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KR20060037434A - Ｏｒ-치환된 페닐 그룹을 갖는 피페라진 및 ｇｌｙｔ1억제제로서 그의 용도 - Google Patents

Ｏｒ-치환된 페닐 그룹을 갖는 피페라진 및 ｇｌｙｔ1억제제로서 그의 용도 Download PDF

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KR20060037434A
KR20060037434A KR1020067002786A KR20067002786A KR20060037434A KR 20060037434 A KR20060037434 A KR 20060037434A KR 1020067002786 A KR1020067002786 A KR 1020067002786A KR 20067002786 A KR20067002786 A KR 20067002786A KR 20060037434 A KR20060037434 A KR 20060037434A
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South Korea
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methanesulfonyl
piperazin
fluoro
trifluoromethyl
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KR1020067002786A
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시네스 졸리돈
로버트 나르퀴지안
매티아스 하인리히 네트코벤
로저 데이비드 노크로스
엠마누엘 피나드
헨리 스탈더
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006009709049-PCT00141
상기 식에서, 치환체들은 제 1 항에 개시되어 있다.
상기 화합물은 글리신 흡수 억제제를 기본으로, 질병, 예를 들어 정신병, 통증, 퇴행성 기억 및 학습 장애, 정신분열증, 치매, 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 예를 들어 주의력 결핍 장애 또는 알쯔하이머 병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

ＯＲ-치환된 페닐 그룹을 갖는 피페라진 및 ＧＬＹＴ1 억제제로서 그의 용도{PIPERAZINE WITH OR-SUBSTITUTED PHENYL GROUP AND THEIR USE AS GLYT1 INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112006009709049-PCT00001
상기 식에서,
Ar은 비 치환되거나 치환된 아릴 또는 비 치환되거나 치환된 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C1-C6)-알콕시, 할로겐에 의해 치환 된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, -C(CH3)=NOR7로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해, 또는 N 및 O 중에서 선택된 하나 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, (C1-C6)-알킬에 의해 임의로 치환된 5-원 방향족 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있으며;
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 (CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬이거나, 또는 CH(CH3)-(C3-C7)-사이클로알킬, (CH2)n+1-C(O)-R9, (CH2)n+1-CN, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, (CH2)n+1-O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-헤테로사이클로알킬, (CH2)n-아릴 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)n-5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이때 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비 치환되거나 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)- 알콕시 또는 O-(C3-C6)-사이클로알킬이고;
R5는 NO2, CN, C(O)R9 또는 SO2R10이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R10은 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-(C3-C6)-알콕시, (CH2)n-헤테로사이클로알킬 또는 NR7R8이고;
n은 0, 1 또는 2이나; 단
1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(3-클로로페닐)-피페라진,
1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진,
1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진,
4-(3-아미노-4-나이트로페닐)-1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-피페라진,
1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-4-(4-나이트로페닐)-피페라진,
4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-1-(4-나이트로페닐)-피페라진,
1-(2-클로로-4-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-피페라진,
1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-4-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진,
1-(4-클로로-2-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-피페라진, 및
4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-1-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진은 제외한다.
화합물
1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(3-클로로페닐)-피페라진,
1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진, 및
1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진은 EP 0171636에 구체적으로 개시되어 있으며, 이들은 다수의 생리학적 및 병리학적 과정에서 결정적인 역할을 하는 탄산 탈수효소에 대해 억제 활성을 갖는다.
상기 제외된 다른 화합물들은 상업적으로 입수할 수 있는 제품들이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 신경학적 및 신경정신의학적 질환의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 글리신 전달체 1(GlyT-1)의 양호한 억제제이고 글리신 전달체 2(GlyT-2) 억제제에 대해 양호한 선택성을 가짐이 밝혀졌다.
정신분열증은 삽화성 양성 증상들, 예를 들어 망상, 환각, 사고력 장애 및 정신병, 및 지속적인 음성 증상들, 예를 들어 둔마된 정동, 주의력 장애 및 사회적 회피, 및 인지 장애를 특징으로 하는 점진적이고 황폐화되는 신경 질환이다(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000). 수십 년 동안, 연구자들은 도파민 시스템의 차단을 수반하는 치료 시술을 도출시킨 "도파민 과다활성" 가설에 초점을 두어 왔다(Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000). 이러한 약물학적 접근법은 작용 결과에 대한 최상의 레딕터인 음성 및 인지 증상을 불충분하게 다룬다(Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999).
1960년대 중반에 펜사이클리딘(PCP) 유사 화합물 및 비-경쟁적인 NMDA 수용체 길항물질인 관련 작용제(케타민)에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 유발되는 정신병유사 행동을 기본으로 하는 정신분열증의 보완 모델이 제안되었다. 흥미롭게도 건강한 지원자에서, PCP-유발된 정신병유사 행동은 인지 장애뿐만 아니라 양성 및 음성 증상들을 섞어놓았으며, 따라서 이는 환자의 정신분열증을 닮았다(Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45:668-679, 1999). 더욱 또한 감소된 수준의 NMDAR1 서브유닛을 발현하는 트랜스제닉 마우스는 약물학적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰되는 바와 유사한 행동 이상을 나타내며, 이는 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증 유사 행동을 유발한다는 모델을 입증한다(Mohn AR et al., Cell, 98:427-236, 1999).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 형성, 학습 및 기억에 중요한 역할을 한다, 예를 들어 NMDA 수용체는 시냅스 형성과 기억 형성 한계치의 관문인 등급화된 스위치로서 작용하는 듯 하다(Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361:31-39, 1993). 상기 NMDA NR2B 서브유닛을 과발현하는 트랜스제닉 마우스는 향상된 시냅스 형성성과 우수한 학습 및 기억 능력을 나타낸다(Tang JP et al., Natur, 401-63-69, 1999).
따라서, 글루타메이트 결핍을 정신분열증의 이상 생리학과 연루시키는 경우, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통한 글루타메이트 전달의 향상이 정신병 치료 및 인지 향상 효과를 모두 생성시킬 것으로 예견된다.
아미노산 글리신은 CNS에서 2 가지 중요한 작용을 하는 것으로 공지되어 있다. 상기는 스트리크닌 민감성 글리신 수용체에 결합하는 억제성 아미노산으로서 작용하고, 또한 흥분 활성에 영향을 주어, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 작용을 위해 글루타메이트와 필수적인 공-작용물질로서 작용한다. 글루타메이트는 시냅스 말단으로부터 활성 의존적인 방식으로 방출되는 반면, 글리신은 겉보기에 보다 일정한 수준으로 존재하고 글루타메이트에 대한 그의 반응을 위해 상기 수용체를 조절하는듯하다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 조절하는 가장 유효한 방법들 중 하나는 시냅스에서 그의 재흡수에 영향을 미치는 것이다. 신경전달물질 전달체는 세포 외 공간으로부터 신경전달물질을 제거함으로써 그의 세포 외 수명을 조절할 수 있으며 이에 의해 상기 시냅스 전달의 정도를 조절할 수 있다(Gainetdinov RR et al, Trends in Pharm. Sci., 23(8):367-373, 2002).
신경전달물질 전달체의 나트륨 및 클로라이드 계열의 일부를 형성하는 글리신 전달체는 시냅스 후 글리신 작용의 종료, 및 글리신의 시냅스 전 신경 말단 및 주변의 미세 아교세포 돌기 내로의 재흡수에 의한 낮은 세포 외 글리신 농도의 유지에 중요한 역할을 한다.
2 개의 독특한 글리신 전달체 유전자가 포유동물의 뇌로부터 클로닝되었으며(GlyT-1 및 GlyT-2), 이들은 약 50%의 아미노산 서열 상동성을 갖는 2 개의 전달체를 생성한다. GlyT-1은 교번 접목 및 교번 프로모터 사용으로부터 생성되는 4 개의 동형(1a, 1b, 1c 및 1d)을 제공한다. 이들 동형 중 2 개만이 설치류의 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). GlyT-2는 또한 어느 정도의 이질성을 제공한다. 2 개의 GlyT-2 동형(2a 및 2b)이 설치류의 뇌에서 동정되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에 위치하는 것으로 공지된 반면, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 우세한 아교세포 분포를 가지며 스트리크닌 민감성 글리신 수용체에 해당하는 영역뿐만 아니라 이들 영역의 외부(여기에서 상기는 NMDA 수용체 기능의 조절에 관여하는 것으로 가정되었다)에서도 발견된다(Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18:13-20, 2001). 따라서, NMDA 수용체 활성을 향상시키기 위한 한 가지 전략은 GlyT-1 전달체의 억제에 의해 시냅스 NMDA 수용체의 국소 미세환경 중의 글리신 농도를 상승시키는 것이다(Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophysiol, 89(2):691-703, 2003).
글리신 전달체 억제제는 신경학적 및 신경정신의학적 질환의 치료에 적합하다. 관련 질환 상태의 대부분은 정신병, 정신분열증(Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4):563-572, 2001), 정신병적 기분 장애, 예를 들어 심각한 주요 우울 장애, 심각한 조증 등의 정신병 질환과 관련된 기분 장애, 또는 양극 장애와 관련된 울증, 및 정신분열증과 관련된 기분 장애(Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67:173-202, 2002), 자폐 장애(Carlsson ML, J. Neural Trans., 105:525-535, 1998), 인지 장애, 예를 들어 치매, 예를 들어 연령 관련 치매 및 알쯔하이머 유형 노인성 치매, 인간을 포함한 포유동물의 기억력 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증(Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4):563-572, 2001)이다.
따라서, GlyT-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성화 증가는 정신병, 정신분열증, 치매, 및 인지 과정이 손상된 다른 질병들, 예를 들어 주의력 결핍 장애 또는 알쯔하이머 병의 치료제를 이끌어낼 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, Glyt-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성화와 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도, 그의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기본으로 하는 약제 및 그의 제조뿐만 아니라 정신병, 기억력 및 학습 장애, 정신분열증, 치매, 및 인지 과정이 손상된 다른 질환, 예를 들어 주의력 결핍 장애 또는 알쯔하이머 병과 같은 질병의 억제 또는 예방에 있어서 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 정신분열증, 인지 장애 및 알쯔하이머 병이다.
더욱 또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이들의 상응하는 모든 거울상 이성체 및/또는 광학 이성체를 포함한다.
본 발명에 사용된 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 포화된 직쇄- 또는 분지-쇄 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 그룹이다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"아릴"이란 용어는 하나 이상의 고리가 실제로 방향족인 하나 이상의 축합된 고리들로 이루어진 1 가의 환상 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인다닐을 나타낸다.
"1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴"이란 용어는 1 가의 방향족 카보사이클릭 라디칼, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 1,3,5-트리아지닐을 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 비 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐을 나타낸다.
"N 및 O 중에서 선택된 하나 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클"이란 용어는 예를 들어 1,2,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타낸다.
"산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴"이란 용어는 1 가의 방향족 카보사이클릭 라디칼, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴 또는 이속사졸릴을 나타낸다.
"할로겐에 의해 치환된 알킬"이란 용어는 예를 들어 하기의 그룹들을 나타낸다: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F.
"하이드록시에 의해 치환된 알킬"이란 용어는 예를 들어 하기의 그룹들을 나타낸다: CH(OH)CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH(CH3)CH2OH, (CH2)2OH, (CH2)3OH 또는 CH2C[(CH3)]2-CH2OH.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"이란 용어는 무기 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양은 하기 화학식 I-1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염이다:
Figure 112006009709049-PCT00002
상기 식에서,
Ar은 치환된 아릴 또는 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 비 치환되거나 치환된 6-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9, 및 SO2R10으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2는 (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-헤테로사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-C(O)-R9, (C1-C6)-알킬-CN, (C2-C6)-알킬-O-R13, (C2-C6)-알킬-NR7R8, 아릴 또는 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴, (C1-C6)-알킬-아릴 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 1, 2 또는 3 개의 헤 테로원자를 함유하는 (C1-C6)-알킬-5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이때 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비 치환되거나 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R5는 NO2, CN, C(O)R9, SO2R10 또는 NR11R12이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R9는 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R10은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 NR7R8이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C(O)-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬이거나, 또는 N-원자와 함께 할로겐, (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
R13은 하이드록시, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이나; 단
1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(3-클로로페닐)-피페라진,
1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진,
1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진,
4-(3-아미노-4-나이트로페닐)-1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-피페라진,
1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-4-(4-나이트로페닐)-피페라진,
4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-1-(4-나이트로페닐)-피페라진,
1-(2-클로로-4-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-피페라진,
1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-4-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진,
1-(4-클로로-2-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-피페라진, 및
4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-1-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진은 제외한다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염이다:
Figure 112006009709049-PCT00003
상기 식에서,
R은 수소 또는 할로겐이고;
R'는 수소 또는 할로겐이고;
R"는 CN, C(O)-(C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 S(O)2-(C1-C6)-알킬이고;
R"'는 수소이고;
R5는 S(O)2-(C1-C6)-알킬, S(O)2NH2 또는 NO2이고;
R2는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, -(CH2)2O-(C1-C6)-알킬, 벤질 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴이나; 단
1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(3-클로로페닐)-피페라진 및
1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진은 제외한다.
본 발명의 추가의 실시태양은
R이 수소 또는 플루오로이고;
R'가 수소 또는 플루오로이고;
R"가 CN, C(O)CH3, CF3 또는 S(O)2-CH3이고;
R"'가 수소이고;
R5가 S(O)2-CH3, S(O)2NH2 또는 NO2이고;
R2가 (C1-C6)-알킬, -CH2-사이클로프로필, 사이클로펜틸, -CH2-CF3 또는 -(CH2)2-O-CH3, 벤질 또는 플루오로에 의해 치환된 페닐인 화학식 Ia의 화합물, 예를 들어 하기의 화합물들이다:
2-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐]-에탄온,
4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
3-플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤 조나이트릴,
2-플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-4-[4-(트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온 또는
[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온.
본 발명의 추가의 실시태양은
R5가 S(O)2-CH3이고 R2가 CH2-사이클로프로필인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물이다:
4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴.
화학식 Ia의 화합물은 또한
R5가 S(O)2-CH3이고 R2가 CH2CF3인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물이다:
[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온 또는
[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온.
화학식 Ia의 화합물은 또한
R5가 S(O)2-CH3이고 R2가 사이클로펜틸인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물이다:
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴 또는
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조나이트릴.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은
Ar이 치환된 페닐이고, R2가 (C1-C6)알킬이고, R5가 S(O)2CH3 또는 S(O)2CH2CH3인 화합물이다.
하기의 특정한 화합물들이 상기 그룹과 관련 있다:
1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
3-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
2-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]- 벤조나이트릴,
[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
3-플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
2-플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-4-[4-(트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
[4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
[4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
2,3-다이플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
2,3-다이플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
2,5-다이플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
2,6-다이플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
3,5-다이플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
4-[4-(2-3급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,3-다이플루오로벤조나이트릴,
5-클로로-2-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
4-[4-(2-3급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,5-다이플루오로벤조나이트릴,
4-[4-(2-3급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
(2-3급-부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-3급-부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2,5-다이플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
1-(4-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-페닐)-에탄온,
4-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
4-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-벤조나이트릴,
4-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-2-플루오로-벤조나이트릴,
[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-페닐]-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-페닐]-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-페닐]-[4-(2-플루오로-4-에탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일}-메탄온,
rac-1-{4-[4-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
rac-4-[4-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
rac-4-[4-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조나이트릴,
rac-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
rac-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
2-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
1-{2-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
[4-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
1-{2-플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
2-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
(5-에탄설포닐-2-아이소프로폭시-페닐)-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(4-다이플루오로메틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
3-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤즈알데하이드,
[4-(4-에탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
rac-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-에탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(4-사이클로부탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
[4-(4-사이클로펜탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
[4-(4-사이클로프로판설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온, 및
[4-(4-사이클로프로판설포닐-2,5-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온.
화학식 I 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 Ar이 치환된 페닐이고, R2가 (CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬이고 R5가 S(O)2CH3인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물들이다:
1-{4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로페닐}-에탄온,
4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조나이트릴,
(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
1-{4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로페닐}-에탄온,
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조나이트릴,
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
Rac-[2-(1-사이클로프로필-에톡시)-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,3-다이플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,5-다이플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
1-{4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로페닐}-에탄온,
2-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,3-다이플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,5-다이플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3,5-다이플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,6-다이플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3,5-다이플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3,5-다이플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,6-다이플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,6-다이플루오로-벤조나이트릴,
5-클로로-2-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
4-[4-(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조나이트릴,
(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
1-{4-[4-(2-사이클로부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로페닐}-에탄온,
4-[4-(2-사이클로부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
(2-사이클로부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
1-{4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로페닐}-에탄온,
2-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-에탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-에탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-에탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-사이클로프로판설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-사이클로프로판설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-사이클로프로판설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온.
Ar이 치환된 페닐이고, R2가 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이고, R5가 S(O)2CH3인 추가의 화합물들이 바람직하다. 하기의 화합물들이 상기 그룹과 관련 있다:
1-(3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온,
[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온,
[4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온,
3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온,
[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온,
1-(3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
2,5-다이플루오로-4-[4-(5-메탄설포닐-2-트라이플루오로메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
2,3-다이플루오로-4-{4-[2-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
2-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
2,3-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
3,5-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
2-{4-[2-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
rac-2,3-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
2-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온,
2,3-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
3,5-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온,
rac-5-클로로-2-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
rac-3,5-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
rac-2,5-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
rac-2,6-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
rac-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
rac-3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
rac-2-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
rac-5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
rac-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
rac-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-메탄설포닐-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온, 및
[5-메탄설포닐-2-((R 또는 S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 Ar이 치환된 페닐이고, R2가 (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬, 바이사이클[2.2.1]헵틸, (CH2)n-O-(C1-C6)-알킬 또는 CH2)n-헤테로사이클로알킬이고, R5가 NO2인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물들이다:
1-(3-플루오로-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
(2-아이소프로폭시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로프로필메톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로부틸메톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-부톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-나이트로-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-아이소부톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로펜틸옥시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(5-나이트로-2-프로폭시-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로부톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
Rac-(2-2급-부톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[5-나이트로-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[5-나이트로-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[2-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-5-나이트로-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
[2-(2-클로로-에톡시)-5-나이트로-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온, 및
[5-나이트로-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온.
Ar이 치환된 페닐이고, R2가 (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 (CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬이고, R5가 S(O)2NHCH3인 화합물이 또한 바람직하다.
3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-아이소부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부틸메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-아이소부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-벤젠 설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부틸메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-아이소부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-(2,2-다이메틸프로폭시)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-아이소프로폭시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로프로필메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부틸메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-아이소부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-(2,2-다이메틸프로 폭시)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로프로필메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
4-아이소부톡시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
4-(2,2-다이메틸-프로폭시)-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
4-아이소프로폭시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
4-사이클로부톡시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
4-사이클로프로필메톡시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
4-사이클로부틸메톡시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진- 1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤젠설폰아미드,
3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-벤젠설폰아미드,
N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
rac-N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
rac-3-[4-(4-시아노-2,5-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰아미드, 및
rac-3-[4-(4-시아노-2,3-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰아미드.
화학식 I 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 Ar이 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 치환된 6-원 헤테로아릴 그룹이고, R2가 (C1-C6)-알킬 또는 CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬이고, R5가 SO2CH3인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물들이다:
[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
6-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴,
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온, 및
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온.
화학식 I 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 Ar이 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 치환된 6-원 헤테로아릴 그룹이고, R2가 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이고, R5가 SO2CH3인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물들이다:
rac-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
rac-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트 라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
rac-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
rac-[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
rac-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[5-메탄설포닐-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[5-메탄설포닐-2-((R 또는 S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온.
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온, 및
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
본 발명의 화학식 I 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 하기 개시하는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 상기 방법은
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 활성화제, 예를 들어 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보 레이트)의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
Figure 112006009709049-PCT00004
Figure 112006009709049-PCT00005
화학식 I
Figure 112006009709049-PCT00006
(상기 식들에서, 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
b) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R2OH의 화합물과, 임의로 촉매, 예를 들어 Cu(I)I 및 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
Figure 112006009709049-PCT00007
화학식 I
Figure 112006009709049-PCT00008
(상기 식들에서, X는 할로겐이고, 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
c) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 R2X의 화합물과, 염기의 존재 하에서 및 임의로 극초단파의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
Figure 112006009709049-PCT00009
화학식 I
Figure 112006009709049-PCT00010
(상기 식들에서, X는 할로겐, 메실레이트 또는 트라이플레이트이고, 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
d) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 R2OH의 화합물과, 미츠노부 조건 하에 포스핀의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
화학식 VI
Figure 112006009709049-PCT00011
화학식 I
Figure 112006009709049-PCT00012
(상기 식들에서, 상기 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
e) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 ArX의 화합물과 반응시켜 하기 화학 식 I의 화합물을 수득하거나:
Figure 112006009709049-PCT00013
화학식 I
Figure 112006009709049-PCT00014
(상기 식들에서, X는 할로겐이고, 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
f) 하기 화학식 Ia의 화합물을 상응하는 아민 또는 알콜과, 활성화제의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나:
화학식 Ia
Figure 112006009709049-PCT00015
Figure 112006009709049-PCT00016
(상기 식들에서,
R9는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
g) 하기 화학식 Ic의 화합물을 화학식 RONH2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 수득하거나:
Figure 112006009709049-PCT00017
Figure 112006009709049-PCT00018
(상기 식들에서, R은 H 또는 알킬이고, 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
h) 하기 화학식 Ic의 화합물을 붕수소화 나트륨과 같은 환원제(R이 H인 경우) 또는 알킬리튬과 같은 알킬화제(R이 알킬인 경우)와 반응시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 수득하고:
화학식 Ic
Figure 112006009709049-PCT00019
Figure 112006009709049-PCT00020
(상기 식들에서, R은 H 또는 알킬이고 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다),
경우에 따라, 상기 수득된 화합물들을 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함한다.
화학식 I의 화합물을 변형 방법 a) 내지 h) 및 하기 반응식 1 내지 8에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질을 상업적으로 입수하거나 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006009709049-PCT00021
(커플링/Y의 임의적인 제거/X: 할로겐/Y:H 또는 보호 그룹(즉 boc)/구리 촉매)
화학식 I의 화합물을, 화학식 II의 피페라진 유도체를 화학식 III의 상응하는 산과 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제의 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 III의 산을 화학식 IV의 산과 화학식 R2OH의 알콜을 임의로 Cu(I)Br과 같은 구리 염의 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 II의 피페라진 유도체를, 상응하는 피페라진을 ArX와 함께 가열하거나 또는 N-보호된 피페라진을 팔라듐 촉매의 존재 하에서 ArX와 반응시킨 다음 보호 그룹을 절단함으로써 제조할 수 있다. 상기 보호 그룹은 전형적으로는 3급-부톡시카보닐(Boc)이다.
Figure 112006009709049-PCT00022
한편으로, 화학식 I의 화합물을, 화학식 V의 아실-피페라진과 화학식 R2OH의 알콜을 임의로 Cu(I)I와 같은 구리 염의 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 V의 아실페파라진 유도체를, 화학식 IV의 산과 화학식 II의 피페라진 유도체를 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제의 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006009709049-PCT00023
화학식 I의 화합물을, 화학식 VI의 화합물과 화학식 R2X의 친전자성 화합물을 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에서, 임의로 극초단파의 존재 하에 반응시킴 으로써 제조할 수 있으며, 상기에서 X는 할로겐, 메실레이트 또는 트라이플레이트이다.
Figure 112006009709049-PCT00024
화학식 I의 화합물을, 화학식 VI의 페놀과 화학식 R2OH의 알콜을 미츠노부 조건 하에 트라이페닐포스핀 또는 다이페닐-2-피리딜포스핀과 같은 포스핀 및 다이에틸아자다이카복실레이트 또는 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트와 같은 다이알킬아자다이카복실레이트의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 VI의 화합물을, 벤질 에테르로서 보호된 페놀(R2가 벤질인 I)의 탈보호(예를 들어 수소를 사용하여)에 의해 제조할 수 있다. 한편으로, 화학식 VI의 화합물을, 화학 식 II의 피페라진 유도체를 화학식 VII의 산과 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)와 같은 활성화제의 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006009709049-PCT00025
화학식 I의 화합물을 화학식 VIII의 피페라진과 ArX를 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006009709049-PCT00026
(상기에서, R9는 (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이다)
R9가 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ib의 화합물을, 화학식 Ia의 산을 상응하는 아민 또는 알콜과 카보닐다이이미다졸과 같은 활성화제의 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006009709049-PCT00027
화학식 Id의 화합물을 반응식 7에 따라, 카보닐 그룹을 갖는 화학식 Ic의 화합물을 화학식 RONH2(여기에서 R은 H 또는 알킬이고 R9는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006009709049-PCT00028
R이 H 또는 알킬이고 R9가 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬인 화학식 Ie의 화합물을, 카보닐 그룹을 갖는 화학식 Ic의 화합물을 붕수소화 나트륨과 같은 환원제(R이 H인 경우) 또는 알킬리튬과 같은 알킬화제(R이 알킬인 경우)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 키랄 화합물들의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC를 사용하여 분리시킬 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염을 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
하기 660 개의 실시예들은 본 발명을 제한 없이 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 주어진다.
하기의 약어들이 실시예에 사용되었다:
RT: 실온;
n-Boc-피페라진: 3 급-부틸 1-피페라진카복실레이트,
옥손(등록상표): (칼륨 퍼옥시모노설페이트) 2KHSO5·KHSO4·K2SO4,
EtOAc: 에틸 아세테이트;
THF: 테트라하이드로퓨란;
TBTU: 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트;
DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민,
DMF: N,N-다이메틸폼아미드
실시예 1.1
1-(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진의 제조
(a) 4-(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에 스터
톨루엔 50 ㎖ 중의 20 밀리몰 1-브로모-2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤젠, 24.7 밀리몰 n-Boc-피페라진, 0.1 밀리몰 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 복합체, 28.8 밀리몰 나트륨-t-부톡사이드 및 0.4 밀리몰 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐의 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에 혼합물을 15 g 아이소류트(Isolute) HM-N으로 처리하고 모든 휘발성 물질들을 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 헵탄/EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 정제시켜 증발시킨 후에 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 1-(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진
디옥산 20 ㎖ 중의 9 밀리몰 4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 혼합물을 디옥산 중의 8.93 ㎖의 4N HCl로 80 ℃에서 2 시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 물 20 ㎖, 2M Na2CO3 20 ㎖로 처리하고, EtOAc 50 ㎖로 추출하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 30 ㎖로 세척하였다. 모든 수성 상들을 합하고 EtOAc 50 ㎖로 추출하였다. 합한 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 1.1을 수득하였다.
Figure 112006009709049-PCT00029
실시예 1.2
2- 아이소프로폭시 -5- 메탄설포닐 -벤조산의 제조
(a) 2- 클로로 -5- 메탄설포닐 -벤조산
메탄올 400 ㎖ 중의 99 밀리몰 2-클로로-5-(메틸티오)벤조산에 0 ℃에서 296 밀리몰의 옥손(등록상표)을 가하고 상기 혼합물을 RT에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 400 ㎖로 3 회 추출하고 합한 유기 상들을 1N HCl 300 ㎖ 및 NaCl 포화 수용액 300 ㎖로 2 회 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 2- 아이소프로폭시 -5- 메탄설포닐 -벤조산
NEt3 5 ㎖ 및 아이소프로판올 25 ㎖ 중의 2.13 밀리몰 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산, 0.64 밀리몰 Cu(I)Br의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 16 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 휘발성 물질들을 진공 하에서 제거하고 잔사를 1N HCl 70 ㎖에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 분획들을 건조 및 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 아세토나이트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 예비 HPLC에 의해 정제시켰다. 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 1.2를 수득하였다.
MS(m/e): 257.0(MH-, 100%)
실시예 1.2(b)와 유사하게 하기 표의 화합물 1.3 내지 1.7을 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산 및 적합한 알콜로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00030
실시예 1.8
1-{3- 플루오로 -4-[4-(2- 플루오로 -5-나이트로- 벤조일 )-피페라진-1-일]- 페닐 }- 에탄온의 제조
디옥산 1 ㎖ 중의 0.261 밀리몰 2-플루오로-5-나이트로-벤조일 클로라이드[CAS: 7304-32-7; Feng and Burgess, Chem. Europ. J. EN, 5:3261-3272(1999)] 용액을 0.522 밀리몰 트라이에탄올아민에 이어서 디옥산 1 ㎖ 중의 0.261 밀리몰 1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-에탄온(CAS: 189763-57-3; WO 97/14,690) 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 오일을 물에 용해시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 검을 실리카젤 상에서 정제하여(용출제: 헵탄/에틸아세테이트 0% 내지 20%(10 분)) 표제 화합물 1.8을 수득하였다.
MS(m/e): 390.2(MH+, 100%)
실시예 1.9
(2- 요오도 -5- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메 탄온의 제조
(a) 2-아미노-5- 메탄설포닐 -벤조산
4.26 밀리몰 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산, 0.39 밀리몰 구리 분말 및 25% 수산화 암모늄 10 ㎖의 혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 125 내지 130 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 1N HCl로 pH = 2로 산성화하였다. 수득된 고체를 물로 세척하고 건조시켜(HV, 50 ℃, 1 시간) 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 214.1(M-H, 100%).
(b) 2- 요오도 -5- 메탄설포닐 -벤조산
황산 1.7 ㎖ 및 물 1.7 ㎖의 혼합물 중의 3.0 밀리몰 2-아미노-5-메탄설포닐-벤조산 현탁액에 온도가 3 ℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 물 1.7 ㎖ 중의 3.92 밀리몰 아질산 나트륨 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 1.7 ㎖ 중의 3.0 밀리몰 KI 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 갈색 현탁액을 rt로 가온하고 30 분 동안 교반하였다. 과잉의 요오드를 몇 방울의 나트륨 수소설파이트 용액을 가하여 불활성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조(HV, 50 ℃, 1 시간)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 325.0(M-H, 100%)
(c) (2- 요오도 -5- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일] 메탄온
다이메틸폼아미드 20 ㎖ 중의 9.2 밀리몰 2-요오도-5-메탄설포닐-벤조산 용 액에 11.5 밀리몰 TBTU, 46.0 밀리몰 N-에틸다이아이소프로필아민 및 11.0 밀리몰 1-(4-트라이플루오로메틸페닐)피페라진(ABCR F07741NB, [30459-17-7])을 연속적으로 가하였다. 이어서 상기 반응물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, 50 g, CH2Cl2/MeOH/NH3 = 100/0/0 내지 95/4.5/0.5) 표제 화합물 1.9를 수득하였다. MS(m/e): 539.1(M+H+)
실시예 5
[4-(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
DMF 1 ㎖ 중의 0.05 밀리몰 2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(화합물 1.2), 0.06 밀리몰 1-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진, 0.055 밀리몰 TBTU 및 0.25 밀리몰 DIPEA의 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. MeOH/HCOOH 1/1 0.5 ㎖을 가하고 상기 혼합물을 아세토나이트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 예비 HPLC 분리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/e): 489.2(MH+, 100%)
실시예 5와 유사하게, 하기 표의 화합물 1 내지 4, 6 내지 46 및 52 내지 54를 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00031
Figure 112006009709049-PCT00032
Figure 112006009709049-PCT00033
Figure 112006009709049-PCT00034
실시예 47
1-{3- 플루오로 -4-[4-(2- 메톡시 -5-나이트로- 벤조일 )-피페라진-1-일]- 페닐 }- 에탄온의 제조
디옥산 1.5 ㎖ 중의 0.257 밀리몰 1-{3-플루오로-4-[4-(2-플루오로-5-나이트로-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온(화합물 1.8) 용액에 나트륨 메톡사이드 102 ㎎을 나누어 가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 ㎖로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고 이어서 에틸아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피시켜(용출제: 헵탄/에틸아세테이트 0% 내지 30%(10 분)) 화합물 47을 수득하였다.
MS(m/e): 402.2(M+H+, 100%)
실시예 48
(2- 벤질옥시 -5- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸페닐 )-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
0.19 밀리몰 (2-요오도-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(화합물 1.9), 0.037 밀리몰 CuI, 0.37 밀리몰 Cs2CO3, 0.074 밀리몰 1,10-펜안트롤린 및 벤질 알콜 0.4 ㎖의 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석하고 여과하였다. 유기층을 물로 2 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 오일을 실리카젤 상에서 정제시켜(용출제: 헵탄/에틸아세테이트 0% 내지 50%(25 분)) 화합물 48을 수득하였다.
MS(m/e): 519.2(M+H+, 100%)
실시예 48과 유사하게, 하기 표의 화합물 49 내지 51을 (2-요오도-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(화합물 1.9) 및 알콜로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00035
실시예 1.10
5- 메탄설포닐 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤조산의 제조
(a) 2-아미노-5- 메탄설포닐 -벤조산
4.26 밀리몰 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산, 0.39 밀리몰 구리 분말 및 25% 수산화 암모늄 10 ㎖의 혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 125 내지 130 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 1N HCl로 pH = 2로 산성화하였다. 수득된 고체를 물로 세척하고 건조시켜(HV, 50 ℃, 1 시간) 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 214.1(M-H, 100%).
(b) 2- 요오도 -5- 메탄설포닐 -벤조산
황산 1.7 ㎖ 및 물 1.7 ㎖의 혼합물 중의 3.0 밀리몰 2-아미노-5-메탄설포닐-벤조산 현탁액에 온도가 3 ℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 물 1.7 ㎖ 중의 3.92 밀리몰 아질산 나트륨 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 1.7 ㎖ 중의 3.0 밀리몰 KI 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 갈색 현탁액을 rt로 가온하고 30 분 동안 교반하였다. 과잉의 요오드를 몇 방울의 나트륨 수소설파이트 용액을 가하여 불활성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조(HV, 50 ℃, 1 시간)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 325.0(M-H, 100%)
(c) 5- 메탄설포닐 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤조산
2-메톡시에탄올 30 ㎖ 및 트라이에틸아민 6 ㎖ 중의 1.6 밀리몰 2-요오도-5-메탄설포닐-벤조산 용액에 구리(I)브로마이드 79 ㎎을 가하고 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 1N HCl 90 ㎖에 용해시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고 모은 유기 추출물을 물로 2 회 및 염수로 1 회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 표제 화합물 1.10을 수득하였다. MS(m/e): 273.1(MH-, 100%).
실시예 1.11
5- 시아노 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤조산의 제조
(a) 2- 브로모 -5- 시아노 -벤조산
아세토나이트릴(30 ㎖) 중의 7.1 밀리몰 구리(II)브로마이드 현탁액에 0 ℃에서 2 분 이내에 8.63 밀리몰 3급-부틸나이트라이트를 적가하였다. 6.17 밀리몰 2-아미노-5-시아노-벤조산(CAS: 99767-45-0; WO 9518097)을 0 ℃에서 10 분 이내에 나누어 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매의 반을 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 1N HCl(15 ㎖) 및 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 1N NaOH(3 x 10 ㎖)로 추 출하였다. 수성 층을 2N HCl로 산성화시켰다. 생성 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜(고 진공, 50 ℃) 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 227.1(M+H+, 100%).
(b) 5- 시아노 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤조산
2-메톡시에탄올 6 ㎖ 및 트라이에틸아민 1.2 ㎖ 중의 0.16 밀리몰 2-브로모-5-시아노-벤조산 용액에 구리(I)브로마이드 23 ㎎을 가하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 용매를 증류시키고 잔사를 1N HCl 20 ㎖에 용해시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고 모은 유기 추출물을 물로 2 회 및 염수로 1 회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 1.11을 수득하였다. MS(m/e): 220.4(MH_, 100%).
실시예 1.12
5- 시아노 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-벤조산의 제조
66 밀리몰 2,2,2-트라이플루오로에탄올 중의 11.3 밀리몰 나트륨의 혼합물을 모든 나트륨이 용해될 때까지(20 분) 100 ℃로 가열하였다. 이어서 N-메틸-2-피롤리돈 2 ㎖ 및 0.5 밀리몰 구리(I)브로마이드 중의 5.5 밀리몰 5-시아노-2-요오도-벤조산(CAS: 219841-92-6; WO 9901455) 용액을 가하고 반응 혼합물을 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 농 HCl로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트로 실리카젤 상에서 플래시 크로마토그래피시켜 표제 화합물 1.12를 수득하였다. MS(EI)(m/e): 245.1(M+, 94%), 146.0([M-CF3CH2O]+, 100%).
실시예 1.12와 유사하게, 하기 표의 화합물 1.13 내지 1.16을 5-시아노-2-요오도-벤조산 및 적합한 알콜로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00036
실시예 5와 유사하게, 하기 표의 화합물 55 내지 61을 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00037
Figure 112006009709049-PCT00038
실시예 2.1
(2- 하이드록시 -5-나이트로- 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
화합물 2.1을 실시예 5와 유사하게, 2-하이드록시-5-나이트로벤조산[96-97-9] 및 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 394.0(M-H, 100%)
실시예 2.2
(2- 하이드록시 -5- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
화합물 2.2를 실시예 5와 유사하게, 2-하이드록시-5-(메틸설포닐)벤조산[68029-77-6] 및 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 427.5(M-H, 100%)
실시예 66
(2- 부톡시 -5-나이트로- 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄 온의 제조
다이메틸아세트아미드(0.3 ㎖) 중의 (2-하이드록시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(50 ㎎), 탄산 칼륨(87 ㎎) 및 1-브로모부탄(0.15 ㎖)의 용액을 전자레인지에서 150 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 표제 화합물(55 ㎎)을 수득하였다.
실시예 66과 유사하게, 하기 표의 화합물 62 내지 97을 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00039
Figure 112006009709049-PCT00040
Figure 112006009709049-PCT00041
Figure 112006009709049-PCT00042
Figure 112006009709049-PCT00043
실시예 98
(2- 다이플루오로메톡시 -5-나이트로- 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
WO9749710에 공개된 과정과 유사하게, DMF(1 ㎖) 중의 (2-하이드록시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(50 ㎎), 탄산 칼륨(1 당량), 및 에틸 클로로플루오로아세테이트(1 당량) 용액을 65 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 표제 화합물(26 ㎎)을 수득하였다. MS(m/e): 446.0(M+H+, 100%).
실시예 99
5-나이트로-2-(2,2,3,3- 테트라플루오로 - 사이클로부틸메톡시 )- 페닐 ]-[4-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
실시예 99를 실시예 66과 유사하게, 1-(클로로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부탄[356-80-9]을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 536.3(M+H+, 100%).
실시예 100
[5-나이트로-2-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-[4-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
탄산 칼륨(35 ㎎)을 함유하는 아세톤(2 ㎖) 중의 (2-하이드록시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 50 ㎎의 환류 용액에 10 분에 걸쳐 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 트라이플루오로메탄설포네이트(54 ㎎)를 가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시킨 후에 진공 하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시켜 무색 고체(66 ㎎)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 569.0(M+H+, 100%).
실시예 101
[2-(2- 플루오로 -1- 플루오로메틸 - 에톡시 )-5-나이트로- 페닐 ]-[4-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
(2-하이드록시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(50 ㎎), 1,3-다이플루오로-2-프로판올[453-13-4](27 ㎎), 트라이페닐포스핀(76 ㎎) 및 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(48 ㎎)의 용액을 밤새 환 류시키고, 진공 하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 무색 고체(68 ㎎)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 474.1(M+H+, 100%).
실시예 48과 유사하게, 하기 표의 화합물 102 내지 104를 (2-요오도-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(화합물 1.9) 및 알콜로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00044
실시예 2.3
(2- 플루오로 -5- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
화합물 2.3을 실시예 5와 유사하게, 2-플루오로-5-(메틸설포닐)벤조산[247569-56-8] 및 1-(5-트라이플루오로메틸-2-피리딜)피페라진[132834-58-3]을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 432.4(M+H+, 100%).
실시예 105
[5- 메탄설포닐 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
다이메틸아세트아미드 중의 (2-플루오로-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온(화합물 2.3)(20 ㎎), 2-트라이플루오로메틸-2-프로판올(0.053 ㎖), 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘(3 당량)의 용액을 30 분 동안 150 ℃에서 가열하고 이어서 전자 레인지에서 1 시간 동안 180 ℃에서 가열하였다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 담황색 고체(4.9 ㎎)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 540.3(M+H+, 100%).
실시예 2.4
(2- 아이소프로폭시 -5- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진-1-일- 메탄온 트라이플루오로 -아세트산의 제조
2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산(화합물 1.2, 1.0 g), 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(0.78 g), TBTU(1.4 g) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(4 ㎖)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 무색 폼(1.6 g)으로서 4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 수득하였다. 이를 다이클로로메탄(11 ㎖)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(4.2 ㎖)으로 30 분 동안 처리하였다. 상기 시간 후에 반응 혼합물을 진공 하 에서 농축시켜 담황색 오일로서 표제 화합물(1.6 g)을 수득하였다. MS(m/e): 327.1(M+H+, 100%).
실시예 2.5
4- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -피리미딘의 제조
6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-올([1546-78-7], 5 g)을 옥시염화 인(17 ㎖) 중에서 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 조심스럽게 농축시키고 잔사를 감압 하에서 증류(Kugelrohr)시켜(bp = 30 내지 55 ℃ @ 10 mbar) 표제 화합물([37552-81-1], 1.4 g)을 수득하였다. MS(EI): 182.0(M).
실시예 106
(2- 아이소프로폭시 -5- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(5-나이트로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
1-부탄올(3 ㎖) 중의 (2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일-메탄온 트라이플루오로-아세트산(화합물 2.4, 80 ㎎), 2-클로로-5-나이트로-피리딘(29 ㎎), 탄산 칼륨(50 ㎎) 용액을 120 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 상기 용액을 진공 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 백색 폼(81 ㎎)으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 449.1(M+H+, 100%).
실시예 107
(2- 아이소프로폭시 -5- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(6- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-4-일)- 피페라진-1-일]-메탄온의 제조
실시예 107을 실시예 106과 유사하게, 4-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리미딘[37552-81-1]을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 473.1(M+H+, 100%).
실시예 2.6
2-(4- 플루오로페녹시 )-5- 나이트로벤조산의 제조
2-(4-플루오로-페녹시)-5-나이트로-벤조산을 문헌(예를 들어 WO9938845)에 개시된 바와 유사한 방법에 의해, 2-클로로-5-나이트로-벤조산 에틸 에스터[16588-17-3]와 4-플루오로-페놀[371-35-7]과 반응시켜 2-(4-플루오로-페녹시)-5-나이트로-벤조산 에틸 에스터를 수득함으로써 제조할 수 있다. 이어서 2-(4-플루오로-페녹시)-5-나이트로-벤조산 에틸 에스터를 예를 들어 수산화 나트륨으로 가수분해시켜 표제 화합물을 수득할 수 있다. MS(m/e): 276.1(M+H+, 100%).
실시예 2.7
2,3- 다이플루오로 -4-피페라진-1-일- 벤조나이트릴 - 트라이플루오로 -아세트산의 제조
(a) 4-(4- 시아노 -2,3- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
DMA(20 ㎖) 중의 N-Boc-피페라진(0.65 g) 용액에 DMA(10 ㎖) 중의 2,3,4-트라이플루오로벤조나이트릴 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 용매를 진공 하에서 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 백색 고체(0.76 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 2,3- 다이플루오로 -4-피페라진-1-일- 벤조나이트릴 - 트라이플루오로 -아세트산
다이클로로메탄(5 ㎖) 중의 4-(4-시아노-2,3-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.72 g) 용액에 트라이플루오로아세트산을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물(0.63 g)을 수득하였다. MS(m/e): 224.3(M+H+, 100%).
실시예 2.8
2,5- 다이플루오로 -4-피페라진-1-일- 벤조나이트릴 - 트라이플루오로 -아세트산의 제조
실시예 2.8을 실시예 2.7과 유사하게, 2,4,5-트라이플루오로벤조나이트릴을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 224.3(M+H+, 100%).
실시예 2.9
5- 메틸설파모일 -2- 트라이플루오로메톡시 -벤조산의 제조
(a) 5- 클로로설포닐 -2- 트라이플루오로메톡시 -벤조산
2-트라이플루오로메톡시 벤조산[1979-29-9](1.0 g)의 용액을 0 ℃에서 클로로설폰산(3.2 ㎖)에 조금씩 나누어 가하였다. 상기 첨가의 완료 후에, 반응 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 방치시키고 75 ℃에서 추가로 3 시간 동안 가열하였다. 상기 시간 후에 반응물을 얼음 상에 서서히 붓고, 이어서 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체(1.2 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 303.3(M-H, 100%).
(b) 5- 메틸설파모일 -2- 트라이플루오로메톡시 -벤조산
다이클로로메탄(1.5 ㎖) 중의 5-클로로설포닐-2-트라이플루오로메톡시-벤조산(0.15 g) 용액에 메탄올(8M, 0.31 ㎖) 중의 메틸아민 용액을 가하고 반응 혼합물을 2 분 동안 교반한 후에 침전을 완료하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 1N NaOH(2 ㎖)에 용해시키고 다이에틸에테르로 추출하였다. 이어서 수성 상을 3N 염산 용액(2 ㎖)으로 산성화시키고 상기 용액을 다이클로로메탄(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체(0.12 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 298.0(M-H, 100%).
실시예 2.10
5- 메탄설포닐 -2-(3,3,3- 트라이플루오로 - 프로폭시 )-벤조산의 제조
(a) 5- 메탄설포닐 -2-(3,3,3- 트라이플루오로 - 프로폭시 )-벤조산 메틸 에스터
THF(3 ㎖) 중의 메틸 5-(메탄설포닐)-살리실레이트[101371-44-2](50 ㎎), 트라이페닐포스핀(65 ㎎), 3,3,3-트라이플루오로-1-프로판올 및 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트(55 ㎎)를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 백색 고체(65 ㎎)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 327.5(M+H+, 100%).
b) 5- 메탄설포닐 -2-(3,3,3- 트라이플루오로 - 프로폭시 )-벤조산
에탄올 중의 5-메탄설포닐-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤조산 메틸 에스터(620 ㎎)에 60 ℃에서 1N NaOH 용액(3.8 ㎖)을 가하고 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 1N HCl 3.8 ㎖을 반응 혼합물에 서서히 가하고 에탄올을 진공 하에서 증발시켰다. 이어서 침전물을 물로 수 회 세척하여 표제 화합물(497 ㎎)을 수득하였다. MS(m/e): 311.0, M-H+, 100%.
실시예 2.11
5- 메탄설포닐 -2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-벤조산의 제조
화합물 2.11을 화합물 2.10과 유사하게, 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 299.4(M-H, 100%).
실시예 2.12
2- 사이클로부틸메톡시 -5- 메탄설포닐 -벤조산의 제조
화합물 2.12를 화합물 2.10과 유사하게, 사이클로부틸 메탄올을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 299.4(M-H, 100%).
실시예 2.13
3,5- 다이플루오로 -4-피페라진-1-일- 벤조나이트릴 트라이플루오로 -아세트산의 제조
화합물 2.13을 화합물 2.7과 유사하게, 3,4,5-트라이플루오로벤조나이트릴을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 224.1(M+H+, 100%).
실시예 2.14
2,6- 다이플루오로 -4-피페라진-1-일- 벤조나이트릴 트라이플루오로 -아세트산의 제조
화합물 2.14를 화합물 2.7과 유사하게, 2,4,6-트라이플루오로벤조나이트릴을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 224.1(M+H+, 100%).
실시예 2.15
5- 메탄설포닐 -2- 트라이플루오로메톡시 -벤조산의 제조
(a) 5- 설피노 -2- 트라이플루오로메톡시 -벤조산
5-클로로설포닐-2-트라이플루오로메톡시-벤조산(1.0 g, 화합물 2.9a)을 물 16 ㎖ 중의 아황산 나트륨(3.1 g) 용액에 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 적합한 양의 20% NaOH를 가하여 염기성 조건 하에서 유지시키고 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 반응 혼합물을 얼음 욕으로 냉각시키고 이어서 반응이 pH 2에 도달할 때까지 20% H2SO4 용액을 가하여 산성화시켰다. 이어서 상기 용액을 다이에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조(황산 나트륨)시키고 진공 하에서 농축시켜 백색 고체(0.88 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 5- 메탄설포닐 -2- 트라이플루오로메톡시 -벤조산
DMF(5 ㎖) 중의 5-설피노-2-트라이플루오로메톡시-벤조산(0.82 g)에 탄산 칼륨 1.3 g을 가하고 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후에 메틸 요오다이드(0.66 ㎖)를 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 1N NaOH(10 ㎖) 및 THF(4 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 상기 용액을 농 HCl 용액으로 산성화시켰다. 이어서 THF를 진공 하에서 제거하고 침전물을 여과에 의해 단리하고 물로 여러 번 세척하여 표제 화합물 을 수득하였다. MS(m/e): 283.0(M-H, 100%).
실시예 2.16
2,4- 다이플루오로 -6-피페라진-1-일- 벤조나이트릴 트라이플루오로 -아세트산의 제조
화합물 2.16을 화합물 2.7과 유사하게, 2,4,6-트라이플루오로벤조나이트릴을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 224.1(M+H+, 100%).
실시예 2.17
2-(2- 플루오로 -1- 플루오로메틸 - 에톡시 )-5- 메탄설포닐 -벤조산의 제조
화합물 2.17을 화합물 2.10과 유사하게, 1,3-다이플루오로-2-프로판올을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 293.1(M-H, 100%).
실시예 2.18
5- 메탄설포닐 -2-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로폭시 )-벤조산의 제조
(a) 5- 메탄설포닐 -2-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로폭시 )-벤조산 메틸 에스터
아세톤 중의 메틸 5-(메탄설포닐)살리실레이트[101371-44-2](0.50 g), 트라이플루오로메탄설폰산 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필 에스터(0.67 g) 및 탄산 칼륨 용액을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 백색 고체(0.44 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 363.1(M+H+, 100%).
(b) 5- 메탄설포닐 -2-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로폭시 )-벤조산
THF(5 ㎖) 중의 5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산 메틸 에스터(414 ㎎)에 수(5 ㎖) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(72 ㎎) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 1N 수성 염산 용액 1.72 ㎖을 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 이어서 생성 침전물을 물로 여러 번 세척하여 백색 고체(367 ㎎)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 347.1(M-H, 100%).
실시예 2.19
2-3급- 부톡시 -5- 메탄설포닐 -벤조산의 제조
(a) 2-3급- 부톡시 -5- 메탄설포닐 -벤조산 메틸 에스터
톨루엔(5 ㎖) 중의 메틸 5-(메탄설포닐)-살리실레이트[101371-44-2](0.50 g) 용액에 N,N-다이메틸폼아미드-다이-3급-부틸아세탈을 가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일(258 ㎎)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 304.4(M+NH4 +, 100%).
(b) 2-3급- 부톡시 -5- 메탄설포닐 -벤조산
THF(25 ㎖) 중의 2-3급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조산 메틸 에스터(1.58 g)에 수(25 ㎖) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.35 g) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 THF를 진공 하에서 제거하고 나머지 수용액에 1N HCl 용액 8 ㎖을 가하여 상기 화합물을 침전시켰다. 상기 침전물을 여과하고 물로 여러 번 세척하여 백색 고체(1.00 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 289.9(M+NH4 +).
실시예 2.20
1-(2,5- 다이플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진 트라이플루오로 -아세트산의 제조
(a) 2,4,5- 트라이플루오로 - 벤젠설핀산
2,4,5-트라이플루오로-벤젠설포닐 클로라이드([220227-21-4], 2.5 g)를 수 50 ㎖ 중의 아황산 나트륨(10.3 g) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 적합한 양의 20% NaOH를 가하여 염기성 조건 하에서 유지시키고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 상기 반응 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 추가로 1 시간 동안 얼음 욕으로 냉각시키고 이어서 반응이 pH 2에 도달할 때까지 20% H2SO4 용액을 가하여 산성화시켰다. 이어서 상기 수용액을 다이에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 상기 수용액을 커쳐-스토이델(Kutscher-Steudel) 장치를 사용하여 에틸 아세테이트로 추가 추출하였다(연속 추출). 합한 유기 상을 건조(황산 나트륨)시키고 진공 하에서 농축시켜 백색 고체(2.1 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 1,2,4- 트라이플루오로 -5- 메탄설포닐 -벤젠
DMF(17 ㎖) 중의 2,4,5-트라이플루오로-벤젠설핀산(2.0 g)에 탄산 칼륨 4.3 g을 가하고 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후에 메틸 요오다이드(2.2 ㎖)를 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 물(30 ㎖)을 반응 혼합물에 붓고 반응 혼합물을 다이에틸에테르로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 상을 황산 나트륨으로 건조시키고 나머지 혼합물을 증류시켜 담황색 오일(2.1 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1-(2,5- 다이플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진 트라이플루오로 -아세트산
표제 화합물을 실시예 2.7과 유사하게, 1,2,4-트라이플루오로-5-메탄설포닐-벤젠을 사용하여 수득하였다. MS(m/e): 277.1(M+H+).
실시예 2.21
1-(3,5- 다이플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진 트라이플루오로 -아세트산의 제조
화합물 2.21을 화합물 2.20과 유사하게, 2,4,6-트라이플루오로벤젠설포닐 클로라이드[172326-59-9]를 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 277.1(M+H+).
실시예 2.22
5- 메탄설포닐 -2-(2,2,3,3- 테트라플루오로 - 프로폭시 )-벤조산의 제조
화합물 2.22를 화합물 2.18과 유사하게, 2,2,3,3-테트라플루오로-1-프로필 트라이플레이트를 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 329.1(M-H).
실시예 2.23
1-(2,6- 다이플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진 트라이플루오로 -아세트산의 제조
화합물 2.23을 화합물 2.20과 유사하게, 3,4,5-트라이플루오로벤젠설포닐 클 로라이드[351003-43-5]를 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 277.1(M+H+).
실시예 2.24
4-피페라진-1-일-6- 트라이플루오로메틸 -피리미딘 트라이플루오로 -아세트산의 제조
화합물 2.24를 화합물 2.7과 유사하게, 4-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리미딘[37552-81-1]을 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 233.1(M+H+).
실시예 2.25
2-피페라진-1-일-5- 트라이플루오로메틸 -피리미딘의 제조
(a) 2-(4-벤질-피페라진-1-일)-5- 트라이플루오로메틸 -피리미딘
아세토나이트릴(10 ㎖) 중의 (3-다이메틸아미노-2-트라이플루오로메틸-알릴리덴)-다이메틸-암모늄 클로라이드([176214-18-9], 0.60 g) 용액에 4-벤질-피페라진-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드([7773-69-5], 0.66 g) 및 트라이에틸아민(0.87 ㎖)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체(0.79 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 323.4(M+H+).
(b) 2-피페라진-1-일-5- 트라이플루오로메틸 -피리미딘
메탄올 중의 2-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-트라이플루오로메틸-피리미딘(0.63 g) 용액에 팔라듐-C(Degussa E101N; 5%)를가하고 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 60 ℃에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 무색 고체(0.41 g)로서 표제 화합물을 수득하였 다. MS(m/e): 233.1(M+H+).
실시예 5와 유사하게, 하기 표의 화합물 108 내지 280을 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 제조하였다.
Figure 112006009709049-PCT00045
Figure 112006009709049-PCT00046
Figure 112006009709049-PCT00047
Figure 112006009709049-PCT00048
Figure 112006009709049-PCT00049
Figure 112006009709049-PCT00050
Figure 112006009709049-PCT00051
Figure 112006009709049-PCT00052
Figure 112006009709049-PCT00053
Figure 112006009709049-PCT00054
Figure 112006009709049-PCT00055
Figure 112006009709049-PCT00056
Figure 112006009709049-PCT00057
Figure 112006009709049-PCT00058
Figure 112006009709049-PCT00059
Figure 112006009709049-PCT00060
Figure 112006009709049-PCT00061
Figure 112006009709049-PCT00062
Figure 112006009709049-PCT00063
Figure 112006009709049-PCT00064
Figure 112006009709049-PCT00065
실시예 1.2(b)와 유사하게, 하기 표의 화합물 3.1 내지 3.5를 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산 및 적합한 알콜로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00066
실시예 5와 유사하게, 하기 표의 화합물 281 내지 326을 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00067
Figure 112006009709049-PCT00068
Figure 112006009709049-PCT00069
Figure 112006009709049-PCT00070
Figure 112006009709049-PCT00071
실시예 4.1
6- 에톡시 -2- 플루오로 -3- 메탄설포닐 -벤조산의 제조
(a) 3- 클로로설포닐 -2,6- 다이플루오로 -벤조산
클로로설폰산 19 ㎖ 중의 95 밀리몰 2,6-다이플루오로벤조산을 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 200 ㎖에 붓고, 20 분 동안 교반하였다. 생성 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜(건조기에서 20 ℃ 밤새) 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 279.4(MNa+, 81%).
(b) 2,6- 다이플루오로 -3- 설피노 -벤조산
3-클로로설포닐-2,6-다이플루오로-벤조산 41 밀리몰을 20 분에 걸쳐 물 200 ㎖ 중의 310 밀리몰 아황산 나트륨 용액에 서서히 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 20% 수성 황산으로 산성화시켰다. 상기 설핀산을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 220.9(M-H, 100%).
(c) 6- 에톡시 -2- 플루오로 -3- 메탄설포닐 -벤조산
메탄올 110 ㎖ 중의 27 밀리몰 2,6-다이플루오로-3-설피노-벤조산과 9 밀리몰 Na2CO3 혼합물을 72 밀리몰 요오드화 메틸로 처리하였다. 생성 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고 짙은색 잔사를 에탄올 100 ㎖에 용해시켰다. 2 몰 수성 NaOH 100 ㎖을 가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 약 100 ㎖로 농축시켜 황색을 띤 고체를 침전시키고 이를 여과하고 다이에틸 에테르로 연마시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 4.2
1-(4- 트라이플루오로메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진의 제조
아세토나이트릴 5 ㎖ 중의 1 밀리몰 1-브로모-4-트라이플루오로메탄설포닐 벤젠[Nodiff et al., J. Org. Chem. 25, 60(1960)], 3 밀리몰 피페라진 및 2 밀리몰 탄산 칼륨의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 생성 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2; Et2O/사이클로헥산)에 의해 정제시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 295.2(MH+, 100%).
실시예 4.3
1-(2,4- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진 하이드로클로라이드의 제조
(a) 4-(2,4- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔 20 ㎖ 중의 5 밀리몰 2,4-비스(트라이플루오로메틸)브로모벤젠, 6 밀 리몰 N-BOC-피페라진, 8 밀리몰 NaOtBu, 0.5 밀리몰 rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 1 밀리몰 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제시켜 황색을 띤 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 399.1(MH+, 100%).
(b) 1-(2,4- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진 하이드로클로라이드
3 밀리몰 4-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 기상 HCl과 함께 1,4-다이옥산 10 ㎖ 중에서 교반하였다. 실온에서 4 시간 후에 반응 혼합물을 증발 건고시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 299.3(MH+, 100%).
실시예 4.4
1-[4-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 페닐 ]-피페라진 하이드로클로라이드의 제조
(a) 4-[4-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 페닐 ]-피페라진- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔 1 ㎖ 중의 0.015 밀리몰 비스(트리스-t-부틸포스핀)팔라듐, 0.01 밀리몰 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드, 2 밀리몰 분말화된 수산화 칼륨, 2 밀리몰 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸 및 2.1 밀리몰 N-BOC-피페라진의 잘 교반된 혼합물을 Ar 하에서 17 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제시켜 황색을 띤 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 345.3(MH+, 100%).
(b) 1-[4-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 페닐 ]-피페라진 하이드로클로라이드
1 밀리몰 4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 기상 HCl과 함께 1,4-다이옥산 3 ㎖ 중에서 교반하였다. 실온에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 증발 건고시켜 무색 고체롯 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 245.1(MH+, 100%).
실시예 4.5
1-(4- 옥사졸 -2-일- 페닐 )-피페라진 하이드로클로라이드의 제조
(a) 4- 브로모 -N-(2,2- 다이메톡시 -에틸)- 벤즈아미드
24 밀리몰 아미노아세트알데하이드 다이메틸아세탈의 용액을 물 30 ㎖ 중에서 교반하고 25 밀리몰 탄산 수소 칼륨으로 처리하였다. 아세톤 50 ㎖ 중의 23 밀리몰 4-브로모벤조일 클로라이드 용액을 교반 하에서 30 분의 기간 동안 서서히 가하였다. 아세톤을 증발시키고 수성 상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하여 약간 갈색의 고체로서 조 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 287.1(M-H, 43%).
(b) 2-(4- 브로모 - 페닐 )- 옥사졸
메틸설폰산 20 ㎖ 중의 21 밀리몰 오산화 인 용액을 7 밀리몰 4-브로모-N- (2,2-다이메톡시-에틸)-벤즈아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 갈색을 띤 고체로서 조 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 224.0(MH+, 24%).
(c) 4-(4- 옥사졸 -2-일- 페닐 )-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 4.4(a)와 유사하게, 2-(4-브로모-페닐)-옥사졸 및 N-BOC-피페라진으로부터 제조하였다. MS(m/e): 330.3(MH+, 100%).
(d) 1-(4- 옥사졸 -2-일- 페닐 )-피페라진 하이드로클로라이드
실시예 4.4(b)와 유사하게, 4-(4-옥사졸-2-일-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터 및 디옥산 중의 염산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 230.1(MH+, 100%).
실시예 4.6
1-[4-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 페닐 ]-피페라진 하이드로클로라이드의 제조
(a) 2-(4- 브로모 - 페닐 )-[1,3,4] 옥사다이아졸
12.3 밀리몰 4-브로모-벤조산 하이드라지드를 트라이에틸 오르토포메이트 26 ㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 밤새 교반하고, 증발시키고 잔사를 에탄올로부터 결정화시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 225.0(MH+, 100%).
(b) 4-(4-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일- 페닐 )-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 4.4(a)와 유사하게, 2-(4-브로모-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸 및 N-BOC-피페라진으로부터 제조하였다. MS(m/e): 342.2(MH+, 100%).
(c) 1-[4-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 페닐 ]-피페라진 하이드로클로라이드
실시예 4.4(b)와 유사하게, 다이옥산 중의 4-(4-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터 및 염산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 245.3(MH+, 100%).
실시예 4.7
1-[4-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)- 페닐 ]-피페라진 하이드로클로라이드의 제조
(a) 5-(4- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 -2H- 테트라졸
3.5 밀리몰 5-(4-브로모-페닐)-2H-테트라졸, 0.2 밀리몰 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 4.4 밀리몰 요오드화 메틸, 1M 수성 산화 나트륨 6 ㎖ 및 다이클로로메탄 6 ㎖의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제시켰다. MS(m/e): 239.1(MH+, 29%)
(b) 4-[4-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)- 페닐 ]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 4.4(a)와 유사하게, 5-(4-브로모-페닐)-2-메틸-2H-테트라졸 및 N-BOC-피페라진으로부터 제조하였다. MS(m/e): 345.1(MH+, 41%).
(c) 1-[4-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)- 페닐 ]-피페라진 하이드로클로라이드
실시예 4.4(b)와 유사하게, 다이옥산 중의 4-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터 및 염산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 245.1(MH+, 100%).
실시예 4.8
3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2] 바이피라지닐 -5'- 카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드의 제조
(a) 2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2'] 바이피라지닐 -4,5'- 다이카복실산 4-3급-부틸 에스터 5'- 메틸 에스터
아세토나이트릴 20 ㎖ 중의 17 밀리몰 메틸-5-클로로피라진-2-카복실레이트, 18 밀리몰 N-BOC-피페라진 및 20 밀리몰 K2CO3의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 무색 고체를 수득하였다. MS(m/e): 323.4(MH+, 100%)
(b) 3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피라지닐 -5'- 카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드
실시예 4.4(b)와 유사하게, 2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라지닐-4,5'-다이카복실산 4-3급-부틸 에스터 5'-메틸 에스터 및 기상 HCl로 포화된 1,4-다이옥산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 223.1(MH+, 100%)
실시예 4.9
6'- 클로로 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피라지닐 트라이플루오로아세테이트의 제조
(a) 6'- 클로로 -2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2'] 바이피라지닐 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
아세토나이트릴 15 ㎖ 중의 10 밀리몰 2,6-다이클로로피라진 및 21 밀리몰 N-BOC-피페라진 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 299.2(MH+, 100%).
(b) 6- 클로로 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피라지닐 트라이플루오로아세테이트
다이클로로메탄 10 ㎖ 중의 2 밀리몰 6'-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라지닐-4-카복실산 3급-부틸 에스터 용액을 3 밀리몰 트라이플루오로아세트산으로 처리하고 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 다이에틸에테르로부터 농축 및 재결정시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 198.0(M+, 100%)
실시예 4.10
3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피라지닐 -5'- 카복실산 아미드 하이드로클로라이드의 제조
(a) 5'- 카바모일 -2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2'] 바이피라지닐 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
3 밀리몰 2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라지닐-4,5'-다이카복실산 4-3급-부틸 에스터(실시예 1.13(a))를 메탄올 중의 7 몰 기상 암모니아 용액에 용해시켰다. 반응 용기를 단단히 밀폐시키고 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 표제 화합물을 결정화하였다. MS(m/e): 308.4(MH+, 100%)
(b) 3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피라지닐 -5'- 카복실산 아미드 하이드로클로라이드
0.25 밀리몰 5'-카바모일-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라지닐-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 기상 HCl로 포화시킨 다이옥산 1 ㎖ 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 208.3(MH+, 100%)
실시예 4.11
다이메틸-(4-피페라진-1-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-아민의 제조
(a) 4-(4- 클로로 -[1,3,5] 트라이아진 -2-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
아세토나이트릴 20 ㎖ 중의 11 밀리몰 2,4-다이클로로트라이아진(WO02/083654) 용액을 냉각시키고 11 밀리몰 트라이에틸아민 및 11 밀리몰 N-BOC-피페라진으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 염수 100 ㎖을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 조 생성물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트 중에서 연마를 통해 정제하였다. MS(m/e): 300.3(MH+, 100%)
(b) 4-(4- 다이메틸아미노 -[1,3,5] 트라이아진 -2-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올 중의 2M 다이메틸아민 15 ㎖ 중의 2 밀리몰 4-(4-클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 농축 및 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1)에 의해 정제시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 309.1(MH+, 100%)
(c) 다이메틸 -(4-피페라진-1-일-[1,3,5] 트라이아진 -2-일)-아민
다이클로로메탄 10 ㎖ 중의 1 밀리몰 4-(4-다이메틸아미노-[1,3,5]트라이아진-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터 용액을 냉각시키고 14 밀리몰 트라이플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 2M 수성 수산화 나트륨 50 ㎖을 가한다. 유기층을 분리시키고 건조시키고 농축시켜 황색을 띤 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 267.0(M+CH3COO+, 100%)
실시예 4.12
6'- 메톡시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피라지닐의 제조
(a) 6'- 메톡시 -2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2'] 바이피라지닐 -4- 카복실산 3급 부틸 에스터
1 밀리몰 6'-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라지닐-4-카복실산 3급-부틸 에스터[실시예 4.9(a)]를 나트륨 메탄올레이트 용액(1 밀리몰 나트륨을 메탄올 10 ㎖에 용해시켜 제조함)에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 70 ℃로 가열하고, 농축시키고 생성물을 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메탄/메탄올 99:1)에 의해 정제시켜 무색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 295.3(MH+, 100%)
(b) 6'- 메톡시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피라지닐
실시예 4.10(c)와 유사하게, 6'-메톡시-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라지닐-4-카복실산 3급-부틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 195.1(MH+, 80%)
실시예 4.13
2- 메톡시 -4-피페라진-1-일-[1,3,5] 트라이아진의 제조
(a) 4-(4- 메톡시 -[1,3,5] 트라이아진 -2-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
1 밀리몰 4-(4-클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부 틸 에스터[실시예 4.11(a)]를 나트륨 메탄올레이트 용액(1 밀리몰 나트륨을 메탄올 5 ㎖에 용해시켜 제조함)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시키고 표제 화합물을 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로부터 재결정에 의해 정제시켰다. MS(m/e): 296.3(MH+, 100%)
(b) 2- 메톡시 -4-피페라진-1-일-[1,3,5] 트라이아진
실시예 4.10(c)와 유사하게, 4-(4-메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 196.4(MH+, 100%)
실시예 4.14
2- 다이메틸카바모일옥시 -5- 메탄설포닐 -벤조산의 제조
(a) 2- 하이드록시 -5- 메탄설포닐 -벤조산 벤질 에스터
5 밀리몰 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드를 아세토나이트릴 10 ㎖ 중의 5 밀리몰 2-하이드록시-5-메탄설포닐-벤조산, 5 밀리몰 벤질 알콜 및 0.5 밀리몰 4-다이메틸아미노피리딘의 교반된 현탁액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고 물 10 ㎖로 처리하였다. 몇 방울의 묽은 염산을 가하여 상기 용액을 산성으로 만들었다. 생성 고체를 여과하고 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/사이클로헥산 3:7)에 의해 정제시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 305.0(M-H, 100%)
(b) 2- 다이메틸카바모일옥시 -5- 메탄설포닐 -벤조산 벤질 에스터
다이메틸폼아미드 4 ㎖ 중의 1 밀리몰 2-하이드록시-5-메탄설포닐-벤조산 벤질 에스터, 1.5 밀리몰 N-메틸모폴린 및 0.2 밀리몰 4-다이메틸아미노피리딘의 혼합물을 1.3 밀리몰 N,N-다이메틸-카바모일클로라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 48 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 조 생성물을 수득하고 이를 크로마토그래피(SiO; 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1.1)에 의해 정제시켰다. MS(m/e): 378.3(MH+, 100%)
(c) 2- 다이메틸카바모일옥시 -5- 메탄설포닐 -벤조산
1 밀리몰 2-다이메틸카바모일옥시-5-메탄설포닐-벤조산 벤질 에스터를 메탄올 5 ㎖에 용해시켰다. 목탄상 10% 팔라듐 25 ㎎을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 수소화시켜 약간 황색을 띤 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 288.0(MH+, 66%)
실시예 5와 유사하게, 하기 표 327 내지 355의 화합물을 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00072
Figure 112006009709049-PCT00073
Figure 112006009709049-PCT00074
Figure 112006009709049-PCT00075
실시예 356
1-{3- 플루오로 -4-[4-(2- 아이소프로폭시 -5- 메탄설포닐 - 벤조일 )-피페라진-1-일]- 페닐 }-에탄온 옥심의 제조
0.12 밀리몰 1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온을 에탄올과 물의 1:1 혼합물 1 ㎖에 용해시켰다. 0.8 밀리몰 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 가한 다음, 8.4 밀리몰 아세트산 나트륨을 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 여과하고, 세척하고 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 478.2(MH+, 100%)
실시예 357
1-{3- 플루오로 -4-[4-(2- 아이소프로폭시 -5- 메탄설포닐 - 벤조일 )-피페라진-1-일]- 페닐 }-에탄온 O- 메틸 - 옥심의 제조
0.12 밀리몰 1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온을 에탄올과 물의 1:1 혼합물 1 ㎖에 용해시켰다. 0.8 밀리몰 O-메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드를 가한 다음, 8.4 밀리몰 아세트산 나트륨을 가하였다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축시켰다. 생성 검을 다이에틸 에테르/헵탄으로 연마시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 492.3(MH+, 100%)
실시예 4.15
(2,6- 다이플루오로 -3- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
(a) 3- 클로로설포닐 -2,6- 다이플루오로 -벤조산
77 밀리몰 2,6-다이플루오로벤조산을 클로로설폰산 15.5 ㎖에 용해시키고 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙/수 100 ㎖에 부었다. 고체를 여과하고 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 255.1(M-H, 44%)
(b) 2,6- 다이플루오로 -3- 설피노 -벤조산
240 밀리몰아황산 나트륨을 물 150 ㎖에 용해시켰다. 32 밀리몰 3-클로로설포닐-2,6-다이플루오로-벤조산을 약 20 분의 기간 동안 교반 하에서 가하였다. 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고 20% 수성 황산으로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 221.3(M-H, 34%).
(c) 2,6- 다이플루오로 -3- 메탄설포닐 -벤조산
메탄올 30 ㎖ 중의 18 밀리몰 탄산 나트륨 및 9 밀리몰 2,6-다이플루오로-3-설피노-벤조산의 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 60 ℃로 가열하였다. 24 밀리몰 요오드화 메틸을 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 버리고 수성 상을 농 염산을 가하여 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하여 약간 갈색을 띤 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 235.1(M-H, 16%).
(d) (2,6- 다이플루오로 -3- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피 페라진 -1-일]- 메탄온
상기 화합물을 실시예 5와 유사하게, 1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진 및 2,6-다이플루오로-3-메탄설포닐-벤조산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 477.0(MH +, 67%)
실시예 4.16
4-[4-(2,6- 다이플루오로 -3- 메탄설포닐 - 벤조일 )-피페라진-1-일]- 벤조나이트릴의 제조
실시예 5와 유사하게, 4-피페라진-1-일-벤조나이트릴 및 2,6-다이플루오로-3-메탄설포닐-벤조산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 406.3(MH+, 84%)
실시예 358
(2- 사이클로펜틸옥시 -6- 에톡시 -3- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
0.12 밀리몰 (6-에톡시-2-플루오로-3-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 55)을 나트륨 사이클로펜탄올레이트(사이클로펜탄올 1 ㎖ 중에 용해된 1 밀리몰 나트륨으로부터 제조됨)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트)시켜 약간 황색을 띤 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 551.1(MH+, 29%)
실시예 359
(2,6- 다이아이소프로폭시 -3- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
0.27 밀리몰 2,6-다이플루오로-3-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 4.15)을 나트륨 아이소프로판올레이트(아이소프로판올 2 ㎖ 중에 용해된 3 밀리몰 나트륨으로부터 제조됨)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 약간 황색을 띤 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 557.3(MH+, 66%)
실시예 360
(2- 플루오로 -6- 아이소프로폭시 -3- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 -페닐)-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
0.2 밀리몰 (2,6-다이플루오로-3-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온을 나트륨 아이소프로판올레이트(아이소프로판올 1 ㎖ 중에 용해된 0.2 밀리몰 나트륨으로부터 제조됨)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/사이클로헥산 9:1)에 의해 정제시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 517.1(MH+, 100%)
실시예 361
(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 플루오로 -3- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 -페닐)-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
상기 화합물을 실시예 358과 유사하게, (2,6-다이플루오로-3-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온 및 나트륨 사이클로펜탄올레이트로부터 제조하였다. MS(m/e): 560.5(MNH4 +, 43%)
실시예 362
4-[4-(2- 플루오로 -6- 아이소프로폭시 -3- 메탄설포닐 - 벤조일 )-피페라진-1-일]- 벤조나이트릴의 제조
상기 화합물을 실시예 359와 유사하게, 4-[4-(2,6-다이플루오로-3-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴 및 나트륨 아이소프로판올레이트로부터 제조하였다. MS(m/e): 446.0(MH+, 49%)
실시예 5.1
1-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진의 제조
(a) 4-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에 스터
톨루엔 10 ㎖ 중의 4.9 밀리몰 4-클로로-2-플루오로벤조트라이플루오라이드, 5.9 밀리몰 n-Boc-피페라진, 0.05 밀리몰 팔라듐 아세테이트, 6.9 밀리몰 나트륨-t-부톡사이드 및 0.49 밀리몰 2-(다이-t-부틸포스피노)바이페닐의 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 에테르로 희석하고, 현탁액을 데칼라이트 상에서 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 헵탄/EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 정제시켜 증발 후에 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 1-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진
다이클로로메탄 10 ㎖ 중의 2.87 밀리몰 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 혼합물을 14.4 밀리몰 트라이플루오로아세트산으로 처리하고 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고 물 10 ㎖, NaOH로 처리하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 5.1을 수득하였다. MS(m/e): 249.2(MH+, 100%)
실시예 5.2
2-피페라진-1-일-5- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴의 제조
상기 화합물을 화합물 5.1과 유사하게 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(DE2550262)로부터 제조하였다. MS(m/e): 256.0(MH+, 100%)
실시예 5.3
1-(2,3- 다이플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진의 제조
상기 화합물을 화합물 2.20과 유사하게 2,3,4-트라이플루오로 벤젠설포닐 클로라이드(상업적임)로부터 제조하였다. MS(m/e): 277.2(MH+, 100%)
실시예 5.4
1-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-피페라진의 제조
상기 화합물을 화합물 1.1과 유사하게 4-브로모-3-플루오로톨루엔(상업적임)으로부터 제조하였다. MS(m/e): 195.3(MH+, 100%)
실시예 5.5
1-(3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-피페라진의 제조
상기 화합물을 화합물 2.7과 유사하게 2,3-다이플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘(EP0104715)로부터 제조하였다. MS(m/e): 250.2(MH+, 100%)
실시예 5.6
5- 메탄설포닐 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산의 제조
(a) rac -5- 메탄설포닐 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
DMF 87 ㎖ 중의 21.7 밀리몰 2-하이드록시-5-메탄설포닐-벤조산 메틸 에스터[68029-77-6], 32.5 밀리몰 트라이플루오로-메탄설폰산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터[212556-43-9], 43.4 밀리몰 탄산 칼륨의 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 물에 용해시키고 1 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 표제 화합물을 수득하 였다.
(b) 5- 메탄설포닐 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
표제 화합물을 키랄 HPLC(Chiralcel OD, 15% 에탄올/헵탄, 유량 35 ㎖, 220 ㎚, 체류 시간: 86 분)에 의해 rac-5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터를 분리시켜 수득하였다.
(c) 5- 메탄설포닐 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
상기 화합물을 화합물 2.10(b)와 유사하게, 5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터 MS(m/e): 311.0(M-H, 100%)
실시예 5.7
5- 메탄설포닐 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산의 제조
(a) 5- 메탄설포닐 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
표제 화합물을 키랄 HPLC(Chiralcel OD, 15% 에탄올/헵탄, 유량 35 ㎖, 220 ㎚, 체류 시간: 74 분)에 의해 rac-5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터를 분리시켜 수득하였다.
(c) 5- 메탄설포닐 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
상기 화합물을 화합물 2.10(b)와 유사하게, 5-메탄설포닐-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터 MS(m/e): 311.0(M-H, 100%)
실시예 5.8
2- 클로로 -4-피페라진-1-일- 벤조나이트릴의 제조
N,N-다이메틸아세트아미드 4 ㎖ 중의 7.0 밀리몰 2-클로로-4-플루오로벤조나이트릴(상업적임), 10.5 밀리몰 피페라진의 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. RT로 냉각시키고 진공 하에서 증발시킨 후에, 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 다이클로로메탄/MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 정제시켜 증발 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 222.1(MH+, 100%)
실시예 5.9
1-(2- 플루오로 -4-피페라진-1-일- 페닐 )- 에탄온의 제조
상기 화합물을 화합물 5.8과 유사하게 2,4-다이플루오로아세토페논(상업적임)으로부터 제조하였다. MS(m/e): 223.2(M-H, 100%)
실시예 5.10
1-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진의 제조
상기 화합물을 화합물 2.20과 유사하게 2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(상업적임)로부터 제조하였다. MS(m/e): 259.1(MH+, 100%)
실시예 5.11
1-(4- 플루오로 -2-피페라진-1-일- 페닐 )- 에탄온의 제조
상기 화합물을 화합물 5.8과 유사하게 2,4-다이플루오로아세토페논(상업적임)으로부터 제조하였다. MS(m/e): 223.2(M-H, 100%)
실시예 5.12
6- 아이소프로폭시 - 아이소프탈람산의 제조
상기 화합물을 화합물 2.10과 유사하게 6-하이드록시-아이소프탈람산 메틸 에스터[89366-34-7]로부터 제조하였다. MS(m/e): 222.1(M-H, 100%)
실시예 5.13
5- 에탄설포닐 -2- 아이소프로폭시 -벤조산의 제조
(a) 5- 에탄설포닐 -2- 하이드록시 -벤조산 메틸 에스터
상기 화합물을 화합물 2.20(b)와 유사하게 2-하이드록시-5-설피노-벤조산[19479-88-0] 및 에틸요오다이드로부터 제조하였다.
(b) 5- 에탄설포닐 -2- 아이소프로폭시 -벤조산
상기 화합물을 화합물 2.10과 유사하게 5-에탄설포닐-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS(m/e): 271.1(M-H, 100%)
실시예 5.14
1-(4- 다이플루오로메틸 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진의 제조
(a) 1- 클로로 -4- 다이플루오로메틸 -2- 플루오로 -벤젠
24.7 밀리몰 4-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드를 질소 하에서 DAST(5.1 ㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 50 ℃에서 2 시간 이어서 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 냉각 하에 포화된 중탄산염 용액(150 ㎖)에 적가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거 하였다. 잔사를 헵탄으로 용출시키면서 실리카 상에서 정제시켜 증발 후에 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 1-(4- 다이플루오로메틸 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진
상기 화합물을 화합물 1.1과 유사하게 1-클로로-4-다이플루오로메틸-2-플루오로-벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 231.2(M+H+, 100%)
실시예 5.15
1-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-피페라진의 제조
상기 화합물을 화합물 1.1과 유사하게 5-브로모-2-트라이플루오로메틸-피리딘[436799-32-5]으로부터 제조하였다. MS(m/e): 232.1(M+H+, 100%)
실시예 5.16
3- 플루오로 -4-피페라진-1-일-벤조산 에틸 에스터의 제조
상기 화합물을 화합물 5.8과 유사하게 3,4-다이플루오로벤조에이트(상업적임)로부터 제조하였다. MS(m/e): 253.2(M+H+, 100%)
실시예 5.17
1-(2- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)-피페라진의 제조
상기 화합물을 4-브로모-2-메틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘[615579-78-1](WO03087056)의 제조에 사용된 과정과 유사하게 4-나이트로-2-트라이플루오로메틸-피리딘 1-옥사이드[147149-97-1]로부터 제조할 수 있다. MS(m/e): 227(M+H+, 100%)
실시예 5.18
1-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-피페라진의 제조
상기 화합물을 화합물 1.1과 유사하게 5-브로모-2-메틸-피리딘(상업적임)으로부터 제조하였다. MS(m/e): 178.1(M+H+, 100%)
실시예 5와 유사하게 하기 표의 화합물 363 내지 461을 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00076
Figure 112006009709049-PCT00077
Figure 112006009709049-PCT00078
Figure 112006009709049-PCT00079
Figure 112006009709049-PCT00080
Figure 112006009709049-PCT00081
Figure 112006009709049-PCT00082
Figure 112006009709049-PCT00083
Figure 112006009709049-PCT00084
Figure 112006009709049-PCT00085
실시예 462
rac -{4-[2- 플루오로 -4-(1- 하이드록시 -에틸)- 페닐 ]-피페라진-1-일}-(2- 아이소프로폭 시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
0.086 밀리몰 1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온을 에탄올 1 ㎖에 용해시키고 0.26 밀리몰 붕수소화 나트륨을 가하였다. 상기 혼합물을 40 분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물로 급냉시키고, 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 상에서 정제시켜 증발 후에 표제 화 합물을 수득하였다. MS(m/e): 465.4(M+H+, 100%)
실시예 463
{4-[2- 플루오로 -4-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)- 페닐 ]-피페라진-1-일}-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄설포닐-페닐)-메탄온의 제조
테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 0.173 밀리몰 1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온 용액에 -75 ℃에서 에테르 중의 0.190 밀리몰 1.6M 메틸리튬 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 이어서 0 ℃로 가온하였다. 상기 혼합물을 20% NH4Cl 용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 다이클로로헵탄/MeOH로 용출시키면서 실리카 상에서 정제시켜 증발 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 479.5(M+H+, 100%)
실시예 464 내지 471을 키랄 HPLC에 의해 라세미 물질을 분리시켜 제조하였다.:
Figure 112006009709049-PCT00086
실시예 6.1
2- 아이소부톡시 -5- 메틸설파모일 -벤조산의 제조
(a) 5- 클로로설포닐 -2- 하이드록시 -벤조산
3.26 몰 클로로설폰산에 0 ℃에서 652 밀리몰 살리실산을 조금씩 나누어 가하고 이어서 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 50 ℃에서 1 시간, 최종적으로 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 빙수 1000 ㎖에 교반하면서 적가하고 추가로 30 분 동안 계속 교반하였다. 후속의 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 물로 3 회 세척하고, 이어서 진공 하에 45 ℃에서 16 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 236.8([{37Cl}M-H]-, 33%), 235.0([{37Cl}M-H]-, 100%)
(b) 2- 하이드록시 -5- 메틸설파모일 -벤조산
다이클로로메탄 120 ㎖ 중의 63 밀리몰 5-클로로설포닐-2-하이드록시-벤조산에 RT에서 317 밀리몰 메틸아민(에탄올 중의 8M 용액)을 적가하고 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 1M 수성 NaOH 용액에 현탁시키고 에테르로 2 회 추출하였다. 수성 상을 5M 수성 HCl로 산성화하고, NaCl로 포화시키고, THF로 3 회 추출하였다. 합한 THF 추출물을 포화된 수성 NaCl 용액으로 2 회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 249.0(M+NH4 +, 100%), 231.9(M+H+, 63%)
(c) 2- 하이드록시 -5- 메탄설파모일 -벤조산 메틸 에스터
THF 300 ㎖ 중의 77 밀리몰 2-하이드록시-5-메탄설파모일-벤조산에 85 밀리 몰 CDI를 가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 770 밀리몰 메탄올을 가하고 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄/다이클로로메탄 45:45:10)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 244.1([M-H]-, 100%)
(d) 2- 아이소부톡시 -5- 메틸설파모일 -벤조산 메틸 에스터
THF 10 ㎖ 중의 2.9 밀리몰 2-하이드록시-5-메틸설파모일-벤조산 메틸 에스터, 3.1 밀리몰 2-메틸-1-프로판올 및 3.3 밀리몰 트라이페닐포스핀에 3.1 밀리몰 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트를 가하고 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 2:3)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 300.2([M-H]-, 100%)
(e) 2- 아이소부톡시 -5- 메탄설파모일 -벤조산
THF 10 ㎖ 중의 3.3 밀리몰 2-아이소부톡시-5-메틸설파모일-벤조산 메틸 에스터에 20 밀리몰 2M 수성 NaOH를 가하고 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고 에테르로 2 회 추출하였다. 수성 상을 10% 수성 시트르산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 상들을 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 증발시킨 다음 에테르로 연마시 켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 286.2([M-H]-, 100%)
실시예 6.1(d) 및 (e)와 유사하게, 하기 표의 화합물 6.2 내지 6.10을 2-하이드록시-5-메틸설파모일-벤조산 메틸 에스터 및 적합한 알콜로부터 제조한 다음, 수성 수산화 나트륨으로 가수분해시켰다:
Figure 112006009709049-PCT00087
실시예 6.11
5- 메틸설파모일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-벤조산의 제조
(a) 5- 메틸설파모일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
아세톤 50 ㎖ 중의 3.3 밀리몰 2-하이드록시-5-메틸설파모일-벤조산 메틸 에스터 및 3.3 밀리몰 탄산 칼륨에 4.9 밀리몰 2,2,2-트라이플루오로-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트를 적가하고 상기 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 3:7)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 328.0(M+H+, 100%)
(b) 5- 메틸설파모일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-벤조산
THF 10 ㎖ 중의 2.3 밀리몰 5-메틸설파모일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산 메틸 에스터에 20 밀리몰 2M 수성 NaOH를 가하고 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고 에테르로 2 회 추출하였다. 수성 상을 10% 수성 시트르산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 증발시킨 다음 에테르로 연마시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 312.0([M-H]-, 100%)
실시예 6.19
rac -5- 메틸설파모일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산의 제조
(a) rac -5- 메틸설파모일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에 스터
DMF 5 ㎖ 중의 4.1 밀리몰 2-하이드록시-5-메틸설파모일-벤조산 메틸 에스터 및 4.1 밀리몰 탄산 칼륨에 6.1 밀리몰 트라이플루오로-메탄설폰산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터를 적가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 증발시킨 다음 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 다이클로로메탄)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 359.2(M+NH4 +, 80%), 342.0(M+H+, 100%)
(b) rac -5- 메틸설파모일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
THF 10 ㎖ 중의 1.6 밀리몰 5-메틸설파모일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터에 20 밀리몰 2M 수성 NaOH를 가하고 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고 에테르로 2 회 추출하였다. 수성 상을 10% 수성 시트르산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 증발시킨 다음 에테르 및 헥산으로 연마시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 326.2([M-H]-, 100%)
실시예 6.14
5- 사이클로프로판설포닐 -2- 아이소프로폭시 -벤조산의 제조
(a) 2- 하이드록시 -5- 설피노 -벤조산
물 200 ㎖ 중의 317 밀리몰 아황산 나트륨에 RT에서 30 분에 걸쳐 다이옥산 80 ㎖ 중의 42.3 밀리몰 5-클로로설포닐-2-하이드록시-벤조산 용액을 적가하고 추가로 30 분 동안 교반을 계속하였다. 이어서 5M 수성 NaOH를 반응 혼합물의 pH가 14가 될 때까지 적가하고 이어서 상기 혼합물을 추가로 2 시간 동안 RT에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 반응 혼합물의 pH가 1이 될 때까 지 농 H2SO4를 가하였다. 에틸 아세테이트를 가하고 상들을 분리시켰다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 201.0([M-H]-, 100%)
(b) 5-(3- 클로로 -프로판-1- 설포닐 )-2- 하이드록시 -벤조산
DMF 40 ㎖ 중의 16.7 밀리몰 2-하이드록시-5-설피노-벤조산 및 41.7 밀리몰 트라이에틸아민에 18.3 밀리몰 1-클로로-3-요오도프로판을 가하고 상기 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 다이클로로메탄/메탄올/아세트산 구배)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 279.1([{37Cl}M-H]-, 33%), 277.0([{37Cl}M-H]-, 100%)
(c) 5- 사이클로프로판설포닐 -2- 하이드록시 -벤조산
THF 30 ㎖ 중의 8.0 밀리몰 5-(3-클로로-프로판-1-설포닐)-2-하이드록시-벤조산에 -78 ℃에서 30 분에 걸쳐 톨루엔 중의 23.9 밀리몰 0.9M 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 추가로 30 분 동안 계속 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 THF/에틸 아세테이트(1:1)로 희석하고 1M 수성 HCl 및 포화된 NaCl 수용액으로 연속 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에테르/펜탄으로 연마하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 241.2([M-H]-, 100%)
(d) 5- 사이클로프로판설포닐 -2- 하이드록시 -벤조산 메틸 에스터
몇 방울의 DMF를 함유하는 다이클로로에탄 20 ㎖ 중의 7.2 밀리몰 5-사이클로프로판설포닐-2-하이드록시-벤조산에 8.7 밀리몰 염화 옥살릴을 적가하였다. RT에서 90 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 이어서 144 밀리몰 메탄올을 가한 다음 72 밀리몰 피리딘을 가하고 RT에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 1M 수성 HCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 구배)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 255.2([M-H]-, 100%)
(e) 5- 사이클로프로판설포닐 -2- 아이소프로폭시 -벤조산
THF 8 ㎖ 중의 0.6 밀리몰 5-사이클로프로판설포닐-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스터, 3.7 밀리몰 2-프로판 및 0.9 밀리몰 다이페닐-2-피리딜포스핀에 0.9 밀리몰 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트를 가하고 상기 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 4 밀리몰 5M 수성 NaOH 용액을 가하고 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 재 현탁시키고 1M 수성 NaOH 용액으로 2 회 세척하였다. 이어서 합한 수성 상들을 25% 수성 HCl을 가하여 pH 1로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 282.9([M-H]-, 100%)
실시예 6.14(e)와 유사하게, 하기 표의 화합물 6.15 내지 6.18을 5-사이클로프로판설포닐-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 및 적합한 알콜로부터 제조한 다음, 수성 수산화 나트륨으로 가수분해시켰다:
Figure 112006009709049-PCT00088
실시예 6.12
1-(4- 에탄설포닐 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진의 제조
(a) 3,4- 다이플루오로 - 벤젠설핀산
물 1120 ㎖ 중의 2.47 몰 아황산 나트륨에 RT에서 20 분에 걸쳐 다이옥산 560 ㎖ 중의 329 밀리몰 3,4-다이플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 용액을 적가하고 추가로 30 분 동안 교반을 계속했다. 이어서 1M 수성 NaOH를 반응 혼합물의 pH가 14가 될 때까지 적가하고 이어서 상기 혼합물을 RT에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 농 H2SO4를 반응 혼합물의 pH가 1이 될 때까지 가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고 합한 유기 상을 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하고 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 177.1([M-H]-, 100%)
(b) 4- 에탄설포닐 -1,2- 다이플루오로 -벤젠
DMF 10 ㎖ 중의 3.0 밀리몰 3,4-다이플루오로-벤젠설핀산 및 3.0 밀리몰 트라이에틸아민에 7.5 밀리몰 요오도에탄을 가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 9 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서 합한 유기 상들을 포화된 수성 NaCl 수용액으로 2 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 1:7)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 206.9(M+H+, 100%)
(c) 1-(4- 에탄설포닐 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진
N,N-다이메틸아세트아미드 5 ㎖ 중의 2.0 밀리몰 4-에탄설포닐-1,2-다이플루오로-벤젠에 5.6 밀리몰 피페라진을 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 273.0(M+H+, 100%)
실시예 6.12(b) 및 (c)와 유사하게, 하기 표의 화합물 6.13, 및 6.21 내지 6.23을 3,4-다이플루오로-벤젠설핀산 및 지시된 알킬 할라이드로부터 제조한 다음, 피페라진과 반응시켰다:
Figure 112006009709049-PCT00089
실시예 6.20
1-(4- 사이클로프로판설포닐 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진의 제조
(a) 4-(3- 클로로 -프로판-1- 설포닐 )-1,2- 다이플루오로 -벤젠
DMF 100 ㎖ 중의 28.3 밀리몰 3,4-다이플루오로-벤젠설핀산 및 36.8 밀리몰 트라이에틸아민에 70.7 밀리몰 1-클로로-3-요오도프로판을 가하고 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서 합한 유기 상들을 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 구배)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 257.2([{37Cl}M+H]+, 33%), 255.1([{37Cl}M+H]+, 100%)
(b) 4- 사이클로프로판설포닐 -1,2- 다이플루오로 -벤젠
THF 400 ㎖ 중의 11.8 밀리몰 4-(3-클로로-프로판-1-설포닐)-1,2-다이플루오로-벤젠에 -78 ℃에서 30 분에 걸쳐 THF 중의 14.2 밀리몰의 0.9M 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 가온하고 RT에 서 추가로 30 분 동안 교반을 계속한다. 이어서 상기 혼합물을 1M 수성 HCl을 가하여 급냉시키고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 상들을 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 1:5)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 219.2(M+H+, 100%)
(c) 1-(4- 사이클로프로판설포닐 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진
N,N-다이메틸아세트아미드 5 ㎖ 중의 0.2 밀리몰 4-사이클로프로판설포닐-1,2-다이플루오로-벤젠에 0.5 밀리몰 피페라진을 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 90 분 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 285.0(M+H+, 100%)
실시예 6.24
1-(4- 사이클로부탄설포닐 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진 하이드로클로라이드의 제조
(a) 4- 사이클로부탄설포닐 -1,2- 다이플루오로 -벤젠
DMF 10 ㎖ 중의 5.6 밀리몰 3,4-다이플루오로-벤젠설핀산 및 6.2 밀리몰 트라이에틸아민에 8.4 밀리몰 브로모사이클로부탄 및 0.2 밀리몰 요오드화 나트륨을 가하고 상기 혼합물을 100 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서 합한 유기 상들을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 구배)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 233.1(M+H+, 100%)
(b) 1-(4- 사이클로부탄설포닐 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진 하이드로클로라이드
N,N-다이메틸아세트아미드 20 ㎖ 중의 2.8 밀리몰 4-사이클로부탄설포닐-1,2-다이플루오로-벤젠에 8.3 밀리몰 피페라진을 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/메탄올 구배)시켰다. 생성물 함유 분획들을 함유하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이옥산 100 ㎖에 재 현탁하고 6.0 밀리몰 HCl(다이옥산 중의 4M 용액으로서)을 가하였다. 10 분 동안 교반한 후에, 후속의 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 에테르로 2 회 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 299.1(M+H+, 100%)
실시예 6.24(a) 및 (b)와 유사하게, 하기 표의 화합물 6.25를 3,4-다이플루오로-벤젠설핀산, 브로모사이클로부탄 및 나트륨 요오다이드로부터 제조한 다음, 피페라진과 반응시키고 이어서 다이옥산 중의 HCl로 처리하였다:
Figure 112006009709049-PCT00090
실시예 6.26
1-[2- 플루오로 -4-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로판-1- 설포닐 )- 페닐 ]-피페라진의 제조
(a) 1,2- 다이플루오로 -4-(3,3,3- 트라이플루오로 - 프로필설파닐 )-벤젠
아세톤 5 ㎖ 중의 3.4 밀리몰 3,4-다이플루오로-티오페놀 및 5.1 밀리몰 1-요오도-3,3,3-트라이플루오로프로판에 3.7 밀리몰 탄산 칼륨을 가하고 상기 혼합물을 140 ℃에서 3 시간 동안 극초단파 조사 하에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서 합산 상들을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 243.1(M+H+, 100%)
(b) 1,2- 다이플루오로 -4-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로판-1- 설포닐 )-벤젠
다이클로로메탄 5 ㎖ 중의 3.0 밀리몰 1,2-다이플루오로-4-(3,3,3-트라이플루오로-프로필설파닐)-벤젠에 8.3 밀리몰 m-클로로퍼벤조산을 가하고 상기 혼합물을 50 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 다이클로로메탄으로 희석하고 포화된 수성 NaHCo3 용액으로 세척하였다. 이어서 유기 상을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 구배)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 275.1(M+H+, 100%)
(c) 1-[2- 플루오로 -4-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로판-1- 설포닐 )- 페닐 ]-피페라진
N,N-다이메틸아세트아미드 5 ㎖ 중의 0.5 밀리몰 1,2-다이플루오로-4-(3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-설포닐)-벤젠에 1.5 밀리몰 피페라진을 가하고 상 기 혼합물을 80 ℃에서 90 분 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 메탄올/다이클로로메탄 구배)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 341.2(M+H+, 100%)
실시예 6.26(a) 내지 (c)와 유사하게, 하기 표의 화합물 6.27 및 6.28을 3,4-다이플루오로-티오페놀 및 지시된 알킬화제로부터 제조한 다음, m-클로로퍼벤조산으로 산화시키고 피페라진과 반응시켰다:
Figure 112006009709049-PCT00091
실시예 6.29
1-[2,3- 다이플루오로 -4-(프로판-2- 설포닐 )- 페닐 ]-피페라진 하이드로클로라이드의 제조
(a) 1,2,3- 트라이플루오로 -4-(프로판-2- 설포닐 )-벤젠
DMF 20 ㎖ 중의 20.4 밀리몰 2,3,4-트라이플루오로-벤젠설핀산(실시예 2.20(a)와 유사하게, 2,3,4-트라이플루오로-벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조함) 및 61.2 밀리몰 트라이에틸아민에 40.8 밀리몰 2-요오도프로판을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서 합한 유기 상들을 포화된 NaCl 수용액으로 2 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 1:4)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 239.1(M+H+, 100%)
(b) 4-[2,3- 다이플루오로 -4-(프로판-2- 설포닐 )- 페닐 ]-피페라진-1- 카복실산 3 급 -부틸 에스터
N,N-다이메틸아세트아미드 20 ㎖ 중의 7.6 밀리몰 1,2,3-트라이플루오로-4-(프로판-2-설포닐)-벤젠에 15.9 밀리몰 3급-부틸-1-피페라진 카복실레이트를 가하고 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 1:2)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 405.2(M+H+, 100%)
(c) 1-[2,3- 다이플루오로 -4-(프로판-2- 설포닐 )- 페닐 ]-피페라진 하이드로클로라이드
다이옥산 100 ㎖ 중의 7.5 밀리몰 4-[2,3-다이플루오로-4-(프로판-2-설포닐)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터에 30.2 밀리몰 HCl(다이옥산 중의 4M 용액으로서)을 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 후속의 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 에테르로 2 회 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 305.2(M+H+, 100%)
실시예 6.29(a) 내지 (c)와 유사하게, 하기 표의 화합물 6.30, 6.23 및 6.33 을 지시된 설핀산 및 알킬 할라이드로부터 제조한 다음, 3급-부틸-1-피페라진 카복실레이트와 반응시키고 다이옥산 중의 HCl로 가수분해시켰다:
Figure 112006009709049-PCT00092
실시예 6.31
1-(4- 사이클로프로판설포닐 -2,3- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진 하이드로클로라이드 의 제조
(a) 1-(3- 클로로 -프로판-1- 설포닐 )-2,3,4- 트라이플루오로 -벤젠
DMF 20 ㎖ 중의 30.6 밀리몰 2,3,4-트라이플루오로-벤젠설핀산(실시예 2.20(a)와 유사하게, 2,3,4-트라이플루오로-벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조함) 및 91.8 밀리몰 트라이에틸아민에 61.2 밀리몰 1-클로로-3-요오도프로판을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서 합한 유기 상들을 포화된 NaCl 수용액으로 2 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 1;4)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 275.2([{37Cl}M+H]+, 33%), 273.1([{37Cl}M+H]+, 100%)
(b) 1- 사이클로프로판설포닐 -2,3,4- 트라이플루오로 -벤젠
THF 200 ㎖ 중의 5.9 밀리몰 1-(3-클로로-프로판-1-설포닐)-2,3,4-트라이플루오로-벤젠에 -78 ℃에서 30 분에 걸쳐 THF 중의 7.0 밀리몰의 0.9M 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 추가로 30 분 동안 교반을 계속한다. 이어서 상기 혼합물을 1M 수성 HCl을 가하여 급냉시키고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 상들을 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 1:4)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 237.2(M+H+, 100%)
(c) 4-(4- 사이클로프로판설포닐 -2,3- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
N,N-다이메틸아세트아미드 20 ㎖ 중의 4.2 밀리몰 1-사이클로프로판설포닐-2,3,4-다이플루오로-벤젠에 8.9 밀리몰 3급-부틸-1-피페라진을 가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 구배)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 403.3(M+H+, 100%)
(d) 1-(4- 사이클로프로판설포닐 )-2,3- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진 하이드로클로라 이드
다이옥산 100 ㎖ 중의 3.7 밀리몰 4-(4-사이클로프로판설포닐-2,3-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터에 14.9 밀리몰 HCl(다이옥산 중의 4M 용액으로서)을 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 후속의 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 에테르로 2 회 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 303.2(M+H+, 100%)
실시예 6.31(a) 내지 (d)와 유사하게, 하기 표의 화합물 6.34를 지시된 설핀산 및 알킬 할라이드로부터 제조한 다음, 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드로 처리하고, 3급-부틸-1-피페라진 카복실레이트와 반응시키고 다이옥산 중의 HCl로 탈보호시켰다:
Figure 112006009709049-PCT00093
실시예 6.35
rac -2- 메틸 -1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진 하이드로클로라이드의 제조
(a) rac -3- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에 스터
톨루엔(10 ㎖) 중의 1-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤젠(1 g), rac-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1 g)에 나트륨 3급-부틸레이트(0.6 g), 2-( 다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(31 ㎎) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)Pd-CHCl3(23 ㎎)을 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 고체를 여과하였다. 이어서 여액을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 0.46 g을 수득하였다. MS(m/e): 345.2(M+H+, 100%)
(b) rac -2- 메틸 -1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진 하이드로클로라이드
다이옥산 3 ㎖ 중의 0.58 밀리몰 rac-3-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터에 8.7 밀리몰 HCl(다이옥산 중의 4M 용액으로서)을 가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 에테르 10 ㎖로 희석하였다. 후속의 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 245.1(M+H+, 100%)
실시예 6.36
5-아세틸-2- 아이소프로폭시 -벤조산의 제조
(a) 5-아세틸-2- 아이소프로폭시 -벤조산 메틸 에스터
THF 100 ㎖ 중의 25.8 밀리몰 메틸-5-아세틸-2-하이드록시벤조에이트, 28.3 밀리몰 2-프로판올 및 29.6 밀리몰 트라이페닐포스핀에 28.3 밀리몰 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트를 가하고 상기 혼합물을 RT에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 237.1(M+H+, 100%)
(b) 5-아세틸-2- 아이소프로폭시 -벤조산
THF 100 ㎖ 중의 25.8 밀리몰 5-아세틸-2-아이소프로폭시-벤조산 메틸 에스터에 400 밀리몰 2M 수성 NaOH를 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고 에테르로 2 회 추출하였다. 수성 상을 15% 수성 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 증발시킨 다음 에테르 중에서 연마시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 221.2([M-H]-, 100%)
실시예 5와 유사하게, 하기 표의 화합물 472 내지 619를 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00094
Figure 112006009709049-PCT00095
Figure 112006009709049-PCT00096
Figure 112006009709049-PCT00097
Figure 112006009709049-PCT00098
Figure 112006009709049-PCT00099
Figure 112006009709049-PCT00100
Figure 112006009709049-PCT00101
Figure 112006009709049-PCT00102
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Figure 112006009709049-PCT00106
Figure 112006009709049-PCT00107
Figure 112006009709049-PCT00108
Figure 112006009709049-PCT00109
실시예 6.37
4- 아이소프로폭시 -3-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]-벤조산의 제조
(a) 4- 아이소프로폭시 -3-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 벤조나이트릴
THF 20 ㎖ 중의 3.6 밀리몰 5-시아노-2-아이소프로폭시-벤조산(화합물 1.13) 용액에 4.0 밀리몰 TBTU, 21.6 밀리몰 N-에틸다이아이소프로필아민 및 4.0 밀리몰 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진(상업적임)을 가하였다. 이어서 반응물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 418.3(M+H+, 100%)
(b) 4- 아이소프로폭시 -3-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]-벤조 산
에탄올 15 ㎖ 중의 3.2 밀리몰 4-아이소프로폭시-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤조나이트릴에 30 밀리몰 2M 수성 NaOH를 가하고 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물로 희석하고 농 HCl로 pH 1로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 상들을 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 메탄올/다이클로로메탄 5:95)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 435.3(M-H-, 100%)
실시예 620
4- 아이소프로폭시 -3-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]-벤조산 메틸 에스터의 제조
DMF 2 ㎖ 중의 0.3 밀리몰 4-아이소프로폭시-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤조산에 0.4 밀리몰 CDI를 가하고 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서 5.2 밀리몰 메탄올을 가하고 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 1:4)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 451.2(M+H+, 100%)
실시예 621
4- 아이소프로폭시 -N- 메틸 -3-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 벤즈아미드의 제조
DMF 2 ㎖ 중의 0.3 밀리몰 4-아이소프로폭시-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤조산에 0.4 밀리몰 CDI를 가하고 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서 5.2 밀리몰 메틸아민(41% 수용액)을 가하고 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 450.1(M+H+, 100%)
실시예 6.38
3-[4-(4- 시아노 -3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]-4- 하이드록시 - 벤젠설폰아미 드의 제조
(a) 2- 하이드록시 -5- 설파모일 -벤조산
암모니아 기체를 아세톤 250 ㎖ 중의 107 밀리몰 5-클로로설포닐-2-하이드록시-벤조산 용액을 통해 0 ℃에서 2 시간 동안 발포시켰다. 이어서 아르곤 기체를 상기 반응 혼합물에 1 시간 동안 발포시켜 과잉의 암모니아를 퍼징시켰다. 이어서 상기 혼합물을 물로 희석하고, pH를 5M NaOH 수용액을 가하여 pH 14로 조절하고, 이어서 상기 혼합물을 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로 추출하였다. 수성 상을 농 HCl로 산성화하고, NaCl로 포화시키고, THF로 2 회 추출하였다. 합한 THF 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 다음 잔사를 60 ℃에서 진공 하에 밤새 가열하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 216.1([M-H]-, 100%)
(b) 2- 하이드록시 -5- 설파모일 -벤조산 메틸 에스터
THF 80 ㎖ 중의 62 밀리몰 2-하이드록시-5-설파모일-벤조산에 80 밀리몰 CDI를 가하고 상기 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 616 밀리몰 메탄올을 가하고 상기 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 다이클로로메탄/메탄올 20:1)시켰다. 생성물 함유 분획들을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁시키고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 230.2([M-H]-, 100%)
(c) 2-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-5- 설파모일 -벤조산 메틸 에스터
THF 8 ㎖ 중의 4.8 밀리몰 2-하이드록시-5-설파모일-벤조산 메틸 에스터, 5.2 밀리몰 4-메톡시벤질 알콜 및 5.2 밀리몰 트라이페닐포스핀에 5.2 밀리몰 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트를 가하고 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 구배)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 350.2([M-H]-, 100%)
(d) 2-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-5- 설파모일 -벤조산
THF 6 ㎖ 중의 2.5 밀리몰 2-(4-메톡시-벤질옥시)-5-설파모일-벤조산 메틸 에스터에 5 밀리몰 2M 수성 NaOH를 가하고 상기 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가 열하였다. 이어서 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수성 상을 5M 수성 HCl로 pH 1로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상들을 포화된 수성 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 336.1([M-H]-, 100%)
(e) (3-[4-(4- 시아노 -3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]-4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 벤젠설폰아미드
다이메틸폼아미드 4 ㎖ 및 THF 12 ㎖ 중의 3.5 밀리몰 2-(4-메톡시-벤질옥시)-5-설파모일-벤조산 용액에 5.3 밀리몰 TBTU, 17.5 밀리몰 N-에틸다이아이소프로필아민 및 3.5 밀리몰 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조나이트릴(WO9625414)을 가하였다. 이어서 상기 반응물을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 구배)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 525.1(M+H+)
(f) (3-[4-(4- 시아노 -3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]-4- 하이드록시 - 벤젠설폰아미드
수소 기체를 10% 목탄 산 팔라듐 50 ㎎ 및 몇 방울의 아세트산을 함유하는 THF 40 ㎖ 중의 1.0 밀리몰 (3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-(4-메톡시-벤질옥시)-벤젠설폰아미드 용액을 통해 6 시간 동안 발포하였다. 이어서 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(용출제: 메탄올 /다이클로로메탄 구배)시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 403.1([M-H]-, 100%)
실시예 6.38(a) 및 (f)와 유사하게, 하기 표의 화합물 6.39 및 6.40을 2-(4-메톡시-벤질옥시)-5-설파모일-벤조산 및 적합한 피페라진으로부터 제조한 다음, 촉매적 목탄 상 팔라듐으로 가수소분해시켰다:
Figure 112006009709049-PCT00110
실시예 622
3-[4-(4- 시아노 -3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]-4- 아이소부톡시 - 벤젠설폰아 미드의 제조
THF 4 ㎖ 중의 0.1 밀리몰 (3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-하이드록시-벤젠설폰아미드(화합물 6.38), 0.5 밀리몰 2-메틸-1-프로판올 및 0.3 밀리몰 다이페닐-2-피리딜포스핀에 0.3 밀리몰 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트를 가하고 상기 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 5M 수성 HCl로 2 회 세척하고 이어서 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 이어서 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에테르로 연마하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 459.2([M-H]-, 100%)
실시예 622와 유사하게, 하기 표의 화합물 623 내지 632를 화합물 6.38 내지 6.40 및 적합한 알콜로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00111
실시예 7.1:
3-피페라진-1-일-5- 트라이플루오로메틸 - 피리다진의 제조
(a) 3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 - 피리다진
5-트라이플루오로메틸-피리다진-3-올[244268-34-6](1 g)을 포스포릴옥시클로라이드의 교반 용액에 가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 5 분 후에 다이클로로메탄에 의해 상기 수용액으로부터 2 회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 쿠겔로어(Kugelrohr) 장치에서 증류시켜(bp = 80-100 ℃ @ 12 mBar) 표제 화합물을 수득하였다(0.26 g). MS(m/e): 182.0
(b) 4-(5- 트라이플루오로메틸 - 피리다진 -3-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리다진(200 ㎎)을 다이메틸아세트아미드(3 ㎖) 중의 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(231 ㎎)에 가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서 여액을 진공 하에서 농축시키고 이어서 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 고체(364 ㎎)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 333.4(M+H+, 100%)
(c) 3-피페라진-1-일-5- 트라이플루오로메틸 - 피리다진
4-(5-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(45 ㎎)를 다이클로로메탄(0.5 ㎖)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에 진공 하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에 추가의 정제나 분석 없이 직접 사용하였다.
실시예 7.2:
5- 메탄설포닐 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 - 에톡시 )-벤조산의 제조
다이메틸아세트아미드(10 ㎖) 중의 2-플루오로-5-메탄설포닐-벤조산(247569-56-8)(600 ㎎)에 170 ℃에서 탄산 세슘을 가하였다. 2-트라이플루오로메틸-프로판올(0.94 ㎖)을 먼저 반응 혼합물에 가한 다음 추가로 0.47 ㎖을 매 24 시간 마다 가하였다. 총 72 시간 후에, 반응 혼합물을 폼산의 첨가에 의해 산성화하고, 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 담갈색 고체(897 ㎎)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 325.3(M-H, 100%)
실시예 7.3:
5- 메탄설포닐 -2- 피레라진 -1-일-피리미딘의 제조
(a) 3- 다이메틸아미노 -2- 메탄설포닐 - 알릴리덴 - 다이메틸 -암모늄; 클로라이드
다이메틸폼아미드 중의 설포닐-아세트산(1.5 g)에 5 분에 걸쳐 옥시염화 인을 가하고 이어서 반응물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 500 ㎖의 EtOAc, THF, EtOAc/EtOH(50/50), EtOH 및 최종적으로 MeOH로 연속적으로 용출시키면서 단 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 100 g) 상에 직접 부어 표제 화합물(1.58 g)을 수득하였다. MS(m/e): 204.9(M+)
(b) 5- 메탄설포닐 -2-피페라진-1-일-피리미딘
표제 화합물을 실시예 2.25와 유사하게, 출발 물질로서 3-다이메틸아미노-2-메탄설포닐-알릴리덴-다이메틸-암모늄; 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS(m/e): 243.1(M+H+, 100%)
실시예 7.4:
1-(5- 메탄설포닐 -피리딘-2-일)-피페라진 트라이플루오로 -아세트산의 제조
표제 화합물을 실시예 7.1(b-c)과 유사하게, 2-브로모-5-(메탄설포닐)피리딘 및 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다. MS(m/e): 242.1(M+H+, 100%)
실시예 5와 유사하게, 하기 표의 화합물 633 내지 644를 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 제조하였다:
Figure 112006009709049-PCT00112
Figure 112006009709049-PCT00113
실시예 645
(2- 알릴옥시 -5-나이트로- 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메 탄온의 제조
표제 화합물을 실시예 62와 유사하게, (2-하이드록시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(화합물 2.1) 및 사이클로프로필 브로마이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 436.5(MH+, 100%)
실시예 7.5
2- 벤질옥시 -5- 메탄설포닐 -벤조산의 제조
표제 화합물을 실시예 2.10과 유사하게, 메틸 5-(메탄설포닐)살리실레이트 및 벤질알콜로부터 제조하였다. MS(m/e): 305.3(M-H, 100%)
실시예 646
(2- 벤질옥시 -5- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
표제 화합물을 실시예 5와 유사하게, 1-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(화합물 5.5) 및 2-벤질옥시-5-메탄설포닐-벤조산(화합물 7.5)으로부터 제조하였다. MS(m/e): 538.4(MH+, 100%)
실시예 647
(2- 벤질옥시 -5- 메탄설포닐 - 페닐 )-[4-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진-1-일]-메탄온의 제조
표제 화합물을 실시예 5와 유사하게, 1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진(상업적임) 및 2-벤질옥시-5-메탄설포닐-벤조산(화합물 7.5)으로부터 제조하였다. MS(m/e): 547.4(MH+, 100%)
실시예 648
[4-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페라진-1-일]-(2- 하이드록시 -5- 메탄설포닐 -페닐)-메탄온의 제조
메탄올 12.5 ㎖ 중의 0.915 밀리몰 (2-벤질옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온, 0.05 밀리몰 목탄상 팔라듐(10%)의 혼합물을 실온에서 대기압 하에 2 시간 동안 수소화시켰다. 클로로폼의 첨가 후에, 상기 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 474.3(M+NH4+, 100%)
실시예 7.6
5-피페라진-1-일-2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘의 제조
(a) 5- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘
아세토나이트릴 70 ㎖ 중의 38 밀리몰 트라이플루오로아세트아미드 용액에 37.92 밀리몰 ((Z)-2-클로로-3-다이메틸아미노-알릴리덴)-다이메틸-암모늄 헥사플루오로 포스페이트(CAS: 291756-76-8)에 이어서 45.5 밀리몰 트라이에틸아민을 가하였다. 황색 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 물에 붓고 에테르로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 760 mmHg에서 증류시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 182.2(M+, 100%)
(b) 4-(2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-5-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
0.26 밀리몰 5-클로로-2-트라이플루오로메틸-피리미딘을 다이메틸아세트아미드 1.5 ㎖ 중의 0.26 밀리몰 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터에 가하고 반응 혼합물을 150 ℃에서 10 분 동안 전자 레인지에서 교반하였다. 상기 시간 후에 반응 혼합물을 농축시키고 이어서 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 333.2(M+H+, 100%)
(c) 5-피페라진-1-일-2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘
표제 화합물을 실시예 7.1(c)와 유사하게, 4-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다. MS(m/e): 233.0(M+H+, 100%)
실시예 7.7
5'- 트라이플루오로메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피라지닐의 제조
(a) 2- 브로모 -5- 트라이플루오로메틸 -피라진
THF(1 ㎖) 중의 0.423 밀리몰 구리(II) 브로마이드의 현탁액에 0 ℃에서 2 분 이내에 0.51 밀리몰 3급-부틸나이트릴을 적가하였다. THF(0.5 ㎖) 용액 중에 0.37 밀리몰 5-트라이플루오로메틸-피라진-2-일아민(CAS: 69816-38-2; WO9518097)을 0 ℃에서 5 분 이내에 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간, 실온에서 21 시간 동안 교반하고, 물로 급냉시켰다. 수성 상을 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 대기압 하에서 농축시켰다. 이어서 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에테르)시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 5'- 트라이플루오로메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피라지닐
표제 화합물을 실시예 7.6(b-c)와 유사하게, 2-브로모-5-트라이플루오로메틸-피라진으로부터 제조하였다. MS(m/e): 233.0(M+H+, 100%)
실시예 7.8
3-피페라진-1-일-6- 트라이플루오로메틸 - 피리다진의 제조
표제 화합물을 실시예 7.6(b-c)와 유사하게, 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리다진(CAS: 258506-68-2)으로부터 제조하였다. MS(m/e): 233.0(M+H+, 100%)
실시예 5와 유사하게, 하기 표의 화합물 649 내지 660을 산 유도체 및 피페라진 유도체로부터 제조하였다.
Figure 112006009709049-PCT00114
Figure 112006009709049-PCT00115
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용 가능한 부가염은 귀중한 약물학적 성질들을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 글리신 전달체 I(GlyT-1)의 양호한 억제제인 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물들을 이후에 제공되는 시험에 따라 조사하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지 :
영양 혼합물 F-12(Gibco Life-technologies), 소 태아 혈청(FBS) 5%(Gibco Life-technologies), 페니실린/스트렙토마이신 1%(Gibco Life-technologies), 하이그로마이신 0.6 ㎎/㎖(Gibco Life-technologies), 글루타민 1 mM(Gibco Life-technologies)
흡수 완충액 ( UB ):
150 mM NaCl, 10 mM Hepes-트리스, pH 7.4, 1 mM CaCl2, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgSO4, 10 mM(+) D-글루코스.
mGlyT1b cDNA에 의해 안정하게 형질감염된 Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n° R758-07) 세포.
글리신 흡수 억제 분석( mGlyT -1b)
제 1 일째에, mGlyT-1b cDNA로 형질감염시킨 포유동물 세포 (Flp-inTM-CHO)를 96-웰 배양 플레이트 중의, 하이그로마이신이 없는 완전 F-12 배지에 40,000 세 포/웰의 밀도로 도말하였다. 제 2 일째에, 상기 배지를 흡입하여 세포를 흡수 완충액(UB)으로 2 회 세척하였다. 이어서 상기 세포를 (i) 잠재적인 경쟁자 없이, (ii) 10 mM 비-방사성 글리신, (iii) 일정 농도의 잠재적인 억제제와 함께 22 ℃에서 20 분 동안 배양하였다. 일정 범위 농도의 상기 잠재적인 억제제를 사용하여 상기 효과의 50%를 생성시키는 억제제의 농도(예를 들어 IC50, 글리신 흡수를 50% 억제하는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 생성시켰다. 이어서 [3H]-글리신 60 nM(11 내지 16 Ci/밀리몰) 및 25 μM 비-방사성 글리신을 함유하는 용액을 즉시 가하였다. 상기 플레이트를 서서히 진탕시키면서 배양하고 상기 혼합물을 흡입하고 빙-냉 UB로 세척(3 회)하여 상기 반응을 정지시켰다. 상기 세포를 섬광 액체로 용해시키고, 3 시간 진탕시키고, 상기 세포의 방사성을 섬광 계수기로 카운트하였다.
상기 제조된 화합물들은 0.006 내지 5.0 범위의 IC50(μM, GlyT-1에서)을 나타낸다. 바람직한 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같이, 0.006 내지 0.05 범위의 IC50(μM, GlyT-1에서)을 나타낸다.
Figure 112006009709049-PCT00116
Figure 112006009709049-PCT00117
Figure 112006009709049-PCT00118
Figure 112006009709049-PCT00119
화학식 I의 화합물 및 상기 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 상기 약학 제제를 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 상기 투여를 또한 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비 경구적으로, 예를 들어 주사액의 형태로 수행할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물을 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 예를 들어 상기와 같은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 유효 물질의 성질에 따라, 대개 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 상기 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기는 또한 더욱 다른 치료학적으로 귀중한 물질들을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것으로 포함하는 상기 약제의 제조 방법과 같이 또한 본 발명의 주제이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 중추 신경계 질환, 예를 들어 정신분열증, 인지 장애 및 알쯔하이머 병의 치료 또는 예방이다.
투여량을 광범위한 범위 내에서 변화시킬 수 있으며, 이는 물론 각각의 특별한 경우에 개인의 요건에 대해 조절되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우에, 성인 투여량은 하루에 약 0.01 내지 약 1000 ㎎의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 상기 1일 투여량을 단일 용량으로서 또는 분할 용량으로서 투여할 수 있으며, 또한 사용이 지시되는 경우 상기 상한을 초과할 수 있다.
Figure 112006009709049-PCT00120
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제 수를 사용하여 과립화한다.
2. 상기 과립을 50 ℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 가하고 3 분 동안 혼합하고; 적합한 프레스 상에서 압착시킨다.
Figure 112006009709049-PCT00121
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112006009709049-PCT00122
    상기 식에서,
    Ar은 비 치환되거나 치환된 아릴 또는 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 비 치환되거나 치환된 6-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C1-C6)-알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, -C(CH3)=NOR7로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해, 또는 N 및 O 중에서 선택된 하나 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, (C1-C6)-알킬에 의해 임의로 치환된 5-원 방향족 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있으며;
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 (CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬이거나, 또는 CH(CH3)-(C3-C7)-사이클로알킬, (CH2)n+1-C(O)-R9, (CH2)n+1-CN, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, (CH2)n+1-O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-헤테로사이클로알킬, (CH2)n-아릴 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)n-5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이때 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비 치환되거나 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 O-(C3-C6)-사이클로알킬이고;
    R5는 NO2, CN, C(O)R9 또는 SO2R10이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
    R10은 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-(C3-C6)-알콕시, (CH2)n-헤테로사이클로알킬 또는 NR7R8이고;
    n은 0, 1 또는 2이나; 단
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(3-클로로페닐)-피페라진,
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진,
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진,
    4-(3-아미노-4-나이트로페닐)-1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-피페라진,
    1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-4-(4-나이트로페닐)-피페라진,
    4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-1-(4-나이트로페닐)-피페라진,
    1-(2-클로로-4-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-4-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진,
    1-(4-클로로-2-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-피페라진, 및
    4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-1-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진은 제외한다.
  2. 하기 화학식 I-1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염:
    화학식 I-1
    Figure 112006009709049-PCT00123
    상기 식에서,
    Ar은 치환된 아릴 또는 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 비 치환되거나 치환된 6-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9, 및 SO2R10으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2는 (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-헤테로사이클로알 킬, (C1-C6)-알킬-C(O)-R9, (C1-C6)-알킬-CN, (C2-C6)-알킬-O-R13, (C2-C6)-알킬-NR7R8, 아릴 또는 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴, (C1-C6)-알킬-아릴 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 (C1-C6)-알킬-5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이때 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비 치환되거나 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
    R5는 NO2, CN, C(O)R9, SO2R10 또는 NR11R12이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R9는 하이드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
    R10은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 NR7R8이고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C(O)-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬이거나, 또는 N-원자와 함께 할로겐, (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
    R13은 하이드록시, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이나; 단
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(3-클로로페닐)-피페라진,
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진,
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진,
    4-(3-아미노-4-나이트로페닐)-1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-피페라진,
    1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-4-(4-나이트로페닐)-피페라진,
    4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-1-(4-나이트로페닐)-피페라진,
    1-(2-클로로-4-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-4-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진,
    1-(4-클로로-2-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]- 피페라진, 및
    4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-1-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진은 제외한다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 치환된 페닐이고, R2가 (C1-C6)-알킬이고, R5가 S(O)2CH3 또는 S(O)2CH2CH3인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
    3-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    2-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    [4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    1-{3-플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
    4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    3-플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    2-플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    (2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-4-[4-(트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    [4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    [4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    [4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    2,3-다이플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    2,3-다이플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    2,5-다이플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤 조나이트릴,
    2,6-다이플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    3,5-다이플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-3급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,3-다이플루오로벤조나이트릴,
    5-클로로-2-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-3급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,5-다이플루오로벤조나이트릴,
    4-[4-(2-3급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
    (2-3급-부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-3급-부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2,5-다이플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    1-(4-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-페닐)-에탄온,
    4-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이 트릴,
    4-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-3-플루오로-벤조나이트릴,
    4-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-2-플루오로-벤조나이트릴,
    [2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-페닐]-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-페닐]-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설포닐-페닐]-[4-(2-플루오로-4-에탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일}-메탄온,
    rac-1-{4-[4-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-페닐}-에탄온,
    rac-4-[4-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
    rac-4-[4-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조나이트릴,
    rac-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페 닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    rac-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    2-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
    1-{2-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
    [4-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    1-{2-플루오로-4-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-페닐}-에탄온,
    2-[4-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
    (5-에탄설포닐-2-아이소프로폭시-페닐)-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(4-다이플루오로메틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메 탄설포닐-페닐)-메탄온,
    [4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    3-플루오로-4-[4-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤즈알데하이드,
    [4-(4-에탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    rac-(2-2급-부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-에탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(4-사이클로부탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    [4-(4-사이클로펜탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    [4-(4-사이클로프로판설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온, 및
    [4-(4-사이클로프로판설포닐-2,5-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 치환된 페닐이고, R2가 (CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬이고 R5가 S(O)2CH3인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    1-{4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로페닐}-에탄온,
    4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조나이트릴,
    (2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    1-{4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로페 닐}-에탄온,
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조나이트릴,
    (2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    Rac-[2-(1-사이클로프로필-에톡시)-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,3-다이플루오로-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,5-다이플루오로-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로-벤 조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
    (2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    1-{4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로페닐}-에탄온,
    2-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,3-다이플루오로-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,5-다이플루오로-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3,5-다이플루오로-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로부틸메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,6-다이플루오로-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3,5-다이플루오로-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3,5-다이플루오로 -벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,6-다이플루오로-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2,6-다이플루오로-벤조나이트릴,
    5-클로로-2-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
    4-[4-(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조나이트릴,
    (2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    1-{4-[4-(2-사이클로부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로페닐}-에탄온,
    4-[4-(2-사이클로부톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조나이트릴,
    (2-사이클로부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    1-{4-[4-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-2-플루오로페닐}-에탄온,
    2-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
    (2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-에탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-에탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-에탄설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-사이클로프로판설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로헥실옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-사이클로프로판설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로부톡시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-사이클로프로판설포닐-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 치환된 페닐이고, R2가 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이고, R5가 S(O)2CH3인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    1-(3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
    3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    [4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온,
    3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    [4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온,
    [4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온,
    1-(3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
    2,5-다이플루오로-4-[4-(5-메탄설포닐-2-트라이플루오로메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴,
    2,3-다이플루오로-4-{4-[2-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    2-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    [5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    2,3-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    3,5-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    2-{4-[2-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-5-메탄설포닐-벤조일]-피페라진-1-일}-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴,
    rac-2,3-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    2-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    [5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온,
    2,3-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    3,5-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    [4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온,
    rac-5-클로로-2-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    rac-3,5-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    rac-2,5-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    rac-2,6-다이플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    rac-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    rac-3-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    rac-2-플루오로-4-{4-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴,
    rac-5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    rac-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    rac-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-메탄설포닐-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온, 및
    [5-메탄설포닐-2-((R 또는 S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 치환된 페닐이고, R2가 (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬, 바이사이클[2.2.1]헵틸, (CH2)n-O-(C1-C6)-알킬 또는 CH2)n-헤테로사이클로알킬이고, R5가 NO2인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    1-(3-플루오로-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-5-나이트로-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-에탄온,
    (2-아이소프로폭시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로프로필메톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로부틸메톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-부톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-나이트로-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-아이소부톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로펜틸옥시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (5-나이트로-2-프로폭시-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로부톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    Rac-(2-2급-부톡시-5-나이트로-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [5-나이트로-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [5-나이트로-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [2-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-5-나이트로-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [2-(2-클로로-에톡시)-5-나이트로-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온, 및
    [5-나이트로-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 치환된 페닐이고, R2가 (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 (CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬이고, R5가 S(O)2NHCH3인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-아이소부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로펜틸옥시-N-메틸- 벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부틸메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-아이소부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부틸메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-아이소부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-(2,2-다이메틸프로폭시)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-아이소프로폭시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로프로필메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부틸메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-아이소부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-(2,2-다이메틸프로폭시)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-사이클로프로필메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    4-아이소부톡시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
    4-(2,2-다이메틸-프로폭시)-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
    4-아이소프로폭시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
    4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
    4-사이클로부톡시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
    4-사이클로프로필메톡시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
    4-사이클로부틸메톡시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
    N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤젠설폰아미드,
    3-[4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-벤젠설폰아미드,
    N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
    rac-N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-벤젠설폰아미드,
    rac-3-[4-(4-시아노-2,5-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰아미드, 및
    rac-3-[4-(4-시아노-2,3-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰아미드
    인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 치환된 6-원 헤테로아릴 그룹이고, R2가 (C1-C6)-알킬 또는 CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬이고, R5가 SO2CH3인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    [4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    6-[4-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조일)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴,
    (2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온,
    (2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로 폭시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온, 및
    (2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 치환된 6-원 헤테로아릴 그룹이고, R2가 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이고, R5가 SO2CH3인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    rac-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    rac-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    rac-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    rac-[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    rac-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(6-트라이플 루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [5-메탄설포닐-2-((S 또는 R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [5-메탄설포닐-2-((R 또는 S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온.
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온, 및
    [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  17. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 활성화제, 예를 들어 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트)의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    화학식 II
    Figure 112006009709049-PCT00124
    화학식 III
    Figure 112006009709049-PCT00125
    화학식 I
    Figure 112006009709049-PCT00126
    (상기 식들에서, 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
    b) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R2OH의 화합물과, 임의로 촉매, 예를 들어 Cu(I)I 및 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    화학식 V
    Figure 112006009709049-PCT00127
    화학식 I
    Figure 112006009709049-PCT00128
    (상기 식들에서, X는 할로겐이고, 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
    c) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 R2X의 화합물과, 염기의 존재 하에서 및 임의로 극초단파의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    화학식 VI
    Figure 112006009709049-PCT00129
    화학식 I
    Figure 112006009709049-PCT00130
    (상기 식들에서, X는 할로겐, 메실레이트 또는 트라이플레이트이고, 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
    d) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 R2OH의 화합물과, 미츠노부 조건 하에 포스핀 의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    화학식 VI
    Figure 112006009709049-PCT00131
    화학식 I
    Figure 112006009709049-PCT00132
    (상기 식들에서, 상기 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
    e) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 ArX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    화학식 VIII
    Figure 112006009709049-PCT00133
    화학식 I
    Figure 112006009709049-PCT00134
    (상기 식들에서, X는 할로겐이고, 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
    f) 하기 화학식 Ia의 화합물을 상응하는 아민 또는 알콜과, 활성화제의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나:
    화학식 Ia
    Figure 112006009709049-PCT00135
    화학식 Ib
    Figure 112006009709049-PCT00136
    (상기 식들에서,
    R9는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
    다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
    g) 하기 화학식 Ic의 화합물을 화학식 RONH2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 수득하거나:
    화학식 Ic
    Figure 112006009709049-PCT00137
    화학식 Id
    Figure 112006009709049-PCT00138
    (상기 식들에서, R은 H 또는 알킬이고, 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다); 또는
    h) 하기 화학식 Ic의 화합물을 붕수소화 나트륨과 같은 환원제(R이 H인 경우) 또는 알킬리튬과 같은 알킬화제(R이 알킬인 경우)와 반응시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 수득하고:
    화학식 Ic
    Figure 112006009709049-PCT00139
    화학식 Ie
    Figure 112006009709049-PCT00140
    (상기 식들에서, R은 H 또는 알킬이고 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같다),
    경우에 따라, 상기 수득된 화합물들을 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로 전환시킴
    을 포함하는, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물의 제조 방법.
  18. 제 17 항에 정의된 바와 같은 방법 또는 동등한 방법에 의해 제조된 제 1 항에 따른 화합물.
  19. 제 1 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(3-클로로페닐)-피페라진,
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진,
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진,
    4-(3-아미노-4-나이트로페닐)-1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-피페라진,
    1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-4-(4-나이트로페닐)-피페라진,
    4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-1-(4-나이트로페닐)-피페라진,
    1-(2-클로로-4-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-4-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진,
    1-(4-클로로-2-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-피페라진, 및
    4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-1-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진
    및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약제.
  20. 제 19 항에 있어서,
    글리신 흡수 억제제를 기본으로 하는 질병 치료용 약제.
  21. 제 20 항에 있어서,
    질병이 정신병, 통증, 기억 및 학습 장애, 정신분열증, 치매, 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 예를 들어 주의력 결핍 장애 또는 알쯔하이머 병인 약제.
  22. 정신병, 통증, 퇴행성 기억 및 학습 장애, 정신분열증, 치매, 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 예를 들어 주의력 결핍 장애 또는 알쯔하이머 병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(3-클로로페닐)-피페라진,
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진,
    1-[5-(아미노설포닐)-2-메톡시벤조일]-4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-피페라진,
    4-(3-아미노-4-나이트로페닐)-1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-피페라진,
    1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-4-(4-나이트로페닐)-피페라진,
    4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-2-메틸-1-(4-나이트로페닐)-피페라진,
    1-(2-클로로-4-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-피페라진,
    1-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-4-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진,
    1-(4-클로로-2-나이트로페닐)-4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-피페라진, 및
    4-[4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로벤조일]-1-(2,4-다이나이트로페닐)-2-메틸-피페라진
    의 용도.
  23. 상기 개시된 바와 같은 발명.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101455947B1 (ko) * 2010-08-09 2014-10-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 글리신 수송 억제제 화합물과 항정신병약의 조합물
KR20160130517A (ko) * 2014-04-30 2016-11-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한 glyt1 억제제

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005014563A1 (en) 2003-08-11 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors
EP1663232B1 (en) * 2003-09-09 2007-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(2-amino-benzoyl)-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
RU2355683C2 (ru) * 2003-09-09 2009-05-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 1-бензоилпиперазина в качестве ингибиторов поглощения глицина для лечения психозов
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
ES2359840T5 (es) * 2004-09-20 2015-03-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piridina para inhibición de estearoil-CoA-desaturasa humana
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
AU2005286790A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-CoA-desaturase (SCD)
MX2007006429A (es) * 2004-12-09 2007-07-19 Hoffmann La Roche Derivados de fenil-piperazin-metanona.
ES2338139T3 (es) * 2004-12-15 2010-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenil-metanonas bi- y triciclicas sustituidas como inhibidores del transportador de la glicina i (glyt-1) para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
US7485637B2 (en) * 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
EP1836178A1 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 F. Hoffmann-Roche AG Sulfanyl substituted phenyl methanones as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
BRPI0519794A2 (pt) * 2005-01-07 2009-03-17 Hoffmann La Roche derivados de [4-(heteroaril)piperazin-1-il]-(fenil 2,5-substituìdo)metanona como inibidores de transportador de glicina 1 (glyt-1) para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos
AU2006207650B2 (en) * 2005-01-18 2011-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 5-disubstituted phenyl methanone derivatives as glycine transporter 1 (GlyT-I) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatry disorders
AU2006208547B2 (en) * 2005-01-26 2011-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl methanone derivatives and their use as glycine transporter 1 inhibitors
DK1848694T3 (da) * 2005-02-07 2010-01-25 Hoffmann La Roche Heterocykliske substituerede phenylmethanoner som inhibitorer af glycintransporter
GB0505085D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505084D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505086D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007130075A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
ATE440146T1 (de) * 2005-07-08 2009-09-15 Hoffmann La Roche Asymmetrische reduktion von 1,1,1-trifluoraceton
GB0523853D0 (en) * 2005-11-24 2006-01-04 3M Innovative Properties Co Fluorinated surfactants for use in making a fluoropolymer
EP1968961A2 (en) 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
EP2027121A1 (en) * 2006-05-22 2009-02-25 Merck Frosst Canada Ltd. Cyclic amine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
ES2406085T3 (es) * 2006-06-22 2013-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de fenil-metanona sustituida y su empleo como inhibidores de receptores de GlyT1 y GlyT2
JP5179486B2 (ja) 2006-06-28 2013-04-10 アムジエン・インコーポレーテツド グリシン輸送体−１阻害剤
WO2008012240A1 (en) 2006-07-27 2008-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Asymmetric hydrogenation of 1,1,1-trifluoroacetone
US7705154B2 (en) * 2006-11-30 2010-04-27 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 2-substituted-5-(1-alkylthio)alkylpyridines
RS53910B1 (sr) * 2006-12-28 2015-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. Metilparaben kokristalni oblik "a" [4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-i-il]-[5-metansulfonil-2-((s)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-fenil]-metanona
AU2008223915B2 (en) 2007-03-05 2013-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the synthesis of GLYT-1 inhibitors
RU2470017C2 (ru) * 2007-06-08 2012-12-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пиперидина/пиперазина
CA2687918C (en) * 2007-06-08 2016-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
US8420670B2 (en) 2007-08-22 2013-04-16 Abbott Laboratories 4-benzylaminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2009121872A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
ES2617619T3 (es) * 2008-06-05 2017-06-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Combinaciones de fármacos que comprenden un inhibidor de DGAT y un agonista de PPAR
US20160283652A1 (en) 2008-08-29 2016-09-29 Treventis Corporation Methods for identifying inhibitors of amyloid protein aggregation
US8420640B2 (en) 2008-08-29 2013-04-16 Treventis Corporation Methods of treating amyloid disease using analogs of 1-(4-nitrophenyl) piperazine
PE20110434A1 (es) 2008-11-04 2011-07-01 Hoffmann La Roche Compuestos radiomarcados derivados de [5-metanosulfonil-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona
CN101759665B (zh) * 2008-12-23 2012-03-28 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
WO2011002067A1 (ja) * 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
CN104011028A (zh) 2011-11-18 2014-08-27 艾伯维德国有限责任两合公司 N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP6428604B2 (ja) * 2013-04-04 2018-11-28 味の素株式会社 脱保護方法
WO2014192865A1 (ja) * 2013-05-30 2014-12-04 大日本住友製薬株式会社 フェニルピペラジン誘導体
KR101472916B1 (ko) * 2013-06-27 2014-12-16 한국과학기술연구원 모르폴린 또는 피페라진 화합물, 및 도네페질을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2016004934A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminotetralina y aminoindano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
CN105992764A (zh) 2013-10-17 2016-10-05 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
CN104628679B (zh) * 2013-11-08 2018-02-09 江苏恩华药业股份有限公司 Bitopertin的合成方法及其中间体
AU2014359499A1 (en) * 2013-12-03 2016-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition
RU2577039C2 (ru) * 2014-02-28 2016-03-10 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n'-замещенных пиперазинов
EP3134406A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Substituted 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole and 4,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrazolo [4,3-c]pyridine compounds as glyt1 inhibitors
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3215500A1 (en) 2014-11-05 2017-09-13 Dart NeuroScience (Cayman) Ltd. Substituted azetidinyl compounds as glyt1 inhibitors
CN105712952B (zh) * 2014-12-22 2021-03-26 上海翰森生物医药科技有限公司 2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途
CN105017098A (zh) * 2015-07-17 2015-11-04 大连奇凯医药科技有限公司 烷氧基类苯磺酰胺及其衍生物的制备工艺
CN106397312B (zh) * 2015-07-31 2020-03-24 广东东阳光药业有限公司 一种制备glyt-1抑制剂的方法
JP7359783B2 (ja) 2018-06-05 2023-10-11 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． メラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用
EP4054583A4 (en) 2019-11-07 2023-10-25 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MELANOCORTIN SUBTYPE 2 RECEPTOR (MC2R) ANTAGONISTS AND THEIR USES
MX2022007439A (es) 2019-12-18 2022-07-19 Crinetics Pharmaceuticals Inc Antagonistas de piperidina del receptor de melanocortina subtipo 2 (mc2r) sustituidos con gem y usos de los mismos.
JP7651574B2 (ja) 2019-12-23 2025-03-26 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． スピロ環式ピペリジンメラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用
US11813257B2 (en) 2020-01-09 2023-11-14 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, X-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
WO2022078927A1 (en) 2020-10-13 2022-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process of reworking
TW202302108A (zh) 2021-03-19 2023-01-16 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 用於治療疾病之黑素皮質素亞型-2受體(mc2r)拮抗劑

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5018112A (en) * 1982-10-18 1991-05-21 Conoco Inc. Method for hydrocarbon reservoir identification
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
JPH0651625B2 (ja) * 1986-12-29 1994-07-06 株式会社大塚製薬工場 高脂質血症治療剤
HUP0101281A3 (en) * 1998-03-06 2001-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Diphenyl-piperidine butanamides as glycine transport inhibitors, process for producing them, use of them for producing medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
GB0021419D0 (en) * 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
DE10112040A1 (de) 2001-03-14 2002-10-02 Aventis Pharma Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Sulfonylcarboxamidderivaten
AU2002366811B2 (en) * 2001-12-20 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine A2B selective antagonist compounds, their synthesis and use
WO2005014563A1 (en) 2003-08-11 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101455947B1 (ko) * 2010-08-09 2014-10-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 글리신 수송 억제제 화합물과 항정신병약의 조합물
KR20160130517A (ko) * 2014-04-30 2016-11-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한 glyt1 억제제

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