[go: up one dir, main page]

RS51204B - Heterociklični supstituisani fenil metanoni kao inhibitori glicin transportera 1 - Google Patents

Heterociklični supstituisani fenil metanoni kao inhibitori glicin transportera 1

Info

Publication number
RS51204B
RS51204B RSP-2010/0046A RSP20100046A RS51204B RS 51204 B RS51204 B RS 51204B RS P20100046 A RSP20100046 A RS P20100046A RS 51204 B RS51204 B RS 51204B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
dihydro
methanesulfonyl
methanone
phenyl
Prior art date
Application number
RSP-2010/0046A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger David Norcross
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Emmanuel Pinard
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36090902&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51204(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of RS51204B publication Critical patent/RS51204B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

[0001]Predmetni pronalaza se odnosi na jedinjenja opšte formule I
gde
R<1>
je halogen, -OR1, -SR1 , cikloalkil, ciklični amid, heterocikloalkil, aril ili 5- ili 6-člani heteroaril, sa jednim, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot;
R'/R<1>"
su vodonik, niži alkil, niži alkil supstituisan sa halogenom, -(CH2)x-cikloalkilom ili -(CH2)x-arilom;
R<2>
je -S(0)2-niži alkil, -S(0)2NH-niži alkil, N02ili CN;
je aromatični ili delimično aromatični biciklični amin, koji može da sadrži jedan ili dva dodatna N-atoma, odabrana iz grupe koju čine i gde jedan od dodatnih N- atoma u prstenu aromatičnog ili delimično aromatičnog bicikličnog amina može da bude u obliku oksida
R3 do R10
su vodonik, hidroksi, halogen, =0, niži alkil, cikloalkil, heterorvcloalkil, niži alkoksi, CN, NO2, NH2, aril, 5- ili 6-člani heteroaril sa jednim, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot, -NH-niži alkil, -N(niži alkil>2, ciklični amiđ, -C(0)-ciklični amid, S-niži alkil, -S(0)2-niži alkil, niži alkil supstituisan sa halogen, niži alkoksi supstituisan sa halogenom, niži alkil supstituisan sa hidroksi, -0-(CH2)y-niži alkoksi, -0(CH2)yC(0)N(niži alkil)2, - C(0)-niži alkil, -0-(CH2)x-aril, -0-(CH2)x-cikloalkil, -0-(CH2)x-heterocikloalkil, - C(0)0-niži alkil, -C(0)-NH-niži alkil, -C(0)-N(niži alkil)2, 2-oksi-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il ili 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il;
R i R" u grupi e) mogu zajedno sa -(FbV da formiraju šestočlani prsten; ili
R, R', R" i R'" su nezavisno jedan od drugog vodonik ili niži alkil;
i gde ali aril-, cikloalkil-, ciklični amid, heterocikloalkil- ili 5 ili 6 člane heteroaril grupe kao što je definisano za R<1>, R<1>, R<1>i R<3>do R<10>mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine hidroksi, =0, halogen, niži alkil, fenil, niži alkil supstituisan sa halogen ili niži alkoksi; n, m, o, p, q, r, s i t su 1 ili 2;
x je 0, 1 ili 2;
yje 1 ili 2;
i na farmaceutski aprihvatljive adicione soli kiselina, sa izuzetkom (2-hidroksi-5-nitro-fenil)-(6-nitro-indazol-1 -il)-metanona.
[0002] Izuzeto jedinjenje je slučajno otkriće navedeno u Egypt. J. Pharm. Sci., Vol. 29, No. l-4,pp545 - 551 (1988).
[0003]Jedinjenja obuhvaćena predmetnim pronalaskom su ona data strukturama:
sa definicijama kao što je prethodno dato.
[0004]Predmetni pronalazak takođe se odnosi i na postupak za dobijanje ovih jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i na njihovu upotrebu za proizvodnju leka za upotrebu u lečenju neuroloških i neuropsihijatrijskih poremećaja.
[0005]Neočekivano je otkriveno da su jedinjenja opšte formule I dobri inhibitori glicine transportera 1 (GlyT-l), i da imaju dobru selektivnost na inhibitore glicin transportera 2 (GlyT-2).
[0006]Šizofrenija je progresivna i razorna neurološka bolest okarakterisana epizodama pozitivnih simptoma kao što su paranoidne ideje, halucinacije, poremećaji razmišljanja i psihoze i postojani negativni simpotmi tako što je afekat neadekvatan ili otupljen (flattened afect), poremećaj pažnje i socijalnog povlačenja, i kognitivna oštećenja (Lewis DA i Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33). Godinama su ispitivači forkusirani na hipotezu "dopaminergičke hiperaktivnosti" koja je dovela do terapeutskih pronalazaka koji obuhvataju blokadu dopaminergičkog sistema (Vandenberg RJ i Aubrev KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A i Okuvama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98). Ovaj farmakološki pristup nedovoljno utiče na negativne i kognitivne simptome koji su najbolji pokazatelji funkcionalnog rezultata (Sharma T., Br.J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51).
[0007JKomplementarn model šizofrenije predložen je sredinom-1960' na osnovu psihotomimetičkog dejstva izazvanog blokadom glutamatnog sistema jedinjenjima poput fenciklidina (PCP) i srodnih agenasa (ketamin) koji su nekompetitivni NMDA receptor antagonisti. Interesantno je da kod zdravih pacijenata, PCP-indukovano psihotomimetičko dejstvo obuhvata pozitivne i negativne simptome kao i kognitivnu disfunkciju, tako da veoma podseća na šizofreniju kod pacijenata (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 i naveden kao referenca). Dalje, kod transgenskih miševa smanjen nivo ekspresije podjedinica NMDAR1 ispoljavaju se abnormalan ponašanja slični onim zapaženim kod modela kod kojih je farmakološki indukovana šizofrenija, podržavajući tako model kod kojeg snižena aktivnost NMDA receptora rezlutuje u ponašanju sličnog šizofreniji (Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236).
[0008]Neurotransmisija glutamata, posebno aktivnost NMDA receptora, igraju kritičnu ulogu u sinaptičkoj plastičnosti, učenja i pamćenja, kao što su NMDA receptori imaju ulogu graduisanog (kalibrisanog) prekidača za otvaranje kanala( engl. gating)praga sinaptičke plastičnosti i stvaranja pamećenja (memorije) (Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV i Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39). Transgenski miševi sa prekomernom ekpresijom NMDA NR2B podjedinica pokazuju poboljšanu sinaptičku plastičnost i superior sposobnost učenja i pamćenja (Tang JP et al., 1999, Nature: 401- 63-69).
[0009]Tako, ako je nedostatak (deficit) glutamata obuhvaćen patofiziologijom šizofrenije, odnosno poboljšanje transmisije glutamata, posebno preko aktivacije NMDA receptora, onda se može predvideti da će doći do poboljšanja anti-psihotičnih i kognitivnih efekata.
[0010]Amino kiselina glicin je poznata po tome da ima najmanje dve važne funkcije u CNS-u. Ako deluje kao inhibitorna amino kiselina, veziujući se za strihnin senzitivni receptor glicina, i takođe utiče na ekscitatornu aktivnost, delujući kao nepohodan ko-agonist sa glutamatom za funkciju receptora N-metil-D-aspartata (NMDA).Dok je glutamat oslobođen iz sinaptičkih terminala na način zavistan od aktivnosti, glicin je prisutan u konstantnijem nivou i izgleda da modulira /kontroliše receptor za svoj odgovor na glutamat.
[0011]Jedan od najefikasnihi načina zakontrolu sinaptičke koncentracije neurotransmitera je uticaj resorpcije na sinapsama. Transporteri (molekuli nosači) neurotransmitera uklanjanjem neurotransmitera iz ekstracelularnog prostora, mogu da kontrolišu vek ekstraselularnog trajanja (života) i tako modulira magnitudu sinaptičke transmisije (Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373).
[0012]Transporteri glicina, koji formiraju deo natrijum i hlorid familije transportera neurotransmitera, igraju važnu ulogu u terminaciji post-sinaptičkih glicinergičkih dejstava i u održavanju niske ekstracelularne koncentracije glicina resorpcijom glicina u presinaptičkim nervnim završecima i okolnim finim glijalnim procesima.
[0013]Dva udaljen gena glicine transportera su klonirana (GlyT-l i GlyT-2) iz mozga siasata, što dovodi do dva transportera sa homologijom amino kiselina od~50 %. GlyT-l predstavlja četiri izomera nastala od alternativne obrade i upotrebe alternativnog promotora (la, lb, lc i ld). Samo su dva izomera nađena u mozgu glodara (GlyT-la i GlyT-lb). GlyT-2 takođe predstavlja određen stepen heterogenosti. Dva GlyT-2 izoforma (2a i 2b) su identifikovana u mozgu glodara. Poznato je daje GlyT-l lociran u CNS-u i u perifernim tkivima, dok je GlyT-2 specifičan za CNS. GlyT-l je pretežno distribuiran u glijama i nađen je ne samo u delovima koje odgovaraju strinin senzitivnim glicin receptorima već i izvan ovih oblast, a pretpostavlja se da je uključen u modulaciju funkcije receptora NMDA (Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18:13-20). Tako, jedna strategija za povećanje aktivnost receptora NMDA je povisti koncentraciju glicina u lokalnom mikro-okruženju sinaptičkih NMDA receptora inhibicijom GlyT-l transportera (Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophvsiol., 89 (2): 691-703).
[0014]Inhibitori transportera glicina su pogodni za lečenje neuroloških i neuropsihijatrijskih poremećaj a. Većina navedenih bolesti obuhvataju psihoze, šizofreniju (ArmerRE i Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572), psihotićki poremećaji raspoloženja kao što je ozbiljan veliki depresivni poremećaj, poremećaji u raspoloženju povezani sa psihotičkim poremećajima kao što je akutna manija ili depresija povezana sa bipolarnim poremećajima i poremećaji raspoloženja povezani sa šizofrenijom, (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202), autistički poremećaji (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535), kognitivni poremećaji kao što su demencije, uključujući demencije povezane sa starenje i senilne demencije Alzheimer -ovog tipa, poremećaji pamćenja kod sisara, uključujući čoveka, poremećaj nedostatka pažnje i bol (Armer RE i Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572).
[0015]Tako, povećana aktivacija receptora NMDA preko inhibicije GlyT-l može da dovede do agensa koji leči psihoze, šizofreniju, demenciju i druge bolesti kod kojih su oštećeni kognitivi procesi, poput poremećaja nedostatka pažnje ili Alzheimer'ove bolesti.
[0016]Predmet pronalaska su jedinjenja opšte formule I, upotreba jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihavltjive soli za proizvodnju leka za lečenje bolesti koje su povezane sa aktivacijom NMDA receptora preko inhibicije Glyt-1, njihova proizvodnja, lekovi bazirani na jedinjenju u skladu sa pronalaskom i njihova proizvodnja kao i upotreba jedinjenja formule I za kontrolu ili prevenciju bolesti kao što su psihoze, disfunkcije u pamćenju i učenju , šizofrenija, demencija i druge bolesti kod kojih su oštećeni (poremećeni) kognitivni procesi, kao što su poremećaji nedostatka pažnje i ili Alzheimer'ova bolest.
[0017]Poželjne indikacijeza upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska su šizofrenija, kognitivno oštećenje i Alzheimer'ova bolest.
[0018]Dalje, pronalazak obuhvata sve racemiske smeše, sve njihove odgovarajuće enantiomere i /ili optičke izomere.
[0019]Kao što je ovde upotrebljen, izraz "niži alkil" označava grupu sa zasićenim pravim-ili razgranatim- lancem sa 1 do 6 atoma ugljenika,na primer, metil, etil, propil, izopropil, n-buul, i-butil, 2-butil, t-butil i si. Poželjne alkil grupe su grupe sa 1-4 atoma ugljenika.
[0020]Kao što je ovde upotrebljen, izraz "cikloalkil" iznačava zasićen ugljenični prsten, sa 3 do 6 atoma ugljenika.
[0021]Kao što je ovde upotrebljen, izraz "heterocikloalkil" označava zasićeni ugljenični prsten, sa 3 do 6 atoma ugljenika kao što je prethodno definisano, i gde bar jedan od atoma ugljenika je zamenjen heteroatomom, odabran iz grupe koju čine N, O ili S. Primer ovih grupa su tetrahidropiran-2, 3 ili 4-il, tetrahidrofuran-2 ili 3-il, oksetan-3-il, [l,4]dioksin-2-il i slični.
[0022]Izraz "alkil, supstituisan halogenom" odnosi se na primer na sledeće grupe: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH(CF3)CH2CH3, C[(CH3)2]-CF3, CH2CH2C1, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3ili CH(CH2F)CH2F. Poželjni su CH2CF3, CF3ili CH(CH3)CF3.
[0023]Izraz "niži alkoksi" označava grupu sa zasićenim oravim - ili razgrantim- lancem sa 1 do 6 atoma ugljenika kao što je prethodno opisano i ove grupe su vezane preko atoma kiseonika.
[0024]Izraz "aril" označava jedno ili dvo člani aromatični ugljenični prsten, na primer fenil, benzil ili naftil.
[0025]Izraz "ciklični amid" označva heterocikloalkil grupu kao što je prethodno definisano i gde je N-atom vezan za aromatičnu ili delimično aromatičnu bicikličnu grupu ili za fenil prsten kao što je definisano u zahtevu 1, na primer piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, di-okso-tiomorfolin, pirolidin, pirazolin, imidazolidin, azetidin, i slično. Ove grupe mogu da budu supstituisane jednim ili više supstituenata, odabranim iz
grupe koju čine halogen, hidroksi, fenil, niži alkil, niži alkoksi ili =0.
[0026JIzraz "5 ili 6-člani heteroaril" označava na primer furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tiazolil, izotiazolil, izoksazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil ili si.
[0027]Izraz "farmaceutski prihvaltjive soli adicionih kiselina" obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina,sumporna, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, malenska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metan-sulfonska kiselina, p-toluenesulfonska kiselina i si.
[0028]Najpreferentnija jedinjenja formule I su ona jedinjenja formule I A.
[0029]Posebno poželjna jedinjenja formule I A su ona, gde R<1>je OR<1>i R<1>je kao što je prethodno definisano.
[0030]Sledeća specifična jedinjenja pripadaju ovoj grupi: (5,6-dihlor-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
rac-(5,6-dihlor-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-me^ izoindol-2-il)-metanon,
(5,6-dihlor-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-izopropilsulfanil-5-metansulfonilfenil)-metanon,
[5-metansulfonil-2-((R)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon,
(5-hlor-6-metil-l ,3-dihidro-izoindol-2-il)- [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon,
(5-hlor-6-metoksi-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
(5-etilsulfanil-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon,
(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-(5-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon,
4-izopropoksi-N-metil-3-(5-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-karbonil) benzensulfonamid,
(5-hlor-6-metil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((R)-2,2,2-tirfluoro-l-m etoksi)-fenil]-metanon,
(5-hlor-6-metil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-izobutoksi-5-metansulfonilfenil)-metanon,
(5-hlor-6-etilsulfanil-1,3-dihidro^ metil-etoksi)-fenil]-metanon,
(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-(5-metoksi-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon,
[[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-eto^ dihidro-izoindol-2-il)-metanon,
[[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-tirfluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-(5-trifluorometoksi-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(4-m^ dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifl dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-metansmfonil-2-((S)-2,2,2-tirfluoro-l-m dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-tiazoI^ izoindol-2-il)-metanon,
(5-etilsulfaml-6-tirfluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfoni trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil] -metanon,
(5-hlor-6-metoksi-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-m metil-etoksi)-fenil] -metanon
(5-hlor-6-metoksi-1,3 -dihidro-izoindol-2-il)-(2-izobutoksi-5-metansulfonilfenil)-metanon,
(5-fluoro-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
(5-etoksi-6-trifiuorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-feni0 metanon,
(5-hlor-6-morfolin-4-il-1,3 -dihidro-izoindol-2-il)-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
(5-hlor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-ciklobutilinetoksi-5-metan fenil)-metanon,
(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-tirfluoro-l-m dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetra^ metanon,
(2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il] -metanon,
(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)- [5-(tetrahidro-piran-4-il)-1,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[2-(2,2-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il] -metanon,
[5-(3,3-difluoro-piperidin-l-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,3 dihidro-izoindol-2-il] -metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[(lR,5S)-5-(3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-8-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-metil-6-(tetrahidro-piran-4-il)-1,3 -dihidro-izoindoI-2-il] -metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-[5-(tetrahidrofuran-3 -il)-1,3 - dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-hlor-6-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil] -metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il] -metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-piirdin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon,
[5-metansulofnil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-(5-piridin-3-il-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-(5-fenil-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon,
[5-(2-hlor-fenil)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]45-metansulfonil-2-(2,2,24ri etoksi)-fenil]-metanon,
[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-tiofen-3-il-l,3-dA^ izoindol-2-il)-metanon,
[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro- l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(4-metil-tiofen-2-il)-1,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(3-metil-tiofen-2-il^ dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-(4-fluoro-fenil)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro etoksi)-fenil] -metanon,
[5-(3-fluoro-fenil)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil] -metanon,
[5-(2-fluoro-fenil)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
[5-(3,5-dilfuoro-fenil)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
[5-metansulfonil-2-(2,2,2-triffuoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-[5-(3-metoksifenil)-1,3-dihidro-izoindol-2-il] -metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-tiofen-2-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-tirfluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(4-metil-tiofen-3-i0 dihidro-izoindol-2-il] -metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-(5-pirazol-1 -il-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-hlor-6-(tetrahidro-furan-3-iI)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
rac-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-furan-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
rac-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-[5-(tetrahidroifu-an-3-il)-1,3 -dihidro-izoindol-2-il] -metanon,
rac-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-piran-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-hlor-6-(3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-8-il)-l,3-diM^ 2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-metanon,
rac-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-3-il)-1,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
((lS,45)-5-hlor-6-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
[5-fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-il)-13-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil] -metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-tirfluoro-1 -metil-etoksi)-fenil] [5-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-1,3 -dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-(3-fluoro-oksetan-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
(5-fluoro-6-morfolin-4-iI-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon,
(5-fluoro-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-metanon,
(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
[5-hlor-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifTuoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon,
[5-hlor-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
[5-fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon,
[5-fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon,
[5-fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3 -pentafluoro-propoksi)-fenil] -metanon ili
[5-hlor-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-metanon.
[0031]Poželjna jedinjenja formule I A su ona jedinjenja, gde R<1>je nesupstituisan ili supstituisan fenil, na primer sledeća jedinjenja: (5-hlor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(4-metansulfonil-bifenil-2-il)-metanon,
(5-hlor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(3'-fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-metanon,
(5-hlor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(4'-fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-metanon or
(4'-fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon.
[0032]Poželjna su sledeća jedinjenja formule I B: (2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-(3-trilfuorometil-5,7-dihidro-pirolo [3,4-b]piridin-6-il)-metanon,
(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-((R)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon,
(4'-fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo [3,4-b]piridin-6-il)-metanon,
(3,,4'-difluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon,
[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon,
[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon,
(5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil)-(2-metil-3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon,
[3-(4-fluoro-fenil)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon,
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[ 3,4-b] piridin-6-il)-metanon ili
[2-(4-fluoro-fenil)-5,7-dihiđro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon
[0033]Poželjna jedinjenja formule IC su sledeća: (2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfom c]piridin-2-il)-metanon,
(4'-fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-(6-1rifl^ il)-metanon,
(3\4'-difluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluorometil-l,3-dihidro-pirolo[3,4 c]piridin-2-il)-metanon,
[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fem pirolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanon,
[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenil]-(6-trifluorometil-l,^ pirolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanon,
[6-(4-fluoro-fenil)-l,3-dihidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon ili
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-eto^ pirolo [3,4-c] piridin-2-il)-metanon.
[0034]Specifična jedinjenja fonnule I D su sledeća: [5-metansulfoml-2-((S)-2,2,2-trifluoro pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanon,
(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-(2-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanon,
(4-metansulfonil-bifenil-2-il)-(24rifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanon,
(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-(2-metil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanon ili
[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-tirfluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(2-metil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanon.
[0035] Poželjna jedinjenja formule I E su
1 -(4-metansulfonil-bifenil-2-karbonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-karbonitril,
metil estar l-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-2,3-dihidro-lH-indol-4-karboksilne kiseline,
metil estar l-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-2,3-dihidro-lH!-indol-4-karboksilne kiseline ili
(4-bromo-2,3-dihidro-indol-l-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-m fenil]-metanon.
[0036]Specifična jedinjenja formule I F su sledeća: (5-bromo-indol-l-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, 1 -[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-tirfuoro-l -metil-etoksi)-benzoil]-l H-indol-6-karbonitril,
(6-hlor-indol-1-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-fenil]-metanon ili
(4-bromo-indol-1 -il)-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro- l-metil-etoksi)-fenil]-metanon.
[0037]Specifična jedinjenja formule IG su sledeća: [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-nitro-indazol-l-il)-metanon,
(5-hlor-indazol-l-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon ili
(5,7-Dihlor-indazol-l-il)45-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fe^^ metanon.
[0038]Specifično jedinjenje formule I H je: (5,6-klimetil-benzoimidazol-l-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenilj-metanon.
[0039]Jedinjenja formule I predmetnog pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti metodama poznatim u tehnici, na primer, procesom opisanim u daljem tekstu, gde se proces sastoji od
1. a) reakcije jedinjenja formule
odabrano iz grupe koju čine sajedinjenjem formule u prisustvu aktivacionog reagensa, kao što je TBTU, sajedinjenjem formule koji obuhvata sledeće strukture
gde su definicije kao što je prethodno dato, ili
b) reakcije jedinjenja formule
gde je hal, halogen grupa kao što je Br ili Cl
sajedinjenjem formule
u prisustvu baze, kao što je natrijum hidrid, sajedinjenjem formula
gde su supstituenti kao što je prethodno definisano, i,
po izboru, konverzije dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive soli adicionih kiselina.
[0040]Jedinjenja formule I mogu se dobiti prema varijanti procesa kao što je prethodno definisano i sledećim reakcionim shemama 1-2. Polazni materijali su ili komercijalno dostupni, ili poznati u hemijskoj literaturi, ili se mogu dobiti u skladu sa metodama koje su dobro poznate u tehnici.
[0041]Ovde su korišćene sledeće skraćenice:
TBTU = (2-(l H-benzotriazol-1 -il)-l ,1,3,3-tetrametiluroniumtetrafluoroborat)
gde su supstituenti kao što je prethodno definisano.
[0042] Jedinjenje formule II (II A, IIB, II C, II D, II E, II F, II G i II H) je tretirano jedinjenjem formule III u prisustvu TBTU i baze, kao što je N-etildiizopropilamin za đobijanje jedinjenja formule I (I A, I B, I C, I D, I E, I F, I G i I H).
gde su supstituenti kao što je prethodno definisano.
{0043]Jedinjenje formule IV (A, B, C i D) je tretirano jedinjenjem formule V u prisustvu natrijum hidrida za dobijanje jedinjenja formule I (A, B, C i D).
[0044]Kiseline formule III mogu se dobiti na različite načine kao što je prikazano na Shemama 3-7.
[0045] Na primer, jedinjenja formule lila gde R<1>je niži alkil, niži alkil, supstituisan halogenom ili -(Cf^Vcikloalkil, može se dobit5i reakcijom halogenog jedinjenja formule VI sa alkoholom formule R1 OH, po izboru u prisustvu bakarne soli, kao recimo Cu(I)Br i baze, kao što je trietilamin (Shema 3), na povišenoj temperaturi.
[0046]Alternativno, jedinjenja formule lila, gde R<1>je niži alkil, niži alkil, supstituisan halogenom ili -(CH2)x-cikloalkilom može se dobiti reakcijom hidroksilnog jedinjenja formule VII sa alkoholom formule R1 OH, pod uslovima Mitsunobu reakcije u prisustvu fosfina poput trifenilfosfina ili difenil-2-piirdilfosfina, i dialkilazadikarboksilata poput dietilazadikarboksilata ili di-terc-butil azodikarboksilata, pri čemu se dobija intermedijemo jedinjenje formule VIII, nakon čega sledi hidroliza u prisustvu vodenog rastvora baze, kao što je kalijum hidroksid, natrijum hidroksid ili litijum hidroksid (Shema 4).
[0047]Jedinjenja formule Illb gde R<1>je niži alkil, niži alkil, supstituisan halogenom ili sa -(CH2)x-cikloalkil, može se dobiti reakcijom jedinjenja halogena formule VI sa tiolom formule R1 SH, po izboru u prisustvu baze, kao što je cezijum karbonat, kalijum karbonat ili natrijum karbonat (Shema 5), na povišenoj temperaturi.
[0048]Jedinjenja formule IIIc gde R<1>je heterocikloalkil grupa, koja sadrži N atom, može de dobiti reakcijom jedinjenja halogena formule VI sa aminom formule po izboru u prisustvu baze, kao što je cezijum karbonat, kalijum karbonat ili natrijum karbonat (Shema 6), na povišenoj temperaturi.
[0049]Jedinjenja formule Illd mogu se dobiti reakcijom jedinjenja halogena formule IX sa ariltributiltinom, pod uslovime Stille-ove reakcije u prisustvu paladijum katalizatora poput tris(dibenzilideneaceton)dipaladijuma(0), dajući intermedijer jedinjenja formule X, nakon čega sledi hidroliza u prisustvu vodenog rastvora baze kao što je kalijum hidroksid, natrijum hidroksid ili litijum hidroksid (Shema 7). Halogen-supstituisani i hidroksil-supstituisani polazni materijali formula VI, VII i IX (kao što je dato u Shemama 3-7) su komercijalno dostupni ili su poznati iz hemijske literature, ili se mogu dobiti prema različitim metodama poznatim u tehnici.
[0050]Bis-halogenizovana jedinjen ja formule IVa, gde R<3>i R<4>su H mogu se dobiti prema metodama (postupcima) poznatim u tehnici.
[0051]Na primer, jedinjenja formule IV A, IV B, N Ci IV D, mogu se dobiti reakcijom orto-dimetilovanog jedinjenja formula XI A, XI B, XI C i XI D, sa N-halo-sukcinimidom kao što je N-brom-sukcinimid (Shema 8).
[0052]Alternativno, jedinjenja formula IV A, IV B, IV C i IV D mogu se dobiti reakcijom orto-dihidroksimetilovanog jedinjenja formule XII (XII A, XII B, XII C i XII D) sa reagensom za hloriranje, kao što je tionilhlorid (Shema 9). Orto-dimetilovano i -dihidroksimetilovano jedinjenje formule XI (A, B, C i D) i XII (A, B, C i D) kao što je dato u Shemama 8 i 9 su komercijalno dostupni ili su poznati iz hemijske literature, ili se mogu dobiti prema različitim metodama poznatim u tehnici.
[0053]Amid jedinjenja formule V može se dobiti prema metodama pozantim u tehnici.
[0054]Na primer, jedinjenja formule V mogu se dobiti reakcijom kiselih jedinjenja formule III sa sredstvom za aktiviranje kao što je oksalilhlorid nakon čega sledi reakcija sa amonijum hidroksidom (Shema 10).
[0055] Na primer, jedinjenja formule II A, II B, II C i II D mogu se dobiti reakcijom jedinjenja ftalimida formule XIII (A, B, C i D) u prisustvu redukujućeg sredstva kao što je boran THF kompleks (Shema 11). Jedinjenje ftalimida formule XIII (A, B, C i D) (kao što je dato u Shemi 11) su komercijalno dostupni ili su poznati iz hemijske literature, ili se mogu dobiti prema različitim metodama poznatim u tehnici.
[0056]Alternativno, jedinjenja formule II A, II B, II C i IID može se dobiti reakcijom bis-halogenizovanog jedinjenja formule IV (A, B, C i D) u prisustvu trifenilmetilamina i baze kao što je diizopropiletilamin pri čemu se dobija intermedijerno jedinjenje formule XIV (A, B, C i D) nakon čega sledi uklanjanje zaštite u prisustvu kiseline kao što je trifluorsirćetna kiselina (Shema 12).
U slučaju kada jedinjenja opšte formule II sarže reaktivnu funkcionalnu grupu (npr.
halogene supstituente ili tioetar supstituente) u R<3>, R<4>ili R<5>, dalje reakcije se mogu izvesti na jedinjenju formule II (A, B, C, D) ili jedinjenju formule II gde je atom azota zaštićen (tj. Boe ili Tritil) ili jedinjenja formule I tako da modifikuju supstituent R<3>do R<6>. Primeri ovih rekacija obuhvataju interkonverzije funkcionalne grupe (npr. Promenu oksidacionog stanja, kao što je tioetar u sulfnatni supstituent), reakcije kuplovanja posredovane organometalnim (paladijum, bakar) katalizatorima (npr. Stille, Suzuki ili Buchwald rekacije kuplovanja, u slučaju gde postoji reaktivni halogeni supstituent). Ove reakcije mogu se izvesti izvođenjem različitih metoda koje su dobro poznate u tehnici i specifični primeri se mogu dobiti prema Primerima opisanim u daljem tekstu. U slučaju kada su reakcije izvedene na jedinjenjima formule II u kojima je atom azota, zaštićen (tj. Boe ili Tritil), izvodi se naknadno uklanjanje zaštitnih grupa u kiseloj sredini (tj. HC1, ili trifluorsirćetnoj kiselini).
[0057]Dalje, aromatični ili delimično aromatični biciklični amini u obliku svojih oksida
mogu se dobiti oksidacijom jedinjenja formule I sa 3-hlorperbenzojevom kiselinom u dihlormetanu i mešanjem smeše na sobnoj temperaturi tokom 72 h.
Izolovanie i prečišćavanje jedinjenja
[0058]Izolovanje i prečišćavanje ovde opisanih jedinjenja i intermedijera može se izvesti, po želji, prema odgovarajućoj proceduri razdvajanja i prečišćavanja, na primer, filtracijom, ekstrakcijom, kristalizacijom, hromatografijom na koloni, tankolsojnom hromatografijom, preparativnom tečnom hromatografijom pod niskim- ili visokim pritiskom ili kombinacijom ovih procedura. Specifični poisi odgovarajućih procedura razdvajanja i izolovanja mogu se izvesti prema dobianjima i primerima datim u daljem tekstu. Međutim, mogu se primeniti i druge ekvivalentne porcedure razdvajanja ili izolovanja mogu. Racemske smeše hiralnih jedinjenja formule I se mogu odvojiti pomoću hiralne HPLC.
[0059]Adicione soli kiselina baznih jedinjenja formule I mogu se konvertovati u odgovarajuće slobodne baze reakcijom sa najmanje stehiometrijskim akevivalentom odgovarajuće baze kao što je natrijum ili kalijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, amonijak, i slični.
[0060]Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski korisne adicione soli poseduju vrende farmakološke osobine. Posebno, nađeno je da su jedinjenja predmetnog pronalaska dobri inhibitori glicine transportera I (GlyT-l).
[0061]Jedinjenja su ispitivana u skladu sa testovima datim u daljem tekstu.
Rastvori i materijali
[0062]DMEM kompletni medijum: Hranljiva smeša F-12( Gibco Life- technologies),fetalni goveđi serum (FBS) 5 %,( Gibco life technologies),Penicillin/Streptomvcinl %{ Gibco lifetechnologies),Hygromycin 0.6 mg/ml( Gibco life technologies),Glutamin 1 mM( Gibco
life technologies)
Pufer za apsorpciju ( UBV 150 mM NaCl,10 mM Hepes-Tris, pH 7.4,1 mM CaCl2,2.5 mM KC1, 2.5 mM MgS04, 10 mM (+) D-glukoza.
Flp-in™-CHO (Invitrogen Cat n° R758-07) ćelije stabilno transfektovane sa mGlyTlb cDNA.
Proba inhibiciia apsorpcije glicina ( mGlvT- lb)
[0063JDanabr. 1 ćelije išara, (Flp-in™-CHO), transfektovane sa mGlyT-lb cDNA, su nanete u gustini od 40,000 ćelija/ležištu u kompletnom F-12 medijumu, bez higromicina na ploču sa 96-ležišta. Dana br. 2, medijum je usisa (aspiriran) i ćelije su dva puta isprane puferom za apsorpciju (UB). Ćelije su zatim inkubirane 20 min na 22°C sa (i) ne potencijalnim komeptitorom , (ii) 10 mM ne-radioaktivnim glicinom , ili (iii) koncentracijom potecijalnog inhibitora. Opseg koncentracija potencijalnog inhibitora je upotrebljen za dobijanje podataka za izračunavanje koncentracije inhibitora koji dovodi do 50 % efekta (enpr. IC50, koncentracija kompetitora inhibicje resporpcije glicina od 50 %). Odmah zatim dodat je rastvor koji sadrži [<3>H]-glicina 60 nM (11-16 Ci/mmol) i 25 uM ne-radioaktivnog glicina. Ploče su inkubirane uz nežno mućkanje i reakcija je zaustavljena usisavanjem smeše i ispiranjem (tri puta) ledeno hladnim UB puferom. Ćelije su lizirane dodatkom scintilacione tečnosti, mućkane 3 h i radioaktivnost u ćelijama je određena (izbrojana) pomoću scintilacionog brojača.
[0064]Najproželjnija jedinjena imaju vrednost IC50(pM) na GlyT-l < 0.05
[0065]Jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I mogu se upotrebiti kao lekovi, npr. u obliku farmaceutskih preparata. Farmaceutski preaprate mogu se administrirati oralno, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Administracija može, međutim, takođe može delovati i rektalno, npr. u obliku supozitorija, parenteralno, npr. u obliku rastvora za injekciju.
[0066]Jedinjenja formule I mogu se procesuirati sa farmaceutski inertnim neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Mogu se upotrebiti laktoza, kukurzni škrob ili njihovi derivati, talk, stearinske kiseline ili njihove soli i slični, na primer, kao što su nosači za tablete, obložene tablete, dražeje, i tvrde želatinske kapsule. Odgovarajući nosači za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polu-čvrsti i tečni polioli i slični. U zavisnosti od prirode aktivne supstance obično nisu potrebi nosači za meke želatinske kapsule. Odgovarajući nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, glicerol, biljna ulja i si. Odgovarajući nosači za supozitorije (čepiće) su, na primer, prirodna ili čvrsta ulja, voskovi, masti, polu-tečni ili tečni polioli i si.
[0067]Farmaceutski prparati mogu, između ostalih da sadrže i konzervanse, rastvarače, satbilizatore, okvašivače, emulgatore, zaslađivače, boje, aromate, soli za izmene u osmotskom pritisku, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Oni takođe mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
[0068]Lekovi koji sadrže jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvaltljivu so i terapeutski inertan nosač su takođe predmet datog pronalaska, kao i postupak za njihvo dobijanje, koji obuhvata korak prevođenje jednog ili more jedinjenja formule I i/ili farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i, po želji, jedan ili više drugih terapeutski korisnih supstanci u galenski oblik za admisnitraciju sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
[0069]Najpreferentnije indikacije u skladu sa predmetnim pronalaskom su one, koje obuhvataju poremećaje centralnog nervnog sistema, na primer lečenje ili prevenciju šizofrenije, kognitivnog oštećenja i Alzheimer'ove bolesti.
[0070] Doza može da varira unutar širokih opsega i biće određena prema individualnim potrebama pacijenta u svakom posebnom slučaju. U slučaju oralne administracije, doza z aodrasle može da varira od oko 0.01 mg do oko 1000 mg na dan jedinjenja opšte formule I ili odgovarajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dnevna doza može da se administrira kao jedna doza ili u više podeljenih doza i, dodatno, gornja granica se može pomeriti kada je to potrebno.
Postupak proizvodnje
[0071]
1. Pomešati proizvode 1, 2, 3 i 4 i granulisati pomoću prečišćene vode.
2. Osušiti granule na 50°C.
3. Propustiti granule kroz odgovarajuće mašine za melevenje.
4. Dodati proizvod 5 i mešati tri minuta; komprimovati na odgovarajućoj presi.
Postupak proizvodnje
[0072]
1. Pomešati proizvode 1, 2 i 3 u odgovarajućem mikseru tokom 30 minuta.
2. Dodati tačku 4 i 5 i mešat 3 minuta.
3. napuniti odgovarajuće kapsule.
[0073]Sledeći primeri ilustruju pronalazak, ali ni na koji način ne ograničavaju njen obim. U primerima su upotrebljene sledeće skraćenice:
n-Boc-piperazin: terc-Butil 1-piperazinekarboksilat,
Oksone<®>: (kalijum peroksimonosulfat) 2KHS05'KHS04-K2S04,
TBTU: 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3 -tetrametiluroniumtetrafluoroborat;
Dobijanje intermedijera
Primer Al
6-Hlor-2,3-dihidro-1 H-izoindoI-5-ilamin
[0074]
[0075]U 25.4 mmol 5-amino-6-hloirzoindolin-l,3-dion (komercijalan, CAS: 5566-48-3) dodato je 127 mmol boran-THF kompleksa i dobijena sme[a je me[ana na 80 °C tokom 16h. Reakciona smeša je zatim ohlađena sobne temperature i u kapima je dodato 50 ml metanol. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 min, dodato je 50 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline i dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 30 min pre nego što je ohlađena do sobne temperature i koncentrovanau vakuumu.Ostatku je povećana baznost dodatkom koncentrovanog vodenog rastvora natrijum hidroksida. Dobijeni kristali su profiltrirani, isprani redom sa d vodom, malom količinom acetona, i malom količinom etra, i zatim osušeniu vakuumudajući traženo jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS (m/e): 171.1 ({<37>C1}M+H+, 40%), 169.2 ({<35>C1}M+H+, 100%).
Primer A2
3-Bromo-6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-b] piridin
a) 5- Bromo- 2, 3- bis- bromometil- piridin
[0076]
[0077]Smeša 2.8 mmol 5-Bromo-2,3-dimetil-piridina (CAS: 27063-90-7), 5.61 mmol N-bromosukcinimida i 0.06 mmolAIBN u 5 ml tetrahlormetana je refluksovana 4 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature( engl. room temperature, RT),profiltrirana i filtrat je koncentrovanu vakuumudajući traženo jedinjenje kao žuto ulje koje je upotrebljeno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja.
b) 3- Bromo- 6- tritil- 6, 7- dihidro- 5H- piroIot3, 4- b| piridin
[0078]
[0079]Smeša 0.87 mmol 5-Bromo-2,3-bis-bromometil-piridin,l.l mmol tritilamina, i 2.61 mmol DIPEA u 3 ml DMF je mešana na 60°C tokom 2 h. Reakciona smeša je uparenau vakuumu .Ostatku je dodata voda i ekstrahovano etilacetatom. Kombinovane organske faze su isprane vodom, osušene iznad natrijum sulfata, profiltrirane i koncentrovaneu vakuumu .Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/dihlormetan) dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu svetio braonboje. MS (m/e): 243.4 (tritil jon, 100%)
( c) 3- Bromo- 6. 7- dihidro- 5H- pirolo[ 3, 4- bl piridin
[0080]
[0081]U 0°C rastvor 0.18 mmol 3-bromo-6-tritil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina u 0.5 ml hlorformu i 0.5 ml metanola je u kapima dodat 1 ml trifluorsirćetne kiseline. Posle 5 minuta mešanja na 0 °C i 30 minuta na RT, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatku su dodati vođa/etar i lml 1N HC1. Vodena faza je ekstrahovana etrom (2 puta), zatim joj je povećana baznost dodatkom 5N NaOH i ekstrahnovana je dihlormetanom (3 puta). Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, profiltrirane i koncentrovaneu vakuumudajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu svetio žute boje.
MS (m/e): 199.0 (M<+>,100%)
Primer A3
5-Hlor-6-pirolidin-l-il-2,3-dihidro-lH-izoindol-hidrohlorid
( a) 5- Hlor- 6- iod- izoindol- l, 3- dion
[0082]
[0083]U mešanu suspenziju 96.1 mmol 5-amino-6-hlorizoindolin -1,3-diona (komercijalan, CAS: 5566-48-3) u 170 ml code u kapima na 10 °C doadt je rastvor 11 ml koncentrovane sumporne kiseline u 50 ml vode. Posle hlađenja smeša na 5 °C, u kapima je dodat rastvor 120 mmol natrijum nitrita u 40 ml vode i mešanje nastavljeno na 0 °C tokom 90 min. zatim je u kapima dodat rastvor 327 mmol kalijum jodida u 80 ml vode tokom 40 min održavajući pri tome rekacionu temepraturu između 0 i 5°C. Reakciona smeša je zatim ugrejana do sobne temperature i zatim zagrevana na at 35 °C tokom 45 min i zatim na 60 °C tokom 30 min pre nego što je ponovo ohlađna do sobne temperature i razblažena sa tetrahidrofuran/etil acetatom (1/2). Faze su razdvojene i organska faza je isprana prvo vodenim rastvorom natrijum tiosulfita i rastvorom soli i zatim osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovaneu vakuumu .Ostatak je suspendovan u 300 ml dihlormetana, mešan 10 min na sobnoj temperaturi, i dobijeni kristali su profiltrirani dajući traženo jedinjenje kao svetio braon čvrstu supstancu. MS (m/e): 308.9 ({<37>C1}M<+>, 35%), 306.9 ({<35>C1}M<+>, 100%).
( b) 5- Hlor- 6- iod- 2, 3- dihidro- lH- izoindol
[0084]
[0085]Prirpemljen anologno Primeru Al od 5-hlor-6-jod-izoindol-l,3-dionaboran-THF kompleksa. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): MS (m/e): 282.0 ({<37>C1}M+H<+>, 35%), 279.9 ({<35>C1}M+H<+>, 100%).
( c) terc- butil estar 5- Hlor- 6- iod- 1. 3- dihidro- izoindoI- 2- karboksilne kiseline
[0086]
[0087]U mešanu suspenziju 10.4 mmol 5-hlor-6-jod-2,3-dihidro-lH-izoindola u 30ml dihlormetana dodato je 12.5 ml (Boc)20 i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dobijeni rastvor je koncentrovanu vakuumui ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS (m/e): 326.0 ({<37>C1}[M+H- Me2C=CH2]<+>, 35%), 324.0 ({35C1}[M+H- Me2OCH2f, 100%).
( d) terc- butil estar 5- Hlor- 6- pirolidin- l- il- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0088]
[0089]Lit. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (30), 7215-7218. U mešanu suspenziju terc-butil estra 2.63 mmol 5-hlor-6-jod-l,3-dihidro-izoindol-2-karboksilne kiseline u 20 ml toluena dodato je 0.24 mmol kompleksa 2-(dicikloheksilfosfino)bifenila, 0.08 mmol tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum hlorforma i 3.68 mmol natrijum terc-butoksida i smeša je mešana nal 10 °C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom i dva puta isprana rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovanau vakuumu.Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje. MS (m/e): 325.2 ({<37>C1}M+H<+>, 35%),323.2 ({<35>C1}M+H<+>, 100%).
( e) 5- Hlor- 6- piroIidin- l- il- 23- dihidro- 1 H- izoindol- hidrohlorid
[0090]
[0091]U mešanu suspenziju 0.12 mmol terc-butil estra 5-hlor-6-pirolidin-l-il-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline u 1 ml dioksana dodato je 1.86 mmol rastvora hlorovodonika (4 M u dioksanu) i smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao braon čvrstu supstancu koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/e): 325.2 ({<37>C1}M+H<+>, 35%), 323.2 ({<35>C1}M+H<+>, 100%).
Primer A4
5-Hlor-6-metil-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5- Hlor- 6- metil- 13- dihidro- izoindoi- 2- karboksilne kiseline
[0092]
[0093]Lit. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2719-2722. U mešanu suspenziju 1.58 mmol terc-butil estra 5-hlor-6-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A3(c)) u 3ml N-metilpirolidona dodato je 0.05 mmol tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum hlorform kompleksa i 0.32 mmol trifenilfosfina i smeša je mešana na 50 °C u trajanju od 10 min. Zatim je dodato 0.16 mmol bakar(I) iodida i smeša je mešana na 50 °C još 10 min. Na kraju, dodato je 3.48 mmol tetrametil kalaja i reakciona smeša mešana na 80 °C tokom 16 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena dodatkom etil acetata i dva puta isprana rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovanau vakuumu .Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. MS (m/e): 214.1 ({<37>C1}[M<+>H-Me2C=CH2]<+>, 35%), 212.0 ({<35>Cl}[M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( b ) 5- Hlor- 6- metil- 2, 3- dihidro- lH- i2oindol hidrohlorid
[0094]
[0095]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3 (e) od terc-butil estra 5-hlor-6-metil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i HC1. Siva čvrsta supstanca. MS (m/e): 170.1({37C1}M<+>H<+>, 35%), 168.3 ({35C1}M+H<+>, 100%).
Primer A5
5-HIor-6-etiIsulfanil-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5- Hlor- 6- ethlsuIfanil- l, 3- dihidro- izoindoI- 2- karboksilne kiseline
[0096]
[0097]Lit. Org. Lett. 2002, 4(20), 3517-3520. U mešanu suspenziju 0.66 mmol terc-butil estra 5-hlor-6-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A3(c)) u 5 ml izopropanola dodato je 1.32 mmol etilene glikola, 0.07 mmol bakar(I) jodida, 1.32 mmol cezijum karbonata, 0.13 mmol 1,20-fenantrolina i 3.29 mmol etil merkaptana i reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 1 h. Smeša je aztim ohlađena do sobne temperature i koncentrovanau vakuumu .Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS (m/e): 260.0 ({<37>C1}[M<+>H-Me2OCH2]<+>, 42%), 258.1 ({<35>Cl}[M+H-Me2C=CH2]<+>,10O%).
( b) 5- hlor- 6- etilsulfanil- 2. 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0098]
[0099]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3 (e) od terc-butil estra 5-Hlor-6-etilsulfanil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i HC1. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 216.2 ({<37>Cl}M+H<+>,42%), 214.2 ({<35>C1}M+H<+>, 100%).
Primer A6
5-HIor-6-metoksi-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5- Hlor- 6- metoksi- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0100]
[0101]Lit.Org. Lett. 2002, 4( 6), 973-976.U mešanu suspenziju 1.84 mmol terc-butil estra 5-hlor-6-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A3(c)) u 7 ml metanola dodato je 0.18 mmol bakar(l) jodida, 3.69 mmol cezijum karbonata i 0.37 mmol 1,20-fenantrolina i reakciona smeša je mešana na 140 °C u trajanju od 16 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature koncentrovanau vakuumu.Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao svetio crvenu čvrstu supstancu . MS (m/e): 230.2 ({<37>C1}[M+H- Me2C=CH2]<+>, 42%), 228.2 ({35C1}[M+H- Me2C=CH2]+, 100%).
( b) 5- Hlor- 6- metoksi- 2, 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0102]
[0103]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3 (e) od terc-butil estra 5-hlor-6-metoksi-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i HC1. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 186.1 ({37Cl}M+H+,30%), 184.1 ({<35>C1}M+H<+>, 100%).
Primer A7
5-Hlor-6-etansuIfonil-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5- Hlor- 6- etansulfonil- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilnekiseline
[0104]
[0105]U mešani rastvor 0.61 mmol terc-butil estra 5-hlor-6-etilsulfanil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A5(a)) u 5 ml dihlormetanu dodat je 1.51 mmol 3-hlorperoksibenzojeve kiseline i reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 90 min. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena dihlormetanom i isprana redom sa vodenim rastvorom, natrijum karbonata i vodom. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovanau vakuumudajući traženo jedinjenje kao žuto ulje koje je upotrebljeno us ledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/e): 292.0 ({<37>Cl}[M+H-Me2C=CH2]<+>, 44%), 290.0 ({<35>C1}[M+H- Me2C=CH2]<+>, 100%).
( b) 5- Hlor- 6- etansulfonil- 2, 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0106]
[0107] Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3 (e) od terc-butil estra 5-hlor-6-etansulfonil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i HC1. Siva čvrsta supstanca. MS (m/e): 248.1 ({<37>C1}M+H<+>, 30%), 246.2 ({<31>C1}M+H<+>, 100%).
Primer A8
2-Hlor-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin
( a) 2- Hlor- 6- tritil- 6. 7- dihidro- 5H- pirolof3. 4- b] piridin
[0108]
[0109]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (b) od 6-hlor-2,3-bis-hlormetil-piridina (CAS: 220001-94-5) i trifenilmetilamina. Svetio žutapena. MS (m/e): 397.0 ([MH<+>, 100%).
( b) 2- Hlor- 6. 7- dihidro- 5H- pirolo[ 3, 4- blpiridin
[0110]
[0111]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (c) od 2-hlor-6-tirtil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin i trifluorsirćetne kiseline. Svetio braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 154.9 ([M<+>, 100%).
Primer A9
2,3-Dihidro-lH-izoindol-4-karbonitril
( a) 2- TritU- 2. 3- dihidro- lH- izoindol- 4- karbonitra
[0112]
[0113]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (b) od 2,3-Bis-bromometil-benzonitrila (CAS: 66126-18-9) i trifenilmetilamina. Žuta pena.
rb) 2J- Dihidro- lH- izoindol- 4- karbonitril
[0114]
[0115]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (c) od 2-tritil-2,3-dihidro-lH-izoindol-4-karbonitrila i trifluorsirćetne kiseline. Svetio braon čvrsta supstanca.
Primer A10
5-Pirolidin-l-il-2,3-dihidro-lH-izoindol
( a) terc- butil estar 5- Pirolidin- l- il- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0116]
[0117]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3 (d) od terc-butil estra 5-Bromo-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (CAS: 201940-08-1) i pirolidina. Narandžasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 289.2 (M+H<+>, 100%).
( b) 5- Pirolidin- l- il- 2, 3- dihidro- lH- izoindol
[0118]
[0119]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3 (e) od terc-butil estra 5-Pirolidin-l-il-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i HC1. Braon ulje. MS (m/e): 189.6 (M+H<+>, 100%).
Primer Ali
5-£tilsulfanU-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5- Etilsulfanil- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0120]
[0121]Lit. Tetrahedron 2004, 60, 7397-7403. U mešanu suspenziju 1.34 mmol terc-butil estra 5-bromo-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (CAS: 201940-08-1) u 2 ml dioksana dodato je 0.03 mmol l,l'-bis(diizopropilfosfino)ferocena, 0.03 mmol paladijum acetata,1.61 mmol natrijum terc-butoksida i 2.68 mmol etantiola i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetat/tetrahidrofuranom i isprana rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovanau vakuumudajući traženo jedinjenje kao braon ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
( b) 5- Etilsulfanil- 2, 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0122]
[0123]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3 (e) od terc-butil estra 5-Etilsulfanil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i HC1. Čvrsta supstanca svetio braon boje. MS (m/e): 216.3 ([M+H<+>, 100%).
Primer A12
5-Hlor-6-lfuoro-2,3-dihidro-1 H-izoindol
( a) l, 2- Bis- bromometil- 4- hIor- 5- flttoro- benzeii
[0124]
[0125]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (a) od l-Hlor-2-lfuoro-4,5-dimetil-benzena (CAS: 116850-30-7) i NBS. Braon ulje.
( b) 5- hIor- 6- fuoro- 2- tritil- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0126]
[0127]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (b) od l,2-Bis-bromometil-4-hlor-5-fluoro-benzen i trifenilmetilamina. Braon ulje.
( c) 5- Hlor- 6- fluoro- 2. 3- dihidro- 1 H- izoindol
[0128]
[0129]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (c)od 5-hlor-6-fluoro-2-tritil-2,3 -dihidro-1 H-izoindol i trifluorsirćetne kiseline. Svetio braon čvrsta supstanca.
Primer A13
6-Trifluorometil-2,3-dihidro-lH-pirolo[3,4-c]piridin
( a) 4. 5- Bis- hlormetil- 2- trifluorometil- piridin
[0130]
[0131]U suspenziju 2.5 mmol (5-Hidroksimetil-2-trifluorometil-piridin-4-il)-metanola (CAS: 765298-25-7) u 3 ml dihlormetan na sobnoj tepmperaturi u kapima je dodato 12.5 mmol tionilhlorida. Posle 1 h, reakciona smeša je uparenau vakuumu .Ostatak je rastvoren dihlormetani i ipsran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen iznad natrijum sulfata, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao svetio žuto ulje (66% prinos). MS (m/e): 243.0 (M-H, 100%)
( b) 6- Trifluorometil- 2- tritU- 2. 3- dihidro- 1 H- pirolo [ 3. 4- cl piridin
[0132]
[0133]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (b) from 4,5-Bis-hlormetil-2-trifluorometilpiridina i trifenilmetilamina. Bela čvrsta supstanca.
( e) 6- Trifluorometil- 2. 3- dihidro- lH- pirolo[ 3. 4- c] pilidin
[0134]
[0135]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (c) od 6-TrifIuorometil-2-tritil-2,3-dihidro-lH-pirolo[3,4-c]piridinand trifluorsirćetne kiseline. Beličasta čvrsta supstanca.
Primer A14
2-Trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-b] piridin
( a) dimetil estar 6- Trifluorometil- piridin- 2. 3- dikarboksilne kiseline
[0136]
[0137]Smeša 245 mmol perjodne kisleine i 1.1 mmol rutenium trihlorid hidrate u 40 ml acetonitrila i 40 ml ugljetetrahlorida je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. U porcijama je dodato 17 mmol 2-trifluorometil-hinolina (CAS: 1701-38-8), tokom 2.5h. Temperatura je oddržavana ispod 45° C sa povremenim hlađenjem u ledenom kupatilu. Posle dodatka, reakciona smeša je ohlađena na 0° C i ekstrahovana 3 puta etil acetatom, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 65 ml N,N-dimetilformamida. Dodato je 48 mmol cezijum karbonata, pa zatim 97 mmol metil jodida. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakicona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Sirovo jedinjenje dobijeno koncentrovanjem je prečišćeno hromatografijom (SiC^; etil acetat / n-heptan 1:4) dajući traženo jedinjenje u obliku žute tečnosti. Prinos: 37%. MS (m/e): 264.0 (MH<+>, 44%).
( b) ( 3- Hidroksimetil- 6- trifluorometil- piridiii- 2- il)- metanol
[0138]
[0139]Rastvor 6 mmol dimetil estra 6-trifluorometil-piridin-2,3-dikarboksilne kiseline u 10 ml metanola je ohlađena na 0° C. Dodato je 12 mmol natrijum borohidrida i 6 mmol kalcijum hlorida i dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Posle ponovnog hlađenja na 0° reakciona smeša je neutralisana dodatkom 5 ml 3M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Smeša je koncentrovana, razblažena vodom i ekstrahovana 3 puta etil acetatom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom (Si02; etil acetat/ n-heptan 1:1) dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje. Prinos: 72%. MS (m/e): 208.1 (MH<+>, 100%).
( c) 2- Trifluorometil- 6- tritil- 6, 7- dihidro- 5H- pirolo [ 3. 4- bl piridin
[0140]
[0141]Rastvor 7 mmol (3-hidroksimetil-6-trifluorometil-piridin-2-il)-metanola u 20 ml dihlormetana je ohlađen na 0° C. Dodato je 0.15 mmol 4-(N,N-dimetilamino)-piridina i 15 mmol mezil hlorida, a nakon toga je pažljivo dodato 28 mmol trietil amina. Posle mešanja u trajanju od 1 h na 0° C, reakciona smeša ekstrahovana dihlormetanom, osušena i koncentrovana. Sirovi mezilat je rastvoren u 10 ml N,N-dimetil formamida, tretiran sa 21 mmol DIPEA i 9 mmol trifenil metilamina i ostavljeno preko noći na 60° C. Dobijena smeša je koncentrovana, razblažena vodom i 3 puta ekstrahovana etil acetatom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom (Si02; etil acetat/ n-heptan 1:4) dajući traženo jedinjenje kao viskozno žuto ulje. Prinos: 37%.
( d) 2- Trifluorometil- 6. 7- dihidro- 5H- pirolof3. 4- blpiridin
[0142]
[0143]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (c) od 2-Trifluorometil-6-tritil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina i trifluorsirćetne kiseline. Svetio žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 189.3 ([M+H<+>, 100%).
Primer A15
6-Trifluorometil-2,3-dihidro-lH-izoindol-S-ilamin
( a) 4- Fluoro- 5- trifluorometil- ftalna kiselina
[0144]
[0145]U mešani rastvor 2.34 mmol l-fluoro-4,5-dimetil-2-trifluorometil-benzena (CAS: 116850-000) u 14 ml glacijalne sirćetne kiseline u kapima je dodato 2.5 ml koncentrovane sumporne kiseline. Zatim je u malim porcijama dodato 16.4 mmol Hrom(VI) oksida pri
čemu je reakciona smeša hlađena u ledenom kupatilu. Ledeno kupatilo je zatim uklonjeno i mešanje nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu i smeša ekstrahovana dva puta tetrahidrofuranom. Kombinovane organske faze su isprane rastvorom soli, osušene izand natrijum sulfata, i koncentrovaneu vakuumudajući traženo jedinjenje kao siva čvrsta supstanca koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/e): 250.9 ([M-H]\ 100%)
( b) 5- Amino- 6- trifluorometil- izoindol- l, 3- dion
[0146]
[0147]U mešani rastvor 2.14 mmol 4-fluoro-5-trifluorometil-ftalne kiseline u 7 ml N-metilpirolidon dodato je 4.28 mmol uree i smeša je mešana na 140 °C u tokom 2 h, i zatim na 160 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom i psrana prvo vodom pa zatim rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovanau vakuumu .Ostatak je triturisan u etar/pentanu (1/1) dajući traženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. MS (m/e): 229.1
([M-H]", 100%)
( c) 6- TrifluorometU- 23- dihidro- lH- izoindol- 5- tfamin
[0148]
[0149]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru Al od 5-amino-6-tirfluorometil-izoindol-l,3-diona i boran tetrahidrofuranskog kompleksa. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 203.3 ([M+H<+>, 100%).
Primer A16
3-Trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin
( a) ( 3- Hidroksimediil- 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- metanol
[0150]
[0151]U suspenziju 9.06 mmol 3-Trifluorometil-5H-furo[3,4-b]piridin-7-ona (CAS: 765298-32-6) u 40 ml etanola na sobnoj temperaturi u porcijam aje dodato 19.9 mmol natrijum borhidrida. Posle 30 minuta, reakciona smeša ohlađena na 0°C, dodata je 2N HC1 do pHl i rastvarač uparenu vakuumu. Ostatku je dodata voda, smeša je neutralisana dodatkom 1N NaOH i zatim zasićena sa NaCl. Vodena faza je 6 puta ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovaniu vakuumudajući traženo jedinjenje žuto ulje (92% prinos). MS (m/e): 230.1 (M+Na, 100%)
( b) 2. 3- Bis- hlormetil- 5- trifluorometil- piridin
[0152]
[0153]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A13 (a) od (3-Hidroksimetil-5-trifluorometil-piirdin-2-il)-metanola i tionilhlorida. Crveno ulje. MS (m/e): 243.1 ([M-H<+>, 100%).
( c) 3- Trifluorometil- 6- tritil- 6,- dihidro- 5H- pirolo[ 3, 4- blpiridin
[0154]
[0155]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (b) od 2,3-Bis-hlormetil-5-trifluorometilpiridina i trifenilmetilamina. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 431.3 ([MH<+>, 100%).
( d) 3- Trifluorometil- 6, 7- dihidro- 5H- pirolo [ 3. 4- bl piridin
[0156]
[0157]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (c) od 3-Trifluorometil-6-tritil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina i trifluorsirćetne kiseline. Žuto ulje. MS (m/e): 189.4 ([M+H+, 100%).
Primer A17
4-Fluoro-6-trifluorometil-2,3-dihidro-lH-izoindol
( a)3- Fluoro- N«N- diizopropil- 5- trifluorometil- benzamid
[0158]
[0159]U suspenziju 15.9 mmol 3-Fluoro-5-(Trifluorometil) benzojeve kiseline u 20 ml toluena koji sadrži 2 kapi DMF -a, doadto je 79.7 mmol tionilhloridan na 0°C. Smeša je zagrevana na 85°C tokom 5 h. Rastvarač je pažljivo uparenu vakuumu. Bezbojna tečnost je rastvorena u 25 ml dihlormetana i ohlađena na 0°C. U kapima je dodato 63.8 mmol diizopropilamina. Smeša je ostavljena da se ugreje do RT. Posle 1 h, rastvarač je uparenu vakuumu. Ostatku je dodat etil acetat i isprano dva puta vodom. Porcije od ispiranja su ekstrahovane jednom etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, profiltrirane i koncentrovaneu vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje svetio žutu čvrstu supstancu (85% prinos). MS (m/e): 291.9 (M<+>, 100%)
( b) 3- Fluoro- 2- formil- N. N- diizopropil- 5- trifluorornetil- benzamid
[0160]
[0161]osušen balon sa okruglim dnom od 200ml koji sadrži 20 ml dietiletra je ohlađen na
-75°C pa je zatim redom ododato 22.15 mmol diizopropilamina, 22.15 mmol 1.6M n-butillitijuma u heksanu, i rastvor 14.77 mmol 3-fluoro-N,N-diizopropil-5-trifluorometil-benzamida u 20 ml dietiletra. Smeša je mešana na -75°C tokom 2 h. U kapima je dodato 2.9 ml DMF -a. Nakon što je reakciona smeša mešana još jedan sat, smeša je zagrevana i mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeši je dodato 100 ml 10% limunske kiseline i ekstrahovanao je 3 puta etrom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, profiltrirane i koncentrovaneu vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao svetio žutu čvrstu supstancu (90% prinos). MS (m/e): 320.1 (M+H<+>, 100%)
( c)4- Fluoro- 6- trifluorometil- 3H- izobenzofuran- l - on
[0162]
[0163]U rastvor 5.39 mmol 3-fluoro-2-formil-N,N-diizopropil-5-trifluorometil-benzamida u 17 ml etanola u kapima je dodato 5.39 mmol natrijum borhidrida. Temperatura je održavana na 30°C pomoću vodenog kupatila. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 50 minuta i zatim je ohlađena u ledenom kupatilu. Višak natrijum borhidrida je uklonjen dodatkom HC1 2N. Etanol je uparenu vakuumu. Ostatku je dodato 25 ml HC1 6N i smeša refluksovana na 120°C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana 3 puta dihlormetanom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, profiltrirane i koncentrovaneu vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (71% prinos). MS (m/e): 220.2 (M<+>, 100%)
( d) ( 2- Fluoro- 6- hidroksimetil- 4- trifluorometil- fenil)- metanol
[0164]
[0165]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A16 (a) od 4-Fluoro-6-trifluorometil-3H-izobenzofuran-l-ona i natrijum borhidrida. Bezbojno ulje. MS (m/e): 225.1 ([M+H<+>, 100%).
( e)4- Fluoro- 6- trilfuorometil- 2- tritil- 2, 3- dihidro- lH- izoindol
[0166]
[0167]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A14 (c) od (2-Fluoro-6-hidroksimetil-4-trifluorometil-fenil)-metanola. Žuto ulje.
( fi 4- Flttoro- 6- trifluorometil- 2, 3- dihidro- lH- izoindoI
[0168]
[0169]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (c) od 4-Fluoro-6-trifluorometil-2-tritil-2,3-dihidro-lH-izoindola i trifluorsirćetne kiseline. Žuto ulje. MS (m/e): 206.1 ([M+H<+>, 100%).
Primer A18
5-Trifluorometoksi-2,3-dihidro-lH-izoindol
( a) N. N- Diizopropil- 4- trilfuorometoksi- benzamid
[0170]
[0171]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(a) od 4-(trifuorometoksi)-benzojeve kiseline. Žuto ulje. MS (m/e): 290.2 ([M+H]<+>, 100%)
( b) 2- Formil- N, N- diizopropil- 4- trifluorometoksi- benzamid
[0172]
[0173]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(b) od N,N-Diizopropil-4-trifluorometoksi-benzamida. Žuto ulje. MS (m/e): 318.1 ([M+H]<+>, 100%)
( c)5- Trifliiorometoksi- 3H- izobenzofuran- 1 - on
[0174]
[0175]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(c) od 2-Formil-N,N-diizopropil-4-trifluorometoksi-benzamida. Bele iglice. MS (m/e): 219.1 ([M+H]<+>, 100%)
( d) ( 2- Hidroksimetil- 5- trilfuorometoksi- fenil)- metanol
[0176]
[0177]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A16(a) od 5-Trifluorometoksi-3H-izobenzofuran-1-ona. Bezbojno ulje.
( e) 5- Trifluorometoksi- 2- tritil- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0178[
[0179]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A14(c) od (2-Hidroksimetil-5-trifluorometoksifenil)-metanola. Svetio crveno ulje.
( f ) 5- Trifluorometoksi- 2, 3- dihidro- lH- izoindol
[0180]
[0181]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od 5-Trifluorometoksi-2-tritil-2,3-dihidro-lH-izoindola. Tamno braon ulje.
Primer A19
5-difluorometoksi-2,3-dihidro-lH-izoindoline trifluorsirćetna kiselina
( a) terc- butil estar 5- Difluorometoksi- l J- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0182]
[0183]Smeša koja sadrži 0.68 mmol terc-butil estra 5-Hidroksi-l,3-dihidro-izoindol-2-karboksilne kiseline (CAS: 226070-47-9), 0.68 mmol kalijum karbonata i 0.68 mol etil hlordifiuoroacetata u 1.5 ml DMF je mešana preko noći na 65 °C. Smeši su zatim dodati etil acetat i voda i organska faza je odvojena, osušena izand natrijum sulfata, i koncentrovanau vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom on silika gelu (elurnt: n-heptan/etilacetat) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (40 % prinos).
( b) 5- difluorometoksi- 2. 3- dihidro- lH- izoindoh, ne trifluorsirćetna kiselina
[0184]
[0185]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-Difluorometoksi-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline koristeći trifluorsirćetnu kiselinu umesto hlorovodonične kiseline. Tamno braon ulje.
Primer A20
2-Metil-3-trilfuorometil-6,7-dihidro-5-pirolo[3,4-b]piridin
( a) diizopropilamid 6- Metil- 5- trifluorometil- piridin- 2- karboksilne kiseline
[0186]
[0187]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(a) od 6-Metil-5-trifluorometil-piridin-2- karboksilne kiseline (CAS: 855916-28-8). Žuto ulje. MS (m/e): 289.1 ([M+H]+, 100%)
( b) diizopropilamid 3- Formil- 6- metil- 5- trilfuorometil- piridin- 2- karboksilne kiseline
[0188]
[0189]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(b) od diizopropilamida 6-Metil-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline.Žuto ulje. MS (m/e): 316.9
([M+H]+, 100%)
( c) 2- Metil- 3- trifluorometil- 5H- furo[ 3, 4- bl- piridin- 7- on
[0190]
[0191]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(c) od diizopropilamida 3-Formil-6-metil-5-trifluorometilpiridin-2- karboksilne kiseline. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 218.1 ([M+Hf, 100%)
( d) ( 3- Hidroksimetil- 6- metil- 5- trilfuorometil- piridin- 2- il)- metanol
[0192]
[0193]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A16(a) od 2-Metil-3-trifluorometil-5H-furo[3,4-b]piridin-7-ona. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 222.1
([M+H]<+>, 100%)
( e) 2, 3- Bis- hlormetil- 6- metil- 5- trifluorometil- piridin
[0194]
[0195]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A13(a) od (3-Hidroksimetil-6-metil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-metanola. Bezbojno ulje. MS (m/e): 257.0 ([M+H]<+>, 100%)
( f) 2- Metil- 3- trifluorometil- 6- tritil- 6. 7- dihidro- 5H- pirolof3. 4- blpiridin
[0196]
[0197]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(b) fod 2,3-Bis-hlormetil-6-metil-5-trifiuorometil-piridina. Svetio žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 445.1 ([M+H]<+>, 100%)
fg) 2- Metil- 3- tirfluorometil- 6. 7- dihidro- 5H- pirolof3. 4- blpiridin
[0198]
[0199]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) fod 2-Metil-3-trifluorometil-6-tritil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina. Svetio žuto ulje. MS (m/e): 202.8 ([M+H]<+>, 100%)
Primer A21
Rac-5-Metil-3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridiii
( a) diizopropilamid 3- Acetii- 5- trifluorometil- piridin- 2- karboksilne kiseline
[0200]
[0201]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(b) od diizopropilamid 5-Trifluorometil-piridin-2- karboksilne kiseline (CAS: 765298-31-5) i N-metoksi-N-metilacetamid umesto dimetilformamida. Narandžasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 317.1
([M+H]<+>,100%)
( b) rac- 5- Metil- 3- tifluorometil- 5H- furo[ 3, 4- blpiridin- 7- on
[0202]
[0203]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(c) od diizopropilamida 3-Acetil-5-trifluorometil-piridin-2- karboksilne kiseline. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 217.1 ([M+H]<+>, 100%)
( c)rac- l-( 2- Hidroksimetil- 5- trifluorometil- piridin- 3- iIl- etanol
[0204]
[0205]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A16(a) od rac-5-Metil-3-trifluorometil-5H-furo[3,4-b]piridin-7-ona. Bezbojno ulje. MS (m/e): 222.2 ([M+H]<+>, 100%)
fd) rac- 5- Metil- 3- trifluorometil- 6- tritil- 6. 7- dihidro- 5H- pirolof3. 4- 61piridin
[0206]
[0207]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A14(c) od rac-l-(2-Hidroksimetil-5-trifluorometil-piridin-3-il)-etanola. Žuto ulje.
( e) rac- 5- Metil- 3- trifluorometil- 6. 7- dihidro- 5H- pirolo[ 3. 4- blpiridin
[0208]
[0209]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od rac-5-Metil-3-trifluorometil-6-tritil-.6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina. Žuto ulje. MS (m/e): 203.3
([M+H]<+>, 100%)
Primer A22
6-Hlor-2,3-dihidro-lH-pirolo[3,4-c]piridin
( a)6- Hlor- N. N- diizopropil- nikotinamid
[0210]
[0211]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(a) od 2-hlorpiridin-5-karboksilne kiseline. Žuto ulje. MS (m/e): 241.3 ([M+H]<+>, 100%)
( b) 6- Hlor- 4- formil- N. iN- diizopropil- nikotinamid
[0212]
[0213]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(b) od N,N-Diizopropil-4-trifluorometoksi-benzamida. Žuto ulje. MS (m/e): 269.2 ([M+H]<+>, 100%.)
( c) 6- Hlor- lH- furo[ 3, 4- clpiridin- 3- on
[0214]
[0215]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(c) od 6-Hlor-4-formil-N,N-diizopropil-nikotinamida. Bela čvrsta supstanca.
( d ) ( 6- Hlor- 4- hidroksimetU- piridin- 3- il)- metanol
[0216]
[0217]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A16(a) od 6-Hlor-lH-furo[3,4-c]piridin-3-ona. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 172.0 ([M-H], 100%)
( e) 6- Hlor- 2- trim- 2. 3- dihidro- lH- pirolof3. 4- clpiridin
[0218]
[0219]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A14(c) od (6-Hlor-4-hidroksimetil-piridin-3-il)-metanola. Bela pena.
( f) 6- Hlor- 2, 3- dihidro- 1 H- pirolo [ 3. 4- cl piridin
[0220]
[0221]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od 6-Hlor-2-tritil-2,3-dihidro-lH-pirolo[3,4-c]piridina. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 155.1 ([M+H]<+>, 100%.)
Primer A23
5-(4-Metil-tiazol-2-U)-2,3-dihidro-lH-izoindol
( a) terc- butil estar 5-( 4. 4. 5. 5- Tetrametil- f 1. 3. 21dioksaborolan- 2- il)- 1. 3- dihidro-
izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0222]
[0223]Smeša koja sadrži 5.03 mmol terc-butil estra 5-Bromo-l,3-dihidro-izoindol-2-karboksilne kiseline (CAS: 201940-08-1), 16.6 mmol kalijum karbonat, 5.5 mmol bis(pinakolato)diboron i 0.15 mmol 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen dihlor paladijum (II) dihlormetan ađukt u 15 ml degasiranog DMF -a je mešana na 70°C tokom 6 h. Rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je mešan u 30 ml dihlormetana. Smeša je profiltrirana i filtrat koncentrovan u vakuumu . Sirovo ulje je prečišćeno na 50 g Flashpack kartridžu (Eluent: Heptan/AcOEt) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (63 % prinos). MS (m/e): 346.1 ([M+H]<+>, 100%)
( b) terc- butil estar 5-( 4- Metil- tiazol- 2- il)- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0224]
[0225]Smeša koja sadrži 3.2 mmol terc-butil estra 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline, 15.9 mmol kalijum karbonata, 3.8 mmol 2-Jod-4-metil-tiazola (CAS: 34203-25-3) i 0.1 mmol tetrakistrifenilfosfina u 11 ml degasiranog DMF -a je mešana na 90°C tokom 43 h. Rastvarač je uparen u vakuumu . Ostatku je dodat etil acetat. Smeša je dva puta isprana vodom. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2S04, profiltrirani i rastvarač je uparen u vakuumu . Sirovo ulje je prečišćeno na 50g Flashpack kartridžu (Eluent: Heptan/AcOEt) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (36 % prinos). MS (m/e): 316.1 (M<+>, 100%)
( c) 5-( 4- Metil- tiazoI- 2- in- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0226]
[0227]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra5-(4-Metil-tiazol-2-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i upotrebljena je triflursurćetna kiselina umesto hlorovodoničnr kiseline. Čvrsta bron supstanca. MS (m/e): 217.1 ([M+H]<+>, 100%)
Primer A24
5-(2-Metil-piridin-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol
( a) terc- butil estar 5-( 2- Metil- piridin- 4- il)- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0228]
[0229]Smeša koja sadrži 1.4 mmol terc-butil estar 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline, 4.8 mmol kalijum fluorid, 1.4 mmol 4-hlor-2-pikolin (komercijalan) i 0.03 mmol bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum u 5 ml degasiranog dioksana je mešana na 100°C tokom 1.5 h. Rastvarač je uparen u vakuumu , ostaktu je dodat etil acetat. Smeša je dva puta isprana vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan jednom etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SC>4, profiltrirani i rastvarač je uparen u vakuumu . Sirovo ulje je prečišćeno na 20g Flashpack kartridžu (Eluent: Heptan/AcOEt) dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje (69 % prinos). MS (m/e): 311.2 ([M+H]<+>, 100%)
( b )5-( 2- Metil- piridin- 4- m- 2 J- dihidro- lH- izoindol
[0230]
[0231]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-(2-Metil-piridin-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i korišćena je triflursirćetna kiselina umesto hlorovodonične. Čvrsta bron supstanca. MS (m/e): 211.0 ([M+H]<+>, 100%)
Primer A25
5-(5-Metil-tiofen-3-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol
( a) terc- butil estar 5-( 5- Metil- tiofen- 3- UM. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0232]
[0233]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A23(b) od terc-butil estra 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i 4-bromo-2-metiltiofena (koermcijalan). Svetio žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 315.2
([M]<+>, 100%)
( b) 5-( 5- Meta- tiofen- 3- il)- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0234]
[0235]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-(5-Metil-tiofen-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i korišćena je trifluorsirćetna kiselina umesto hlorovodonične kiseline. Svetio žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 216.1
([M+H]+, 100%)
Primer A26
5-(5-Metil-tiazol-2-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol
( a) terc- butil estar 5-( 5- Metil- tiazol- 2- il)- 13- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0236]
[0237]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A23(b) od terc-butil estra 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i 2-Jod-5-metil-tiazol (CAS: 847547-16-4). Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 317.0 ([M]<+>, 100%)
( b) 5-( 5- MetU- tiazol- 2- m- 2. 3- dihidro- lH- izoindoI
[0238]
[0239]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-(5-Metil-tiazol-2-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i korišćena je trifluorsirćetna kiselina umesto hlorovodonične kiseline. Braon guma. MS (m/e): 217.0 ([M+H]\ 100%.)
Primer A27
5-TiazoI-2-iI-2,3-dihidro-lH-izoindol
( a) terc- butil estar 5- Tiazol- 2- il- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0240]
[0241]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A23(b) od terc-butil estra 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i 2-Jod-tiazola (CAS: 3034-54-6). Žuto ulje. MS (m/e): 303.1 ([M+H]<+>, 100%)
( b) 5- Tiazol- 2- il- 2, 3- dihidro- l H- izoindol
[0242]
[0243]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-Tiazol-2-il-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i korišćena je trifluorsirćetna kiselina umesto hlorovodonične kiseline. Žuta guma. MS (m/e): 202.8 ([M+H]<+>, 100%)
Primer A28
2-TrifluorometiI-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin
a)terc- butil estar 3-] l- Dimetilamino- meth-( Z)- iliden|- 4- okso- pirolidin- l- karboksilne
kiseline
[0244]
[0245]Rastvor 13.5 mmol N-BOC-3-pirolidon i 13.5 mmol N,N-dimetilformamid-dimetilacetala u 50 ml N,N-dimetilformamida je preko noći čuvan na 60° C. Reakcionoj smeši dodato je 50 ml vode i ekstrahovana je tri puta etil acetatom. Ekstrakt je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan dajući sirovo traženo jedinjenje kao žućkasto ulje. Prinos = 90%. MS (m/e): 241.4 ([M+H]<+>, 100%).
b)terc- butil estar 2- Trifluorometil- 5, 7- dihidro- pirolof3. 4- dIpirimidin- 6- karboksilne
kiseline
[0246]
[0247]Svež rastvor natrijum etanolata je pripremljen rastvaranjem 182 mg natrijuma u 50ml etanola. U ovaj rastvor dodato je 7.9 mmol terc-butil estra 3-[l-Dimetilamino-meth-(Z)-ilidene]-4-okso-pirolidine-l- karboksilne kiseline i 7.9 mmol trifluoroacetamidina i smeša je refluksovana preko noći. Dobijeni rastvor je koncentrovan, hidrolizovan i ekstrahovan tri puta etil acetaome. Hromatografijom (silika gel; etil acetat/ heptan) dobijeno je traženo jedinjenje u prinosu od 44%. MS (m/e): 290.3 ([M+H]<+>, 40 %).
c) 2- TrifluorometU- 6, 7- dihidro- 5H- pirolo [ 3, 4- dl pirimidin trifluoroacetat
[0248]
[0249]3.4 mmol terc-butil estra 2-Trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline rastvoreno je u smeši 20 ml dihlormetana i 3 g triflursirćetne kiseline. Smeša je čuvana na 45° C tokom 3 h i koncentrovana dajući traženo jedinjenje kao voskastu čvrstu supstancu. Prinos = 100%. MS (m/e): 190.3 ([M+H]<+>, 100 %).
Primer A29
4-Trifluorometil-2,3-dihidro-lH-indol
a)Dimetil-[( E)- 2-( 2- nitro- 6- trilfuorometil- fenil)- viniH- amin
[0250]
[0251]Rastvor 17 mmol 2-metil-3-nitrobenzotrifluorida i 43 mmol N,N-đimetilforrnamid-dimetilacetala u 30 ml N,N-dimetilformamida ostavljen je da stoji na 120° C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući traženi sirov proizvod. Prinos = 83%. MS (m/e): 261.1 ([M+H]<+>, 90 %).
b)4- Trifluorometil- lH- indol
[0252]
[0253]7.7 mmol Dimetil-[(E)-2-(2-nitro-6-trifluorometil-fenil)-vinil]-amin je rastvoren u 20 ml metanola. Dodato j e 200mg paladijuma 5 % na uglju i reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku. Po prestanku apsorpcije vodonika (oko 3 h), reakciona smeša je profiltrirana, koncentrovana i rastvorena u dietil etru. Organska faza je isprana sa 2 M hlorovodoničnom kiselinom i rastvorom soli i koncentrovana dajući traženo jedinjenje kao žućkastu čvrstu supstancu. Prinos = 58 %. MS (m/e): 184.9 ([M+H]<+>, 100 %).
c) 4- Trifluorometil- 2, 3- dihidro- lH- indol
[0254]
[0255]4.4 mmol 4-trifluorometil-lH-indola rastvoreno je u 8 ml sirćetne kiseline. Odjednom je dodato je 8.8 mmol natrijum cijanoborhidrida i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. Dodato je 20 ml vode. Reakciona smeša je tretirana 40% vodenim rastvorom natrijum hidroksida do bzane reakcije. Ekstrakcijom etil acetatom dobijen je sirovo traženo jedinjenje kao žućkasta voskasta čvrsta supstanca. Prinos = 76 %. MS (m/e): 188.4 ([M+H]<+>, 97%).
Primer A30
2,3-Dihidro-1 H-indoI-4-kar bonitril
[0256]
[0257]Ovo jedinjenje je dobijeno analogno postupku opisanom u Primeru A29c), polazeći od 4-cijanoindola. Prinos = 15 %. MS (m/e): 144.1 ([M]<+>, 53 %).
Primer A31
rac-5-Hlor-3-metil-2,3-dihidro-lH-indol
[0258]
[0259]Ovo jedinjenje je dobijeno analogno postupku opisanom u Primeru A29c), polazeći od 4-metilindola. Prinos = 49 %. MS (m/e): 133.1 ([M]<+>, 80 %).
Primer A32
2-(2^-Dihidro-lH-indol-4-iloksi)-N,N-dimetil-acetamiđ
[0260]
[0261]Ovo jedinjenje je dobijeno analogno postupku opisanom u Primeru A29c), polazeći od 2-(lH-Indol-4-iloksi)-N,N-dimetil-acetamida. Prinos = 36 %. MS (m/e): 221.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A33
4-Hlor-5-metoksi-2,3-dihidro-lH-indol
[0262]
[0263]Ovo jedinjenje je dobijeno analogno postupku opisanom u Primeru A29c), polazeći od 4-Hlor-5-metoksi-2,3-dihidro-lH-indola (CA - [68935-48-8]).. Prinos = 42 %. MS (m/e): 184.1 ([M+H]<+>, 100 %).
Primer A34
(2,3-Dihidro-lH-indol-4-il)-metanol
[0264]
[0265]Ovo jedinjenje je dobijeno analogno postupku opisanom u Primeru A29c), polazeći od 4-formil-indola. Prinos - 81 %. MS (m/e): 150.3 ([M+H]<+>, 100 %).
Primer A35
5-Etilsulfanil-6-trifluorometil-2,3-dihidro- 1 //-izoindol hidrohlorid
( a) 4- Jod- 5- trifluorometil- ftama kiselina
[0266]
[0267]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru A15(a) od l-jod-4,5-dimetil-2-trifluorometilbenzena (CAS: 165323-73-9) i hrom(VI) oksida. Siva čvrsta supstanca. MS (m/e): 359.0 ([M-H]", 100%).
( b) 5- Jod- 6- trifluorometil- izoindol- l , 3- dion
[0268]
[0269]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A15(b) od 4-jod-5-trifluorometil-ftalne kiseline i uree. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 339.9 ([M-H]", 100%)
( c) 5- Jod- 6- trifluorometil- 2. 3- dihidro- l//- izoindol
[0270]
[0271]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru Al od 5-jod-6-trifluorometil-izoindol-l,3-diona i boran tetrahidrofuran kompleksa. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 314.0 ([M+H+, 100%).
( d) terc- butil estar 5- Jod- 6- trilfuorometil- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
10272]
[0273]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(c) od 5-jod-6-trifluorometil-2,3-chhidro-1 H-izoindola i di-terc-butil dikarbonata. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 358.0 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( e) terc- butil estar 5- EtilsuIfanil- 6- trifluorometil- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0274]
[0275]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A5(a) od terc-butil estra 5-jod-6-trifuorometil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i etil merkaptana. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 292.1 ([M+H-Me2OCH2]<+>, 100%).
( f) 5- Etilsulfanil- 6- trifluorometil- 2, 3- dihidro- l//- izoindolhidrohlorid
[0276]
[0277]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-etilsulfanil-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 284.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A36
5-Fluoro-6-trifluorometil-2,3-dihidro-lH-izoindol trifluoroacetat
( a) dimetil estar 4- Fluoro- 5- trifluorometil- ftalne kiseline
[0278]
[0279]U 7.93 mmol 4-fluoro-5-trifluorometil-ftalne kiseline (Primer A15(a)) u 20 ml metanola dodato je 1.19 mmol konc. Sumporne kiseline i smeša je azgrevana na refluksu 2 dana. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom, i isprana redom sa 0.5 M vod. rastvorom natrijum hidroksida i rastvorom soli. Zatim je odvojena organska faza, osušena iznad natrijum sulfata, i koncentrovanau vakuumudajući traženo jedinjenje žutu čvrstu supstancu (54% prinos). EI-MS (m/e): 280.1 (M<+>, 5%), 249.1 ([M-MeO]<+>, 100%).
( b) ( 4- Fluoro- 2- hidroksimetil- 5- trifluorometil- fenil)- metanol
[0280]
[0281]U 23.6 mmol UA1H4u 10 ml THF u kapima tokom 5 min dodat je rastvor 3.93 mmol dimetil estra 4-fluoro-5-trifluorometil-ftalne kiseline u 5 ml THF. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, i zatim zagrevana na 50 °C , 20 min. Reakcionoj smeši dodato je u kapima 8 ml etil acetata, zatim je mešana još 15 min na 50°C, ona ohlađena do sobne temperature zakišeljena do pH 1 dodatkom 5 M vod. HC1, u kapima. Smeši su zatim dodati etil acetat i rastvor soli i organska faza je odvojena, odušena iznad o natrijum sulfata, i koncentrovanau vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: metanol/dihlormetan) dajući traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (57% prinos). MS (m/e): 283.1 ((M+OAc)]", 100%), 223.1 ([M-H]-, 20%).
( c) 5- Fluoro- 6- trifluorometil- 2- tritil- 2, 3- dihidro- lH-izoindol
[0282]
[0283]U smešu 1.56 mmol (4-fluoro-2-hidroksimetil-5-trifluorometil-fenil)-metanolai 0.08 mmol DMAP u 5 ml dihlormetana na 0 °C u kapima je dodato 3.28 mmol metansulfonil hlorida i 6.25 mmol trietilamina. Smeša je mešana na 0 °C ,1 h, i zatim zagrevana uz dodatak vode. Smeša je ekstrahovana dihlormetanom i organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovanau vakuumu. Ostatak je rastvoren u DMF-u i zatim je jedan za drugim dodato 4.68 mmol N,N-diizopropiletilamina i 2.03 mmol trifenilmetilamina. Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 1 dana i zatim na 80 °C jooš jedan dan. Smeša je zatim ohlađena sobne temperature i koncentrovanau vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/heptan) dajući traženo jedinjenje kao belu amorfnu čvrstu supstancu (23% prinos). EI-MS (m/e): 370.1 ([M-Ph]<+>, 100%).
( d) 5- Fluoro- 6- trifluorometil- 2. 3- dihidro- lH- izoindol trifluoroacetat
[0284]
[0285]U smešu 0.33 mmol 5-fluoro-6-trifluorometil-2-tritil-2,3-dihidro-lH-izoindola u 1.5 metanola ul .5 ml hlorforma na 0 °C u kapim aj e dodat 1.63 mmol trifluorsirćetne kiseline i smeša je mešana na RT, 3 h pre nego što je koncentrovanau vakuumudajući traženo jedinjenje žutu čvrstu supstancu (100% prinos). EI-MS (m/e):206.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A37
5-HIor-6-piperidm-l-il-2,3-dihidro-lH-izoindolhidrohlorid
a) terc- butil estar 5- Hlor- 6- piperidin- l- il- l, 3- dihidro- izoindoi- 2- karboksilne kiseline
[0286]
[0287]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-hlor-6-jođ-l,3-dihiđro-izoinđol-2- karboksilne kiseline (Primer A3(c)) i piperidina. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 339.1 ({<37>C1}M+H<+>, 29%), 337.1 ({<35>C1}M+H<+>, 100%).
( b) 5- Hlor- 6- piperidin- l- il- 2. 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
{0288]
[0289]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-hlor-6-piperidin-l-il-l,3-dihidro-izoindoI-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 239.2 ({<37>C1}M+H<+>, 35%), 237.1 ({<35>C1}M+H<+>, 100%).
Primer A38
5-(2-Metoksi-etoksi)-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) 5- Jod- 2. 3- dihidro- l H- izoindol
[0290]
[0291]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru Al od5-jod-izoindol-l,3-diona (CAS: 98556-60-6) i boran tetrahidrofuranskog kompleksa. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 246.1 ([M+H<+>, 100%).
( b) terc- butil estar 5- Jod- 13- dihidro- izoindol- 2- karhoksilne kiseline
[0292]
[0293]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(c) od 5-jod-2,3-dihidro-lH-izoindola i di-terc-butil dikarbonata. Bela čvrsta supstanca MS (m/e): 290.0 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( c) terc- builestar5-( 2- Metoksi- etoksiVl, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0294]
[0295]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i 2-metoksietanola. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 237.9 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%)
( d) 5-( 2- Metoksi- etoksi)- 2, 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0296]
[0297]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-(2-metoksi-etoksi)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 194.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A39
l-(2,3-Dihidro-l H-izoindol-5-il)-pirolidin-2-on hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5-( 2- Okso- pirolidin- l- il)- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0298]
[0299]Lit. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729. U mešanu suspenziju 0.58 mmol terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) u 4 ml dioksana dodato je 0.12 mmol bakar(I) jodida, 1.74 mmol kalijum karbonata, 0.17 mmol trans-1,2-diaminocikloheksana i 2.90 mmol 2-pirolidona i reakciona smeša je mešana na 140 °C tokom 16 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, profiltrirana, i filtrat je koncentrovanu vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS (m/e): 247.3 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( b) l-( 23- Dihidro- lH- izoindol- 5- M)- pirolidin- 2- on hidrohlorid
[0300]
[0301]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-(2-okso-pirolidin-l-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 203.4 ([M+H]\ 100%).
Primer A40
5-Izopropoksi-2,3-dihidro-l H-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5- Izopropoksi- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0302]
[0303]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i 2-propanola. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 222.1 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( b) 5- Izopropoksi- 2. 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0304]
[0305]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra5-izopropoksi-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Braon karboksilne kiseline. MS (m/e): 178.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A41
5-Etoksi-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) terc- bu estar 5- Etoksi- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0306]
[0307]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i etanola. Svetio braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 208.1 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
ftrt 5- Etoksi- 2. 3- dihidro- l H- izoindol hidrohlorid
[0308]
[0309]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-etoksi-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 164.4 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A42
5-(4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5-( 4. 4- Difluoro- piperidin- l- iI)- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0310]
[0311]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 339.1 ([M+H]<+>, 100%).
( b) 5-( 4. 4- Difluoro- piperidin- l- m- 2, 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0312]
[0313]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra5-(4,4-difuoro-piperidin-l-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Svetio žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 239.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A43
5-Etoksi-6-trilluorometil-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5- Etoksi- 6- trifluoromeril- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0314]
[0315]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a) od terc-butil estra 5-jod-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A35(d)) i etil merkaptana. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 276.3 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( b) 5- Etoksi- 6- trifluorometil- 2. 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0316]
[0317]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-etoksi-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiselinei hlorovodonične kiseline. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 232.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A44
5-Hlor-6-morfoIin-4-il-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5- Hlor- 6- morfoun- 4- il- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0318]
[0319]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-hlor-6-jod-1,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A3(c)) i morfolina. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 341.3 ({<37>C1}M<+>H<+>, 20%), 339.1 ({<35>C1}M+H<+>, 100%).
( b) 5- Hlor- 6- morfolin- 4- il- 2% 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0320]
[0321]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-hIor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 241.4 ({<37>C1}M+H<+>, 52%), 239.3 ({<35>C1}M+H<+>, 100%).
Primer A45
5-Etil-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5- Trifluorometil- 6- vmil- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0322]
[0323]U mešani rastvor 0.61 mmol terc-butil estra 5-jod-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A35(d)) u 3 ml dioksanu dodato je 0.04 mmol paladijum(II) acetata i 0.18 mmol trifenilarsina i smeša je mešana na RT tokom 10 min. Zatim je dodato 0.91 mmol viniltributilstanana i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 16h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, profiltrirana, i filtrat je koncentrovanau vakuumu .Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje žutu čvrstu supstancu (93% prinos). MS (m/e): 258.0 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( b) terc- butil estar 5- Etil- 6- trifluorometil- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0324]
[0325]U mešani rastvor 0.54 mmol terc-butil estra 5-trifluorometil-6-vinil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline u 50 ml metanola dodato je 50 mg 10% paladijuma na uglju i smeša je mešana u atmosferi vodonika (0.6 bar pozitivan pritisak) tokom 72 h. Reakciona smeša je zatim profiltrirana i filtrat je koncentrovanu vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje belu čvrstu supstancu (20% prinos). MS (m/e): 260.0 ([M+H-Me2OCH2]<+>, 100%,).
( c)5- Etil- 6- trifluorometil- 2 J- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0326]
[0327]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-etil-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 216.4 ([M+H)<+>, 100%).
Primer A46
5-Morfolin-4-il-6-trifluorometiI-2,3-dihidro-1 H-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5- Morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- 1. 3- dihidro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline
[0328]
[0329]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-jod-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A35(d)) i morfolina. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 373.0 ([M+H]<+>, 100%):
( b) 5- Morfolui- 4- il- 6- trifluorometil- 2, 3- dihidro- l H- izoindol hidrohlorid
[0330]
[0331]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-morfolin-4-il-6-trilluorometil-l,3-dihidro-izoinđol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiselineO. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 273.0 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A47
l-(2,3-Dihidro-lH-izoindol-5-il)-etanon
[0332]
[0333]U mešani rastvor 0.72 mmol terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2-karboksilne kiseline (Primer A38(b)) u 3 ml dioksana dodato je 0.05 mmol paladijum(II) acetata i 0.22 mmol trifenilarsina i smeša je mešana na RT tokom 10 min. Zatim je dodat 1.01 mmol 1-etoksiviniltributilstanana i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, profiltrirana i filtrat je koncentrovanu vakuumu. Ostatak je resuspendovan u THF-u, dodat je 25% vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, i smeša je mešana na RT tokom 3 h. Smeši su zatim dodati etil acetat i voda i daze su razdvojene. Vodenoj fazi je povećano pH na 14 dodatkom 30% vodenog rastvora NaOH i zatim je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je zatim isprana rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata , i koncentrovanau vakuumudajući traženo jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (95% prinos). MS (m/e): 162.6 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A48
l-(6-Trifluorometil-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)-etanon
[0334]
[0335]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A47 od terc-butil estra 5-jod-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A35(d)) i 1-etoksiviniltributilstanana. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 230.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A49
5-(Tetrahidro-piran-4-il)-2,3-dihidro-1 H-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5-( 3, 6- Dihidro- 2H- piran- 4- il)- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0336]
[0337]U mešani rastvor 6.32 mmol terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2-karboksilne kiseline (Primer A38(b)) u 20 ml DMF dodato je 12.6 mmol tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-stanana, 3.79 mmol trifenilarsina, 0.76 mmol bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida, 50.5 mmol litijum hlorida i 0.63 mmol 2,6-di-t-butil-p-krezola i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovanau vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (74% prinos). MS (m/e): 246.1 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%,).
( b) terc- butil estar 5- rretrahidro- piran- 4- in- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0338]
[0339]U mešani rastvor 7.27 mmol terc-butil estra 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline u 60 ml metanola dodato je 1.60 g 10% paladijuma na uglju i 72.7 mmol amonijum formata i smeša je zagrevana da refluksuje 30min. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, profiltrirana, i filtrat koncentrovanu vakuumu. Ostaktu je dodat THF i ipsran rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovanau vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (92% prinos). MS (m/e): 248.3 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( c)5-( Tetrahidro- piran- 4- ilV2. 3- dihidro- l H- izoindol hidrohlorid
[0340]
[0341]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 204.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A50
5-(Tetrahidro-piran-4-il)-6-trifluorometil-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5-( 3, 6- Dihidro- 2H- piran- 4- il)- 6- trifluorometil- l, 3- dihidro-
izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0342]
[0343]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(a) od terc-butil estra 5-jod-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer 35(d)) i tributil-(3,6-đihidro-2H-piran-4-il)-stanaa. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 314.0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
( b) terc- butil estar 5-( Tetrahidro- piran- 4- il)- 6- trifluorometiI- 1. 3- dihidro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline
[0344]
[0345]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(b) od terc-butil estra 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i amonijum formata. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 316.1 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( c)5-( Tetrahidro- piran- 4- il)- 6- trifluorometil- 2, 3- dihidro- l H- izoindol hidrohlorid
[0346]
[0347]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-(tetrahidro-piran-4-il)-6-trifuorometil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 272.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A51
5-(l,l-Diokso-l-tiomorfolin-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) 5 terc- butil estar -( 1, 1- Diokso- l- tiomorfolin - 4- il)- l, 3- dihidro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline
[0348]
[0349]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i tetrahidro-2H-l,4-tiazin 1,1-dioksida. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 353.0 ([M+H]<+>, 100%).
( b) 5-( lJ- Diokso- l- tiomorfolin- 4- il)- 2. 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0350]
[0351]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-(l,l-diokso-llambđa*6*-tiomoifolin - 4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 253.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A52
5-(3,3-Difluoro-piperidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5-( 3, 3- Difluoro- piperidin- l- il)- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0352]
[0353]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i 3,3-difluoropiperidin hidrohlorid. Ružičasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 339.1 ([M+H]<+>, 100%).
( b) 5-( 3, 3- Đifluoro- piperidin- l- il)- 2, 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0354]
[0355]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra5-(3,3-difluoro-piperidin-l-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 239.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A53
l-(2,3-Dihidro-lH-izoindol-5-iI)-4-fenil-piperidin-4-ol hidrohlorid
( a )terc- butil estar 5- r4- Hidroksi- 4- fenil- piperidin- l- ilV1. 3- dihidro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline
[0356]
[0357]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i 4-hidroksi-4-fenilpiperidina. Žuti čvrsta supstanca. MS (m/e): 395.1 ([M+H]<+>, 100%).
( b) l-( 2. 3- Dihidro- lH- izoindol- 5- il)- 4- fenil- piperidin- 4- ol hidrohlorid
[0358]
[0359]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-l-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 295.4 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A54
5-Metil-6-morfolin-4-il-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a )terc- butil estar 5- MetU- 6- morfoliii- 4- il- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0360]
[0361]U mešani rastvor terc-butil estra 0.38 mmol 5-hlor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A44(a)) u 3 ml dioksanu dodato je 0.02 mmol bis(tri-terc-butilfosfine)paladijum(0), 0.84 mmol cezijum fluoride i 0.77 mmol tetrametilstanan i smeša je zagrevana na 80 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovanau vakuumu.Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao svetio žutu čvrstu supstancu (43% prinos). MS (m/e): 219.4 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( b) 5- Metil- 6- morfolin- 4- il- 2. 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0362]
[0363]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra5-metil-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 219.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A55
5-(2,2,2-Trifluoro-etiI)-2,3-dihidro-lH-izoindol hidrohlorid
( a) terc- buil Estar 5- Vinil- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0364]
[0365]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A45(a) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2-karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i viniltributilstanama. Bezbojno ulje. MS (m/e): 190.4 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
ib) terc- butil estar 5- Formil- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0366]
[0367]U mešani rastvor 3.79 mmol terc-butil estra 5-vinil-l,3-dihidro-izoindol-2-karboksilne kiseline u 25 ml THF-a i 5 ml vode dodato je 11.4 mmol natrijum metaperjodata i 0.08 mmol rastvora osmijum tetroksida (2.5% u tBuOH) i smeša je mešana na RT tokom 2 h pre nego što je dodat etil acetat i zatim ispran vodom i nakon toga rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana uvakuumu .Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao beli čvrstu supstancu (62% prinos). MS (m/e): 192.1 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( c) terc- butil estar 5-( 2, 2- Dilfuoro- vinH)- l J- dihidro- koindol- 2- karboksilne kiseline
[0368]
[0369]U mešani rastvor 4.69 mmol trifenilfosfina u 5 ml DMF na 0 °C u kapim aje dodat rastvor 4.69 mmol dibromodifluorometana u 1 ml DMF i smeša je mešana na RT tokom 30 min. Zatim je dodato 2.35 mmol terc-butil estra 5-formil-l,3-dihiđro-izoindol-2-karboksilne kiseline na 0 °C i zatim je u malim porcijama dodato 4.69 mmol cinka. Smeša je mešana na RT tokom 16 i zatim je koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (31% prinos). MS (m/e): 226.1 ([M+H-Me2OCH2]<+>, 100%).
( d) terc- butil Estar 5-( 2, 2^- Trilfuoro- etil)- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0370]
[0371JU mešani rastvor 0.71 mmol terc-butil estra 5-(2,2-difluoro-vinil)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline u5 ml DMSO i 0.25 ml vode dodato je 4.98 mmol kalijum fluorida i smeša je zagrevana na 120 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je dodat THF i isprana prvo vodom, a zatim rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (48% prinos). MS (m/e): 246.3 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( e)5-( 2. 2. 2- Trifluoro- etin- 2. 3- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0372]
[0373]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil Estra 5-(2,2,2-trifluoro-etil)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonikčne kiseline. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 202.4 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A56
5-(3-Metoksi-azetidin-l-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol trifluoro-acetat
( a) terc- butil Estar 5-( 3- Metoksi- azetidin- l- il)- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0374]
[0375]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i 3-metoksi-azetidin hidrohlorida. Naradžanasto ulje. MS (m/e): 305.4 ([M+H]<+>, 100%).
( b) 5-( 3- Metoksi- azetidin- l- il)- 2. 3- dihidro- lH- izoindol trifluoro- acetat
[0376]
[0377]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil Estra 5-(3-metoksi-azetidin-l-iI)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Braon pena. MS (m/e): 205.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A57
5-(4-Metoksi-piperidin-l-il)-2,3-dihidro-l H-izoindol hidrohlorid
( a) terc- butil estar 5-( 4- Metoksi- piperidin- l- il)- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0378]
[0379] Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i 4-metoksi-piperidin trifluoroacetata. Žuto ulje. MS (m/e): 333.3 ([M+H]<+>, 100%).
( b) 5-( 4- Metoksi- piperidin- l- il)- 2^- dihidro- lH- izoindol hidrohlorid
[0380]
[0381]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra 5-(4-metoksi-pipendin-l-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 233.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A58
(lS,4S)-5-(2-Oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-S-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol
trifluoroacetat
( a) terc- butil estar ( lS. 4S)- 5- r2- Oksa- 5- aza- biciklo[ 2. 2. 11hept- 5- ilV1. 3- dihidro-
izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0382]
[0383]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i (lS,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]heptantrifluoroacetata. Narandžasto ulje. MS (m/e): 317.3 ([M+H]<+>, 100%).
( b)( lS. 4SV5-( 2- Oksa- 5- aza- biciklo[ 2. 2. 11hept- 5- ill- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
trifluoroacetat
[0384]
[0385]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra (1S,4S)-5-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Narandžasto ulje. MS (m/e): 217.4 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A59
8-(2,3-Dihidro-lH-izoindol-5-il)-3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan trifluoro-acetat
( a) terc- butil estar 5- f3- Oksa- 8- aza- biciklol3. 2. 11oct- 8- in- 1. 3- dihidro- izoindol- 2-
karhoksilne kiseline
[0386]
[0387]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i 3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1] oktanhidrohlorida. Žuto ulje. MS (m/e): 331.4 ([M+H]<+.>100%).
( b) 8-( 2. 3- Dihidro- lH- izoindol- 5- il)- 3- oksa- 8- aza- biciklo] 3. 2. 11oktan trifluoro- acetat
[0388]
[0389]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-(3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-8-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Braon ulje. MS (m/e): 231.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A60
5-Ciklopropil-6-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1 H-izoindol trifluoroacetat
( a) terc- butil estar 5- Ciklopropil- 6- morfolin- 4- il- l, 3- dihidro- izoindoI- 2- karboksilne
kiseline[0390]
[0391]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A54(a) od terc-butil estra 5-hlor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A44(a)) i tributilciklopropilstanana. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 345.4 ([M+H]<+>, 100%).
( b) S- Ciklopropil- 6- morfoUn- 4- il- 2, 3- dihidro- lH- izoindol trifluoroacetat
[0392]
[0393]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-ciklopropil-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 245.4 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A61
5-Ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-il)-2,3-dihidro-1 H-izoindol trifluoro-acetat
( a) terc- butil Estar 5- Hlor- 6-( 3. 6- dmidro- 2H- piran- 4- il)- l J- dihidro- izoindol- 2-
karhnksilne kiseline
[0394]
[0395]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(a) od terc-butil estra 5-hlor-6-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A3(c)) i tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-stanana. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 282.3 ({<37>C1}[M+H-Me2C=CH23<+>, 49%), 280.3 ({35Cl}[M+H-Me2C==CH2]+, 100%).
( b) terc- butil estar 5- Ciklopropil- 6-( 3, 6- dihidro- 2H- piran- 4- il)- l, 3- dihidro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline
[0396]
[0397]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A54(a) od terc-butil estra 5-hlor-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i tributilciklopropilstanana. Žuto ulje. MS (m/e): 286.1 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( c) terc- butil Estar 5- Ciklopropil- 6-( tetrahidro- piran- 4- il)- l<3- dihidro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline
[0398]
[0399]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(b) od terc-butil estra 5-ciklopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i amonijum formata. Bezbojno ulje. MS (m/e): 288.0 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( d) 5- Ciklopropil- 6-( tetrahidro- piran- 4- ilV2, 3- dihidro- lH- izoindol trifluoro- acetat
[0400]
[0401] Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 244.4 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A62
4-(2,3-Dihidro-lH-izoindol-5-il)-tetrahidro-piran-4-ol
( a) 2- Benzil- S- bromo- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0402]
[0403]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(b) od 2-benzil-5-bromo-izoindol-l,3-diona (CAS: 82104-06-1) i boran tetrahidrofuranskog kompleksa. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 290.0 ({<81>Br}[M+H]<+>, 100%), 288.1 ({<79>Br}[M+H]<+>, 100%).
( b ) 4-( 2- Benzil- 2. 3- dihidro- lH- koindol- 5- il)- tetrahidro- piran- 4- ol
[0404]
[0405]U mešanu suspenziju 1.54 mmol 2-benzil-5-bromo-2,3-dihidro-lH-izondol u 3 ml THF na -78 °C u kapima je dodat 3.85 mmol rastvor butillitijuma (1.6 M u heksanu) i mešanje nastavljeno na -78 °C tokom 1 h. U dobijeni žuti rastvor u kapima je dodat rastvor 3.08 mmol tetrahidro-4H-piran-4-ona u 0.7 ml THF i smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min i zatim je ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Reakcija je prekinuta dodatkom 1 M vod. HC1, razblažena etil acetatom, i zatim joj je povećana baznost dodatkom 2 M vod. NaOH. The Faze su odvojene i organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovanau vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (25% prinos). MS (m/e): 310.3 ([M+H]<+>, 100%).
( c) 4-( 2. 3- Dihidro- 1 H- izoindol- 5- ii)- tetrahidro- piran- 4- ol
[0406]
[0407]U mešani rastvor 0.39 mmol 4-(2-benzil-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)-tetrahidropiran-4-ola u 20 ml metanola dodato je 40 mg 10% paladijuma na ugljeniku i smeša je mešana u atmosferi vodonika tokom 3 h. Reakciona smeša zatim profiltrirana i filtrat je koncentrovamu vakuumudajući traženo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (100% prinos). MS (m/e): 220.3 ([M+H]<+>, 100%.).
Primer A63
5-Metil-6-(tetrahidro-piran-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol trifluoro-acetat
( a) terc- butil Estar 5- r3, 6- Dihidro- 2H- piran- 4- ilV6- metil- l, 3- dihidrodro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline
[0408]
[0409]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A54(a) od terc-butil estra 5-hlor-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A61(a)) i tetrametistanana. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 260.3 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( b) terc- butil estar 5- Metil- 6-( tetrahidro- piran- 4- il)- l., 3- dihidro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline
[0410]
[0411]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(b) od terc-butil estra 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-metil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i amonijum format. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 262.1 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( c)5- Metil- 6-( tetrahidro- piran- 4- il)- 2 J- dihidro- 1 H- izoindol trifluoro- acetat
[0412]
[0413]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-metil-6-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Žuto ulje. MS (m/e): 218.4 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A64
3-(2,3-Dihidro-lH-izoindoI-5-il)-2-metil-tetrahidro-furan-3-ol
( a)3- f2- BenziI- 2. 3- dihidro- 1 H- izoindol- 5- in- 2- metil- tetrahidro- furan- 3- ol
[0414]
[0415]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A62(b) od 2-benzil-5-bromo-2,3-dihidro-lH-izoindola (Primer A62(a)) i 2-metiltetrahidrofuran-3-ona. Braon ulje. MS (m/e): 310.4 ([M+H]<+>, 100%).
( b) 3-( 2. 3- Dihidro- lH- izoindol- 5- m- 2- metil- tetrahidro- furan- 3- ol
[0416]
[0417]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A62(c) od 3-(2-benzil-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)-2-metil-tetrahidro-furan-3-ola i vodonika. Žuto ulje. MS (m/e): 220.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A65
5-(2-Metil-tetrahidro-furan-3-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol
( a) 2- Benzil- 5-( 2- metil- 2<5- dihidro- furan- 3- il)- 2, 3- dihidro- lH- izoindol
[0418]
[0419]U rastvor 0.65 mmol 3-(2-benzil-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)-2-metil-tetrahidrofuran-3-ola (Primer A64(a)) i 1.81 mmol trietilamina u 2 ml dihlormetanu na 0 °C je u kapima dodat u rastvor 0.84 metansulfonil hlorida u 0.3 ml dihlormetanu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi toko 2 h i zatim ponovo ohlađena na 10 °C. Dodato je 1.94 mmol DBU i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša zatim koncentrovanau vakuumui ostatak je prečišćen hromatografijom (SiC>2, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (33% prinos). MS (m/e): 292.1 ([M+H]<+>, 100%).
( b) 5-( 2- Metil- tetrahidro- furan- 3- il)- 2. 3- diliidro- lH- izoindol
[0420]
[0421]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A62(c) od 2-benzil-5-(2-metil-2,5-dihidro-furan-3-il)-2,3-dihidro-lH-izoindolai vodonika. Žuto ulje. MS (m/e): 204.1 ([M+H]+, 100%).
Primer A66
3-(2^-Dihidro-lH-izoindoI-5-iI)-tetrahidro-furan-3-oI
( a) 3-( 2- Benzil- 2. 3- dihidro- lH- izoindol- 5- il)- tetrahidro- furan- 3- ol
[0422]
[0423]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A62(b) od 2-benzil-5-bromo-2,3-dihidro-lH-izoindola (Primer A62(a)) i tetrahidrofuran-3-ona. Braon ulje. MS (m/e): 296.4 ([M+H]<+>, 100%).
rb) 3- r2. 3- Đihidro- lH- izomdol- 5- in- tetrahidro- furan- 3- oI
[0424]
[0425]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A62(c) od 3-(2-benzil-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)-tetrahidro-furan-3-ola i vodonika. Braon ulje. MS (m/e): 206.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A67
5-(Tetrahidro-furan-3-il)-2,3-dihidro-1 H-izoindol
( a) 2- Benzil- 5-( 2, 5- dihidro- furan- 3- il)- 2<3- dihidro- lH- izoindol
[0426]
[0427]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A65(a) od 3-(2-benzil-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)-tetrahidro-furan-3-ola (Primer A66(a)) i metansulfonil hlorida, trietilamina, i DBU. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 278.0 ([M+H]<+>, 100%.).
fb) 5-( Tetrahidro- furan- 3- m- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0428]
[0429]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A62(c) fod 2-benzil-5-(2,5-dihidro-furan-3-il)-2,3-dihidro-lH-izoindola i vodonika. Braon ulje. MS (m/e): 190.4 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A68
5-Hlor-6-(tetrahidro-piran-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol trifluoro-acetat
fal terc- butil estar 5- Hlor- 6-( tetrahidro- piran- 4- il)- l, 3- dihidro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline
[0430]
[0431]U mešani rastvor 0.81 mmol terc- butil estra 5-hlor-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A61(a)) u 40 ml metanola dodato je 0.41 mmol platina (IV) oksida i smeša je mešana u atmosferi vodonika tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim profiltrirana i filtrat je koncentrovanu vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (38% prinos). MS (m/e): 284.3 ({<37>Cl}[M+H-Me2C=CH2]<+>, 49%), 282.3 ({<35>Cl}[M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( b) 5- Hlor- 6-( tetrahidro- piran- 4- il)- 2, 3- dihidro- 1 H- izoindol trifluoro- acetat
[0432]
[0433]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-hlor-6-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Žuto ulje. MS (m/e): 240.2 ({<37>C1}[M+H]<+>, 39%), 238.1 ({<35>C1}[M+H]<+>, 100%).
Primer A69
5-EtiI-6-(tetrahidro-piran-4-iI)-2,3-dihidro-l H-izoindol trifluoro-acetat
( a) terc- butil estar 5-( 3<6- Dihidro- 2H- piran- 4- il)- 6- vinil- l, 3- dihidro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline
[0434]
[0435]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A54(a) od terc-butil estra 5-hlor-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A61(a)) i viniltributilstanana. Bela čvrsta supstancas. MS (m/e): 272.4 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
( b) terc- butil estar 5- Etil- 6-( tetrahidro- piran- 4- il)- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0436]
[0437]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(b) od terc-butil estra 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-vinil-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i amonijum formata. Žuto ulje. MS (m/e): 276.3 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( c) 5- Etil- 6-( tetrahidro- piran- 4- ill- 2. 3- dihidro- lH- izoindol trifluoro- acetata
[0438]
[0439]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-etil-6-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Žuto ulje. MS (m/e): 232.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A70
(2S,6R)-4-(2,3-Dihidro-lH-izoindol-5-U)-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-ol
( a)( 2S. 6R)- 4-( 2- Benil- 2, 3- dihidro- lH- izoindol- 5- il)- 2. 6- dimetil- tetrahidro- pran- 4- ol
[0440]
[0441]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A62(b) od 2-benzil-5-bromo-2,3-dihidro-lH-izoindola (Primer A62(a)) i (2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-ona. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 338.4 ([M+H]<+>, 100%).
( b)( 2S, 6R)- 4-( 2. 3- Dihidro- lH- izoindol- 5- il)- 2. 6- dimetil- tetrahidro- piran- 4- ol
[0442]
[0443]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A62(c) od (2S,6R)-4-(2-benzil-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-ola i vodonika. Braon ulje. MS (m/e): 248.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A71
5-((2S,6R)-2,6-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol
( a) 2- BenzU- 5- a2S. 6RV2. 6- dimem- 3. 6- dmidro- 2H- parn- 4- ilV2J- dmidro- lH- iz
[0444]
[0445]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A65(a) od (2S,6R)-4-(2-benzil-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-ola (Primer A70(a)) i metansulfonil hlorida, trietilamina, i DBU. Braon ulje. MS (m/e): 320.3 ([M+H]<+>, 100%,).
( b) 5-(( 2S. 6RV2. 6- Dimetil- tetrahidro- piran- 4- in- 2, 3- dihidro- lH- izoindol
[0446]
[0447]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A62(c) od 2-benzil-5-((2S,6R)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindola i vodonika. Braon ulje. MS (m/e): 232.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A72
5-[l,4]Dioksan-2-il-2,3-dihidro-lH-izoindol
fa) 2- Benzil- 5-( 5. 6- dihidro- ri. 41dioksin- 2- m- 2, 3- dihidro- lH- izoindol
[0448]
[0449]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(a) od 2-benzil-5-bromo-2,3-dihidro-lH-izoindola (Primer A62(a)) i tributil-(5,6-dihidro-[l,4]dioksin-2-il)-stanana. Svetio braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 294.4 ([M+H]<+>, 100%).
( b) 5- fl. 41Dioksan- 2- il- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0450]
[0451]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(b) od 2-benzil-5-(5,6-dihidro-[l,4]dioksin-2-il)-2,3-dihidro-lH-izoindola i amonijum formata. Ružičasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 206.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A73
5-(Tetrahidro-piran-3-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol
( a) terc- butil estar 5-( 4, 4. 5. 5- Tetrametil-[ l, 3. 21dioksaborolan- 2- il)- l, 3- dihidro-
izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0452]
[0453]U rastvor 17.1 mmol terc-butil estra 5-bromo-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A10(a)) u 50 ml DMF dodato je 19.3 mmol bis(pinakolato)diborona, 56.0 mmol kalijum acetata i 0.57 mmol adukta l,l-bis(difenilfosfino)ferocen dihlor paladijum (II) dihlormetan. Smeša je mešana na 70 °C tokom 17 h. Rastvarač je uparenu vakuumui ostatak je uz mešanje dodat u 50 ml dihlormetana. Smeša je profiltrirana i filtrat koncentrovanu vakuumu .Ostatak je prečišćen hromatografijom on silika gelu (eluent: heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (prinos 76%).
( b )terc- butil estar 5-( 5<6- Dihidro- 4H- piran- 3- il)- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0454]
[0455]U mešani rastvor 1.59 mmol terc-butil estra 5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i 1.44 mmol 5-bromo-3,4-dihidro-2H-pirana (CAS: 26274-19-1) u 9 ml etanola i 21 ml toluena dodato je 0.08 mmol adukta l,l-bis(difenilfosfino)ferocen dihlor paladijum (II) dihlormetan. Smeša je zagrejana na 80 °C i zatim je u kapima dodato 10 ml vodenog rastvora 2 M natrijum karbonata. Posle mešanja još 2 h na 80 °C, reakciona smeša razblažena sa 50 ml vode i ekstrahovana 3 x 50 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovaneu vakuumu .Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje (40% prinos). MS (m/e): 246.1 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( c) terc- butil estar rac- 5-( Tetrahidro- piran- 3- il)- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0456]
[0457]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(b) od terc-butil estra 5-(5,6-dihidro-4H-piran-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i amonijum formata. Svetio žuto ulje. MS (m/e): 248.1 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( d) rac- 5-( Tetrahidro- piran- 3- iI)- 2. 3- dihidro- 1 H- izoindol
[0458]
[0459]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(e) od terc-butil estra rac-5-(tetrahidro-piran-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i hlorovodonične kiseline. Braon ulje. MS (m/e): 204.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A74
5-(2,2,2-Trifluoro-etoksi)-2,3-dihidro-lH-izoindol trifluoroacetat
( a) teet- butil estar 5-( 2, 2. 2- Trilfuoro- etoksi)- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0460]
[0461]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i 2,2,2-trifluoroetanol. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 262.0 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%)
( b) 5- f2. 2. 2- Trifluoro- etoksi)- 2, 3- dihidro- lH- izoindol trifluoroacetat
[0462]
[0463]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Braon ulje. MS (m/e): 218.4 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A75
5-(Tetrahidro-piran-2-iI)-2,3-dihidro-lH-izoindoI
( a) 2- Benzil- 5-( 5. 6- dmidro- 4H- piran- 2- in- 2J- dmidro- lH- izoindol
[0464]
[0465]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(a) od 2-benzil-5-bromo-2,3-dihidro-lH-izoindoIa (Primer A62(a)) i tributil-(5,6-đihidro-4H-piran-2-il)-stanana. Orangeoil. MS (m/e): 292.1 ([M+H]<+>, 100%).
( b) 5- rTetrahidro- piran- 2- il)- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0466]
[0467]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(b) od 2-benzil-5-(5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-2,3-dihidro-lH-izoindola i amonijum formata. Svetio braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 204.4 ([M+H)<+>, 100%).
Primer A76
5-Hlor-6-(tetrahidro-furan-3-iI)-2,3-dihidro-lH-izoindoI trifluoroacetat
( a) terc- butil estar 5- Hlor- 6-( 2. 5- dihidro- furan- 3- in- l, 3- dihidro- izomdol- 2-
karboksilne kiseline
[0468]
[0469]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(a) od terc-butil estra 5-hlor-6-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A3(c)) i tributil-(2,5-dihidro-furan-3-il)-stanan. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 268.3 ([{<37>C1} M+H-Me2C=CH2]<+>, 32%), 266.1([{35C1} M+H-Me2C=CH2f, 100%).
( b) terc- butil estar 5- Hlor- 6-( tetrahidro- furan- 3- ilM. 3- dihidro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline[0470]
[0471]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A68(a) od terc-butil estra 5-hlor-6-(2,5-dihidro-furan-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i platina(IV) oksida. Beličata čvrsta supstanca. MS (m/e): 270.3 ([{<37>C1} M+H-Me2C=CH2]<+>, 38%), 268.3 ([{<35>C1} M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( c) 5- Hlor- 6-( tetrahidro- furan- 3- il)- 2, 3- dihidro- l H- izoindol trifluoroacetat
[0472]
[0473]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-hlor-6-(tetrahidro-furan-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Braon ulje. MS (m/e): 226.2 ([{<37>C1}M+H]<+>, 33%), 224.2 ([{<35>C1}M+H]<+>, 100%).
Primer A77
8-(6-Hlor-2,3-dihidro-lH-izoindoI-5-il)-3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan trifluoro-
acetat
( a) terc- butil estar 5- Hlor- 6-( 3- oksa- 8- aza- biciklo[ 3. 2. 1] oct- 8- il)- l, 3- dihidro- izoindol-2- karboksilne kiseline
[0474]
[0475]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-hlor-6-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A3(c)) i 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktanhidrohlorida. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 367.1 ([{<37>C1}M+H]<+>, 35%), 365.1 ([{<35>C1}M+H]<+>, 100%).
( b ) 8- r6- Hlor- 2J- dihidro- lH- izoindol- 5- il)- 3- oksa- 8- aza- biciklof3. 2. 11oktaii trifluoro-
acetat
[0476]
[0477]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-hlor-6-(3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-8-il)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Braon ulje. MS (m/e): 267.1 ([{<37>C1}M+H]<+>, 43%), 265.1 ([{<35>C1}M+H]<+>, 100%).
Primer A78
5-Hlor-6-(lS,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-U-2,3-dihidro-lH-izoindol
trifluoroacetat
( a) terc- butil estar 5- Hlor- 6-( lS. 4Sl- 2- oksa- 5- aza- biciklo[ 2. 2. 11hept- 5- il- 1. 3- dihidro-
izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0478]
[0479]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) od terc-butil estra 5-hlor-6-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline (Primer A3(c)) i (lS,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]heptan trifluoroacetata. Svetio žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 353.1 ([{<37>C1}M+H]<+>, 36%), 351.1 ([{<35>C1}M+H]<+>, 100%).
( b) 5- Hlor- 6- flS. 4S)- 2- oksa- 5- aza- biciklo[ 2. 2. 11hept- 5- il- 2, 3- dihidro- lH- izoindol
trifluoroacetat
[0480]
[0481]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-hlor-6-(lS,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksilne kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Braon ulje. MS (m/e): 253.1 ([{<37>C1}M+H]<+>, 26%), 251.1 ([{<35>C1}M+H]<+>, 100%).
Primer A79
5-Fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-il)-2,3-dihidro-1 H-izoindol
( a) l- Fhioro- 2- iod- 4, 5- dimetil- benzen
[0482]
[0483]U mešanu suspenziju 50.8 mmol 2-fluoro-4,5-dimetil-fenilamina (komercijalan, CAS: 117832-17-4) u 70 ml vode u kapima je dodat na 0 °C rastvor 5 ml koncentrovane sumporne kiseline u 15 ml vode. Zatim je u kapima dodat rastvor 66.0 mmol natrijum nitrita u 15 ml vode i mešanje nastavljeno na 0 °C tokom 60 min. Rastvor 173 mmol kalijum jodida u 50 ml vode je zatim dodat tokom 30 min održavajući pri tome reakcionu temperaturu između 0 i 5 °C. Reakciona smeša je zatim ugrejana do sobne temperature i mešana 3 h pre nego štoje prekinuta dodatkom vodenog rastvora natrijum tiosulfita i razblažena je etil acetatom. Faze su odvojene i organska faza je isprana vodom i zatim osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovanau vakuumudajući traženo jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (69% prinos). MS (m/e): 251 ([M+H]<+>, 100%).
( b) 4- Fluoro- 5- iod- ftalna kiselina
[0484]
[0485]U mešani rastvor 34.7 mmol l-fluoro-2-jod-4,5-dimetil-benzena u 200 ml siretne kiseline u kapima na 0 °C dodato je 40 ml koncentrovane sumporne kiseline. Zatim je u malim porcijama dodato 277 mmol hrom(VI) oksida. Reakciona smeša je zatim pažljivo ugrejana do 40 °C, nakon čega je otpočela egztermna reakcija i temperatura porasla na 95°C. Posle završetka egzotermne reakcije, reakciona smeša je mešana na 60 °C preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena dodatkom etil acetata, tetrahidrofuranom i rastvorom soli. Faze su odvojene i organska faza je isprana rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata, i koncentrovanau vakuumudajući traženo jedinjenje kao braon čvrstu supstancu koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (60% prinos). MS (m/e): 309.0 ([M-H]", 100%).
( c)dimetil estar 4- Fluoro- 5- iod- ftalne kiseline
[0486]
[0487]U mešani rastvor 19.4 mmol 4-fluoro-5-jod-ftalne kiseline u 60 ml DMF dodat je 58.1 mmol kalijum karbonatas. Smeša je zatim ugrejana do 35 °C i u kapima je dodato 38.7 mmol metil jodida. Smeša je zagrevana na 35 °C tokom 2 h i zatim na 60 °C tokom 4h pre nego što je koncentrovanau vakuumu.Ostatak je resuspendovan u etil acetatu i voda i faze su razdvojene. Organska faza je zatim isprana 0.5 M vod. rastvorom natrijum hidroksida i zatim rastvorom soli, zatim je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovanau vakuumu .Ostatak je prečišćen hromatografijom on silika gelu (eluent etil acetat / heptan) dajući traženo jedinjenje narandžasto ulje (53% prinos). EI-MS (m/e): 338.0 (M<+>, 50%), 307.0 ([M-OMe]<+>, 100%).
( d) ( 5- Fluoro- 2- hidroksimetil- 4- iod- fenil)- metanol
[0488]
[0489]U 9.38 mmol dimetil estra 4-fluoro-5-jod-ftalne kiseline u 25 ml apsolutnog etanola dodato je 9.38 mmol kalcijum hlorida. Zatim je u malim porcijama dodat 18.8 mmol natrijum borohidrida i reakciona smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi, zatim na temperaturi refluksovanja 2 h i potom na sobnoj temperaturi preko noći. Smeši je dodato 20 ml 1 M vod. hlorovodonične kiseline i zatim je razblažena vodom i etil acetatom. Faze su odvojene i organska faza je ekstrahovana četiri puta dihlormetanom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovaniu vakuumudajući traženo jedinjenje kao žuto ulje (98% prinos). MS (m/e): 283.1 ([M+H]<+>, 100%).
( el4- fluoro- 5- iod- 2- metansulfoniloksimetiI- benzil estar metansulfonske kiseline
[0490]
[0491]U suspenziju 8.86 mmol (5-fluoro-2-hidroksimetil-4-jod-fenil)-metanoIa u 30 ml dihlormetana na 0 °C je u kapima dodato u 22.2 mmol trietilamina i 19.5 mmol metansulfonil hlorida. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, i zatim na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana četiri puta dihlormetanom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovaneu vakuumudajući traženo jedinjenje kao žuto ulje (67% prinos) koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Cf> 2- Benzidril- S- fluoro- 6- iod- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0492]
[0493]U smešu 5.93 mmol 4-fluoro-5-jod-2-metansulfoniloksimetil-benzil estra metansulfonske kiseline i 14.8 mmol N,N-diizopropiletilamina u 7 ml DMF na 0 °C u kapima je dodat rastvor 6.53 mmol difenilmetilamina u 5 ml DMF. Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 16 h i zatim je ohlađena do sobne temperature i particionisana između etil acetata i vode. Organska faza je zatim isprana vodom i rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata, i koncentrovanau vakuumu .Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/heptan) dajući traženo jedinjenje kao svetio žutu čvrstu supstancu (55% prinos).
( g) 2- Benzidril- 5-( 3. 6- dihidro- 2H- piran- 4- il)- 6- lfuoro- 2. 3- dihidro- l H- izoindol
[0494]
[0495]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(a) od 2-benzidril-5-fluoro-6-jod-2,3-dihidro-lH-izoindola i tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-stanana. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 386.1 ([M+H]<+>, 100%).
( h) 2- Benzidril- 5- lfuoro- 6-( tetrahidro- piran- 4- il)- 2. 3- dihidro- 1 H- izoindol
[0496]
[0497]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A68(a) od 2-benzidirl-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-fluoro-2,3-dihidro-lH-izoindola. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 388.1 ([M+H]<+>, 100%).
( i) 5- Fluoro- 6-( tetrahidro- piran- 4- il)- 2, 3- dihidro- lH- izoindol
[0498]
[0499]U mešani rastvor 0.12 mmol 2-benzidril-5-fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindola u 4 ml metanola dodato je 4 mg 10% paladijuma na uglju i smeša je mešana u atmosferi vodonika u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je zatim profiltrirana i filtrat je koncentrovanu vakuumudajući traženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (100% prinos). MS (m/e): 222.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A80
5-(Tetrahidro-piran-4-iloksi)-2,3-dihidro-lH-izoindol trifluoroacetat
( a) terc- butil estar 5- fTetrahidro- piran- 4- iloksi)- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
[0500]
[0501]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2-karboksilne kiseline (Primer A38(b)) i tetrahidro-4H-piran-4-ol. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 264.1 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%)
( b ) 5- fTetrahidro- piran- 4- iloksi)- 2. 3- dihidro- lH- izoindol trifluoroacetat
[0502]
[0503]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindoI-2-karboksline kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Žuto ulje. MS (m/e): 220.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A81
5-(3-Fluoro-oksetan-3-ii)-2,3-dihidro-1 H-izoindol
( a) 3-( 2- Benzil- 23- dihidro- lH- izoindol- 5- il)- oksetan- 3- ol
[0504]
[0505]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A62(b) od 2-benzil-5-bromo-2,3-dihidro-lH-izoindola (Primer A62(a)) i oksetan-3-ona (CAS: 6704-31-0). Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 282.4 ([M+H]<+>, 100%).
( b) 3-( 2, 3- Dihidro- lH- izoindol- 5- il)- oksetan- 3- ol
[0506]
[0507]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A62(c) od 3-(2-benzil-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)-oksetan-3-ola i vodonika. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 192.3 ([M+H]<+>, 100%).
fc) 5- B- Flttoro- oksetan- 3- in- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0508]
[0509]U 0.58 mmol 3-(2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)-oksetan-3-ol in 2 ml acetonitrila i 2 ml nitrometana na -60 °C dodato je 1.15 mmol dietilaminosumpor trifluorida i smeša je ostavljena da se ugreje do 0 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na -60 °C i dodato je 5 ml zasićenog vod. rastvora natrijum karbonata. Smeša je ugrejana do RT i razblažena sa THF i etil acetatom, zatim isprana prvo vodom pa zatim rastvorom soli. Organska faza je odvojena, osušena iznad natrijum sulfata, i koncentrovanau vakuumudajući traženo jedinjenje kao braon ulje (67% prinos). MS (m/e): 194.3 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A82
5-Ciklopropilmetoksi-2,3-dihidro-lH-izoindol trifluoroacetat
( a) terc- butil estar 5- Ciklopropilmetoksi- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0510]
[0511]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksline kiseline (Primer A38(b)) i ciklopropilmetanola. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 234.1 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%)
( b) 5- Ciklopropilmetoksi- 2, 3- dihidro- l H- izoindol trifluoroacetat
[0512]
[0513]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-ciklopropilmetoksi-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksline kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Žuto ulje. MS (m/e): 190.4 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A83
5-(3,3,3-Trifluoro-propoksi)-2,3-dihidro-lH-izoindol trifluoroacetat
( a) terc- butil estar 5-( 3, 3, 3- Trilfuoro- propoksi)- 13- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline[0514]
[0515]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a) od terc-butil estra 5-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksline kiseline (Primer A38(b)) i 3,3,3-trifluoropropanola. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 276.3 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%)
( b) 5-( 3, 3<3- Trifluoro- propoksi)- 2, 3- dihidro- 1 H- izoindol trifluoroacetat
[0516]
[0517]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksline kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Braon ulje. MS (m/e): 232.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer A84
5-FIuoro-6-morfolin-4-il-2,3-dihidro-lH-izoindol trifluoroacetat
( a) 5- Fluoro- izoindol- 1. 3- dion
[0518]
[0519]Smeša 144 mmol anhidrida 4-fluoroftalne kiseline i 1.16 mol formamida je zagrevana na 200 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u smešu leda i vode i dobijeni kristali su profiltrirani i osušeniiu vakuumudajući traženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (100% prinos). MS (m/e): 164.4 ([M-H]", 100%).
( b)5- Flttoro- 6- nitro- izoindol- 1. 3- dion
[0520]
[0521]U 753 mmol pušljive azotne kiseline na 0 °C u kapima je dodat 150 ml 20% oleum. Zatim je u procijama dodato 150.6 mmol 5-fluoro-izoindol-l,3-diona i dobijena suspenzija je ostavljena da se ugreje do sobne temperature u toku 4 h i potom je mešana još m 16 h na sobnoj temperaturi i na kraju zagrevana 3h na 50 °C h. Reakciona smeša je sipana u led i dobijena smeša je profiltrirana i kolač je osušenu vakuumudajući traženo jedinjenje žutu čvrstu supstancu (68% prinos). MS (m/e): 209.1 ([M-H]", 100%).
( ć) 5- Amino- 6- fluoro- izoindol- l, 3- dion
[0522]
[0523]U suspenziju 99.9 mmol 5-fluoro-6-nitro-izoindol-l,3-diona u 400 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline dodato je 350 mmol kalaj (II) hlorid dehidrata i dobijena smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim sipana na smešu leda i vode i zatim je uz mešanje dodat 28% vodeni rastvor natrijum hidroksida do početka stvaranja suspenzije. Kristali su profiltrirani i osušeniu vakuumudajući traženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (80% prinos). MS (m/e): 179.1 ([M-H]", 100%).
( d) 5- Fluoro- 6- iod- izoindol- l, 3- dion
[0524]
[0525]U 99.9 mmol bakar(I) jodida u suvom acetonitrilu dodato je 112 mmol terc-butil nitrita i dobijena suspenzija je zagrevana na 65 °C. Zatim je u porcijama dodato 66.6 mmol 5-amino-6-fluoro-izoindol-l,3-điona i reakciona smeša je mešana na 65 °C tokom 2 h i zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Smeša je sipana u hladan IM vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i zatim je u vakuumu uparen acetonitril. Vodeni ostatak je mešan na 0 °C tokom 20 min, i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušenau vakuumudajući traženo jedinjenje braon čvrstu supstancu (87% prinos). MS (m/e): 290.0 ([M-H]-, 100%).
( e) 5- Fluoro- 6- iod- 2. 3- daidro- lH- izoindol
[0526]
[0527]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru Al od 5-fluoro-6-jod-izoindol-1,3-diona i boran tetrahidrofuran kompleksa. Žuto ulje. MS (m/e): 264.0 ([M+H<+>, 100%).
( f )terc- butil estar 5- Fluoro- 6- iod- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne kiseline
[0528]
[0529]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(c) od 5-fluoro-6-jod-2,3-dihidro-lH-izoindola i di-terc-butil dikarbonata. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 308.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
( g) terc- butil estar 5- Fluoro- 6- morfolin- 4- il- l, 3- dihidro- izoindol- 2- karboksilne
kiseline
J0530]
[0531]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A3(d) ođ terc-butil estra5-fluoro-6-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksline kiseline i morfoline. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 323.4 ([M+H]<+>, 100%).
( h ) 5- F] ttoro- 6- morfolin- 4- il- 2. 3- dihidro- lH- izoindol trifluoroacetat
[0532]
[0533]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-fluoro-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksline kiselinei trifluorsirćetne kiseline. Žuto ulje. MS (m/e): 223.4 (M+H]<+>, 100%).
Primer A85
5-Hlor-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-2,3-dihidro-lH-izoindol trifluoroacetat
( a) terc- butil estar 5- Hlor- 6-( tetrahidro- piran- 4- iloksi)- 1. 3- dihidro- izoindol- 2-
karboksilne kiseline
[0534]
[0535]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a) od terc-butil estra 5-hlor-6-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksline kiseline (Primer A3(c)) i tetrahidro-4H-piran-4-ola. Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 300.1 ([{<37>Cl}M+H-Me2C=CH2]<+>, 36%), 298.3 ([{<35>Cl}M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( bi 5- fflor- 6- ftetrahidro- piran- 4- iloksiV2. 3- dihidro- lH- izoindol trifluoroacetat
[0536]
[0537]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od terc-butil estra 5-hlor-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksline kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Žuto ulje. 256.3 ([{<37>C1}M+H]<+>, 50%), 254.3 ([{<35>C1}M+H]<+>, 100%).
Primer A86
5-Fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-2,3-dihidro-1 H-izoindoltrifluoroacetat RO5083128-001
( a) terc- butil estar 5- Fluoro- 6-( tetrahidro- piran- 4- iIoksn- l<3- dihidro- izoindoi- 2-
karboksilnekiseline
[0538]
[0539]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a)od terc-butil estra 5-fluoro-6-jod-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksline kiseline (Primer A84(f)) i tetrahidro-4H-piran-4-ola. Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 282.3 ([M+H-Me2C=CH2]<+>, 100%).
( b) 5- Fluoro- 6-( tetrahidro- piran- 4- iloksi)- 23- dihidro- lH- izoindol trifluoroacetat
[0540]
[0541]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2(c) od 5 terc-butil estra -fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2- karboksline kiseline i trifluorsirćetne kiseline. Žuto ulje. 238.1 ([M+H]<+>, 100%).
Primer BI
2-Izopropoksi-5-metansulfonil-benzojeva kiselina
( a) 2- Hlor- 5- metansulfonil- benzoieva kiselina
[0542]
[0543]U 99 mmol 2-hlor-5-(metiltio) benzojeve kiseline (kupljene od Aldrich-a) u 400 ml metanola na 0 °C dodato je 296 mmol oksone<®>i smeša je ostavljena da se meša na RT tokom 3.5 h. Talog je profiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan 3 puta sa 400 ml etil acetata i kombinovane organske faze su dva puta isprane sa 300 ml 1 N HC1 i sa 300 ml zasićenog vodenog rastvora NaCl i zatim osušene sa MgS04. Uparaveanjem pod sniženim pritiskom dobijeno je traženo jedinjenje koje je upotrebljeno usledećemk oraku bez dodatnog prečišćavanja.
( b) 2- Izopropoksi- 5- metansulfonil- benzoieva kiselina
[0544]
[0545]Smeša 2.13 mmol 2-hlor-5-metansulfonil-benzojeve kiseline, 0.64 mmol Cu(I)Br u 5 ml trietilamina i 25 ml izopropanola je zagrevana na 120 °C tokom 16 h u zatvorenom sudu. Isparljive komponente su uparene u vakuumu i ostatku je dodato 70 ml 1 N HC1. Ekstrakcijom etil acetatom, sušenjem kombinovanih organskih frakcija i uparavanjem dobijen je ostatak kojije prečišćen reversno faznom preparativnom hromatografijom HPLC uz eluiranje sa gradijentom acetonitri/oda. Uparavanjem frakcija proizvoda dobijeno je traženo jedinjenje. MS (m/e): 257.0 ([M-H]", 100%)
Primer B2
Rac-5-Metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)- benzojeva kiselina
[0546]
[0547]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru BI (b) od 2-hlor-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (Primer BI (a)) i rac-l,l,l-trifluoro-propan-2-ola. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS (m/e): 311.3 ([M-H]", 100%).
Primer B3
5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metiI-etoksi)-benzojeva kiselina
( a )metil estar rac- 5- Metansnlfonil- 2-( 2. 2., 2- trifluoro- l- metii- etoksi)- benzoieve
kiseline
[0548]
[0549]Smeša 21.7 mmol metil estra 2-hidroksi-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (WO 2002074774), 32.5 mmol 2,2,2-trifluoro-1-metiletil estra trifluoro-metansulfonske kiseline [212556-43-9] i 43.4 mmol kalijum karbonata u 87 ml DMF je mešana na 80 °C tokom 48 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana u vakuumu , resuspendovana u vodi i mešana 1 h. Filtracijom je dobijeno traženo jedinjenje.
( b) metil estar 5- Metansulfonil- 2-(( S)- 2, 2. 2- trifluoro- l- metil- etoksi)- benzoieve
kiseline
[0550]
[0551]Traženo jedinjenje je dobijeno razdvajanjem rac-5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzojeve kiseline metil estra hiralnom HPLC (Chiralcel OD, 15 % etanol/heptan, protok 35 ml min"<1>, 220 nm, retenciono vreme: 86 min.).
( c)5- Metansulfonil- 2-(( S)- 2, 2. 2- trifluoro- l- metiI- etoksi)- benzoieva kiselina
[0552]
[0553]U 0.604 mmol metil estar 5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzojeve kiseline u 1.97 ml etanola dodato je 1.21 mmol 2 N vodenog rastvora NaOH i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 0.5 h. Nakon ovoga rastvarač je uparenu vakuumu,ostatku je dodata voda i povećana kiselost dodatkom 2N HCl pri čemu je posel filtracije dobijeno traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (88%).MS (m/e): 311.0
([M-H]", 100%,)
Primer B4
2-Izopropilsulfanil-5-metansulfonil-benzojeva kiselina
a) 2- Fluoro- 5- metilsulfanil- benzoieva kiselina
[0554]
[0555]Traženo jedinjenje je dobijeno prema proceduri opisanoj u: Journal of Organometallic Chemistrv 1991, 419(1-2), 1-8.
b) 2- Fluoro- 5- metansulfonil- benzoieva kiselina
[0556]
[0557]TU2.68 mmol 2-fluoro-5-metansulfanil-benzojeve kiseline u 5 ml metanola na 0°C dodato je 8.05 mmol oksone<®>i smeša je mešana na RT tokom 72 h. talog je profiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran vodom i ekstrahovan 3 puta sa 400 ml dihlormetana. Kombinovane organske faze su osušene natrijum sulfatom. Uparavanjem pod sniženim pritiskom dobijeno je traženo jedinjenje kao bela kristalna supstanca (prinos 79%). MS (m/e): 217.2 (M-H<+>, 100%).
c) 2- IzopropilsulfaniI- 5- metansuIfonil- benzoieva kiselina
|0558|
[05591 U rastvor 4.58 mmol 2-fluoro-5-metansulfonil-benzojeve kiseline u 6 ml N,N-dimetilacetamida dodato je 15.2 mol cezijum karbonata i 10.1 mmol 2-propanetiola i smeša je mešana na 90 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i zakišeljena do pHl dodatkom hlorovodonične kiseline pre nego što je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao svetio žutu tečnost koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (prinos 99%). EI-MS (m/e): 274.1 (M<+>, 35%), 232.1 ([M-C3H6]<+>, 30%, 214.1 (M-C3H6-H20)<+>, 100%).
Primer B5
5-Metansulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzojeva kiselina
( a) metil estar 5- Metansulfonil- 2-(( R)- 2. 2<2- trifluoro- l- metil- etoksiVbenzoieve
kiseline
[0560]
[0561]Traženo jedinjenje je dobijeno razdvajanjem metil estra rac-5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzojeve kiseline (Primer B3(a)) hiralnom HPLC (Chiralcel OD, 15 % etanol/ Heptan, protok 35 ml min'<1>, 220 nm, retenciono vreme: 74 min.).
( b) 5- Metansulfonil- 2-(( R)- 2, 2, 2— trifluoro- l- metil- etoksi)- benzoieva kiselina
[0562J
[0563] Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru B3(c) od metil estra 5-metansulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzojeve kiseline. MS (m/e): 311.0
([M-H]", 100%)
Primer B6
2-Etilsulfanil-5-metansulfonil-benzojeva kiselina
[0564]
[0565]U rastvor 4.58 mmol 2-fluoro-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (Primer B4(b)) u 6 ml N,N-dimetilformamida dodato je 13.8 mol cezijum karbonata i 9.25 mmol etantiola i smeša je mešana na 90 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim ohlađena sobne temperature i zakišeljen pHl dodatkom hlorovodonične kiseline pre nego što je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene natrijum sulfatom i koncentrovane u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (prinos 99%). MS (m/e): 259.0 ([M-H]", 100%).
Primer B7
5-Metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-benzojeva kiselina
[0566]
[0567] U rastvor 4.58 mmol 2-fluoro-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (Primer B4(b)) u 6 ml N,N-dimetilformamid dodato jel3.8 mol cezijum karbonata i 9.16 mmol 2,2,2-trifluoro-etantiola i smeša je mešana na 90 °C for 30 min. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i zakišeljena do pHl dodatkom hlorovodonične kiseline pre nego što je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovaneu vakuumu dajući traženo jedinjenje kao crveno-braon čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez dodatnog prečišćavanja (prinos 99%). MS (m/e): 312.9 ([M-H]", 100%).
Primer B8
2-Izobutilsulfanil-5-metansulfonil-benzojeva kiselina
[0568]
[0569]U rastvor 4.58 mmol 2-fluoro-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (Primer B4(b)) u 6 ml N,N-dimetilformamida je dodato u 13.8 mol cezijum karbonat i 9.97 mmol 2-metil-l-propanetiola i smeša je mešana na 90 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zakišeljena do pHl dodatkom hlorovodonične kiseline pre nego što je tri puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (prinos 99%). MS (m/e): 287.0 ([M-H]', 100%).
Primer B9
5-Metansulfonil-2-metiIs ulfanil-benzoj eva kiselina
[0570]
]0571]U rastvor 4.58 mmol 2-fluoro-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (Primer B4(b)) u 6 ml N,N-dimetilformamida dodato je 13.8 mol cezijum karbonata i 10.0 mmol natrijum metantiolata i smeša je mešana na 90 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i zakišeljena do pHl dodatkom hlorovodonične kiseline
pre nego što je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao bezbojno ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (prinos 99%). MS (m/e): 244.9 ([M-H]", 100%).
Primer BIO
5-Metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzojeve kiseline
[0572]
[0573]Dobijene analogno postupku opisanom u Primeru BI (b) od 2-hlor-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (Primer BI (a)) i 2,2,2-trifluoro-etanola. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS (m/e): 297.0 ([M-H]", 100%).
Primer BI 1
2-Izobutoksi-5-metansulfonil-benzojeva kiselina
[0574]
[0575]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru BI (b) od 2-hlor-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (Primer BI (a)) i izobutanola. Sirov materijal je prečišćen brzom (flash) hromatografijom dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS (m/e): 271.1 ([M-H]", 100%).
Primer B12
5-Metansulfonil-2-morfolin-4-il-benzojeva kiselina
[0576]
[0577]Smeša 4.26 mmol 2-hlor-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (Primer BI (a)) u 8 ml morfolina je 15 h zagrevana na 110 °C. Posle uparavanja svih isparljivih komponenti, ostatak je zakišeljen dodatkom 1 N HC1 i ekstrahovan tri puta etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani prvo sa 1 N HC1 i zatim rastvorom osli, osušene iznad natrijum sulfata, i koncentrovane u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao svetio žutu amorfnu supstancu (58%). MS (m/e): 284.1 ([M-H]\ 100%).
Primer B13
2-Metoksi-5-metilsulfamoil-benzoj eva kiselina
(a)5- Hlorsulfonil- 2- hidroksi- benzoieva kiselina
[0578]
[0579]U 3.26 mol hlorsulfonske kiseline na 0 °C dodato je 652 mmol salicilne kiseline u malim porcijama i smeša je zatim ostavljena da se meša na RT, 1 h, pa zatim na 50 °C tokom 1 h, i na kraju na 70 °C tokom 1 h. Smeša je zatim u kapima dodata u 1000 ml smeše led-voda i mešanje je nastvaljeno još 30 min. Dobijeni subeli kristali koji su sakupljeni filtracijom, isprani tri puta vodom, i zatim osušeniu vakuumuna 45 °C tokom 16 h dajući traženo jedinjenje. MS (m/e): 236.8 ([{<37>C1}M-H]", 33%), 235.0 ([{<37>C1}M-H]<_>, 100%)
(b) 2- Hidroksi- 5- metilsuIfamoil- benzoieva kiselina
[0580]
[0581]U 63 mmol 5-hlorsulfonil-2-hidroksi-benzojeve kiseline u 120 ml dihlormetana na RT u kapima je dodato 317 mmol metilamina (8 M rastvor u etanolu) i smeša je mešana na RT tokom 1 h. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je suspendovan u 1 M vod. rastvora NaOH i dva puta ekstrahovan etrom. Vodena faza je zakiušeljena sa 5 M vod. HC1, zasićena sa NaCl, i ekstrahovana 3 puta sa THF. Kombinovani THF ekstrakti su dva puta isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl i osušeni sa Na2S04. Uparavanjem u vakuumu dobijeno je traženo jedinjenje. MS (m/e): 249.0 (M+NH4<+>, 100%), 231.9 (M+H<+>, 63%)
(c)metU estar 2- Hidroksi- 5- metilsulfamoil- benzoieve kiseline
[0582]
[0583]U 77 mmol 2-hidroksi-5-metilsulfamoil-benzojeve kiseline u 300 ml THF dodato je 85 mmol CDI i smeša je zagrevana na 70 °C tokom 1 h. Zatim je dodato 770 mmol metanola i smeša je zagrevana na 70 °C tokom 16 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluent: etil acetat/heptan/dihlormetan 45:45:10) dajući traženo jedinjenje. MS (m/e): 244.1 ([M-H]", 100%)
dl metil estar 2- Metoksi- 5- metilsulfamoil- benzoieve kiseline
[0584]
[0585]U 2.04 mmol metil esta 2-hidroksi-5-metilsulfamoil-benzojeve kiseline, 2.2 mmol metanola i 2.34 mmol trifenilfosfina u 10 ml THF-a dodato je 2.24 mmol di-terc-butil azodikarboksilata i smeša je mešana na RT tokom 2 h. Smeša je z atim koncentrovana u vakuumu . Ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluent: etil acetat/heptan) dajući traženo jedinj enj e.
e)2- Metoksi- 5- metilsulfamoil- benzoieva kiselina
[0586]
[0587]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B3(c) od metil estra 2-Metoksi-5-metilsulfamoil-benzojeve kiseline. MS (m/e): 244.1 ([M-H]-, 100%)
Primer B14
2-Etoksi-5-metilsulfamoiI-benzojeva kiselina
[0588]
[0589]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B13(d-e) od metil estra 2-Hidroksi-5-metilsulfamoil-benzojeve kiseline i etanola. MS (m/e): 257.9 ([M-H]", 100%)
Primer B15
5-MeriIsulfamoil-2-trifluorometoksi-benzojeva kiselina
[0590]
( a) 5- Hlorsulfonil- 2- trilfuorometoksi- benzoieva kiselina
[0591]Rastvor 2-trifluorometoksi benzojeve kiselinef 1979-29-9] (1.0 g) je u malim porcijama dodat u hlorsulfonsku kiselinu (3.2 mL) na 0°C. Po zvršetku dodavanja, reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 4 h i zatim ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći i zatim zagrevana na 75°C još 3 h. Nakon toga reakciona smeša je polako sipana u led, i talog je profiltriran, ispran vodom i soušen dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (1.2 g). MS (m/e): 303.3 (M-H, 100%).
( b) 5- Metilsulfamoil- 2- trilfuorometoksi- benzoieva kiselina
[0592]U rastvor 5-Hlorsulfonil-2-trifluorometoksi-benzojeve kiseline (0.15 g) u dihlormetanu (1.5 ml) dodat je rastvor metilamina u metanolu (8M, 0.31 mL) i reakciona smeša je mešana 2 minuta po z avršenoj precipitaciji. Reakciona smeša je zatim koncentrovanau vakuumui ostatak je rastvoren u 1N NaOH (2 mL) i ekstrahovan dietiletrom. Vodena faza je zatim zakišeljena dodatkom 3 N rastvora hlorovodonične kiseline (2 mL) i rastvor je ekstrahovan dihlormetanom (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su osušena sa natrijum sulfatom i koncentrovaneu vakuumudajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (0.12 g). MS (m/e): 298.0 (M-H, 100%).
Primer B 16
2-Izopropoksi-5-metilsulfamoil-benzojeva kiselina
[0593]
[0594]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B13(d-e) od metil estra 2-Hidroksi-5-metilsulfamoil-benzojeve kiseline i 2-Propanola. MS (m/e): 272.2 ([M-H]-, 100%)
Primer B17
5-Metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzojeva kiselina
(a)metil estar 5- Metilsulfamoil- 2-( 2. 2, 2- trifluoro- etoksi)- benzoieve kiseline
[0595]
[0596]U 3.3 mmol metil estra 2-hidroksi-5-metilsulfamoil-benzojeve kiseline (primer B13c)) i 3.3 mmol kalijum karbonata u 50 ml acetonu u kapima je dodato 4.9 mmol 2,2,2-trifluoro-etil trifluorometansulfonata i smeša je zagrevane na 60 °C tokom 16 h. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu . Ostatak je suspendovan u dihlormetanu i profiltriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluent: etil acetat/heptan 3:7) dajući traženo jedinjenje. MS (m/e): 328.0 (M+H<+>, 100%)
(b)5- Metilsulfamoil- 2-( 2, 2, 2- trifluoro- etoksi)- benzoieva kiselina
[0597]
[0598]U 2.3 mmol metil estra 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzojeve kiseline u 10 ml THF-a dodato je 20 mmol 2 M vod. NaOH i smeša je zagrevana na 50 °C tokom 2 h. Smeša je zatim ohlađena do RT i dva puta ekstrahovana etrom. Vodena faza je zakišeljena sa 10% vod. limunskom kiselinom i ekstrahovana 3 tri puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene sa Na2S04. Uparavanjem u vakuumu pa zatim trituracijom u etru, dobijeno je traženo jedinjenje. MS (m/e): 312.0 ([M-H]", 100%)
Primer B 18
Rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzojeva kiselina
(a)rac- 5- Metilsulfamoil- 2-( 2. 2, 2- trifluoro- l- metil- etoksi)- benzoieve kiseline metil
estar
[0599]
[0600]U 4.1 mmol metil estra 2-hidroksi-5-metilsulfamoil-benzojeve kiseline i 4.1 mmol kalijum karbonata u 5 ml DMF u kapima je dodat 6.1 mmol 2,2,2-trifluoro-l-metil-etil estra trifluoro-metansulfonske kiseline i smeša je zagrevana na 90 °C tokom 16 h. Smeša je zatim ohlađena do RT, sipana u vodu i ekstrahovana 3 puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene sa Na2SC>4. Uparavanjem u vakuumu pa zatim hromatografijom na silika gelu (eluant: dihlormetan) dobijeno je traženo jedinjenje. MS (m/e): 359.2 (M+NH4<+>, 80%), 342.0 (M+H<+>, 100%)
(b)rac- 5- Metilsulfamoil- 2-( 2, 2, 2- trifluoro- l- metil- etoksi)- benzoicva kiselina
[0601]
[0602]TU 1.6 mmol metil estra rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzojeve kiseline u 10 ml THF dodato je 20 mmol 2 M vod. NaOH i smeša je zagrevana na 50 °C tokom 2 h. Smeša je zatim ohlađena do RT i dva puta ekstrahovana etrom. Vodena faza je zakišeljena dodatkom 10%> vod. limunske kiseline i dva puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene sa Na2SC>4. Uparavanjem u vakuumu pa zatim trituracijom u etru i heksanu dobijeno je traženo jedinjenje. MS (m/e): 326.2 ([M-H]', 100%)
Primer B19
4-Metansulfonil-bifenil-2-karboksilna kiselina
( a)2- Amino- 5- metansulfonil- benzoieva kiselina
[0603]
[0604]Smeša 4.26 mmol 2-hlor-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer BI a)), korakl), 0.39 mmol bakarnog praha i 10 ml 25% amonijum hidroksida zagrevano je uz mešanje na 125-130°C tokom 18 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i profiltrirana. Čvrsti ostatak je ispran metanolom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je zakišeljen dodatkom HC11N do pH=2. Dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i osušen (HV, 50°C, 1 h) dajući traženo jedinjenje. MS (m/e): 214.1 (M-H, 100%)
( b) 2- Jod- 5- metansulfonil- benzoieva kiselina
[0605]
[0606]U suspenziju 3.0 mmol 2-amino-5-metansulfonil-benzojeve kiseline u smeši 1.7 ml sumporne kiseline i 1.7 ml vode u kapima je dodat rastvor 3.92 mmol natrijum nitrita u 1.7 ml vode takvom brzinom da temperatura ne prelazi 3°C. Smeša je mešana na 0°C tokom lh. Rastvor 3.0 mmol Kl u 1.7 ml vode je dodat u kapima na 0°C. Braon suspenzija je ostavljena da se ugreje do rt i mešana 30 minuta. Višak joda je uklonjen dodatkom nekoliko kapi rastvora natrijum vodonikosulfita. Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran vodom i osušen (HV, 50°C, lh) dajući traženo jedinjenje. MS (m/e): 325.0 (M-H, 100%)
(c)metil estar 2- Jod- 5- metansulfonil- benzoieve kiseline
[0607]
[0608]U 30.7 mmol 2-Jod-5-metansulfonil-benzojeve kiseline u 250 ml THF dodato je 33.7 mmol CDI i smeša je zagrevana na 70 °C tokom 1 h. Zatim je dodat metanol (12.4 ml) i smeša je zagrevana na 70 °C još 1 h. Smeša je zatim ohlađena sobne temperature i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je hromatografisan na Si02(etil acetat/dihlormetan 4:1) dajući traženo jedinjenje (86%) kao belu kristalnu supstancu.
(dlmetil estar 4- Metansulfonil- bifenil- 2- karboksilne kiseline
[0609]
[0610]Smeša 3.53 mmol metil estra 2-Jod-5-metansulfonil-benzojeve kiseline, 3.88 mmol Feniltri-n-butilkalaja, 0.25 mmol Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0), 0.35 mmol Trifenilarsina i 1.62 mmol Bakar jodidau N,N-Dimetilformamida (30 ml) je zagrevana na 90 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je hromatografisan na Si02(etil acetat/heptan gradijent) dajući traženo jedinjenj (99%) kao beličastu kristalnu supstancu. MS (m/e): 291.0 (MH<+>, 100%)
(e)4- Metansulfonil- bifenil- 2- karboksilna kiselina
[0611]
[0612]U 3.44 mmol metil estra 4-Metansulfonil-bifenil-2-karboksilne kiseline u 5 ml THF dodato je 37.9 mmol 5 M vod. rastvora NaOH i smeša je zagrevana na 60 °C,6 h. Smeša je zatim ohlađena do RT, zakišeljena do pH 1 dodatkom konc. hlorovodonične kiseilne, i ekstrahovana 3 puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene sa Na2S04. Uparavanjem u vakuumu dobijeno je traženo jedinjenje (95%) kao beličasta kristalna supstanca. MS (m/e): 275.1 (M-H, 100%)
Primer B20
2-Izopropoksi-5-metansulfonil-benzamid
[0613]
[0614]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A17(a) od 2-Izopropoksi-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer BI) i amonijum hidroksida. MS (m/e): 258.1
([M+H\ 100%)
Primer B21
Rac-5-EtansuIfonil-2-(2,2,2-trilfuoro-1 -metil-etoksi)-benzojeva kiselina
( a) 2- Fluoro- 5- suIfino- benzoieva kiselina
[0615]
[0616]264 mmol 5-Hlorsulfonil-2-fluoro-benzojeve kiseline (CAS: 37098-75-2) u porcijama je dodato u rastvor 1.98 mol natrijum sulfita u 1 L vode. Reakciona smeša je održavana pod baznim uslovima dodatkom odgovarajuće količine 20% NaOH i mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta. Nakon ovoga, reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i zatim zakišeljena dodatkom 20% H2SO4rastvora do pH 2. Voda je uparena i dodato je 600 ml metanola. Smeša je mešana preko noći i profiltairana. Filtrat je uparen i osušen dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (72%). MS (m/e): 203.0 ([M-H,100%)
( bi etil estar 5- Etansulfonil- 2- fluoro- benzoieve kiselline
[0617]
[0618]U 24 mmol 2-Fluoro-5-sulfino-benzojeve kiseline u 200 ml DMF dodato je 73mmol kalijum karbonata i 86 mmol etil jodida. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi, 50 h. Nakon ovoga reakciona smeša koncentrovanau vakuumui ostatak je rastvoren u 100 ml vode. Vodena faza je ekstrahovana 2x50 ml etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani i rastvarač je uparenu vakuumu .Ostatak je hromatografisan na Si02(etil acetat/heptan gradijent) fajući traženo jedinjenje (51%) kao bezbojno ulje. MS (m/e): 261.1 ([M+H]<+>, 100%)
( c)5- Etansulfonil- 2- fluoro- benzoieva kiselina
[0619]
[0620]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B3(c) od etil estra 5-Etansulfonil-2-fluoro-benzojeve kiselline upotrebom litijum hidroksida umesto natrijum hidroksida. Bela čvrta suptstanca. MS (m/e): 232.1 (M<+>, 100%.).
( d) rac- 5- Etansulfonil- 2-( 2, 2. 2- trilfuoro- l- metil- etoksi)- benzoieva kiselina
[0621]
[0622]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B4(c) od5-Etansulfonil-2-fluoro-benzojeve kiseline i rac-l,l,l-Trifluoro-propan-2-ola (komercijalni). Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 325.1([M-H], 100%).
Primer B22
rac-5-Metansulfonil-2-(l-trifluoromeflil-propoksi)-benzojeva kiselina
[0623]
[0624]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B4(c) od 2-Fluoro-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer B4(b)) i rac- l,l,l-Trifluoro-butan-2-ol (CAS: 431-36-7). Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 325.0 ([M-H], 100%).
Primer B23
2-((S)-sec-Bu toksi)-5-metansulfonil-benzoj eva kiselina
[0625]
[0626]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B4(c) od 2-Fluoro-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer B4(b)) iS-(+)-2-butanol. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 271.1 ([M-H], 100%).
Primer B24
2-((R)-sec-Butoksi)-5-metansulfonil-benzojeva kiselina
[0627]
[0628]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B4(c) od 2-Fluoro-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer B4(b)) i R-(-)-2-butanola. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 271.1 ([M-H], 100%).
Primer B25
4'-Fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-karboksilna kiselina
[0629]
[0630]Smeša 6.1 mmol 2-Jod-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer B19(b)), 12.2 mmol 4-fluorobenzenboronske kiseline, 18.4 mmol natrijum karbonata i 0.3 mmol paladijum (II) acetata u 30 ml vode je mešana na sobnoj temperaturi, 48 h. Smeša je profiltrirana i filtrat je zakišeljen dodatkom HC1 37%. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 30 minuta. Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran vodom i osušen dajući traženo jedinjenje (92%). Žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 293.2 ([M-H], 100%).
Primer B26
3'-Fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2- karboksilna kiselina
[0631]
[0632]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B25 od 2-Jod-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer B19(b)) i 3-fluorobenzenboronske kiseline. Žuta čvrsta supstanca MS (m/e): 293.2 ([M-H], 100%).
Primer B27
2'-FIuoro-4-metansulfonil-bifenil-2- karboksilna kiselina
[0633]
[0634]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B25 od 2-Jod-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer B19(b)) i 2-fluorobenzenboronske kiseline. Svetio braon čvrsta supstanca.
Primer B28
4'-Hlor-4-metansulfonil-bifenil-2- karboksilna kiselina
[0635]
[0636]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B25 od 2-Jod-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer B19(b)) i 4-hlor-benzenboronske kiseline. Svetio braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 309.1 ([M-H], 100%).
Primer B29
3',4'-Difluoro-4-metansulfonil-bifenil-2- karboksilna kiselina
[0637]
[0638]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B25 od 2-Jod-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer BI9(b)) i 3,4-difluoro-benzenboronske kiseline. Svetio braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 311.1 ([M-H], 100%,).
Primer B30
3',5'-Difluoro-4-metansulfonil-bifenil-2- karboksilna kiselina
[0639]
[0640]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B25 od 2-Jod-5-metansulfoml-benzojeve kiseline (primer B19(b)) i 3,5-difluoro-benzenboronske kiseline. Svetio braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 311.1 ([M-H], 100%).
Primer B31
5-Metansulfonil-2-piridin-4-il-benzojeva kiselina
a) metil estar 5- Metansulfonil- 2- piridin- 4- il- benzoieve kiseline
[0641]
[0642]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru B19(d) od metil estra 2-Jod-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer B19(c)) i 4-tributilstanan-piridina (komercijalni). Svetio žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 291.9([M+H]<+>, 100%,).
( b) 5- MetansulfonU- 2- piridin- 4- il- benzoieva kiselina
[0643]
[0644]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru B3(c) od metil estra 5-Metansulfonil-2-piirdin-4-il-benzojeve kiseline. Svetio žuta čvrsta supstanca. MS (m/e): 276.1 ([M-H], 100%).
Primer B32
5-Metansulfonil-2-(4-metil-pirazol-l-il)-benzojeva kiselina
a) metil estar 5- Metansulfonil- 2-( 4- metil- pirazol- l- ilVbenzoieve kiseline
[0645]
[0646]U staklenu epruvetu redom je dodato: 0.29 mmol metil estra 2-Jod-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer B19(c)), 0.35 mmol 4-metilpirazola, 0.59 mmol kalijum karbonata, 0.06 mmol Cul i rastvor 0.12 mmol trans-1,2-diaminocikloheksna u 0.4 ml dioksanu (degasiran). Epruveta je preko nići napunjena argonom i zatvorena. Reakciona smeša je zagrevana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do room temperature, dodati su dihlormetan i voda. Vodena faza je ekstrahovana 2 puta dihlormetanom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene. Sirovo jedinjenje je prečišćeno na lOg Flashpack kartridžu. Eluent: Heptan/etilacetat pri čemu se dobija traženo jedinjenje (57%) kao svetio žuto ulje. MS (m/e): 295.0([M+H]<+>, 100%).
( b) 5- Metansulfonil- 2-( 4- metil- pirazol- l- il)- benzoieva kiselina
[0647]
[0648]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru B3(c) od metil estra 5-Metansulfonil-2-(4-metil-pirazol-l-il)-benzojeve kiseline. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 279.1 ([M-H], 100%).
Primer B33
5-Metansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-benzojeva kiselina
[0649]
[0650]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru B49(b) od 2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (CAS: 847547-05-1). Bezbojno uljle. MS (m/e): 283.2([M-H], 100%).
Primer Cl
(4-Jod-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonU-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil
etoksi)-fenil]-metanon
( a) 1. 2- Bis- bromometil- 3- iod- benzen
[0651]
[0652]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (a) od l-Jod-2,3-dimetil-benzena (komercijalni) i NBS. Braon ulje.
( b) 4- Jod- 2- tritil- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0653]
[0654]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (b) od l,2-Bis-bromometil-3-jod-benzena i trifenilmetilamina. Bela čvrsta supstanca.
( c) 4- Jod- 2. 3- dihidro- l H- izoindol
[0655]
[0656]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A2 (c) od 4-Jod-2-tirtil-2,3-dihidro-lH-izoindola i trifluorsirćetne kiseline. Svetio žuta čvrsta supstanca.
( dn4- Jod- 1. 3- dmidro- izomdol- 2- m45- metansulfonM- 2- f( SV2. 2t2- trifluoro- l- metil
etoksiVfenill - metanon
[0657]
[0658]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru 1 od 4-Jod-2,3-dihidro-lH-izoindola i 5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzojeve kiseline (primer B3). Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 540.0 (MH<+>, 100%).
Primer C2
(5-Jod-6-trifluorometil-13-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon
( a) 4- Jod- 5- trifluorometil- ftalna kiselina
[0659]
[0660]Dobijena analogno postupku opisanom u Primeru A15 (a) od l-Jod-4,5-dimetil-2-trifluorometilbenzena (CAS: 165323-73-9) i hrom(VI) oksida. Siva čvrsta supstanca. MS (m/e): 359.0 ([M-H]', 100%).
( b) 5- Jod- 6- trifluorometil- izoindol- 1. 3- dion
[0661]
[0662]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A15 (b) od 4-Jod-5-trifluorometil-ftalne kiselinei uree. Svetio braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 339.9 ([M-H]", 100%).
( c) 5- Jod- 6- tifluorometil- 2. 3- dihidro- lH- izoindol
[0663]
[0664]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru Al od 5-jod-6-trifuoromet.il-izoindol-l,3-diona i boran tetrahidrofuranskog kompleksa. Braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 313.9 ([M+H<+>, 100%).
( dUS- Jod- ć- trifluorometa- l^- dmidro- izoindol- l- ill- lS- metansuIfonil- l- rfSl- l^ J-trifluoro- l- metil- etoksi)- fenill- metanon
[0665]
[0666]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru 1 od 5-Jod-6-trifluorometil-2,3-dihidro-lH-izoindola i 5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzojeve kiseline (primer B3). Žuta pena. MS (m/e): 607.0 (M<+>, 100%).
Primer C3
(5-Jod-l,3-dihido-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-meflil
etoksi)-fenil] -metanon
[0667]
[0668]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru 1 od 5-Jod-2,3-dihidro-lH-izoindola (primer A38(a)) i 5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifuoro-l-metil-etoksi)-benzojeve kiseline (primer B3). Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 539.1 (M<+>, 100%).
Primer C4
(2-Hlor-5,7-dihidro-pirolo[3^
metiI-etoksi)-fenil]-metanon RO4988168-000
[0669]
[0670]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru 1 od 2-hlor-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina (Primer A8(b)) i 5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzojeve kiseline (primer B3). Žuta pena. MS (m/e): 451.0 ({<37>C1}[M+H]<+>, 41%), 449.2 ({<35>C1}[M+H]<+>, 100%).
Primer 1
Dobijanje (l,3-Dihidro-izoindol-2-il)-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon
[0671]
[0672]Smeša 0.387 mmol 2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzojeve kiseline (primer BI), 0.464 mmol 2,3-Dihidro-lH-izoindola (komercijalni), 0.426 mmol TBTU i 1.935 mmol DIPEA u 1.4 ml DMF je mešana na RT tokom 2 h. Reakciona smeša uparenau vakuumu .Ostatku je dodata voda i ekstrahovan etilacetatom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušene izand natrijum sulfata, profiltrirane i koncentrovaneu vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao svetio braon čvrstu supstancu (88% prinos). MS (m/e): 360.2 [M+H]<+>, 100%)
[0673]Analogno Primeru 1, dobijena su jedinjenja 2 do 91 , data u sledećoj tabeli, od derivata kiselina i derivata amina:
Primer 92
Dobijanje (4-Fluoro-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanona
[0674]
[0675]U suspenziju 0.61 mmol natrijum hidrida (50% u mineralnom ulju) u in 0.5 ml
suvog DMF-a, u kapima na RT dodat je rastvor 0.29 mmol 2-Izopropoksi-5-metansulfonil-benzamida (primer B20) u 1 ml suvog DMF. Posle 15 minuta na RT i 15 minuta na 50 °C, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, i tretirana rastvorom 0.29 mmol 1,2-Bis-bromometil-3-fluoro-benzena (CAS: 62590-16-3) u 1 ml suvom DMF-u. Reakciona smeša je
ostavljena da se ugreje do RT i mešana 15 minuta i zuatim ohlađena na 0°C, razblažena je vodom i ekstrahovana etilacetatom. Kombinovane organske faze su isprane vodom, osušene natrijum sulfatom, profiltrirane i koncetrovaneu vakuumu .Ostatak je prečišćen hromatografijom (Si02, heptan/etil acetat) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (27% prinos). MS (m/e): 378.3 [M+H<+>], 100%)
[0676]Analogno Primeru 92, jedinjenja 93 do 96 data u sledećoj tabeli us dobijena od 2-Izopropoksi-5-metansulfonil-benzamida (primer B20) i odgovarajućih 1,2-Bis-bromometil-aril derivata.
Primer 97
[5-Metansulfonil-2-((S)-2,2^-trifluoro-l-metU-etoksi)-feniI]-(4-metil-l,3-dihidro-
izoindol-2-il)-metanon
[0677]
[0678]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A4(a) od (4-Jod-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona (Primer Cl). Svetio braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 428.3 [M+H]<+>, 100%).
Primer 98
[5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-feiiil]-(4-metoksi-l,3-dihidro-
izoindol-2-iI)-metanon
[0679]
[0680]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a) od (4-Jod-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona (Primer Cl). Svetio braon čvrsta supstanca. MS (m/e): 444.4 [M+H<+>], 100%).
Primer 99
[[5-MetansulfoniI-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-metil-6-trifluorometil-lv3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon
[0681]
[0682]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A4(a) od (5-jod-6-trifiuorometil-1,3-d'ihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanona (Primer C2). Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 496.0 [M+H]<+>, 100%).
Primer 100
[[5-Metansulfonfl-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-metoksi-6-trifluorometil-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon
[0683]
[0684]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A6(a) od (5-Jod-6-trifluorometil-l,3-diWdro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona (Primer C2). Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 512.0 [M+H]<+>, 100%).
[0685]Analogno Primeru 1, jedinjenja 101 do 312 data u sledećoj tabeli su dobijena od derivata kiseline i derivata amina:
Primer 313
[5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenU]-(2-piridin-4-il-5,7-
dihidro-pirolo [3,4-b] piridin-6-il)-metanon
[0686]
[0687]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A54(a) od (2-hlor-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-[5-metansulfonU^ metanona (Primer C4) i 4-tributilstananilpiridina. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 492.1 [M+H]<+>, 100%).
Primer 314
[5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-5,7-dihidro-pirolo [3,4-b] piridin-6-il] -metanon
( a) 12-( 3. 6- Dihidro- 2H- piran- 4- ih- 5, 7- dihidro- pirolol3. 4- b| piridin- 6- ill- l5-
metansulfonil- 2-(( S)- 2. 2. 2- triflnoro- l- metil- etoks0- fenill- metanon
[0688]
[0689]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A54(a) od (2-hlor-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona (Primer C4) i tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-stanana. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 497.4 [M+H]<+>, 100%).
O)) r5- Metansulfonil- 2-(( S)- 2. 2. 2- trifluoro- l- metU- etoksn- phepill- f2-( tetrahidropiran- 4- il)- 5. 7- dihidro- piroIof3. 4- blpiridin- 6- ill- metanon
[0690]
[0691]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A49(b) od [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona i amonijum formata. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 499.3 [M+H]<+>, 100%).
[0692]Analogno Primeru A4(a), jedinjenja 315 do 320 data u sledećoj tabeli su dobijena od (5-Jod-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona (Primer C3) i derivata organostanana:
Primer 321
[6-(4-Fluoro-fenU)-l,3-dmidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il]-[5-metansulfonU-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon
[0693J
[0694]U staklenu epruvetu dodato je 0.07 mmol 6-Hlor-l,3-dihidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona (Primer 167), 0.07 mmol 4-fiuorofenilboronske kiseline, 0.2 mmol natrijum karbonata, 0.003 mmol Pd(OAc)2, 0.07 mmol tetrabutilamonijum bromida, 0.15ml voder i magnetna mešalica. Sud je zatvoren septumom i stavljen u mikrotalasni uređaj. Temperature je povećana sa room temperature do 150°C. Kad je dostignuto 150°C, reakciona smeša je ostavljena na ovoj temperaturi 5 minuta. Nakon što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, reakcioni sud je otvoren i sadržaj presut u levak za odvajanje. Dodata je voda i dihlormetan, i tvodeni sloj je ekstrahovan 3 puta dihlormetanom. Rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen na 5.0 g Flashpack kartridžu: Eluent: Heptan/AcOEt pri čemu se dobija traženo jedinjenje (50%). Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 509.3 [M+H]<+>, 100%).
Primer 322
[3-(4-nuoro-fenU)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon
[0695]
[0696]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru 321 od (3-Bromo-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona (primer 22) i 4-fluorofenilboronske kieline. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 509.2 [M+H]<+>, 100%).
Primer323
[5-MetansulfonH-2-((S)-2,2,2-trifl izoindol-2-il)-metanon
[0697]
[0698]U rastvor 0.19 mmol (5-Jod-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona (Primer C3) u lml DMF pod argonom dodato je redom: 0.018 mmol tetrakistrifenilfosfina, 0.28 mmol fenilboronske kiseline i 0.56 mmol kalijum karbonata. Reakciona smeša je zagrevana na 120°C tokom 2 h, zatim ohlađena do sobne temperature i profiltrirana. Filtrat je uparen do suva i ostatak je tretiran zasićenim rastvorom. NaCl. Dobijena smeša je ekstrahovana 3 puta dihlormetanom. Organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene. Sirovo jedinjenje je prečišćeno na lOg oSi-Amin kartridže: n-Heptan/Etilacetat pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje (50%). Beličasta čvrsta supstanca. MS (m/e): 490.0 [M+H]<+>, 100%).
[0699]Analogno Primeru 323, jedinjenja 324 do 346 data u sledećoj tabeli su pripremljena od (5-Jod-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanona (Primer C3) i derivata boronske kiseline:
[0700]Analogno Primer B32(a), jedinjenja 347 do 352 data u sledećoj tabeli su pripremljena od (5-Jod-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona (Primer C3) i heterocikličnih derivata u prisustvu navedenog Uganda:
Primer353
[5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(l-oksi-3-trifluorom
5,7-dmidro-pirolo[3,4-b]piridm-6-U)-metanon
[07011
0702]U rastvor 0.21 mmol [5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo [3,4-b] piriđin-6-il)-metanona (primer 61) u 2 ml dihlormetana dodato je 0.31 mmol 3-hlorperbenzojeve kiseline . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h. Smeša je razblažena dihlormetanom. Rastvor je ispran sa zasićenim rastvorom . bikarbonata i jednom sa 10% rastvorom natrijum karbonata kako bi se uklonitli preostali peroksidi, osušen iznad natrijum sulfata, profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu . Sirovi čvrsti ostatak je prečišćen na 5g Flashpack kartridžu. Eluent: Heptan/etilacetat pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje (92%). Bela pena. MS (m/e): 516.1 [M+NH4]<+>, 100%).
Primer 354
6-Hlor-2-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-2,3-dihidro-izoindol-l-on
[0703]
[0704]0.4 mmol 6-hlor-l-izoindolinona (CAS : 58083-59-3) je rastvoreno u 3 ml piridina. Dodato je 0.05 mmol 4-dimetilaminopiridina, pa je aztim polako dodat rastvor 0.5 mmol 2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil hlorida (dobijen u primeru BI i oksalil hlorid u dihlormetanu) u 2 ml dihlormetana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi, pa je dihlormetan uparen u rotacionom uparivaču. Preostali rastvor je zatim refluksovan 3 h. Tamno crveni rastvor je zatim razblažen vodom, zakišeljen dodatkom razblažene hlorovodonične kiseline i ekstrahovan 3 puta etil acetatom. Organska faza je osušena i koncentrovana. Hromatografijom (silika gel; etil acetat / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje kao žućkasta čvrsta supstanca. Prinos = 55 %. MS (m/e): 408.2 [M+H]\ 100%).
Primer 355
[5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(4-morfolin-4-il-2,3-
dihidro-indol-l-il)-metanon
[0705]
[0706]Smeša 0.2 mmol (4-Bromo-2,3-dihidro-indol-l-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona (primer 211), 0.4 mmol morfolina, 0.3 mmol natrijum terc-butilata, 2.5 mg rac.BINAP i 2.0 mg tris-(dibenzilidenaceton)-dipaladijum hlorform kompleksa u 5 ml toluenu je zagrevana na 80° C tokom 3 h. Dodat je svež morfolin (0.4 mmol) i smeša je ostavljan na 80° preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana. Hromatografijom ostatka (silika gel; etil acetat / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje kao žućkasta čvrsta supstanca. Prinos = 57 %. MS (m/e): 499.3 [M+H]<+>, 100%).
Primer 356
[5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(6-morfoUn-4-il-l,3-
dihidro-pirolo [3,4-c] pir idin-2-il)-metanon
[0707]
[0708]Smeša 0.33 mmol (6-Hlor-l,3-dihidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-feml]-metanona (primer 167), 0.67 mmol morfolina u 2 ml dimetilacetamida je zagrevana na 180° C , 30 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Rastvarač je uparen u vakuumu. Hromatografijom ostatka (silika gel; etil acetat / heptan) dobijeno je traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. Prinos = 13 %. MS (m/e): 500.1 [M+H]+, 100%).
[0709]Analogno Primer 1, cojedinjenja 357 do 380 data u sledećoj tabeli su pripremljeni od derivata kiseline i derivata amina:
Primer 381
[5-Metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[2-(3-trilfuorometil-
fenil)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridm-6-il]-metanon
[0710]
[0711]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A54(a) od (2-hlor-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanona (Primer C4) i tributil-[3-(trifluorometil)fenil]-stanana. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 559.2 [M+H]<+>, 100%).
Primer 382
[2-(4-FIuoro-fenU)-5J-dmidro-<pi>rolo[3,4-b]<p>iridin-6-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-I-metil-etoksi)-fenil]-metanon
[0712]
[0713]Dobijen analogno postupku opisanom u Primeru A54(a) od (2-hlor-5,7-dihidro-pkolo[3,4-b]piridin-6-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil^ metanona (Primer C4) i tributil(4-fluorofenil)stanana. Bela čvrsta supstanca. MS (m/e): 509.1 [M+H]<+>, 100%).
REFERENCE CITIRANE U OPISU
Ovaj spisak referenci koje citira Prijavilac je samo za čitaoca. On ne predstavlja deo ovog
Evropskog patenta. Iako su reference prikupljene s velikom pažnjom, nemoguće je isključiti greške
ili propuste, te se EPO ograđuje od svake odgovornosti u tom pogledu.
Patenti citirani u opisu
• WO2002074774A105501

Claims (23)

1.Jedinjenja opšte formule gde R<1>je halogen, -OR<1>, -SR<1>", cikloalkil, ciklični amid, heterocikloalkil, aril ili 5- ili 6- člani heteroaril, sa jednim, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot; R1 /R1 su vodonik, Ci-6-alkil, Ci-6-alkil supstituisan sa halogen, -(CH2)x-cikloakil ili - (CH2)x-aril; R2 je -S(0>2- C,_6-alkil, -S(Q)2NH- C,.6-alkil, N02ili CN; je aromatičan ili delimično aromatičan biciklični amin, koji sadrži jedan ili dva dodatna N-atoma, odabrana iz grupe koju čine i gde jedan dodatni N-atom u prstenu aromatičnog ili delimično aromatičnog bicikličnog amina može da bude u obliku oksida R<3>do R<10>su vodonik, hidroksi, halogen, =0, Ci_6-alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, Ci-6-alkoksi, CN, NO2, NH2, aril, 5-ili 6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoa , odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot, -NH- Ci-6-alkil, - N(Ci-6-alkil)2, ciklični amid, -C(0)-ciklični amid, S- Ci.6-alkil, -S(0)2- Ci.6-alkil,CU6-alkil supstituisan halogenom, Ci-6-alkoksi supstituisan halogenom, Cj-6-alkil supstituisan sa hidroksi, -0-(CH2)y- C|.6-alkoksi, -0(CH2)yC(0)N(Ci.6-alkil)2, -C(O)-Ci^-alkil, -0-(CH2)x-aril, -0-(CH2)x-cikloalkil, -0-(CH2)x-heterocikloalkil, -C(0)0-Ci-6-alkil, -C(0)-NH- Ci_6-alkil, -C(0)-N(C,.6-alkil)2, 2-oksi-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il ili 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-8-il; R i R u grupi e) mogu zajedno sa -(CH2)4- da formiraju šestočlani prsten; ili R, R', R" i R' su nezavisno jedan od drugog vodonik ili Ci-6-alkil; i gde svi aril-, cikloalkil-, ciklični amidi, heterocikloalkil- ili 5 ili 6 člane heteroaril grupe kao stoje definisano za R<1>, R<1>, R<1>i R<3>do R<10>mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više supstituenata odabrana iz grupe koju čine hidroksi, =0, halogen, Ci^-alkil, fenil, Ci-6-alkil supstituisan sa halogen ili Ci-6-alkoksi; n,m,o,p,q,r,s i t sul ili 2; xjeO, 1 ili 2; yje 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa izuzetkom (2-hidroksi-5-nitro-fenil)-(6-nitro-indazol-1 -il)-metanona.
2. Jedinjenja formule I A prema zahtevu 1, gde R<1>je halogen, -OR<1>, -SR1 , cikloalkil, ciklični amid, heterocikloalkil, aril ili 5- ili 6-člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot; R1 /R1 su vodonik, Ci-6-alkil, Ci-6-alkil supstituisan halogenom, -(CH2)x-cikloalkil ili -(CH2)x-aril; R2 je-S(0)2- C,.6-alkil, -S(0)2NH- C,.6-alkil, N02ili CN; R je vodonik, hidroksi, halogen, =0, Ci-6-alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, Ci_6-alkoksi, CN, N02, NH2, aril, 5-ili 6-člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot, -NH- Ci.6-alkil, - N(Ci-6-alkil)2, ciklični amid, -C(0)-ciklični amid, S-d.6-alkil, -S(0)2- Ci_6-alkil, C].6-alkil supstituisan sa halogen, Ci-6-alkoksi supstituisan halogenom, Ci_6-alkil supstituisan sa hidroksi, -0-(CH2)y- Ci.6-alkoksi, -0(CH2)yC(0)N(Ci.6-alkil)2, -C(O)-d-6-alkil, -0-(CH2)x-aril, -0-(CH2)x-cikIoalkil, -0-(CH2)x-heterocikloalkil, -C(0)0-C,.6-alkil, -C(0)-NH- Ci_6-alkil, -C-(0)-N(C,.6-alkil)2,2-oksi-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il ili 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-8-il; R, R' su nezavisno jedan od drugog vodonik ili Ci_6-alkil; i gde svi: aril-, cikloalkil-, ciklični amid, heterocikloalkil- ili 5 ili 6 člani heteroaril, grupe kao što je definisnao za R<1>, R<1>, R<1>i R<3>mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine hidroksi, =0, halogen, Ci-6-alkil, fenil, Ci_6-alkil supstituisan sa halogen ili Ci_6-alkoksi; nje 1 ili 2; xjeO, 1 ili 2; yje 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenja formule IB prema zahtevu 1 gde R<1>je halogen, -OR<1>, -SR1 , cikloalkil, ciklični amid, heterocikloalkil, aril ili 5-ili 6-člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot; R'/R<1>su vodonik, Cj-6-alkil, C[_6-alkil supstituisan halogenom, -(CH2)x-cikloalkil ili - (CH2)x-aril; R2 je -S(0)2- d-6-alkil, -S(0)2NH- Ci.6-alkil, N02ili CN; I gde dodatni N- atom u prstenu bicikličnog amina može da bude u obliku oksida R4 je vodonik, hidroksi, halogen, =0, Ci-6-alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, Ci_6-alkoksi, CN, N02, NH2, aril, 5-ili 6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot, -NH-Ci_6-alkil, - N(Ci-6-akil)2, ciklični amid, -C(0)-ciklični amid, S-Ci.6-alkil, -S(0)2- Ci-6-alkil, Ci-6-alkil supstituisan halogenom, Ci^-alkoksi supstituisan halogenom, Ci-6-alkil supstituisan sa hidroksi, -0-(CH2)y- C,.6-alkoksi, -0(CH2)yC(0)N(Ci-6-alkil)2, -C(O)-C^-alkil, -0-(CH2)x-aril, -0-(CH2)x-cikloalkil, -0-(CH2)x-heterocikloalkil, -C(0)0-Ci.6-alkil, -C(0)-NH- Ci.6-alkil, -C(0)-N(C!.6-alkil)2, 2-oksi-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il ili 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; R, R' su nezavisno jedan od drugog, vodonik ili Ci-6-alkil; i gde sve aril-, cikloalkil-, ciklični amid, heterocikloalkil- ili 5 ili 6 člane heteroaril grupe kao što je definisano za R<1>, R<1>, R<1>i R<4>mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine hidroksi, =0, halogen, Ci_6-alkil, fenil, Ci-e-alkil supstituisan sa halogen ili Ci_6-akoksi; m e 1 ili 2; x je 0,1 ili 2; y je 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4.Jedinjenja formule I C prema zahtevu 1 gde R<1>je halogen, -OR<1>, -SR1 , cikloalkil, ciklični amid, heterocikloalkil, aril ili 5-ili 6-člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot; Rl/ Rl su vodonik, Ci^-alkil, Cj-6-alkil supstituisan halogenom, -(CH2)x-cikloalkil ili - (CH2)x-aril; R2 je -S(0)2- Ci-6-alkil, -S(0)2NH- C,.6-alkil, N02ili CN; i gde dodatni N- atom u prstenuo bicikličnog amina može da bude u obliku oksida R5 je vodonik, hidroksi, halogen, =0, Ci^-alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, Ci.6-alkoksi, CN, N02, NH2, aril, 5-ili 6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot, -NH- Ci^-alkil, - N(Ci-6-alkil)2, ciklični amid, -C(0)-ciklični amid, S- Ci-6-alkil, -S(0)2- Ci.6-alkil, Ci_6-alkil supstituisan halogenom, Ci-6-alkoksi supstituisan halogenom, Ci.6-alkil supstituisan sa hidroksi, -0-(CH2)y- Ci_6-alkoksi, -0(CH2)yC(0)N(C1.6-alkil)2, -C(O)-C,.6-alkil, -0-(CH2)x-aril, -0-(CH2)x-cikloalkil, -0-(CH2)x-heterocikloalkil, -C(0)0-Ci.6-alkil, -C(0)-NH- C^-alkil, -C(0)-N(C,.6-alkil)2, 2-oksi-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il ili 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; R, R' su nezavisno jedan od drugog, vodonik ili Ci.6-alkil; i gde svi: aril-, cikloalkil-, ciklični amid, heterocikloalkil- ili 5 ili 6 člane heteroaril grupe kao što je definisnao za R<1>R<1>, R<1>i R<5>mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine koju čine hidroksi, =0, halogen, Ci_6-alkil, fenil, Ci_6-alkil supstituisan sa halogen ili Ci^-alkoksi;
0 je 1 ili 2; xjeO, 1 ili 2; yje 1 ili 2;
1 njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Jedinjenja formule I D prema zahtevu 1 gde R<1>je halogen, -OR<1>, -SR1 , cikloalkil, ciklični amid, heterocikloalkil, aril ili 5-ili 6-člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot; R<l>/R<l>su vodonik, Ci^-alkil, Ci_6-alkil supstituisan halogenom, -(CH2)x-cikloalkil ili - (CH2)x-aril; R2 je -S(0)2- Ci-6-alkil, -S(0)2NH- C,.6-alkil, N02ili CN; I gde jedan dodatni N- atom uprstenu bicikličnog amina može da bude u obliku oksida R6 je vodonik, hidroksi, halogen, =0, Ci-6-alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, Ci-6-alkoksi, CN, N02, NH2, aril, 5-ili 6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot, -NH- Cu6-alkil, - N(Ci.6-alkil)2, ciklični amid, -C(0)-ciklični amid, S- Ci.6-alkil, -S(0)2- Ci.6-alkil, d.6-alkil supstituisan halogenom, Ci-6-alkoksi supstituisan halogenom, Ci-6-alkil supstituisan sa hidroksi, -0-(CH2)y- Ci.6-alkoksi, -0(CH2)yC(0)N(Ci.6-alkil)2, -C(O)-C,.6-alkil, -0-(CH2)x-aril, -0-(CH2)x-cikloalkil, -0-(CH2)x-heterocikloalkil, -C(0)0-C,.6-alkil, -C(0)-NH- Ci.6-alkil, -C(0)-N(C,.6-alkil)2, 2-oksi-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il ili 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; R, R' su nezavisno jedan od drugog vodonik ili Ci.6-alkil; i gde svi: ali aril-, cikloalkil-, ciklični amid, heterocikloalkil- ili 5 ili 6 člane heteroaril grupe kao što je deflnisnao za R<1>, R<1>, R<1>i R<3>do R<10>mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine hidroksi, =0, halogen, Ci_6-alkil, fenil, Ci.6-alkil supstituisan sa halogen ili Ci-6-alkoksi; pje 1 ili 2; x je 0,1 ili 2; yje 1 ili2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Jedinjenja formule I E prema zahtevu 1 gde R<1>je halogen, -OR<1>, -SR1 , cikloalkil, ciklični amid, heterocikloalkil, aril ili 5-ili 6-člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot; R1 /R1 su vodonik, Ci^-alkil, Ci_6-alkil supstituisan halogenom, -(CH2)x-cikloalkil ili - (CH2)x-aril;R2 je -S(0)2-, C,.6-alkil, -S(0)2NH-, C,.6-alkil, N02ili CN; R je vodonik, hidroksi, halogen, =0, Ci-6-alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, Ci-6-alkoksi, CN, N02, NH2, aril, 5-ili 6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot, -NH-, Ci.6-alkil, - N(, Ci_6-alkil)2, ciklični amid, -C(0)-ciklični amid, S-, Ci_6-alkil, -S(0)2-, Ci_6-alkil, Ci-6-alkil supstituisan sa halogen, Ci.6-alkoksi supstituisan sa halogen, Ci-6-alkil supstituisan sa hidroksi, -0-(CH2)y-, Ci_6-alkoksi, -0(CH2)yC(0)N(, C1.6-alkil)2, - C(O)-, Ci.6-alkil, -0-(CH2)x-aril, -0-(CH2)x-cikloalkil, -0-(CH2)x-heterocikloalkil, - C(0)0-, C,.6-alkil, -C(0)-NH-, C,.6-alkil, -C(C-)-N(, C,_6-alkil)2, 2-oksi-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il ili 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; R i R u grupi e) mogu zajedno sa -(CH2)4- da formiraju člani prsten; ili R, R', R" i R' su nezavisno jedan od drugog vodonik ili, Ci-6-alkil; i gde svi: ali aril-, cikloalkil-, ciklični amid, heterocikloalkil- ili 5 ili 6 člane heteroaril grupe kao što je definisnao za R<1>,R1, R<1>i R<7>mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine hidroksi, =0, halogen, Ci-6-alkil, fenil, Ci-6-alkil supstituisan sa halogen ili, Ci-6-alkoksi; q je 1 ili 2; x je 0, 1 ili 2; yje 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Jedinjenja formule I F prema zahtevu 1 gde R je halogen, -OR , -SR , cikloalkil, ciklični amid, heterocikloalkil, aril ili 5-ili 6-člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot; R1 /R1 su vodonik, Ci_6-alkil, Ci-6-alkil supstituisan sa halogen, -(CH2)x-cikloalkil ili -(CH2)x-aril; R2 je -S(0)2-, d-6-alkril, -S(0)2NH-, C^g-alkil, N02ili CN; R8 je vodonik, hidroksi, halogen, =0, Ci-6-alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, Ci-6-alkoksi, CN, NO2, NH2, aril, 5-ili 6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot, -NH-, Ci-6-alkil, - N(, Ci.6-alkil)2, ciklični amid, -C(0)-ciklični amid, S-, Ci_6-alkil, -S(0)2-, Ci-6-alkil, Ci-6-alkil supstituisan halogenom, Ci.6-alkoksi supstituisan halogenom, Ci.6-alkil supstituisan sa hidroksi, -0-(CH2)y-, C^-alkoksi, -0(CH2)yC(0)N(, Ci_6- alkil)2, - C(O)-, C,.6-alkil, -0-(CH2)x-aril, -0-(CH2)x-cikloalkil, -0-(CH2)x-heterocikloalkil, - C(0)0-, C,.6-alkil, -C(0)-NH-, Ci.6-alkil, -C(0)-N(, Ci.6-alkil)2, 2-oksi-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il ili 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; I gde svi: ali aril-, cikloalkil-, ciklični amid, heterocikloalkil- ili 5 ili 6 člane heteroaril grupe kao što je definisnao za R 1 , R 11 , R I" i R S mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine hidroksi, =0, halogen, Ci-6-alkil, fenil, Ci-6-alkil supstituisan halogenom ili, Ci_6-alkoksi; rje 1 ili 2; x je 0, 1 ili 2; yje 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Jedinjenja formule I G prema zahtevu 1 gde R<1>je halogen, -OR<1>, -SR1 , cikloalkil, ciklični amid, heterocikloalkil, aril ili 5-ili 6-člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot; R11 /R 1 ti su vodonik, Ci_6-alkil, Ci-6-alkil supstituisan sa halogen, -(CH2)x-cikloalkil ili - (CH2)x-aril; R2 je -S(0)2-, Ci.6-alkil, -S(Q)2NH-, Ci_6-alkil, N02ili CN; R9 je vodonik, hidroksi, halogen, =0, Cj-6-alkil, cikloalkil, heterocikloalkil,C\.(,-alkoksi, CN, NO2, NH2, aril, 5-ili 6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot, -NH-, Ci 4-alkil, - N(, Ci.6-alkil)2, ciklični amid, -C(0)-ciklični amid, S-, Ci^-alkil, -S(0)2-, Cj^-alkil, Ci-6-alkil supstituisan halogenom, Ci^-alkoksi supstituisan halogenom, Ci_6-alkil supstituisan sa hidroksi, -0-(CH2)y-, Ci.6-alkoksi, -O(CH2)yC(0)N(, C|^-alkil)2, - C(O)-, Ci.6-alkil, -0-(CH2)x-aril, -0-(CH2)x-cikloalkil, -0-(CH2)x-heterocikloalkil, - C(0)0-, Ci-6-alkil, -C(0)-NH-, C,.6-alkil, -C(0)-N(, C,_6-alkil)2,2-oksi-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il ili 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; i gde dodatni N- atom u prstenu bicikličnog amina može da bude u obliku oksida: i gde svi: aril-, cikloalkil-, ciklični amid, heterocikloalkil- ili 5 ili 6 člane heteroaril grupe, kao što je defmisnao za R<1>, R<1>, R<1>i R<9>mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine hidroksi, =0, halogen, Ci_6-alkil, fenil, Cj-6-alkil supstituisan halogenom ili, Ci-6-alkoksi; s je 1 ili 2; x je 0, 1 ili 2; yje 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, izuzimajući(2-hidroksi-5-nitro-fenil)-(6-nitro-indazol-1 -il)-metanon.
9. Jedinjenja formule IH prema zahtevu 1 gde R<1>je halogen, -OR<1>, -SR1 , cikloalkil, ciklični amid, heterocikloalkil, aril ili 5-ili 6- člani heteroaril, koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot; R1 /R1 su vodonik, Ci.6-alkil, Ci-6-alkil supstituisan sa halogen, -(CH2)x-cikloalkil ili - (CH2)x-aril; R2 je -S(0)2-, C,.6-alkil, -S(0)2NH-, Ci.6-alkil, N02ili CN; R10 je vodonik, hidroksi, halogen, =0, Ci-6-alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, Ci_6-alkoksi, CN, N02, NH2, aril, 5-ili 6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor ili azot, -NH-, Ci-6-alkil, - N(, Ci.6-alkil)2, ciklični amid, _-C(0)-ciklični amid, S-, Ci.6-alkil, -S(0)2-, C^-alkil, Ci.6-alkil supstituisan halogenom, Ci_6-alkoksi supstituisan halogenom, Ci-6-alkil supstituisan sa hidroksi, -0-(CH2)y-, Ci_6-alkoksi, -0(CH2)yC(0)N(, Ci_6-alkil)2, - C(O)-, C^-alkil, -0-(CH2)x-aril, -0-(CH2)x-cikloalkil, -0-(CH2)x-heterocikloalkil, - C(0)0-, C,.6-alkil, -C(0)-NH-, Ci.6-alkil, -C(0)-N(, Ci.6-alkil)2, 2-oksi-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il ili 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; i gde dodatni N- atom u prstenu bicikličnog amina može da bude u obliku oksida: i gde svi: aril-, cikloalkil-, ciklični amid, heterocikloalkil- ili 5 ili 6 člani heteroaril grupe kao što je definisnao za R<1>, R<1>, R<1>i R<10>mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine hidroksi, =0, halogen, Ci_6-alkil, fenil, Ci_6-alkil supstituisan halogenom ili Ci_6-alkoksi; tje 1 ili 2; xjeO, 1 ili 2; yje 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10.Jedinjenja opšte formule I A prema zahtevima 1 i 2, naznačena time, što R<1>je OR<1>i R1 je kao što je opisano u zahtevima 1 i 2.
11. Jedinjenja opšte formule I A prema zahtevulO, naznačena time, što su to sledeća jedinjenja: (5,6-dihlor-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, rac-(5,6-dihlor-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-(5-trifluorometil-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon, (5,6-dihlor-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-izopropilsulfanil-5-metansuIfonil-fenil)-metanon, [5-metansulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon, (5-hlor-6-metil-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon, (5-hlor-6-metoksi-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, (5-etilsulfanil-l,3-dihidro-izoindol-2-i^ etoksi)-fenil]-metanon, (2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-(5-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon, 4-izopropoksi-N-metil-3-(5-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-karbonil)-benzensulfonamid, (5-hlor-6-metil-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil] -metanon, (5-hlor-6-metil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, (5-hlor-6-etilsulfaml-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((R)-2,2,2-triflu^ metil-etoksi)-fenil] -metanon, (2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-(5-metoksi-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon, [[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-(5-metil-6-trifluorometil-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-metoksi-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-(5-trifluorometoksi-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-[5-(4-metil-tiazol-2-il)-1,3 - dihiđro-izoindol-2-il]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(2-m dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-^ dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-^ izoindol-2-il)-metanon, (5-etilsulfanil-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,^ trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil] -metanon, (5-hlor-6-metoksi-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((R)-2,2,2-tirfluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon (5-hlor-6-metoksi-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, (5-fluoro-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metllanesulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon, (5-etoksi-6-trifluorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-izopropoksi-5-metansulfonilfenil)-metanon, (5-hlor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-izobutoksi-5-metansulfonilfenil)-metanon, (5-Mor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, (2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, (2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, (2-ciklopropilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, (2-ciklobutilmetoksi-S-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [2-(2^-dimetil-propoksi)-5-metansulfonil-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-(3,3-difluoro-piperidin-l-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metan trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etlloksi)-fenil]-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi>fenil]-[(lR,5S biciklo[3.2.1]oct-8-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-metil-6-(tetrahid 4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(tetraW dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-hlor-6-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2 trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-tirfluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-3-i đihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-pirid izoindol-2-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifl izoindol-2-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-fem 2-il)-metanon, [5-(2-cldoro-fenil)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro^ etoksi)-fenil] -metanon, [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-tiofen-3-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-[5-(4-metil-tiofen-2-il)-1,3-dihidro-izoindol-2-il] -metanon, [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-1,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-(4-fluoro-fenil)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil] -metanon, [5-(3-fluoro-fenil)-l,3-dihidro-izom^ etoksi)-fenil]-metanon, [5-(2-fluoro-fenil)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil] -metanon, [5-(3,5-difluoro-fenil)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2;^ metil-etoksi)-fenil]-metanon, [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-^ izoindol-2-il] -metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-tiofen-2-il-l,3-dihidro izoindol-2-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-[5-(4-metil-tiofen-3-il)-1,3-dihidro-izoindoI-2-il]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-pirazol-l-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-1,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-hlor-6-(tetrahidro-furan-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon, rac-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-furan-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, rac-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-[5-(tetrahidro-furan-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, rac-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-piran-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-hlor-6-(3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1 ]oct-8-il)-l ,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-metanon, rac-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon,
((1 S,4S)-5-hlor-6-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1 ]hept-5-il-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, [5-fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, [5-(3-fluoro-oksetan-3-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil] -metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trilfuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-[5-(3,3,3-trifluoro-propok^ l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon, (5-fluoro-6-morfolin-4-il-l,3-dimdro-izoindol-2-il)-[5-metansulfoml-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon, (5-fluoro-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoin^ pentafluoro-propoksi)-fenil]-metanon, (2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-[5-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2 il]-metanon, [5-metansulfonil-2-(2,233,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-1,3-dihidro-izoindol-2-il] -metanon, [5-hlor-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, [5-hlor-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, [5-fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, [5-fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-1,3 -dihidro-izoindol-2-il]-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-metanon, [5-fluoro-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-metanon or [5-hlor-6-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-[5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3 -pentafluoro-propoksi)-fenil]-metanon.
12. Jedinjenja opšte formule IA prema zahtevima 1 i 2, naznačena time, što R<1>je nesupstituisan ili supstituisan fenil, na primer sledeća jedinjenja: (5-hlor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(4-metansulfonil-bifenil-2-il)-metanon, (5-hlor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(3,-fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-metanon, (5-hlor-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-(4,-fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-metanon ili (4'-fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-metanon.
13. Jedinjenja opšte formule I B prema zahtevu3, naznačena time, što su to jedinjenja: (2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon, (2-izobutoksi-5-metansulfonil-fenil)-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-meti^^ pirolo[ 3,4-b]piridin-6-il)-metanon, (4'-fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon, (3^4,-difluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-(3-trifluorometiI-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(2-metil-3-tri dihidro-pirolo [ 3,4-b]piridin-6-il)-metanon, [3-(4-fluoro-fenil)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon, [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(3-trifluorometil-5 pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon or [2-(4-fluoro-fenil)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil] -metanon
14. Jedinjenja opšte formule I C prema zahtevu 4, naznačena time, što su to jedinjenja: (2-ciklobutilmetoksi-5-metansulfonil-fenil)-(6-trifluorometil-1,3-dihidro-pirolo [3,4-c] piridin-2-il)-metanon, (4'-fluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluorometil-1,3 -dihidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanon, (3',4'-difluoro-4-metansulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluorometil-1,3-dihidro-pirolo [3,4-c] piridin-2-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-fenil]-(6-trifluorometil-l,3-dihidro-pirolo [3,4-c]piridin-2-il)-metanon, [5-metansulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenil]-(6-trifluorometil-pirolo [3,4-c]piriđin-2-il)-metanon, [6-(4-fluoro-fenil)-l,3-dihidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il]-[5-metansdfo^^ trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon ili [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-(6-morfolin-4-il-1,3-dihidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanon.
15. Jedinjenja opšte formule I D prema zahtevu 5, naznačena time, što su to jedinjenja: [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(2-trifluorometil-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanon, (2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-(2-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanon, (4-metansulfonil-bifenil-2-il)-(2-trifluorometil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanon, (2-izopropoksi-5-metansulfonil-fenil)-(2-metil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanon ili [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-tirfluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(2-metil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanon.
16. Jedinjenja opšte formule I E prema zahtevu 6, naznačena time, što su to jedinjenja: 1 -(4-metansulfonil-bifenil-2-karbonil)-2,3 -dihidro-1 H-indol-4-karbonitril, metil estar l-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-2,3-dihidro-lH-indol-4-karboksilne kiseline, metil estar l-(2-izopropoksi-5-metansulfonil-benzoil)-2,3-dihidro-lH!-indol-4-karboksilne kiseline ili (4-bromo-2,3-dihidro-indol-l-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenill-metanon.
17. Jedinjenja opšte formule IF prema zahtevu 7, naznačena time, što su to jedinjenja: (5-bromo-indol-l-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, l-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-tirfluoro-l-metil-etoksi)-benzoil]-lH-indol-6-karbonitril, (6-hlor-indol-1 -il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoksi)-fenil]-metanon ili (4-bromo-indol-l-il)-[5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifiuoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon.
18. Jedinjenja opšte formule IG prema zahtevu 8, naznačena time, što su to jedinjenja: [5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-(5-nitro-indazol-l-il)-metanon, (5-hlor-indazol-l-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon ili (5,7-Dihlor-indazol-l-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon.
19 . Jedinjenja opšte formule IH prema zahtevu 9, naznačena time, što je to: (5,6-dimetil-benzoimidazol-l-il)-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon.
20. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I prema zahtevima 1 do 19, koji obuhvata a) reakciju jedinjenja formule odabrano iz grupe koju čine sa j edinj enj em formule u prisustvu aktivacionog reagensa, kao što je TBTU, u jedinjenje formule koje obuhvata sledeće strukture gde su definicije date uzahtevu 1, ili b) reakciju jedinjenja formule gde je hal halogen grupa, kao što je Br ili Cl sajedinjenjem formule u prisustvu a base, kao što je natrijum hidrid, ujedinjenje formula gde su supstituenti kao što je definisano u zahtevu 1, i, po potrebi, konvertovanje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive adicione soli.
21. Leko koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema jedom od zahteva 1 do 19 i farmaceutski prihvatljiv ekspijens.
22. Lek prema zahtevu 21 za lečenje psihoza, bola, disfunkcije u pamćenju i učenju, šizofrenije, demencije i drugih bolesti kod kojih su oštećeni kognitivi procesi, kao što je poremećaj nedostatka pažnje ili Alzheimer'ova bolest.
23. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 19 za proizvodnju leka za lečenje psihoza, bola, neurodegenerativnih disfunkcija u pamćenju i učenju, šizofrenije, demencije i drugih bolesti kod kojih su oštećeni kognitivi procesi, kao što je poremećaj nedostatka pažnje ili Alzheimer'ova bolest.
RSP-2010/0046A 2005-02-07 2006-01-30 Heterociklični supstituisani fenil metanoni kao inhibitori glicin transportera 1 RS51204B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05100813 2005-02-07
PCT/EP2006/000761 WO2006082001A1 (en) 2005-02-07 2006-01-30 Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51204B true RS51204B (sr) 2010-12-31

Family

ID=36090902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0046A RS51204B (sr) 2005-02-07 2006-01-30 Heterociklični supstituisani fenil metanoni kao inhibitori glicin transportera 1

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7557114B2 (sr)
EP (1) EP1848694B1 (sr)
JP (1) JP4647670B2 (sr)
KR (1) KR100928599B1 (sr)
CN (1) CN101119968B (sr)
AR (1) AR054327A1 (sr)
AT (1) ATE449761T1 (sr)
AU (1) AU2006210047B2 (sr)
BR (1) BRPI0607311A2 (sr)
CA (1) CA2596636C (sr)
CR (1) CR9258A (sr)
CY (1) CY1109829T1 (sr)
DE (1) DE602006010665D1 (sr)
DK (1) DK1848694T3 (sr)
ES (1) ES2334578T3 (sr)
HR (1) HRP20100076T1 (sr)
IL (1) IL184557A (sr)
MA (1) MA29245B1 (sr)
MX (1) MX2007009342A (sr)
MY (1) MY140012A (sr)
NO (1) NO340731B1 (sr)
NZ (1) NZ556434A (sr)
PL (1) PL1848694T3 (sr)
PT (1) PT1848694E (sr)
RS (1) RS51204B (sr)
RU (1) RU2405771C2 (sr)
SI (1) SI1848694T1 (sr)
TW (1) TWI347944B (sr)
UA (1) UA91536C2 (sr)
WO (1) WO2006082001A1 (sr)
ZA (1) ZA200705834B (sr)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2332909E (pt) 2005-04-13 2014-12-17 Astex Therapeutics Ltd Derivados de hidroxibenzamida e sua utilização como inibidores de hsp90
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
JP5410285B2 (ja) * 2006-10-12 2014-02-05 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
GB0620259D0 (en) * 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5721949B2 (ja) * 2006-10-12 2015-05-20 アステックス、セラピューティックス、リミテッドＡｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 複合薬剤
JP5518478B2 (ja) * 2006-10-12 2014-06-11 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
JP5255647B2 (ja) * 2007-11-29 2013-08-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イソインドール誘導体の製造方法およびその中間体の製造方法
ES2397764T3 (es) 2008-04-01 2013-03-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso en terapia
GB0806527D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
JP5543477B2 (ja) * 2008-11-04 2014-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グリシン１トランスポーターの放射性標識阻害薬
ES2399189T3 (es) 2009-02-06 2013-03-26 Styrolution GmbH Materiales de moldeo termoplásticos a base de copolímeros de estireno y poliamidas con resistencia a la intemperie mejorada
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) * 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9012489B2 (en) * 2011-08-03 2015-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament
US8853196B2 (en) 2011-08-05 2014-10-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN102911109B (zh) * 2012-10-29 2014-01-15 山西医科大学 一种6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2016004936A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, aminotiocromano y amino-1,2,3,4-tetrahi droquinilina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
CA2924699A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR102408261B1 (ko) 2014-02-03 2022-06-10 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 Ror-감마의 디하이드로피롤로피리딘 저해제
CN106232572B (zh) * 2014-04-17 2018-11-13 住友化学株式会社 硝基化合物的制造方法
JP6283766B2 (ja) * 2014-04-30 2018-02-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 血液障害の処置に使用するためのｇｌｙｔ１阻害剤
WO2016024350A1 (ja) 2014-08-13 2016-02-18 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 縮合１１員環化合物及びそれらを含有する農園芸用殺菌剤
DK3207043T6 (da) 2014-10-14 2020-01-20 Vitae Pharmaceuticals Llc Dihydropyrrolopyridin-inhibitorer af ror-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US10301261B2 (en) 2015-08-05 2019-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Llc Substituted indoles as modulators of ROR-gamma
WO2017070229A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Piperazinyl norbenzomorphan compounds and methods for using the same
EP3868750A1 (en) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
CN114702411A (zh) 2016-02-08 2022-07-05 高文作物保护公司 1,2-苯二甲醇化合物的制造方法
AU2016392652B2 (en) 2016-02-08 2021-01-21 Gowan Company, L.L.C. Fungicidal Composition
CA3012901A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
US10954217B2 (en) 2016-04-29 2021-03-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CN109415367B (zh) 2016-06-29 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢吡咯并嘧啶类化合物
ES2937236T3 (es) * 2017-06-22 2023-03-27 Pfizer Derivados de dihidro-pirrolo-piridina
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN111225914B (zh) 2017-07-24 2022-10-11 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
WO2021115560A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Rottapharm Biotech S.R.L. New fyn and vegfr2 kinase inhibitors
CA3166938A1 (en) 2020-01-09 2021-07-15 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
WO2022003610A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Pi Industries Ltd. 2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)isoindoline-5-carboxamide derivatives and similar compounds as pesticides for crop protection
BR112022026698A2 (pt) 2020-08-13 2023-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamento da deficiência cognitiva associada à esquizofrenia
CN117567449A (zh) 2020-10-13 2024-02-20 勃林格殷格翰国际有限公司 再加工方法
JP2024518091A (ja) * 2021-05-14 2024-04-24 ディスク・メディシン・インコーポレイテッド グリシン輸送阻害剤を用いて赤血球増殖性プロトポルフィリン症、ｘ連鎖プロトポルフィリン症または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症を処置する方法
WO2023037253A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Pi Industries Ltd Isoxazoline compounds and their use as pest control agents

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2767191A (en) * 1953-12-31 1956-10-16 American Cyanamid Co Dihydropyrrolo-pyridines
DE2423847A1 (de) * 1973-05-28 1975-01-02 Ciba Geigy Ag Neue sulfamoylbenzoesaeureamide
DE2611705A1 (de) * 1976-03-18 1977-09-22 Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa N-5-(nitrofurfuryliden-)-1-amino- hydantoin enthaltende kristalloesungsmittel
IT1176613B (it) 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
KR930011300B1 (ko) * 1989-07-25 1993-11-29 다이호오 야꾸힌 고오교오 가부시끼가이샤 옥시인돌유도체
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US6001854A (en) * 1996-05-31 1999-12-14 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
WO1999044596A2 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
SK13092000A3 (sk) 1998-03-06 2001-03-12 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory prenosu glycínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
ATE339406T1 (de) 1999-09-23 2006-10-15 Astrazeneca Ab Chinazoline verbindungen als heilmittel
TWI243173B (en) * 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
AU2001254546A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Nps Allelix Corp. Aminopiperidines
DOP2001000189A (es) * 2000-06-30 2002-03-30 Pfizer Prod Inc Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captación de glicina
GB0021419D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
EP1363632B1 (en) * 2001-01-29 2010-08-25 The University of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
GB0106661D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
WO2003004480A2 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists
WO2003035602A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Lipid modulators
AU2003274053A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Glaxo Group Limited Aryloxyalkylamine derivates as h3 receptor ligands
RS53252B (sr) * 2003-08-11 2014-08-29 F.Hoffmann-La Roche Ag. Piperazin sa or-supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1
WO2005023260A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 1- (2-amino-benzol) -piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
DK1703909T3 (da) * 2003-09-09 2009-06-22 Hoffmann La Roche 1-benzoyl-piperazinderivater som glycinoptagelsesinhibitorer til behandling af psykoser
GB0329362D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1745018A1 (en) 2004-04-29 2007-01-24 Merck & Co., Inc. Azetidine glycine transporter inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2596636C (en) 2016-04-12
RU2007128625A (ru) 2009-03-20
IL184557A0 (en) 2007-10-31
PT1848694E (pt) 2010-02-02
RU2405771C2 (ru) 2010-12-10
UA91536C2 (uk) 2010-08-10
EP1848694B1 (en) 2009-11-25
US20090203665A1 (en) 2009-08-13
KR100928599B1 (ko) 2009-11-26
BRPI0607311A2 (pt) 2009-08-25
MA29245B1 (fr) 2008-02-01
ATE449761T1 (de) 2009-12-15
CN101119968A (zh) 2008-02-06
KR20070110329A (ko) 2007-11-16
JP4647670B2 (ja) 2011-03-09
TWI347944B (en) 2011-09-01
WO2006082001A1 (en) 2006-08-10
IL184557A (en) 2010-11-30
CN101119968B (zh) 2011-08-31
TW200639171A (en) 2006-11-16
US7557114B2 (en) 2009-07-07
EP1848694A1 (en) 2007-10-31
MY140012A (en) 2009-11-30
CA2596636A1 (en) 2006-08-10
AU2006210047B2 (en) 2011-03-03
DE602006010665D1 (en) 2010-01-07
US8188139B2 (en) 2012-05-29
NZ556434A (en) 2010-05-28
DK1848694T3 (da) 2010-01-25
NO20073720L (no) 2007-11-05
AR054327A1 (es) 2007-06-20
HRP20100076T1 (hr) 2010-03-31
NO340731B1 (no) 2017-06-06
CY1109829T1 (el) 2014-09-10
AU2006210047A1 (en) 2006-08-10
PL1848694T3 (pl) 2010-05-31
SI1848694T1 (sl) 2010-01-29
ZA200705834B (en) 2008-09-25
CR9258A (es) 2008-01-21
ES2334578T3 (es) 2010-03-12
US20060178381A1 (en) 2006-08-10
HK1117507A1 (en) 2009-01-16
MX2007009342A (es) 2007-09-21
JP2008529982A (ja) 2008-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51204B (sr) Heterociklični supstituisani fenil metanoni kao inhibitori glicin transportera 1
KR100883003B1 (ko) 알츠하이머병의 치료를 위한 글라이신 수송체1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서 바이- 및 트라이사이클릭 치환된페닐 메탄온
AU2016255431B2 (en) Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as AMPA receptor modulators
JP2003502272A (ja) 神経ペプチドｙ受容体拮抗薬としての二環式ピリジンおよびピリミジン誘導体
EA036630B1 (ru) Бициклические производные
RU2677697C1 (ru) Производные триазолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
AU2012295802A1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds and JAK inhibitors
KR20100031619A (ko) Ｍｋ２ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물
CN103304572A (zh) 一类3-氰基喹啉类化合物及其药用组合物和应用
CA2810659A1 (en) Quinoxaline compound
WO2015050212A1 (ja) Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
HK1117507B (en) Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
GB2448808A (en) Substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as agonists at GABA-A receptors for treating or preventing neurological or psychiatric disorders
Shealy et al. Thiadiazoles. IV. 4-Ureido-and 4-Amino-1, 2, 5-thiadiazole-3-carboxylic Acid Derivatives from [1, 2, 5] Thiadiazolo [3, 4-d] pyrimidine-5, 7 (4H, 6H)-diones1