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PT1848694E - Fenil-metanonas heterocíclicas substituídas, como inibidores do transportador de glicina 1 - Google Patents

Fenil-metanonas heterocíclicas substituídas, como inibidores do transportador de glicina 1 Download PDF

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PT1848694E
PT1848694E PT06706475T PT06706475T PT1848694E PT 1848694 E PT1848694 E PT 1848694E PT 06706475 T PT06706475 T PT 06706475T PT 06706475 T PT06706475 T PT 06706475T PT 1848694 E PT1848694 E PT 1848694E
Authority
PT
Portugal
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dihydro
methanesulfonyl
phenyl
alkyl
methanone
Prior art date
Application number
PT06706475T
Other languages
English (en)
Inventor
Emmanuel Pinard
Synese Jolidon
Roger David Norcross
Robert Narquizian
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36090902&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1848694(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO FENIL-METANONAS HETEROCÍCLICAS SUBSTITUÍDAS, COMO INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DE GLICINA 1
A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula I
em que R1 representa halogéneo, -0R1', -SR1", cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo com 5- ou 6- átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; R^/R1" representam hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído por halogéneo, -(CH2) x-ciclo-alquilo ou - (CH2) x -arilo; R2 representa -S (0)2-alquilo inferior, -S (0)2NH-alquilo inferior, N02 ou CN;
representa uma amina bicíclica aromática ou parcialmente aromática, que pode conter mais um ou dois átomos de N, seleccionados no grupo que consiste em 1
e em que um dos átomos de N adicionais do anel da amina biciclica aromática ou parcialmente aromática pode estar disponível sob a forma do seu óxido; Λ'νΛ
R3 a R10 representam hidrogénio, hidroxi, halogéneo, =0, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi inferior, CN, NO2, NH2, arilo, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, -NH-alquilo inferior, -N-(alquilo inferior)2, amida cíclica, -C(0)-amida cíclica, S-alquilo inferior, -S (0) 2-alquilo inferior, alquilo inferior substituído por halogéneo, alcoxi inferior substituído por halogéneo, alquilo inferior substituído por hidroxi, -0-(CH2) yalcoxi inferior, -0-(CH2) yC(0)N(alquilo inferior) 2 , -C (0)-alquilo inferior, -0-(CH2) x-arilo, -0-(CH2) x-cicloalquilo, -0-(CH2) χ-heterocicloalquilo, -C(0)0-alquilo inferior, -C(0)-NH-alquilo inferior, -C (0)-N(alquilo inferior)2, 2 2-oxi-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo ou 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; R' e R''' no grupo e) podem formar, em conjunto com -(¾) 4-, um anel com seis átomos no núcleo; ou R, R', R" e R'" representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior; e em que todos os grupos arilo-, cicloalquilo-, amida cíclica, heterocicloalquilo- ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, tal como definido para R1 , R1' , R1” e R3 a R10 podem estar insubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, =0, halogéneo, alquilo inferior, fenilo, alquilo inferior substituído por halogéneo ou alcoxi inferior; n, m, o, p, q, r, s e t representam 1 ou 2; x representa 0, 1 ou 2; y representa 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a excepção de (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-(6-nitro-indazol-l-il)metanona. 0 composto excluído é uma descrição acidental mencionada em Egypt. J. Pharm. Sei., vol. 29, N° 1-4, p. 545-551 (1988).
Os compostos englobados pela presente invenção são os que têm a estrutura seguinte: 3
em que as definições são as descritas antes. A presente invenção tem também por objecto processos para a preparação desses compostos, as composições farmacêuticas que os contêm e a sua utilização no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos.
Verificou-se, surpreendentemente que os compostos de fórmula geral I são bons inibidores do transportador de 4 glicina 1 (TGli-1) e que têm uma boa selectividade para os inibidores do transportador de glicina 2 (TGli-2). A esquizofrenia é uma doença neurológica progressiva e devastadora caracterizada por sintomas positivos episódicos tais como ilusões, alucinações, distúrbios do pensamento e psicose e sintomas negativos persistentes tais como diminuição do afecto, atenção perturbada e retraimento social e falhas cognitivas (Lewis DA e Lieberman JA, Neuron, 2000, 28: 325-33). Durante décadas a investigação tem-se focado na hipótese de "hiperactividade dopaminérgica" que tem levado a intervenções terapêutica que envolvem o bloqueio do sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ e Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5 (4): 507-518; Nakazato A e Okuyama S, et al, 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1): 75-98). Esta abordagem farmacológica aporta poucos sintomas negativos e cognitivos que são os melhores indicadores dos resultados funcionais (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174 (supl. 28): 44- 51) .
Em meados dos anos 60 foi proposto um modelo complementar da esquizofrenia baseado na acção psicotomimética causada pelo bloqueio do sistema de glutamato por compostos como fenciclidina (PCP) e agentes relacionados (cetamina) que eram antagonistas não concorrentes do receptor de NMDA. É interessante notar que, em voluntários saudáveis, a acção psicotomimética induzida por PCP incorpora sintomas positivos e negativos assim como disfunções cognitivas, parecendo-se assim de muito perto com a esquizofrenia em pacientes (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 e as referências ai indicadas). Além disso, os ratos transgénicos que expressam niveis reduzidos da subunidade de NMDAR1 exibem anomalias 5 comportamentais semelhantes às observadas nos modelos de esquizofrenia induzidos farmacologicamente, suportando um modelo em que a actividade reduzida do receptor de NMDA resulta num comportamento semelhante à esquizofrenia (Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236). A neurotransmissão do glutamato, em particular a actividade do receptor de NMDA, desempenha um papel critico na plasticidade sináptica, aprendizagem e memória, de tal modo que os receptores de NMDA parecem servir como comutadores graduados para comutar o limiar da plasticidade sináptica formação da memória (Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Willey, NY; Bliss TV and CoUingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39). Os ratos transgénicos que sobre-expressam a subunidade NR2B de NMDA exibem uma plasticidade sináptica acrescida e uma capacidade superior na aprendizagem e na memória (Tang JP et al., 1999, Nature: 401- 63-69).
Assim, se um déficit de glutamato estiver implicado na patofisiologia da esquizofrenia, seria previsível que a transmissão acrescida de glutamato, em particular por via da activação do receptor de NMDA, produzisse melhorias tanto nos efeitos anti-psicóticos como nos efeitos cognitivos. O aminoácido glicina é conhecido por ter pelo menos duas funções importantes no SNC. Actua como um aminoácido inibidor, ligando-se aos receptores de glicina sensíveis a estriquinina e também influencia a actividade excitadora, actuando como um co-agonista essencial, com o glutamato, para a função do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Embora o glutamato se liberte, de uma forma dependente da actividade, a partir de terminais sinápticos, a glicina 6 está aparentemente presente a um nível mais constante e parece modular/controlar o receptor para a sua resposta ao glutamato.
Uma das maneiras mais eficazes de controlar as concentrações sinápticas do neurotransmissor consiste em influenciar a sua absorção nas sinapses. Os transportadores de neurotransmissores, eliminando os neurotransmissores do espaço extracelular, podem controlar o seu período de vida extracelular e assim modular a dimensão da transmissão sináptica (Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sei, 23 (8) : 367-373) .
Os transportadores de glicina, que fazem parte dos transportadores do neurotransmissor da família do sódio e do cloro, desempenham um importante papel na terminação das acções glicinérgicas post-sinápticas e na manutenção de uma baixa concentração de glicina extracelular por meio da absorção de glicina nos terminais do nervo sináptico e nos processos gliais finos circundantes.
Clonaram-se dois genes distintos, transportadores de glicina (TGli-1 e TGli-2) a partir de cérebro de mamífero, que deram origem a dois transportadores com ~50 % de homologia da sequência de aminoácidos. O TGli-1 apresenta quatro isoformas originadas pelo uso de uma combinação alternativa e de um promotor alternativo (la, lb, lc e ld). Só se encontraram duas destas isoformas no cérebro de roedores (TGli-la e TGli-lb). TGli-2 também apresenta algum grau de heterogeneidade. Identificaram-se duas isoformas de TGli-2 (2a e 2b) no cérebro de roedores. TGli-1 é conhecido por estar localizado no SNC e nos tecidos periféricos, em que TGli-2 é específico para o SNC. TGli-1 tem uma distribuição predominante nos elementos gliais e encontra- 7 se não apenas nas áreas que correspondem aos receptores de glicina sensíveis a estricnina mas também fora dessas áreas, em que se presume estar envolvido na modulação da função do receptor de NMDA (Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol, 18: 13-20). Assim, uma estratégia para aumentar a actividade do receptor de NMDA consiste em elevar a concentração de glicina no micro-ambiente local dos receptores sinápticos de NMDA por inibição do transportador TGli-1 (Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. ScL USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol, 89 (2): 691-703).
Os inibidores dos transportadores de glicina são apropriados para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. A maioria dos estados de doenças implicadas consiste em psicoses, esquizofrenia (Armer RE e Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572), distúrbios psicóticos do humor tal como distúrbios depressivos profundos e severos, distúrbios do humor associados com distúrbios psicóticos tais como mania aguda ou depressão associada com distúrbios bipolares e distúrbios do humor associados com a esquizofrenia, (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202), distúrbios autísticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535), distúrbios cognitivos tais como demência, incluindo demência relacionada com a idade e demência senil do tipo Alzheimer, distúrbios da memória em mamíferos incluindo eres humanos, distúrbios de déficit de atenção e dor (Armer RE e Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572).
Assim, aumentando a activação dos receptores de NMDA por via da inibição de TGli-1 podem conseguir-se agentes que tratam psicoses, esquizofrenia, demência e outras doenças em que os processos cognitivos estão afectados, tal como déficit de atenção ou doença de Alzheimer.
Constituem objectos da presente invenção os compostos de fórmula geral I per se, a utilização dos compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para o fabrico de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com a activação dos receptores de NMDA por via da inibição de TGli-1, o seu fabrico, medicamentos à base de um composto de acordo com a presente invenção e a sua produção assim como a utilização dos compostos de fórmula I no controlo ou na prevenção de doenças tais como psicoses, disfunção da memória e da aprendizagem, esquizofrenia, demência e outras doenças em que os processos cognitivos estão afectados, tal como distúrbios de déficit de atenção ou doença de Alzheimer.
As indicações preferidas utilizando os compostos da presente invenção são esquizofrenia, falhas cognitivas e doença de Alzheimer.
Além disso, a presente invenção inclui todas as misturas racémicas, todos os seus enantiómeros e/ou isómeros ópticos correspondentes.
Tal como se utiliza aqui, a expressão "alquilo inferior" indica um grupo saturado, de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo e similares. Os grupos alquilo preferidos são grupos com 1-4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza aqui, o termo "cicloalquilo" indica um anel de carbono saturado, contendo de 3 a 6 átomos de carbono. 9
Tal como se utiliza aqui, o termo "heterocicloalquilo" indica um anel de carbono saturado, contendo de 3 a 6 átomos de carbono tal como foi definido antes e em que pelo menos um dos átomos de carbono está substituído por um heteroátomo, seleccionado no grupo que consiste em N, 0 ou S. Exemplos desses grupos são tetra-hidropiran-2, 3 ou 4-ilo, tetra-hidrofuran-2 ou 3-ilo, oxetan-3-ilo, [1,4]— dioxin-2-ilo e similares. A expressão "alquilo, substituído por halogéneo" indica, por exemplo, os grupos que se seguem: CF3, CHF2, CH2F, ch2cf3, ch2chf2, ch2ch2f, ch2ch2cf3, ch2ch2ch2cf3, CH(CF3)CH2CH3, c [ (CH3) 2]-cf3, ch2ch2ci, ch2cf2cf3, ch2cf2chf2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 ou CH(CH2F)CH2F. Preferem-se os grupos CH2CF3, CF3 ou CH(CH3)CF3. A expressão "alcoxi inferior" indica um grupo saturado, de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como descrito antes, em que os grupos estão ligados por via de um átomo de oxigénio. 0 termo "arilo" indica um anel aromático de carbono com um ou dois elementos no núcleo, por exemplo, fenilo, benzilo ou naftilo. A expressão "amida cíclica" indica um grupo heterocicloalquilo tal como foi definido antes e em que o átomo de N está ligado a um grupo bicíclico aromático ou parcialmente aromático ou ao anel de fenilo, tal como definido na reivindicação 1, por exemplo piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, di-oxo-tiomorfolina, pirrolidina, pirazolina, imidazolidina, azetidina e similares. Esses grupos podem estar substituídos por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em 10 halogéneo, hidroxi, fenilo, alquilo inferior alcoxi inferior ou =0. A expressão "heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo" indica, por exemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, iso-tiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo ou similares. A expressão "sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais como ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares.
Os compostos de fórmula I mais preferidos são os de fórmula I A.
Especialmente preferidos são os compostos de fórmula I A em que R1 representa OR1 e R1 representa tem o significado definido antes.
Pertencem a este grupo os compostos específicos que se seguem: (5,6-dicloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, rac-(5,β-dicloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, 11 [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (5-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, (5,6-dicloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropil-sulfani1-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, (5-cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, (5-cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)fenil]-metanona, (5-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(5-trifluorometil-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, 4-isopropoxi-N-metil-3-(5-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carbonil)-benzeno-sulfonamida, (5-cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (5-cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-iso-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, (5-cloro-6-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(5-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, [[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-(5-metil-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, 12 [[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifiuoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-metoxi-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (5-trifluorometoxi-1,3-di-hidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(4-metil-tiazol-2-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(2-metil-piridin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil] -[5-(5-metil-tiofen-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (5-tiazol-2-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, (5-etilsulfanil-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, (5-cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (5-cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-iso-butoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, (5-fluoro-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, (5-etoxi-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, 13 (5-cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il) -(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5- (tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2—il]-metanona, (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]- [5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-(3,3-difluoro-piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- [5- (2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[ (IR,5S)-5-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il) -1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- [5- (tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona, 14 [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- [5- (tetra-hidro-piran-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2 — i1]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (5-piridin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -metanona, [ 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (5-piridin-3-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-fenil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, [5- (2-cloro-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil] -metanona, [5-metano-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi-)-fenil]- (5-tiofen-3-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(4-metil-tiofen-2-il) -1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-(4-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5- (3-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5- (2 — fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, 15 [5-(3, 5-difluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(3-metoxi-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (5-tiofen-2-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(4-metil-tiofen-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (5-pirazol-l-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) - metanona, [5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- [5- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-cloro-6- (tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona, rac- (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, rac-[5-metano-sulfonil-2- (2,2,3,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, rac-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5- (tetra-hidro-piran-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-cloro-6-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona, rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, 16 ((IS,4S)-5-cloro-6-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2. 1]hept-5-il-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-fluoro-6- (tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-metanona, [5-(3-fluoro-oxetan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il] -[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- [5- (3,3,3-trifluoro-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, (5-fluoro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, (5-fluoro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -[5-metano-sulfonil-2- (2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona, (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-pian-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3, 3-pentafluoro-propoxi)-fenil]- [5- (tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-metanona, [5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona, [5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, 17 [5-fluoro-6- (tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-fluoro-6- (tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil) -metanona, [5-fluoro-6- (tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona ou [5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona.
Os compostos de fórmula I A preferidos são aqueles em que R1 representa fenilo insubstituido ou substituído, por exemplo, os compostos que se seguem: (5-cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -(3'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-metanona ou (4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona.
Os compostos de fórmula I B que se seguem são compostos preferidos: (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(3-tri-fluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona, 18 (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(3-trifluoro-metil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo-[3, 4-b]piridin-6-il)-metanona, (4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(3-tri-fluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona, (3',4'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)- (3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]- (3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3, 4-b]piridin-6-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]- (3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3, 4-b]piridin-6-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(2-metil-3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo- [3,4-b]piridin-6-il)-metanona, [3-(4-fluoro-fenil)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]- [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]piridin-6-il)-metanona ou [2-(4-fluoro-fenil)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-[5-metano-sulfonil-2-(S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona
Os compostos de fórmula IC preferidos são os seguintes: 19 (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(6-tri-fluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona, (4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(6-tri-fluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona, (3',4'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il) -(6-tri-fluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]- (6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3, 4-c] -piridin-2-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]- (6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3, 4-c]-piridin-2-il)-metanona, [6-(4-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona ou [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-pirrolo-[3, 4-c]piridin-2-il)-metanona.
Os compostos de fórmula I D específicos são os seguintes: [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(2-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo-[3, 4-d]pirimidin-6-il)-metanona, (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(2-trifluoro-metil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanona, (4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(2-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanona, 20 (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(2-metil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4—d]pirimidin-6-il)-metanona ou [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(2-metil-5,7-di-hidro-pirrolo[3, 4-d]-pirimidin-6-il)-metanona.
Os compostos de fórmula I E preferidos são os seguintes: 1-(4-metano-sulfonil-bifenil-2-carbonil)-2,3-di-hidro-lH-indole-4-carbonitrilo, éster metílico do ácido 1-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-2,3-di-hidro-lH-indole-4-carboxílico, éster metílico do ácido 1-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-indole-4-carboxílico ou (4-bromo-2,3-di-hidro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
Os compostos de fórmula I F específicos são os seguintes: (5-bromo-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifiuoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, 1-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil]-lH-indole-6-carbonitrilo, (6-cloro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona ou (4-bromo-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona.
Os compostos de fórmula I G específicos são os seguintes: 21 [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (5-nitro-indazol-l-il)-metanona, (5-cloro-indazol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona ou (5,7-Dicloro-indazol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)— 2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
Um composto de fórmula I H especifico é o seguinte: (5,6-dimetil-benzoimidazol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
Os compostos de fórmula I da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados por processos conhecidos na técnica, por exemplo, por um processo que se descreve a seguir, processo esse que consiste na: a) reacção de um composto de fórmula
seleccionado no grupo que consiste em 22
IIA R‘
IIB
ΛθΓ>κ R R’ Λνη
R
H
IIF (tf),
IIH com um composto de fórmula
O HO
III na presença de um agente de activação, tal como TBTU, com um composto de fórmula
que inclui as estruturas seguintes
IB 23
em que as definições são as descritas antes, ou na b) reacção de um composto de fórmula
.v ha! hsi IV A ou —ha!
hal .ri hal IV B ou
JVC --hal _yhal
IV D em que hal representa um grupo halogéneo tal como Br ou Cl com um composto de fórmula 24
V na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, para se obter os compostos de fórmulas
V
ou em que os substituintes têm o significado definido antes e se desejado, a conversão dos compostos obtidos nos sais de adição de ácidos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com a variante do processo descrita antes e com os esquemas 1-2 que se seguem. Os materiais iniciais ou estão comercialmente disponíveis ou, de alguma forma, são conhecidos da literatura química ou podem ser preparados de acordo com processos bem conhecidos na técnica.
Utilizaram-se as abreviaturas que se seguem: 25
TBTU tetrafluoroborato de (2-(lH-benzotriazole-1- il)-1,1,3,3-tetrametilurónio)
Esquema 1
Preparação dos compostos de fórmulas IA, IB, IC, ID, I E, I F, I G e I H:
26
em que os substituintes têm os significados definidos antes
Trata-se um composto de fórmula II (II A, II B, II C, II D, II E, II F, II G e II H) com um composto de fórmula III na presença de TBTU e de uma base, tal como N-etildi-isopropilamina para se obter um composto de fórmula I (IA, I B, I C, I D, I E, I F, I G e I H) . 27
Esquema 2
Preparação de compostos de fórmulas ΙΑ, I B, iCelDem que R e R', na fórmula geral I, representam, em geral, hidrogénio: R‘
R‘
em que os substituintes têm os significados definidos antes.
Trata-se um composto de fórmula IV (A, B, C e D) com um compost de fórmula V, na presence de hidreto de sódio para se obter um compost de fórmula I (A, B, C e D).
Os ácidos de fórmula III podem ser preparados por várias vias como se mostra nos esquemas 3-7. 28
Esquema 3
em que X = halogéneo
Por exemplo, os compostos de fórmula Illa em que R1’ representa alquilo inferior, alquilo inferior substituído por halogéneo ou - (CH2)x-cicloalquilo podem ser preparados por reacção de um composto de halogéneo de fórmula VI com um álcool de fórmula RrOH, eventualmente na presença de um sal de cobre como Cu(I)Br e uma base, tal como tritilamina (esquema 3), a temperatura elevada.
Esquema 4 8 OH X 0 HG j X 0 m- 9'R" O / yS ph3p Va Υί Hp HCT 1 J DRAD j Mitsunabu T vm T Wía k ™ R”
Alternativamente, os compostos de fórmula Illa, em que R1 representa alquilo inferior, alquilo inferior substituído por halogéneo ou - (CH2) x-cicloalquilo podem ser preparados por reacção de um composto de hidroxi de fórmula VII com um álcool de fórmula R^OH, nas condições da reacção de Mitsunobu, na presença de uma fosfina como trifenilfosfina ou difenil-2-piridilfosfina e um dialquil-azadicarboxilato como dietilazadicarboxilato ou azodi-carboxilato de di-terc-butilo, para se obter compostos 29 intermédios de fórmula VIII, seguido de hidrólise, na presença de uma base aquosa tal como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de litio (esquema 4).
Esquema 5 Q x HÕ
&
tf VX em que X = halogéneo tf ffl'b
Os compostos de fórmula Illb em que R1' representa alquilo inferior, alquilo inferior substituído por halogéneo ou - (CH2)x-cicloalquilo podem ser preparados por reacção de um composto de halogéneo de fórmula VI com um tiol de fórmula RrSH, eventualmente na presença de uma base, tal como carbonato de césio, carbonato de potássio ou carbonato de sódio (esquema 5), a temperatura elevada.
Esquema 6
HO
em que X = halogéneo
Os compostos de fórmula IIIc em que R1 representa um grupo heterocicloalquilo, contendo um átomo de N, podem ser preparados por reacção de um composto de halogéneo de fórmula VI com uma amina de fórmula 30 eventualmente na presença de uma base, tal como carbonato de césio, carbonato de potássio ou carbonato de sódio (esquema 5), a temperatura elevada.
Esquema 7
Os compostos de fórmula Illd podem ser preparados por reacção de um composto de halogéneo de fórmula IX com ariltributilestanho, nas condições de reacção de Stille, na presença de um catalisador de paládio como tris(di-benzilidenoacetona)dipaládio(0) , para se obter compostos intermédios de fórmula X, seguido de hidrólise, na presença de uma base aquosa tal como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de litio (esquema 7) . Os materiais iniciais de fórmulas VI, VII e IX (como se mostra nos esquemas 3-7) substituídos por halogéneo ou substituídos por hidroxilo ou estão disponíveis comercialmente ou são de alguma forma conhecidos da literatura química ou podem ser preparados utilizando uma variedade de processos bem conhecidos na técnica.
Os compostos bis-halogenados de fórmula IVa, na qual R3 e R4 representam H podem ser preparados por processos bem conhecidos na técnica. 31
Esquema 8
•'V'' iM-hala- succinimida
halhal
XI C
ÍVC
IV D N ΚΜ·$8(ο~ írVI: JL .........................* succinimida
X! D
Por exemplo, os compostos de fórmula IV A, IV B, IV C e IV D, podem ser preparados por reacção de um composto orto-dimetilado de fórmulas XI A, XI B, XI C e XI D, respectivamente, com uma N-halo-succinimida tal como N-bromo-succinimida (esquema 8). 32
Esquema 9
Μ Λ
OH j cloreto de tionilo R ------- "R* OH XHB
Alternativamente, os compostos de fórmulas IV A, IV B, IV C e IV D podem ser preparados por reacção de um composto orto-di-hidroximetilado de fórmula XII (XII A, XII B, XII C e XII D) com um agente de cloração tal como cloreto de tionilo (esquema 9).
Os compostos orto-dimetilados e -di-hidroximetilados de fórmula XI (A, B, C e D) e XII (A, B, C s D) , tal como se mostra nos esquemas 8 e 9 ou estão disponíveis comercialmente ou são de alguma forma conhecidos da literatura química ou podem ser preparados utilizando uma variedade de processos bem conhecidos na técnica.
Os compostos de amida de fórmula V podem ser preparados por processos bem conhecidos na técnica. 33
Esquema 10
O O Η1
cloreto de 1-oxalilo .......- hidróxido de 2-amónio R*
V
LB
Por exemplo, os compostos de fórmula V podem ser preparados por reacção de compostos ácidos de fórmula III com um agente de activação tal como cloreto de oxalilo seguido de tratamento com hidróxido de amónio (esquema 10).
Esquema 11
Preparação de compostos de fórmulas II A, II B, II C e II D representando, R e R' átomos de hidrogénio. BHa.THF Λ-f i w Λ-t Jw'
MH
II A
O
XII í A
o 8Ha THF Λ;ί
MH
il B
O XMI i
ÍR\1UU/NH II c
P
(RS)”"t^LqNH
O XIII c 0
MH N Λ
ÍRsi -fr MH N IIP
O
XIII P 34
Por exemplo, os compostos de fórmulas II A, II B, II C e II D podem ser preparados por reacção de compostos de ftalimida de fórmula XIII (A, B, C e D) na presença de um agente de redução tal como um complexo de borano e THF (esquema 11). Os compostos de ftalimida de fórmula XIII (A, B, C e D) (como se mostra no esquema 11) ou estão disponíveis comercialmente ou são de alguma forma conhecidos da literatura química ou podem ser preparados utilizando uma variedade de processos bem conhecidos na técnica.
Esquema 12
Preparação de compostos de fórmulas II A, II B, II C e II D
Acido trifluoro-
_.h_t Trifenilmetilamina . \ Í V\ Ácido trifluoro-acético tf- Tr tt G
Di-isopropiletilamina R R·
R XIV C R R1
Trifenilmetilamina
"JL M
Acido trifluoro-acético i-Tf---- <*v4 j -NH IV 0
Di-isopropiletilamina ^ R’
r A/ 8D 35
Alternativamente, os compostos de fórmulas II A, II B, II C e II D podem ser preparados por reacção de compostos bis-halogenados de fórmula IV (A, B, C e D) na presença de trifenilmetilamina e uma base tal como di-isopropil-etilamina para se obter compostos intermédios de fórmula XIV (A, B, C e D), seguida da desprotecção na presença de um ácido tal como ácido trifluoroacético (esquema 12).
No caso em que os compostos de fórmula geral II contêm uma funcionalidade reactiva (por exemplo substituintes de halogéneo ou substituintes de tioéter) em R3, R4 ou R5, podem realizar-se outras reacções quer nos compostos de fórmula II (A, B, C, D) ou nos compostos de fórmula II em que o átomo de azoto está protegido (isto é Boc ou tritilo) ou os compostos de fórmula I de modo a modificar o substituinte R3 para R6. Exemplos dessas reacções incluem interconversões de grupos funcionais (por exemplo, alteração do estado de oxidação tal como tioéter para o substituinte sulfona), reacções de acoplamento mediadas por catalisadores organometálicos (paládio, cobre) (por exemplo, reacções de acoplamento de Stille, Suzuki ou Buchwald, no caso em que há um substituinte de halogéneo reactivo). Essas reacções podem ser realizadas utilizando uma variedade de processos bem conhecidos na técnica e podem dar-se exemplos específicos, a título de referência, nos exemplos aqui descritos a seguir. Nos casos em que essas reacções são realizadas em compostos de fórmula II em que o átomo de azoto está protegido (isto é, Boc ou tritilo), a desprotecção de grupos de protecção em meio ácido (isto é, HC1, ou ácido trifluoroacético) é realizada subsequentemente. 36
Além disso, podem preparar-se aminas bicíclicas aromáticas ou parcialmente aromáticas sob a forma dos seus óxidos
por oxidação de um composto de fórmula I com ácido 3-cloroperbenzóico em diclorometano e agitação da mistura à temperatura ambiente durante cerca de 72 horas.
Isolamento e purificação dos compostos 0 isolamento e a purificação dos compostos e dos produtos intermédios aqui descritos podem ser efectuados, se desejado, por qualquer processo apropriado de separação ou purificação tal como, por exemplo, filtração, extracção, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia de camada fina, cromatografia em camada espessa, cromatografia preparativa em liquido a baixa e alta pressão ou uma combinação destes processos. Ilustrações específicas de processos de isolamento e separação apropriados podem ser dados como referência para as preparações e os exemplos indicados aqui a seguir. Contudo, obviamente podem utilizar-se outros processos de separação ou de isolamento equivalentes. As misturas racémicas de compostos quirais de fórmula I podem ser separados utilizando CLAP quiral.
Os sais de adição de ácido dos compostos básicos de fórmula I podem ser convertidos nas bases livres correspondentes por meio do tratamento com pelo menos um equivalente estequiométrico de uma base apropriada tal como hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amónia e similares. 37
Os compostos de fórmula I e os sais de adição utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem propriedades farmacológicas válidas. Especificamente, verificou-se que os compostos da presente invenção são bons inibidores do transportador de glicina I (TGli-1).
Os compostos foram investigados de acordo com o ensaio que se dá aqui a seguir.
Soluções e materiais
Meio MEMD completo: Mistura nutriente F- 12 (Gibco Life-technologies), soro bovino fetal (FBS) a 5 %, (Gibco life technologies), penicilina/estreptomicina a 1 % (Gibco life technologies), higromicina a 0,6 mg/ml (Gibco life technologies), glutamina 1 mM (Gibco life technologies)
Tampão de absorção (TA): NaCl 150 mM, Hepes-Tris 10 mM, pH 7,4, CaCl2 1 mM, KC1 2,5 mM, MgSCg 2,5 mM, ( + )D-glicose 10 mM. Células OHC-Flp-in™ (Invitrogen n° de Cat R758-07) transfectadas de forma estável com ANDc de TGli-lb m.
Ensaio de inibição da absorção de glicina (TGli-lb m)
No primeiro dia, colocaram-se em placas, células de mamíferos (OHC-Flp-in™), transfectadas com ADNc de TGli-lb m, a uma densidade de 40.000 células/poço em meio F-12 completo, sem higromicina em placas de cultura de 96 poços. No 2° dia, aspirou-se o meio e lavaram-se as células duas vezes com tampão de absorção (TA). Incubaram-se então as células durante 20 min a 22 °C quer com (i) um concorrente 38 sem potencial, (ii) glicina não radioactiva 10 mM, (iii) uma concentração de um inibidor potencial. Utilizou-se uma gama de concentrações do potencial inibidor para gerar dados para o cálculo da concentração do inibidor resultando em 50 % do efeito (por exemplo CI50, a concentração do concorrente que inibe a absorção de glicina de 50 %) .
Adicionou-se então imediatamente uma solução contendo [3H] — glicina 60 nM (11-16 Ci/mmole) e glicina não radioactiva 25 μΜ. Incubaram-se as placas com uma ligeira agitação e parou-se a reacção por aspiração da mistura e lavagem (três vezes) com TA arrefecido com gelo. Fez-se a lise das células com liquido de cintilação, agitou-se 3 horas e contou-se a radioactividade nas células utilizando um contador de cintilação.
Os compostos mais preferidos exibiram uma CI50 (μΜ) no TGli-1 < 0,05
Exemplo CI50 (μΜ) Exemplo CI50 (μΜ) Exemplo CI50 (μΜ) 5 0,042 206 0,041 334 0,02 9 0,031 211 0,034 335 0,031 15 0,021 217 0,037 337 0,022 16 0,048 218 O O 340 0,025 17 0,012 221 0,022 344 0,02 24 0,019 224 0,019 345 0,034 27 0,022 240 0,0456 347 0,043 32 0,037 248 0,026 356 0,013 35 0,028 249 0,022 357 0,03 43 0,034 252 0,033 359 0,01 49 0,034 255 0,017 360 0,022 56 0,016 256 0,032 361 0,002 59 0,036 268 0,028 363 0,004 71 0,049 269 0,014 364 0,005 74 0,031 270 0,035 365 0,033 99 0,042 271 0,029 366 0,002 100 0,045 272 0,034 367 0,0015 103 0,046 273 0,047 368 0,005 118 0,038 283 0,016 370 0,047 121 0,047 287 0,043 371 0,006 124 0,03 290 0,022 372 0,004 125 0,03 295 0,04 373 0,015 39
Exemplo CI5o (μΜ) Exemplo CI5o (μΜ) Exemplo Ciso (μΜ) 139 0,014 300 0,017 374 0,003 140 0,036 304 0,008 375 0,015 146 0,047 305 0,037 376 0,016 148 0,032 306 0,087 377 0,007 155 0,044 312 0,032 378 0,035 156 0,047 315 0,017 379 0,007 157 0,025 317 0,024 380 0,005 158 0,024 321 0,034 382 0,024 163 0,045 322 0,012 168 0,033 323 0,013 169 0,003 324 0,045 170 0,048 330 0, 02 172 0,03 331 0,022 204 0,019 332 0,041 205 0,046 333 0,047
Os compostos de fórmula I e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula I podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. Contudo, a administração pode ser efectuada rectalmente, por exemplo sob a forma de supositórios, parentericamente, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.
Os compostos de fórmula I podem ser tratados com veiculos inertes, inorgânicos ou orgânicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção de preparações farmacêuticas. Pode-se utilizar lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e similares, por exemplo, como veiculos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Veiculos apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. 40
Consoante a natureza da substância activa, normalmente não são necessários veiculos no caso de cápsulas de gelatina mole. Os veiculos apropriados para a produção de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleos vegetais e similares. Os veiculos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-liquidos e líquidos e similares.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes que alteram o sabor ou antioxidantes. Podem ainda conter outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico.
Os medicamentos que contêm um composto de fórmula I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico também constituem um dos objectos da presente invenção, assim como um processo para a sua produção, que compreende a formação de uma forma galénica de administração juntando um ou mais compostos de fórmula I e/ou sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e, se desejado, um ou mais substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico, em conjunto com um ou mais veículos inertes sob o ponto de vista terapêutico.
As indicações mais preferidas, de acordo com a presente invenção são as que incluem distúrbios do sistema de nervoso central, por exemplo, o tratamento ou a prevenção de esquizofrenia, falhas cognitivas e doença de Alzheimer. 41 A dose pode variar dentro de amplos limites e deverá obviamente ser ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. No caso de administração oral, a dose para adultos pode variar entre cerca 0,01 mg até cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou uma quantidade correspondente de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A dose diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior pode também ser excedido quando se verificar que isso é indicado.
Formulação de comprimidos (Granulação húmida)
Item Ingredientes mg/comprimido
Item Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose anidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4 . Celulose microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Processo de fabrico 1. Misturam-se os itens 1, 2, 3 e 4 e faz-se a sua granulação com água purificada. 2. Secam-se os grânulos a 50 0 C. 3. Passam-se os grânulos através de um equipamento de moagem apropriado. 4. Adiciona-se o item 5 e mistura-se três minutos; comprime-se numa prensa apropriada.
Formulação de cápsulas 42
Item Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose hidratada 159 123 148 — 3. Amido de milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600
Processo de fabrico 1. Misturam-se os itens 1, 2 e 3 num misturador apropriado durante 30 minutos. 2. Adicionam-se os itens 4 e 5 e mistura-se durante 3 minutos. 3. Enchem-se as cápsulas apropriadas.
Os exemplos que se seguem, ilustram a presente invenção e não pretendem limitar o seu âmbito. Utilizaram-se nos exemplos as abreviaturas que se seguem: n-Boc-piperazina: Carboxilato de terc-butilo e 1- piperazina,
Oxone®: (peroxi-mono-sulfato de potássio) 2KHS05*KHS04*K2S04, TBTU: tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio;
Preparação de produtos intermédios
Exemplo AI 6-Cloro-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-ilamina
43 A 25,4 mmole de 5-amino-6-cloroisoindolino-l, 3-diona (comercial, CAS: 5566-48-3) adicionou-se 127 mmole de um complexo de borano-THF e agitou-se a mistura resultante a 80 °C durante 16 h. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e parou-se a reacção por adição, de gota a gota, de 50 ml de metanol. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 min, adicionou-se 50 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a mistura resultante a 80 °C durante 30 min antes de se arrefecer para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Basificou-se o resíduo por adição de hidróxido de sódio concentrado. Recolheram-se os cristais resultantes por filtração, lavaram-se sequencialmente com água, uma pequena quantidade de acetona e uma pequena quantidade de éter e depois secou-se in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco sujo. EM (m/e) : 171,1 ({37C1}M+H+, 40 %), 169,2 ({35C1}M+H+, 100 %) .
Exemplo Ά2 3-Bromo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina a) 5-Bromo-2,3-bis-bromometil-piridina 8r
Fez-se o refluxo de uma mistura de 2,8 mmole de 5-bromo-2,3-dimetil-piridina (CAS: 27063-90-7), 5, 61 mmole de N-bromosuccinimida e 0,06 mmole de AIBN em 5 ml de tetraclorometano, durante 4 horas. Arrefeceu-se então a 44 mistura para a TA, filtrou-se e concentrou-se o filtrado in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo que se utilizou na reacção seguinte sem mais purificação. b) 3-Bromo-6-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4—b]- piridina
Agitou-se a 60 °C, durante 2h, uma mistura de 0,87 mmole de 5-bromo-2,3-bis-bromometil-piridina, 1,1 mmole de tritilamina e 2,61 mmole de DIPEA em 3 ml de DMF. A mistura reaccional evaporou-se in vacuo. Recolheu-se o resíduo em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água, secaram-se com sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (SÍO2, heptano/-diclorometano) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro. EM (m/e): 243,4 (ião de tritilo, 100 %) (c) 3-Bromo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 —b]piridina
A uma solução a 0o C de 0,18 mmole de 3-bromo-6-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4—b]piridina em 0,5 ml de clorofórmio e 0,5 ml de metanol adicionou-se, gota a gota, 45 1 ml de ácido trifluoroacético. Passados 5 minutos de agitação a 0o C e 30 minutos a TA, concentrou-se a mistura reaccional. Recolheu-se o resíduo em água /éter e adicionou-se 1 ml de HC1 IN. Extraiu-se a fase aquosa com éter (2 vezes), depois basificou-se com NaOH 5N e extraiu-se com diclorometano (3 vezes). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (m/e): 199,0 (M+, 100 %)
Exemplo A3
Cloridrato de 5-cloro-6-pirrolidin-l-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) 5-Cloro-6-iodo-isoindole-l,3-diona
o !
Cl A uma suspensão agitada de 96,1 mmole de 5-amino-6-cloroisoindolino-1,3-diona (comercial, CAS: 5566-48-3) em 170 ml de água adicionou-se, gota a gota, a 10 °C, uma solução de 11 ml de ácido sulfúrico concentrado em 50 ml de água. Depois de se arrefecer a mistura para 5 °C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 120 mmole de nitrito de sódio em 40 ml de água e agitou-se continuamente a 0 °C durante 90 min. Adicionou-se então, gota a gota, uma solução de 327 mmole de iodeto de potássio em 80 ml de água durante 40 min enquanto se mantinha a temperatura da reacção entre 0 e 5 °C. Aqueceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e em seguida 46 aqueceu-se a 35 °C durante 45 min e depois a 60 °C durante 30 min antes de se arrefecer novamente para a temperatura ambiente e diluiu-se com tetra-hidrofurano/acetato de etilo (1/2) . Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica sequencialmente com tio-sulfito de sódio aquoso e salmoura e depois secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Suspendeu-se novamente o resíduo em 300 ml de diclorometano, agitou-se durante 10 min à temperatura ambiente e recolheram-se os cristais resultantes por filtração para se obter o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro. EM (m/e) : 308,9 ({37C1}M+H+, 35 %) , 306, 9 ({35C1 }M+H+, 100 %) . (b) 5-Cloro-6-iodo-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparou-se em analogia com o exemplo Al a partir de 5-cloro-6-iodo-isoindole-l,3-diona e complexo de borano-THF. Sólido branco sujo. EM (m/e): 282, 0 ({37C1}M+H+, 35%), 279, 9 (|35 Cl}M+H+, 100 %) . (c) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
A uma suspensão agitada de 10,4 mmole de 5-cloro-6-iodo-2,3-di-hidro-lH-isoindole em 30 ml de diclorometano adicionou-se 12,5 ml de (BochO e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 h. Concentrou-se a solução 47 resultante in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia (Si02, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco. EM (m/e) : 326, 0 ({37C1} [M+H“ Me2C=CH2]\ 35 %) , 324,0 ({35C1}[M+H~ Me2C=CH2]+, 100 %) . (d) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-pirrolidin-l-il-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Lit. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (30), 7215-7218. A uma suspensão agitada de 2,63 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2- carboxílico em 20 ml de tolueno adicionou-se 0,24 mmole de 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo, 0,08 mmole de um complexo de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e clorofórmio e 3,68 mmole de terc-butóxido de sódio e agitou-se a mistura a 110 °C durante 2 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se duas vezes com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (Si02, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo. EM (m/e) : 325,2 ({37C1 }M+H+, 35 %), 323,2 ({35C1}M+H+, 100 %) . (e) Cloridrato de cloro-6-pirrolidin-l-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole 48
ο A uma suspensão agitada de 0,12 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-pirrolidin-l-il-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico em 1 ml de dioxano adicionou-se 1,86 mmole de uma solução de ácido clorídrico (4 M em dioxano) e agitou-se a mistura a 90 °C durante 2 h. Concentrou-se então a mistura reaccional in vácuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM (m/e) : 325,2 ({37C1}M+H+, 35 %), 323,2 ({35C1}M+H+, 100 %) .
Exemplo A4 Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butilico do ácido 5-cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxilico P i
Lit. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2719-2722. A uma suspensão agitada de 1,58 mmole de éster terc-butilico do ácido 5-cloro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A3(c)) em 3ml de N-metilpirrolidona adicionou-se 0,05 mmole de um complexo de tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio e clorofórmio e 0,32 mmole de trifenilfosfina e agitou-se a mistura a 50 °C durante 10 min. Adicionou-se então 0,16 mmole de iodeto de cobre (I) e agitou-se a mistura a 50 °C durante mais 10 min. Finalmente, adicionou- 49 se 3,48 mmole de tetrametil-estanho e agitou-se a mistura reaccional a 80 C durante 16 h. Arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se duas vezes com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia (Si02, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo. EM (m/e): 214,1 ({37C1} [M+tr Me2C=CH2]+, 35%), 324,0 ({35C1}[M+H' Me2C=CH2]+, 100 %). íb]_ Cloridrato de 5-cloro-6-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Cl o
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e HCl. Sólido cinzento. EM (m/e): 170,1 ({37C1}M+H+, 35 %), 168,3 ({35C1}M+H+, 100 %) .
Exemplo Ά5
Cloridrato de 5-cloro-6-etilsulfanil-2,3-di-hidro-lH-iso-indole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-etilsulfanil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
50
Lit. Org. Lett. 2002, 4 (20), 3517-3520. A uma suspensão agitada de 0,66 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A3(c)) em 5 ml de isopropanol adicionou-se 1,32 mmole de etileno-glicol, 0,07 mmole de iodeto de cobre (I), 1,32 mmole de carbonato de césio, 0,13 mmole de 1,20 — fenantrolina e 3,29 mmole de etil-mercaptano e agitou-se a mistura reaccional a 120° C durante 1 h. Arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente e concentrou-se in vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia (SÍO2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM (m/e) : 260,0 ({37C1}[M+H“ Me2C=CH2]+, 42%), 258,1 ({ 35C1} [M+H'Me2C=CH2]+, 100 %). Í&L Cloridrato de 5-cloro-6-etilsulfanil-2,3-di-hidro-lH- isoindole
CH
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e HC1. Sólido branco sujo. EM (m/e): 216,2 ({37C1 }M+H+, 42%), 214,2 ({35C1}M+H+, 100 %) .
Exemplo A6
Cloridrato de 5-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-metoxil-l,3-di-hidro-isoíndole-2-carboxílico 51
Lit. Org. Lett. 2002, 4 (6), 973-976. A uma suspensão agitada de 1,84 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-iodo-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A3(c)) em 7 ml de metanol adicionou-se 0,18 mmole de iodeto de cobre (I), 3.69 mmole de carbonato de césio e 0,37 mmole de 1,20-fenantrolina e agitou-se a mistura reaccional a 140° C durante 16 h. Arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (Si02, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido vermelho claro. EM (m/e): 230,2 ({37C1}[M+H~
Me2C=CH2]+, 42 %), 228,2 ({35C1}[M+H- Me2C=CH2]+, 100 %) . (b) Cloridrato de 5-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-iso-indole
κ CH
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e HC1. Sólido branco sujo. EM (m/e): 186,1 ({37C1}M+H+, 30%), 184,1 ({35C1}M+H+, 100 %) .
Exemplo A7
Cloridrato de 5-cloro-6-etano-sulfonil-2,3-di-hidro-lH-isoindole 52 (a) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-etano-sulfonil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
A uma solução agitada de 0,61 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A5(a)) em 5 ml de diclorometano adicionou-se 1,51 mmole de ácido 3-cloroperoxibenzóico e agitou-se a mistura reaccional a 50 °C durante 90 min. Arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente, diluiu-se com diclorometano e lavou-se sequencialmente com uma solução aq. de carbonato de sódio e com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM (m/e): 292,0 ({37C1}[M+H“ Me2C=CH2]+, 44%), 324,0 ({35C1} [M+H-Me2C=CH2]+, 100 %). (b) Cloridrato de 5-cloro-6-etano-sulfonil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
CH
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-etano-sulfonill, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e HC1. Sólido cinzento. EM (m/e): 248,1 ({37C1}M+H+, 30%), 246,2 ({35C1}M+H+, 100 %) . 53
Exemplo Αδ 2-Cloro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (a) 2-Cloro-6-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina
Preparado em analogia com o exemplo A2 (b) a partir de 6-cloro-2,3-bis-clorometil-piridina (CAS: 220001-94-5) e trifenilmetilamina. Espuma amarela clara. EM (m/e): 397,0 (M\ 100 %) (b) 2-Cloro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 —b]piridina
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de 2-cloro-6-1riti1-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 —b]piridina e ácido trifluoroacético. Sólido castanho claro. EM (m/e): 154,9 (M+ , 100 %)
Exemplo A9 2,3-Di-hidro-lH-isoindole-4-carbonitrilo (a) 2-Triril-2,3-di-hidro-lH-isoindole-4-carbonitrilo
54
Preparado em analogia com o exemplo A2 (b) a partir de 2,3-bis-bromometil-benzonitrilo (CAS: 66126-18-9) e tri-fenilmetilamina. Espuma amarela. (b)2,3-Di-hidro-lH-isoindole-4-carbonitrilo
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de 2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole-4-carbonitrilo e ácido trifluoracético. Sólido castanho claro.
Exemplo AIO 5-Pirrolidin-l-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butilico do ácido 5-pirrolidin-l-il-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-bromo-l,3-di-hidro-iso-indole-2-carboxílico (CAS: 201940-08-1) e pirrolidina. Sólido cor-de-laranja. EM (m/e) : 289,2 (M+H , 100 -s) . (b) 5-Pirrolidin-l-il-2,3-di-hid£P 1H isoindole 55
Ν
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-pirrolidin-l-il-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e HC1. Óleo castanho. EM (m/e): 189,6 (M+H+, 100 %)
Exemplo All
Cloridrato de 5-etilsulfanil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Lit. Tetrahedron 2004, 60, 7397-7403. A uma suspensão agitada de 1,34 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-bromo-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (CAS: 201940-8-1) em 2 ml de dioxano adicionou-se 0,03 mmole de 1,1'-bis(di-isopropilfosfino)ferroceno, 0,03 mmole de acetato de paládio, 1,61 mmole de terc-butóxido de sódio e 2,68 mmole de etanotiol e agitou-se a mistura a 100 °C durante 16 h. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo/tetra-hidrofurano e lavou-se com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um óleo castanho que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. (b) Cloridrato de 5-etilsulfanil-2,3-di-hidro-lH-isoindole 56
Μ
Cl
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e HC1. Sólido castanho claro. EM (m/e) : 216,3 (M+H+, 100 %)
Exemplo A12 5-Cloro-6-flúor-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) 1,2-Bis-bromometil-4-cloro-5-fluoro-benzeno o. Γ
Preparado em analogia com o exemplo A2 (a) a partir de l-cloro-2-flúor-4,5-dimetil-benzeno (CAS: 116850-30-7) e NBS. Óleo castanho. (b) 5-Cloro-6-flúor-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (b) a partir de 1,2-bis-bromometil-4-cloro-5-fluoro-benzeno e trifenil- metilamina. Óleo castanho. (c) 5-Cloro-6-flúor-2,3-di-hidro-lH-isoindole 57
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de 5- cloro-6-flúor-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole e ácido trifluoracético. Sólido castanho claro.
Exemplo A13 6- Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrole[3,4-b]piridina (a) 4,5-Bis-clorometil-2-trifluorometil-piridina
F A uma suspensão, à temperatura ambiente, de 2,5 mmole de (5-hidroximetil-2-trifluorometil-piridin-4-il)-metanol (CAS: 765298-25-7) em 3 ml de diclorometano adicionou-se, gota a gota, 12,5 mmole de cloreto de tionilo. Passada 1 hora, a mistura reaccional evaporou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (S1O2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 66 %). EM (m/e): 243,0 (M-H, 100 %) (b) 6-Trifluorometil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-b]piridina
58
Preparado em analogia com o exemplo A2 (b) a partir de 4,5-bis-clorometil-2-trifluorometil-piridina e trifenil-metilamina. Sólido branco. (c) piridina 6-Trifluorometil-2,3-di-hydro-lH-pirrolo[3, 4 — c] —
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de 6-trifluorometil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo-[3,4]-piridina e ácido trifluoracético. Sólido branco sujo.
Exemplo A14 2-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (a) Éster dimetilico do ácido 6-trifluorometil-piridino-2,3-dicarboxilico
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 10 minutos, uma mistura de 245 mmole de ácido periódico e 1,1 mmole de hidrato de tricloreto de ruténio em 40 ml de acetonitrilo e 40 ml de tetracloreto de carbono. Adicionou-se, em porções, 17 mmole de 2-trifluorometil-quinolina (CAS: 1701-38-8), durante 2,5 horas. Manteve-se a temperatura abaixo de 45 °C por arrefecimento ocasional com um banho de gelo. Depois da adição, arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo, secou-se sobre 59 sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 65 ml de N,N-dimetilformamida. Adicionou-se 48 mmole de carbonato de césio, seguido de 97 mmole de iodeto de metilo. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante a noite, diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com acetato de etilo. Depois de se concentrar, purificou-se o produto impuro obtido por cromatografia (SÍO2; acetato de etilo/n-heptano a 1:4) para se obter o composto do título sob a forma de um líquido amarelo. Rendimento: 37%. EM (m/e): 264,0 (MH+, 44 %) (b) (3-Hidroximetil-6-trifluorometil-piridin-2-il)-metanol
F
Arrefeceu-se, para 0 °C uma solução de 6 mmole de éster dimetílico do ácido 6-txifluorometil-piridino-2,3-dicarboxílico em 10 ml de metanol. Adicionou-se 12 mmole de boro-hidreto de sódio e 6 mmole de cloreto de cálcio e agitou-se a mistura resultante durante a noite, à temperatura ambiente. Depois de se arrefecer novamente para 0o neutralizou-se a mistura reaccional por adição de 5 ml de ácido clorídrico aquoso 3M. Concentra-se a mistura, diluiu-se com água e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Depois de se concentrar, purificou-se o produto impuro obtido por cromatografia (SÍO2; acetato de etilo/n-heptano a 1:1) para se obter 0 composto do título sob a forma de um óleo amarelo. Rendimento: 72%. EM (m/e): 208,1 (MH+, 100%) (c) 2-Trifluorometil-6-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [3,4-b]-piridina 60
Arrefeceu-se uma solução de 7 mmole de (3- hidroximetil-6-trifluorometil-piridin-2-il)-metanol em 20 ml de diclorometano. Adicionou-se 0,15 mmole de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina e 15 mmole de cloreto de mesilo, seguido da adição cuidadosa de 28 mmole de trietil-amina. Depois de se agitar durante 1 hora a 0o C, extraiu-se a mistura reaccional com diclorometano, secou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o mesilato impuro em 10 ml de N,N-dimetil-formamida, tratou-se com 21 mmole de DIPEA e 9 mmole de trifenil-metilamina e manteve-se, durante a noite, a 60 °C. Concentrou-se a mistura resultante, diluí-se com água e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Depois de se concentrar, purificou-se o produto impuro por cromatografia (SÍO2; acetato de etilo/n-heptano a 1:4) para se obter 0 composto do título sob a forma de um óleo amarelo viscoso. Rendimento: 37%. (d) 2-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina
F
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de 2-trifluorometil-6-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]-piridina e ácido trifluoroacético. Sólido amarelo claro. EM (m/e): 189,3 (M+H+, 100 %)
Exemplo Ά15 β-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-ilamina 61 (a) Ácido 4-fluoro-5-trifluorometil-ftàlico
o A uma solução agitada de 2,34 mmole de l-fluoro-4,5-dimetil-2-trifluorometil-benzeno (CAS: 116850-000) em 14 ml de ácido acético glacial adicionou-se, gota a gota, 2,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. Adicionou-se então, em pequenas porções, 16,4 mmole de óxido de crómio (VI) enquanto se arrefecia a mistura reaccional num banho de gelo. Retirou-se então o banho de gelo e agitou-se continuamente à temperatura ambiente durante 16 h. Verteu-se então a mistura reaccional em água e extraiu-se duas vezes a mistura com tetra-hidrofurano. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido cinzento que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM (m/e): 250,9 ([M-H]", 100%) (b) 5-Amino-6-trifluorometil-isoindole-l,3-diona
Q A uma solução agitada de 2,14 mmole de ácido 4-fluoro-5-trifluorometil-ftálico em 7 ml de N- metilpirrolidona adicionou-se 4,28 mmole de ureia e agitou-se a mistura a 140 °C durante 2 h e depois a 160 °C durante 4 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se 62 sequencialmente com água e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo em éter/penano (1/1) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo. EM (m/e): 229,1 ([M-H]", 100 %) (c) 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-ilamina
Preparou-se em analogia com o exemplo AI a partir de 5-amino-6-trifluorometil-isoindole-l,3-diona e complexo de borano-tetra-hidrofurano. Sólido amarelo. EM (m/e): 203,3 (M+H+, 100 %)
Exemplo A16 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pyrrolo[3,4-b]piridina (a) (3-Hidroximetil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-metanol
A uma suspensão, à temperatura ambiente, de 9,06 mmole de 3-trifluorometil-5H-fluoro[3,4-b]piridin-7-ona (CAS: 765298-32-6) em 40 ml de etanol adicionou-se, em porções, 19,9 mmole de boro-hidreto de sódio. Passados 30 minutos, arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C, adicionou-se HCl 2N a ρΗ 1 e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Recolheu-se o resíduo em água, neutralizou-se a mistura com 63
NaOH IN e depois saturou-se com NaCl. Extraiu-se a fase aquosa 6 vezes com diclorometano. Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo. EM (m/e) : 230,1 (M+Na, 100 %) (b) 2, 3-Bis-clorometil-5-trifluorometil-pvridina
Preparou-se em analogia com o exemplo AI3 (a) a partir de (3-hidroximetil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-metanol e cloreto de tionilo. Óleo vermelho. EM (m/e): 243, 1 ([Μ—H]+, 100 %) (c) 3-Trifluorometil-6-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridina
Preparado em analogia com o exemplo A2 (b) a partir de 2,3-bis-clorometil-5-trifluorometil-piridina e trifenil- metilamina. Sólido branco. EM (m/e): 431,3 (MH+, 100 %) (d) 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4—b]-piridina 64 Ρ
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de 3- trifluorometil-6-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]-piridina e ácido trifluoroacético. Óleo amarelo. EM (m/e): 189,4 (M+H+, 100 %)
Exemplo A17 4- Flúor-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) 3-Fluoro-N,N-di-isopropil-5-trifluorometil-benzamida
A uma suspensão de 15,9 mmole de ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzóico em 20 ml de tolueno contendo 2 gotas de DMF adicionou-se 79,7 mmole de cloreto de tionilo a 0 °C. Aqueceu-se a mistura a 85 °C durante 5 horas. Eliminou-se cuidadosamente o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o liquido incolor em 25 ml de diclorometano e arrefeceu-se para 0 °C. Adicionou-se, gota a gota, 63,8 mmole de di-isopropilamina. Deixou-se a mistura aquecer para a TA. Passada 1 hora eliminou-se o dissolvente in vacuo. Recolheu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com água. Extraíram-se as águas de lavagem uma vez com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (S1O2, heptano/acetato de etilo) para se 65 obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro (rendimento de 85%). EM (m/e): 291,9 (M +, 100 %) (b) 3-Fluoro-2-formill-N,N-di-isopropil-5-trifluorometil- benzamida
Arrefeceu-se um frasco de 200 ml, de fundo redondo, contendo 20 ml de éter de dietilo, para -75°C depois adicionou-se, sequencialmente, 22,15 mmole de di-isopropilamina, 22,15 mmole de n-butil-lítio em hexano 1,6 M e uma solução de 14,77 mmole de 3-fluoro-N,N-di-isopropil-5-trifluorometil-benzamida em 20 ml de éter de dietilo. Agitou-se a mistura a -75 durante 2 horas. Adicionou-se, gota a gota, 2,9 ml de DMF. Depois agitou-se a mistura reaccional durante mais uma hora, aqueceu-se a mistura e agitou-se, à temperatura ambiente durante 30 minutos. Parou-se a reacção com 100 ml de ácido cítrico a 10 % e extraiu-se 3 vezes com éter. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (SÍO2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 90%). EM (m/e): 320,1 (M+H+, 100 %) (c) 4-Fluoro-6-trifluorometil-3H-isobenzofuran-l-ona
66 A uma solução de 5,39 mmole de 3-fluoro-2-formil-N,N-di-isopropil-5-trifluorometil-benzamida em 17 ml de etanol adicionou-se, em porções, 5,39 mmole de boro-hidreto de sódio. Manteve-se a temperatura a 30 °C com um banho de água. Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 50 minuto e depois arrefeceu-se num banho de água gelada. Destruiu-se o excesso de boro-hidreto de sódio por adição de HCl 2N. Eliminou-se o etanol in vacuo. Recolheu-se o residuo em 25 ml de HCl 6N e fez-se o refluxo a 120 °C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e extraiu-se 3 vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia (SÍO2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branco (rendimento de 71 %). EM (m/e): 220,2 (M+, 100 %) (d) (2-Fluoro-6-hidroximetil-4-trifluorometil-fenil)- metanol
Preparado em analogia com 0 exemplo AI6 (a) a partir de 4-fluoro-6-trifluorometil-3H-isobenzofuran-l-ona e boro-hidreto de sódio. Óleo incolor. EM (m/e): 225,1 (M+H+, 100 %) (e) 4-Flúor-6-trifluorometil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole 67
Preparado em analogia com o exemplo AI4 (c) a partir de (2-fluoro-6-hidroximetil-4-trifluorometil-fenil)-metanol. Óleo amarelo. (f) 4-Flúor-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de 4- flúor-6-trifluorometil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole e ácido trifluoracético. Óleo amarelo. EM (m/e): 206,1 (M+H+, 100 %)
Exemplo Ά18 5- Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) N,N-Di-isopropil-4-trifluorometoxi-benzamida o
Preparado em analogia com o exemplo AI7(a) a partir de ácido 4-(trifluorometoxi)-benzóico. Óleo amarelo. EM (m/e): 290,2 ([M+H]+, 100 %) 68 (b) 2-Formil-N,N-di-isopropil-4-trifluorometoxi-benzamida
Preparado em analogia com o exemplo AI7(b) a partir de N,N-di-isopropil-4-trifluorometoxi-benzamida. Óleo amarelo. EM (m/e): 318,1 ([M+H]+, 100 %) (c) 5-Trimetoxi-3H-isobenzofuran-l-ona
o Λ'
Preparado em analogia com o exemplo AI7 (c) a partir de 2-formil-N,N-di-isopropil-4-trifluorometoxi-benzamida. Agulhas brancas. EM (m/e): 219,1 ([M+H]+ , 100 %) (d) (2-Hidroximetil-5-trifluorometoxi-fenil)-metanol
Preparado em analogia com o exemplo AI6 (a) a partir de 5-trifluorometoxi-3H-isobenzofuran-l-ona. Óleo incolor. (e) 5-Trifluorometoxi-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole 69
Preparado em analogia com o exemplo AI4 (c) a partir de (2-hidroximetil-5-trifluorometoxi-fenil)-metanol. Óleo vermelho claro. (f) 5-Trifluorometoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de e 5-trifluorometoxi-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole ácido trifluoracético. Óleo castanho escuro.
Exemplo A19 Ácido trifluoroacético de 5-difluorometoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindolina (a) Éster terc-butilico do ácido 5-difluorometoxi-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Agitou-se, durante a noite, a 65 °C, uma mistura contendo 0,68 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-hidroxi-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (CAS: 226070-47-9), 0,68 mmole de carbonato de potássio e 0,68 mmole de clorodifluoroacetato de etilo em 1,5 ml de DMF. Repartiu-se 70 então a mistura entre acetato de etilo e água e separou-se então a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluente: n-heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 40 %) . (b) Ácido trifluoroacético de 5-difluorometoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindolina o
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-difluorometoxi-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico utilizando ácido trifluoroacético em vez de ácido clorídrico. Óleo castanho escuro.
Exemplo A20 2-Metil-3-trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]-piridina (a) Di-isopropilamida do ácido 6-metil-5-trifluorometil-piridino-2-carboxílico
0'
Preparado em analogia com o exemplo A17 (a) a partir de ácido 6-metil-5-trifluorometil-piridino-2-carboxílico 71 (CAS: 855916-28-8). Óleo amarelo. EM (m/e): 289,1 ([M+H]+ , 100 %) (b) Di-isopropilamida do ácido 3-formil-6-metil-5-trifluorometil-piridino-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo AI7 (b) a partir de di-isopropilamida do ácido 6-metil-5-trifluorometil-piridino-2-carboxílico Óleo amarelo. EM (m/e): 316,9 ([M+H]+ , 100 %) (c) 2-Metil-3-trifluorometil-5H-furo[3,4-b]piridin-7-ona
F
Preparado em analogia com o exemplo AI7 (c) a partir de di-isopropilamida do ácido 3-formil-6-metil-5-trifluorometil-piridino-2-carboxílico Sólido branco. EM (m/e): 218,1 ([M+H]+ , 100 %) (d) (3-Hidroximetil-6-metil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-metanol
O
ô 72
Preparado em analogia com o exemplo A16(a) a partir de 2-metil-3-trifluorometil-5H-furo[3,4-b]pieidin-7-ona. Sólido branco. EM (m/e): 222,1 ([M+H]+, 100 %) (e) 2,3-Bis-clorometil-6-metil-5-trifluorometil-piridina
Preparou-se em analogia com o exemplo AI3 (a) a partir de (3-hidroximetil-6-metil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-metanol. Óleo incolor. EM (m/e): 257,0 ([M+H]+ , 100 %) (f) 2-Metil-3-trifluorometil-6-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo-[3,4-b]piridina
Preparado em analogia com o exemplo A2 (b) a partir de 2,3-bis-clorometil-6-metil-trifluorometil-piridina. Sólido amarelo claro. EM (m/e): 445,1 ([M+H]+, 100 %) (q) 2-Metil-3-trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]-piridina
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de 2-metil-3-trifluorometil-6-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo- 73 [ 3,4-b]piridina. Óleo amarelo claro. EM (m/e): 202,8 ([M+H]+ , 100 %)
Exemplo A21
Rac-5-metil-3-trifluorometil-6,7-di_hidro-5H-pirrolo[3,4-b]-piridina (a) Di-isopropilamida do ácido 3-acetil-5-trifluorometil-piridino-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A17 (b) a partir de di-isopropilamida do ácido 5-trifluorometil-piridino-2-carboxílico (CAS: 765298-31-5) e N-metoxi-N-metilacetamida em vez de dimetilformamida. Sólido cor-de-laranja. EM (m/e) : 317,1 ([M+H]+ , 100 %) (b ) rac-5-Metil-3-trifluorometil-5H-furo[3,4-b]-piridin-7-ona
F
Preparado em analogia com o exemplo AI7 (c) a partir de di-isopropilamida do ácido 3-acetil-5-trifluorometil-piridino-2-carboxílico Sólido branco. EM (m/e): 217,1 ([M+H]+ , 100 %) 74 (c) rac-1- (2-Hidroximetil-5-trifluorometil-piridin-3-il) - etanol (c) rac-1- (2-Hidroximetil-5-trifluorometil-piridin-3-il) - o
Preparado em analogia com o exemplo A16 (a) a partir de rac-5-metil-3-trifluorometil-5H-furo[3,4-b]pieidin-7-ona. Óleo incolor. EM (m/e): 222,2 ([M+H]+ , 100 %) (d) rac-5-Metil-3-trifluorometil-6-tritil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4 —b]-piridina
Preparado em analogia com o exemplo AI4 (c) a partir de rac-1- (2-hidroximetil-5-trifluorometoxi-piridin-3-il)-etanol. Óleo amarelo. (e) rac-5-Metil-3-trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de rac-5-metil-3-trifluorometil-6-tritil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo-[3,4-b]piridina. Óleo amarelo. EM (m/e): 203,3 ([M+H]+ , 100 %) 75
Exemplo Ά22 6-Cloro-2,3-di-hidro-lH-pirrole[3,4-b]piridina (a) 6-Cloro-N,N-di-isopropil-nicotmamida
Preparado em analogia com o exemplo AI7 (a) a partir de ácido 2-cloropiridina-5-carboxílico. Óleo amarelo. EM (m/e) : 241,3 ([M+H]\ 100 %) (b) 6-Cloro-4-formil-N,N-di-isopropil-nicotinamida ct
Preparado em analogia com o exemplo AI7(b) a partir de N,N-di-isopropil-4-trifluorometoxi-benzamida. Óleo amarelo. EM (m/e): 269,2 ([M+H]+ , 100 %) (c) 6-Cloro-lH-furo[3,4 — c]piridin-3-ona
Cf
Preparado em analogia com o exemplo AI7 (c) a partir de 6-cloro-4-formil-N,N-di-isopropil-nicotinamida. Sólido branco. (d) (6-Cloro-4-hidroximetil-piridin-3-il)-metanol 76 ο
Preparado em analogia com o exemplo AI6 (a) a partir de 6-cloro-lH-furo[3,4-c]piridin-3-ona. Sólido branco. EM (m/e): 172,0 ([M-H]“, 100 %) (e) 6-Cloro-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-b]-piridina
Preparado em analogia com o exemplo AI4 (c) a partir de (6-cloro-4-hidroximetil-piridin-3-il)-metanol. Espuma branca. (f) 6-Cloro-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-b]piridina
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de 6-cloro-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina. Sólido branco. EM (m/e): 155,1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A23 5-(4-Metil-tiazol-2-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole 77 (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] -di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Agitou-se a 70 °C, durante 6 horas, uma mistura contendo 5,03 mmole de éster terc-butilico do ácido 5-bromo-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (CAS: 201940-08-1), 16,6 mmole de carbonato de potássio, 5,5 mmole de bis(pinacolato)diboro e 0,15 mmole de sal de adição de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (II) diclorometano em 15 ml de DMF desgaseifiçado. Eliminou-se o dissolvente in vacuo. Agitou-se o resíduo em 30 ml de diclorometano. Filtrou-se a mistura concentrou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se o óleo impuro numa cassete Flashpack de 50 g (Eluente: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 63 %) . EM (m/e) : 346,1 ([M+H]+, 100 %) (b) Éster terc-butílico do ácido 5-(4-metil-tiazol-2-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Agitou-se a 90 °C durante 43 horas uma mistura contendo 3,2 mmole de éster terc-butilico do ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico, 15,9 mmole de carbonato de potássio, 3,8 mmole de 2-iodo-4-metil-tiazole (CAS: 34203- 78 25-3) e 0,1 mmole de tetraquistrifenilfosfina em 11 ml de DMF desgaseifiçado. Eliminou-se o dissolvente in vácuo. Recolheu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a mistura duas vezes com água. Extraiu-se a camada aquosa uma vez com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se o óleo impuro numa cassete Flashpack de 50 g (Eluente: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 36 %) . EM (m/e): 316,1 (M+, 100 %) (c) 5-(4-Metil-tiazol-2-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Γ
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(4-metil-tiazol-2-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e utilizando ácido trifluoroacético em vez de ácido clorídrico. Sólido castanho. EM (m/e): 217,1 ([M+H]+ , 100 %)
Exemplo A24 5-(2-Metil-piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(2-metil-piridin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
79
Agitou-se a 100 °C durante 1,5 horas, uma mistura contendo 1,4 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico, 4,8 mmole de fluoreto de potássio, 1,4 mmole de 4-cloro-2-picolina (comercial) e 0,03 mmole de bis(tri-terc-butilfosfina)paládio em 5 ml de dioxano desgaseifiçado. Eliminou-se o dissolvente in vacuo.
Recolheu-se o residuo em acetato de etilo. Lavou-se a mistura duas vezes com água. Extraiu-se a camada aquosa uma vez com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SC>4, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se o óleo impuro numa cassete Flashpack de 20 g (Eluente: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 69 %). EM (m/e): 311,2 ([M+H]+, 100 %) (b) 5-(2-Metil-piridin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(2-metil-piridin-2-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e utilizando ácido tri-fluoroacético em vez de ácido clorídrico. Sólido castanho. EM (m/e): 211,0 ([M+H]+ , 100 %)
Exemplo A25 5-(5-Metil-tiofen-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole 80 (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(5-metil-tiofen-3-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A23 (b) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e 4-bromo-2-metiltiofeno (comercial). Sólido amarelo claro. EM (m/e): 315,2 ([M+] , 100 %) (b) 5-(5-Metil-tiofen-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(5-metil-tiofen-3-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e utilizando ácido trifluoroacético em vez de ácido clorídrico. Sólido amarelo claro. EM (m/e): 216,1 ([M+H]+ , 100 %)
Exemplo A26 5-(5-Metil-tiazol-2-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(5-metil-tiazol-2-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico 81
Preparado em analogia com o exemplo A23 (b) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2- carboxílico e 2-iodo-5-metil-tiazol (CAS: 847547-16-4). Sólido amarelo. EM (m/e) : 317,0 ([M+] , 100 %) (b) 5-(5-Metil-tiazol-2-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(5-metil-tiazol-2-il) -1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e utilizando ácido tri-fluoroacético em vez de ácido clorídrico. Goma castanha. EM (m/e) : 217,0 ([M+H]+ , 100 %)
Exemplo Ά27 5-Tiazol-2-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-tiazol-2-il-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
\ 82
Preparado em analogia com o exemplo A23 (b) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxí-lico e 2-iodo-tiazol (CAS: 3034-54-6). Óleo amarelo. EM (m/e): 303,1 ([M+H]+ , 100 %) (b) 5-Tiazol-2-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-tiazol-2-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e utilizando ácido trifluoroacético em vez de ácido clorídrico. Goma amarela. EM (m/e): 202,8 ([M+H]+ , 100 %)
Exemplo A28 2-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirimidina (a) Éster terc-butílico do ácido 3-[1-dimetilamino-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-pirrolidino-l-carboxílico
~Á
Manteve-se durante a noite, a 60 °C, uma solução de 13,5 mmole de N-BOC-3-pirrolidona e 13,5 mmole de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal em 50 ml de N,N-dimetilformamida. Parou-se a reacção por meio da adição de 83 50 ml de água e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para se obter o composto do título impuro sob a forma de um óleo amarelado. Rendimento = 90 %. EM (m/e): 241,4 ([M+H]+ , 100 %) (b) Éster terc-butílico do ácido 2-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4—d]pirimidino-6-carboxílico
Preparou-se uma solução fresca de etanolato de sódio dissolvendo 182 mg de sódio em 50 ml de etanol. Adicionou-se a esta solução 7,9 mmole de éster terc-butílico do ácido 3-[1-dimetilamino-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-pirrolidino-l-car-boxílico e 7,9 mmole de trifluoroacetamidina e fez-se o refluxo da mistura durante a noite. Concentrou-se a solução resultante, hidrolisou-se e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. A cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo/heptano) originou o composto do título com um rendimento de 44 %. EM (m/e): 290,3 ([M+H]+, 40 %) (c) Trifluoroacetato de 2-trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina
Dissolveu-se 3,4 mmole de éster terc-butílico do ácido 2-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico numa mistura de 20 ml de diclorometano e 3 g de 84 ácido trifluoroacético. Manteve-se a mistura a 45 °C durante 3 horas e concentrou-se para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido ceroso. Rendimento = 100 %. EM (m/e): 190,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo Ά29 4-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-indole a) Dimetil-[(E)-2-(2-nitro-6-trifluorometil-fenil)-vinil- amina
Manteve-se uma solução de 17 mmole de 2-metil-3-nitrobenzotrifluoreto e 43 mmole de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal em 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida a 120 °C durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional in vácuo para se obter o composto do titulo impuro. Rendimento = 83%. EM (m/e): 261,1 ([M+H]+, 90 %) (b) 4-Trifluorometil-lH-indole
Dissolve-se 7,7 mmole de dimetil-[(E)-2-(2-nitro-6-trifluorometil-fenil)-vinil]-amina em 20 ml de metanol. Adicionou-se 200mg de paládio a 5 % em carvão e hidrogenou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e à pressão 85 atmosférica. Quando mais nenhum hidrogénio foi absorvido (aproximadamente 3 horas), filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se e dissolveu-se em éter de dietilo. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 M e salmoura e concentrou-se para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelado. Rendimento = 58 %. EM (m/e) : 184,9 ([M+H]+ , 100 %) (c) 4-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-indole
P
Dissolveu-se 4,4 mmole de 4-trifluorometil-lH-indole em 8 ml de ácido acético. Adicionou-se 8,8 mmole de cianoboro-hidreto de sódio, de uma só vez e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Adicionou-se 20 ml de água. Tratou-se a mistura reaccional com hidróxido de sódio aquoso a 40 % até estar básica. A extracção com acetato de etilo origina o composto do titulo impuro sob a forma de um sólido ceroso amarelado. Rendimento = 76 %. EM (m/e): 188,4 ([M+H]+ , 97 %)
Exemplo Ά30 2,3-Di-hidro-lH-isoindole-4-carbonitrilo
86
Preparou-se este composto em analogia com o exemplo A29 (c) , partindo de 4-cianoindole. Rendimento = 15 %. EM (m/e) : 144,1 ( [M+] , 53 %)
Exemplo Ά31 rac-5-Cloro-3-metil-2,3-di-hidro-lH-indole
α
Preparou-se este composto em analogia com o exemplo A29 (c) , partindo de 4-metilindole. Rendimento = 49 %. EM (m/e) : 133,1 ([M+] , 80 %)
Exemplo Ά32 2-(2,3-Di-hidro-lH-indol-4-iloxi)-N,N-dimetil-acetamida
Preparou-se este composto em analogia com o exemplo A29 c) , a partir de 2-(lH-indol-4-iloxi)-N,N-dimetil-acetamida. Rendimento = 36 %. EM (m/e): 221,1 ([M+H]+ , 100 %)
Exemplo A33 4-Cloro-5-metoxi-2,3-di-hidro-lH-indole 87
Preparou-se este composto em analogia com o exemplo A29c), a partir de 4-cloro-5-metoxi-2,3-di-hidro-lH-indole (CA = [68935-48-8]). Rendimento = 42 %. EM (m/e) : 184,1 ([M+H]+ , 100 %)
Exemplo Ά34 (2,3-Di-hidro-lH-indol-4-il)-metanol
o
Preparou-se este composto em analogia com o exemplo A29 (c), partindo de 4-formil-indole. Rendimento = 81 %. EM (m/e) : 150,3 ([M+H]+ , 100 %)
Exemplo A35
Cloridrato de 5-etilsulfanil-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Ácido 4-iodo-5-trifluorometil-ftálico
Preparado em analogia com o exemplo AI5 (a) a partir de l-iodo-4,5-dimetil-2-trifluoeometil-benzeno (CAS: 88 165323-73-9) e óxido de crómio (VI). Sólido cinzento. EM (m/e): 359,0 ([M-H]', 100 %) (b) 5-Iodo-6-trifluoro metil-isoindole-1,3-diona jF p
o
Preparado em analogia com o exemplo AI5 (b) a partir do ácido 4-iodo-5-trifluorometil-ftálico. Sólido castanho. EM (m/e): 339,9 ([M-H]', 100 %) (c) 5-Iodo-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lfl-isoindole
Preparou-se em analogia com o exemplo AI a partir de 5-iodo-6-trifluorometil-isoindole-l,3-diona e complexo de borano e tetra-hidrofurano. Sólido castanho. EM (m/e): 314,0 (M+H]\ 100 %) (d) Éster terc-butílico do ácido 5-iodo-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (c) a partir de 5-iodo-6-trifluorometil-6-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole e dicarbonato de di-terc-butilo. Sólido branco. EM (m/e): 358,0 ( [M+H" Me2 C=CH2]+, 100 %) . 89 (e) Éster terc-butílico do ácido 5-etilsulfanil-6- trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A5 (a) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-iodo-6-trifluorometil-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e etil-mercaptano. Sólido branco. EM (m/e): 292,1 ([M+H- Μβ2 C=CH 2]+, 100 %) . (f) Cloridrato de 5-etilsulfanil~6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Cl
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-etilsulfanil-6-trifluoro-metil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido amarelo. EM (m/e): 284,3 ([M+H]+ , 100 %)
Exemplo A36
Trifluoroacetato de 5-flúor-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster dimetílico do ácido 4-fluoro-5-trifluorometil-ftálico 90
A 7,93 mmole de ácido 4-fluoro-5-trifluorometil-ftálico (exemplo A15(a)) em 20 ml de metanol adicionou-se 1,19 mmole de ácido sulfúrico conc. e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 dias. Arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se, sequencialmente, com uma solução aq. 0,5 M de hidróxido de sódio e salmoura. Separou-se então a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 54 %). EI-EM (m/e): 280,1 (M+ , 5%), 249,1 ([M-MeO]+, 100%). (b) (4-Fluoro-2-hidroximetil-5-trifluorometil-fenil) -me- tanol
p A 23,6 mmole de LiAlH4 em 10 ml de THF adicionou-se, gota a gota, ao longo de 5 min, uma solução de 3,93 mmole de éster dimetilico do ácido 4-fluoro-5-trifluorometil-ftálico em 5 ml de THF. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h e depois aqueceu-se a 50 °C durante 20 min. Parou-se a reacção por meio da adição, gota a gota, de 8 ml de acetato de etilo, agitou-se durante mais 15 min a 50°C, depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e acidificou-se para pH 1 por meio da adição, gota a gota, de HC1 aq. 5M. Dividiu-se então a mistura entre acetato de etilo e salmoura e separou-se então a fase orgânica, secou- 91 se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluente: metanol/diclorometano) para se obter o composto do título sob a forma de um óleo incolor (rendimento de 57 %) . MS (m/e) : 283, 1 ( [M+OAc) Γ 100,%), 223, 1 ( [M-H]", 20 %) · (c) 5-Fluoro-6-trifluorometil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-iso-indole
A uma mistura de 1,56 mmole de (4-fluoro-2-hidroximetil-5-trifluorometil-fenil)-metanol e 0,08 mmole de DMAP em 5 ml diclorometano a 0°C adicionou-se, gota a gota, 3,28 mmole de cloreto de metano-sulfonilo e 6,25 mmole de trietilamina. Agitou-se a mistura a 0 °C durante 1 h e depois parou-se a reacção com água. Extraiu-se a mistura com diclorometano e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em DMF e depois adicionou-se, sequencialmente, 4,68 mmole de N,N-di-isopropiletilamina e 2,03 mmole de trifenilmetilamina. Aqueceu-se a mistura a 60 °C durante 1 dia e depois a 80 °C durante mais um dia. Arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/heptano) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco amorfo (rendimento de 23 %). EM (m/e): 370,1 ([M—Ph]+, 100 %) . 92 (d) Trifluoroacetato de 5-fluoro-6-trifluorometil-2,3-di- hidro-lH-isoindole
F A uma mistura de 0,33 mmole de 5-fluoro-6-trifluorometil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole em 1,5 ml de metanol e 1,5 ml de clorofórmio a 0 °C adicionou-se, gota a gota, 1,63 mmole de ácido trifluoroacético e depois agitou-se a mistura à TA durante 3 h antes de se concentrar in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 100 %) . EM (m/e): 206,1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo Ά37
Cloridrato de 5-cloro-6-piperidin-l-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-piperidin-l-il-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A3 (c)) e piperidina. Sólido amarelo. EM (m/e): 339, 1 ({37C1}M+H+, 29 %) , 337,1 ({35C1}M+H+, 100 %) . 93 (b) Cloridrato de 5-cloro-6-piperidin-l-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-piperidin-l-il-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido castanho. EM (m/e) : 239,2 ({37C1}M+H+, 35 %), 237,1 ({35C1}M+H+, 100 %) .
Exemplo Ά38
Cloridrato de 5-(2-metoxi-etoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) 5-Iodo-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo AI a partir de 5-iodo-isoindole-1,3-diona (CAS: 98556-60-6) e um complexo de borano e tetra-hidrofurano. Sólido castanho. EM (m/e): 246, 1 ( [M+H] +, 100 %) (b) Éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
94
Preparado em analogia com o exemplo A3 (c) a partir de 5-iodo-2,3-di-hidro-lH-isoindole e dicarbonato de di-terc-butilo. Sólido branco. EM (m/e): 290,0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 (c) Éster terc-butílico do ácido 5-(2-metoxi-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A6 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e 2-metoxietanol. Sólido branco. EM (m/e): 237,9 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (d) Cloridrato de 5-(2-metoxi-etoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Cl
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(2-metoxi-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido branco. EM (m/e): 194,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A39
Cloridrato de 1-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-pirrolidin-2-ona 95 (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Lit. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729. A uma suspensão agitada de 0,58 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b) ) em 4 ml de dioxano adicionou-se 0,12 mmole de iodeto de cobre (I), 1,74 mmole de carbonato de potássio e 0,17 mmole de 1,2-diaminociclo-hexano e 2,90 mmole de 2-pirrolidona e agitou-se a mistura reaccional a 140° C durante 16 h. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (SÍO2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco. EM (m/e): 247,3 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (b) Cloridrato de_1-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il) - pirrolidin-2-ona
Cl
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido branco sujo. EM (m/e): 203,4 ([M+H]+, 100 %) 96
Exemplo A40
Cloridrato de 5-isopropoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-isopropoxi-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A6 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b) ) e 2-propanol. Sólido branco. EM (m/e) : 222,1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (b) Cloridrato de 5-isopropoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-isopropoxi-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido castanho. EM (m/e): 178,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A41
Cloridrato de 5-etoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-etoxi-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico 97
Preparado em analogia com o exemplo A6 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b) ) e etanol. Sólido castanho claro. EM (m/e) : 208,1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (b ) Cloridrato de 5-etoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-etoxi-l,3-di-hidro- isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido castanho. EM (m/e): 164,4 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A42
Cloridrato de 5-cloro-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(4,4-difluoro- piperidin-l-il) -1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b)) e cloridrato de 4,4- 98 difluoropiperidina. Sólido amarelo. ([M+H]+, 100 %) EM (m/e): 339,1 (b) Cloridrato de 5- (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-(4,4-difluoro- e piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico ácido clorídrico. Sólido amarelo claro. EM (m/e): 239,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A43
Cloridrato de 5-etoxi-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH- isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-etoxi-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
P
Preparado em analogia com o exemplo A6 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-6-trifluorometil-l, 3- di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A35 (d) e etil- mercaptano. Sólido branco. EM (m/e): 276, 3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) 99 (b) Cloridrato de 5-etoxi-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-etoxi-6-trifluorometil-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido branco. EM (m/e): 232,1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A44
Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-morfolin-4-il-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A3 (c)) e morfolina. Sólido amarelo. EM (m/e): 341,3 ({37C1}M+H+, 20%), 339,1 ({35C1}M+H+, 100 %) . (b) Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole 100
CS
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido branco sujo. EM (m/e) : 241,4 ({37C1}M+H+, 52%), 239,3 ({35C1}M+H\ 100 %) .
Exemplo A45
Cloridrato de 5-etil-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-iso-indole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-trifluorometil-6-vinil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
O—i < A uma solução agitada de 0,61 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A35(d)) em 3 ml de dioxano adicionou-se 0,04 mmole de acetato de paládio(II) e 0,18 mmole de trifenilarsina e agitou-se a mistura à TA durante 10 min. Adicionou-se então 0,91 mmole de estanano de vinilo e tributilo e aqueceu-se a mistura a 100 °C durante 16 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (SiCg, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do 101 título sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 93 %) (b) Éster terc-butílico do ácido 5-etil-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
A uma solução agitada de 0,54 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-trifluorometil-6-vinil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico em 50 ml de metanol adicionou-se 50 mg de paládio em carvão a 10 % e agitou-se a mistura em atmosfera de hidrogénio (pressão positiva de 0,6) durante 72 h. Filtrou-se então a mistura reaccional e concentrou-se in vacuo.Purificou-se o resíduo por cromatografia (Si02, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 20%). EM (m/e) : 260,0 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (c) Cloridrato de 5-etil-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Cl
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-etil-6-trifluorometil-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido branco. EM (m/e): 216,4 ([M+H]+, 100 %) 102
Exemplo A46
Cloridrato de 5-morfolin-4-il-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-morfolin-6- trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-6-trifluorometil-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxilico (exemplo A35 (d)) e morfolina. Sólido branco. EM (m/e): 373,0 ([M+H]+, 100 %) (b) Cloridrato de 5-morfolin-4-il-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Cl
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-morfolin-4-il-6-trifluoro- metil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido branco sujo. EM (m/e): 273,0 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A47 1-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-etanona 103 ο
A uma solução agitada de 0,72 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindole-2- carboxilico (exemplo A38 (b) ) em 3 ml de dioxano adicionou-se 0,05 mmole de acetato de paládio (II) e 0,22 mmole de trifenilarsina e agitou-se a mistura à TA durante 10 min. Adicionou-se então 1,01 mmole de estanano de 1-etoxiviniltributilo e aqueceu-se a mistura a 100 °C durante 16 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se o filtrado in vacuo. Fez-se uma nova suspensão do residuo em THF, adicionou-se ácido clorídrico aquoso a 25 % e agitou-se a mistura à TA durante 3 h. Repartiu-se então a mistura entre acetato de etilo e água e separaram-se as fases. Tornou-se fase aquosa alcalina até a um pH 14 por meio da adição de uma solução aquosa de NaOH a 30 % e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se então a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho (rendimento de 95 %). EM (m/e): 162,6 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A48 1-(6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-etanona ρ
104
Preparado em analogia com o exemplo A47 a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A35 (d) e estanano de 1-etoxivinilbutilo. Sólido branco. EM (m/e): 230,3 ( [M+H]+, 100 %)
Exemplo A49
Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-Isoindole (a) Éster terc-butilico do ácido 5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
A uma solução agitada de 6,32 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b) ) em 20 ml de DMF adicionou-se 12,6 mmole de estanano de tributil-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-ilo) , 3,79 mmole de trifenilarsina, 0,76 mmole de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), 50,5 mmole de cloreto de lítio e 0,63 mmole de 2,6-di-t-butil-p-cresol e aqueceu-se a mistura a 100 °C durante 6 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (S1O2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 74%). EM (m/e): 246, 1 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) 105 (b) Éster terc-butílico do ácido 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico {
A uma solução agitada de 7,27 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-(3, 6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico em 60 ml de metanol adicionou-se 1,60 g de paládio a 10 % em carvão e 72,7 mmole de formato de amónio e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 30 min. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se filtrado in vacuo. Recolheu-se o resíduo em THF e lavou-se com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (SÍO2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 92%). EM (m/e): 248,3 ([M+H-Me2OCH2]+, 100 %) (c) Cloridrato de 5- (tetra-hidro-piran-4-il)-23-di-hidro- lH-isoindole
Cl
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxilico e ácido clorídrico. Sólido branco. EM (m/e): 204,3 ([M+H]+, 100 %) 106
Exemplo Ά50
Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A49 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo 35 (d) e estanano de tributil-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-ilo). Sólido amarelo. EM (m/e): 314,0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (b) Éster terc-butílico do ácido 5-(tetra-hidro-piran-4-il) -6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindole-2- carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A4 9 (b) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) -6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e formato de amónio. Sólido branco sujo. EM (m/e): 316,1 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) 107 (c) Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-6-trifluoro- metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5- (tetra-hidro-piran-4-il)-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido amarelo. EM (m/e): 272,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo Ά51
Cloridrato de 5-(l,l-dioxo-l-tiomorfolin-4-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5- (1,1-dioxo-l-tiomorfolin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
oJ
-J j
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b) ) e tetra-hidro-2H-l,4- tiazina-1,1-dióxido. Sólido castanho. EM (m/e): 353,0 ([M+H]+, 100 %) (b) Cloridrato de 5-(1,l-dioxo-l-tiomorfolin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole 108
Cl
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(1,ldioxo-l-lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido castanho. EM (m/e): 253,1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A52
Cloridrato de 5-cloro-(3,3-difluoro-piperidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(3,3-difluoro-piperidin-l-il) -1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b)) e cloridrato de 3,3- difluoropiperidina. Sólido cor-de-rosa. EM (m/e): 339,1 ([M+H]+, 100 %) (b) Cloridrato de 5-(3,3-difluoro-piperidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
109
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-(3,3-difluoro- e piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico ácido clorídrico. Sólido castanho. EM (m/e): 239,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A53
Cloridrato de 1—(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-4-fenil-piperidin-4-ol (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b)) e 4-hidroxi-4-fenil- piperidina. Sólido amarelo. EM (m/e): 395,1 ([M+H]+, 100 %) (b) Cloridrato de 1-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-4-fenil-piperidin-4-ol
110
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-(4-hidroxi-4-fenil- e piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico ácido clorídrico. Sólido branco sujo. EM (m/e): 295,4 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A54
Cloridrato de 5-metil-6-morfolin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-Isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-metil-6-morfolin-4-il-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
A uma solução agitada de 0,38 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A44(a)) em 3 ml de dioxano adicionou-se 0,02 mmole de bis(tri-terc-butilfosfina) -paládio(0), 0,84 mmole de fluoreto de césio e 0,77 mmole de estanano de tetrametilo e aqueceu-se a mistura a 80 °C durante 5 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (Si02, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 43%). EM (m/e): 219.4 100%). (b) Cloridrato de 5-metil-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole 111
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-etil-6-morfolin-4-il-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido castanho. EM (m/e): 219,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A55
Cloridrato de 5-(2,2,2-trifluoro-etil-2,3-di-hidro-lH-iso-indole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-vinil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A45 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b)) e estanano de viniltributilo. Óleo incolor. EM (m/e): 190,4 ([M+H—
Me2C=CH2]+, 100 %) (b) Éster terc-butílico do ácido 5-formil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
112 A uma solução agitada de 3,7 9 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-vinil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico em 25 ml de THF e 5 ml de água adicionou-se 11,4 mmole de metaperiodato de sódio e 0,08 mmole de uma solução de tetróxido de ósmio (2,5 % em tBuOH) e agitou-se a mistura a TA durante 2 h antes de se recolher em acetato de etilo e lavou-se, sequencialmente com água e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (SÍO2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 62%). EM (m/e) : 192,1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 o (c) Éster terc-butílico do ácido 5-(2,2-difluoro-vinil)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
A uma solução agitada de 4,69 mmole de trifenilfosfina em 5 ml de DMF a 0 °C adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4,69 mmole de dibromodifluorometano em 1 ml de DMF e agitou-se a mistura à TA durante 30 min. Adicionou-se então 2,35 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-formil-1,3-dihidro-isoindole-2-carboxílico a 0 °C e depois adicionou-se, em pequenas porções, 4,69 mmole de pó de zinco. Agitou-se a mistura à TA durante 16 h e depois concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (Si02, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 31%). EM (m/e): 226, 1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) 113 (c) Éster terc-butílico do ácido 5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
ψ
F A uma solução agitada de 0,71 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-(2,2-difluoro-vinil)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico em 5 ml de DMSO e adicionou-se 0,25 ml de água e 4,98 mmole de fluoreto de potássio e aqueceu-se a mistura a 120 °C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura e recolheu-se em THF e lavou-se sequencialmente com água e com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (SÍO2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 48%). EM (m/e) : 246, 3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (d) Cloridrato de 5-(2,2,2-trifluoro-etil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Cl
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido branco sujo. EM (m/e): 202,4 ([M+H]+, 100 %) 114
Exemplo A56
Trifluoro-acetato de 5-(3-metoxi-azetidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(3-metoxi-azetidin-4-il) -1, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b) ) e cloridrato de 3-metoxi- azetidina. Óleo cor de laranja. EM (m/e): 305,4 ([M+H]+, 100 %) (b) Trifluoro-acetato de 5-(3-metoxi-azetidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
1 F Q
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(3-metoxi-azetidin-l-il) -1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido trifluoro-acético. Espuma castanha. EM (m/e): 205,1 ([M+H]+, 100 %) 115
Exemplo Ά57 5-(4-metoxi-piperidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butilico do ácido 5-(4-metoxi-piperidin-4-il) -1, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole- 2-carboxílico (exemplo A38 (b)) e trifluoroacetato de 4- metoxi-piperidina. Óleo amarelo. EM (m/e): 333,3 ([M+H]+, 100 %) (b) Cloridrato de 5-(4-metoxi-piperidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Cí
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-(4-metoxi-piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Sólido castanho. EM (m/e): 233,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo Ά58
Trifluoroacetato de (IS,4S)-5-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]-hept-5-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole 116 ÍÉ_ Éster terc-butílico do ácido (IS,4S)-5-(2-oxa-5-aza biciclo-[2.2.1]hept-5-il)-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Quiral
0- A""Í 0 H
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b)) e trifluoroacetato de (IS,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]heptano. Óleo cor de laranja. EM (m/e): 317,3 ([M+H]+, 100 %) Í9_ Trifluoroacetato de (IS,4S)-5-(2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]-hept-5-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
o
Preparado em analogia com o exemplo A2(c) a partir de éster terc-butílico do ácido (IS,4S)-5-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxí-lico e ácido trifluoroacético. Óleo cor de laranja. EM (m/e): 217,4 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A59
Trifluoroacetato de 8-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano 117 ácido 5- (3-oxa-8-aza- (a) Éster terc-butílico do biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b)) e cloridrato de 3-oxa-8- aza-biciclo[3.2.1]octano. Óleo amarelo. EM (m/e): 331,4 ([M+H]+ , 100 %) (ç) Trifluoroacetato de 8-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)- 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
Preparado em analogia com o exemplo A2(c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(3-oxa-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-8-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido trifluoroacético. Óleo castanho. EM (m/e): 231,1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A60
Trifluoroacetato de 5-ciclopropil-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole 118 (a) Éster terc-butílico do ácido 5-ciclopropil-6-tri-fluorometil-4-il-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A54 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-morfolin-4-il-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A44 (a)) e estanano de tributilciclopropilo. Sólido amarelo. EM (m/e): 345, 4 ( [M+H]+, 100 %) (b) Trifluoroacetato de 5-ciclopropil-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole Δ
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-ciclopropil-6-morfolin-4-il-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido trifluoro-acético. Sólido castanho. EM (m/e): 245,4 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A61
Trifluoro-acetato de 5-ciclopropil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico 119 α
Preparado em analogia com o exemplo A49 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-iodo-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A3 (c) e estanano de tributil-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-ilo). Sólido amarelo. EM (m/e) : 282,3 ({37Cl}M+H-Me2C=CH2] \ 49 %) , 280,3 ({35C1}M+H-Me2C=CH2] +, 100 %) . (b) Éster terc-butílico do ácido 5-ciclopropil-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A54 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-car-boxílico e estanano de tributilciclopropilo. Óleo amarelo. EM (m/e): 286, 1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (c) Éster terc-butílico do ácido 5-ciclopropil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxilico
120
Preparado em analogia com o exemplo A4 9 (b) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-ciclopropil-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-iso-indole-2-carboxílico e formato de amónio. Óleo incolor. EM (m/e) : 288,0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (b) Trifluoro-acetato de 5-ciclopropil-6-(tetra-hidro- piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-ciclopropil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido trifluoroacético. Sólido castanho. EM (m/e): 244,4 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo Ά62 4-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-tetra-hidro-piran-4-ol (a) 2-Benzil-5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A3 (b) a partir de 2-benzil-5-bromo-isoindole-l,3-diona (CAS: 82104-06-1) e um complexo de borano e tetra-hidrofurano. Sólido branco. EM (m/e): 290,0 ({81Br} [M+H]+, 100 %) , 288,1 ({79Br} [M+H]+, 100 o 121 (b) 4-(2-Benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-tetra-hidro-piran-4-ol
A uma suspensão agitada de 1,54 mmole de 2-benzil-5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole em 3 ml de THF a -78 °C adicionou-se, gota a gota, 3,85 mmole de uma solução de butil-litio (1,6 M em hexano) e agitou-se continuamente a -78 °C durante 1 h. à solução amarela resultante adicionou-se, gota a gota, 3,08 mmole de tetra-hidro-4H-piran-4-ona em 0,7 ml de THF e agitou-se a mistura a -78 °C durante 30 min e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Parou-se a reacção por adição de HC1 aq. 1 M, diluído com acetato de etilo e depois tornou-se básica por adição de NaOH aq. 2M. Separam-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (SÍO2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 25 %). EM (m/e): 310,3 ([M+H]+, 100 %) (c) 4-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-tetra-hidro-piran-4- ol
A uma solução agitada de 0,39 mmole de 4-(2-benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-tetra-hidro-piran-4-ol em 20 ml de metanol adicionou-se 40 mg de paládio a 10 % em 122 carvão e agitou-se a mistura em atmosfera de hidrogénio durante 3 h. Filtrou-se então a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 100 %) . EM (m/e): 220,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A63
Trifluoro-acetato de 5-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-metil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A54 (a) a partir
de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A61 (a)) e estanano de tetrametilo. Sólido branco. EM (m/e): 260,3 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (b) Éster terc-butílico do ácido 5-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico VV^ P'
Preparado em analogia com o exemplo A49 (b) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-metil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e formato 123 de amónio. Sólido amarelo. EM (m/e): 262,1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (c) Trifluoro-acetato de 5-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido tri-fluoroacético. Óleo amarelo. EM (m/e): 218,4 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A64 3-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2-metil-tetra-hidro-furan-3-ol (a) 3-(2-Benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2-metil- tetra-hidro-furan-3-ol
Preparado em analogia com o exemplo A62(b) a partir de 2-benzil-5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A62(a)) e 2-metiltetra-hidrofuran-3-ona. Óleo castanho. EM (m/e): 310,4 ([M+H]+, 100 %) 124 (b) 3-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2-metil-tetra-hidro- furan-3-ol (b) 3-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2-metil-tetra-hidro- b
Preparado em analogia com o exemploA62 (c) a partir de 3-(2-benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2-metil-tetra-hidro-furan-3-ol e hidrogénio. Óleo amarelo. EM (m/e): 220,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A65 5-(2-Metil-tetra-hidro-furan-3-il)-2,3-di-hidro-lH-iso-indole (a) 2-Benzil-5-(2-metil-2,5-di-hidro-furan-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
A uma solução de 0,65 mmole de 3-(2-benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2-metil-tetra-hidro-furan-3-ol (exemplo A64 (a)) e 1,81 mmole de trietilamina em 2 ml de diclorometano a 0 °C adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,84 de cloreto de metano-sulfonilo em 0,3 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h e depois arrefeceu-se novamente para 0 °C.
Adicionou-se 1,94 mmole de DBU e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e purificou-se o resíduo por 125 cromatografia (S1O2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um óleo incolor (rendimento de 33 %) . EM (m/e): 292,1 ([M+H]+, 100 %) (b) 5-(2-Metil-tetra-hidro-furan-3-il)-2,3-di-hidro-lH- isoindole
Preparado em analogia com o exemploA62 (c) a partir de 2- benzil-5-(2-metil-2,5-di-hidro-furan-3-il)-2,3-d—hidro-ΙΗ-isoindolo e hidrogénio. Óleo amarelo. EM (m/e): 204,1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A66 3- (2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-tetra-hidro-furan-3-ol (a) 3-(2-Benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-tetra- hidro-furan-3-ol
Preparado em analogia com o exemplo A62 (b) a partir de 2-benzil-5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A62 (a) ) e tetra-hidrofuran-3-ona. Óleo castanho. EM (m/e): 296, 4 ([M+H]+, 100 %) (b) 3-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-tetra-hidro-furan-3-ol 126 c
Preparado em analogia com o exemploA62 (c) a partir de 3-(2-benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2-metil-tetra-hidro-furan-3-ol e hidrogénio. Óleo castanho. EM (m/e): 206, 1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A67 5-(Tetra-hidro-furan-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) 2-Benzil-5-(2-di-hidro-furan-3-il)-2,3-di-hidro-lH- isoindole
Preparado em analogia com o exemploA65 (a) a partir de 3- (2-benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2-metil-tetra-hidro-furan-3-ol (exemplo A66 (a) e cloreto de metano- sulfonil, trietilamina e DBU. Sólido castanho. EM (m/e): 278,0 ( [M+H]+, 100 %) (b) 5-(Tetra-hidro-furan-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemploA62 (c) a partir de 2-benzil-5-(2,5-di-hidro-furan-3-il)-2,3-d—hidro-lH-iso-indolo e hidrogénio. Óleo castanho. EM (m/e): 190,4 ([M+H]+, 100 %) 127
Exemplo Ά68
Trifluoro-acetato de 5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terç-butílico do ácido 5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
A uma solução agitada de 0,81 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(3,6-di-hidro-i2H-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A61 (a)) em 40 ml de metanol adicionou-se 0,41 mmole de óxido de platina (IV) e agitou-se a mistura em atmosfera de hidrogénio durante 16 h. Filtrou-se então a mistura reaccional e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (SÍO2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 38%). EM (m/e) : 282,3 ({37Cl}M+H-Me2C=CH2]+, 49 %), 280,3 ({35 Cl}M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) . (b) Trifluoro-acetato de 5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-23-di-hidro-lH-isoindole
128
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido tri-fluoroacético. Óleo amarelo. EM (m/e): 240,2 ({37C1}M+H+, 39%), 238, 1 ({35C1}M+H+, 100 %) .
Exemplo A69
Trifluoro-acetato de 5-etil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-vinil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico 1
Preparado em analogia com o exemplo A54 (a) a partir
de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A61 (a)) e estanano de vinilbutilo. Sólido branco. EM (m/e): 272,4 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (b) Éster terc-butílico do ácido 5-etil-6- (tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A49 (b) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- 129 il)-6-vinil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e formato de amónio. Óleo amarelo. EM (m/e) : 276,3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (c) Trifluoro-acetato de 5-etil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-etil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido trifluoro-acético. Óleo amarelo. EM (m/e): 232,1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo Ά70 (2S,6R)-4-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2,6-metil-tetra-hidro-piran-4-ol (a) (2 S,6R)-4-(2-Benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)- 2,6-dimetil-tetra-hidro-piran4-ol
Preparado em analogia com o exemplo A62 (b) a partir de 2-benzil-5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A62 (a)) e (2R,6S)-2,6-dimetil-tetra-hidrofuran-piran-4-ona. Sólido castanho. EM (m/e): 338,4 ([M+H]+, 100 %) 130 (b) (2S,6R)-4-(2, 3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2, 6-dimetil- tetra-hidro-piran-4-ol
Preparado em analogia com o exemplo A62 (c) a partir de (2S,6R)-4-(2-benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2,6-dimetil-tetra-hidro-piran-4-ol e hidrogénio. Óleo castanho. EM (m/e): 248,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A71 5-((2S,6R)-Dimetil-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) 2-Benzil-5-((2S,6R)-2,6dimetil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A65 (a) a partir de (2S, 6R)-4-(2-benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il) -2,6-dimetil-tetra-hidro-furan-4-ol (exemplo A70 (a) e cloreto de metano-sulfonil, trietilamina e DBU. Óleo castanho. EM (m/e): 320,3 ([M+H]+, 100 %) (b) 5-((2 S,6R)-2,6-Dimetil-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3~di~ hidro-lH-isoindole 131
Preparado em analogia com o exemploA62 (c) a partir de 2-benzil-5-(2S,6R)-2, 6-dimetil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindolo e hidrogénio. Óleo castanho. EM (m/e): 232,1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A72 5-[1,4]Dioxan-2-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) 2-Benzi1-5-(5,6-di-hidro-[1,4]dioxin-2-il)-2,3-di- hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A49 (a) a partir de 2-benzil-5-bromo-2,3-di-hidro-lH- isoindole (exemplo A62 (a)) e estanano de tributil-(5,6-di-hidro-[1,4]dioxin-2-ilo) . Sólido castanho claro. EM (m/e): 294,4 ([M+H]+ , 100 %) (b) 5-[1,4]Dioxan-2-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A4 9 (b) a partir de 2-benzil-5-(5,6-di-hidro-[1,4]dioxin-2-il)-2,3-di-hidro- 132 ΙΗ-isoindolo e formato de amónio. Sólido cor de púrpura. EM (m/e) : 206,3 ([M+H]\ 100 %)
Exemplo A73 5-(Tetra-hidro-piran-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-1,3-di-hidro(isoindole-2-carboxilico
A uma solução de 17,1 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-bromo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo AIO(a)) em 50 ml de DMF adicionou-se 19,3 mmole de bis(pinacolato)diboro, 56,0 mmole de acetato de potássio e 0,57 mmole de um sal de adição ácido de dicloro 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno e diclorometano de paládio (II). Agitou-se a mistura a 70 durante 17 horas. Eliminou-se o dissolvente in vacuo e agitou-se o resíduo em 50 ml de diclorometano. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluente: heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 76 %) . (b) Éster terc-butílico do ácido 5-(5,6-di-hidro-4H-piran-3-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
133 A uma solução agitada de 1,59 mmole de éster terc-butílico do ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e 1,44 mmole de 5-bromo-3,4-di-hidro-2H-piran (CAS: 26274-19-1) em 9 ml de etanol e 21 ml de tolueno adicionou-se 0,08 mmole de sal de adição ácido de dicloro 1,1-bis- (difenilfosfino)ferroceno e diclorometano de paládio (II). Aqueceu-se a mistura a 80 °C e depois adicionou-se, gota a gota 10 ml de uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. Depois de se agitar durante mais 2 h a 80 °C, diluiu-se a mistura reaccional com 50 ml de água e extraiu-se com 3 x 50 ml de acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (SÍO2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 40 %). EM (m/e) : 246, 1 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (c) Éster terc-butílico do ácido rac-5-(tetra-hidro-piran-3-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A4 9 (b) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(5,6-di-hidro-4H-piran-3-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e formato de amónio. Óleo amarelo claro. EM (m/e): 248,1 ([M+H-
Me2C=CH2]+, 100 %) (d) rac-5-(Tetra-hidro-piran-3-il)-2,3-di-hidro-lH-iso- indole 134
Preparado em analogia com o exemplo A3 (e) a partir de éster terc-butílico do ácido rac-5-(tetra-hidro-piran-3-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido clorídrico. Óleo castanho. EM (m/e): 204,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A74
Trifluoroacetato de 5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A6 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b)) e 2,2,2-trifluoroetanol. Sólido amarelo. EM (m/e): 262,0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (b) Trifluoroacetato de 5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
135
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido trifluoroacético. Óleo castanho. EM (m/e): 218,4 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A75 5-(Tetra-hidro-piran-2-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) 2-Benzil-5-(5,6-di-hidro-4H-piran-2-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A49 (a) a partir de 2-benzil-5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A62(a)) e estanano de tributil-(5,6-di-hidro-4H-piran-2-ilo). Óleo cor de laranja. EM (m/e): 292,1 ([M+H]+, 100 %) (b) 5- (Tetra-hidro-piran-2-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A4 9 (b) a partir de 2-benzil-5- (5,6-di-hidro-4H-piran-2-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole e formato de amónio. Sólido castanho claro. EM (m/e) : 204,4 ([M+H]\ 100 %) 136
Exemplo A76
Trifluoro-acetato de 5-cloro-6-(tetra-hidro-fuiran-3-il)- 2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(2,5-di-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A49 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A3 (c) e estanano de tributil-(2,5-di-hidro-furan-3-ilo). Sólido branco sujo. EM (m/e) : 268,3 ({37Cl}M+H-Me2C=CH2] \ 32 %) , 266, 1 ({35C1}MH-H-Me2C=CH2]+, 100 %) . (b) Éster terc-butílico do ácido 5-clorol-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A68 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(2,5-di-hidro-furan-3-il)-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-car-boxílico e óxido de platina (VI). Sólido branco sujo. EM (m/e): 270,3 ({37Cl}M+H-Me2C=CH2]+, 38 %) , 268,3 ({35Cl}M+H-Me2C=CH2] +, 100 %) . 137 (c) Trifluoro-acetato de 5-cloro-6-(tetra-hidro-furan-3- il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido tri-fluoroacético. Óleo castanho. EM (m/e): 226,2 ({37C1}M+H+, 33 %), 224,2 ({35C1 }M+H+, 100 %) .
Exemplo A77
Trifluoroacetato de 8-(6-cloro-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (a) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2,1]oct-8-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A3 (c)) e cloridrato de 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano. Sólido amarelo. EM (m/e): 367,1 ({37C1}M+H+, 35 %), 365, 1 ({35C1}M+H+, 100 %) . 138 (b) Trifluoro-acetato de 8-(6-cloro-2,3-di-hidro-lH-iso- indol-5-il)-3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
Ψ
Preparado em analogia com o exemplo A2(c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxíli-co e ácido trifluoroacético. Óleo castanho. EM (m/e): 267,1 ({37C1}M+H+, 43 %), 265, 1 ({35C1}M+H+, 100 %) .
Exemplo A78
Trifluoroacetato de 5-cloro-6-(IS,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]hept-5-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(IS,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2,1]hept-5-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Quiral
F
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5cloro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A3 (c)) e trifluoroacetato de (IS,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]heptano. Sólido amarelo claro. EM (m/e): 353,1 ({37C1}M+H+, 36%), 351,1 ({35C1 }M+H+, 100 %) . 139 (b) Trifluoroacetato de 5-cloro-6- (IS,4S)-2-oxa-5-aza- biciclo [2.2.1]hept-5-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2(c) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-cloro-6-(IS,4S)2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxi-lico e ácido trifluoroacético. Óleo castanho. EM (m/e): 253, 1 ({37C1}M+H\ 26 %) , 251,1 ({35C1}M+H+, 100 %) .
Exemplo A79 5-Fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-iso-indole (a) l-Fluoro-2-iodo-4,5-dimetil-benzeno
i F' A uma suspensão agitada de 50,8 mmole de 2-fluoro-4,5-dimetil-fenilamina (comercial, CAS: 117832-17-4) em 70 ml de água adicionou-se, gota a gota, a 0 0 C, uma solução de 5 ml de ácido sulfúrico concentrado em 15 ml de água. Adicionou-se depois, gota a gota, uma solução de 66,0 mmole de nitrito de sódio em 15 ml de água e agitou-se continuamente a 0 °C durante 60 min. Adicionou-se então, gota a gota, 173 mmole de iodeto de potássio em 50 ml de água e depois adicionou-se, gota a gota ao longo de 30 min enquanto se mantinha a temperatura da reacção entre 0 e 5 140 °C. Aqueceu-se então a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h antes de se começar a parar a reacção com uma solução de tio-sulfito de sódio e diluiu-se com acetato de etilo. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água e depois secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho (rendimento de 69 %). EM (m/e): 251 ([M+H]+, 100 %) (b) Ácido 4-fluoro-5-iodo-ftálico o
à A uma solução agitada de 34,7 mmole de l-fluoro-2-iodo-4,5-dimetil-benzeno em 200 ml de ácido acético adicionou-se, gota a gota, a 0°C 40 ml de ácido sulfúrico concentrado. Adicionou-se então, em pequenas porções, 277 mmole de óxido de crómio (VI). Depois aqueceu-se cuidadosamente a mistura reaccional para 40 °C, imediatamente a seguir começou uma reacção exotérmica e a temperatura subiu para 95 °C. Quando parou a exotermia inicial, agitou-se a mistura reaccional a 60 °C durante a noite. Depois diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, tetra-hidrofurano e salmoura. Separaram-se as fases, lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação (rendimento de 60 %) . EM (m/e): 309, 0 ([M-H]‘, 100 %) (c) Éster dimetílico do ácido 4-fluoro-5-iodo-ftálico 141
A uma solução agitada de 19,4 mmole de ácido 4-fluoro-5-iodo-ftálico em 60 ml de DMF adicionou-se 58,1 mmole de carbonato de potássio. Aqueceu-se então a mistura para 35 °C e adicionou-se, gota a gota, 38,7 mmole de iodeto de metilo. Aqueceu-se a mistura a 35 °C durante 2 h e depois a 60 °C durante 4 h antes de se ter concentrado in vacuo. O resíduo foi novamente suspenso em acetato de etilo e água e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica, sequencialmente com uma solução aq. 0.5 M de hidróxido de sódio e com salmoura, depois secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluente acetato de etilo / heptano) para se obter o composto do título sob a forma de um óleo cor de laranja (rendimento de 53 %) . IE-EM (m/e) : 338,0 (M+, 50 %), 307,0 ([M-OMe]+, 100 %) . (d) (5-Fluoro-2-hidroximetil-4-iodo-fenil)-metanol
A 9,38 mmole de éster dimetílico do ácido 4-fluoro-5-iodo-ftálico em 25 ml de etanol absoluto adicionou-se 9,38 mmole de cloreto de cálcio. Adicionou-se então 18,8 mmole de boro-hidreto de sódio, em pequenas porções e agitou-se a mistura reaccional durante 4 h à temperatura ambiente, depois levou-se ao refluxo durante 2 h e depois à temperatura ambiente durante a noite. Parou-se a reacção por adição de 20 ml de ácido clorídrico aq. 1 M e diluiu-se com água e acetato de etilo. Separaram-se as fases e 142 extraiu-se a fase orgânica quatro vezes com diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 98 %). EM (m/e): 283,1 ([M+H]+, 100 %) (e) Éster 4-fluoro-5-iodo-2-metano-sulfoniloximetil-benzí-lico do ácido metano-sulfónico
A uma suspensão de 8,86 mmole de (5-fluoro-2-hidroximetil-4-iodo-fenil)-metanol em 30 ml de diclorometano a 0 °C adicionou-se, gota a gota, 22,2 mmole de trietilamina e 19,5 mmole de cloreto de metano-sulfonilo. Agitou-se a mistura a 0 °C durante lhe depois à temperatura ambiente durante 5 h. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se quatro vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 67 %) que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. (f) 2-Benzidril-5-fluoro-6-iodo-2,3-di-hidro-lH-isoindole
A uma mistura de 5,93 mmole de éster 4-fluoro-5-iodo-2-metano-sulfoniloximetil-benzílico do ácido metano- 143 sulfónico e 14,8 mmole de N,N-di-isopropiletilamina em 7 ml de DMF a 0 °C adicionou-se, gota a gota, uma solução de 6,53 mmole de difenilmetilamina em 5 ml de DMF. Aqueceu-se a mistura a 60 °C durante 16 h e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavaram-se as fases orgânicas sequencialmente com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em gel de silica (eluente: acetato de etilo / heptano) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 55%). (q) 2-Benzidril-5-(3, 6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-fluoro-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A49 (a) a partir de 2-benzidril-5-fluoro-6-iodo-2,3-di-hidro-lH-isoindole e estanano de tributil-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-ilo). Sólido amarelo. EM (m/e): 386, 1 ([M+H]+, 100 %) (h) 2-Benzidril-5-fluoro-6-tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A68 (a) a partir de 2-benzidril-5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-fluoro-2,3- 144 di-hidro-lH-isoindolo. Sólido branco. EM (m/e) : 388,1 ([M+H]+, 100 %) (i) 5-Fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
A uma solução agitada de 0,12 mmole de 2-benzidril-5-fluoro-6- (tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole em 4 ml de metanol adicionou-se 4 mg de paládio a 10 % em carvão e agitou-se a mistura em atmosfera de hidrogénio durante 16 h. Filtrou-se então a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 100 %). EM (m/e): 222,1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo Ά80
Trifluoroacetato de 5-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A6 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole- 145 2-carboxílico (exemplo A38 (b) ) e tetra-hidro-4H-piran-4- ol. Sólido branco. EM (m/e): 264,1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (b) Trifluoroacetato de 5-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-isoíndole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido trifluoro-acético. Óleo amarelo. EM (m/e): 220,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A81 5-(3-Fluoro-oxetan-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) 3- (2-Benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-oxetan-3-ol
Preparado em analogia com o exemplo A62 (b) a partir de 2-benzil-5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A62 (a) ) e oxetan-3-ona. 6704-31-0). Sólido castanho. EM (m/e): 282,4 ([M+H]+, 100 %) (b) 3- (2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-oxetan-3-ol
146
Preparado em analogia com o exemplo A62 (c) a partir de 3-(2-benzil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-oxetan-3-ol e hidrogénio. Sólido castanho. EM (m/e): 192,3 ([M+H]+, 100 %) (c) 5-(3-Fluoro-oxetan-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
A 0,58 mmole de 3-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-oxetan-3-ol em 2 ml de acetonitrilo e 2 ml de nitrometano a -60 °C adicionou-se 1,15 mmole de trifluoreto de dietil-amino-enxofre e deixou-se a mistura aquecer até 0°C durante 30 min. Voltou a arrefecer-se a mistura reaccional para -60 °C e parou-se a reacção por adição de 5 ml de uma solução aq. saturada de carbonato de sódio. Aqueceu-se a mistura para a TA e diluiu-se com THF e acetato de etilo, depois lavou-se sequencialmente com água e com salmoura. Separaou-se a fase orgânica, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um óleo castanho (rendimento de 67%) . EM (m/e): 194,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A82
Trifluoroacetato de 5-ciclopilmetoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-ciclopropilmetioxi-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico 147
jf V-(
<Q
Preparado em analogia com o exemplo A6 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b) ) e ciclopropilmetanol. Sólido branco sujo. EM (m/e): 234,1 ( [Μ+Η-Μθ20=0Η2]+, 100 %) (b) Trifluoroacetato de 5-ciclopropilmetoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-ciclopropilmetoxi-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido trifluoroacético. Óleo amarelo, EM (m/e): 190,4 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A83
Trifluoroacetato de 5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-(3,3,3-trifluoro-propoxi) -1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico f
148
Preparado em analogia com o exemplo A6 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A38 (b) ) e 3,3,3-trifluoropropanol. Sólido branco sujo. EM (m/e) : 276, 3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (b.) Trifluoroacetato de 5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
F
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido trifluoro-acético. Óleo castanho. EM (m/e): 232,1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A84
Trifluoroacetato de 5-fluoro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) 5-Fluoro-isoindole-l, 3-diona
Aqueceu-se a 200 °C, durante 2 h, uma mistura de 144 mmole de anidrido 4-fluoroftálico e 1,16 mole de formamida. Verteu-se a mistura reaccional em gelo-água e recolheram-se os cristais resultantes por filtração e secaram-se in vácuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido 149 amarelo (rendimento de 100 %). EM (m/e): 164,4 ([M-H] , 100 %) (b ) 5-Fluoro-6-nitro-isoindole-l, 3-diona
A 753 mmole de ácido nítrico vaporizado a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, 150 ml de uma solução a 20 % de ácido sulfúrico e trióxido de enxofre. Adicionou-se então, em porções, 150,6 mmole de 5-fluoro-isoindole-l,3-diona e deixou-se a suspensão resultante aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 4 horas e depois agitou-se durante mais 16 h à temperatura ambiente e finalmente aqueceu-se a 50 °C durante 3 h. Verteu-se a mistura reaccional em gelo e filtrou-se a mistura resultante e secou-se o bolo do filtro in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 68 %) . EM (m/e): 209,1 ([M-H]', 100 %) (c) 5-Fluoro-6-iodo-isoindole-l,3-diona
A uma suspensão de 99,9 mmole de 5-fluoro-6-nitro-isoindole-1,3-diona em 400 ml de ácido clorídrico concentrado, adicionou-se 350 mmole dicloreto de estanho (II) desidratado e aqueceu-se a mistura resultante a 60 °C durante 2 h. Verteu-se então a mistura reaccional em água 150 gelada e depois adicionou-se hidróxido de sódio aq. a 28 %, com agitação até se formar uma suspensão. Recolheram-se os cristais por filtração e secaram-se in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 80 %) . EM (m/e): 179,1 ([M-H]~, 100 %) (d) 5-Fluoro-6-iodo-isoindole-l,3-diona
A 99,9 mmole de iodeto de cobre (I) em acetonitrilo anidro adicionou-se 112 mmole de nitrito terc-butílico e aqueceu-se a suspensão resultante a 65 °C. Adicionou-se então, em porções, 66,6 mmole de 5-amino-6-fluoro-isoindole-1,3-diona e agitou-se a mistura reaccional a 65 °C durante 2 h e depois deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente. Verteu-se a mistura em ácido clorídrico aq. 1 M freio e depois eliminou-se o acetonitrilo in vacuo. Agitou-se o resíduo aquoso a 0 °C durante 20 min e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido castanho (rendimento de 87 %). EM (m/e): 290,0 ([M-H]", 100 %) (e) 5-Fluoro-6-iodo-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparou-se em analogia com o exemplo AI a partir de 5-fluoro-6-iodo-isoindole-l,3-diona e complexo de borano- 151 tetra-hidrofurano. Óleo amarelo. EM (m/e): 264,0 ([M+H]+, 100 %) (f) Éster terc-butílico do ácido 5-fluoro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Γ
Preparado em analogia com o exemplo A3 (c) a partir de 5-fluoro-6-iodo-2,3-di-hidro-lH-isoindole e dicarbonato de di-terc-butilo. Sólido amarelo claro. EM (m/e): 308,1 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) (g) Éster terc-butílico do ácido 5-fluoro-6-morfolin-4-il-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico £
Preparado em analogia com o exemplo A3 (d) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-fluoro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e morfolina. Sólido amarelo. EM (m/e): 323,4 ([M+H]+, 100 %) (h) Trifluoroacetato de 5-fluoro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole
152
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-fluoro-6-morfolin-4-il-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido trifluoroacético. Óleo amarelo. EM (m/e): 223,4 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo A85
Trifluoro-acetato de 5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxilico
Preparado em analogia com o exemplo A6 (a) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A3 (c)) e tetra-hidro-4H-piran-4-ol. Sólido branco sujo. EM (m/e): 300,1 ({37C1}M+H-Me2C=CH2]+, 36 %), 298,3 ({35 Cl}M+H-Me2C=CH2]+, 100 %) . (b) Trifluoroacetato de 5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butílico do ácido 5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido 153 trifluoroacético. Óleo amarelo. 256,3 ({j7C1}M+H+, 50%), 254,3 ({35C1}M+H+, 100 %) .
Exemplo A86
Trifluoroacetato de 5-fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (a) Éster terc-butilico do ácido 5-fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo A6 (a) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-fluoro-6-iodo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (exemplo A84 (f)) e tetra-hidro-4H-piran-4-ol. Sólido amarelo. EM (m/e): 282,3 ([M+H-
Me2C=CH2]+, 100 %) (b) Trifluoroacetato de 5-fFluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de éster terc-butilico do ácido 5-fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico e ácido trifluoroacético. Óleo amarelo. 238,1 ([M+H]+, 100 %) 154
Exemplo Bl Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (a) Ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzoico a o
OH r A 99 mmole de ácido 2-cloro-5-(metiltio)-benzoico (comprado à Aldrich) em 400 ml de metanol a 0 °C adicionou-se 296 mmole de oxone® e deixou-se a mistura em agitação à TA durante 3,5 h. Filtrou-se o precipitado e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo 3 vezes com 400 ml de acetato de etilo e lavaram-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com 300 ml de HC1 IN e com 300 ml de uma solução aquosa saturada de NaCl e secou-se com MgS04. A evaporação a pressão reduzida originou o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. (b) Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico
o=s=o 155
Aqueceu-se a 120 °C durante 16 h, num tubo selado, uma mistura de 2,13 mmole de ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzoico, 0,64 mmole de Cu(I)Br em 5 ml de trietilamina e 25 ml de isopropanol. Eliminaram-se os voláteis in vacuo e recolheu-se o residuo em 70 ml de HC1 IN. A extracção com acetato de etilo, a secagem das fracções orgânicas combinadas e a evaporação originaram um residuo que se purificou por CLAP preparativa eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo/água. A evaporação das fracções do produto originou o composto do título. EM (m/e): 257,0 ([M-H]', 100 %)
Exemplo B2 Ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil- etoxi)-benzoico
Preparado em analogia com o exemplo BI (b) a partir de ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo BI(a)) e rac-1,1,l-trifluoro-propan-2-ol. Purificou-se o material impuro por CLAP preparativa para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco. EM (m/e): 311,3 ([M-H]“, 100 %)
Exemplo B3 Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil- etoxi)-benzoico 156 (a) Éster metílico do ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoico
Agitou-se a 80 °C durante 48 horas uma mistura de 21,7 mmole de éster metílico do ácido 2-hidroxi-5-metano-sulfonil-benzoico (WO 2002074774), 32,5 mmole de éster 2,2,2-trifluoro-l-metil- etílico ácido trifluoro-metano-sulfónico [212556-43-9] e 43,4 mmole de carbonato de potássio em 87 ml de DMF. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, concentrou-se a mistura in vacuo, fez-se uma nova suspensão em água e agitou-se durante 1 hora. A filtração originou o composto do título. (b) Éster metílico do ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoico
Quíral
Obteve-se o composto do título por separação de éster metílico do ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzoico por CLAP quiral (Chiralcel OD, etanol/heptano a 15 %, fluxo 35 ml min"1, 220 nm, tempo de retenção: 86 min.). 157 (c) Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoico
HO
Quiral •F F A 0,604 mmole de éster metílico do ácido 5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoico em 1,97 ml de etanol adicionou-se 1,21 mmole de uma solução aq. 2N de NaOH e agitou-se a mistura reaccional a 80 °C durante 0,5 hora. Passado esse tempo eliminou-se o dissolvente in vacuo, recolheu-se o resíduo em água e acidificou-se por adição de HC1 2N para se obter, após filtração, o composto do título sob a forma de um sólido branco (88 %) . EM (m/e): 311,0 ([M-H]", 100 %)
Exemplo B4 Ácido 2-isopropilsulfanil-5-metano-sulfonil-benzóico a) Ácido 2-fluoro-5-metilsulfanil-benzoico
Preparou-se o composto do título seguindo o processo descrito em: Journal of Organometallic Chemistry 1991, 419 (1-2), 1-8. (b) Ácido 2-fluoro-5-metano-sulfonil-benzóico 158 Ο
OH
F A 2,68 mmole de ácido 2-fluoro-5-metano-sulfanil-benzoico em 5 ml de metanol a 0 °C adicionou-se 8,05 mmole de oxone® e deixou-se a mistura em agitação à TA durante 72 h. Filtrou-se o precipitado e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com água e extraiu-se 3 vezes com 400 ml de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. A evaporação a pressão reduzida originou o composto do título sob a forma de um sólido cristalino branco (rendimento de 79 %) . EM (m/e): 217,2 ([M-H]+, 100 %) (c) Ácido 2-isopropilsulfanil-5-metano-sulfonil-benzóico
HO
A uma solução de 4,58 mmole de ácido 2-fluoro-5-metano-sulfonil-benzoico em 6 ml de N5N- dimetilacetamida adicionou-se 15,2 mole de carbonato de césio e 10,1 mmole de 2- propanotiol e agitou-se a mistura a 90 °C durante 3 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e acidificou-se para pH 1 por adição de ácido clorídrico antes de se extrair três vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se 159 obter o composto do título sob a forma de um líquido amarelo claro que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação (rendimento de 99 %). IE-EM (m/e): 274,1 (M+, 35 %), 232,1 ([M-C3H6]+, 30 %, 214,1 (M-C3H6-H20)+, 100 %) .
Exemplo B5 Ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil- etoxi)-benzoico (a) Éster metílico do ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoico
Quiral
Obteve-se o composto do título por separação de éster metílico do ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2- tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzoico (exemplo B3(a)) por CLAP quiral (Chiralcel OD, etanol /heptano a 15 %, fluxo 35 ml min-1, 220 nm, tempo de retenção: 74 min.). (b) Ácido 5-metano-sulfonil-2-(R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoico
Quiral
160
Preparado em analogia com o exemplo B3(c) a partir do éster metílico do ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico. EM (m/e): 311,0 ([M-H]“, 100 %)
Exemplo B6 Ácido 2-etilsulfanil-5-metano-sulfonil-benzóico
A uma solução de 4,58 mmole de ácido 2-fluoro-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo B4 (b)) em 6 ml de N,N-dimetilformamida adicionou-se 13.8 mole de carbonato de césio e 9,25 mmole de etanotiol e agitou-se a mistura a 90 °C durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e acidificou-se para pH 1 por adição de ácido clorídrico antes de se extrair três vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branco que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação (rendimento de 99 %) . EM (m/e): 259, 0 ([M-H]‘, 100 %).
Exemplo B7 Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-benzóico 161
F
A uma solução de 4,58 mmole de ácido 2-fluoro-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo B4 (b)) em 6 ml de N,N-dimetilformamida adicionou-se 13,8 mole de carbonato de césio e 9,16 mmole de 2,2,2-trifluoro-etanotiol e agitou-se a mistura a 90 °C durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e acidificou-se para pH 1 por adição de ácido clorídrico antes de se extrair três vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido castanho avermelhado que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação (rendimento de 99 %) . EM (m/e): 312,9 ([M-H]-, 100 %)
Exemplo B8 Ácido 2-isobutilsulfanil-5-metano-sulfonil-benzóico
A uma solução de 4,58 mmole de ácido 2-fluoro-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo B4(b)) em 6 ml de N,N-dimetilformamida adicionou-se 13,8 mole de carbonato de césio e 9,97 mmole de 2-metil-propanodiol e agitou-se a mistura a 90 °C durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a 162 mistura reaccional para a temperatura ambiente e acidificou-se para pH 1 por adição de ácido clorídrico antes de se extrair três vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação (rendimento de 99 %) . EM (m/e) : 287,0 ([M-H] 100 %)
Exemplo B9 Ácido 5-metano-sulfonil-2-metilsulfanil-benzóico
A uma solução de 4,58 mmole de ácido 2-fluoro-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo B4(b)) em 6 ml de N,N-dimetilformamida adicionou-se 13.8 mole de carbonato de césio e 10,0 mmole de metanoetanotiol de sódio e agitou-se a mistura a 90 °C durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e acidificou-se para pH 1 por adição de ácido clorídrico antes de se extrair três vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um óleo incolor que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação (rendimento de 99 %) . EM (m/e): 244,9 ([M-H]', 100 %)
Exemplo B10 Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico 163
Preparado em analogia com o exemplo BI (b) a partir de ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo BI(a)) e 2,2,2-trifluoro-etanol. Purificou-se o material impuro por CLAP preparativa para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM (m/e): 297,0 ([M-H]‘, 100 %)
Exemplo Bll Ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico
Preparado em analogia com o exemplo BI (b) a partir de ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo BI(a)) e isobutanol. Purificou-se o material impuro por cromatografia rápida para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM (m/e): 271,1 ([Μ—H]“, 100 %)
Exemplo B12 Ácido 5-metano-sulfonil-2-morfolin-4-il-benzóico 164
Aqueceu-se a 110 °C, durante 15 h, uma mistura de 4,26 mmole de ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico (Exemplo BI (a)) em 8 ml de morfolina. Depois da evaporação de todos os voláteis acidificou-se o resíduo por adição de HC1 IN e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com HC1 IN e salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amorfo amarelo claro (58 %). EM (m/e): 284,1 ([ΜΗ]', 100 %)
Exemplo B13 Ácido 2-metoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (a) Ácido 5-cloro-sulfonil-2-hidroxi-benzóico
Ci A 3,26 mole de ácido cloro-sulfónico a 0 °C adicionou-se 652 mmole de ácido salicílico em pequenas porções e deixou-se então a mistura em agitação à TA durante 1 h, depois a 50 °C durante lhe finalmente a 70 °C durante 1 165 h. Depois adicionou-se a mistura, gota a gota, a 1000 ml de água gelada com agitação e continuou-se a agitação durante mais 30 min. Recolheu-se por filtração os cristais brancos resultantes, lavaram-se três vezes com água e depois secaram-se in vacuo a 45 °C durante 16 h para se obter o composto do titulo. EM (m/e) : 236, 8 ([ (37C1 }M-H]", 33 %) , 235, 0 ( [ {37C1 }M-H] “, 100 %) (b) Ácido 2-hidroxi-5-metil-sulfamoil-benzóico
A 63 mmole de ácido 5-cloro-sulfonil-2-hidroxi- benzóico em 120 ml de diclorometano à TA, adicionou-se, gota a gota, 317 mmole de metilamina (solução 8 M em etanol) e deixou-se a mistura em agitação à TA durante 1 h. Concentrou-se então a mistura in vacuo. Fez-se uma suspensão do resíduo numa solução aq. 1 M de NaOH e extraíu-se duas vezes com éter. Acidificou-se a fase aquosa com HCl aq. 5M e extraíu-se 3 vezes com THF. Os extractos de THF combinados foram lavados duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaCl e secaram-se com Na2S04. A evaporação in vacuo originou o composto do título. EM (m/e): 249,0 (M+NH4+, 100 %) , 231,9 (M+H+, 63 %) (c) Éster metílico do ácido 2-hidroxi-5-metil-sulfamoil-benzóico 166
A 77 mmole de ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzóicp em 300 ml de THF adicionou-se 85 mmole de CDI e aqueceu-se a mistura a 70 °C durante 1 h. Adicionou-se então 770 mmole de metanol e aqueceu-se a mistura a 70 °C durante 16 h. Depois arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Fez-se uma cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: Acetato de etilo/heptano/diclorometano a 45:45:10) para se obter o composto do título. EM (m/e): 244,1 ([M-H]“, 100 %) (d) Éster metílico do ácido 2-metoxi-5-metil-sulfamoil-benzóico
A 2,04 mmole de éster metílico do ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzóico, 2,2 mmole de metanol e 2,34 mmole de trifenilfosfina em 10 ml de THF adicionou-se 2,24 mmole de azodicarboxilato de di-terc-butilo e agitou-se a mistura à TA durante 2 h. Concentrou-se então a mistura in vacuo. Fez-se uma cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: Acetato de etilo/heptano) para se obter o composto do título. 167 e) Ácido 2-metoxi-5-metilsulfamoil-benzóico
O
Preparado em analogia com o exemplo B3(c) a partir do éster metilico do ácido 2-metoxi-5-metilsulfamoil-benzóico. EM (m/e): 244,1 ([M-H]", 100 %)
Exemplo B14 Ácido 2-etoxi-5-metilsulfamoil-benzóico O HO'
Preparado em analogia com o exemplo Bl3(d-e) a partir do éster metilico do ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzóico e etanol. EM (m/e): 257, 9 ([Μ—H]“, 100 %)
Exemplo B 15 Ácido 5-metilsulfamoil-2-trifluorometoxi-benzóico 168
(a) Ácido 5-cloro-sulfonil-2-trifluorometoxi-benzóico
Adicionou-se uma solução de ácido 2-trifluorometoxi-benzóico [1979-29-9] (1,0 g), em pequenos lotes, a ácido cloro-sulfónico (3,2 mL) a 0 °C. Depois de a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional a 70 °C durante 4 horas, deixou-se à temperatura ambiente durante a noite e aqueceu-se a 75 °C durante mais 3 horas. Depois desse tempo verteu-se lentamente a mistura reaccional em gelo e filtrou-se então o precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branco (1,2 g). EM (m/e): 303,3 (M-H, 100 %) (b) Ácido 5-metilsulfamoil-2-trifluorometoxi-benzóico A uma solução de ácido 5-cloro-sulfonil-2-trifluoro-metoxi-benzóico (0,15 g) em diclorometano (1,5 ml) adicionou-se uma solução de metilamina em metanol (8 M, 0,31 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 minutos depois da precipitação estar completa. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e dissolveu-se o residuo em NaOH (2 mL) 1 N e extraiu-se com éter de dietilo. Acidificou-se então a fase aquosa utilizando uma solução 3 N de ácido clorídrico (2 mL) e extraiu-se a solução com diclorometano (2 x 10 mL) . Secaram-se os extractos orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentraram- 169 se in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (0,12 g). EM (m/e): 298,0 (M-H, 100 %)
Exemplo B 16 Ácido 2-isopropoxi-5-metil-sulfamoil-benzóico
Preparado em analogia com o exemplo B13(d-e) a partir do éster metílico do ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzóico e 2-propanol. EM (m/e): 272,2 ([M-H]', 100 %)
Exemplo B17 Ácido 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (a) Éster metílico do ácido 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico
? do ácido 2-hidroxi-5-13c)) e 3,3 mmole de
A 3,3 mmole de éster metílico metilsulfamoil-benzóico (exemplo B 170 carbonato de potássio em 50 ml de acetona adicionou-se, gota a gota, 4,9 mmole de trifluorometano-sulfonato de 2,2,2- trifluoro-etilo e aqueceu-se a mistura a 60 °C durante 16 h. Concentrou-se então a mistura in vacuo. Fez-se uma suspensão do resíduo em diclorometano e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado in vacuo e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/heptano a 3:7) para se obter o composto do título. EM (m/e): 328,0 (M+H+, 100 %) (b) Ácido_5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- benzóico
A 2,3 mmole de éster metílico do ácido 5-metil-sulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico em 10 ml de THF adicionou-se 20 mmole de NaOH aq. 2M e aqueceu-se a mistura a 50 °C durante 2 h. Arrefeceu-se então a mistura para a TA e extraiu-se duas vezes com éter. Acidificou-se a fase aquosa com ácido cítrico aq. a 10 % e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04. A evaporação in vacuo seguida de trituração em éter originou o composto do título. EM (m/e): 312,0 ([M-H]", 100 %)
Exemplo B18 Ácido rac-5-metil-sulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil- etoxi)-benzóico 171 (a) Éster metílico do ácido -5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico
A 4,1 mmole de éster metílico do ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzóico e 4,1 mmole de carbonato de potássio em 5 ml de DMF adicionou-se, gota a gota, 6,1 mmole de éster 2,2,2-trifluoro-l-metil-etílico do ácido trifluoro- metano-sulfónico e aqueceu-se a mistura a 90 °C durante 16 h. Arrefeceu-se então a mistura para a TA, verteu-se em água e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04. A evaporação in vácuo seguida de cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano) originou o composto do título. EM (m/e) : 359,2 (M+NH4\ 80 %) , 342,0 (M+H+, 100 %) . (b) Ácido rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico
χΝΗ A 1,6 mmole de éster metílico do ácido rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico em 10 ml de THF adicionou-se 20 mmole de NaOH aq. 2M e 172 aqueceu-se a mistura a 50 °C durante 2 h. Arrefeceu-se então a mistura para a TA e extaiu-se duas vezes com éter. Acidificou-se a fase aquosa com ácido cítrico aq. a 10 % e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04. A evaporação in vacuo seguida de trituração em éter e hexano originou o composto do título. EM (m/e): 326,2 ([M-H]100 %)
Exemplo B19 Ácido 4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (a) Ácido 2-amino-5-metano-sulfonil-benzóico
Aqueceu-se a 125-130 °C uma mistura de 4,26 mmole de ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bla)) , etapa 1), 0,39 mmole de pó de cobre e 10 ml de hidróxido de amónio a 25 %, com agitação durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o sólido com metanol. Concentrou-se o filtrado in vacuo. Acidificou-se o resíduo com HC1 IN até pH=2. Lavou-se o sólido obtido com água e secou-se (HV, 50 °C, 1 hora) para se obter o composto do título. EM (m/e): 214,1 (M-H, 100 %) (b) Ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico
173 A uma suspensão de 3,0 mmole de ácido 2-amino-5-metano-sulfonil-benzóico numa mistura de 1,7 ml de ácido sulfúrico e 1,7 mL de +agua adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,92 mmole de nitrito de sódio em 1,7 ml de água a uma taxa tal que a temperatura não exceda 3 °C. Agitou-se a mistura a 0 °C durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,0 mmole de Kl em 1,7 ml de água, a 0 °C. Deixou-se a suspensão castanha aquecer até à ta e agitou-se durante 30 minutos. Destruiu-se o excesso de iodo por adição de algumas gotas de uma solução de hidrogeno-sulfito de sódio. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se (HV, 50 °C, 1 hora) para se obter o composto do titulo. EM (m/e): 325,0 (M-H, 100 %) (c) Éster metilico do ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico
A 30,7 mmole de ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico em 250 ml de THF adicionou-se 33,7 mmole de CDI e aqueceu-se a mistura a 70 °C durante 1 h. Adicionou-se então metanol (12,4 ml) e aqueceu-se então a mistura a 70 °C durante 1 h. Depois arrefeceu-se então a mistura para a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo sobre Si02 (acetato de etilo/diclorometano a 4:1) para se obter o composto do título (86 %) sob a forma de um sólido cristalino branco. (d) Éster metilico do ácido 4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico 174
Aqueceu-se a 90 °C, durante 16 horas, uma mistura de 3,53 mmole de éster metílico do ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico, 3,88 mmole de feniltri-n-butil-estanho, 0,25 mmole de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 0,35 mmole de trifenilarsina el,62 mmole de iodeto de cobre em N,N-dimetilformamida (30 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e concentrou-se in vácuo. Fez-se a cromatografia do resíduo sobre S1O2 (gradiente de acetato de etilo/heptano) para se obter o composto do título (99 %) sob a forma de um sólido cristalino branco sujo. EM (m/e): 291,0 (MH+, 100 %) (e) Ácido 4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico
A 3,44 mmole de éster metílico do ácido 4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico em 5 ml de THF adicionou-se 37,9 mmole de uma solução aq. 5 M de NaOH e aqueceu-se a mistura a 60 °C durante 16 h. Arrefeceu-se então a mistura para a TA, acidificou-se para pH 1 com ácido clorídrico conc., e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04. A evaporação 175 in vacuo originou o composto do titulo (95%) sob a forma de um sólido cristalino branco sujo. EM (m/e): 275,1 (M-H, 100 %)
Exemplo B20 2-lsopropoxi-5-metano-sulfonil-benzamida
Preparado em analogia com o exemplo AI7 (a) a partir de ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) e hidróxido de amónio. EM (m/e): 258,1 ([M+H]+ , 100 %)
Exemplo B21 Ácido rac-5-etano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil- etoxi)-benzóico (a) Ácido 2-fluoro-5-sulfino-benzóico
Adicionou-se, em porções, 264 mmole de ácido 5-clorosulfonil-2-fluoro-benzóico (CAS: 37098-75-2) a uma solução de 1,98 mole de sulfito de sódio em 1 L de água. Manteve-se a mistura reaccional em condições básicas por meio da adição da quantidade apropriada de NaOH a 20 % e agitou-se à temperatura ambiente durante 45 minutos. Depois 176 desse tempo, arrefeceu-se a mistura reaccional com um banho de gelo e depois acidificou-se por meio da adição de uma solução de H2SO4 a 20 % até se atingir o pH 2. A água evaporou-se e adicionou-se 600 ml de metanol. Agitou-se a mistura durante a noite e filtrou-se. O filtrado evaporou-se e secou-se para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branco (72 %) . EM (m/e) : 203,0 ([M-H, 100 %) (b) Éster etílico do ácido 5-etano-sulfonil-2-fluoro- benzóico
A 24 mmole de ácido 2-fluoro-5-sulfino-benzóico em 200 ml de DMF adicionou-se 73 mmole de carbonato de potássio e 86 mmole de iodeto de etilo. Depois agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 50 horas. Depois desse tempo, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de água. Extraiu-se a fase aquosa 2 x 50 ml com acetato de etilo. Secaram-se os extractos combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo sobre S1O2 (gradiente de acetato de etilo/heptano) para se obter o composto do título (51%) sob a forma de um óleo incolor. EM (m/e): 261,1 ([M+H]+ , 100 (c) Ácido 5-etano-sulfonil-2-fluoro-benzóico 177
Preparado em analogia com o exemplo B3(c) a partir de éster etílico do ácido 5-etano-sulfonil-2-fluoro-benzóico utilizando hidróxido de lítio em vez de hidróxido de sódio. Sólido branco. EM (m/e): 232,1 (M+, 100 %) (d) Ácido rac-5-etano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico
Preparado em analogia com o exemplo B4 (c) a partir do ácido 5-etano-sulfonil-2-fluoro-benzóico e rac-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (comercial). Sólido branco. EM (m/e): 325,1 ([M-H], 100 %)
Exemplo B22
Ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(1-trifluoro-metil-propoxi) benzóico 178
Preparado em analogia com o exemplo B4 (b) a partir de ácido 2-fluoro-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo B4 (b)) e rac-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol (CAS 431-36-7). Sólido branco. EM (m/e): 325,0 ([M-H], 100 %)
Exemplo B23 Ácido 2-((S)-sec-butoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico
Preparado em analogia com o exemplo B4 (c) a partir de ácido 2-fluoro-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo B4(b)) e S-(+)-2-butanol. Sólido branco. EM (m/e): 271,1 ([M-H], 100 %)
Exemplo B24 Ácido 2-((R)-sec-butoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico
Preparado em analogia com o exemplo B4 (c) a partir de ácido 2-fluoro-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B4(b)) e R-(-)-2-butanol. Sólido branco. EM (m/e): 271,1 ([M-H], 100 %) 179
Exemplo B25 Ácido 4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxilico
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 48 horas, uma mistura de 6,1 mmole de ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl9(b)), 12,2 mmole de ácido 4- fluorobenzenoborónico, 18,4 mmole de carbonato de sódio e 0,3 mmole de acetato de paládio (II) em 30 ml de água. Filtrou-se a mistura e acidificou-se o filtrado com HC1 a 37 %. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se para se obter o composto do título (92 %) . Sólido amarelo. EM (m/e): 293,2 ([M-H], 100 %)
Exemplo B26 Ácido 3'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo B25 a partir de ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B19(b)) e 180 ácido 3-fluorobenzenoborónico. Sólido amarelo. EM (m/e): 293,2 ([M-H], 100 %)
Exemplo B27 Ácido 2'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico
Preparado em analogia com o exemplo B25 a partir de ácido 2-iodoo-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo B19(b)) e ácido 2-fluorobenzenoborónico. Sólido castanho claro.
Exemplo B28 Ácido 4'-cloro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxilico
Cl
Preparado em analogia com o exemplo B25 a partir de ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo B19(b)) e ácido 4-clorobenzenoborónico. Sólido castanho claro. EM (m/e): 309,1 ([M-H], 100 %) 181
Exemplo B29 Ácido 3',4'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxi-lico
Preparado em analogia com o exemplo B25 a partir de ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo Bl9(b)) e ácido 3,4-difluorobenzenoborónico. Sólido castanho claro. EM (m/e): 311,1 ([M-H], 100 %)
Exemplo B30 Ácido 3',5'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxí-lico
Preparado em analogia com o exemplo B25 a partir de ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo B19(b)) e ácido 3,5-difluorobenzenoborónico. Sólido castanho claro. EM (m/e) : 311,1 ( [M-H], 100 %) 182
Exemplo B31 Ácido 5-metano-sulfonil-2-piridin-4-il-benzóico (a) Éster metílico do ácido 5-metano-sulfonil-2-piridin-4-il-benzóico
Preparado em analogia com o exemplo B19 (d) a partir do éster metílico do ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzoico (exemplo B19(c)) e 4-tributil-estanano-piridina (comercial). Sólido amarelo claro. EM (m/e): 291,9 ([M+H]+, 100 %) (b) Ácido 5-metano-sulfonil-2-piridin-4-il-benzóico
Preparado em analogia com o exemplo B3(c) a partir do éster metílico do ácido 5-metano-sulfonil-2-piridin-4-il-benzóico. Sólido amarelo claro. EM (m/e): 276,1 ([M-H], 100 %) 183
Exemplo B32 Ácido 5-metano-sulfonil-2-(4-metil-pirazol-l-il-benzóico (a) Éster metílico do ácido 5-metano-sulfonil-2-(4-metil-pirazol-l-il)-benzóico
Num tubo de vidro adicionou-se, sucessivamente 0,29 mmole de éster metílico do ácido 2-iodo-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B19(c)), 0,35 mmole de 4-metilpirazole, 0,59 mmole de carbonato de potássio, 0,06 mmole de Cul e uma solução de 0,12 mmole de trans-1,2-diaminociclo-hexano em 0,4 ml de dioxano (desgaseificado). Encheu-se o tubo com árgon e selou-se com uma tampa. Aqueceu-se a mistura reaccional a 120 °C durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, adicionou-se diclorometano e água. Extraiu-se a fase aquosa 2 vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Purificou-se o composto impuro numa cassete Flashpack de 10 g. Eluente: Heptano/ acetato de etilo para se obter o composto do título (57 %) sob a forma de um óleo amarelo claro. EM (m/e) : 295,0 ([M+H]\ 100 %) (b) Ácido_5-metano-sulfonil-2- (4-metil-pirazol-l-il- benzóico 184
Preparado em analogia com o exemplo B3(c) a partir do éster metílico do ácido 5-metano-sulfonil-2-(4-metil-pirazol-l-il)-benzóico. Sólido branco. EM (m/e): 279,1 ([ΜΗ], 100 %)
Exemplo B33 Ácido 5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzóico
0=S=0
O
Preparado em analogia com o exemplo B4 9(b) a partir do ácido 2- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-5-metano-sulfonil-benzóico(CAS: 847547-05-1). Óleo incolor. EM (m/e): 283,2 ([M-H], 100 %)
Exemplo Cl (4-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (a) 1,2-Bis-bromometil-3-iodo-benzeno 185
Preparado em analogia com o exemplo A2 (a) a partir de l-iodo-2,3-dimetil-benzeno (comercial) e NBS. Óleo castanho. (b) 4-Iodo-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (b) a partir de 1,2-bis-bromometil-3-iodo-benzeno e trifenilmetilamina. Sólido branco. (c) 4-Iodo-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Preparado em analogia com o exemplo A2 (c) a partir de 4-iodo-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole e ácido trifluo-racético. Sólido amarelo claro. (d) (4-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2 - ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona
186
Preparado em analogia com o exemplo 1 a partir de 4-iodo-2,3-di-hidro-lH-isoindole e ácido 5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) . Sólido branco sujo. EM (m/e): 540,0 (MH+, 100 %)
Exemplo C2 (5-Iodo-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (a) Ácido 4-iodo-5-trifluorometil-ftálico
Preparado em analogia com o exemplo AI5 (a) a partir de l-iodo-4,5-dimetil-2-trifluorometil-benzeno (CAS: 165323-73-9) e óxido de crómio (VI). Sólido cinzento. EM (m/e): 359,0 ([M-H]", 100 %) (b) 5-Iodo-6-trifluorometil-isoindole-l,3-diona
Preparado em analogia com o exemplo AI5 (b) a partir do ácido 4-iodo-5-trifluorometil-ftálico e ureia. Sólido castanho claro. EM (m/e): 339,9 ([M-H]", 100 %) (c) 5-Iodo-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole 187
F
F
N
Preparou-se em analogia com o exemplo Al a partir de 5-iodo-6-trifluorometil-isoindole-l,3-diona e complexo de borano e tetra-hidrofurano. Sólido castanho. EM (m/e): 313,9 ([M+H]+, 100 %) (d) (5-Iodo-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona
Preparado em analogia com o exemplo 1 a partir de 5-iodo-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3). Espuma amarela. EM (m/e): 607,0 (M+, 100 %)
Exemplo C3 (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona
188
Preparado em analogia com o exemplo 1 a partir de 5-iodo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A38(a) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3). Sólido branco sujo. EM (m/e): 539,1 (M+, 100 %)
Exemplo C4 (2-Cloro-5,7-di-hidro-pirrol-[3,4-b]-piridin-6-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona R04988168-000
Quiral
Preparado em analogia com o exemplo 1 a partir de 2-cloro-6,7-di-hidro-5H-pirrole[3, 4-b]piridina (exemplo A8(b) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (exemplo B3) . Espuma amarela. EM (m/e): 451,0 ({37C1} [M+H] +, 41 %) , 449,2. ({35C1} [M+H] +, 100 %) .
Exemplo 1
Preparação de (1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona
189
Agitou-se à TA, durante 2h, uma mistura de 0,387 mmole de ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl), 0,464 mmole de 2,3-di-hidro-lH-isoindole (comercial), 0,426 mmole de TBTU e 1, 935 mmole de DIPEA em 1,4 ml de DMF. Evaporou-se a mistura reaccional in vacuo. Recolheu-se o resíduo em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (S1O2, heptano/ acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro (rendimento de 88 %). EM (m/e) : 360,2 ([M+H]+ , 100 %)
Em analogia com o exemplo 1, prepararam-se os compostos 2 a 91 do quadro que se segue, a partir de derivados de ácido e de derivados de amina:
Estrutura
Nome sistemático PM encontrado [M+H+]
Materiais iniciais
PM (5-Cloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-iso-propoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 394,1 5-Cloro-2,3-di-hidro-lH-isoindol (CAS: 127168-76-7) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico 393,9 (5-Bromo-l,3-di-hidro-iso-indol-2-il)-(2-iso-propoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 440,2 (81Br) , 438,3 (79Br) 5-Bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 127168-84-7) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico 438,3 (2-Isopropoxi-(5-metano-sulfonil-fenil-(5-nitro-1,3-di-hidro-isoindol-2-il-metanona 405,4 5-Nitro-2,3-di-hidro- lH-isoindole (CAS: 46053 72-9) e ácido 2· isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (5,6-Dicloro-l,3-di-hidro-isoindol-isoindol-2-il)-(2 isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 432,2 (37C1, 37ci), 430,3 (37C1', i5Cl), 428,3 (35C1'35C1) 5,6-Dicloro-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS 15997-90-7) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl)_ 404, 4 428,3 190 (continuação)
Expl. No 6
7
Nome sistemático [M+H+] PM encontrado (5-Amino-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sul fonil- fenil)-metanona 375,5 (5-Amino-6-cloro-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sul fonil-fenil)-metanona 411,1 (37C1 ), 409, 1 (35C1)
Materiais iniciais
PM 2,3-Di-hidro-lH-iso- 374,5
I
rac-(5-Cloro-l,3-di-hi-dro- isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 448,3 rac- (5,6-Dicloro-l,3-di- hidro-isoindol-2-il)- [5- metano-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-l-me- til-etoxi)-fenil]-metanona 486,2 (37C1, 37C1), 484,3 ]37C1 '_35P.1 ) ._482.3 rac- (5-Bromo-l,3-di-hi- dro-isoindol-2-il)-[5-me- tano-sulfonil-2 —(2,2,2 — tri-fluoro-l-metil-etoxi- metanona 4 94,2 (81Br) , 4 92 , 1 (79Br)_ rac-[5-Metano-sulfonil-2 - (2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]- (5-ni-tro-1,3-di-hidro-isoin-dol-2-il)-metanona 458,1 (M+) rac- (5-Amino-6-cloro-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona 4 64 , 1 (37C1, M+), 462,1 (35C1, indol-5-ilamina (CAS: 45766-35-6) e ácido 2- iso-propoxi-5-metano- sulfonil-benzóico (exemplo Bl)_ 6-Cloro-2,3-di-hidro- lH-isoindol-5-ilamina (exemplo Al) e ácido 2- Isopropoxi-5- metano-sulfonil-benzóico 5-Cloro-2,3-di-hidro- lH-isoindole (CAS: 127168-76-7) e ácido rac-5-metano-sulfonil- 2- (2,2,2-trifluoro-l- metil-etoxi)-benzóico (exemplo B2)_ 5,6-Dicloro-2,3-di-hi- dro-lH-isoindole (CAS: 15997-90-7) e ácido rac-5-Metano-sulfonil- 2- (2,2,2-trifluoro-l-me- til-etoxi)-benzóico _íexemol ο P2)_ 5-Bromo-2,3-di-hidro- lH-isoindole (CAS: 127168 -84-7) e ácido rac-5-me-tano-sulfonil-(2,2,2— tri-fluoro-l-metil-benzóico (exemplo B2) 5-Nitro-2,3-di-hidro-ΙΗ-isoindole (CAS: 46053-72-9) e ácido rac-5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-benzóico (exemplo B2) 6-Cloro-2,3-di-h isoindol-5-ilamina (exemplo Al) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2 - (2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B2) 408, 9 447, 9 482,3 492,3 458,4 462, 9 191 (continuação)
Expl. No Estrutura Nome sistemático [M+H+] PM encontrado Materiais iniciais PM Cc 9 Ai OssSsao rac-(1,3-Di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-hetoraril)fenil]-metanona 414,3 2,3-Di-hidro-lH-isoindol(comercial) e ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(2,2,2— trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo R?) 413,4 .& λΆ. cO$ (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(5-tri-fluorometil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona 428,0 5-Trifluor hidro-lH-isoindo 342638-03-3) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 427,4 Ac pA^ [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-trifluorometil-1,3-di-hidro-iso- indol-2-il)-metanona 482,0 5-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 342638-03-3) e ácido 5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 481, 4 ^ β t/ o A· lj 1 s ÇjÒ QS|”0 (5, 6-Dicloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-iso-propilsulfanil-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 447, 9 (37C1, 37C1), 445,9 (37C1' 3BC1), 444, 0 (35C1'35C1) 5,6-Dicloro-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 15997-90-7) e ácido 2-isopropilsulfanil-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B4) 444, 4 Q^|-sa 0=|=£i [5-Metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metiletoxi)-fenil]-(5-trifluoro-metil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il) -metanona 482,0 5-Trifluor Hidro-lH-isoindo 342638-03-3) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo 481, 4 v/\y V V b/ y (6-Bromo-4-fluoro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-me-tano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 510,2 6-Bromo-4-Hidro-lH-isoindo 689214-92-4) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-meti1-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 510,3 19 a^Qj y 0' 0==1=0 (5,β-Dicloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-etilsul-fanil-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 434,0 (37C1, 37ci), 432,0 (37C1, 35C1) , 430,0 (35C1'35C1) 5,6-Dicloro-2,3-di-hidro-ÍH-Ísoindole (CAS: 15997-90-7) e ácido 2-et11sulfanil-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B 6) 430,4 192
Estrutura
22
(continuação)
Nome sistemático [M+H+] PM encontrado (5,6-Dicloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-meta-no-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-etilsulfanil) -fenil]-metanona 487,9 (17C1, 37C1 ), 485,9 (37C1' 3BC1), 483, 9 (3BC1'3BC1) (5,6-Dicloro-l,3-di-hidro-5-isoindol-2-il)-(2-iso-butilsulfanil-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona Cl), 460,C 58,1 (3BC1' 462,0 i—1 O (37C1' l-1 u 3BC1 1 (3-Bromo-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]piridin-6-il)- [5-metano-sulfo-nil-2 - ( (S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 493,0
Materiais iniciais 5,6-Dicloro-2,3-di-hidro-lH-isoíndole (CAS: 15997-90-7) e ácido 5-metano-sulfo-nil-2 - (2,2,2-trifluoro-etilsulfanil) -benzóico (exemplo B7)
PM 484,3 5,6-Dicloro-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 15997-90-7) e ácido 2-isobutil-sulfΑπό 1-5-metano-sul fonil-benzóico (exemplo B8) 458,4 3-Bromo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piri-dina (exemplo A2) e ácido 5-metano-sulfo-nil-2-(S)— 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemnlo B3)_ 493,3 23 o
(5-Cloro-6-pirrolidin-l-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-tri-fluoro-1-me-til-etoxi)-fenil]-metanona 519,3 (37C1), 517,2 (35C1)
Cloridrato de 5-cloro-6-pirrolidin-l-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A3) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((3)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 517,0 24
(5-Cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) - [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 464, 0 (37C1), 462,0 (3BC1)
Cloridrato de 5-cloro-6 metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A4) e ácido 5-metano-sulfonil-2-( (S) -2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-benzóico (exem· pio B3) 461, 9 25
(5,6-Dicloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(5-meta-no-sulfonil-2-metilsul-fanil- fenil)-metanona 419,9 37C1, 37C1) , 418,0 (37C1' 35C1) 416,0 (35C1' 3BC1) 5,6-Dicloro-2,3-di-hi-dro-lH-isoindole (CAS: 15997-90-7) e ácido 5-metano-sulfonil-2-metil-sulfanil-benzóico (exemplo B9) 416,3 2 6 \_
(5-Cloro-6-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona 51 0 , 0 37C1) , 50 8 , 0 (35C1)
Cloridrato de 5-cloro- 6-etilsulfanil-2,3-di-hi-dro-lH-isoindole (exemplo A5) e acido 5-metano-sul-fonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 508 ,0 193
Estrutura 27
(continuação)
Nome sistemático [M+H+] PM encontrado
Materiais iniciais
PM (5-Cloro-6-metoxi-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-(5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 480, 0 37C1) , 477, 9 (3BC1)
Cloridrato de 5-cloro-6 metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A6) e ácido 5-metano-sulfonil-2 ((S) -2,2,2-trifluoro-1-me-til-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 477, 9 28
(5-Cloro-6-etano-sulfo-nil-l,3-di-hidro-isoin-dol-2-il)-[5-metano-sul-fonil-2-( (S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi) -fenil) - me tanona 542 , 0 37C1) , 540,0 (35C1)
Cloridrato de 5-cloro -6-etano-sulfonil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A7) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((3)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 540,0 29
31
(2-Cloro-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-i 1) - [ 5 -metano-sulfonil-2- ((S) -2,2,2-trifluoro-laretil-etoxi) -metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-fenil]-metanona 448,9 2-[5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-2,3-di-hidro-lH-isoin-dole-4-carbonitrilo 439,4 [5-Metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-pirrolidin-l-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona 483,1 2-Cloro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piri-dina (exemplo A8) e ácido 5-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 448 ,9 2,3-Di-hidro-lH-iso-indole-4-carbonitrilo (exemplo A9) e ácido 5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 438,4 5-Pirrolidin-l-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A10) e ácido 5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 482,5 32
(5-Etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi) -fenil]-metanona 474,1
Cloridrato de 5-etil-sulfanil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo All) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metiletoxi)-benzóico (exemplo B3) 473,5 33
(5-Cloro-6-fluoro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -[5-2222 metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona 466,1 5-Cloro-6-fluoro-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A12) ácido 5-metano sulfonil-2-((3)-2,2,2-trifluoro-1-metil-22etoxi) -benzóico (exemplo B3) 465,9 194 (continuação)
Expl. No Estrutura Nome sistemático [M+H+] PM encontrado Materiais iniciais PM 34 ^ f « «''VL .1 1/ f ΑΑΠ [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-(5-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona 468,0 5-Trifluorom Hidro-lH-isoindole 342638-03-3) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -benzóico (exemplo B10) 467,4 \ JL 35 ' XÂA OiSJíMi (2-Isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(5-tri-fluorometil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona 442,0 5-Trifluorometil-2,3-di-hidro-ΙΗ-isoindole (CAS: 342638-03-3) e ácido 2-isobutoxi-5-2-iso-butoxi-5-e ácido meta-no-sulfonil-benzóico (exemplo BI1) 441,5 36 Γ P ,0 | ] o=íííé (5-Metano-sulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-(5-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il) -metanona 455,3 5-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 342638-03-3) e ácido 5-metano-sulfoni1-2-5-metano -sul fonil-2 -mor folin- 4-il-benzóico (exemplo B12) 454,5 37 JjçÍ χΛί c«|=e (2-Etilsulfanil-5-metano-sulfonil-fenil)-(5-tri-fluorometil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona 430,1 5-Trifluorometil-2,3-di-hidro-ΙΗ-isoindole (CAS: 342638-03-3) e ácido 2-etilsulfani1-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B6) 429,5 38 aà. x>*A ^ IJ (2-1sopropilsulfanil-5-me-tano-sulfonil-fenil)-(5-trifluorometil-1,3-di-hrdro-isoindol-2-rl) -metanona 444,4 5-Trifluorometil-2,3-dr-hidro-lH-isoindole (CAS: 342638-03-3) e ácido 2-isopropilsulfani1-5-meta-no-sulfonil-benzóico (exemplo B4) 443,5 3 9 f ίΓ ** x>3^ QSK^G [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etil-sul-fanil)-fenil]-(5-trifluoro-metil-1,3-di-hidro-iso-rndol-2-rl)-metanona 484,5 5-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 342638-03-3) e ácido 5-uetano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etil-sulfanil)-benzóico (exemolo B7) 483,5 40 FV 0 </* ΤνΜϊ) *=4=o A4 4-Metoxi-N-metil-3-(5-tri-fluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carbonil)-benzeno-sulfonamida 415,1 5-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 342638-03-3) e ácido 2-metoxi-5-metil-sulfamoil-benzóico (exemplo B13) 414,4 41 &JK5;0C0 >< _1_ 4-Etoxi-N-metil-3-(5-tri-fluorometil-1,3-di-hidro-rsoindole-2-carbonrl)-ben-zeno-sulfonamida 429,0 5-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 342638-03-3) e ácido 2-etoxi-5-metilsulfamoil-benzóico (exemplo B14) 428,4 195
Estrutura 42 *
45
46
47
λ 48
(continuação)
Nome sistemático [M+H+] PM encontrado N-Metil-4-trifluoro-me-toxi-3-(5-trifluorome-til-1, 3-di-hidro-isoin-dole-2-carbonil)-benze-no-sulfonamida 469,0 4-Isopropoxi-N-metil-3-(5-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindole-2-carbonil)-benzeno-sulfonamida 443,0 N-Metil-4-(2,2,2-trifluo-ro-etoxi)-3-(5-trifluoro-metil-l,3-di-hidro-isoindole-2-carbonil)-benzeno-sulfonamida 483,0 rac-N-Metil-3-(5-trifluo-rometil-1,3-di-hidro-rsorndole-2-carbonrl)-4-(2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-benzeno-sul-fonamida 497,0 [5-Metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]-piridin-2-il)-metanona 483,0 (5-Cloro-6-meti1-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sul-fonil-fenil)-metanona 410,1 37C1 ) , 408,3 (35C1)
Materiais iniciais 5-Trifluorometil-2,3-di- hidro-lH-isoindole (CAS:342638-03-3) e ácido 5-metilsulfamoil -2- trif luorometoxi-benzóico (exemplo B15)_
PM 468 ,4 5-Trifluorometil-2, 3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 342638-03-3) e ácido 2-isopropoxi-5-me til-sulfamoil-benzóico (exemplo B16) 442,5 5-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 342638-03-3) e ácido 5-metilsulfamoil 2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (exemplo B17) 482 ,4 5-Trifluorornetil-2,3- di-hidro-lH-isoindole (CAS: 342638-03-3) e ácido rac-5-metilsulfa- moil-2 - (2,2,2-trifluo- ro-l-meti1-etoxi) - ben zói co_(exemnlo BI 8)_ 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo-[3,4-c]-piridina (exem-plo A13) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) (5-Cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi-f e n i 1 ] - me t a η o n a 449,9 37C1), 44 7 , 9 (35C1)
Cloridrato de 5-cloro-6-me til-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A4) e ácido 2-isopro-poxi-5- metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bi)_
Cloridrato de 5-cloro-6-metil-2,3-di-hidro-H-isoindole (exemplo A4) e ácido 5-metano-sulfo-nil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (exemplo B10) 496,4 482 ,4 407 ,9 447 ,9 196 (continuação)
Expl. No
Estrutura
Nome sistemático [M+H+] PM encontrado
Materiais iniciais
PM
(5-Cloro-6-nf hidro-isoindol-2-il) -[5-metano-sulfonil-2-((R)— 2,2,2-trif etoxi)-fenil]-metanona 4 63 , 9 37C1 ) , 462, 0 (35C1) 463, 9 37C1) , 462,0 (3BC1)
Cloridrato de 5-cloro-6-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo 1A4) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2 -trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B5) 461, 9
(2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(2-tri-fluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo [3,4 —b]piridin-6-il)-metanona 429,5 2-Tri fluorometil-6,7 -di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A14) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 428,4 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(2 -trifluorometil-5,7-di-hidro-il) -[3,4-b]-piridin-6-il)-metanona 483,4 2-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo-[3,4-b]-piridina (exem-plo A14) e ácido 5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-benzóico (exemplo B3) 482,4 (5-Metano-sulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-(2-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]-piri-din-6-il)-metanona 456,4 2-Tri fluorometil-6,7 -di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A14) e ácido 5-metano-sulfo-nil-2-morfolin-4-il-ben-zóico (exemplo Bl2) 455,5 t
(5-Cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isorndol-2-rl)-(2-isopropilsulfanil-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 425,8 37C1), 424,0 (35C1)
Cloridrato de 5-cloro-
(5-Cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-fenil]-metanona 4 65 , 9 37C1), 4 63 , 9 (35C1) (5-Cloro-6-meti1-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-etilsulfanil-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 4 1 1 , 9 37C1) ,410,0 (35C1) 6-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A4) e ácido 2-isopro-pilsulfanil-5-me tano-sul f onil-benzóico (exemplo B4) Cloridrato de 5-cloro-6-metil-2,3-di-hidro-lH-iso-indole e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluo-ro-etil-sulfanil)-benzóico (exemplo B7) Cloridrato de 5-cloro-6-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A4) e ácido 2-etilsul-fanil-5-metano-sulfonil-benzóico 424,0 463,9 410,0 197 (exemplo B6) (continuação)
Expl. No Estrutura Nome sistemático [M+H+] PM encontrado Materials Iniciais PM 56 — tu* ο ο-^γ 0y 0=i=0 (5-Cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isobutoxi-5-metano-sulf o-nil-fenil)-metanona 424,2 37C1 ), 422, 1 (35C1) Cloridrato de 5-cloro-6-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A4) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bll) 421, 9 ΟΊ -J r 1 5*\ í | J ^ osaUo ! (5-Cloro-6-etilsulfanil-1,3-di-hrdro-isoindol-2-il)- (2-isopropoxi-5-meta-no-sulfonil-fenil)-metanona 456,3 37C1), 454,2 (35C1) Cloridrato de 5-cloro-6-etilsulfanil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A5) e ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 454,0 0 ú R co LO juR 0/ T r ο=|=σ (5-Cloro-6-etilsulfanil-1,3-di-hidro-isoindol-2-11)- [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil]-metanona 496,3 37C1), 494 , 2 (3BC1) Cloridrato de 5-cloro-6-etilsulfanil-2,3-di-hidro-lH-iso-indole (exemplo A5) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (exemplo B10) 494,0 σο LO a À/ XIΛ (β(1 | i ©?eí«ô 1 (5-Cloro-6-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((R) -2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi) -fenil]-metano-na 51 0 , 3 37C1) 50 8,2 (35C1) Cloridrato de 5-cloro-6-etilsulfanil-2,3-di-hidro-lH-iso-indole (exemplo A5) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B5) 508,0 60 / r $gsg& (5-Amino-6-trifluoro-me-til-1,3-di-hidro-iso-in-dol-2-il)-[5-metano-sulfo-ni1-2-((S)-2,2,2-trifluo-ro-l-metil-etoxi) -fenil ]-metanona 497,1 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-ilamina (exemplo A15) e ácido 5-aetano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 496, 4 ϊ—1 LO jjR O ij CJ35|S5Í> [5-Metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-etoxi)-fenil]-(3-trifluo-rometil-5,7-di-hidro-pirrolo [3,4 —b]-piridin-6-il)-metanona 483,5 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo-[3,4-b]-piridina (exem-plo A16) e ácido 5-me-tano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-1-retil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 482,4 198 64 65 66 67 68 62
Estrutura W τPT βτ°
V-(
(5-Cloro-6-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -(2-iso-propilsulfanil-5-metano-sul-fonil-fenil)-metanona 472,1 37C1 ), 470,3 (35C1)
Cloridrato de 5-cloro-6-etilsulfanil-2,3-di-hi-dro-lH-isoindole (exem-plo A5) e ácido 2-iso- propilsulfanil-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B4) 470,1 (continuação)
Nome sistemático [M+H+] PM encontrado (4-Fluoro-6-trifluorome-til-l,3-di-hidro-isoin-dol-2-il)-[5-metano-sul-fonil-2-( (S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 517,1 (M+NH4+) (5-Cloro-6-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etil-sulfanil) -fenil]-metanona 512,1 37C1) , 510,1 (35C1) (5-Cloro-6-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- (2-etilsulfanil-5-me-tano-sulfonil-fenil)-me-tanona 458,2 37C1 ) , 456,1 (35C1) (5-Cloro-6-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- (2-isobutoxi-5-meta-no-sulfonil-fenil)-metanona 47 0,3 37C1) , 4 68 , 2 (35C1)
Materiais iniciais 4-Fluoro-6-trifluoro-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A17) e ácido 5-metano-sul-fonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exem-plo B3)
Cloridrato de 5-cloro-6-stilsulfanil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A5) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-benzóico (exemplo B7)
Cloridrato de 5-cloro-6-etilsulfanil-2,3-di-hidro-ΙΗ-rsorndole (exemplo A5) e ácido 2-etilsulfanil-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B6)
Cloridrato de 5-cloro-6-etilsulfanil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A5) e ácido 2-isobutoxi-5-metano-sul-fonil-benzóico (exemplo Bll) (5-Cloro-6-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-11)-((5-metano-sulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona 483,2 37C1) 481,0 BC1)
Cloridrato de 5-cloro-6-etilsulfanil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A5) e ácido 5-metano-sulfonil-2-mor-folin-4-il-benzóico (exemplo B12)
PM 499, 4 510,0 456,0 468 ,0 481,0 (5-Cloro-6-metoxi-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sul-fonil-fenil)-metanona 42 6 , 1 37C1) , 424 , 1 (35C1)
Cloridrato de 5-cloro-6-metoxr-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A6) e ácido 2-isopro-poxr-5-metano-sulfo-nil-benzóico (exemplo Bl) 423,9 199 69 V-4 Cl L- o.-Çl : (5-Cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2, 2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona 466, 1 37C1) , 464, 0 (35C1) tloridrato de 5-cloro-6-netoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A6) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-etoxi)-benzóico (exemplo B10) 463, 9 (continuação) Expl. No Estrutura Nome sistemático [M+H+] PM encontrado Materiais iniciais PM -J O >0. i9 pnp jT T 0t£|=0 (5-Cloro-6-metoxi-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il) -(5-metano-sulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona 453,2 37C1), 451 , 1 (35C1) Cloridrato de 5-cloro -6-metoxi-2,3-di-hi-dro-lH-isoindole (exemplo A6) e ácido 5-metano-sulfonil-2-mor-folin-4-il-benzóico (exemplo B12) 450,9 VS, \—1 r- 1 9 <jy (5-Cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropilsulfanil-5-me-tano-sulfonil-fenil)-metanona 442,0 37C1) , 440, 1 (35C1) Cloridrato de 5-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A6) e ácido 2-isopro-pilsulfani1-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B4) 440,0 72 ff \ Fs/ P ' X -yy Q~|^0 (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(6-tri-fluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4—c]-piridin-2-il)-metanona 429,2 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo-[3,4-c]piridina (exem-plo A13) e ácido 2-iso-propoxi-5-metano-sul-fonil-benzóico (exemplo Bl) 428,4 73 f-A ~"S \~S o C\ [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-metoxi-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona 444 ,0 5-Metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 127168-88-1) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((3)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 443,4 " i í M S^Ç\ (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(5-me-toxi-l,3-di-hidro-iso-indol-2-il)-metanona 390 ,0 5-Metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 127168-88-1) e ácido 2-isopropoxi-5-aetano-sul-fonil-benzoico (exemplo Bl) 389,5 ff LO Γ~- (4-Metano-sulfonil-bi-fenil-2-il)-(2-trifluo-rometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 447,0 2-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo-[3,4 —b]-piridina (exemplo A14) e ácido 4-metano-sulfonil-bi-fenil-2-carboxílico (exemplo B19) 446,5 200 Γ vs { , S-d.xx;. Tj (5-Benziloxi-2,3-dr-hidro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-(Ξ)- 5-Benziloxi-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS: 92818-36-5) e ácido 5- 76 u K ) 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 520,3 metano-sulfonil-2-(Ξ)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 519,5 (continuação)
§tu.re<.l
Nome sistemático [M+H+] PM encontrado (6-Cloro-5-metil-2,3-di-hidro-indol-1-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 462,2 79
80
81
cy.e:: Éster etílico do ácido 1-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-2,3-di-hidro-lH-indole-6-carboxílico 486, 4 (5-Bromo-6-nitro-2,3-di-hidro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-Etoxi) - fenil] -metanona 587,5_ [5-Metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-nitro-2,3-di-hidro-in-dol-l-il)-metanona 459,4 [5-Metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) fenil] (6-nitro-2,3-di-hidro-indol-1-il)-metanona 459,4
Materiais iniciais PM 6-Cloro-5-metil-2,3-di- hidro-lH-indole (CAS: 162100-44-9) e ácido 5- metano-sulfonil-2-( (Ξ)- ^^1,9 2,2, 2-trifluoro-1-me- til-etoxi)-benzóico (exemnl ο B8)__ Éster etílico do ácido 2,3-di-hidro-lH-indo-le-6-carboxílico (CAS: 350683-40-8) e ácido 5- 485,5 metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 5-Bromo-6-nitro-2,3 -di-hidro-lH-indole (CAS: 72159-65-0) e ácido 5-metano-sulfo-^32,3 nil-2 - ( (S)-2,2,2-tri- fluoro-l-metil-etoxi)- benzóico (exemplo B3)__ 5-Nitro-2,3-di-hidro-lH- indole (CAS: 32692-19-6) e ácido 5-metano-sulfonil-2- 458,4 ((S)-2,2,2-trifluoro-l-retil-toxi)-benzóico (exemplo B3) 6-Nitro-2,3-di-hidro-ΙΗ-indole (CAS: 19727-83-4) e ácido 5-tri-458,4 fluoro-1-metrl-etoxr)-benzóico (exemplo B3) 201 82 > SuÍTái ->Kk/ i Ϊ) T (5-Bromo-2,3-di-hidro-indol-l-il)-[5-metano -sulfonil-2-((3)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 492,2 5-Bromo-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS: 22190-33-6) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-uetil-etoxi)-benzóico (exemolo B3) 492,3 83 -r .A/*1"’ X ji / ' M 3«í»Ô (3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil-metanona 442,1 3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-ΙΗ-indole (CAS: 1914-02-9) e ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 441,5 202 (continuação)
Expl. No Estrutura Nome sistemático [M+H+] PM encontrado Materiais iniciais PM 84 SC p (5-Bromo-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2- trifluoroml-me t i 1 -etoxi)-fenil]-metanona 492,1 5-Bromoíndole (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-( (S)etoxi)-benzóico (exemplo B3) 490,3 co cn 0.uík*í· „ ,v XXf* ρ 1-[5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil] -lH-indole-6-carbonitrilo 454,4 (M+NH4+) lH-Indole-6-carbonr-trilo (CAS: 15861-36-6) e ácido 5-metano-sulfo-nil-2 - ( (S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (exemplo B3) 436, 4 86 /•''•Λ \J a t ôuiral jr% Ό OsstKO (6-Cloro-indol-l-il)-[5-Metano-sulfonil-2-((S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 446,1 6-Cloro-lH-indole (comercial) e ácido 5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico lexemol ο B3i 445, 9 0 87 y r s> ! /*““* pp t V Ã* φ-α^«ϋ (4-Bromo-indol-l-il)-[ 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona 490,1 4-Bromo-lH-indole (comercial) e ácido 5-meta-no-sulfonil-2 - ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 490,3 ao ao sr , SviKsS. jjp i g Op·» [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-etoxi)-fenil] - (5-nitro-indazol-l-il) -metanona 475,2 (M+NH4+) 5-Nitro-lH-indazole (CAS: 161287-82-7) e ácido 5-metano-sulfo-nil-2-( (S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemrlo B3i 457,4 8 9 p a s.l Sr V 0«í?»> t (5-Cloro-indazol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 447,1 5-Cloro-lH-indazole (CAS: 698-26-0) e ácido 5-metano-sulfoni1-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 446, 8 90 S* < , Q:«á.Kâl I ΐ/> i φ T (5,7-Dicloro-indazol-l-il)-[5-metano-sulfoni1-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metiletoxi)-fenil] -metanona 481,2 5,7-Dicloro-lH-inda-zol(CAS: 50477-27-5) e ácido 5-metano-sulfo-nil-2-( (S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (exemplo B3) 481,3 203 (continuação)
Expl. No Estrutura Nome sistemático [M+H+] PM encontrado Materiais iniciais PM 91 9 Quir&í 1 f iXr* (5,6-Dimetil-benzo-imi-dazol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 441,4 5,6-Dimetil-lH-benzo-imidazole (CAS: 117140— 27-9) e ácido 5-metano-sulfonil-2 - ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 440,4
Exemplo 92
Preparação de (4-fluoro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona
A uma suspensão de 0,61 mmole de hidreto de sódio (50 % em óleo mineral), à TA, em 0,5 ml de DMF anidro, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 0,29 mmole de 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzamida (exemplo B20) em 1 ml de DMF anidro. Passados 15 minutos à TA e 15. minutos a 50 °C, arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e tratou-se por meio de uma solução de 0,29 mmole de 1,2-bis-bromometil-3-fluoro-benzeno (CAS: 62590-16-3) em 1 ml de DMF anidro. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à TA e agitou-se durante 15 minutos e depois arrefeceu-se para O °C, parou-se a reacção com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água, secaram-se com sulfato de sódio, filtraram-se e 204 concentraram-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (S1O2, heptano/acetato de etilo) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 27%). EM (m/e): 378,3 [M+H+] , 100 %)
Em analogia com o exemplo 92, preparam-se os compostos 93 a 96 do quadro que se segue a partir de 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzamida (exemplo B20) e os correspondentes derivados de 1,2-bis-bromometil-arilo.
Expl. Estrutura Nome sistemático [M+H+] Materiais iniciais PM No PM encontrado i (4-Bromo-l,3-di-hidro- l-Bromo-2,3-bls-bromo- X 0 0 isoindol-2-il)-(2-iso- metil-benzeno (CAS: 93 ó JK ιφ propoxi-5-metano- 127168-82-5) e 2-isopro- 438,3 sulfonil-fenil)- poxi-5-metano-sulfonil- Q~j=0 metanona 440,2 bennzamida (exemplo B20) 0 X (6-Bromo-4-fluoro-l, 3- 5-Bromo-l,2-bis-bromo- di-hidro-isoindol-2-il) - metil-3-fluoro-benzeno 94 1! ^0* 1)1 (2-isopropoxi-5-metano- (CAS: 194805-17-9) e 2- 456,3 I sulfonil-fenil) - isopropoxi-5-metano- ! metanona 458,3 sulfonil-benzamida (exemolo B20) (continuação)
Expl. No Estrutura Nome sistemático [M+H+] PM encontrado Materiais iniciais PM 95 /X Cjcjs 2- (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-2,3-dl-hldro-lH-isoindole-5-carbonitrilo 385,1 3,4-Bis-bromometil-ben-zonltrllo (CAS: 66126— 17-8) e 2-lsopropoxl-5-metano-sulfonil-benzamida (exemplo B20) 384,5 T (5,6-Dimetoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonll-fenll) -metanona 420,3 1,2-Bi s-bromometil-4,5-dimetoxi-benzeno (CAS: 26726-81-8) e 2-iso-propoxl-5-metano-sul fonll-benzamlda (exemplo B20) 419,5 205
Exemplo 97 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-lmetil-etoxi)-fenil]-(4-m3til-1,3.di-hidro-isoindol-2-il)-metanona
Preparado em analogia com o exemplo A4(a) a partir de (4-iodo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (exemplo Cl). Sólido castanho claro. EM (m/e): 428,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo 98 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(4-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona
Preparado em analogia com o exemplo A6(a) a partir de (4-iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (exemplo Cl). Sólido castanho claro. EM (m/e): 444,4 [M+H+], 100 206
Exemplo 99 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-lmetil-etoxi)-fe-nil]-(5-metil-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona
Preparado em analogia com o exemplo A4(a) a partir de (5-iodo-6-trifluoro-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fe-nil]-metanona (exemplo Cl). Sólido branco. EM (m/e): 496,0 ( [M+H]\ 100 %)
Exemplo 100 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-metoxi-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona \
F a/ 0 I 0
Preparado em analogia com o exemplo A6(a) a partir de (5-iodo-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5- 207 metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (exemplo Cl). Sólido branco. EM (m/e): 512,0 ( [M+H]\ 100 %)
Em analogia com o exemplo 1, prepararam-se os compostos 101 a 312 do quadro que se segue, a partir de derivados de ácido e de derivados de amina: 208
Expl. r-. Estrutura Nome sistemático Materiais Iniciais PM Cale. PM Encont. [M+H]+ 101 O=S"0 1 (2,3-Di-hidro-indol-l-il)-(2- isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)- metanona 2,3-Di-hidro-lH-indole (comercial) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 359,4 359,1 102 • A y r (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 428,4 429,2 209 103 * Quiral ví OajfO [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-trifluorometoxi-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona 5-Trifluorometoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A18) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 497,4 498,0 104 rac- [5-Etano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo-[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido rac-5-etano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B21) 496,4 496,9 105 F 0=S=0 (5-Etano-sulfonil-2-isopropoxi-fenil)-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 5-etano-sulfonil-2-isopropoxi-benzóico (CAS: 845617-27-8) 442,4 443,0 106 P“ J í °Ύ } I M Jy U : * Osjso (2-Isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bll) 442,5 442,1 210 107 f-M F ^ 0*|ΪΟ rac-[5-Metano-sulfonil-2-(1-trifluorometil-propoxi)-fenil]- (6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(1-trifluorometil-propoxi)-benzóico (exemplo B22) 496,4 496,1 108 4 [2-(2,2-Dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il) -metanona 6-Trifluorometil-[2,3-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-85-5) 456,5 456,2 109 Λ y F "" 0=:==0 (5-Metano-sulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e 5-metano-sulfonil-2-morfolin-4-il-benzóico (exemplo B12) 455,5 456,3 110 , nd 4¾ [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (exemplo B10) 468,4 468,0 211 111 F- 1 fy i/yU ^ «L (2-Ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-03-7) 440,4 441,1 112 wf κΑν r 0*8=0 (2-Ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)- (6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-05-9) 454,5 454,1 113 £ r Q-j-Q (2-Ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-86-6) 440,4 440,1 114 H 1 r "* 6«|sO [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]- (6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-benzóico (CAS: 845618-01-1) 496,4 496,1 212 115 F- Jy Ό i «sw 1 Oa$=0 i (4-Metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B19) 446,4 464,0 (M+NH4+) 116 OS|sô [2-((S)-sec-Butoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 2-((S)-sec-butoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B23) 442,5 442,2 m * Quiral i A/ [2-((R)-sec-Butoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]- (6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 2-((R)-sec-butoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B24) 442,5 442,1 118 fm QajsrQ (2-Ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)- (6-trifluorometil-l,3-di-hidro- pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-33-3) 454,5 471,9 (M+NH/) 213 119 -κΡ’ί Η 4-Isopropoxi-3-(6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-benzonitrilo 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 5-ciano-2-c]piridino-2-carbonil)-isopropoxi-benzóico (CAS: 845616-14-0) 375,3 375,3 120 ιχτ •κΑν Ν 4-Isobutoxi-3-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridino-2-carbonil)-benzonitrilo 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 5-ciano-2-isobutoxi-benzóico (CAS: 845616-16-2 ) 389,4 390,0 121 Λ Λ V V ο=ϋ=0 Λ (4'-Fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácidos 4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B25) 464,4 465,0 214 122 0,3=0 r f ' (2-Ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 2-ciclopentiloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-05-9) 454,5 455,2 123 (2-Ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo [3,4-b] piriciin-6-il) -metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 2-ciclobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-86-6) 440,4 441,1 124 jfo fJ*^ OsjsO Λ 1 (2-Ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-33-3) 454,5 471,9 (M+NH4+) 215 125 Os|=0 (2-Isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bll) 442,5 443,0 126 jíí*» o /6 % T h rwjí k/ 1 0 rac-[5-Metano-sulfonil-2-(1-trifluorometil-propoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(1-trifluorometil-propoxi)-benzóico (exemplo B22) 496,4 497,0 127 Jl>^- _ o ^-O-IK '^>1. <JU rac-[5-Etano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido rac-5-etano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B21) 496,4 497,1 216
217 131 iS (Ργ rJ O^S-0 Λ 1 (4-Metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B19) 446,4 446,9 132 j- fj QSS=0 Λ 1 [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-benzóico (CAS: 845618-OH) 496,4 497,3 133 kf o=s=o Λ ' [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (exemplo B10) 468,4 468,9 218 134 0-S“0 [2-(2,2-Dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-85-5) 456,5 473,9 (M+NH4+) 135 | Quiral /4 Λ 1 [2- ((S)-sec-Butoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 2-((S)-sec-butoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B23) 442,2 443,3 136 i Quiral & vN/ 0"^ srslso [2-((R)-sec-Butoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 2-((R)-sec-butoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B24) 442,5 443,3 137 Λ •κΡγ 8 4-Isopropoxi-3- (3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridino-6-carbonil)-benzonitrilo 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 5-ciano-2-isopropoxi-benzóico (CAS: 845616-14-0) 375,3 375,1 219 138 • Quiral «tf % T 4-Isobutoxi-3-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridino-6-carbonil)-benzonitrilo Di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 5-ciano-2-isobutoxi-benzóico (CAS: 845616-16-2) 389,4 390,0 139 . Quiral á jÇ ώ1e [5-Metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B5) 482,4 483,1 140 •ytyS ( Γ V F^y o=S=0 Λ ' (4'-Fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B25) 464,4 482,2 (M+NH4+) 220 141 &v Λ 1 (3'-Fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-TrifluorometiH, 7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 3'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B26) 465,4 482,2 (M+NH4+) 142 K 0-5-0 Λ 1 (3'-Fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 3'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B26) 464,4 465,0 143 A j fsj QspO Λ 1 (2'-Fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 2'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B27) 464,4 465,0 221 144 (2'-Fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido V -fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B27) 464,4 465,0 145 Η . ifS 1U 0“ ISO (4'-Cloro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 4'-cloro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B28) 480,9 481,2 146 ?-* ί)Ί ^ o y ypy oio (3',4'-Difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 3',4'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B29) 482,4 483,4 222 147 ÍPjSQ (3',5'-Difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 3',5'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B30) 482,4 483,4 148 F W*/ 1 f·^ Osjao (3',4'-Difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 3',4'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B29) 482,4 483,0 149 fPV 0=1=0 (3',5'-Difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 3',5'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B30) 482,4 483,0 223
224 152 Λ 11 f líl íy J V S 0=j=0 (5-Metano-sulfonil-2-piridin-4-il-fenil) - (3-trifluorometil-5,7-cii-hiciro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-piridin-4-il-benzóico (exemplo B31) 153
[5-Metano-sulfonil-2-(4-metil-pirazol-1-il)-fenil]-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(4-metil-pirazol-l-il)-benzóico (exemplo B32) 450a 451,0 154
[5-Metano-sulfonil-2-(4-metil-pirazol-1-il)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona -Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(4-metil-pirazol-l-il)-benzóico (exemplo B32) 450a 451,( 225 155 .,4 [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]- (6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-42-4) 518,4 519,2 156 wí 1 [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]- (6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-52-6) 500,4 501,2 157 ?\T^ 0=8=0 [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-42-4) 518,4 519,0 158 jÚ fsj 0= =0 [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-52-6) 500,4 501,0 226 159 lf^ 4#2 1 [5-Metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-30-0) 482,4 483,0 160 $ )C τ [5-Metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il) -metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- (3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-30-0) 482,4 483,0 161 „ <^> (2-Benziloxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 2-Benziloxi-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845618-06-6) 476,5 477,0 162 1 Quiral y o=f° P (5-Difluorometoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Di-hidro-lH-isoindolina do ácido trifluoro-acético (exemplo A19) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 479,4 479,9 227 163 * Quiral A f p [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(2-metil-3-trifluorometil-5,7-cii-hiciro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 2-Metil-3-trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A20) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 496,4 497,0 164 A W} Y 05^50 [5-Metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-fenil]-(6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (exemplo A13) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzóico (exemplo B33) 454,5 455,1 165 A KHJ tj~ 0=1=0 F F i [5-Metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona 3-Trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A16) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzóico (exemplo B33) 454,5 455,0 228 166 Λ !\\ U fj* 0=«=0 Λ 1 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-metil-3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona rac-5-Metil-3-trifluorometil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (exemplo A21) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 496,4 497,1 167 < Quitai Μ' / 0-:=0 α (6-Cloro-l, 3-di-hidro-pirrolo [3, 'Ιο] piridin-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 6-Cloro-2,3-di-hidro-lH-pirrolo(3,4-c]piridina (exemplo A22) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 448,8 449,2 168 j^^Qiiiral [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(4-metil-tiazol-2-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 5-(4-Metil-tiazol-2-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A23) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 510,5 511,1 169 | Quitai Ixpty [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(2-metil-piridin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 5-(2-Metil-piridin-4-il)-2,3-di-hidro-ΙΗ-isoindole (exemplo A24) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 504,5 501,1 229 170 j^Qiiiral [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(5-metil-tiofen-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 5-(5-Metil-tiofen-3-il)-2,3-di-hidro-ΙΗ-isoindole (exemplo A25) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 509,6 510,4 171 OssO [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(5-metil-tiazol-2-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-i]-metanona 5-(5-Metil-tiazol-2-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A26) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 510,6 511,2 172 1 *uiral [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-tiazol-2-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona 5-Tiazol-2-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A27) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 496,5 496,9 173 | Quiral m cPv’ yr T •i t f r 1 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(2-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanona 2-TrifluorometiH, 7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina (exemplo A28) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 483,4 484,5 230
231 m 1 Quiral [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(2-metil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanona 2-Metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina (CAS: 424819-90-9) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 429,4 430,5 178 -i _v<P [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(6-trifluoroinetil-2,3-di-hidro-indol-l-il)-metanona 6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS:181513-29-1) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 481,4 482,5 179 1 -¾¾ 0s|=0 (5-Cloro-2,3-di-hidro-indol-l-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 5-Cloro-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS: 25658-80-4) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 393,9 394,0 180 I Quiral 0=!SÔ (5-Cloro-2,3-di-hidro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona 5-Cloro-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS: 25658-80-4) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 447,9 448,1 232 181 \ λ ΙλΜ 0=1=0 (6-Cloro-2,3-di-hidro-indol-l-il)-(2- isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)- metanona 6-Cloro-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS: 52537-00-5) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 393,9 394,1 182 I Quiral 05JS0 (6-Cloro-2,3-di-hidro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona 6-Cloro-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS: 52537-00-5) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 447,9 448,1 183 ,Λ # F-jW °”|=0 (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(4-trifluorometil-2,3-di-hidro-indol-l-il) -metanona 4-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-indole (exemplo A29) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 427,4 428,1 233 184 t Quitai [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(4-trifluorometil-2,3-di-hidro-indol-l-il)-metanona 4-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-indole (exemplo A29) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)- 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 481,4 482,0 185 Λ ST λλα aW o=|=Q (4-Metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(4-trifluoroinetil-2,3-di-hidro-indol-l-il)-metanona 4-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-indole (exemplo A29) e Ácido 4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B19) 445,4 446,0 186 1 Quiral CsSsQ (7-Cloro-2,3-di-hidro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona 7-Cloro-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS: 114144-22-8) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 447,9 448,3 234
235
236 193 QspQ (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(5-metoxi-2,3-di-hidro-indol-l-il)-metanona 5-Metoxi-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS: 21857-45-4) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 389,5 390,1 194 A# \J 0=|=0 (6-Cloro,1,2,3,4,4a,9a-hexa-hidro-carbazol-9-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona rac-6-Cloro-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-lH-carbazole (CAS: 216856-80-3) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 502,0 502,1 195 w \J 0^0 (6-Cloro-l,2,3,4,4a,9a-hexa-hidro-carbazol-9-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona rac-6-Cloro-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-lH-carbazole (CAS: 216856-80-3) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 448,0 448,3 196 1 0=|S?0 (5-Cloro-2-metil-2,3-di-hidro-indol-l-il) - [5-metano-sulfonil-2- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona rac-5-Cloro-2-metil-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS:68579-13-5) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (exemplo B3) 461,9 462,0 237
238
239 203 /4 0~jsõ l-(2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-indole-4-carbonitrilo 2,3-Di-hidro-lH-indole-4-carbonitrilo (exemplo A30) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 384,5 JOJfJ 204 /2/ As γ V 0=j~G 1-(4-Metano-sulfonil-bifenil-2-carbonil)-2,3-di-hidro-lH-indole-4-carbonitrilo 2,3-Di-hidro-lH-indole-4-carbonitrilo (exemplo A30) e Ácido 4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B19) 402,5 403,3 205 M / 0» ( Quiral t t=0 Éster metílico do ácido 1-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-2,3-di-hidro-lH-indole-4-carboxílico Éster metilico do ácido 2,3-di-hidro-lH-rndole-4-carboxrlrco (CAS: 155135-61-8) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 471,5 472,1 240 206 Λ /° οϊο 1 Éster metílico do ácido 1-(2-isopropoxi-5-inetano-sulfonil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-indole-4-carboxílico Éster metílico do ácido 2,3-di-hidro-lH-indole-4-carboxílico (CAS: 155135-61-8) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 417,5 418,2 207 $ yj ο=|*ο α (5-Cloro-3-inetil-2,3-di-hidro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona rac-5-Cloro-3-metil-2,3-di-hidro-lH-indole (exemplo A31) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 461,9 462,2 208 1 Quiral 1 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(4-metil-2,3-di-hidro-indol-l-il)-metanona 4-Metil-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS:62108-16-1) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2,trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 427,4 428,0 241 209 * Quiral 2-{1-[5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-2,3- di-hidro-lH-indol-4-iloxi}-N,N-dimetil-acetamida 2-(2,3-Di-hidro-lH-indol-4-iloxi)-N,N-dimetil-acetamida (exemplo A32) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 514,5 515,3 210 ο Λ •V-gv j r\J OajeO 2- [1- (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-indol-4-iloxi]-N,N-dimetil-acetamida 2-(2,3-Di-hidro-lH-indol-4-iloxi)-N,N-dimetil-acetamida (exemplo A32) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 460,5 461,4 211 1 Quiral &0=1 BO (4-Bromo-2,3-di-hidro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona 4-Bromo-2,3-di-hidro-lH-indole (CAS: 86626-38-2) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 492,3 494,0 242
243
244 218 α 1 Quiral SÔ (5-Cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A6) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B5) 477,9 479.9 (37ci) 477.9 (35ci) 219 α 1 (5-Cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro- isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-fenil]-metanona 5-Cloro-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A6) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-benzóico (exemplo B7) 480,0 481,9 (3,C1) 479,6 (35C1) 220 vçp α a y 0=|=0 (5-Cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-etilsulfanil-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A6) e Ácido 2-etilsulfonil-5-metano-sulfonil-benzórco (exemplo B6) 426,0 427,9 (37C1) 425,8 (35C1) 221 junr Õ!3S"0 a 1 (5-Cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A6) e Ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bll) 437,9 440,1 (37ci) 438,0 (35ci) 245 222 ,Χ c-fPx çt 1 (5-Cloro-6-pirrolidin-l-il-l,3-di- hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-pirrolidin-l-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A3) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 463,0 465.1 (37ci) 463.1 (35C1) 223 Cl ‘ (5-Cloro-6-pirrolidin-l-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-prrrolrdrn-l-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A3) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (exemplo B10) 502,9 505.2 (37C1) 503.2 (35ci) 224 1 «t a- (5-Fluoro-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Trifluoroacetato de 5-fluoro-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A36) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 499,4 500,0 225 t Quiral 4 (5-Cloro-6-piperidin-l-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-piperidin-l-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A37) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 531,0 533.2 (37ci) 531.2 (*C1) 246 226 1 Quiral 04¾ [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona Cloridrato de 5-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 850876-30-1) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((3)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 498,5 499,3 227 (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(5-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona Cloridrato de 5-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 850876-30-1) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 444,5 445,2 228 I Quiral <X?f [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Di-cloridrato de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (CAS: 850877-57-5 ) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 511,6 512,5 229 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(2-metoxi-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(2-metoxi-etoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A38) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 487,5 488,3 230 (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(2-metoxi-etoxi)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(2-metoxi-etoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A38) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 433,5 434,2 247 231 ό<Ρ^ Qs$sô ! 1-[2-(2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il] -pirroliciin-2-ona Cloridrato de 1-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-pirrolidin-2-ona (exemplo A39) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 442,5 443,3 232 ití/f 1- {2-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-pirrolidin- 2- ona Cloridrato de 1-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-pirrolidin- 2-ona (exemplo A39) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 436,5 437,3 233 ur ηΛ (5-Isopropoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- metanona Cloridrato de 5-isopropoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A40) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 471,5 472,2 234 HÍ^ (5-Isopropoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona Cloridrato de 5-isopropoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A40) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 417,5 418,3 248 235 Vi (5-Etoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)- metanona Cloridrato de 5-etoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A41) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 403,5 404,3 236 | Quitai A (5-Etoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- metanona Cloridrato de 5-etoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A41) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 457,5 458,3 237 j^^Quiral [5-(4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A42) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 532,5 533,2 238 'Vi [5-(4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona Cloridrato de 5-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A42) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 478,6 479,3 249 239 j . Ouiral ) (5-Etoxi-6-trifluoroinetil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-etoxi-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A43) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 525,5 526,3 240 0 Γ o*fco ) 1 (5-Etoxi-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona Cloridrato de 5-etoxH-trifluorometil-2,3-dr-hidro-lH-isoindole (exemplo A43) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 471,5 472,2 241 j^uira! (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-Cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 533,0 535,0 (37ci) W\r) ft (35C1) 242 o4 (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-dr-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 479,0 481.2 (37ci) 479.3 (35ci) 250 243 tpC ct 1 (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (exemplo B10) 518,9 521,3 (37ci) 519,2 (35C1) 244 (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B5) 533,0 535,3 (37C1) 533,2 (3SC1) 245 rÀ °\J)J 055^0 ta 1 (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropilsulfanil-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 2-isopropilsulfanil-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B4) 495,1 497.3 (3,C1) 495.3 (3iCl) 246 jrt ôi) ci 1 (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-fenil]- metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-benzóico (exemplo B7) 535,0 537.3 (37ci) 535.3 (35C1) 251 247 oAÁ a ,so (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-etilsulfanil-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona 5-Cloro-6-morfolin-4-il-2,3-d ihidro-lH-isoindole hidrocloride (exemplo A44) e 2-Etilsulfanil-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo B6) 481,0 483,4 (37C1) 481,2 (35ci) 8 AV Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il- 495,4 111 (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-di-hidro- /* μ” 2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) (37ci) 248 isoindol-2-il)-(2-isobutoxi-5-metano- 493,0 nJ y v e Ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil- 493,3 o fu Jl sulfonil-fenil)-metanona f y**a^y benzóico (exemplo Bll) (35C1) . i Pn Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il- 507,3 M (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro- Vhf\J K# 1 2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) (37ci) 249 U/ T isoindol-2-il)-(2-ciclobutilmetoxi-5- 505,0 OlSSS® e Ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano- 505,3 Λ ' metano-sulfonil-fenil)-metanona V sulfonil-benzóico (CAS: 845616-33-3) (35C1) Λ!\ Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il- 493,3 r{ r (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro- C\~J\J Ls 2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) (Al) 250 WA T isoindol-2-il)-(2-ciclopropilmetoxi-5- 491,0 / 0S55Q e Ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano- 491,3 r\ metano-sulfonil-fenil)-metanona u sulfonil-benzóico (CAS: 845616-03-7) (35ci) 252 251 Λ& B“fp Y H «b# 0 (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-85-5) 507,0 509,4 (37ci) 507,3 (35C1) 252 \ssZ [ f os4-o 0 1 (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(4-metano-sulfonilbifenil-2-il)-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B19) 497,0 499.3 (37ci) 497.4 (35C1) ZOO r o4=o 0 j rac-(5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-etano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido rac-5-etano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B21) 547,0 549,3 (37ci) 547,2 (35C1) 253
254 257 \ά/ J 0¾ A m (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro- isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-30-0) 533,0 535,3 (37C1) 533,2 (35ci) 258 <HV (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-42-4) 568,9 571.2 (37ci) 569.2 (35ci) 259 *** f =0 (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-52-6) 551,0 553,1 (37ci) 551,3 (35C1) 255 260 Ρ“ 1λ ο/ΟΤ \£ϋ/ Τ Λ ι J HF V 3 rac-(5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(1-trifluorometil-propoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido rac-5-metano-sulfonil-2-(l-trifluorometil-propoxi)-benzóico (exemplo B22) 547,0 549.3 (37ci) 547.3 (35ci) 261 π ^ (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(3',4'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 3',4'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B29) 533,0 535,3 (37ci) 533,2 (35C1) 262 X· (5-Cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-metanona Cloridrato de 5-cloro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A44) e Ácido 2-(2-dluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS:845616-41-3) 515,0 (37ci) 515,3 (35ci) 256 263 (5-Etil-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-etil-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A45) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 509,5 510,4 264 . Quiral 0 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-morfolin-4-il-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona 5-Morfolin-4-il-6-trifluorometil-2,3-dihid ro-lH-isoindole hidrocloride (excample A46) e 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 566,5 567,2 265 0»p l-{2-[5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-2,3- di-hidro-lH-isoindol-5-il}-etanona 1-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-etanona (exemplo A47) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 455,4 456,4 266 I Quiral 1-{2-[5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il}-etanona 1-(6-Trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-etanona (exemplo A48) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 523,4 524,2 267 . Quiral fVt t· [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(pirrolidino-l-carbonil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de (2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-pirrolidin-l-il-metanona (CAS: 685565-22-4) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (exemplo B3) 510,5 511,3 257 268 Λ vss/ I OaissO (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 443,6 444,3 269 df tfv 0 T [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(tetra-hrdro-prran-4-rl)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 497,5 498,3 270 (2-Isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bll) 457,6 458,4 271 ff çT T (2-Ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonilfenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-03-7) 455,6 456,5 258 272 ifo C) + (2-Ciclobutilmetoxi-5-metano-si)lfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616-33-3) 469,6 470,4 273 xSf- çpy J βφο 0 [2-(2,2-Dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS: 845616- 85-5) 471,6 472,4 274 0SS*0 0 [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-11)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico (exemplo B10) 483,5 484,5 275 .Λ riA w [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l,1-dimetil-etoxi)-benzóico (CAS: 845618-01-1) 511,6 512,4 259 276 c?f [5-Metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-30-0) 497,5 498,5 277 W/ f-Á 0H 1» -(/v 30 [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-42-4) 533,5 534,3 278 wy Λ 1=0 [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-52-6) 515,5 516,3
261 282 L βή 0=|“ô [2-(2-Fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-l,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 2-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)-5-metano-sulfonil-benzóico (CAS:845616-41-3) 479,5 480,3 283 r yjjw7 T Qttj^O (4'-Fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A49) e Ácido 4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-carboxílico (exemplo B25) 479,6 480,1 284 'kP^ JK 5=3*0 (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5- (tetra-hidro-piran-4-il)-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A50) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 511,6 512,5 262 285 . Quitai [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A50) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 565,5 566,5 286 Quiral M W qsj«0 0 ô°T 0 [5-(1,l-Dioxo-l-tiomorfolin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-(1,1-dioxo-l-tiomorfolin-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A51) e Ácido 5-metano-suffonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 546,6 547,2 287 njT OB|EO [5-(3,3-Difluoro-piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 5-(3,3-difluoro-piperidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A52) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 532,5 533,3 263 ORR zoo í [5-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Cloridrato de 1-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-4-fenil-piperidin-4-ol (exemplo A53) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 588,6 589,4 289 . Quiral -dA)' 0 τ [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-metil-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona Cloridrato de 5-metil-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A54) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 512,5 513,3 290 1 Quiral / OESQ [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A55) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 495,4 496,3 264 291 1 Quiral \j Os £0 2 s [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(3-metoxi-azetidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona trifluoro-acetato de 5-(3-metoxi-azetidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A56) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 498,5 499,4 292 Quiral [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxi-piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Cloridrato de 5-(4-metoxi-piperidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A57) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 526,6 527,2 293 i Quiral o«fco [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[ (lS,4S)-5-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (lS,4S)-5-(2-Oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]hept-5- il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole do ácido trifluoro-acético (exemplo A58) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 510,5 511,5 294 | Quiral (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[ (lS,4S)-5-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (lS,4S)-5-(2-Oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5- il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole do ácido trifluoro-acético (exemplo A58) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 456,6 457,3 265 295 Γ 0" 1 Quiral } eo [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[(IR,5S)-5-(3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Trifluoro-acetato de 8-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]octano (exemplo A59) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 524,6 525,3 296 jX 0= *0 A (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Trifluoro-acetato de 8-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]octano (exemplo A59) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 470,6 471,3 297 I Quiral & sô (5-Ciclopropil-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Trifluoro-acetato de 5-ciclopropil-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A60) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 538,6 539,3 266 298 ,Jf Kpy o * [5-Ciclopropil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona Trifluoro-acetato de 5-ciclopropil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A61) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 537,6 538,3 299 | Quiral ff [5-(4-Hidroxi-tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 4-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-tetra-hidro-piran-4-ol (exemplo A62) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 513,5 514,5 300 1 Quiral íí4 ή T [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Trifluoro-acetato de 5-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A63) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 511,6 512,5 301 Yj« [5-(3-Hidroxi-2-metil-tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 3-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2-metil-tetra-hidro-furan-3-ol (exemplo A64) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 513,5 514,2 267 302 V7 o^a [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(2-metil-tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 5-(2-Metil-tetra-hidro-furan-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A65) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 497,5 498,4 303 λ (PP [5-(3-Hidroxi-tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 3-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-tetra-hidro-furan-3-ol (exemplo A66) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 499,5 500,3 304 / Λ o^i^o [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5- (tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 5-(Tetra-hidro-furan-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A67) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 483,5 484,5 305 l Quiral [5-Cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Trifluoro-acetato de 5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A68) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 532,0 534,1 (37ci) 532,0 (35ci) 306 • Quitai Λ rT t [5-Etil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Trifluoro-acetato de 5-etil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A69) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (exemplo B3) 525,6 526,3 307 Quiral yf [4-Hidroxi-2,6-dimetil-tetra-hidro-piran-4-il)-l,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 4-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-5-il)-2,6-dimetil-tetra-hidro-piran-4-ol (exemplo A70) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 541,6 542,3 308 t Quiral q r [2,6-Dimetil-tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 2,6-Dimetil-tetra-hidro-piran-4-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A71) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 525,6 526,3 309 A T Lo (5-[1,4]Dioxan-2-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona rac-5-[1,4]Dioxan-2-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A72) e Ácido 5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (exemplo B3) 499,5 500,4 269 310 $ d 1 (5- [1,4]Dioxan-2-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona rac-5-[1,4]Dioxan-2-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A72) e Ácido 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 445,5 446,3 311 Q 1 (5- [1,4]Dioxan-2-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona rac-5-[1,4]Dioxan-2-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A72) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-42-4) 535,5 536,3 312 $ [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona rac-5-(Tetra-hidro-piran-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A73) e Ácido 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 497,5 498,3 270
Exemplo 313 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-lmetil-etoxi)-fenil]-(2-piridin-4-il-5,7-di-hidro-pirrol-[3,4-b]piridin-6-il)-metanona
Quicai
Preparado em analogia com o exemplo A54 (a) a partir de (2-cloro-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]-piridin-6-il)- [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil] -metanona (exemplo C4) e 4-tributilestananilpiridina. Sólido branco. EM (m/e): 492,1 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo 314 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[2-(tettra-hidro-piran-4-il)-5,7-di-hidro-pirrolo-[3, 4-b]piridin-6-il]-metanona (a) [2-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-5,7-di-hidro-pirrolo- [3,4-b]piridin-6-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)fenil-metanona
Quiral
Preparado em analogia com o exemplo A54 (a) a partir de (2-cloro-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]-piridin-6-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fe-nil]-metanona (exemplo C4) e tributil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)estanano. Sólido branco. EM (m/e): 497,4 ( [M+H]\ 100 %) (b)_[5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil- etoxi) -fenil]-[2- (tetra-hidro-piran-4-il)-5,7-di-hidro-pirrolo- [3,4-b]piridin-6-il-metanona
Preparado em analogia com o exemplo A49 (b) a partir de [2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]-piridin-6-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona e formato de amónio. Sólido branco. EM (m/e): 499, 3 ([M+H]+, 100 %) .
Em analogia com o exemplo A4(a) prepararam-se os compostos 315 a 320 do quadro seguinte a partir de (5-iodo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (exemplo C3) e derivados de organo-estanano. 272
Expl. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontrado [M+H]+ ^ A. Y tP X iJ i * Suiral· 1«0 [5-Metano-sulfo-nil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fe-nil]- (5-piridin-4-il-l,3-di-hi-dro-iso-indol-2-il)-metanona 4- tributilestanil-piridina 490,5 491,2 «*s o j f «« '··'· f ,/> 1 ^Λ· Γ [ 5-metano-sul-fonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro- 1- metil-etoxi)-fenil]-(5-piridin- 2- il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -metanona 2- tributilestanil-piridina 490,5 491,3 a >. .../V Y LV ^ _/ «* M O 1 [5-Metano-sulfo-nil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil] -(5-piridin-3-il-l,3-di-hi-dro-isoindol-2-il)-metanona 3- tributilestanil-piridina 490,5 491,2 tí “ < $Uà3C*tl ( [5-Metano-sulfo-nil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-(5-pirazin-2-il-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il)-metanona 2- tributilestanil-pirazina 491,5 492,1 cP ó n * Q>:á*aA o£f 5' *» [5-Metano-sulfo-nil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-(5-pirimidin-2-il-1,3-di-hidro-isoindol-2-il) -metanona 2- Tributilestanil-pirimidina 491,5 492,1 273 (continuação)
Exemplo 321 [6-(4-Fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona
Quiral
Num tubo de vidro colocou-se 0,07 mmole de 6-cloro-1,3-di-hidro-pirrolo[3, 4 — c]piridin-2-il)-[5-metano-sulfo-nil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (exemplo 167), 0,07 mmole de ácido 4-fluorofenil-borónico, 0,2 mmole de carbonato de sódio, 0,003 mmole de Pd(OAc)2, 274 0,07 mmole de brometo de tetrabutilamónio, 0,15 ml de água e uma barra de agitação magnética. Selou-se o recipiente com um septo e colocou-se na cavidade do micro-ondas. A temperatura saltou da temperatura ambiente para 150 °C. Quando se atingiu 150 °C, manteve-se a mistura reaccional a esta temperatura durante 5 minutos. Depois deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente, abriu-se o reactor e verteu-se o conteúdo num funil de separação. Adicionou-se água e diclorometano e extraiu-se a camada aquosa 3 vezes com diclorometano. Eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se o resíduo numa cassete Flashpack de 5,0 g: Eluente: Heptano/AcOEt para se obter o composto do título (50 %) . Sólido branco. EM (m/e): 509,3 ([M+H]+, 100
Exemplo 322 [3-(4-Fluoro-fenil)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona
Quiral
Preparado em analogia com o exemplo 321 a partir de (3-bromo-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]-piridin-6-il)-[5-me-tano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (exemplo 22) e ácido 4-fluorofenil-borónico. Sólido branco. EM (m/e): 509,2 ([M+H]+, 100 %) 275
Exemplo 323 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-fenil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona
Quiral A uma solução de 0,19 mmole de (5-iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona (exemplo C3) em 1 ml de DMF, em atmosfera de árgon adicionou-se successivamente 0,018 mmole de tetraquis-trifenilfosfina, 0,28 mmole de ácido fenil-borónico e 0,56 mmole de carbonato de potássio. Aqueceu-se a mistura reaccional a 120 °C durante2 horas depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e filtrou-se. O filtrado evaporou-se até à secagem e tratou-se o resíduo com NaCl sat. Extraiu-se a mistura resultante 3 vezes com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Purificou-se o composto impuro numa cassete Si-Amina de 10 g. com n-heptano/AcOEt para se obter o composto do título (50 %) . Sólido branco sujo. EM (m/e): 490,0 ([M+H]+, 100 %)
Em analogia com o exemplo 323 prepararam-se os compostos 324 a 346 do quadro seguinte a partir de (5-iodo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2- ((S)-2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (exemplo C3) e derivados de ácido borónico. 276 εχρί. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontrado [M+H] «s -v 1ã l.d. [5- (2-Cloro-fenil)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-[5- (5-Iodo-l,3-di-hidro -isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2- 524,0 524,3 324 C metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona ( (S)-2,2,2-trifluo-ro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e ácido 2-clorofenilborónico 277 (continuação)
Expl. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontrado [M+H] + 325 M -p" u^f o.-kivio [5-(3-Cloro-fenil)-l,3-di-hidro-isoin-dol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hi-dro-isoindol-2-il)-[ 5 -[TLetano-sulfonil-2- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l- metil-etoxi)-fenil]-me-tanona (Exemplo C3) e acido 3-cloro-fenilbo-rónico 524,0 524,3 326 Γ -“Cl I í>-rCrT* V ç + [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-e t o x i -fenil - [5 - ( 4 -m etoxi-fenil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hi-dro-isoindol-2-il)-[ 5 -metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-meta-nona(Exemplo C3) e ácido 4-metoxi-fenilborónico 519, 6 52 0,1 327 ^ * \ ). <?κΐ£«1 » Λς [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - (5-p-tolil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (5-Iodo-l,3-di-hi-dro-isoindol-2-il)-[ 5 -metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil] -metanona (Exemplo C3) e ácido 4-metil-fenilborónico 503,5 504, 0 328 n: i pç ” «xf*S > ‘ [5-(3,4-Dicloro-fe-nil)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2 -(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2— trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e ácido 3,4-dicloro-fenil-borónico 558,4 557, 9 329 • AC"1 cP v ^ <re|»é [5-(4-Cloro-fenil)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil] -metanona (Exemplo C3) e ácido 4-clorofenil-borónico 524,0 524,3 330 « | κ ÇJuiaíal i [5-Metano-sulfonil-2 - (2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi) -fenil]- (5-tiofen-3-il-1,3-di-hidro-isoindol-2 — i1)-metanona (5-Iodo-l,3-di-hi-dro-isoindol-2-il) -[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi) - fenil] -metanona (Exemplo C3) e ácido 3-tienil-borónico 495,5 496,1 278 (continuação) εχρί. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontrado [M+H]+ j 331 O Cíairal ***»& Ί [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(4-metil-tiofen-2-il)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-me-tano-sulfonil-2-((S) — 2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e ácido 4-metiltiofeno-2-borónico 509, 6 510,1 332 d pJ [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(3-metil-tiofen-2-11)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro--isoindol-2-il)-[5-etano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro- 1- metil-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e ácido 3-metil-tiofeno- 2- borónico 509, 6 510,1 333 < j^jStíAráA r + [5 - (4-Fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isoin-dol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-me-tano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-meta-nona (Exemplo C3) e ácido 4-fluoro-fenilborónico 507,5 508,1 334 f"C [5-(3-Fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-11]-[5-metano-sulfo-nil-2-(2,2,2-trifluo-ro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((3)2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil] -metanona (Exemplo C3) e ácido 3-fluoro-fenilborónico 507,5 508,1 335 / n > , Cuis-ai [5-(2-Fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isoin-dol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-me-tano-sulfonil-2- ( (S) — 2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-meta-nona (Exemplo C3) e ácido 2-fluoro-fenilborónico 507,5 508,1 336 < / ! . β».ι.**ι lDs <y v / s«w> ) [5-(3,4-Difluoro-fe-nil) -1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano- sulf onil-2- ¢2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2 -trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e ácido 3,4-difluoro-fenilborónico 525,5 526,2 279 (continuação) εχρί. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontrado [M+H]+ 337 Η l t òU-í-tAi 1 ffc çff-p "t [5-(3,5-Difluoro-fe-nil)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-[5-meta-no-sulfonil-2 - (2,2, 2-trifluoro-l-meti1-etoxi)-fenil]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-meta-no-sulfonil-2 - ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e ácido 3,5-difluoro-fenilborónico 525,5 526, 2 338 . Χ;*'Λ™χ H ' [5 - (2,6-Difluoro-fenil)-!,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (S) — 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e ácido 2,β-difluoro-fenilborónico 525,5 526, 2 339 , { tí , $JcLixaÍ (AC _/ T í ' [5-Metano-sulfonil-2 - (2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-o-tolil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluo-ro-l-metil-etoxi)-fenil] -metanona (Exemplo C3) e ácido 2-metil-fenil-borónico 503,5 504,0 340 J ÇúÍjv&I içc> / - [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-me-til-etoxi)-fenil]-[5-(3-metoxi-fenil)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-me-tano-sulfonil-2- ( (S) — 2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e ácido 3-metoxi-fenilborónico 519,5 520,1 341 %f . JU ^ Πλ >} V [5-(2,6-Dimetil-fe-nil)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-[5-meta-no-sulfonil-2- (2,2,2 — trifluoro-l-meti1-etoxi)-fenil]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-me-tano-sulfonil-2 - ( (S) -2,2,2-trifluoro-1-me-til-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C 3) e ácido 2,6-dimetil-fenilborónico 517,6 518,2 342 § M ^ çPV <*\ * : U? [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-me-til-etoxi)-fenil]-(5-m-tolil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (5-lodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-meta-no-sulfonil-2 - ( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi) -fenil]-me-tanona (Exemplo C3) e ácido 3-metil-fenil-borónico 503,5 504,0 280 (continuação)
Expl. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontrado [M+H] 343 ^ l .. \ φ [5-Metano-sulfonil-2 - (2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil] -[5-(2-metoxi-fenil)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hi-dro-isoindol-2-il) -[5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona (Exemplo C 3) e ácido 2-metoxi-fenilborónioo 519,5 520,1 344 Ç) j f Ôftisal V·* [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-(5-tio-fen-2-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (5-Iodo-l,3-di-hi-dro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfoni1-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil] -metanona (Exemplo C 3) e ácido 2-tienil-borónico 495,5 496,0 345 o Qvíiíil [5-Metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro- l-metano-sulfonil-2-( (S)-metil-etoxi)-fenil] - [5- (4-metil-tio-fen-3-il)-1,3-di-hi-dro-isoindol-2-il] -metanona (5-Iodo-l,3-di-hi-dro-isoindol-2-il)-[5-(S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona (Exemplo C3) e ácido 4-metil-tiofeno- borónico 509, 6 510,1 346 i [ 5-Metano-sulfonil-2-metano-sulfonil-2-((Ξ)-metil-etoxi)-fenil]-[5-(5-metil-tiofen-2-il)-1,3 -di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hi-dro-2,2,2-etoxi)-fenil] -metanona (Exemplo C3) e ácido 5-metiltiofeno-2-borónico 50 9, 6 510,2
Em analogia com o exemplo B32 (a), prepararam-se os compostos 347 a 352 do quadro seguinte a partir de (5-iodo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (exemplo C3) e derivados heterocíclicos, na presença do ligando mencionado: 281
Expl. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontrado ΓΜ+Η1 347 c 1 rOiiitai [5-Metano-sulfonil-2-((Ξ)-2,2,2-tri- fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (5- (5-Iodo-l,3-di-hidro-i s oindo12-il)-5[metano-sulfonil-2-( (S) -2,2,2-trifluoro-l- 47 9,5 480,0 0 pirazol-l-il-1, 3-di- hidro-isoindol-2- i 1 ) -metanona_ metil- etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) _pi razole_e_r.nm (continuação)
Expl. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontra do [M+H] + ç 346 í * i f/-v 9V [5-Metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil] - (5- [1,2, 4] -tri-azol-l-il-1,3-di-hi-dro-iso-indol-2-il) -metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)— 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e 1,2,4-triazole e (IR,2R)-Diaminometil-ciclo-hexano como ligando 480,5 481,1 Áí 349 ! f Siwtml çpv f ^ [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil] -[5-(4-metil-imi-dazol-l-il)-l,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-meta-no-sulfonil-2-( (S) — 2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e 4-metil-imidazole e 1,10-fenantrolina como ligando 493,5 494,1 f 35 0 V ! » 'Solíai ç u s/ 1 (5-Imidazol-l-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-11)-[5-metano-sulfo-nil-2-( (Ξ)-2,2,2-tri-fluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindo1-2-il)-[5-me-tano-sulfonil-2-((S)— 2,2,2-trifluoro-l-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e imidazole e 1,10-fenantrolina como ligando 479,5 480,0 282 351 Γ r 4* [5-Metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil] - [5- (4-rretil-pira-zol-l-il)-l, 3-di-hidro-iso-indol-2-il]-metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-me-tano-sulfonil-2- ( (S) — 2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona e metilpirazole e 1,10-fenantrolina como ligando 493,5 494,1 352 Q. i f rJkXh μ V [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil] -[5- (2-metil-imi-dazol-l-il)-l,3-di-hi-dro-isoindol-2-il] -metanona (5-Iodo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-me-tano-sulfonil-2-((S) — 2,2,2-trifluoro-l-me-til-etoxi)-fenil]-metanona (Exemplo C3) e 2-metilimidazole e 1,10-fenantrolina como ligando 493,5 494,4
Exemplo 353 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-lmetil-etoxi)-fenil]-(l-oxi-3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]piridin-6-il)-metanona
Quiral A uma solução de 0,21 mmole de [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(3-trifluoro-metil-5,7-di-hidro-pirrolo[3, 4-b]piridin-6-il)-metanona (exemplo 61), em 2 ml de diclorometano, adicionou-se 0,31 mmole de ácido 3-cloroperbenzóico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 72 horas. Diluiu-se a mistura com diclorometano. Lavou-se a solução duas vezes com uma solução saturada de bicarbonato e uma vez com uma solução a 283 10 % de carbonato de sódio para destruir quaisquer peróxidos residuais, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se o sólido impuro numa cassete Flashpack de 5 q. Eluente: heptano/acetato de etilo para se obter o composto do titulo (92 %). Espuma branca. EM (m/e): 516,1 [M+NH4]+, 100 %)
Exemplo 354 6-Cloro-2-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona
Cf
Dissolveu-se 0,4 mmole de 6-cloro-l-isoindolinone (CAS: 58083-59-3) em 3 ml de piridina. Adicionou-se 0,05 mmole de 4-dimetilaminopiridina, seguida de uma adição lenta de uma solução de 0,5 mmole de cloreto de 2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoilo (preparado a partir do exemplo BI e cloreto de oxalilo em diclorometano) em 2 ml de diclorometano, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos à temperatura ambiente, depois retirou-se o diclorometano num evaporador rotativo. Fez-se o refluxo da solução remanescente durante 3 horas. Parou-se a reacção da solução vermelha escura com água, acidificou-se por meio da adição de ácido clorídrico diluído e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se. A cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo/heptano) originou o composto do 284 título sob a forma de um sólido ligeiramente amarelado. Rendimento = 55 %. EM (m/e): 408,2 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo 355 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(4-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-indol-l-il)-metanona
Quiral
Aquece-se uma mistura de 0,2 mmole de (4-bromo-2,3-di-hidro-indol-l-il) -[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona (exemplo 211), 0.4 mmole de morfolina, 0,3 mmole de terc-butilato de sódio, 2,5 mg de rac.BINAP e 2,0 mg de um complexo de tris-(dibenzilidonacetona)-dipaládio e clorofórmio em 5 ml de tolueno, a 80 0 C durante 3 horas. Adiciona-se morfolina fresca (0,4 mmole) e mantém-se a mistura a 80 0 durante a noite. Concentra-se a mistura reaccional. A cromatografia do residuo (gel de sílica; acetato de etilo/heptano) originou o composto do título sob a forma de um sólido ligeiramente amarelado. Rendimento = 57 %. EM (m/e): 499,3 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo 356 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(6-morfolin-4-il-5,7-di-hidro-pirrol-[3,4-b]piridin-2-il)-metanona 285
Aquece-se a 180 °C, durante 30 minutos, num forno de mciro-ondas, uma mistura de 0,33 mmole de (6-cloro-l,3-di- hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (exemplo 167), 0, 67 mmole de morfolina em 2 ml de dimetilacetamida. Elimina-se o dissolvente in vacuo. A cromatografia do resíduo (gel de sílica; acetato de etilo/heptano) origina o composto do título sob a forma de um sólido branco. Rendimento = 13 %. EM (m/e) : 500,1 ([M+H]+, 100 %)
Em analogia com o exemplo 1, prepararam-se os compostos 357 a 380 do quadro que se segue, a partir de derivados de ácido e de derivados de amina: 286
287
Estrutura 359
Λ (continuação)
Nome sistemático
Materiais iniciais PM Cale. PM en-contra-do ΓΜ+Η1 [5-Cloro-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-l,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfoni1-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-meti-etoxi)-fenil] -metanona
Trifluoroaceta-to de rac-5- cloro-6-(tetra-hidro-fu-ran-3-il)-2,3-di-hi-dro-lH-isoindole (exemplo A76) e ácido 5-metano- sulfo-nil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 518,0 520.1 (37C1) 518.2 (35C1) 360
rac- (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil) -[5- (tetra-hidro-furan-3-11)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona rac-5-(Tetra-hi-dro-furan-3-il) -2,3-di-hidro-lH-iso-indole (exemplo A67) e ácido 2-isopro-poxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 42 9,5 430,0 36:
rac-[5-Metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-penta-fluoro-propoxi)-fenil] -[5- (tetra-hidro-furan-3-il)-l,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-metanona rac-5-(Tetra-hi-dro-furan-3-il)-2,3-di-hidro-lH-iso-indole (exemplo A67) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3,-penta-fluoro-propoxi)-benzóico (CAS:845616-42-4) 519,5 520,0 362
rac- (2-1sopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil) [5- (tetra-hidro-piran-3-il)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-metanona rac-5-(Tetra-hi-dro-piran-3-il) -2,3-di-hidro-lH-iso-indole (exemplo A73) e ácido 2-isopropoxi-5-me-tano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 443 ,6 444,3 363
[5-Cloro-6-(3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-1,3-di-hidro-iso-rndol-2-rl]- [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-metanona
Trifluoroacetato de 8 - ( 6-cloro-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-3-oxa-8-aza-bi-ciclo[3,2,1]-octano (exemplo A77) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-penta-fluoro- propoxi)-benzóico(CAS: 845616-42-4) 595,0 597,2 (37C1) 595,1 (35C1) 288 (continuação)
Expl. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontrado [M+H] + 3 6 r «5**9 ) rac-[5-Metano-sulfonil-2- (2,2,3,3,3-penta-fluoro-propoxi)-fenil]-[5- (tetra-hidro-piran-3-il)-l,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-metanona rac-5-(Tetra-hi-dro-piran-3-il) -2,3-di-hi-dro-lH-iso-in-dole (exemplo A73) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pen-ta-fluoro-pro-poxi)-benzóico(CAS: 845616-42-4) 533,5 534,3 36. rH l· ( (1S,4S)-5-Cloro-6-2-oxa-5-aza-biciclo-[2,2,1]hept-5-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- [5-metano-sulfonil-2 - ( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona Trifluoroacetato de 5-cloro-6-(1S,4 S)-2-oxa-5-aza-biciclo-[2,2,l]hept-5-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A78) e ácido 5-metano-sulfonil-2-( (S)—2,2,2 — tri — f luoro-1-metil-etoxi)-benzdico (exemplo B3) 545, 0 54 7,2 (37C1) 545,3 (35ci) "í Q~S | , aaiMl 'T* e=|s« [5-Fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-l,3-di-hidro-isoindol-2-il] -[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil] -metanona 5-Fluoro-6-(tetra-hidro-1H-isoíndole (exemplo A79) e ácido 5-metano-sul-fonil-2-((S)-2,2, 2-tri-fluoro-1-me-til-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 515,5 516,3 36:o '"“f® [5-Metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Trifluoro-acetato de 5- (tetra-hidro-piran-4-iloxi) -2,3-di-hidro-lH-iso-indole (exemplo A80) e ácido 5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-tri-fluoro-1-metil-etoxi )-benzóico (exemolo B3) 513,5 514,5 368 ( 11 ^ 05t|*3 [5 - (3-Fluoro-oxetan-3-il)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 5- (3-Fluoro-oxetan-3-il)-2,3-di-hidro-lH-isoin-dole (exemplo A81) e ácido 5-metano-sul-fonil-2- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzóico (exemplo B3) 487,5 488,0 289 (continuação)
Expl. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontrado [M+H]+ 36 <T i çoícíU (5-Ciclopropilmetoxi-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona Trifluoro-aceta-to de 5-ciclo-propil-metoxi-2,3-di-hi-dro-lH-isoindole (exemplo A82) e ácido 5-metano-sul-fonil-2- ( <S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 483,5 484,3 370 Hl· . ϊνΙϊΛΐ çpãf j~<f [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Trifluoro-acetato de 5-(3,3,3-tri-fluoro-propoxi) -2,3-di-hidro-lH-iso-indole (exemplo A83) e ácido 5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-meti1-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 525,5 526,2 3 7 ^ c , M h A (5-Fluoro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-iso-indol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2 - ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Trifluoro-acetato de 5-fluoro-6-mor-folin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoindole (exemplo A84) e ácido 5-metano-sul-fonil-2- ((3)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 516,5 517,3 37 c paXsqfS ) ’ (5-Fluoro-6-morfolin-4-il-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona Trifluoro-acetato de 5-fluoro-6-morfolin-4-il-2,3-di-hidro-lH-isoin-dole (exemplo A84) e ácido 5-metano-sul-fonil-2-(2, 2,3,3,3-penta-fluoro-propoxi) -benzóico(CAS: 845616-42-4) 552,5 553,3 290 (continuação)
Expl. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontrado [M+H]+ U í rP v (2-Isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Trifluoroacetato de 5- (tetra-hi-dro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-isoin-dole (exemplo A80) e ácido 2-iso-propoxi-5-me-tano-sulfonil-benzóico (exemplo Bl) 459, 6 460,1 c 374 fpP [5-Metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[5-(tetr-hidro-piran-4-iloxi)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona Trifluoro-aceta-to de 5- (tetra-hidro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-isoin-dole (exemplo A80) e ácido 5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pen-tafluoro-pro-poxi)-benzóico (CAS:845616-42-4) 549,5 550,2 O 375 -Xj v'“ís! _^jLX/y [5-Cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi) -1,3-di-hidro-isoindol-2-11]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil] -metanona Trifluoro-acetato de 5-cloro-6-(te-tra-hidro-piran-4-iloxi)- 2,3 -di -hidro-lH-isoindo-le (exemplo A85) e ácido 5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 548, 0 550,2 (37C1) 548,1 (35ci) /-Λ 3 7 6 — X. •ipy [5-Cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hdro-isoindol-2-il]- (2-isopropoxi-5-metano- sulfonil-fenil)- metanona Trifluoro-acetato de 5-cloro-6-(te-tra-hidro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hi-dro-lH-iso-indole (exemplo A85) e ácido 2-isopro-poxi-5-metano-sulfo-nil-benzóico (exemplo Bl) 4 94 ,0 4 9 6,1 (37C1) 4 94,1 ( Cl ) 291 (continuação)
Expl. No. Estrutura Nome sistemático Materiais iniciais PM Cale. PM encontrado [M+H]+ e O 377 [5-Fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-( (S)—2,2,2 — trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona Trifluoro-aceta-to de 5-fluoro-6-(te-tra-hidro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hi-dro-lH-isoindole (exemplo A86) e ácido 5-metano-sul-fonil-2-((3)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzóico (exemplo B3) 531,5 532,0 O 378 ......y [5-Fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi) -1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona Trifluoro-acetato de 5-fluoro-6-(te-tra-hidro-piran-4-iloxi)- 2 ,3-di-hi-dro-lH-iso-indole (exemplo A e ácido 2-iso-propoxi-5-metano-sulfonil-benzóico (exemplo BI) 47 7 ,6 47 8,0 379 € [5-Fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2 - (2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]- metanona Trifluoro-acetato de 5-fluoro-6-(te-tra-hidro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hi-dro-lH-iso-indole (exemplo A86) e ácido 5-metano-sulfonil-2-¢2,2,3,3,3-penta-fluoro-propoxi)-benzóico (CAS: 845616-42-4) 5 67 ,5 568,2 38 0 & O * j. [5-Cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi) -1,3-di-hidro-isoindol-2-i1]-[5-me tano -sulfonil- 2- (2,2,3,3,3-penta-fluoro-propoxi)-fenil]-metanona Trifluoro-acetato de 5-cloro-6-(te-tra-hidro-piran-4-iloxi)-2,3-di-hi-dro-lH-iso-indole (exemplo A85) e ácido 5-metano-sulfonil-2 -(2,2,3,3,3-pentafluoro-pro-poxi)-benzóico (CAS: 845616-42-4) 5 84 ,0 5 8 6 ,1 (37C1) 5 8 4 ,0 ( Cl ) 292
Exemplo 381 [5-Metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[2-(3-trifluorometil-fenil)-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]piridin-6-il)-metanona
F
F
Preparado em analogia com o exemplo A54 (a) a partir de (2-cloro-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]-piridin-6-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil] -metanona (exemplo C4) e tributil-[3-(trifluorometil)-fenil]-estanano. Sólido branco. EM (m/e): 559,2 ([M+H]+, 100 %)
Exemplo 382 [2-(4-Fluoro-fenil)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona
Quiral
Preparado em analogia com o exemplo A54 (a) a partir de (2-cloro-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-b]-piridin-6-il)- [5- 293 metano-sulfonil-2-((S)-22,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fe-nil]-metanona (exemplo C4) e tributil-[4-fluorofenil]-estanano. Sólido branco. EM (m/e): 509,1 ([M+H]+, 100 %)
Lisboa, 26 de Janeiro de 2010. 294

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral
    caracterizados pelo facto de R1 representar halogéneo, -OR1’, -SR1”, cicloalquilo, amida cíclica, heterociclo-alquilo, arilo ou heteroarilo com 5- ou 6- átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; R1 /R1 representarem hidrogénio, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo, -(CH2)X-cicloalquilo ou -(CH2) x-arilo; R2 representar -S (0) 2-alquilo Ci-6, -S (0) 2NH-alquilo Ci-6, N02 ou CN;
    representar uma amina bicíclica aromática ou parcialmente aromática, que pode conter um ou dois átomos de N adicionais, seleccionado no grupo que consiste em 1
    Η ** .)
    ÍRV
    M ír\
    o Th»
    Th» h) e em que um dos átomos de N adicionais do anel da amina bicíclica aromática ou parcialmente aromática pode estar disponível sob a forma do seu óxido;
    R3 a R10 representarem hidrogénio, hidroxi, halogéneo, =0, alquilo Ci-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi Ci-6, CN, NO2, NH2, arilo, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, -NH-alquilo C1-6, -N (alquilo C1-6)2, amida cíclica, -C(0)-amida cíclica, S-alquilo C1-6, -S (O) 2_alquilo C1-6, alquilo C1-6 substituído por halogéneo, alcoxi Ci_6r alcoxi Ci_6 substituído por halogéneo, alquilo C1-6 substituído por hidroxi, -O- (CH2) y-alcoxi C1-6, -O (CH2) yC (0) N- (alquilo Ci-6)2 -C (0)-alquilo C1-6, -0- (CH2) x-arilo, -0- 2 (CH2) x-cicloalquilo, -0- (CH2) x-hetero-cicloalquilo, C (0) 0-alquilo Ci-6, -C (0)-NH-alquilo Ci-6, -C (0)-N(alquilo Ci-e)2, 2-oxi-5-aza-biciclo [2.2.1]hept-5-ilo ou 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; R' e R'' ' no grupo e) podem formar, em conjunto com — (CH2)4~/ um anel com seis átomos no núcleo; ou R, R', R" e R'" representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquilo Ci-6; e em que todos os grupos aril-, cicloalquil-, amida cíclica, heterocicloalquil- ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, tal como definido para R1 , R1' , R1” e R3 a R10 podem estar insubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, =0, halogéneo, alquilo Ci-6, fenilo, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo ou alcoxi Ci-e; n, m, o, p, q, r, s e t representarem 1 ou 2; x representar 0, 1 ou 2; y representar 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a exccepção de (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-(6-nitro-indazol-l-il)-metanona.
  2. 2. Compostos de fórmula I A, de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizados pelo facto de 3 ciclo- R1 representar halogéneo, -0R1’, -SR1”, alquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo com 5- ou 6- átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; R^/R1” representarem hidrogénio, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo, -(CH2)X-cicloalquilo ou - (CH2) x-arilo; R2 representar -S (0) 2-alquilo Ci-6, -S (0) 2NH-alquilo Ci-6, N02 ou CN; R3 representar hidrogénio, hidroxi, halogéneo, =0, alquilo Ci-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi Ci-6, CN, N02, NH2 , arilo, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, -NH-alquilo Ci_6, -N (alquilo Ci-6)2, amida cíclica, -C(0)-amida cíclica, S-alquilo Ci-6, -S (0) 2-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo, alcoxi Ci-6 substituído por halogéneo, alquilo Ci-6 substituído por hidroxi, -0- (CH2) yalcoxi Ci-6, -0 (CH2) yC (0)N- (alquilo Ci-e)2f -C (0)-alquilo Ci-6, -0 (CH2) x-arilo, -0- (CH2) x-cicloalquilo, -0- (CH2) x-heterociclo- alquilo, -C (0) 0-alquilo Ci-6, -C (0)-NH-alquilo Ci-6, -C (0)-N (alquilo Ci-ê)2> 2-oxi-5-aza-biciclo-[2.2.1]-hept-5-ilo ou 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; R, R' representarem, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo Ci-6/ e em que todos os grupos arilo-, cicloalquilo-, amida cíclica, heterocicloalquilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, têm os significados definidos antes para R1, R1’, R1” e R3 podem estar insubstituídos ou 4 substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, =0, halogéneo, alquilo Ci-6, fenilo, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo ou alcoxi Ci-6; n representa 1 ou 2; x representa 0, 1 ou 2; y representa 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Compostos de fórmula I B, de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizados pelo facto de R1 representar halogéneo, -0R1', -SR1”, ciclo- alquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo com 5- ou 6- átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; R1,/R1” representarem hidrogénio, alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 substituído por halogéneo, — (CH2) x— cicloalquilo ou -(CH2) x-arilo; R2 representar -S (0) 2-alquilo C1-6, -S (0)2NH-alquilo C1-6, NO2 ou CN; 5 e em que o átomo de N adicional do anel da amina biciclica pode estar disponível sob a forma do seu óxido;
    R4 representar hidrogénio, hidroxi, halogéneo, =0, alquilo Ci-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi Ci-6, CN, NO2, NH2, arilo, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, -NH-alquilo C1-6, -N (alquilo Ci-e) 2, amida cíclica, -C(0)-amida cíclica, S-alquilo C1-6, -S (0) 2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 substituído por halogéneo, alcoxi C1-6 substituído por halogéneo, alquilo C1-6 substituído por hidroxi, -0- (CH2) y-alcoxi C1-6, -0 (CH2) yC (0) N- (alquilo Ci-6)2/ -C (0)-alquilo Ci_6, -0-(CH2) x-arilo, -0- (CH2) x-cicloaIquilo, -0- (CH2) x-heterociclo- alquilo, -C (0) 0-alquilo C1-6, -C (0)-NH-alquilo C1-6, -C (0)-N (alquilo 2-oxi-5-aza-biciclo[2.2.1]- hept-5-ilo ou 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; R, R' representarem, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo C1-6; e em que todos os grupos arilo-, cicloalquilo-, amida cíclica, heterocicloalquilo- ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, tal como definido para R1, R1’, R1” e R4 podem estar insubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, =0, halogéneo, alquilo C1-6, fenilo, alquilo C1-6 substituído por halogéneo ou alcoxi C1-6; 6 m representar 1 ou 2; x representar 0, 1 ou 2; y representar 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  4. 4. Compostos de fórmula I C, de acordo com a reivindicação 1,
    IC caracterizados pelo facto de R1 representar halogéneo, -ORr, -SR1”, ciclo- alquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo com 5- ou 6- átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; R1'/R1" representarem hidrogénio, alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 substituído por halogéneo, -(CH2)X-cicloalquilo ou -(CH2) x-arilo; R2 representar -S (0) 2-alquilo C1-6, -S (0) 2NH-alquilo C1-6, N02 ou CN; e em que o átomo de N adicional do anel da amina bicíclica pode estar disponível sob a forma do seu óxido; 7 ο Γ'νΛ » R5 representar hidrogénio, hidroxi, halogéneo, =0, alquilo Ci-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi Ci-6, CN, NO2, NH2, arilo, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, -NH-alquilo C1-6, -N (alquilo Ci-6)2, amida cíclica, -C (0)-amida cíclica, S-alquilo C1-6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, alquilo C1-6 substituído por halogéneo, alcoxi C1-6 substituído por halogéneo, alquilo C1-6 substituído por hidroxi, -0-(CH2) y-alcoxi C1-6, -0 (CH2) yC (0) N- (alquilo Ci-6)2, -C (0)-alquilo C1-6, -0-(CH2) x-arilo, -0- (CH2) x-cicloalquilo, -0- (CH2) x-heterociclo- alquilo, -C (0) 0-alquilo C1-6, -C (0)-NH-alquilo C1-6, -C (0)-N (alquilo Ci_6)2, 2-oxi-5-aza-biciclo[2.2.1]-hept-5-ilo ou 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; R, R' representarem, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo C1-6; e em que todos os grupos arilo-, cicloalquilo-, amida cíclica, heterocicloalquilo- ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, tal como definido para R1, R1’, R1" e R5 podem estar insubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, =0, halogéneo, alquilo C1-6, fenilo, alquilo C1-6 substituído por halogéneo ou alcoxi Ci-ε; o representar 1 ou 2; x representar 0, 1 ou 2; y representar 1 ou 2; 8 e os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  5. 5. Compostos de fórmula I D, de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizados pelo facto de R1 representar halogéneo, -OR1', -SR1", ciclo- alquilo, amida ciclica, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo com 5- o 6- átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; R1'/R1" representarem hidrogénio, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo, -(CH2)X-cicloalquilo ou -(CH2) x-arilo; R2 representar -S (0) 2-alquilo C2-6, -S (0) 2NH-alquilo Ci-6, N02 ou CN; e em que o átomo de N adicional do anel da amina bicíclica pode estar disponível sob a forma do seu óxido;
    * 9 R6 representar hidrogénio, hidroxi, halogéneo, =0, alquilo Ci-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi Ci-6, CN, NO2, NH2, arilo, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, -NH-alquilo C1-6, -N (alquilo Ci-6)2, amida cíclica, -C(0)-amida cíclica, S-alquilo C1-6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 substituído por halogéneo, alcoxi Ci_6 substituído por halogéneo, alquilo C1-6 substituído por hidroxi, -0- (CH2) y-alcoxi C1-6, -0 (CH2) yC (0) N- (alquilo Ci-^2, -C (0)-alquilo C1-6, -0- (CH2) x-arilo, -0-(CH2) x-cicloalquilo, -0-(CH2) x-heterociclo- alquilo, -C (0) 0-alquilo C1-6, -C (0)-NH-alquilo C1-6, -C (0)-N (alquilo Ci-6)2, 2-oxi-5-aza-biciclo [2.2.1]-hept-5-ilo ou 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; R, R' representarem, cada um, independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo C1-6; e em que todos os grupos arilo-, cicloalquilo-, amida cíclica, heterocicloalquilo- ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, tal como definido para R1, R1', R1” e R3 a R10 podem estar insubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, =0, halogéneo, alquilo Ci-e, fenilo, alquilo C1-6 substituído por halogéneo ou alcoxi C1 - 6 / p representar 1 ou 2; x representar 0, 1 ou 2; γ representar 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 10
  6. 6. Compostos de fórmula I E, de acordo com a reivindicação 1,
    (R7), caracterizados pelo facto de R1 representar halogéneo, -0R1’, -SR1”, ciclo- alquilo, amida ciclica, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo com 5- ou 6- átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; R1,/R1” representarem hidrogénio, alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 substituído por halogéneo, -(CH2)X-cicloalquilo ou -(CH2) x-arilo; R2 representar -S (0) 2-alquilo Ci-6, -S(0)2NH-alquilo Ci-6, NO2 ou CN; R7 representar hidrogénio, hidroxi, halogéneo, =0, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi C1-6, CN, N02, NH2, arilo, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, -NH-alquilo C1-6, -N (alquilo Ci-6)2, amida cíclica, -C(0) -amida cíclica, S-alquilo C1-6, -S (0) 2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 substituído por halogéneo, alcoxi Ci_6 substituído por halogéneo, alquilo C1-6 substituído por hidroxi, -0- (CH2) y-alcoxi C1-6, -0 (CH2) yC (0) N- (alquilo Ci_6)2f -C (0)-alquilo C1-6, -0-(CH2) x-arilo, 11 -0-(CH2) x-cicloalquilo, -Ο-(CH2) x-heterociclo- alquilo, -C (O) O-alquilo Ci-6, -C (0)-NH-alquilo Ci-6, -C (0)-N (alquilo Ci~è)2, 2-oxi-5-aza-biciclo [2.2.1] -hept-5-ilo ou 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; R' e R'' no grupo e) poderem formar, em conjunto com — (CH2)4-, um anel com seis átomos no núcleo; ou R, R' R'' e R''' representarem, cada um, independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo C1-6; e em que todos os grupos arilo-, cicloalquilo-, amida cíclica, heterocicloalquilo- ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, tal como definido para R1, R1', R1” e R7 poderem estar insubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, =0, halogéneo, alquilo C1-6, fenilo, alquilo C1-6 substituído por halogéneo ou alcoxi q representar 1 ou 2; x representar 0, 1 ou 2; y representar 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  7. 7. Compostos de fórmula I F, de acordo com a reivindicação
    (fftr caracterizados pelo facto de 12 R1 representar halogéneo, -0R1', -SR1'', cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo com 5- ou 6- átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; R^/R1” representarem hidrogénio, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo, -(CH2)X-cicloalquilo ou - (CH2) x-arilo; R2 representar -S (0) 2-alquilo Ci-6, -S (0) 2NH-alquilo Ci_6, N02 ou CN; R8 representar hidrogénio, hidroxi, halogéneo, =0, alquilo Ci-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi Ci-6, CN, N02, NH2, arilo, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionado no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, -NH-alquilo Ci_6, -N (alquilo Ci-6)2, amida cíclica, -C(0)-amida cíclica, S-alquilo Ci-6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo, alcoxi Ci-6 substituído por halogéneo, alquilo Ci-6 substituído por hidroxi, -0-(CH2) y-alC0xi Ci-6, -0 (CH2) yC (0) N- (alquilo Ci_6)2, -C (0)-alquilo Ci_6, -0- (CH2) x-arilo, -0-(CH2) x-cicloalquilo, -0-(CH2) x-heterociclo- alquilo, -C (0) 0-alquilo Ci-6, -C (0)-NH-alquilo Ci-6, -C (0)-N (alquilo Ci-6)2, 2-oxi-5-aza-biciclo [2.2.1]-hept-5-ilo ou 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; e em que todos os grupos arilo-, cicloalquilo-, amida cíclica, heterocicloalquilo- ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, tal como definido para R1, Rr, R1” e R podem estar insubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste 13 fenilo, alquilo em hidroxi, =0, halogéneo, alquilo Ci_6, Ci-6 substituído por halogéneo ou alcoxi Ci-ε; r representar 1 ou 2; x representar 0, 1 ou 2; y representar 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  8. 8. Compostos de fórmula I G, de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizados pelo facto de R1 representar halogéneo, -0Rr, -SR1”, cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo com 5- o 6- átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; R^/R1" representarem hidrogénio, alquilo Ci_6, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo, -(CH2)X-cicloalquilo ou - (CH2) x-arilo; R2 representar -S (0) 2-alquilo C1-6, -S (0) 2NH-alquilo C1-6, NO2 ou CN; R9 representar hidrogénio, hidroxi, halogéneo, =0, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi C1-6, CN, NO2, NH2, arilo, heteroarilo com 5 14 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, -NH-alquilo Ci-6, -N (alquilo Ci-6)2, amida cíclica, -C(0)-amida cíclica, S-alquilo Ci-6, -S (0) 2-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo, alcoxi Ci-6 substituído por halogéneo, alquilo Ci-6 substituído por hidroxi, -0- (CH2) y-alcoxi Ci-6, -0 (CH2) yC (0) N (alquilo Ci-6)2, -C (0)-alquilo Ci_6, -0-(CH2) x-arilo, -0- (CH2) x-ciclo-alquilo, -0-(CH2) x-heterocicloalquilo,-C(0)0- alquilo Ci_6, -C (0)-NH-alquilo Ci-6, -C (0) -N (alquilo Ci-6)2, 2-oxi-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo ou 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-ilo; e em que o átomo de N adicional do anel da amina bicíclica pode estar disponível sob a forma do seu óxido
    > e em que todos os grupos arilo-, cicloalquilo-, amida cíclica, heterocicloalquilo- ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, tal como definido para R1, R1 , R1 e R9 podem estar insubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, =0, halogéneo, alquilo Ci-6, fenilo, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo ou alcoxi Ci-ε; s representar 1 ou 2; x representar 0, 1 ou 2; y representar 1 ou 2; 15 e os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com excepção de (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-(6-nitro-indazol-l-il)-metanona
  9. 9. Compostos de fórmula I H, de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizados pelo facto de R1 representar halogéneo, -0R1', -SR1", ciclo- alquilo, amida ciclica, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo com 5- ou 6- átomos no núcleo, contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; R^/R1" representarem hidrogénio, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo, -(CH2)X-cicloalquilo ou - (CH2) x-arilo; R2 representar -S (0) 2-alquilo Ci-6, -S (0) 2NH-alquilo Ci-6, N02 ou CN; R10 representar hidrogénio, hidroxi, halogéneo, =0; alquilo Ci-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi Ci-6, CN, N02, NH2, arilo, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos, seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, -NH-alquilo Ci_6, -N (alquilo Ci-6)2, amida cíclica, -C(0) -amida cíclica, S-alquilo Ci-6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci-6 substituído por halogéneo, alcoxi Ci_6 16 substituído por halogéneo, alquilo Ci-6 substituído por hidroxi, -0- (CH2) y-alcoxi Ci-6, -0 (CH2) yC (0) N- (alcoxi Ci-6) 2 -C (0)-alquilo Ci-6, -0- (CH2) x-arilo, -0-(CH2) χ-cicloalquilo, -0-(CH2) x-heterociclo- alquilo, -C (0) 0-alquilo C1-6, -C (0)-NH-alquilo C1-6, -C (0)-N (alquilo Ci-6)2, 2-oxi-5-aza-biciclo[2.2.1]-hept-5-ilo ou 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; e em que o átomo de N adicional do anel da amina bicíclica pode estar disponível sob a forma do seu óxido;
    e em que todos os grupos arilo-, cicloalquilo-, amida cíclica, heterocicloalquilo- ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, tal como definido para R1, Rr, R1” e R10 podem estar insubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, =0, halogéneo, alquilo C1-6, fenilo, alquilo C1-6 substituído por halogéneo ou alcoxi C1-6; t representar 1 ou 2; x representar 0, 1 ou 2; γ representar 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  10. 10. Compostos de fórmula geral I A, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizados pelo facto de R1 17 representar OR1’ e Rr ter o significado descrito nas reivindicações 1 e 2.
  11. 11. Compostos de fórmula geral I A, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de os compostos serem representados por: (5,6-dicloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-iso-propoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, rac- (5,6-dicloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]- (5-trifluorometil-l,3-di-hidro-iso- indol-2-il)-metanona, (5,6-dicloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-iso-propilsulfanil-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]- (5-trifluorometil-l,3-di-hidro-iso-indol-2-il)-metanona, (5-cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona, (5-cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona, (5-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil-metanona, (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-5-trifluoro-metil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, 4-isopropoxi-N-metil-3-(5-trifluorometil-l, 3-di-hidro-isoindole-2-carbonil)-benzeno-sulfonamida, 18 (5-cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -[5-metano-sulfonil-2-((R) -2r2r2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, (5-cloro-6-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, (5-cloro-6-etilsulfanil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2- ( (R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(5-metoxi-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, [[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-metil-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, [[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-metoxi-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-trifluorometoxi-l,3-di-hidro-iso-indol-2-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(4-metil-tiazol-2-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etox7)-fenil]-[5-(2-metil-piridin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2)2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(5-metil-tiofen-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-tiazol-2-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, (5-etilsulfanil-6-trifluorometil-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona 19 (5-cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -[5-metano-sulfonil-2- ( (R) -2 2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona (5-cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, (5-fluoro-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, (5-etoxi-6-trifluorometil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil) -metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, (2-ciclopropilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [2-(2,2-dimetil-propoxi-)-5-metano-sulfonil-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, 20 [5-(3,3-difluoro-piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[(IR,5S)-5-(3-oxa-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-8-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il) -1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-3-il)-í, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-piridin-4-il-l,3-di-hidro-iso-indol-2-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-piridin-3-il-l,3-di-hidro-iso-indol-2-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-fenil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- metanona, [5- (2-cloro-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il] -[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-[5-metano-sul- 21 fonil-2- (2,2,2-trifluorol-metil-etoxi)-fenil]- (5-tiofen-3-il-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(4-metil-tiofen-2-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-(4-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5- (3-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5- (2-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5- (3,5-difluoro-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-[5-(3-metoxi-fenil)-1,3-di-hidro-iso-indol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-(5-tiofen-2-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-[5-(4-metil-tiofen-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-(5-pirazol-l-il-l,3-di-hidro-iso-indol-2-il)-metanona, 22 [5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-cloro-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, rac-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, rac-[5-metano-sulfonil-2- (2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-5-(tetra-hidro-furan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]metanona, rac-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-cloro-6- (3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3, 3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona, rac-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, ((IS, 4S) -5-cloro-6-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-tri-fluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5- (3-fluoro-oxetan-3-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil]-metanona, 23 [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-[5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, (5-fluoro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isomdol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, (5-fluoro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona, (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-iloxi) -1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, [5-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)- 2.2.2- trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-cloro-6- (tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, [5-fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S) - 2.2.2- trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-metanona, [5-fluoro-6-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona ou [5-cloro-6- (tetra-hidro-piran-4-iloxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-metanona. 24
  12. 12. Compostos de fórmula geral I A, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizados pelo facto de R1 representar fenilo insubstituido ou substituído, por exemplo os compostos que se seguem: (5-cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- (3'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il) -metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) — (4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il) -metanona ou (4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il) -[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona.
  13. 13. Compostos de fórmula geral I B, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo facto de serem representados por (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4 —b]piridin-6-il)-metanona, (2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(3-trifluoro-metil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo- [3,4 —b]piridin-6-il)-metanona, (4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(3-tri-fluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4 —b]piridin-6-il)-metanona, 25 (3',4'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il) - (3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3, 4-b]piridin-6-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2- (2,2,3, 3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo- [3,4-b]piridin-6-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3, 4-b]piridin-6-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(2-metil-3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo [ 3,4-b]piridin-6-il)-metanona, [3- (4-fluoro-fenil)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]-piridin-6-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)—2,2,2 — trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]- (3-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo- [3,4-b]piridin-6-il)-metanona ou [2- (4-fluoro-fenil)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]-piridin-6-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
  14. 14. Compostos de fórmula geral I C, de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo facto de serem representados por: (2-ciclobutilmetoxi-5-metano-sulfonil-fenil) -(6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona, (4'-fluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona, 26 (3',4'-difluoro-4-metano-sulfonil-bifenil-2-il) -(6-trifluorometil-1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-metanona, [5-metnano-sulfonil-Z-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo [3,4-c]piridin-2-il)-metanona, [5-metano-sulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-(6-trifluorometil-l,3-di-hidro-pirrolo[3, 4-c]piridin-2-il)-metanona, [6- (4-fluoro-fenil)-1,3-di-hidro-pirrolo[3, 4-c]piridin-2-il]-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona ou [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(6-morfolin-4-il-l,3-di-hidro-pirrolo [3,4-c]piridin-2-il)-metanona.
  15. 15. Compostos de fórmula geral I D, de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo facto de representarem: [5-metano-sulfonil-2- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(2-trifluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanona, (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(2-tri-fluorometil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanona, (4-metano-sulfonil-bifenil-2-il)-(2-trifluorometil- 5.7- di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanona, (2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-fenil)-(2-metil- 5.7- di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-metanona ou 27 [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(2-metil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4—d]-pirimidin-6-il)-metanona.
  16. 16. Compostos de fórmula geral I E, de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de representarem: 1-(4-metano-sulfonil-bifenil-2-carbonil)-2, 3-di-hidro-lH-indole-4-carbonitrilo, Éster metilico do ácido 1-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-benzoil]-2,3-di-hidro-lH-indole-4-carboxílico, Éster metilico do ácido 1-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-indole-4-carboxílico ou (4-bromo-2,3-di-hidro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
  17. 17. Compostos de fórmula geral I F, de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo facto de os compostos representarem: (5-bromo-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S) - 2.2.2- trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona, 1- [5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -benzoil]-lH-indole-6-carbonitrilo, . (β-cloro-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)- 2.2.2- trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil-metanona ou (4-bromo-indol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona. 28
  18. 18. Compostos de fórmula geral I G, de acordo com a reivindicação 8, caracterizados pelo facto de representarem: [ 5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-(5-nitro-indazol-l-il)-metanona, (5-cloro-indazol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona ou (5, 7-Dicloro-indazol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-( (S)-2)2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
  19. 19. Compostos de fórmula geral I E, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo facto de representarem: (5,6-dimetil-benzoimidazol-l-il)-[5-metano-sulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
  20. 20. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, tal como definido nas reivindicações 1 a 19, processo esse caracterizado pelo facto de compreender a) a reacção de um composto de fórmula
    seleccionado no grupo que consiste em
    29
    com um composto de fórmula
    III como na presença de um agente de activação, tal TBTU, com um composto de fórmula 0 R1
    I, que inclui as estruturas seguintes
    30
    em que as definições são as dadas na reivindicação 1, ou b) a reacção de um composto de fórmula
    ou
    IV C
    em que hal representa um grupo halogéneo tal como Br ou Cl com um composto de fórmula 31 η2η
    na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, com compostos de fórmulas
    ou
    em que os substituintes têm os significados definidos na reivindicação e se desejado, a conversão dos compostos obtidos em sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  21. 21. Medicamento contendo um ou mais compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 19, e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  22. 22. Medicamento, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de se destinar ao tratamento de psicoses, dor, disfunção da memória e da aprendizagem, esquizofrenia, demência e outras doenças 32 em que os processos cognitivos estão afectados, tal como distúrbios do déficit de atenção ou doença de Alzheimer.
  23. 23. Utilização de um composto, como reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 19 caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de medicamentos para o tratamento de psicoses, dor, disfunção neuro-degenerativa da memória e da aprendizagem, esquizofrenia, demência e outras doenças em que os processos cognitivos estão afectados, tal como distúrbios do déficit de atenção ou doença de Alzheimer. Lisboa, 26 de Janeiro de 2010. 33
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1877379B1 (en) 2005-04-13 2013-01-16 Astex Therapeutics Limited Hydroxybenzamide derivatives and their use as inhibitors of hsp90
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
WO2008044027A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
US8277807B2 (en) * 2006-10-12 2012-10-02 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
GB0620259D0 (en) 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US9730912B2 (en) 2006-10-12 2017-08-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
ES2378185T3 (es) * 2007-11-29 2012-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Preparación de derivados de dihidropirrol como productos intermedios
WO2009121872A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
GB0806527D0 (en) * 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
PE20110434A1 (es) * 2008-11-04 2011-07-01 Hoffmann La Roche Compuestos radiomarcados derivados de [5-metanosulfonil-fenil]-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona
KR20110120885A (ko) 2009-02-06 2011-11-04 바스프 에스이 개선된 내후성을 갖는 스티렌 공중합체 및 폴리아미드 기재 열가소성 성형 조성물
TW201038569A (en) * 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) * 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9012489B2 (en) * 2011-08-03 2015-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
CN104011028A (zh) 2011-11-18 2014-08-27 艾伯维德国有限责任两合公司 N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN102911109B (zh) * 2012-10-29 2014-01-15 山西医科大学 一种6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2016004934A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminotetralina y aminoindano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
CN105992764A (zh) 2013-10-17 2016-10-05 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
UA121309C2 (uk) 2014-02-03 2020-05-12 Вітае Фармасьютікалс, Ллс Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
JP6540690B2 (ja) * 2014-04-17 2019-07-10 住友化学株式会社 ニトロ化合物の製造方法
PT3137073T (pt) * 2014-04-30 2018-07-27 Hoffmann La Roche Inibidores do glyt1 para utilização no tratamento de distúrbios hematológicos
WO2016024350A1 (ja) 2014-08-13 2016-02-18 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 縮合１１員環化合物及びそれらを含有する農園芸用殺菌剤
BR112017007460A2 (pt) 2014-10-14 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals Inc inibidores de di-hidropirrolopiridina de ror-gama
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
US11046670B2 (en) 2015-10-19 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Piperazinyl norbenzomorphan compounds and methods for using the same
MX385332B (es) 2015-11-20 2025-03-18 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ror-gamma.
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
CN108601353B (zh) 2016-02-08 2024-04-05 高文作物保护公司 杀菌性组合物
CN108602765B (zh) 2016-02-08 2022-05-03 高文有限公司 1,2-苯二甲醇化合物的制造方法
MX2018009857A (es) 2016-02-18 2018-11-09 Syngenta Participations Ag Derivados de pirazol pesticidicamente activos.
EP3448520A4 (en) * 2016-04-29 2020-07-29 Board Of Regents, The University Of Texas System SIGMA RECEIVER BINDERS
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
JP6821716B2 (ja) 2016-06-29 2021-01-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置および予防のための新規のジヒドロピロロピリミジン
US11198692B2 (en) * 2017-06-22 2021-12-14 Pfizer Inc. Dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives
CN111225914B (zh) 2017-07-24 2022-10-11 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
RS63124B1 (sr) 2018-03-08 2022-05-31 Incyte Corp Aminopirazin diol jedinjenja kao pi3k-y inhibitori
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2021115560A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Rottapharm Biotech S.R.L. New fyn and vegfr2 kinase inhibitors
US11813257B2 (en) 2020-01-09 2023-11-14 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, X-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
TW202216700A (zh) 2020-07-02 2022-05-01 印度商皮埃企業有限公司 異惡唑啉化合物及其作為害蟲防治劑的用途
US12059408B2 (en) 2020-08-13 2024-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cognitive impairment associated with schizophrenia
WO2022078927A1 (en) 2020-10-13 2022-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process of reworking
US20240366574A1 (en) * 2021-05-14 2024-11-07 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
WO2023037253A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Pi Industries Ltd Isoxazoline compounds and their use as pest control agents

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2767191A (en) * 1953-12-31 1956-10-16 American Cyanamid Co Dihydropyrrolo-pyridines
DE2423847A1 (de) * 1973-05-28 1975-01-02 Ciba Geigy Ag Neue sulfamoylbenzoesaeureamide
DE2611705A1 (de) * 1976-03-18 1977-09-22 Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa N-5-(nitrofurfuryliden-)-1-amino- hydantoin enthaltende kristalloesungsmittel
IT1176613B (it) 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
ES2110965T3 (es) * 1989-07-25 1998-03-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de oxoindol.
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US6001854A (en) * 1996-05-31 1999-12-14 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
HUP0101281A3 (en) 1998-03-06 2001-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Diphenyl-piperidine butanamides as glycine transport inhibitors, process for producing them, use of them for producing medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
TR200002567T2 (tr) * 1998-03-06 2000-11-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Glisin naklini önleyiciler.
AU7031500A (en) * 1999-09-23 2001-04-24 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline compounds
TWI243173B (en) * 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
WO2001081308A2 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Nps Allelix Corp. Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors
DOP2001000189A (es) * 2000-06-30 2002-03-30 Pfizer Prod Inc Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captación de glicina
GB0021419D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
US7173027B2 (en) * 2001-01-29 2007-02-06 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
GB0106661D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
ATE449090T1 (de) 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
WO2003035602A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Lipid modulators
EP1554260A1 (en) 2002-10-22 2005-07-20 Glaxo Group Limited Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands
WO2005014563A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors
RU2355683C2 (ru) * 2003-09-09 2009-05-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 1-бензоилпиперазина в качестве ингибиторов поглощения глицина для лечения психозов
EP1663232B1 (en) * 2003-09-09 2007-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(2-amino-benzoyl)-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
GB0329362D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2005243192A1 (en) 2004-04-29 2005-11-24 Merck & Co., Inc. Azetidine glycine transporter inhibitors

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Publication number Publication date
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AU2006210047A1 (en) 2006-08-10

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