1 (M+H+, 100 %) (b) Cloridrato de 1-^-ciclobutano-sulfonil-^-fluoro-fe- nil)-piperazina A 2,8 mmole de 4-ciclobutano-sulfonil-l,2-difluoro-benzeno, no seio de 20 mL de Ν,Ν-dimetilacetamida, adicionou-se 8,3 mmole de piperazina e aqueceu-se a mistura a 80 °C, durante 45 minutos. Concentrou-se então a mistura in vacuo e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica {eluente: gradiente de acetato de etilo/metanol). Combinaram-se as fracções contendo o produto e concentrou-se in vacuo. Fez-se uma nova suspensão do resíduo em 100 mL de dioxano e 6,0 mmole de HC1 (sob a forma de uma solução de dioxano 4 M), que se adicionou. Depois de se agitar durante 10' minutos,recolheram-se os cristais brancos resultantes por filtração,, lavaram-se 2 vezes com éter, para se obter o composto do título. EM (m/e): 299,1 (M+H+, 100 %} 159
Em analogia com os exemplos 6.24 (a) e (b) ,- preparou-se o composto 6.25 do quadro que se segue, a partir do ácido 3,4-difluoro-benzeno-sulfinico, bromociclobutano e iodeto de sódio, seguido da reacçâo com piperazina e subsequente tratamento com HC1 no seio de dióxano:
Exemp. Nome Sistemático Álcool EM (m/e) 6.25 cloridrato de l-(4-ciclopentano-sulfonil-2-flúoro-fenil)-piperazina Ácido difluoro-benzeno-sulfinico e bromociclopentano 313,3
Exemplo 6.26
Preparação de 1-[2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propano-l-sul-fonil) -fenil] -piperazina (a) 1,2-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propilsulfanil)- benzeno A 3,4 mmole de 3,4-difluoro-tiofenol e 5,1 mmole de 1-iodo-3,3,3-trifluoropropano, no seio de 5 mL de acetona, adicionou-se 3,7. mmole de carbonato de potássio e aqueceu-se a mistura a 140 °C, durante 3 horas, sob uma radiação de microondas. Depois verteu-se a mistura reaccional em água, e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Lavaram-se então as fases orgânicas combinadas com uma solução de NaCl aquosa, saturada, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do titulo. EM (m/e) : 243,1 (M+H\ 100 %) (b) 1,2-Difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propano-l-sulfonil)- benzeno 160 A 3,0 mmole de 1,2-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propil-sulfanil)-benzeno, no seio de 5 ml de diclorometano, adicionou-se 8,3 mmole do ácido m-cloroperbenzóico e aqueceu-se a mistura a 50 °C, durante 48 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e diluiu-se com diclorometano e lavou-se 3 vezes com uma solução de NaHCCb aquosa, saturada. Lavou-se então a fase orgânica com uma solução de NãCl aquosa, saturada, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: gradiente de acetato de eti-lo/heptano), para se obter o composto do título. EM (m/e): 275,1 (M-H', 100 %) (c) ' 1-[2-Fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propano-l-sulfonil)- . fenil·]-piperazina A 0,5 mmole de 1,2-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propa-no-l-sulfonil)-benzeno, no seio de 5 mL de N,N-dimetila-cetamida, adicionou-se 1,5 mmole de piperazina e aqueceu-se à mistura, a 80 °C, durante 90 minutos. Concentrou-se então a mistura in vacuo e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: gradiente de metanol/diclorome-tano), para.se obter o composto do título.. EM (m/e): 341,2 (M-H+, . 100 %)
Em analogia com os exemplos 6.2 6 (a) a (c) , prepararam-se os compostos 6,27 e 6.28'do quadro que se segue, a partir de 3,4-difluoro-tiofenol e do 'agente de alquilação indicado, seguido de oxidação com ácido m-cloroperbenzóico e reacção com piperazina:
Exemp. N° . Nome Sistemático Agente de alquilação EM (m/e) 6.27 1-[2-fluoro-4-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-fenil]-piperazina éster tetra-hidro-piran-4-ilíco do ácido 329,1 161 tol'ueno-4-sulfónico 6.28 1-(4-ciclo-hexano-sulfonil-2-fuoro-fenil)-piperazina iodociclo-hexano 327,3
Exemplo 6.29
Preparação do cloridrato de 1-[2,3-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenll]-piperazina (a) 1,2,3-Trifluoro-4-(propano-2-sulfonil)-benzeno A 20,4 mmole do ácido 2,3,4-trifluoro-benzeno-sulfí-nico (preparado em analogia com o exemplo 2.20 (a), a partir do cloreto de 2,3,4-trifluorobenzeno-sulfonilo) e 61,2 mmole de trietilamina, no seiô de 20 mL de DMF, adicionou-se 40,8 mmole.de 2-iodopropano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 16 horas. Verteu-se então a mistura reaccional em água e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Lavaram-se então as fases orgânicas combinadas, duas vezes, com uma solução de' NaCl aquosa, saturada, se.cou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/heptáno a 1:4), para se obter o composto do título. EM (m/e): 239,1 (M+H+, 100 %) (b) Éster terc-butílico do àcido: 4-(2,3-difluo.ro-4-(propa-no-2-sulfonll)-fenil]-piperazino-l-carboxílico A 7,6 mmole de 1,2,3-trifluoro-4-(propano-2-sulfonil)-benzeno, no seio de 20 mL de N, N-dimetilacetamida, adícionou-se 15,9 mmole de carboxilato de terc-butil-1-piperazina e aqueceu-se a mistura a 90 °C, durante 1 hora. Arrefeceu-se.então a mistura para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/heptano a 1:2), 162 para se obter o composto do título. EM (m/e): 405,2 (M+H+, 100 %) (c). Cloridrato de 1-[2,3-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)- fenil]-piperazina A 7,5 mrnole do éster terc-butilico do ácido 4-[2,3-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazino-1-carbo-xílico, no seio de 100 mL de dioxano, adicionou-se 30,2 .mmole' de HC1 (sob a forma de uma solução 4 M, no seio de dioxano) e aqueceu-se a mistura a 80 °C, durante . 1 hora. Deixou-se então arrefecer a mistura para a temperatura ambiente e recolheram-se os cristais brancos resultantes por filtração, lavou-se 2 vezes com éter, para sé obter o composto do título. EM (m/e): 305,2 (M+H+, 100 %)
Em analogia com os exemplos 6.29 (a) a (c), prepararam-se os compostos 6.30, 6.32 e 6.33 do quadro que se segue, a partir dos ácidos sulfínicos indicados e. dos halogenetos de alquilo, seguido da reacção com carboxilato de terc-butil-l-piperazina e a hidrólise com HC1, no seio de dioxano:
Exemp. . N°. Nome Sistemático Materiais Iniciais PM encont. (M+H) 6.30' cloridrato de 1- (4-etano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil}-piperazina ácido 2,3,4-trifluoro-benzeno-sulfínico e iodoetano 291,2 6.32 cloridrato de 1-[2,5-difluoro-4- . (propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina ácido 2,4,5-trifluoro-benzeno-sulfinico e 2-iodopropano 305,1 6.33 cloridrato de 1-(4-etano-sulfonil~ 2,5-difluoro-fenil)-piperazina ácido 2,4,5-trifluoro-benzenò-sulfínico e iodoetano 291,1 163
Exemplo 6.31
Preparação do cloridrato de 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazina (a) 1-(3-Cloro-propano-l-sulfonil)-2,3,4-trifluoro-benzeno A 30,6 mmole do ácido 2,3,4-trifluoro-benzeno-sulfínico (ácido preparado em analogia com o exemplo 2.20 (a) , a partir do cloreto de 2,3,4-trifluoro-benzeno- sulfonilo) e 91,8 rnmole de trietilamina, no seio de 20 mL de DMF, adicionou-se 61,2 rnmole de l-cloro-3-iodopropano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1 hora. Verteu-se então a mistura reaccional em água e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Lavaram-se então as fases orgânicas combinadas, duas vezes, com uma solução de NaCl aquosa, saturada, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/heptano a 1:4), para se obter 0. composto do título. EM (m/e): 275,2 ({37C1}M+H+, 33 %), 273,1 ({35C1}M+H+, 100 %) (b) 1-Ciclopropano-sulfonil-2,3,4-trifluoro-benzeno - A 5,9 mmole de 1-(3-cloro-propano-l-sulfonil)-2, 3,4-trifluoro-benzeno,, no seio de 200 mL de THF, a -78 °C, adicionou-se,.gota a gota, durante 30 minutos, 7,0 mmole de uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio 0,9 M, no seio de THF. Deixou-se então a mistura reaccional aquecer até à TA e agitou-se, continuadamente, durante mais 30 minutos à TA. Parou-se então a reacção por adição de HC1 aquoso 1 M e extraiu-se 3 . vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre NaaSCq, e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do . resíduo em gel de sílica (eluente: acetato de, etilo/heptano a 1:4), 164 para se obter o composto do título.. EM (m/e) : .237,2 (M+H+, 100 %) (c) Éster terc-butílico do . ácido 4-(4-ciclopropano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazino-l-carboxílico A 4,2 mmole de l-ciclopropano-sulfonil-2,3,4-trifluoro-benzeno, . no seio de 20 mL de K,N-dimetilacetamida, adicionou-se 8,9 mmole de; carboxilato de terc-butil-l-piperazina e aqueceu-se a mistura a 90 °C, durante 1 hora. Arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: gradiente de diclorometano/acetato de etilo), para se obter o composto do título. EM (m/e): 403,3 (M+H+, 100 %) (d) Cloridrato de 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil) -pipera-zina A 3,7 mmole do éster terc-butílico do ácido 4-(4-ciclopropano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazino-1-carbo-xílico, no seio de 100 . mL de dioxano, adicionou-se 14,9 mmole de HC1 (sob a forma de uma solução 4 M, no seio de dioxano) e aqueceu-se a mistura a 80 °C, durante 1 hora. Arrefeceu-se então a mistura para a temperatura' ambiente e recolheram-se os cristais brancos resultantes por filtração, lavou-se duas vezes com.éter, para se obter o composto do título. EM (m/e): 303,2 (M+H+, 100 %)
Em analogia com os exemplos 6.31 (a) a (d), preparou-se o composto 6.34 do quadro que se segue, do ácido sulfínico indicado e do halogeneto de alquilo, seguido do tratamento com bis(trimetilsilil)amida de potássio, reacção 165 com o carboxilato de terc-butil-l-piperazina e desprotecção com HC1, no seio de dioxano:
Exemp. N°. Nome Sistemático Materiais Iniciais ' . PM encont. (M+H) cloridrato de 1-(4-ciclopropano- ácido 2,4,5-trifluoro- 6.34 sulfonil-2,5-difluoro-fenil)- benzeno-sulfínico e 2- 303,1 piperazina iodopropano
Exemplo 6.35
Preparação de cloridrato de rac-2-metil-l-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazina (a) Éster terc-butllico do ácido rac-3-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxilico A l-bromo-4-trifluorometil-benzeno (1 g) , éster terc-butilico do ácido rac-3-metil-piperazino-l-carboxilico (g), no seio de tolueno (10 mL) , adicionou-se terc-butilato de sódio (0,6 g) , 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo (31 mg), e tris(dibenzilideno-acetona)Pd-CHCl3 (23 mg). Agitou-se então a mistura reaccional a 80 ' °C, durante a noite. Adicionou-se então acetato de etilo à mistura reaccional. Filtraram-se os sólidos. Concentrou-se então o filtrado in vácuo e purificou-se o resíduo poi cromatografia em coluna, para se obter 0,46 g do composto do título. EM (m/e): 345,2 (M+H+, 100. %) (b) Cloridrato de rac-2-metil-l-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina A 0,58 .mmole do éster terc-butílico do ácido rac-3-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxílico, no seio de 3 mL de dioxano, a.dicionou-se 8,7 mmole de HC1 166 (sob a. forma de uma solução 4 M, no seio de dioxano) e aqueceu-se a mistura a 90 °C, durante 3 horas. Arrefeceu-se então a mistura para 0 °C e diluiu-se com 10 mL de éter. Recolheram-se os cristais brancos resultantes por filtração, lavou-se com éter e secou-se in vácuo, para se obter o composto do titulo. EM (m/e): 245,1 (M+H+, 100 %)
Exemplo 6.36
Preparação do ácido 5-acetil-2-isopropoxi-benzóico (a) Éster metilico do ácido 5-acetil-2-isopropoxi-benzóico A 25,8 mmole de metil-5-acetil-2-hidroxibenzoato, 28,3 mmole de 2-propanol e 29,6 mmole de trifenilfosfina, no seio de 100 mL de THF, adicionou-se 28,3. mmole de azodicarboxilato de di-terc-butilo e agitou-se a mistura à TA, durante 90 minutos. Concentrou-se então a mistura in vacuo, para se obter o composto do titulo. EM (m/e) : 237,1 (M+H+, 100 %) (b) Ácido 5-acetil-2-isopropoxi-benzóico A 25,8 mmole do éster metilico do ácido 5-acetil-2-isopropoxi-benzóico,. no seio de 100.mL de THF, adicionou-se 4 00 mmole de NaOH aquoso 2 .M e aqueceu-se a mistura a 80 °C, durante 2 horas. Arrefeceu-se então a mistura, para a TA e extraiu-se 2 vezes com éter. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico aquoso a 15 % e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo.. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4. A evaporação in vacuo seguida de trituração no seio de éter, originou o composto do título. .EM (m/e): 221,2 ([M-H]", 100 %) 167 i Em analogia com o exemplo 5, prepararam-se os i compostos 472 a 619 do quadro que se segue, a partir dos j derivados de ácido e derivados de piperazina:
Exemp.. N°. Nome Sistemático Materiais Iniciais PM encont. (M+H) 472 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-etoxi-benzeno-sulfonamida 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-etoxi-5-sulfamoil-benzóico (patente de invenção JP 53050139) 433,2 473 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-etoxi-benzeno-sulfonamida 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-etoxi-5-sulfamoil-benzóxcQ (patente de invenção JP 53050139) 431,3 (M-H) 474 3-[4-(4-ciano-fenil)- piperazino-l-carbonil]-4- etoxi-benzeno-sulfonamida 4-piperazin-l-iÍ-beúzonitrilo (comercial) e ácido 2-etoxi-5-sulfamoil-benzóico (patente de invenção JP 53050139) 413,3 (M-H) 475 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-isobutoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.1) 475,1 476 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-1-carboníl]-4-(2,2-dimetil-Propoxi)-N-metil-benzeno-sulfonamida 2-fluoro-4-piperazin-l-il~ benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835)· e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi) -5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.2) 489,3 477 3- [4- (4-c.iano-3-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-isopropoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 2-fluoro-4-piperazin-l-il-ben-zonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-isopro-poxi-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.3) 461,2 478 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-benzeno-sulfònairiida 2-fluoro-4-piperazin-l-il-ben-zonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-ciclopen-tiloxi-5-metilsulfamoil-benzóico 487,3 168 (composto 6.4) 479 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-ciclobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-ciclobutoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.5) 473,1 480 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4- ciclopropilmetoxi-N-metil- benzeno-sulfonamida 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.6) 473,2 481 3- [4- (4-ciano-3-fluoro- fenil)-piperazino-l- carbonil)-4- ciclobutilmetoxi-N-metil- benzeno-sulfonamida 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.7) 487,3 482 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil] -N-metil-4-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzeno-sulfonamida 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 5-etilsulfamoil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzóico (composto 6.8) 503,2 483 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil}-piperazino-1-carbonil]-4-(2-metoxi-etoxi)-N-metil-benzeno- sulfonamida 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.9) 477,3 484 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzeno-sulfonamida 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835) e ácido 5-metilsulfamoil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico. (composto 6.10) 515,2 485 3- [4-(4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-(2-metoxi-etoxi)-N-metil-benzeno-sulfonamida 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.9) 459,1 . 486 3- [4- (4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-N-metil-4-(3,3, 3-trifluoro-propoxi)-benzeno-sulfonamida 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 5-metilsulfamoil-2- (3., 3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico (composto 6.10) 497,0 169 487 3- [4- (4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil)-N-metil-4-(tetra-hidro-piran- 4- iloxi)-benzeno-sulfonamida 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 5-metilsulfamoil-2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzóico (composto 6.8) 485,2 488 3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 4- piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido '2-isobutoxi- 5- metilsulfamoil-benzóÍco (composto 6.1) 457,3 489 3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-benzeno-sulfonamida 4-piperazin-l-il-benzonit ri1o (comercial) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.2) 471,1 • 490 3- [4-(4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-isopropoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 2— isopropoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.3) 443,2 491 3- [4- (4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-inetilbenzeno-sulfonamida 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 2-ciclopentiloxi-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.4) 469,2 492 3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 2-ciclobutoxi-5-etilsulfamoil-benzóico (composto 6.5) 455,3 493 3-[4-(4-cíano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-ciclopropilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5- metilsulfamoil-benzóico (composto 6.6) 455,3 494 3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 4-piperazin-l-il-benzonítrilo (comercial) . e ácido 2-ciclobu-tilmetoxi-5-metilsuífamoil-benzóico (composto 6.7) 469,2 495 3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-isobu-toxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-isobutpxi-5-metllsul-famoil-benzóico (composto 6.1) 528,0 . 496 4- (2,2-dimetil-propoxi)-3-[4-(2-fluoro-4-metano-snlfonil-fenií)-piperazino-l-carbonil) -N-metil- 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metilsulfamoil-benzóico 559,2 (M+NH/) 170 benzeno-sulfonamida (composto 6.2) 497 3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-benzeno-sulfonamida 1- (2-fluoro-4-metano-sUl£onil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-isopropoxi-5-metilsulfamoil-benzóíco (composto 6.3) 514,1 4 93 4-ciclopentiloxi-3-[4-(2-fluoro-4-metaho-sulfo'nil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-benzeno-sulfonaraida 1- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e. ácido 2-ciclopentiloxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.4) 557,0 (M+NH4+) 499 4-ciclobutoxi-3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-benzeno-sulfonamida 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclòbutoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.5) 526,0 500 4-ciclopropllmetoxi—3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-l-carbonilJ-N-metil-benzeno-sulfonamida 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-etilsulfamoil-benzóico (composto 6.6) 526,0 501 4-ciclobutilmetoxi-3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil}-piperazino-1-carbonil]-N-metil-benzeno-sulfonamida 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.7) 557,0 (M+NH4+) 502 3-[4-(2—fluoro-4-metanq-sulfonil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-(2-metoxi-etoxi)-N-metil-benzeno-' sulfonamida 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.9) 530,1 503 3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfon.il-fenil) -piperazi-na-l-carbonilj—N-metil-4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzeno-sulfonamida 1- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metilsulfamoil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico (composto 6.10) 585, 0 (M+NH4+) 504 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carboníl]-4-isobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 3-fluoro-4-piperazin-l-il-ben-zonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-isobu-toxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.1) 475,0 505 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-(2,2-metil-propoxi)-N-metil-benzeno- 3-fluoro-4-piperazin-l-il-. benzonitrilo (patente, de invenção WO 9625414) e ácido 2(2,2-dimetil-propoxi)-5- 489,0 171 sulfonamida metilsulf ainoil-benzóico (composto 6.2) 506 3-[4-(4-ciano-2-fluoro- fehil)-piperazino-1-carbonil]-4~isopropoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-isopropoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (coniposto 6.3) 478,0 (M+NH/) 507 3-[4-(4-ciano-2~fluoro-fenil)-piperazino-1-carbõnil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 3-fluóro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção. WO 9625414) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.4) 487,1 508 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-metil-benzeno-sulfonamida 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido ciclobutoxi-5-metilsulfamoil-ben2óico (composto 6.5) 472,8 509 3-[4-(4-ciano-2-fluoro- fenil)-piperazino-1-carbonil]-4- ciclopropilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 3-fluoro-4-piperazin-l-il- benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414} e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.6} .472,8 510 3-(4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4- ciclobutilmetoxi-N-etil-benzeno-sulfonamida 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metilsulf ainoil-benzóico (composto 6.7) 487,1 511 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-4-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benz eno-sulfonamida 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-etilsulfamoil-2-(tetra-hidro-5-piran-4-iloxi)-benzóico (conposto 6.8) 503,0 512 3-[4-(4-çiano-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-(2-metoxi-etoxi)-N-metil-benzeno-sulfonamida 3-fluoro-4-pipe ra z in-1-i1-ben-zonitrilo (patente de invenção WO 9625414} e ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.9) 477,1 513 3-[4-(4-ciano~2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzeno-sulfonamida 3-fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitri.lo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-metilsulfamoil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico 515,1 172 (composto 6.10) 514 3- [ 4- (4-acetil-2-f luor.o-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 1- (3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção W0 9714690) e ácido 2-isobutoxi-5-metilsulfainoil-benzóico (composto 6.1) 492,1 515 3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonill-4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-benzeno-sulfonamida 1-(3-£luorp-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.2) - 506,3 516 3^ [4-(4-acetil-2-fluòro-fenil)-piperazino-l-carbónil]~4~isopropoxi-N~ métil-benzeno-sulfonamida 1- (3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido 2-.i s opropoxi-5-met i1sulf amoii-benzóico (composto 6.3) 478,2 517 3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil)-4-ciclopentiloxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 1- (3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.4) 504,2 518 3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 1- (3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido 2-ciclobutoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.5) 590, 6 519 3-[4-(4-acetil-2-fluoro- fenil)-piperazíno-l- carbonil]-4- ciclopropilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 1- (3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.6) . 490,2 520 3-[4-(4-acetil 2-fluoro- fenil)-piperazino-l- carbonil]-4- ciclobutilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida 1- (3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WQ 9714690) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metilsul-famoil-benzóico (composto 6.7) 504,2 521 3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbon.il] -N-metil-4- (tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzeno-sulfonamida 1- (3-fluoro-4-píperazin-l-il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido 5-metilsulfaitioil-2- (tetra-hidro-piran- 4-iloxi)-benzóico (composto.6.8) 520,3 173 522 3- [4- (4-acetil-2-fluoro~ fenil)-piperazino-l-carbonil] -4- (2-metoxi-etoxi)-N-metil-benzeno-sulfonamida 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-etanofta (patente de invenção WO 9714690) e ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-όπιά tilsulfamoil-benzóico (composto 6.9) 494,2 523 3- [4- (4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-4(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzeno-sulfonamida 1-(3-fluoro-4-pipera2Ín-il- . fenil)-etariona (patente de invenção WO 97146Ô0) e ácido 5-metilsulfamoil-2-(3, 3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico (composto 6.10) 532,2 524 4-isobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazinò-l-carbonil]-benzeno-sulfonainida 1- (4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2- isobutoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.1) 500,2 525 4-(2,2-dimetil-{4 ~(4 — trifluorometil-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazino-1]-carbonil]-benzeno-sulfonamida 1- (4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2- (2,2-dimetil-propoxi)-5-metilsuífamoil-benzóico (composto 6,2) 514,2 526 4-isopropoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-ca.rbonil] -benzeno-sulfonamida 1- (4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) é ácido 2- isopropoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.3) 486,2 527 4-ciclopentiloxi-N-metil-3-[ 4-{4-trifluorometil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-benzeno-sulfonainida 1- (4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2- ciclopentiloxi-5-metilsulfamoil-benzóico ' (composto 6.4.) 512,3 528 4-cÍclobutoxi-N-etil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonainida 1- (4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2- ciclobutoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto. 5.5) 498,2 529 4-ciclopropilmetoxi-N-itietil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida 1- (4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2- ciclopropilmetoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.6) 498,2 530 4-ciclobutilmetoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -benzeno-sulfonamida 1- (4-trifluorometil-fenil)-piperazina· (comercial) e ácido 2- ciclobutilmetoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (composto 6.7) 512,3 531 N-metil-3-[4-(4- 1-(4-trifluorometil^fenil)- 540,2 174 trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzeno-sulfonamida piperazina (comercial) e ácido 5-etilsulf amoil-2-.(3, 3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico (composto .6.10) 532 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil] -N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzeno-sulfonamida... 2-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9808835).e ácido 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 6.11) 501,1 533 3-[4—(4-ciano^fenil) -piperazino-l-carbonil] -N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi ) benzeno-sulfonamida 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (comercial) e ácido 5-metilsulfamoil-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 6.11) 483,3 534 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil] -N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxí)-benzeno-sulfonamida 3-flúoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-' trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 6.11) 501, 1 535 3-[4-(4-acetil-2~fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil] -N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzeno-sulfonamida 1- (3-fluoro-4-piperazin~l~il-fenil)-etanona (patente de invenção WO 9714690) e ácido 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 6.11) 518,2 536 3- [4- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzeno-sulfonamida 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzóico. (composto 6.11) 554,1 537 N-Metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -3- [4-{4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida 1-(4-trifiuorometil-fenil) -piperazina (comercial) e ácido. 5-etilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi) benzóico (composto 6.11) 526,0 538 [4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-sopropoxi-5-metano-sulfonil'-f énil-metanona 1-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.12) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 513,3 175 539 {4-[4-(butano-l-sulfonil)-2-fluoro-2-lsopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil·} -metanona 1- [4- (butano-l-sulf on.il) -2-fluoro-fenil]-piperazina (composto 6.13) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 541,0 540 4-[4-(5-ciclopropano-sulf onil- 2 -is opropoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonítrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo .(patente de intenção WO 9625414) e ácido 5-cicloprópano-sulfonil-2-isopropoxi-benzóico (composto 6.14) 472,3 541 (5-ciclopropano-sulfonil-2-isopropóxi-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-ilj-etanona 1- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 5-ciçlopropano-sulfonil- 2- isopropoxi-benzóico (composto 6.14) 515,4 542 (5-ciclopropano-sulfonil-2-isobutoxi-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanõ-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]- metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil.)-piperazina (comercial) e ácido 5-cicloprópano-sulfonil-2-isobutoxi-benzóico (composto 6.15) 539,5 543 4- [4-(5-ciclopropano-sulf onil-2-isobutoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l—il-benzonitrilo (patenté de invenção WO 9625414) e ácido 5-ci-clopropano-sulfonil-2-isobu-toxi-benzóico (composto 6.15} 486,5 544 (5-ciclopropano-sulfonil-2-isobutoxi-fenil) - [4-.(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-píperazin-l-il]-metanona 1- (2-fluoro 4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 5-ciclopropano-sulfonil- 2- isobutoxi-benzóico (composto ..6.15) ' 529,4 545 ' .(2-ciclopentiloxi-5-ciclopropano-s.ulfonil-fenil)-[4-'(2-f Íuoro-4-metano-sulfonil-fenil) -piperazin-l-il]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclopentiloxi~5-ciclopropano-sulfonil-benzóico (composto 6.16) 551,3 546 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-ciclopropano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzoiiitrilo 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-ciclopropano-sulfonil-benzóico (composto’ 498,3 176 6.16) 547 (2-ciclopentiloxi-5-ciclopropano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 1.1) e ácido 2-c±clopentiloxi-5-ciclopropano-sulfonil-benzóico (composto 6.16) 541,3 543 (5-ciclopropano-sulfonil-2-ciclopropilmetoxi-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil-piperazína (comercial) e ácido 5-ciclopropano-sulfonil-2-ciclopropilmetoxi-benzóico (composto 6.17) 537,4 ,549 4—[4—(5-cicloprcpano-sulfonil-2- ciclopropilmetoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo. 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido 5-ciclopropano-sulfonil-2-ciclopropilmetoxi-benzóico (composto 6.17) . 484,5 550 (5-ciclòpropano-sulfonil-2-ciclopropilmetoxi-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composta 1.1) e ácido 5-ciclopropano-sulfonil- 2- ciclopropilmetoxi-benzóico (composto 6.17) 527,3 551 (2-ciclobutoxi“5-ciclopropano-sulfonil-fenil)-(4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 2-ciclobutoxi-5-ciclopropano-sulfonil-benzôiço (composto 6.18) 537,4 552 (5-ciclopropano-sulfonil-2-isopropoxi-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfoníl-fenil·) -piperazin-l-il] -metanona 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)'-piperazina (comercial) e ácido 5-ciclopropano-sulfonil-2-isopropoxi-benzóico (composto 6-14) 525,3 553 rac-3- [.4- (2-fluoro-4-meta-no-sulfonil-fenil)-pipera-zino-l-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-benzeno-sulfo-namida 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 6.19) 585,1 (M+NH/) 554 rac-N-metil'-4- (2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-3-[4-(4-trifluorometil-fe-nil)-piperazina-l-carbo-nil]-benzeno-sulfonamida l-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto. 6.19) 557,2 (Κ+ΝΗ4+) 555 rac-3-[4-(4-ciano-2-fluoro- 3-fluoro-4-piperazin-l-il- 532,3 177 fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzeno-sulfonamida benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) e ácido rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-triffuoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 6.19) (M+NH/) 556 [4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-f luoro-fenil.)-piperazin-l-il]-(2- . isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2~ fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.20) e ácido 2— isopropoxi-5-metãno-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 542,2 (M+NH4+) 557 rac-3-[4-(4~ciano-2,5-difluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzeno-sulfonamida ácido 2, 5-difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (composto 2.8) e ácido rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 6.19) 550,1 (M+NH4+) 558 rac-3-[4-(4-ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzeno-sulfonamida ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-1-il-benzoiii trilo-trif luoro-acético (composto 2.7) e ácido ràc-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 6.19) 550,1 (M+NH/) 559 {4-(2-fluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazin-l-il}-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil}-metanona 1-[2-fluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina (composto 6.21) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóioo (composto 1.2) 544,3 (M+NH/) . 560 [4-(4-ciclopropilmetano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1- (4-cíclopropilmetano-sulfonil- 2- fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.22) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 556,2' . (M+NH4+') 561 {4- [2-fluoro-4-(2-metoxi-etano-sulfonil)-fenil]-. piperazin-l-il}-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etano-sulfonil)-fenil]-piperazina (composto 6.23) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóíco (composto ,1.2) 5 60,3 (M+NH/) 562 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il]-metanona 1- (4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.12) e ácido 2- ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 542,2 (M+NH4+) 563 (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-penil)-[4-(4-4- . 1-(4-etano-sulf.onil-2-fluoro-fenil) -piperazina (composto 556,1 (M+NH4+) 178 etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-Il]- metanona 6.12) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) .564, (2-ciclo-hexiloxi^5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-ètano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.12) e ácido 2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfohil-benzóico ; (composto 3.2) 570,2 . (M+NH„+) 565 [2-(2, 2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(4-et ano-sulfoni1-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.12) e ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi) -5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.3) 558,2 (M+NH4+) 566 [4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il] - (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1- (4-etano-s-ulfonil-2-fluoro-f enil (.-piperazina (composto 6.12) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.3) 544,2 (M+NH4+) . 567 (2-ciclobutoxi-5-metano-Sulfonil-fenil)-[4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-f enil.) -piperazin-l-il] -metanona 1_(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.12) e ácido 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.4) 542,3 (M+NH/) 568 rac-(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona 1-(4-etano-sul£onil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.12) e ácido rac-2-sec-butpxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.5) 544,2 (M+NH4+) . 569 (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]- metanona 1-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.12) e ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.12) . 556,1 (M+NH4+) 570 [4-(4-ciclobutano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il] -(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)- metanona cloridrato de 1-(4-ciclobutano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.24) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 556,1 (M+NH4+) . 571 [4-(4-ciclopentanesulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin- cloridrato de 1-(4-ciclopentano-sulfonil-2-fluoro-fenil)- 570,3 (M+NH4+) 179 1-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil) -metanona piperazina (composto 6.25) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 572 [4 -(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-Fenil)-piperazin-l-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.20) e ácido 2-cic1opropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 537,2 573 (2-ciclopentiloxi"5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il] -metanona 1- (4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.20) e ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.6) 568,0 (M+NH4+) 574 (2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il] -metanona 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.20) e ácido 2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.2) 582,1 (M+NH/) 575 [4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-metanona 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.20) e ácido 2-(2,2-di-metíl-propoxi)-5-metano-sulfo-nil-benzóico (composto 3.3) 570,2 (M+NH4+) 576 (2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il ]-metanona 1-(4-ciclopropano~sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.20) e ácido 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 3.4) 536,9 577 {4- (2-fluoro-4- (3,3,-3-tri-fluoro-propano-l-sulfo-nil)-fenil]-piperazin-l-il}- (2-isopropoxi-5-meta-no-sulfonil-fenil)-metanona 1-[2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propàno-l-sulfonil)-fenil]-piperazina (composto 6.26) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfo-nil-benzóico (composto 1.2) 581,0 578 [4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonll-fenil)-metanona 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.20) e ácido 2-i s obutoxi-5-metano-sulfoni1-benzóico (composto 1.3) 556,1 (M+NH4+) 579 {4-(2-fluoro-4-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-fenil] -piperazin-l-il'} - (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(2-fluoro-4-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-fenil]-piperazina (composto 6.27) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 586,2 (M+NH4+) 580 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil) --[4-[2- 1-[2-fluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina 558,2 (M+NH4+) 180 fluoro-4-(propano-2-sulfonil}-fenil]-piperazin-l-il } -metanona (composto 6.21) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 581- (2-1erc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-etano-sulfonil-2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-metanona 1- (4-etano-sulfonil-2-fluoro-fen.il)-piperazina (composto 6.12) e ácido 2-terc-butoxi-.5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 544,2 (M+NH/) 582 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona 1- (4-ciclopropano-sulfonil-2-fluorofenil)-piperazina (composto 6.20) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 556,1 (M+NH/) 583 {4-[2-fluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazin-1-il}-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona 1-[2-fluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina (composto 6.21) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 584,1 <M+NH4+) 584 [4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona 1- (4-etano-sulfonil-2-fluorofenil) -piperazina (composto 6.12) e ácido 5-metano-sulfonil- 2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 570,3 (M+NH/) 585 [4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfónil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil] -metanona 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.20} e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 582,1 (M+NH4+) 586 rac-{4-[2-fluoro-4-(propano-2-sulfonil)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 1-[2-fluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina (composto 6.21) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2, 2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 598,2 (M+NH4+) 587 rac-[4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il] - [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona 1-(4-fenil)-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.12) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 584,1 (M+NH/) 588 rac-[4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)- 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (com- 596,2 (M+NH4+) 181 piperazin-l-il] - [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona posto 6.20) e ácido rac-5-me-tano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluo-ro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 589 [4-(4-ciclo-h0xano-. sulfonil-2-fluoro-feníl}-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-Inetano-sulfonil-fenil)-metanona 1-(4-ciclo-hexano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.28) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 584,3 (M+NlO 590 {4-[2,3-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil)-piperazin-l-il}-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona cloridrato de 1-[2,3-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina (composto 6.29) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 545,2 591 [4-(4-etano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona cloridrato de 1-(4-etano-sulfo-nil-2,3-difluoro-fenil)-pipe-ra-zina (composto 6.30) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 531,1 592 (4-(4-ciclopropano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona cloridrato de 1-(4-ciclopro-pa-no-sulfonil-2,3-difluoro-fe-nil)-piperazina (composto 6.31) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 543,3 593 {4-[2,5-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazin-l-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona cloridrato de 1-[2,5-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina (còmposto 6.32) e á-cido 2-isopropoxi-5-metano-sul-· fonil-benzóico (composto 1.2) 545,2 594 ' [4- (4-etano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-l-il] -(2-isopropoxi-5-' metano-sulfonil-fenil)-metanona cloridrato de 1-(4-fenil)-2,5-difluoro-fenil)-piperazina (composto 6.33) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 531,1 . 595 [4- (4-ciclopropano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-l-il] -(2-isopropaxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona cloridrato de 1-(4-cicloprcpano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazina (composto 6.34) e ácido 2-isopropox±-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1,2) 543,3 596 {2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-ciclobutano-sulfonil'-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il] -metanona . cloridrato de 1-(4-ciclobutano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (composto 6.24).e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfo-nil-benzóíco (composto 2.19) 553,6 597 (2-terc-butoxi-5-metano- cloridrato de 1-[2,3-difluoro-4- 503,1 182 sulfonil-fenil)-(4-(2,3-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazin-l-il) -me t anona (propano-2-sulfonil)-fenil] -piperazina (composto 6.29) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) .(M-tBu+H) 598 (2-terc-butoxi-5-metano~ sulfonil-fenil)-[4-(4-etano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazin-l-il] -métanona cloridrato de 1- (4-etano-sul-f onil-2,3-di.f luoro-f enil) -piperazina (composto 6.30) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfó-nil-benzóico (composto 2.19) 489,2 (M-tBu+H) 599 ; (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazin-l-il;] -métanona cloridrato de 1-(4-ciclopropa-no-sulfonil-2,3-difluoro-fe-nil)-piperazina (composto 6.31) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 501,1 (M-tBu+H) 600 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(4-[2,5-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazin-1-il}-métanona cloridrato de 1-[2,5-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina (composto 6.32) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 2.19) 503,2 (M-tBu+H) 601 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-eta-no-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-métanona cloridrato de 1-(4-etano-sul-fonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazina (composto 6.33) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano-sulfo-. nil-benzóico (composto 2.19) 489,1 (M-tBu+H) 602 (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-, ciclopropano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-l-il] -métanona cloridrato de 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazina (composto 6.34) e ácido 2-terc-butoxi-5-metano- sulfonil-bènzóico (composto 2.19) 501,3 (M-tBu+H) 603 [4-(4-ciclobutano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trif luor.o-etoxi) -fenil]-métanona cloridrato de 1-(4-ciclobutano-sulfonil-2-fluoro-fenil)- piperazina (composto 6.24) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 579,1 604 (4-[2,3-dÍfluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazin-l-il}-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]- cloridrato de. 1-[2, 3-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil] -piperazina (composto 6;29}'e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico 602,2 (M+NH4+) 183 metanona (composto 1.5) 605 [4-(4-etano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazin- 1- il]- [5-metano-sulfonil-2- 2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona cloridrato de l-(4-etano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazina (composto 6.30) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 571,2 606 [4-(4-ciclopropano-sulfoníl-2,3-difluoro-fenil) -piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluóro-etoxi)-fenil]-metanona cloridrato de 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazina (composto 6.31) e. ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 600,2 (M+NH4+) 607 (4-[2,5-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazin-l-il}-[5-m.etano-sulfonll-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi) fenil]-metanona cloridrato de 1-[2,5-difluoro-4™ (propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina (composto 6.32) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 602,3 (M+NH4+) 608 [4-(4-etano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona cloridrato de l-(4-etano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazina (composto 6.33) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-:trifluoro-etoxi) -benzóico {composto 1.5) 588,3 . (M+NH/) 609 [4-(4-ciclopropano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil) -piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-e.toxi) -fenil-metanona cloridrato de 1-(4-ciclopropano-sulfònil-2,5-difluoro-fenil)-piperazina (composto 6.34) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 600, 2 (M+NH/) 610 rac-[4-(4-ciclobutano- sulfonil-2-fluoro-fenil)- piperazin-l-il]-[5-metano- sulfonil-2-(2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi)- fenil-metanona cloridrato de 1-(4-ciclobutano-suIfonil-2-fluoro-fenil) -piperazina (composto 6.24) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2, 2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 593,2 611 rac-{4-[2,3-difluoro-4- · (propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazin-l-il}-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2- cloridrato de 1-(2,3-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil)-piperazina (composto 6.29) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2- 599,2 184 trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (composto 3.1) 612 rac-[4-(4-etano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metano-súlfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona cloridrato de l-(4-etano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazina (composto 6.30) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 602,2 (M+NHa+) 613 rac-[4-(4-ciclopropano-sulfonil-difluoro-fenil)-6.31) e piperazin-l-il]-[5-metano-sul£onil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona cloridrato de 2,3-1-(4-ciclopropano-sulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazina (composto 6.31) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (composto 3.1) 614,3 (M+NIl/) 614 rac-4-[2,5-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazin-l-il}-{5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona cloridrato de- 1-[2,5-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina (composto 6.32) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2, 2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 616,2·.' (M+NH/) 615 rac-[4-(4-etano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona cloridrato de l-(4-etano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)- piperazina (composto 6.33) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 602,3 (M+NH/) 616 rac-[4-(4-ciclopropano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil) -piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona cloridrato de 1-(4-ciclopropano-sulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazina (composto 6.34) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 614,3 (M+NH4+) 617 ' [4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 4-piperazin-l-il-fenol (comercial) ê ácido 2-isopropoxi-5-metang-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 419,1 618 rac-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[3-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona cloridrato de rac-2-metil-l-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (composto 6.35) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 485,2 619 1-{4-isopropoxi-3-[4—(4— trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial) e ácido 5-acetil-2-isopropoxi-benzóico 435,2 185 fenil}-etanona (composto 6.36)
Exemplo 6.37
Preparação do ácido 4-isopropoxi-3-[4-{4-tri£luorometil-fen.il) -piperazino-l-carbonil] -benzóico (a) 4-Isopropoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-1-carbonil-benzonitrilo A uma solução de 3,6 mmole do áçido 5-ciano-2-isopropoxi-benzóico (composto 1.13), no seio de 20 mL de THF, adicionou-se 4,0 mmole de TBTU, 21,6 mmole de N-etildi-isopropilamina e 4,0 mmole de 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial). -Agitou-se então a mistura reaccional à TA, durante 16 horas, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/heptano a 1:1), para se obter o composto do título. EM (m/e): 418,3 (M+H+, 100 %) (b) Ácido 4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -benzóico A 3,2‘ mmole de ' 4-ísópropoxi-3- [-4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-benzonitrilo, . no seio .de 15 mL de etanol, adicionou-se 30 mmole de NaOH aquoso 2 M.e aqueceu-se a mistura a 85 °C, durante. 16 horas. Arrefeceu-se então a mistura para a TA, diluiu-se. com água e acidificou-se para pH de 1 com HC1 concentrado e depois extraiu-se 3 vezes com acetato de. etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04, concentrou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluente: metanol/diclorometano a 5:95), para se obter o composto do título. EM (m/e): 435,3 (. [Μ—H] ”, 100 %) 186
Exemplo 620
Preparação do éster metálico do ácido 4-isopropoxi-3-[4-4-trifluoroittetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzóico A 0,3 mmole do ácido 4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzóico, no seiõ de 2 mL de. DMF, adici.onou-se 0,4 mmole de CDI e aqueceu-se a mistura a 50 °C, durante 30 minutos. Adicionou-se então 5,2 mmole de metanol, e agitou-se- a mistura à TA, durante 16 horas. Arrefeceu-se então a' mistura para a temperatura ambiente, concentrou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel. de sílica (eluente: acetato de etilo/heptano a 1:4), para se obter o composto do titulo. EM (m/e): 451,2 (M+H+, 100 %)
Exemplo 621
Preparação de 4-isopropoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-benzamida A 0,3 mmole do ácido 4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluoro-metil-fenií)-piperazino-l-carbonil]-benzóico, no seio de 2 mL de DMF, adicionou-se 0,4 mmole de CDI e aqueceu-se a mistura a 50 °C, durante 30 minutos. Adicionou-se então 5,2 mmole de metilamina (solução aquosa a 41 %) e agitou-se a mistura à TA, durante 16 horas. Arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente, concentrou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo), para se obter o composto do título. EM (m/e): 450,1 (M+H+, 100 %)
Exemplo 6.38 187 <r»
Preparação de 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil] -4-hidroxi-benzeno-siilfonainida (a) Ácido 2-hidroxi-5"Sulfamoil-benzóico
Fez-se borbulhar amónia gasosa através de uma solução de 107 mmole do ácido 5-cloro-sulfoni'l-2-hidroxibenzóico, no seio de 250 mL de acetona, a 0 °C, durante 2 horas. Depois . fez-se borbulhar árgon gasoso através da mistura reaccional, durante 1 hora, para purgar o excesso de amónia. Diluiu-se então a mistura com água, ajustou-se o pH para 14 por adição .de uma solução de NaOH aquosa 5 M e depois extraiu-se a mistura com éter/acetato de etilo (1:1).· Acidificou-se a fase aquosa com HC1 concentrado, saturou-se com NaCl e extraiu-se duas- vezes com THF. Secaram-se os extractos combinados de THF com Na2SC>4. A evaporação do dissolvente in vacuo seguida da secagem do resíduo por aquecimento a 60 °C, durante a noite, ín vacuo, originou o composto do título. EM (m/e): 216,1 ([M-H]“, 100 %) (b) Éster metílico do ácido 2-hidroxi-5-sulfamoil-benzóico A 62 mmole do ácido 2-hidroxi-5-sulfamoil-benzóico, no seio de 80 mL de THF, adicionou-se 80 . mmole de CDI e aqueceu-se a mistura a 50 °C, durante 1 hora. Adicionou-se então 616 mmole de metanol e aqueceu-se a mistura a 50 °G, durante 16 horas. Arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente, conc'entrou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluente: dicloro-metano/metanol a 20:1). Concentrou-se o produto contendo as fracções in vacuo e suspendeu-se o resíduo no seio de acetato de etilo e lavou-se com uma solução de NaHC03 aquosa.' Secou-se a fase orgânica com Na2S04 e 188 concentrou-se in vácuo, para se- obter o composto do titulo. EM (m/e) : 230,2 ([M-H]", 100 %), ' (c) Éster metílico do ácido 2-(4-metoxi-benziloxi)-5-sulfamoil-benzóico A 4,8 mmole do éster metílico do ácido 2-hidroxi-5-sulfamoil-benzóico, 5,2 mmole do álcool 4-metoxibenzíliço e 5,2 mmole de trifenilfosfina, no seio de 8 mL THF, adicionou-se 5,2 mmole de azodicarboxilato de di-terc-butilo e agitou-se a mistura à TA, durante 2 horas. Concentrou-se então a mistura in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: gradiente de acetato de etilo/heptano), para se obter o composto do título. EM (m/e): 350,2 ([M-H]”, 100 %) (d) Ácido 2-(4-metoxi-benziloxi)-5-sulfamoil-benzóico A 2,5 mmole do éster metílico do ácido 2-(4-metoxi-benziloxi) -5-sulfamoil-benzóico, no seio de 6 mL de THF, adicionou-se 5 mmole de NaOH aquoso 2 M e aqueceu-se a mistura a, 60 °C, durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a mistura para a. TA e extraiu-se duas vezes com acetato de 'etilo. Acidificou-se a fase aquosa para pH 1 com HC1 aquoso 5 M e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas .combinadas com NaCl aquoso, saturado e secou-se sobre N32S04. A evaporação in vacuo originou o composto do título, EM (m/e): 336,1 ([M-H]", 100 %) (e) (3-[4- (4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4-(4-metoxi-benziloxi)-benzeno-sulfonamida A uma solução de 3,5 mmole ' do ácido 2-(4-metoxi-benziloxi) -5-sulfamoil-benzóíco, no seio de 4 mL de 189 dimetilformamida e 12 mL de THF, adicionou-se'5,3 mmole de TBTU, 17,5 mmole de N-etildi-isopropilamina e 3,5 mmole de 3-fluoro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo (patente de invenção W09625414). Agitou-se então a mistura reaccional à TA durante 1 hora, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia em gel de silica (eluente: gradiente de acetato de etilo/heptano}, para se obter o composto do titulo, EM (m/e): 525,1 (M+H+) (f) (3-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]- 4-hidroxi-benzeno-sulfonamida
Fez-se borbulhar hidrogénio gasoso através de . uma solução de 1,0 mmole de (3-[4-(4-ciano-3-fluorofenil)-piperazino-l-carbonil]-4-(4-metoxi-benziloxi)-benzeno-sul-fonamida, no seio de 40 mL de THF contendo 50 mg de paládio em carvão a 10 % e algumas gotas de ácido acético, durante 6 horas, à TA. Depois fez-se a purga da mistura reaccional com árgon, filtrou-se através de celite e coricentrou-sè o filtrado in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluente: gradiente de metanol/dicloro-metano), para se obter o composto do título. EM (m/e): 403,1 ( [M-H]", 100 %)
Em analogia com os exemplos 6.38 (e) e (f), prepararam-se os compostos 6.39 e 6.40 do quadro que se segue, a partir do ácido 2-(4-metoxi-benziloxi)-5-sulfamoil-benzóico e da pipérazina apropriada, seguido de hidrogenólise com paládio em carvão catalítico:
Exemp. Nome Sistemático Materiais Iniciais EM (m/e) 6.39 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fènil)-piperazino-l-carbonilj-4-hidroxi-benzeno-sulfonamida 3-fluoro-4-piperazin-l-ii-benzonitrilo (patente de invenção WO 9625414) 403,1 (M-H) 190 3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil- 1-(2-fluoro-4-metano- 456,2 6.40 fenil)-piperazino-l-carbonil]-4- sulfonil-fenil)- (M-H) hidroxi-benzeno-sulf onamida piperazina (comercial)
Exemplo 622
Preparação de 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-isobutoxi-benzeno-sulfonamida A 0,1 mmole ' de (3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-hidroxi-benzeno-sulfonamida . {composto 6.38), 0,5 mmole de 2-metil-l-propanol e 0,3 mmole de difenil-2-piridilfosfina, no seio de 4 mL dê THF, adicionou-se 0,3 mmole de azodicarboxilato de di-terc-butilo e agitou-se a- mistura a 60 °C, durante 4 horas. Diluiu-se então a mistura com acetato de etilo e lavou-se duas vezes com HC1 aquoso 5 M e depois com uma solução de NaCl saturada, aquosa. Secou-se então a fase orgânica com Na2SC>4 e concentrou-se iri yacuo. Triturou-seo resíduo no seio de éter, para se obter o composto do título. EM (m/e) : 459,2 ( [M-H]~, 100 %)
Em analogia com o exemplo 622, prepararam-se os compostos .623 a 632 do quadro que se segue, a partir dos compostos 6.3,8 a 6.4Ό e do álcool apropriado:
Exemp. N° . Home Sistemático Materiais Iniciais PM encont. (M+H) 623 3-[ 4- {4-ciano-3-fluoro-fenil} -piperazino-l-carbonil] -4-cicloperitÍloxi-. benzeno-sulfonamida 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-hidroxi-benzeno-sulfonamida (composto 6.38) e ciclopentanol 471,3 (M-H) 624 3- [4- (4-cianò-2-fluoro-fenil) -píperazino-1-cartoonil]-4-isopropoxi-benzeno-sulfonamida 3-[4-(4-cíano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-hidroxi-benzeno-sulfonamida (composto 6.39) e 2-propanol 445,2 (M-H) 191 625 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-isobutoxi-benzeno-sulfonamida 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil}-piperazino-l-carbonil]-4-hidroxi-benzeno-sulfonamida (composto 6.39} e 2-metil-l-propanol 459,2 (M-H) 626 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-ciclopentiloxi-benzeno-sulfonamida 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-hidroxi-benzeno-sulfonamida (composto 6.39) e ciclopentanol 471,3 (M-H) 627 3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-isobutoxi-benzeno-sulfonamida 3- [4- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-hidroxi-benzeno-sulfonamida (composto 6.40) e 2-metil-l-propanol 512,3 (M-H) 628 4-ciclopentiloxi-3-[4-(2-fΓuoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzeno-sulfonamida 3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-hidroxi- benzeno·-sulfonamida (composto 6,40) e ciclopentanol 524,5 (M-H) 629 3- [4- (4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperasino-1-carbonil]“4-isopropoxi-benzeno-sulfonamida . 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-hidroxi-bénzeno-sulfonamida (composto 6.38) e 2-propanol 445,1 (M-H) 630 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4- ciclobutilmetoxi-benzeno-sulfonamida . 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazino-l-carbonil]-4-hidroxi-benzeno-sulfonamida (composto 6,38).e ciclobutanometanol 471,3 (M-H) 631 ' 3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-4-isopropoxi-benzeno-sulfonamida 3- [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-hidroxi-benzeno-sulfonamida (composto 6.40) e 2-propanol 498,4 (M-H) 632 4-ciclcbutílmstoxi-3-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-benzeno-sulfonamida 3-[4- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -4-hidroxi-benzeno-sulfonamida (composto 6.40) e o iclobutanometanol 524,5 (M-H)
Exemplo 7.1
Preparação de 3-piperazin-l-il-5-trifluorometil-piridazina 192 (a) 3-Cloro-5-trifluorometil-piridazina
Adicionou-se 5-trifluorometil-piridazin-3-ol [244268-34-6] (1 g) a uma solução agitada de cloreto de fosforiloxi e agitou-se a mistura reaccional a 80 °Cr durante .1 hora. Passado este tempo, deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se em gelo e, passados 5 minutos, extraiu-se duas vezes no seio de uma solução aquosa com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas combinadas, com sulfato, de sódio e concentrou-se in vacuo. Destilou-se o resíduo num aparelho de Kugelrohr (pb > 80-100 °C @ 12 mBar) , para se obter o composto do titulo (0,26 g). EM (m/e): 182,0 (b) . Éster terc-butllico do ácido 4-(5-trif.luorometil-piri- dazin-3-il)-piperazino-l-carboxílico
Adicionou-se 3-cloro-5-trifluorometil-piridazina (200 mg) ao éster terc-butílico do ácido piperazino-l-carboxílico (231 mg), no seio de dimetilacetamida (3 mL) e agitou-se a mistura reaccional a 100 °C, durante 3 horas. Passado este tempo, deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo. Filtrou-se o sólido e lavou-se com acetato de etilo. Depois concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se então por meio de cromatografia em coluna . (Si02, heptano/EtOAc), para se obter o composto do título, sob a forma de ura. sólido branco (364 mg). EM (m/e): 333,4 (M+H+, 100 %) (c) 3-Piperazin-l-il-5-trifluorometil-piridazina
Dissolveu-se o éster terc-butílico do ácido 4-(5-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazino-l-carboxílico (45 mg), no seio de diclorometano (0,5 mL) e adicionou-se ácido 193 trifluoroacético (0,5 raL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos antes.de se concentrar in vacuor para se obter o composto . do titulo impuro, que se utilizou directamente na etapa seguinte sem mais purificação ou análise..
Exemplo 7.2
Preparação do ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,l^dimetil-etoxi)-benzóico
Ao ácido 2-fluoro-5-metano-sulfonil-benzóico [247569-56-8] (600 mg), no seio de dimetílacetamida (10 mL ), adicionou-se carbonato de césio a 170 °C. Adicionou-se primeiro à mistura reaccional 2-trifluorometil-propanol (0,9.4 mL) seguido de mais' 0,47 mL de 2'4 em 24 horas. Após um total de 72 horas, ' acidificou-se a mistura reaccional por adição de' .ácido fórmico, concentrou-se in vacuo e purificou-se por CLER preparativa, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido castanho claro (897 mg). EM (m/e) 325,3- (M-H, 100 %)
Exemplo 7.3
Preparação de 5-metano-sulfonil-2-piperázin.-l--il-pirimidina (a) Cloreto de 3-dimetllamino-2-metano-sulfonil-alilideno-dimetil-amónio
Ao ácido sulfonil-acético (1,5 g), no seio de dimetil-formamida, adicionou-se, lentamente, oxicloreto fosforoso, durante 5 minutos e deixou-se a mistura reaccional em agitação a 70 °C, durante 1 hora e depois à temperatura ambiente, durante a . noite. Verteu-se em seguida, 194 directamente, a mistura reaccional sobre uma coluna de cromatografia curta (SÍO2, 100 g), eluindo-se, sucessivamente, com 50Q mL de EtOAc, THF, EtOAc/EtOH (50/50), EtOH e, finalmente, MeOH, para se obter o composto do titulo (1,58 g) . EM (m/e) : 204,9 (M+) (b) 5-Metano-sulfonil-2-piperazin-l-il-pirimidina
Preparou-se o composto do titulo em analogia com o exemplo 2.25, utilizando cloreto de 3-dimetilamino-2-metano-sulfonilalilideno-dimetil-amónio como material inicial. EM (m/e): 243,1 (M+H+, 100 %)
Exemplo 7.4
Preparação do ácido 1-{5-raetano~sulfonil-piridin-2-il)-piperazino-trifluoro-acético
Preparou-se o composto do titulo em analogia com o exemplo 7.1 (b-c), a partir de 2-bromo-5-(metano-sulfonil)-piridina e do éster terc-butilico do ácido piperazino-1-carboxílico. EM (m/e): 242,1 (M+H+, 100 %)
Em analogia com o exemplo 5, prepararam-se os compostos 633 a 644 do quadro que se segue, a partir dos derivados de ácido e derivados de piperazina:
Exemp. N°. Nome Sistemático Materiais Iniciais PM encont. (M+H) 633 rác-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridazin-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazin-l-il]-metanona 3-piperazin“l-il“5-trifluorometil-piridazina (coirposto 7.1) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) 527,0 195 634 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi) -fenil]-[4-(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina (composto 2.25) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-benzóico (composto 7.2) 541,0' 635 (5-metano-sulfonil-2- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4- (5- trifluorometil-pirimidin-2-11)-piperazin-l-il]-metanona 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina (composto 2.25) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((3)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.6) 527,2 636 [5-metano-sulfonil-2-{(R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-tr.ifluoroinetil-pirimidin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 2-piperazin-l-il-5-triflnorometil-pirimidina (composto 2.25) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)—2,2,2— trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.7·) 527,2 637 [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-. etoxi)-fenil]-metanona 1-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (composto 5.5) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,1-dimetil-etoxi)-benzóico (composto 7.2) 558,2 638 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina (composto 2.25) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (composto 1.5) 513,3 639 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4~ (5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona 2-piperazin-l-il-5-trifluorometi1-pirimidina (composto 2.25) e ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.4) 485,4 640 [4-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] - [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,1-dimeti.l-etoxi)-fenil]-metanona ácido 1-(2,5-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)piperazino-trifluoro-acético (composto 2.20) e ácido 5-metano-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-l, 1-dimetil-etoxi)-benzóico (composto 7.2) 585,3 641 [4-(2,3-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] - [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluOro-l,1- 1-(2,3-fenil)-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazina (composto 5.3) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,1-dimetil- 585,3 196 dimetil-etoxi)-fenil]-metanona etoxi)-benzóico (composto 7.2) 642 [4- (2, 6-difluoro-4-metano-, sulfonil-fenil)-piperazin-l-il] - [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,1-dimetil-etoxi)-fenil]-metanona ácido 1-(2,6-difluoro-4-metano-sulfonil-fenil)piperazino-trifluorò-acético (composto 2.23) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,1-dimetil-etoxi)-benzóico (composto 7.2) 585,2 643 rac~[4-(5-metano-sulfonil-pirimldln-2-il)-piperazin-l-il] - [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-etil-etoxi)-fenil]-metanona 5-metano-sulfonil-2-piperazin-l-il-pirimidina (composto 7.3) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil etoxi)-benzóico (composto 3.1) 537,3 644 rac-[4-(5-metano-sulfonil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] - [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona ácido 1-(5-metano-sulfonil-piridin-2-íl)-piperazino-trifluoro-acético (composto 7.4) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 3.1) '536,3 '
Exemplo 645
Preparação de (2-aliloxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorome-til-fenil)-piperazin-l-il]-metanona
Preparou-se o composto do titulo em analogia com o exemplo 62, a partir de (2-hidroxi-5-nitrofenil)-[4-(4-tri-fluorometilfenil)-piperazin-l-il]-metanona (composto 2.1) e brometo de ciclopropilo. EM (m/e): 436,5 (MH+, 100 %)
Exemplo 7.5
Preparação do ácido 2-benziloxi-5-metano-sulfonil-l>enzóico
Preparou-se o composto do titulo em analogia com o exemplo 2.10, a partir de 5-(metano-sulfonil)-salicilato de metilo e álcool benzilico. EM (m/e): 305,3 (M-H, 100'%)
Exemplo 646 197
Preparação de (2-benziloxi-5-metano-sulfonil-fenil) -[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -meta-nona
Preparou-se o composto do título em analogia' com o exemplo 5, a partir de 1-(3-fluoro-5-trifluorometil-pi-ridín-2-il·}-piperazina (composto 5.5) e ácido 2-benzil-oxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 7.5). EM (m/e): 538,4 (MH4, 100 %)
Exemplo 647
Preparação de (2-benziloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona
Preparou-se o composto do título em analogia com o exemplo 5, a partir de 1-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fe-nil)-piperazina (comercial) e ácido 2-benziloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 7.5). EM (m/e): 547,4 (MH4, 100 %)
Exemplo 648
Preparação de [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil) -piperazin-l-il]- (2-hidroxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona
Hidrogenou-se, à pressão atmosférica, à temperatura ambiente, durante 2 horas, uma mistura de 0,915 mmole de (2-benziloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-meta-no-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 0,05 mmole de paládio em carvão (10 %), no seio de 12,5 mL de metanol. Após a adição do clorofórmio, filtrou-se a mistura e evaporou-se o dissolvente, para se obter o composto do título. EM (m/e) : 474,3 (M+NH44, 100 %) 198
Exemplo 7.6
Preparação de 5-piperazin-l-il-2-trifluorometil-pirimidina (a) 5-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina : A uma solução de 38 mmole' de trifluoroacetamidina., no seio de 70 ' mL de acetonitrilo, adicionou-se 37,92 mmole de fosfato de hexaflúor e ((Z)-2-cloro-3-dimetilamino-alilide-no)-dimetil-amónio (CAS: 291756-76-8), seguido de 45,5 mmole de trietilamina. Agitou-se a solução amarela à temperatura ambiente,· durante 5 horas,., depois verteu-se em água e extraiu-se 3 vezes' com éter. Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e destilou-se a 760 mm Hg, para se obter o composto do título. EM (m/e): 182,2 (M+, 1Ό0 %) (b) Éster terc-butilico do ácido 4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazino-l-carboxilico
Adicionou-se 0,26 mmole de 5-cloro-2-trifluorometil-pirimidina a 0,26 mmole de éster terc-butílico do ácido piperazino-l-carboxílico, no seio de 1,5 mL de dimetilacetamida e agitou-se a mistura reaccional a 150 °C, durante 10 minutos, num forno de microondas. Passado este tempo, concentrou-se a mistura. reaccional e depois puri-ficou-se o resíduo por cromatograf ia em coluna (S1O2, heptano/EtOAc), para se obter o composto do título. EM (m/e) : 333,2 (M+H+, 100 %) (c) 5-Piperazin-1-11-2-trifluorometil-pirimidina
Preparou-se o composto do título em analogia com o exemplo 7.1 (c) , a partir do éster terc-butílico do ácido 199 4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazino-l-carboxí-lico. EM (m/e): 233,0 (M+H+, 100 %)
Exemplo 7.7
Preparação de 5'-trifluoroiiietil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2r ]bipxrazinxló (a) 2-Bromo-5-trifluorometll-plrazina A uma suspensão de 0,423 mmole de brometo de cobre (II), no seio de THF (1 mL) , adicionou-se, gota a gota, 0,51 mmole de terc-butilnitrito, a 0 °C, durante 2 minutos. Adicionou-se, gota a gota, durante 5 minutos, a 0 °C, 0,37 mmole de 5-trifluorometil-pirazin-2-ilamina (CAS:' 69816-38-2; patente de invenção WO 9518097), em solução, no seio de THF (0,5 mL) .· Agitou-se a mistura a 0 °.C, durante 1 hora, à temperatura ambiente, durante 21 horas e parou-se a reacção com água. Extraiu-se a fase aquosa com éter. Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se à pressão atmosférica. Purificou-se então o resíduo por cromatografia em coluna (SÍO2, éter), para se obter o composto do titulo. (b) . 5'-Trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']- bipira-zinilo
Preparou-se . o composto do título em analogia com o exemplo 7.6 (b-c) , a partir de 2-bromo-5-trifluorometil- pirazina EM (m/e): 233,0 (M+H+, 100 %)
Exemplo 7.8
Preparação de 3-pipérazin-l-il-6-trifluorometil-piridazina 200
Preparou-se o composto do titulo em analogia com o exemplo 7.6 {b-c), a partir de 3-cloro-6-trifluorometil- piridazina <CAS: 258.506-68-2} . ‘ EM (m/e):. 233,0 (M+H+, 100 %)
Em analogia com o exemplo 5, prepararam-se os compostos 649 a 660 do quadro que se segue, a partir dos derivados de ácido e derivados de piperazina:
Exemp. N°. Nome Sistemático Materiais Iniciais PM encont. (M+H) 649 [5-metano-sulfonil-2-((S) - . 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (4- (2-tri-fluorometil-pirimidin-5-il) -piperazin-l-il]-metano-na 5-piperazin-l-il~2-trifluorome-til-pirimidina (composto 7.6) e. ácido 5-metano-sulfonií-2-((S)— 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.6) 527,2 650 [5-metano-sulf.onil-2- (R) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(2-triflu-orometil-pirimidin-5-il) -piperazin-l-il]-metanona 5-piperazin-l-il-2-trifluorometil-pirimidina (composto 7.6) e· ácido 5-metano-sulfonil-2-{(R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico. (composto 5.7) 527,0 651 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil) - [4-.(2-trifluoròmetil-pirimidin-5-il)-piperazin-l-il]-metanona 5-piperazi.n-l-il-2-trif luoro-metil-pirimidina (composto 7,6) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-beiizóico (composto 1.2) 473,0 652 . [5-metano-sulfonil-2-((S) — 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil] - (5'.-trifluorometil-2,3,5,6-tetrá-hidro-[1,2']-bipírazinil-4-il)-metanona 5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipirazinilo (composto 7.7) e ácido. 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.6) 527,2 653 [5-metano-sulfonil-2-((R)-2, 2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5'-trifluorometil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']-bipirazinil-4-il)-metanona 5'-trifluorometil-3,4,5,6-te-tra-hidro-2H-[1,2']-bipirazinilo (composto 7.7) e ácido 5-iaetano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-etil-etoxi)-benzóico (composto 5.7) 527,2 654 (2-isopropoxi-5-metano- 5'-trifluorometil-3,4,5,6-te- 473,4 201 sulfonil-fenil)-(5'-trifluorometil-2,3,5, 6-tetra-hidro-[1,2']-bipirazinil-4-il)-metanona tra-hidro-2H-[1,2']-bipirazi-nilo (composto 7.7} e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (composto 1.2) 655 [ 5-metano-sulf oni1-2-me t il-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazin-l-il]-metanona 3-piperazin-l-il-6-trifluorometil-piridazina (composto 7.8) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.6) 527,3 656 (2-isopropoxi-5-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazin-l-il)-metanona 3-piperazin-l-il-6-trifluorometil-piridazina (composto 7.8) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfoni1-benzóico (composto 1.2) 473,3 65*7 [5-metano-sulfonil-2-{(R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazin-l-il]-metanona 3-piperazin-l-il-6-trifluorometil-piridazina (composto 7.8) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (composto 5.7) 527,3 658 ' [5-mstano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1, 1-dimetil-etoxi)-fenil]-[4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazin-l-il]-metanona 5-piperazin-l-il-2-trifluorometil-pirimidina (composto 7.6) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,1-dimetil-etoxi)-benzóico (composto 7.2) 541,3 659 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazin-l-il]-metanona 3-piperazin-l-il-6-trifluõrometil-piridazina (composto 7.8) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l, 1-dimetil-etoxi)-benzóico (composto 7.2) 541,3 660 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,l-dimetil-etoxi)-fenil]-(5'-trifluorometil-2,3, 5, 6- tetra-hidro-[l,2']- bipirazinil-4-il)-metanona 5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipirazinilo (composto 7.7) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,1— dimetil-etoxi)-benzóico (composto 7.2) 541,3
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição utilizáveis sob . o ponto de vista farmacêutico, possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especifica- 202 mente verificou-se que os compostos da presente invenção são bons inibidores do transportador I de glicina (TGli-1).
Analisaram-se os compostos de acordo com o ensaio que se dá aqui a seguir.
Soluções e materiais
Meio DMEM completo: Mistura nutriente F-12 (Gibco Life-technologies), soro bovino fetal (SBF) a 5 % (Gibco Life-technologies), penicilina/estreptomicina a 1 % (Gibco Life-technologies), 0,6 mg/mL de higromicina (Gibco Life-technologies) , glutamina 1 mM (Gibco Life-technologies).
Tampão de absorção (TA) : NaCl 150 mM, Hepes-Tris 10 mM, pH 7,4, CaCl2 1 mM, KC1 2,5 mM, MgS04 2,5 mM, ( + )D-glícose 10 mM. Células Flp-in™-0HC. (Invitrogen Cat n°. R758-07) transfectadas estavelmente com ADNc de TGlim-lb.
Ensaio de inibição da absorção de glicina (TGlim-lb)
No primeiro dia, colocou-se me placa células de mamífero (Flp-in™-0HC) , transf ectadas com ADNc de TGlim-lb, a uma densidade de 40.000 células/tubo, em meio F-12 completo, .sem higromicina, em placas de cultura de 96 cavidades. No segundo dia, aspirou-se o meio e lavaram-se as células duas vezes com tampão de absorção (TA) . Incubaram-se então as células durante 20 minutos, a 22 °C, quer com (i) sem concorrente potencial, (ii) glicina 10 mM não radioactiva, (iii) uma concentração de um inibidor potencial. Utilizou-se uma gama de concentrações do inibidor potencial para gerar dados, para calcular a concentração de inibidor, que resultasse num efeito de 50 % (por exemplo CI50, a concentração do concorrente de inibição 203 da absorção de glicina em 5 0, %) . Adicionou-se então., imediatamente, uma solução contendo [3H]-glicina 60 nM (11— 16 Ci/mmole) e glicina não radioactiva 25 μΜ. Incubaram-se as placas com 'uma ligeira agitação e parou-se a reacção por aspiração da mistura e lavagem (3 vezes) com TA arrefecido com gelo. Fez-se a lise das células com um líquido de cintilação, agitou-se 3 horas e contou-se a ràdioactividade nas células utilizando um contador de cintilação.
Os compostos preparados exibiram uma CI50 (μΜ) rio TGli-1, num intervalo de 0,006-5,0. Os compostos preferidos mostraram uma CI50 (μΜ) em TGLi-1, no intervalo de 0,006-0,05, conforme sem ostra no quadro a seguir.
Exemplo N°. CI50 (pM) Exemplo N° . CI50 (pM) Exemplo N° . CI50 (pM) 1 0,039 213 0,021 430 0, 037 5 0,012 215 0,049 435 0, 029 15 0,015 228 ' 0,047 437 0,026 28 0,012 234 0,043 438 0,047 54 0,05 244 0,042 . 439 0,021 62 : 0,017 247 ' 0, 03 ' 459 ' 0,04 63 0,028 249 0,032 · .4 61 0,046 64 0,025 250 0,061 464 0,02 66 0,032 251 0,032 465 0,04 68 0,008 256 0,032 466 0,026 70 0,008 258 0,086 468 ' 0,02 71 0,008 260 0,043 469 CM O , O i 1 72 0,026 261 0,043 470 0,03 . 74 0,016 2 62' . 0,042 475 0,04 78 0,012 281. 0,021 481 0,03 80 0,029 282 0,027 488 0,039 84 0,04 283 0,008 491 0,037 88 0,007 284 0,01 494 0,03 204
Exemplo N° . CIE0 (pM) Exemplo N° . CISo (pM) Exemplo N°. CI50 (pM) . 92 0,05 285 0,042 504 0,025 95 ' 0,035 287 0,033 505 0,024 100 0,02 288 0,025 506 0,046 104 0,046 289 0,018 ; 507 0,031 . 105 0,039 290 0,017 408 0,026 109 0,021 291 0,013 509 0,03 . 111 0,035 292 0,021 510 0,015 112 0,024 293 0,034 514 0, 045 116 0,019 294 0,037 515 0,04 117 0,044 295 0,016 517 0, 035 118 0,024 296 0,043 518 0, 033 128 0,02 . 298 0,021 519 0, 035 131 0,03 299 0,044 524 0, 012 132 0,038 300 0,016 525 0,021 135 0, 041 301 m 0 O 526 0,009 136 0,027 . 302 . 0,013 527 0,006 137 0,027 303 0,006 528 0, 015 138 0,017 311 0,04 5 529 0, 013 139 0,024 313 0,018 530 0,0057 142 0,034 317 0,04.1 531 0,028 144 0,045 319' 0,031 534 0,049 145 0,015 321 0,018 537 0,03 146 0,019 322 0,028 546 0,035 147 0, 031 324 0,039 554 0,019 148 0,036 325 0,033 557 0,042 164 0,019 328 0,032 558 0,029. . 165 0, 47 329 0,016 561 0,038 167 . 0,016 330 0,018 562 0,044 169 0,012 363 0,008 563 0,043 170 0,031 3 67 0,036 564 0, 041 172 0, 019 369 0,032 566 cn 0 0 205
Exemplo N° . CIS0 <pM) Exemplo N° . CI50 (pM) Exemplo N° . CI50 (pM) 180 0,036 371 0,041 . 568 0,044 182 ' 0,03 372 0,006 570 0,046 184 0,022· 373 · 0,035 571 0,05 186 . 0,048 375 0,035 573 0,037 194 0,047 393 0,032 574 0,034 196- 0,041 400 0,023 576 0,039 202 0,024 '407 0,027 578 0,041 207 0,023 408 0, 037 589 0,032 209 0,041 411 0,045 595 0,049 210 0,039 412 0, 033 637 0,047 211 0,043 413 0, 03 212 0,029 417 0,046
Os compostos de fórmula geral I e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I, podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo,' sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode contudo ser efectuada rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios, parentericamente, por exemplo, sob a forma de soluções de injecção.
Os compostos de fórmula geral I podem ser tratados com veículos inorgânicos ou orgânicos, inertes sob o ponto de vista farmacêutico, para a. produção de preparações farmacêuticas. Pode-se utilizar lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e similares, por exemplo, como esses veículos, para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelati- 206 na dura. Os veículos apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos. e líquidos e similares. Consoante a natureza da substância activa não são necessários veículos, contudo, eles são normalmente necessários no caso das cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para a produção de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleos vegetais e similares. Os veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizan-tes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes de alteração do sabor ou anti-oxidantes. Podem também conter ainda outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico.
Os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico, podem também constituir um dos objectos da presente invenção, assim como, acontece com o processo para a sua produção, que compreende em pôr em contacto um ou mais compostos de fórmula geral I e/ou sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e, se desejado, uma ou mais de outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico, numa forma de administração. galénica em conjunto com um ou mais veículos inertes sob o ponto de vista terapêutico. 207
As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, o tratamento ou a prevenção de esquizofrenia, distúrbios cognitivos e doença de Alzheimer. A dosagem pode variar dentro de amplos limites e terá que ser obviamente ajustada às necessidades individuais em cada caso em particular. No caso de administração oral, a dosagem para adultos pode variar desde cerca de 0,01 mg até cerca de 1.000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou de uma quantidade correspondente de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior pode também ser excedido quando isso se considerar indicado·.
Formulação de Comprimidos (Granulação em via Húmida)
Item Ingredientes mg/compriraido 1. Composto de Fórm. Geral I 5 mg 5 25 mg 25 100 mg 100 500 mg 500 2. Lactose Anidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-RX .1500 6 6 6 30 4 . Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831
Processo de Fabrico 1. Misturar os items 1, 2, 3 e 4 e granulá-los com água purificada. 2. Secar os grânulos a 50 °C. 3. Passar os grânulos através de um equipamento de moagem apropriado. 208 4.
Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir numa prensa apropriada.
Formulação de Cápsulas
Item Ingredientes mg/cápsula 1. Composto de Fórm. Geral I 5 mg 5 25 mg 25 100 mg 100 500 mg 500 2. Lactose Hidratada 159 123 148 — 3. Amido de Milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnésio 1 2 2 . 5 Total 200 200 300 . 600
Processo de Fabrico 1. Misturar os itens 1, 2 e 3 num misturar apropriado, durante 30 minutos. 2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante .3 minutos. 3. Encher numa cápsula apropriada.
Lisboa, 25 de Fevereiro de 2008 209

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES Compostos de fórmula geral
    caracterizados pelo facto de Ar representar arilo insubstituido ou substituído seleccionado no grupo que consiste em fenilo, benzilo, naftilo, bifenilo e indanilo ou heteroariló com 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três átomos' de. azoto e em. que os grupos arilo e heteroarilopodem estar substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, NO2, CN, alquilo Cx-Cg, alquilo Cx~Cg substituído .por halogéneo, alquilo'. Cx-Cg substituído por hidroxi, (CH2).n-alcoxi Cx-Cg, alcoxi Cx-Cg substituído por halogéneo, NR7R8, . C (0) R9, SO2R10, -C(CH3)=NOR7 ou por um heterociclo aromático com 5 átomos no núcleo contendo 1-4 heteroátomos, seleccionados entre N e 0, que está eventualmente substituído por alquilo Cx~C6; R1 representar hidrogénio ou alquilo Cx-Cg;' R2 representar hidrogénio ou alquilo Cx-C6, alcenilo C2-C6, alquilo Ci-Cs substituído por halogéneo, alquilo Ci~C6 substituído pòr hidroxi, (CH2)n-cicloalquilo C3-C7 eventualmente substituído por 1 alcoxi Cx-Cs ou por halogéneo ou representar CH (CH3) -cicloalquilo C3-C7, (CH2) n+i“C (0) R9, (CH2)n+i-CN, bibiclo [2.2.1] -heptilo, - (CH2)n+i-O-alquilo Ci-Cg, (CH2) n-heterocicloalquilof '' CCH2)n“ arilo ou (CH2) n-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos selecciónados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto em que arilo, heterocicloalquilo e heteroarilo estão insubstituidos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que' consiste em hidroxi, halogéneo, alquilo Ci-Cg ou alcoxi Ci-Cg; R3, R4 e R6 representarem, independentemente uns dos outros, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, alquilo Gi-C6 ou alcoxi Ci-C5 ou Ó-cicloalquilo C3-C6,· R5 representar N02, CN, C(0)R9 ou S02R10; R7 e R0 representarem, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R9 representar hidrogénio, alquilo Ci-Cô, alcoxi Ci-C6 ou NR7R8; R10 representar alquilo C1-C6 eventualmente substituído por halogéneo, (CH2)n“CÍcloalquilo C3-C6, (CH2)n_ alcoxi C3-C6, (CH2) n-heterocicloalquilo ou NR7R8; n representar 0, 1, ou 2; e os seus sais de adição de acido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, 2 com a condição de que 1—[5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofe-nil)-piperazina, 1- [5- (amino-sulfonil) -2-metoxibenzoil] -4- (4-f.luoro-, fenil)-piperazina, 1-[5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluo-rometil)fenil]-piperazina, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-me-toxi-5-nitrobenzoil] -2-metilpiperazina, 1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina, 4- [4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazina, 1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1- [4- (dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzo.il] -4- (2, 4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina, 1- (4-cloro-2-nitrofenil) -4-.[4- (dimetilamino) -2-metoxi- 5- nitrobenzoil]-piperazina 4 —[4 —(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina e 1-[(2-benziloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperazina estejam excluídos.
  2. 2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ar representar fenilo substituído, R2 representa alquilo Ci-Cg e R5 representar S(0)2CH3 ou S(0}2CH2CH3·.
  3. 3. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo facto de representarem: 3 1- {3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona, 3- fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 2- Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanò-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo> [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, l-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanó-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona, 4- [4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-bénzoil)-piperazin- 1- il]-benzonitrilo, 3- fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 2- fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluoro-metil-fen.il)-piperazin-l-il]-metanona, [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, [4-(3-fluoro-4-trifluòrometil-fenil)-piperazin-l-il] -(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfoni.l-fenil) -metanona, [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-,(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, 2.3- difluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 2.3- difluoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metano-s.ulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 2,5.-dif luoro-4- [4- (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 2,6-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 4 3,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 4- [4- (2-tert-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil) -pipe-razin-l-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo, 5- clorò“2-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 4- [4- (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil“benzoIl) --piperazin-l-il] -2,5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (.2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil“benzoil) -pipera-zin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo, (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-terc-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(2>5-di-fluò-ro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 1-(4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-ben-zoil]-piperazin-l-il}-3-fluorofenil)-etanona, 4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-S-metano-sulfonil-ben-zoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, 4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-ben-zoil]-piperazin-l-il}-3-fluoro-benzonitrilo, 4 — {4 —[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-ben-zoil]-piperazin-1 -il}-2-fluoro-benzonitrilo, (2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, [2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]- [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-{2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, [2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4-ètano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 5 rac-l-{4-[4- (2-sec-butoxi-5-metano-sulforiil-benzoil) -piperazin-1-il]-3-f luoro-f enil }.-etanona, rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil·)-piperazin-l-il]-3-fluoro-berizonitrilo, rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-benzonitrilo, rac-(2-sec-butoxi-5-metano“Sulfonil-fenil)-[4-(2-fluo-ro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanóna, rac-(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(4-(3-fluo-ro-4-trifluorometil^fenil)-piperazin-l-il] -metanóna, (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifluoro-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanóna, (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-trifÍuoro-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanóna, . 2-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -5-trifluorometil-benzonitrilo, 1-{2-fluoro-4-[4-{2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-ben- ‘ zoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona,.
  4. [4-(3-fluoro-4-metanes ulfonil-fenil)-piperazin-l-il]- (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanóna, 1- {2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-fenil}-etanona, 2- [4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -5-trif luorometil-benzonitrilo, (5-etano-sulfonil-2-isopropoxi-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanóna, [4-(4-difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazin^l-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanóna, [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilj-piperazin-l-il] - (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil- fenil)-metanóna, 3- fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-benzaldeido, [4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil;) -metanóna, 6 rac-(2-sec-butoxi-5-metano-sulfonir-fenil)-[4-(4-eta-no-sulfonil-2-fluoro-feníl) -piperazin-l-il] -metano-na, [4-(4-ciclobutano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il] -(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil·)-metanona, [4- (4-ciclopentanesulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il] -(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona,' [4-(4'-ciclopropanO"Sulfonil-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -(2-isobutoxi-5-metano-sulfoni-fenil)-metanona e [4-(4-ciclopropano-esulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-l-il] -(2-isopropoxi-5-metano-sulfoniÍ-fenil) -me- ' tanona. 4. Composto.s de fórmula .1, dê acordo com a- reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ar representar fenilo substituído, .R2 representar (CH2)n~cícloalquilo C3-C7 e R5 representar. S (0) 2CH3.
  5. 5. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo facto de serem representados por: 1—{4—[4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, 4-[4-(2-Ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pi-pefãzin-l-ii]-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluoro-benzonitrilo, {2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-tri-fluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclopropilmetoxi-5-mètano-sulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 7 (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfónil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -metariona, 1 — {4 —[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -3-fluoro-fen.il }-étanona, : 4-(4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -benzoni-trilo, 4 - [4- (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-berizoil) -piperazin-l-il] -3-fluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -2-fluoro-benzonitrilo, .(2-ciclopentiloxi-5-metano-sUlfonil-fenil)-[4- (2-fiuo-ro-4-trifluorom.etil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2 -ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-feni 1) - [ 4 - ( 3- f luoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -mer.anona, (2-cicÍopentiloxi-5-metano-sulfònil-f en.il) - [4 - (4-trifluo-ròmetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, : Rac- [2- (l-ciclopropil-étoxi)'-5-metano-sulfonil-fenil] -[4-{4-trifluorometil-fenil)-pipérazin-l-il]-metanona, .4-[4-(2-cicÍopentiloxi-5-:m.etano-sulfonil-benzoiÍ)-piperazin-l-il] -2,3-difluorc-benzonitrilo, 4- [4-:(2-ciclop.entiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil) -piperazin-l-il]-2, 5-difluoro-benzonitrilo, 4 - [4- ^-ciclobutilmetoxi-S-metano-sulfonil-benzoil)-pi-perazin-l-il]-benzonitrilo, 4-[4- (^-ciclobutilmetoxi-S-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il]-2-fluoro-benzonitrilo, . 4-[4-(2-ciclQbutiÍmetoxi-5-metano“Sulfon±l-benzoil)-pi- perazin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclòbutilmetoxi-5;-metano-sulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fénil}-piperazin-l-il]-metanona, 1 — {4 —[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazín-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, 2- [4- (2-οίο1ο^ΐϊΐΓηβ^χί-5-π^3ηο-3α1.£οηϊ1^βηζο11) -pi-*pérazin-l-il]-5-trifÍuórometiÍ-benzonitrilo, 8 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pi— perazin-l-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-cíclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pi-,perazin-l-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo, ' 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-surfonil-benzoil)-pi-perazin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pi-perazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo, 4-[4-(2-ciclopropiÍm.etoxi-5-metano-sulf onil-benzoil)-pi-perazín-l-il]-3., 5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4- (2-ciclopentiloxi-5-itietano-sulfonil-benzoil) -pipe-razin-l-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo, 4- [4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pi-perazin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo, 4 — [4 — (2-ciclopentiloxi-5-inetano-sulfonil-benzoil) -pipe-razin-l-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo, 5- cloro-2-[4- (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo,: 4-[4-(2-ciclohexiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pipera-zin-l-il]-benzonitrilo, 4-.[4- (2-ciclohexiloxi-5“metano-sulfonil-benzoil·) -pipera-zin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo, 4-[4-{2-cicloh-exiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pipe-razin-l-il]-2-fluoro-benzonitrilo, (2-ciclo-hexiloxi—5-metano-sulfonil-fenil)- [4-(4-tri-fluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (.2-ciclo-hexiloxi-5^metano-sulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona,· (2-ciclO“"hexiloxi-5-metano-sulfonil-f enil) - [4- (2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, l-{4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pipe-razin-l-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, 4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-pipera-zin-l-il]-3-fluoro-benzonitrilo, 9 (2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil) - [.4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2“CÍclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-.[4-(4-tri— fluorometano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, 1— {4—[4—(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -2-fluoro-fenil}-etanona, 2- [4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)^pipe-razin-l-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo, (2-ciclopropilnietoxi-5-itietano-sulfonil-fenil) - [4- (4-eta-no-sulfonil-2-fluoro-fenil·) -piperazin-l-il] -metanona, {2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-etano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclo-hexiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-{4-eta-no-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil) -.[4- (4-ciclo-propano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il-metaóo-na, (2-ciclo-hexiloxi-5-metano-esulfonil-fenil)-[4-(4-ci-clopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(4-ciclo-propano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-metanona .
  6. 6. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caractefizado pelo facto de Ar representar: fenilo substituído, R2 representar alquilo Ci-Cs substituído por halogéneo e R5 representar S(0)2CH3.
  7. 7. Compostos de- fórmula I de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de os compostos serem representados por: 10 1-(3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il]-fenil)-etanona, 3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -benzoil] -piperazin-l-il}-benzonitrilo, [4-(2-- fluoro-4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il) -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi}-fenil]-me-tanona, [4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-me-tanona, [4-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-me-tanona, 3-fluoro-4-{4-[5“metano-sulfonil-2-(3,3,3-trirfluoro-propoxi)-benzoil)-piperazin-l-il}-benzonitrilo, [4-(3-fluoro-4-trifluororaetil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona, [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona, 1- (3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-fenil)-etanona, 2,5-difluoro-4-[4-(5-metano-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-benzonitrilo, 2,3-difluoro-4-{4-[2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5- metano-sulfo.nil-benzoil] -piperazin-l-il} -benzonitrilo, 2- fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-penta- fluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-me-tanona, 11 2.3- difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pen-tafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, 3, 5-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pen-tafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitri-lo, 2-{4-[2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfo-nil-benzoil]-piperazin-l-il}-5-trifluorometil-benzoni-trilo, rac-2,3-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri- . fluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzo-nitrilo, 2- Fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2^(2,2,3,3-tetra- fluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, 3- fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetra-fluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fe-nll]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-meta-nona, [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fe-nil]-metanona, 2.3- difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetra-fluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, 3,5-Difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetra-fluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1 -il}-benzonitrilo, [4- ('3,4-dichloro-fenil) -piperazin-l-il] - [5-metano-sul-fonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona, rac-5-cloro-2-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, rac-3,5-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, 12 rac-2,5-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin~l-il}-benzo-nitrilo, rac-2,6-difluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzoni-trilo, rac-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, rac-3-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluo-ro-l-metil-etoxi}-benzoil]-piperazin-l-il}-benzonitri- 1c, rac-2-fluoro-4-{4-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluo-ro-l-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-l-il·}-benzonitri-i°, rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi}-fenil]-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il] -metanona, rac-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, rac-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2- (2, 2,2-trifluoro-l-metil- . etoxi)-fenil]-metanona, [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S ou R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S ou R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-· etoxi) -fenil].- [4- (4-trifluorometilfenil) -piperazin-l- il]-metanona e [5-metano-sulfonil-2-((R ou S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-. il]-metanona. 13
  8. 8. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação. 1, caracterizados pelo facto de Ar representar fenilo substituído, R2 representar alquilo Οχ-Οε; alquilo Οχ-Ce substituído por halogéneo, (CH2) n-cicloalquilo C3-C7, biciclo[2.2.1]heptilo, (CH2) n“0-al.quilo Ci-Cg ou (CH2)n“ heterocicloalquilo e R5 representar N02.
  9. 9. Compostos de fórmula I, de acordo com a ..reivindicação 8, caracterizados pelo facto de esses compostos serem re-, presentados por 1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-benzoil]— piperazin-l-il}-fenil)-etanona, (2“isopropoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometii-fe-nil)-piperazin-l-il]-metanona,. :(2-ciclopropilmetoxi-5-nit.ro-fenil)-[4-(4-trifluorome-til-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclobutilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorome-. til-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-butoxi-5-nitro-fenil)-[4- [4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, .[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluo-rometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-isobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fe-nil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclopentiloxi-5-nitro-fenil).- [4- (4-trifluorometil-. fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (5-nitro-2-propoxi-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, (2-ciclobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il J -metanona, Rac-(2-sec-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, 14 [5-nitro-2- (2,.2^ 3, 3-tetrafluoro-propoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, [5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(4-tri-fluorome.til-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, [2-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona, [2-(2-cloro-etoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-feriil)-piperazin-l-il]-metanona e [5-nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona.
  10. 10. Compostos dé fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ar representar fenilo substituído, R2 representar alquilo Ci-Cç; alquilo Ci-C6 substituído por halogéneo, (CH2)n~cicloalquilo ^3-07^ e R5 representar S(0)2NHCH3.
  11. 11. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo facto de esses compostos serem representados por 3-4-{4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-N-metil-4-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-ciano-fenil)-piperazina-l-carbonil] -4-isobu-toxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, I 15 3-[4-(4-ciano-fenil·)-piperazina-l-carbonil]-4-ciclopen-tiloxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4- (4-c.iano-fenil).-piperazina-l-carbonil] -4-ciclobu-tilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fen.il) -piperazina-l-carbonil] -4-isobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4- (4-ciano-2-fluoro-fenil).-piperazina-l-carbonil J- 4- (2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-4-isopropoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4- {4-ciano-2-fluoro-fen.il) -piperazina-l-carbonil] -4-. ciclopentiloxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazine-l-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-4-çiclopropilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]- 4- isobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]- 4- {2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]- 4- ciclopentiloxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]- 4- ciclobutoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 3- [4-(4-acetil-2-fluoro-fenil) -piperazina-l-carbonil] - 4- ciclopropilmetoxi-N-metil-benzeno-sulfonamida, 4-isobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-carbonil] -benzeno-sulfonamida, 4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazinà-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, 4-isopropoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-pi-perazina-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, 16 4-ciclopentiloxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, 4-ciclobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-carbonil] -benzeno-sulfonamida, 4-ciclopropilmètoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fe-nil)-piperazina-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, 4-ciclobutil-metoxi-N-metil-3-[4- (4-trifluorometil^fe-nil)-piperazina-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-carbonil] -4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzenesulfonamida, 3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzeno-sulfonámida, N-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -3- [4- ( 4'-trif íuorome-til-fenil)-piperazina-l-carbonil]-benzeno-sulfonamida, rac-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-3-(4- (4--trifluorometil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-benzeno- sulfonamida, rac-3-[4-(4-ciano-2,5-difluoro-fenil)-piperazina-l-car-bonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzeno-sulfonamida e rac-3-[4-(4-ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-l-carbonil] -N-metil-4- (2,2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzeno-sulfonamida.
  12. 12. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ar representar um grupo heteroarilo com 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três átomos de azoto, R2 representar alquilo C5.-C6 ou (CH2) n-cicloalquilo C3-C7 e R5 representar SO2CH3.
  13. 13. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 12, caracterizados pelo facto de esses compostos serem representados por 17 [4-(3--cloro-5-trif luorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, 6-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-l-il] -nicotinonitrilo, (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(5-tri-fluorometil-piridín-2-íl)-piperazin-l-il]-metanona, [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazín-1 -il]-(2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(6-tri-fluorometil-piridin-3-il)-piperazin-l-il]-metanona, [4-(3-fluoro-5-trifluorometíl-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil) -metanona e (2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[4-(3-fluo-ro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona.
  14. 14. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelô facto de Ar representar um grupo de heteroarilo de 6 átomos no núcleo, contendo um, dois ou três átomos de azoto, . R2 representar alquilo Ci-Cg substituído por halogéneo e R5 representar S02CH3.
  15. 15. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 14, caracterizados pelo facto de esses compostos serem representados por rac-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-me-tiletoxi)-fenil]-metanona, rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifÍuoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pipe-razin-l-il]-metanona, 18 rac-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-[5-metano-sulfonil-2- (2,'2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, raç-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-me- . tiletoxi)-fenil]-metanona, rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) —fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S ou R) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] -metanona, [ 5-metano-sulfonil-2-((R ou S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]- [4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il.]-metanona, [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il] -[5-metano-sulfonil-2-{(S)-2,2,2-trifluoro-l-metil- . etoxi)-fenil]-metanona e [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il] - [5-metâno-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,1-dimetil-etoxi)-fenil]-metanona.
  16. 16. Processo para a preparação de um composto de. fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, processo esse caracterizado por compreender a) a reacção de um composto de fórmula .
    com um composto de fórmula 19 I
    III na presença de um agente de activação tal como TBTU (2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio-tetrafluoroborato)' . para se obter um composto de fórmula
    (I) em que os substituintes têm os significados definidos antes ou b) a reacção de um composto de fórmula
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, quando preparado por um processo conforme reivindicado na reivindicação 16.
  18. 18. Medicamento, caracterizado por conter um ou mais com postos, de acordo com a reivindicação 1 ou contendo 4- (3-amin.o-4-nitrofenil) -1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi- 5- nitrobenzõil]-2-metil-piperazina, 1-[4-(dimetilamino) "-2-metoxi-5-nitrobenzoil] -2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina, 4- [4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina, 1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi- 5- nitrobenzoil]-piperazina, 1- [4-(dimetilamino) -2-metoxi-5-nitrobenzoil] -“4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina, 1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina e 4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina.
  19. 19. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, .caracterizado pelo facto de se destinar ao tratamento de doenças à base do inibidor da absorção de glicina. 26 I
  20. 20. Medicamento de· acordo com a reivindicação 19, caracte-rizado pelo facto de as doenças serem psicoses, dor, disfunção da memória e da aprendizagem, esquizofrenia, demência e outras doenças em que estão envolvidos processos tais como distúrbios de déficit de atenção ou doença de Alzheimer.
    20 com um composto de fórmula R2OH eventualmente na presença de um catalisador, tal como Cu (II) e uma base como carbonato de potássio, carbonato de césio ou de sódio para se obter um composto de fórmula
    em que X representa halogéneo e os outros substitu-intes têm os significados definidos antes ou c) a reacção de um composto de fórmula
    VI com um composto de fórmula R2X 21 na presença de uma base ê eventualmente na presença de micro-ondas para se obter um composto de fórmula
    em que X representa halogéneo, mesilato ou triflato e os outros suhstituintes têm os significados definidos antes ou d) a reacção de um composto de fórmula
    R2OH em condições de Mitsunobu na presença de uma fosfonina para se obter um composto de fórmula 22
    em que os substituintes têm os significados definidos antes ou e) a reacção de um composto de fórmula
    I I ! ArX para se obter um composto de fórmula
    em que X representa um halogéneo e os outros substi tuintes têm os significados definidos antes ou í 23 f) a reacção de um composto de fórmula
    Ia com uma amina ou um álcool correspondentes, na presença de um agente de activação par se obter um composto de fórmula
    em que R9 representa alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci~Cg ou NR7R8; e os outros substituintes têm os significados definidos antes ou d) a reacção de um composto de fórmula
    com um.composto dê fórmula RONH2 para se obter um composto de fórmula 24 I I
    em que R representa H ou alquilo e os outros substitu-intes têm os significados definidos na reivindicação 1 ou h) a reacçao de um composto de fórmula I i I
    com um agente de redução como boro-hidreto de sódio (quando R representa H) ou um agente de alquilação como alquil-litio (quando R representa alquilo} para se obter um composto de fórmula i j I \
    25 em que R representa hidrogénio ou alquilo e os outros substituintes têm os significados definidos na reivindicação 1 e se desejado, a conversão dos compostos obtidos, em sais de adição de- ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  21. 21. Utilização de um ' composto, tal como reivindicado na reivindicação 1 ou de um dos seguintes compostos 1-[5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-{3-clorofe-nil) -piperazina., 1-[5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofe-nil)-piperazina, 1-[5-(amino-sulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-piperazina, 4- (3-amino-4-nitrofenil) -1- [4-'(diitietÍlamino) -2-metoxi- 5- nitrobenzoil]-2-metilpiperazina, 1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina, 4- [4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-l-(4-nitrofenil)-piperazina, 1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi- 5- nítrobenzoil] -piperazina,· 1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-di-nitrofenil)-2-metil-piperazina, 1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina e 4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina. para a ' produção de medicamentos para o tratamento de psicoses, dor, disfunção neuro-degenerativa na memória e na aprendizagem, esquizofrenia, demência e outras 27 doenças em que estão envolvidos processos cognitivos tais como distúrbios de déficit de atenção ou doença de Alzheimer. Lisboa/ 25 de Fevereiro de 2008 2E
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