ES2378185T3 - Preparación de derivados de dihidropirrol como productos intermedios - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo donde X1 es N o C; X2 es C o, cuando X1 es C, X2 es C o N; R1 y R1' son, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno o con hidroxilo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo, -CN, -NH2, -S-alquilo C1-C6, -S (O) 2-alquilo C1-C6, -O- (CH2) y-alcoxi C1-C6, -O (CH2) y-C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -C (O) -alquilo C1-C6, -C (O) O-alquilo C1-C6, -C (O) -NH-alquilo C1-C6 o -C (O) -N (alquilo C1-C6) 2, que comprende a) la carbonilación de un compuesto de fórmula 1 para obtener el diéster de fórmula 2 en que R4 y R4' son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6;en presencia de CO y un catalizador; b) la reducción del diéster 2 al diol 3 en presencia de un reactivo reductor escogido del grupo constituido por NaBH4 en ácido acético, hidruro de diisobutilaluminio, LiBH4 o LiAlH4 y opcionalmente en presencia de una sal alcalina y/o alcalinotérrea o de una sal de metal de transición; c) la formación del derivado de diol 4 , en que R5 y R5' son, independientemente entre sí, un grupo saliente elegido entre nosilato, tosilato y mesilato; en presencia de una base y en un disolvente en el cual las sales formadas durante la reacción sean insolubles y fácilmente separables por filtración; d) la ciclación del compuesto 4 con un derivado amínico HNR6R6' (5) en que R6 y R6' son, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo protector de amino; e Y-es un anión de la sal correspondiente;en presencia de una base;o, si uno de los radicales R6, R6' es un grupo protector de amino, e) hidrogenolisis de la amina protegida 6 o de su sal a la amina de fórmula II o una sal de la misma: con hidrógeno en presencia de cantidades catalíticas de Pd/C, opcionalmente en presencia de un ácido, para dar la correspondiente sal de fórmula II.

Description

Preparación de derivados de dihidropirrol como productos intermedios La presente invención se refiere a un nuevo proceso escalable para la preparación de compuestos de la fórmula I

donde X1 es N o C;

10 X2 es C, o cuando X1es C, X2es C o N; R1 y R1’ son, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno o con hidroxilo, alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, cicloalquilo, -CN, -NR7R7’, -S-alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, -O-(CH2)y-alcoxi C1-C6,-O(CH2)y-C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)-NH-alquilo C1-C6 o -C(O)-N(alquilo C1-C6)2;

15 y es1, 2, 3 o 4; R2 es halógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o con hidroxilo, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con halógeno, cicloalquilo, amina cíclica, -NR7R7’, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno; R3 es -S(O)2-alquilo inferior, -S(O)2NH-alquilo inferior, -NO2 o -CN; y

20 R7, R7’ son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior.

Los compuestos de la fórmula I son inhibidores del transportador de glicina y sirven para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de los estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572), trastornos psicóticos del estado anímico 25 tales como trastorno depresivo mayor grave, alteraciones del estado anímico relacionadas con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada a los trastornos bipolares y trastornos del estado anímico asociados a la esquizofrenia (Pralong ET y otros, 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202), trastornos autistas (Carlsson ML, 1998,

J. Neural Transm. 105: 525-535), trastornos cognitivos tales como demencias, incluyendo la demencia relacionada

con la edad y la demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de memoria en mamíferos, incluyendo humanos, 30 trastornos de déficit de atención y dolor (Armer RE y Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572).

En la patente WO 2006/082001 se describe un método para preparar compuestos de la fórmula I. Este método comprende 9 etapas y no es apropiado para la producción a gran escala. Tiene varias desventajas, como el precio y la disponibilidad de las materias de partida, implica etapas que no son de carácter técnico como una reacción de

35 Sandmeyer, una etapa de reducción que disminuye el rendimiento global y purificaciones cromatográficas de los productos intermedios.

Asimismo la patente EP 0275064 describe la presente etapa e) de hidrogenolisis para producir los compuestos intermedios de la fórmula II, pero la patente EP 0275064 describe el uso de átomos de halógeno, en vez de grupos 40 mesilato, como grupos salientes en la etapa de ciclación d). En este documento no se mencionan las presentes etapas a) hasta c).

El documento Bioorg. & Medicinal Chemistry, Vo. 6, 1998, 143 -149 se refiere a las etapas b) y c) de la presente invención, donde se describe una reacción de ciclación diferente. No se sugiere la formación de un isoindolinio de 45 fórmula 6.

La reacción ID con el nº 5256692 de acceso a la base de datos solo describe la presente etapa a). Por consiguiente la presente invención se refiere a un nuevo proceso para preparar compuestos de fórmula I y en particular para para

donde X1 es N o C, preferentemente N; R1 hidrógeno, hidroxilo, flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o con hidroxilo, cicloalquilo, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con halógeno, -CN, -NR7R7’, -S-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo

inferior, -O-(CH2)y-alcoxi inferior, -O(CH2)y-C(O)N(alquilo inferior)2, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, C(O)-NH-alquilo inferior o -C(O)-N(alquilo inferior)2; y es1, 2, 3 o 4; R7, R7’ son tal como se ha definido arriba; y

5 * indica un centro de quiralidad.

Conforme a la presente invención los compuestos de la fórmula I y en particular los de la fórmula Ia en que R1 es trifluorometilo se pueden preparar con rendimientos elevados y de forma escalable tal como se representa en el esquema de reacción 1

donde los símbolos X1, X2, R1, R1’, R2 y R3 son tal como se ha definido arriba; R4, R4’ son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6;

15 R5, R5’ son, independientemente entre sí, un grupo saliente tal como nosilato, tosilato, mesilato. R6 y R6’ son, independientemente entre sí, hidrógeno, difenilmetilo, bencilo, dialilo o alilbencilo; HY es un ácido que forma una sal, tal como ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido metanosulfónico, ácido toluensulfónico o ácido 4-nitrotoluensulfánico;

Yes un anión de un ácido HY.

20 Los compuestos de la fórmula 7 están disponibles en el comercio o pueden prepararse según métodos descritos en el estado técnico, por ejemplo en la patente WO 2006/082001.

El compuesto de la fórmula 7 en que R2 es -O-CH(CH3)-CF3 yR3 es -SO2CH3 se puede preparar por reducción

25 enzimática de 1,1,1-trifluoro-propan-2-ona con levadura de panadero, para dar el (S)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol, que es ópticamente activo y se hace reaccionar luego con un grupo arilo sustituido con flúor en presencia de una base y en un disolvente adecuado, tal como se describe en la patente WO 2008/107334.

Como alternativa se puede preparar el (S)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol mediante una resolución enzimática corriente 30 del racemato y luego hacerlo reaccionar del modo descrito en la patente WO 2008/107334.

Otro método para preparar el compuesto de la fórmula 7 en que R2 es -O-CH(CH3)-CF3 y R3 es -SO2CH3 es por hidrogenación asimétrica de 1,1,1-trifluoro-propan-2-ona, seguida de acoplamiento con ácido 2-fluoro-5-metanosulfonil-benzoico. La hidrogenación asimétrica de 1,1,1-trifluoro-propan-2-ona se puede efectuar con un complejo de

35 Ru-bifosfina tal como (S)-3,5-tPe-MeOBIFEP (fosfina, (6,6’-dimetoxi[1,1’-bifenil]-2,2’-diil)bis[bis(3,5-di-terc-pentilfenil)-) o (S’)-3,5-tBu-MeOBIFEP (fosfina, (6,6’-dimetoxi[1,1’-bifenil]-2,2’-diil)bis[bis(3,5-di-terc-butil-fenil)-), del modo descrito en la patente EP 06/117928.9 presentada el 27 de julio de 2006.

El proceso según la presente invención es una síntesis de 5+1 etapas de compuestos de fórmula I, en particular de

40 un compuesto de la fórmula Ia. El intermedio clave de fórmula II se prepara mediante una síntesis de 4 etapas conforme a la presente invención y se acopla a un compuesto de la fórmula 7. Las etapas de reacción de esta síntesis se describen a continuación con mayor detalle: Etapa a) Carbonilación de un compuesto de fórmula 1 al diéster de fórmula 2

donde R1, R1’, R4, R4’, X1 y X2 son tal como se han definido arriba. 5 En una forma de ejecución R4 y R4’ son, independientemente entre sí, alquilo inferior, R1’ es hidrógeno y X2 es carbono (C).

La doble alcoxicarbonilación de un derivado dicloro de fórmula 1 al dialquiléster de fórmula 2 se realiza con CO en presencia de un catalizador tal como PdCl2.dppf.CH2Cl2 (siendo dppf 1,1’-BIS(DIFENILFOSFINO)FERROCENO, PdCl2.dppf PdCl2.(PF3)2, (siendo PF3 trifenilfosfina) Pd(OAc)2(PF3)2 (siendo Pd(OAc)2 diacetato de paladio), Pd(OAc)2.dppf, preferiblemente PdCl2.dppf.CH2Cl2, y en presencia de una base tal como trietilamina, Na2CO3, con preferencia acetato sódico opcionalmente libre de agua en un alcohol inferior como metanol o etanol. La temperatura de reacción es de 80 hasta 150ºC, preferiblemente 120ºC, la presión de 5 hasta 100 bar, preferiblemente 15 bar, el tiempo de reacción de 2,5 hasta 24 horas, preferiblemente 18 horas.

15 En un modo de ejecución el catalizador se utiliza en forma de un complejo (0,1-0,3% molar), más que prepararlo in situ, siendo la cantidad de precursor metálico del 0,5% molar de Pd(OAc)2 y la de ligando dppf del 3% molar.

Esta etapa puede omitirse para los compuestos de la fórmula I en que X1 y X2 son C, y los derivados sustituidos de ácido ftálico, fácilmente asequibles, pueden emplearse como materiales de partida en la etapa b).

25 donde R1, R1’, X1 y X2 son tal como se han definido arriba, preferiblemente donde R1’ es hidrógeno, X2 es C, X1 es N y R1 es tal como se ha definido arriba.

La reducción del diéster de fórmula 2 se puede llevar a cabo en presencia de un agente reductor tal como NaBH4 en ácido acético, DIBAH (hidruro de diisobutil-aluminio), LiBH4 o con LiAlH4, y, opcionalmente, una sal alcalina o alcalinotérrea como BaCl2, CaCl2, MgCl2, MnCl2, FeCl2, YCl3, CeCl3, SrCl2, ZnCl2, ZrCl4, LiCl.

No obstante, en una forma de ejecución de la presente invención, la reducción de un diéster de fórmula 2 en el cual R1 sea trihaloalquilo y R1’ hidrógeno se realiza en presencia de un agente reductor tal como NaBH4 en ácido acético, DIBAH (hidruro de diisobutil-aluminio), LiBH4 o LiAlH4 y una sal alcalina o alcalinotérrea como BaCl2, CaCl2, MgCl2,

35 MnCl2, FeCl2, YCl3, CeCl3, SrCl2, ZnCl2, ZrCl4, LiCl·MgCl2 y/o CaCl2. La reacción se lleva a cabo en disolventes tales como alcoholes inferiores, por ejemplo en metanol o etanol, o en una mezcla de alcohol inferior/éter, por ejemplo en etanol/tetrahidrofurano.

En una forma de ejecución de la presente invención la reducción de compuestos de fórmula 2 en los cuales R1 sea trihaloalquilo y R1’ hidrógeno se realiza con NaBH4 en presencia de MgCl2 en etanol o en etanol/tetrahidrofurano a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a una temperatura de 25ºC – 30ºC.

El tratamiento final de la mezcla reactiva consiste en añadir una base tal como bicarbonato acuoso, eliminar el disolvente y extraer con un ácido como HCl o ácido cítrico. La formación del correspondiente éster de ácido bórico

45 se evita, por ejemplo, eliminando completamente el disolvente, por ejemplo el etanol, y ajustando el pH a > 7.

donde R1, R1’, R5, R5’, X1 y X2 son tal como se han definido arriba, preferiblemente donde R1’ es hidrógeno, X2 es C, X1 es N y R1 es tal como se ha definido arriba.

El derivado de diol 4 se forma según métodos conocidos del estado técnico, por ejemplo en un disolvente en el que las sales formadas durante la reacción sean insolubles y fáciles de eliminar por filtración. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (NEt3), en disolventes polares como acetato de etilo a temperaturas de -20ºC hasta 40ºC. Por ejemplo, la reacción se puede realizar empleando cloruro de mesilo y NEt3 (trietilamina) en acetato de etilo a una temperatura de aproximadamente 0ºC. Las sales resultantes se separan por filtración y el filtrado que contiene el compuesto de la fórmula 4 se puede usar en la etapa de ciclación c) sin purificación adicional. La conversión completa del diol en su derivado 4 se puede conseguir a partir de diol libre de agua.

Etapa d) Ciclación con un derivado amínico de fórmula 5

donde R1, R1’, X1 y X2 son tal como se han definido arriba; R6, R6’ son, independientemente entre sí, hidrógeno, grupos protectores de amino tales como bencilo, difenilmetilo o similares; e Y-es un anión como Cl-, F-, Br-, I-, mesilato, tosilato o nosilato; preferiblemente donde R1’ es hidrógeno, X2 es C, X1 es N y R1 es tal como se ha definido arriba.

Para los compuestos de fórmula 6 en que R6’ es hidrógeno se puede aislar el ácido libre o la sal correspondiente. Para R6’ = H

o una sal del mismo.

En una forma de ejecución el derivado amínico de la fórmula 5 es difenilmetilamina (R6 es difenilmetilo y R6’ es hidrógeno). La reacción de ciclación para formar el derivado difenilmetílico 6 se realiza a una temperatura de 60ºC

25 hasta 100ºC en un disolvente como tetrahidrofurano, metanol o dimetilformamida o en mezclas de los mismos, en presencia de una base tal como la base de Hünig (diisopropiletilamina, DIPEA), K2CO3 o NEt3.

En otra forma de ejecución el derivado amínico 5 es dibencilamina (R6 y R6’ son bencilo). Para preparar el derivado dibencilamínico 6 la reacción puede llevarse a cabo con dibencilamina en presencia de una base tal como la base de Hünig en tetrahidrofurano, metanol o dimetilformamida, preferiblemente en acetato de etilo y a reflujo. El producto puro precipita directamente durante la reacción en forma de la sal correspondiente y es estable a la oxidación en el aire.

El producto (6) se puede purificar por cristalización y/o formación de su sal.

35 En una forma de ejecución la sal de hidrocloruro del compuesto (6) se forma usando cloruro de acetilo en metanol.

En otra forma de ejecución el producto bicíclico (6) se puede aislar directamente de la mezcla reactiva en forma de su sal de mesilato, tosilato o nosilato.

Etapa e) Hidrogenolisis de la amina protegida (6) o de su sal a la amina de fórmula II o su sal

45 donde R1, R1’, X1 y X2 son tal como se han definido arriba, preferiblemente donde R1’ es hidrógeno, X2 es C, X1 es N y R1 es tal como se ha definido arriba. Se realiza con hidrógeno, empleando cantidades catalíticas de Pd/C en un disolvente adecuado. Son disolventes adecuados, por ejemplo, alcoholes como el metanol, etanol, o éteres como el tetrahidrofurano, o hidrocarburos como el tolueno, o mezclas de los mismos. La reacción se efectúa preferentemente a temperatura ambiente.

En una forma de ejecución se usa un ácido, como por ejemplo el clorhídrico, durante la hidrogenolisis y se obtiene la correspondiente sal del compuesto II.

En otra forma de ejecución se prepara una sal del compuesto de la fórmula II, preferiblemente el mesilato o el hidrocloruro, hidrogenando la respectiva sal de fórmula 6 en presencia de un catalizador como Pd/C (10%) en un alcohol, bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se efectúa a una temperatura de 0ºC a 50ºC.

En otra forma de ejecución, la hidrogenación de un compuesto de fórmula 6 en el cual R1 es trihaloalquilo y R1’ es hidrógeno se realiza bajo 1 atmósfera de hidrógeno, en un disolvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo en metanol. Se usa aproximadamente un 1% hasta un 10%, preferiblemente un 2,5%, de un catalizador como Pd/C o Pd(OH)2/C.

Etapa f) La reacción del compuesto de fórmula II o de una sal del mismo con un ácido adecuado de fórmula 7 en presencia de un agente activador tal como POCl3, (COCl)2, SOCl2 o cualquier reactivo de acoplamiento peptídico como HATU (O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato), TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato), CDI (1,1’-carbonil-diimidazol) da el compuesto de fórmula I deseado.

En una forma de ejecución, una sal del compuesto de fórmula II, preferiblemente el hidrocloruro o el mesilato, en que R1’ es hidrógeno y X2 es carbono (C), se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 7 en el cual R2 es alcoxi sustituido con halógeno.

Tal como se usa aquí, el término “halógeno” representa flúor, cloro, yodo y bromo, preferiblemente flúor y yodo.

El término “alquilo inferior” representa un grupo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo, pentilo o hexilo. Se prefieren los grupos alquilo inferior con 1 -4 átomos de carbono.

El término “alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxilo” representa grupos alquilo inferior, tal como se han definido arriba, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos individualmente entre halógeno, tal como se ha definido arriba, e hidroxilo. Como ejemplos de grupos alquilo inferior sustituidos cabe citar trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), fluorometilo (CH2F), 2,2,2-trifluoroetilo (-CH2CF3), 2,2-difluoroetilo (-CH2CHF2), 2-fluoroetilo (-CH2CH2F), 3,3,3-trifluoropropilo (-CH2CH2CF3), 2,2-difluoropropilo (-CH2-CF2-CH3), 4,4,4trifluorobutilo (-CH2CH2CH2CF3), 1-trifluorometil-propilo CH(CF3)CH2CH3, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilo C[(CH3)2]-CF3, 2-cloroetilo (CH2CH2Cl), 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo (CH2CF2CF3), 2,2,3,3-tetrafluoro-propilo (CH2CF2CHF2), 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo (C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3) o 2-fluoro-1-fluorometil-etilo (CH(CH2F)CH2F). Se prefieren los grupos CH2CF3, CF3 y CH(CH3)CF3.

El término “alcoxi inferior” representa un grupo alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como se ha definido arriba, y está unido mediante un átomo de oxígeno.

El término “alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno” representa un grupo alquilo tal como se ha definido arriba, el cual está unido mediante un átomo de oxígeno y puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos individualmente entre los halógenos antes citados. Como ejemplos de tales grupos cabe citar trifluorometoxi (-OCF3), difluorometoxi (-OCHF2), fluorometoxi (-O-CH2F), 2,2,2-trifluoroetoxi (-O-CH2CF3), 2,2difluoroetoxi (-O-CH2CHF2), 2-fluoroetoxi (-O-CH2CH2F), 3,3,3-trifluoropropiloxi (-O-CH2CH2CF3), 4,4,4-trifluorobutoxi (-O-CH2CH2CH2CF3), 1-trifluorometilpropiloxi (-O-CH(CF3)CH2CH3), 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi (-O-C[(CH3)2]-CF3), 2-cloroetoxi (-OCH2CH2Cl), 2,2,3,3,3-pentafluoro-propiloxi (-O-CH2CF2CF3), 2,2,3,3-tetrafluoropropiloxi (-O-CH2CF2CHF2), 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi (-O-C(CH3)2CF3), 2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi (-O-CH(CH3)CF3) o 2fluoro-1-fluorometil-etoxi (-O-CH(CH2F)CH2F). Se prefieren los grupos -O-CH2CF3,-O-CF3 y -O-CH(CH3)CF3.

El término “cicloalquilo” representa un grupo alquilo cíclico de 3 hasta 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

El término “amina cíclica” representa un anillo carbonado saturado de 3 hasta 6 átomos de carbono, tal como se ha definido arriba, en que al menos uno de los átomos de carbono está reemplazado por un heteroátomo escogido del grupo formado por N, O y S y el átomo de N está unido al anillo fenílico, por ejemplo piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, di-oxo-tiomorfolina, pirrolidina, pirazolina, imidazolidina o azetidina. Estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos del grupo formado por halógeno, hidroxilo, fenilo, alquilo inferior, alcoxi inferior y =O.

Tal como se usa aquí, el término “heterocicloalquilo” representa un anillo carbonado saturado de 3 hasta 6 átomos de carbono en que al menos uno de los átomos de carbono está reemplazado por un heteroátomo escogido del grupo formado por N, O y S. Como ejemplos de estos grupos cabe citar tetrahidropiran-2, 3 o 4-ilo, tetrahidrofuran-2

o 3-ilo u oxetan-3-ilo, [1,4]dioxin-2-ilo. El término “arilo” representa un anillo carbonado aromático de uno o dos miembros, como por ejemplo fenilo, bencilo

o naftilo.

El término “heteroarilo de 5 o 6 miembros” representa por ejemplo furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo. El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” comprende sales con ácidos inorgánicos u

orgánicos, como el clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, fórmico, fumárico, maleico, acético, succínico, tartárico, metanosulfónico o p-toluensulfónico.

El término “grupo saliente” representa grupos tales como Cl-, Br-, I-, nosil-(nosilato, 3-nitrobencenosulfonato, 3-NO2C6H4-SO3-), mesil-(mesilato, metilsulfonilo, CF3SO3-) o tosil-(tosilato, p-toluensulfonilo, 4-(CH3)-C6H4-SO3-).

Según la presente invención, el proceso para preparar los compuestos de la fórmula I

10 donde X1 es N o C; X2 es C, o cuando X1es C, X2es C o N; R1 y R1’ son, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o con hidroxilo, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con halógeno, cicloalquilo, -CN,

15 -NH2, -S-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, -O-(CH2)y-alcoxi inferior, -O(CH2)y-C(O)N(alquilo inferior)2, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, -C(O)-NH-alquilo inferior o -C(O)-N(alquilo inferior)2; y es1, 2, 3 o 4; R2 es halógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o con hidroxilo, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con halógeno, cicloalquilo, -NR7R7’, amina cíclica, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6

20 miembros con uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno; R3 es -S(O)2-alquilo inferior, -S(O)2NH-alquilo inferior, -NO2 o –CN, comprende

25 o una sal del mismo con un compuesto de fórmula 7

donde R1, R1’, X1, X2, R2 y R3 son tal como se han definido arriba, 30 efectuando la reacción en presencia de un agente activador como POCl3, (COCl)2 o similar.

En una forma de ejecución, el proceso según la presente invención se emplea para preparar un compuesto de la fórmula Ia

35 donde X1 es N o C, preferentemente N; R1 hidrógeno, hidroxilo, flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o con hidroxilo, cicloalquilo, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con halógeno, -CN, -NR7R7’, -S-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, -O-(CH2)y-alcoxi inferior, -O(CH2)y-C(O)N(alquilo inferior)2, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior,

40 C(O)-NH-alquilo inferior o -C(O)-N(alquilo inferior)2; y es1, 2, 3 o 4; y

* es un centro de quiralidad.

En una forma de ejecución, el proceso según la presente invención se emplea para preparar compuestos de la 45 fórmula Ia en que R1 es alquilo sustituido con halógeno, especialmente trifluorometilo; R2 es -O-CH(CH3)CF3 y R3 es -S(O)2-alquilo inferior.

En otra forma de ejecución, el proceso para preparar un compuesto de fórmula II o una sal del mismo comprende a) La carbonilación de un compuesto de fórmula 1 al diéster de fórmula 2

donde R1, R1’, R4 y R4’ y X1 y X2 son tal como se han definido arriba, y de manera preferente R4 y R4’ son, 10 independientemente entre sí, alquilo inferior, R1’ es hidrógeno y X2 es CH, en presencia de CO y un catalizador.

15 donde R1, R1’,X1 y X2 son tal como se han definido arriba, preferiblemente donde R1’ es hidrógeno, X2 es C y X1 es N y R1 es tal como se ha definido arriba, en presencia de un agente reductor tal como NaBH4 en ácido acético, DIBAH (hidruro de diisobutil-aluminio), Redal (hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio), LiBH4 o LiAlH4 y opcionalmente una sal de metal alcalino y/o alcalinotérreo o de transición. La sal alcalina o alcalinotérrea es preferiblemente BaCl2, CaCl2, MgCl2, MnCl2, FeCl2, YCl3, CeCl3,

20 SrCl2, ZnCl2, ZrCl4, LiCl·MgCl2 y/o CaCl2, especialmente CaCl2.

25 donde R5 y R5’ son tal como se han definido arriba, preferiblemente donde R1’ es hidrógeno, X2 es C y X1 es N y R1 es tal como se ha definido arriba, el diol 3 se hace reaccionar en presencia de una base y en un disolvente en el que las sales formadas durante la reacción sean insolubles y fáciles de eliminar por filtración.

30 d) La ciclación con un derivado amínico de fórmula 5

donde R1, R1’, X1 y X2 son tal como se han definido arriba;

35 R6, R6’ son, independientemente entre sí, hidrógeno, un grupo protector de amino tal como bencilo, difenilmetilo o similar; e Y-es un anión como Cl-o mesilato, tosilato o nosilato; preferiblemente donde R1’ es hidrógeno, X2 es C, X1 es N y R1 es tal como se ha definido arriba, a una temperatura de 60ºC a 100ºC, en presencia de una base tal como la base de Hünig (diisopropiletilamina,

40 DIPEA), K2CO3 o trietilamina. En una forma de ejecución la sal de hidrocloruro del compuesto (6) se forma utilizando cloruro de acetilo en metanol. En otra forma de ejecución el producto bicíclico (6) se puede aislar directamente de la mezcla reactiva en forma de su sal de mesilato, tosilato o nosilato. Para los compuestos de la fórmula (6) en que R6 es hidrógeno puede aislarse el ácido libre o la correspondiente sal.

45 e) La hidrogenolisis de la amina protegida (6) o de su sal a la amina de fórmula II o su sal donde R1, R1’, X1 y X2 son tal como se han definido arriba, bajo hidrógeno en presencia de cantidades catalíticas de Pd/C y opcionalmente en presencia de un ácido, para dar la sal correspondiente.

En una forma de ejecución se prepara una sal de un compuesto de fórmula II por hidrogenación de un compuesto de fórmula 6 en que R1 es alquilo inferior sustituido con halógeno, R1’ y R6 son hidrógeno y X2 es carbono, en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C y ácido clorhídrico.

Ejemplos

1. Síntesis de 5-trifluorometil-piridina 2,3-dicarboxilato de dietilo

15 Se cargó un autoclave de 200 l con una solución de 14,6 kg de 2,3-dicloro-5-trifluorometil-piridina (67,6 moles) en 60,0 l de etanol y se trató a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón con una suspensión de 73 g de dicloruro de paladio(II) 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno (89,4 mmoles) y 13,6 kg acetato sódico (165,8 moles) en 54 l de etanol. Se cerró herméticamente el autoclave, la presión de monóxido de carbono se ajustó a 15 bar y la carbonilación se efectuó agitando a 120ºC durante 18 h, luego se enfrió a 22ºC. El autoclave se enfrió hasta la temperatura ambiente y luego se ventiló.

Se filtró la suspensión negra y el recipiente se lavó dos veces con 50 l, en total 100 l de etanol. El filtrado se evaporó a presión reducida, a 50ºC, y el residuo se disolvió en una mezcla de 30 l de acetato de etilo y 15 l de tolueno. La

25 solución se lavó con 30 l de agua y tras la separación de fases, la fase orgánica se evaporó a presión reducida, a 50ºC, para dar 18,7 kg (95%) de 5-trifluorometil-piridina 2,3-dicarboxilato de dietilo, en forma de un aceite.

MS (EI): 292 (M+H+, 17), 272 (M-F, 12), 246 (32), 218 (100), 191 (17), 174 (47), 147 (81).

2.1. Síntesis de (2-hidroximetil-5-trifluorometil-piridin-3-il)-metanol

Una suspensión de 1,3 kg de MgCl2 (16, moles) en 14,5 l de tetrahidrofurano se trató a Tmáx = 10ºC durante 35

35 minutos con 11,8 l de etanol (reacción exotérmica). La mezcla reactiva se agitó fuertemente y se trató en porciones (durante 30-60 min.) con una suspensión de 1,3 kg de borohidruro sódico (32,99 moles) en 6,7 l de tetrahidrofurano. Se produjo una reacción muy exotérmica acompañada de espumación. La mezcla se calentó a 28ºC y se agitó a esta temperatura durante 20 min. A lo largo de 35 minutos se añadió a la suspensión a T = 27 – 32ºC una solución de 1,69 kg de 5-trifluorometil-piridina 2,3-dicarboxilato de dietilo (5,7 moles) en 5,1 l de etanol. La suspensión de color amarillo-naranja se agitó durante 13 h a T = 27 – 32ºC.

La mezcla reactiva de color amarillo se añadió en porciones, a lo largo de 18 minutos, a una solución de 5,9 kg de bicarbonato sódico (81,9 moles) y 68 l de agua, resultando una reacción exotérmica con desprendimiento de gas. La suspensión de color amarillo se agitó durante 18 minutos y después se eliminó todo el disolvente orgánico por

45 evaporación a presión reducida (400 -50 mbar) a 60ºC. El volumen total se ajustó a 70 l con agua. La suspensión se trató agitando fuertemente con 10,5 kg de ácido cítrico (54,3 moles) disueltos en 8,4 l de agua, para ajustar el pH a 7 (espumación). A la disolución de color amarillo se le añadieron 40 l de terc-butil-metiléter. Tras la extracción y la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con 30 l, en total 60 l, de terc-butil-metiléter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre 15 kg de Na2SO4 y el disolvente se evaporó a 60ºC y 750 – 10 mbar, dando 913,0 g (76,9%) de (2-hidroximetil-5-trifluorometil-piridin-3-il)-metanol, en forma de un aceite rojo amarillento. MS (EI): 208 (M+H+, 13), 289 (54), 161 (100).

2.2 Preparación de (2-fluoro-6-hidroximetil-fenil)-metanol a partir de 3-fluoro-ftalato de dimetilo

5 En un matraz de 10 ml de fondo redondo y dos bocas, equipado con termómetro, agitador magnético y aporte de gas inerte, se enfriaron a 0-5ºC 1,20 ml de una solución 3,5 M de dihidrido-bis(2-metoxi-etoxi)aluminato sódico (4,2 mmoles) en tolueno. A lo largo de 5 minutos se agregó gota a gota a 0-5ºC una disolución de 212,0 mg (1,0 mmoles) de 3-fluoroftalato de dimetilo en 2,2 ml de tetrahidrofurano. La mezcla reactiva se agitó durante 1,5 h a 0-5ºC. A lo largo de 5 minutos se añadió gota a gota a 0-5ºC una solución de 1,05 ml de salmuera y 1,05 ml de hidróxido sódico

10 2 M. La mezcla reactiva se extrajo con 3,0 ml de terc-butil-metiléter, la fase orgánica se separó y se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó a 40ºC y 190-9 mbar, dando 110,0 mg (70%) de (2-fluoro-6-hidroximetil-fenil)-metanol en forma de un sólido blanquecino. MS (EI): 138 (100), 137 (78), 109 (57).

15 2.3. Preparación de (2-fluoro-6-hidroximetil-fenil)-metanol (5) a partir de ácido fluoroftálico

En un matraz de 500 ml de fondo redondo y cuatro bocas, equipado con termómetro, agitador magnético y aporte de

20 gas inerte, se disolvieron 18,41 g de ácido 3-fluoroftálico (100 mmoles) en 92 ml de tetrahidrofurano y se enfriaron a 0-5ºC. A lo largo de 93 minutos se añadieron 143 ml de una solución 3,5 M de dihidrido-bis(2-metoxi-etoxi)aluminato sódico (500 mmoles) en tolueno. La mezcla reactiva se agitó durante 1 h a 0-5ºC y luego durante 2 h a temperatura ambiente. La disolución de ligero color naranja se enfrió a 0-5ºC y después se agregó gota a gota, a lo largo de 13 minutos, una solución de 125 ml de salmuera y 125 ml de hidróxido sódico 2 M. Se separó la fase orgánica y la

25 solución acuosa se extrajo con 240 ml de terc-butil-metiléter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre 280 g de sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron en un evaporador rotatorio a 40ºC y 300-10 mbar. El residuo se trató tres veces con una disolución de 10 ml de terc-butil-metiléter y 50 ml de tolueno y se evaporó a 40ºC y 300-10 mbar, para obtener 14,25 g (91%) de (2-fluoro-6-hidroximetil-fenil)-metanol en forma de cristales de color beige. MS (EI): 138 (100), 137 (78), 109 (57).

2.4. Preparación de (2-fluoro-6-hidroximetil-fenil)-metanol (5) a partir de anhídrido fluoroftálico

35 En un matraz de 10 ml de fondo redondo y dos bocas, equipado con termómetro, agitador magnético y aporte de gas inerte, se enfriaron a 0-5ºC 1,20 ml de una disolución 3,5 M de dihidrido-bis(2-metoxietoxi)aluminato sódico (4,2 mmoles) en tolueno. A lo largo de 5 minutos se agregó gota a gota a 0-5ºC una solución de 166,1 mg de 4-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (1,0 mmoles) en 1,60 ml de tetrahidrofurano. La mezcla reactiva se agitó 4,5 h a 0-5ºC. A lo largo de 5 minutos se agregó gota a gota a 0-5ºC una solución de 1,05 ml de salmuera y 1,05 ml de hidróxido sódico

40 2 M. La mezcla reactiva se extrajo con 3,0 ml de terc-butil-metiléter, la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a 40ºC, 190-9 mbar, dando 104,0 mg (68%) de (2-fluoro-6-hidroximetil-fenil)metanol en forma de un sólido de color blanquecino. MS (EI): 138 (100), 137 (96), 109 (64).

2.5. Preparación de (2-fluoro-6-hidroximetil-fenil)-metanol a partir de fluoroftalato de monoetilo

En un matraz de 25 ml de fondo redondo y dos bocas, equipado con termómetro, agitador magnético y aporte de

5 gas inerte, se disolvieron 424,4 mg de 3-fluoroftalato de 1-etilo (2,0 mmoles) en 2,12 ml de tetrahidrofurano y se enfriaron a 0-5ºC. A lo largo de 10 minutos se añadieron gota a gota 2,86 ml de una solución 3,5 M de dihidrido-bis(2-metoxietoxi)aluminato sódico (10,0 mmoles) en tolueno. La mezcla reactiva se agitó durante 1 h a 0-5ºC y luego durante 2 h a la temperatura ambiente. La solución de color ligeramente anaranjado se enfrió a 0-5ºC y se agregó gota a gota a lo largo de 13 minutos una solución de 2,5 ml de salmuera y 2,5 ml de hidróxido sódico 2 M. La mezcla reactiva se extrajo con 4,8 ml de terc-butil-metiléter. Se separó la fase orgánica y la solución acuosa se extrajo con 3,2 ml de terc-butil-metiléter, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre 1,8 g de sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron en un evaporador rotatorio a 40ºC y 300-10 mbar. El residuo se trató tres veces con una solución de 0,2 ml de terc-butil-metiléter y 1,2 ml de tolueno, y se evaporó a 40ºC y 300-10 mbar, obteniéndose 256 mg (82%) de (2-fluoro-6-hidroximetil-fenil)-metanol (5) en forma de cristales blanquecinos.

15 MS (EI): 138 (100), 137 (94), 109 (57).

3.1. a) Síntesis de 6-benzhidril-3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]-piridina

1) cloruro de metansulfonilo, EtOAc, Net3, 0ºC, 2 h

2) difenilmetil-amina, base de Hünig, 90ºC, 16 h

Un matraz de 1,5 l de fondo redondo y cuatro bocas, equipado con termómetro, embudo dosificador, refrigerante

25 intensivo, agitador magnético y aporte de gas inerte, se cargó con una disolución de 69 g de (2-hidroximetil-5trifluorometilpiridin-3-il)-metanol (333,1 mmoles) y 900 ml de acetato de etilo, que se enfrió a 0ºC y se trató durante unos 10 minutos a T = 0 – 5ºC con 83,7 g de cloruro de metansulfonilo (730,7 mmoles). La solución de color marrón se agitó a T = 0 – 5ºC durante 10 minutos y se trató durante 60 minutos a T = 0 – 5ºC con una solución de 85,1 g de trietilamina (836,4 mmoles) en 200 ml de acetato de etilo (reacción exotérmica). La suspensión de color amarillo se agitó durante 2 h a T = 0 – 5ºC, después se filtró, y el residuo se lavó con 200 ml de acetato de etilo. El filtrado combinado de dimesilato se trató a T = 5 – 10ºC con 61,0 g de difenilmetil-amina (333,0 mmoles) y 87,8 g de base de Hünig (666,0 mmoles). La mezcla reactiva se calentó a T = 76 – 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 2,5 h y a reflujo por la noche.

35 La mezcla se vertió entera en 940 ml de agua (reacción exotérmica), se agitó fuertemente durante 10 minutos y luego se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con 940 ml de disolución semisaturada de NaCl y se secó sobre Na2SO4. El disolvente de la fase orgánica se evaporó (60°C, 300 a 10 mbar), dando 115 g de 6-benzhidril-3trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]-piridina cruda, en forma de un residuo de color beige que contenía trazas de acetato de etilo.

El producto crudo se trató con 500 ml de isopropanol y se agitó a 60ºC durante 10 minutos. Se evaporó de nuevo el disolvente de la suspensión ligeramente marrón y el procedimiento se repitió una segunda vez. El residuo se disolvió a 80ºC en 1,65 l de isopropanol y se filtró con carbón activo. El carbón activo se lavó con 170 ml de isopropanol y el volumen total se concentró a 900 ml. La solución se trató a T = 75 – 80ºC con 300 ml de agua. La suspensión se

45 enfrió hasta la temperatura ambiente a lo largo de 2 h y se agitó a esta temperatura durante la noche. La suspensión espesa de color ligeramente marrón se agitó luego durante 1 h a 40ºC, se enfrió en 5 h hasta 0ºC y se agitó a esta temperatura por la noche. Se filtró la suspensión, los cristales se lavaron con 340 ml de isopropanol y se secaron a 50ºC y 10 mbar, a lo largo de dos días, para dar 73,5 g (62,3%) de 6-benzhidril-3-trifluorometil-6,7-dihidro-5Hpirrolo[3,4-b]-piridina en forma de cristales blancos. MS (turbo spray): 355 (M+H+, 100), 167 (37).

3.1. b) Síntesis de 6-benzhidril-3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]-piridina hidrocloruro

5 Un matraz de 350 ml de fondo redondo y cuatro bocas, equipado con termómetro, embudo dosificador, refrigerante intensivo, agitador magnético y aporte de gas inerte, se cargó con 117 ml de metanol, que se trató durante 5 minutos a T = 15 – 30ºC con 2,6 ml de cloruro de acetilo (36,3 mmoles) (reacción exotérmica). La solución incolora se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se trató con una sola porción de 11,7 g (33,0 mmoles) de 6-benzhidril3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]-piridina. El embudo de polvo se lavó con 20 ml de metanol y la solución

10 de color amarillo claro se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporó a 60ºC a presión reducida hasta un volumen total de 20 ml y luego se añadieron 210 ml de terc-butil-metiléter a 60ºC. La mezcla se calentó a reflujo, se agitó a esta temperatura durante 40 minutos y luego se enfrió a lo largo de 1 h hasta la temperatura ambiente. La suspensión amarilla se filtró, los cristales se lavaron con 22 ml de terc-butil-metiléter y se secaron a temperatura ambiente y < 10 mbar durante 12 h, dando 11,5 g (89,2%) de 6-benzhidril-3-trifluorometil

15 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]-piridina hidrocloruro en forma de cristales ligeramente amarillos. MS (EI): 355 (M+H+, 100), 167 (9).

3.2. Síntesis de 6,6-dibencil-3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-io metansulfonato

Un matraz de 500 ml de fondo redondo y cuatro bocas, equipado con un termómetro sumergido en la mezcla de la reacción, embudo dosificador, condensador intensivo, agitador magnético y aporte de gas inerte, se cargó con una solución de 10,36 g de diol (2-hidroximetil-5-trifluorometil-piridin-3-il)-metanol, 50,0 mmoles) y 180 ml de acetato de 25 etilo. La solución se enfrió a 0 – 5ºC y se trató con 8,5 ml de cloruro de metansulfonilo (110,0 mmoles), la T subió de 1,0 a 2,0ºC. La solución de color marrón se agitó a T = 0 – 5ºC y se trató a lo largo de 70 minutos, a T = 0 – 5ºC, con una disolución de 17,4 ml de trietilamina (125,0 mmoles) en 19 ml de acetato de etilo (reacción exotérmica). La suspensión de color amarillo se agitó durante 0,5 h a T = 0 – 5ºC y se filtró. El residuo se lavó con 65 ml de acetato de etilo. Los filtrados de dimesilato reunidos se trataron a T = 5 – 10ºC con 9,6 ml de dibencilamina (50,0 mmoles),

30 9,4 ml de base de Hünig (55,0 mmoles) y 13,2 ml de etanol. La mezcla reactiva se calentó a reflujo (T = 74ºC) y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se añadieron 0,5 ml más de dibencilamina (2,5 mmoles) a la suspensión ligeramente marrón y se calentó a reflujo durante 2,5 h más para completar la reacción.

La suspensión ligeramente marrón se enfrió hasta temperatura ambiente en 2 h, se agitó durante 16 h a temperatura

35 ambiente, después se enfrió hasta 0 – 5ºC y se agitó durante 2 h a esta temperatura. La suspensión ligeramente marrón se filtró con un embudo de filtro de vidrio G3 previamente enfriado (0 – 5ºC). La torta de filtración se lavó con una mezcla preenfriada (0 – 5ºC) de 80 ml de acetato de etilo y 5 ml de etanol. Los cristales blancos se secaron en un evaporador rotatorio a 40ºC/3 mbar durante 6 h, para dar 16,2 g (69,6%) de 6,6-dibencil-3-trifluorometil-6,7dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-io metansulfonato en forma de cristales blancos.

40 MS (EI): 369 (M+, 100), 277 (8).

3.3. a) Preparación de metansulfonato de 2-fluoro-6-metansulfoniloximetil-bencilo En un matraz de 200 ml de fondo redondo y dos bocas, equipado con termómetro, agitador magnético y aporte de gas inerte, se disolvieron 10,15 g de (2-fluoro-6-hidroximetil-fenil)-metanol (65,0 mmoles) en 208 ml de acetato de etilo, se enfriaron a 0-5º y, a lo largo de 5 minutos, se añadieron gota a gota 11,1 ml de cloruro de metansulfonilo (143,0 mmoles). Después se agregó gota a gota una solución de 22,6 ml (162,5 mmoles) de trietilamina en 25 ml de

5 acetato de etilo, a lo largo de 38 minutos. La suspensión blanca se agitó durante 2 h a 0-5ºC, se filtró con un embudo filtrante de vidrio previamente enfriado (0–5ºC) y se lavó con 65 ml de acetato de etilo previamente enfriado (0–5ºC), dando 325 ml de solución con producto.

3.3.b) Preparación de 2-benzhidril-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol 10

En un matraz de 500 ml de fondo redondo y dos bocas, equipado con termómetro, condensador de reflujo, agitador magnético y aporte de gas inerte, se cargaron 325 ml de metansulfonato de 2-fluoro-6-metansulfoniloximetil-bencilo 15 (65 mmoles) en acetato de etilo, 12,3 ml de aminodifenilmetano (71,5 mmoles) y 27,8 ml de N-etildiisopropilamina (162,5 mmoles). La mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a 40ºC y 160 a 10 mbar, dando 49 g de 2-benzhidril-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol crudo en forma de un sólido de color rosado ligero. El producto crudo se trató con 197 ml de metanol y se calentó a reflujo durante 15 minutos. La suspensión ligeramente marrón se enfrió en 30 minutos hasta la temperatura ambiente, se agitó durante

20 2 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0-5ºC y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró a través de un embudo filtrante de vidrio preenfriado y el residuo se lavó con 66 ml de metanol frío. Los cristales blancos se secaron a 40ºC y 10 mbar, dando 32,4 g (83%) de 2-benzhidril-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol (7). MS (turbo spray): 304 (M+H+, 39), 346 (11), 167 (100).

25 3.3. c) Preparación de 4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol hidrocloruro (8)

En un matraz de 250 ml de fondo redondo y cuatro bocas, equipado con termómetro, agitador magnético y aporte de

30 gas hidrógeno, se enfriaron 35 ml de metanol a 0 -5ºC y se añadieron lentamente 1,80 ml de (25,3 mmoles) de cloruro de acetilo. La temperatura subió a 20ºC y esta mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de adicionar 6,98 g (23,0 mmoles) de benzhidril-4-fluoro-2,3-dihidro-1H isoindol y 35 ml de metanol. La suspensión blanca se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se agregaron 0,70 g de paladio al 10% en carbón activo. El recipiente se evacuó tres veces y se ventiló, primero con argón, luego con hidrógeno. La mezcla

35 negra se hidrogenó durante 7 h a temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó con 20 ml de metanol. El filtrado ligeramente amarillo se trató de nuevo con 0,70 g de paladio al 10% en carbón activo y se hidrogenó durante 15 h más a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión negra y la torta de filtración se lavó con 25 ml de metanol. El filtrado incoloro transparente se evaporó a 40ºC y 300 a 10 mbar para obtener 7,34 g de residuo blanco. El producto crudo se suspendió en 40 ml de terc-butil-metiléter, se calentó a reflujo durante 10 minutos, se enfrió

40 hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión y la torta de filtración se lavó con 13 ml de terc-butil-metiléter. Los cristales blancos se secaron a 40ºC y 10 mbar, dando 3,74 g (94%) de 4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol hidrocloruro en forma de cristales blancos. MS (turbo spray): 138 (M+H+, 100), 139 (10).

3.4. a) la misma reacción que en 3.3. a)

3.4. b) Preparación de 2,2-dibencil-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindolio metansulfonato (9)

En un matraz de 50 ml de fondo redondo y dos bocas, equipado con termómetro, agitador magnético, condensador de reflujo y aporte de gas inerte, se disolvieron 1,56 g de metansulfonato de 2-fluoro-6-metansulfoniloximetilbencilo (5,0 mmoles) bajo atmósfera de argón, agitando, en 24,0 ml de acetato de etilo. La solución amarilla transparente se

10 trató con 1,3 ml de etanol, 0,96 ml (5,0 mmoles) de dibencilamina y 0,94 ml (5,5 mmoles) de N-etildiisopropilamina. La mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 2,5 h, luego se añadieron 0,05 ml (0,25 mmoles) de dibencilamina y 0,04 ml (0,25 mmoles) de N-etildiisopropilamina y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h más. La disolución amarilla transparente se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a 40ºC y 200 hasta 5 mbar, para dar 3,48 g de producto crudo en forma de un aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía de

15 columna con 85 g de sílice, empleando una mezcla de diclorometano, metanol, hidróxido amónico acuoso al 25% (90/10/1). Las fracciones reunidas se evaporaron y se secaron en un evaporador rotatorio a 40ºC y 250 a 10 mbar, dando 1,14 g de 2,2-dibencil-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindolio metansulfonato (55%) en forma de un sólido blanco. MS (turbo spray): 318 (M+, 100), 319 (24), 226 (7).

20 3.4.c) Preparación de 4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol metansulfonato (10)

En un matraz de 10 ml de fondo redondo y dos bocas, equipado con termómetro, agitador magnético y aporte de

25 gas hidrógeno, se disolvieron 827 mg de 2,2-dibencil-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindolio metansulfonato (2,0 mmoles) en 4,1 ml de metanol y se añadieron 41,0 mg de paladio al 10% en carbón activo. El recipiente se evacuó tres veces y se ventiló primero con argón y luego con hidrógeno. La mezcla negra se hidrogenó durante 2,5 h a temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó von 6,0 ml de metanol. El filtrado transparente se evaporó a 40ºC y 300 a 10 mbar, dando 451 mg (97%) de ácido 4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindolio metanosulfónico (10) en forma de un

30 sólido gris. MS (turbo spray): 138 (M+H+, 100), 139 (6).

4.1. Síntesis de cloruro de 3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-io

Se cargó un autoclave con una suspensión de 150 g de 6-benzhidril-3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina hidrocloruro (383,8 mmoles) y 7,5 g de paladio sobre carbón activo en 0,5 l de metanol. La suspensión se agitó a temperatura ambiente. Se cerró herméticamente el autoclave, se ajustó la presión de hidrógeno a 1,5 bar

40 (absoluta) y se efectuó la hidrogenación, agitando a 20 – 25ºC durante 3 -4 h. Luego se ventiló el autoclave, se filtró la suspensión y el residuo negro se lavó dos veces con 0,5 l, en total 1 l, de metanol. El disolvente del filtrado se evaporó a 60ºCa presión reducida, para dar 152,3 g de cloruro de 3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin6-io crudo, en forma de un residuo de color marrón.

45 La solución amarilla transparente de 152,3 g del producto crudo cloruro de 3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4b]piridin-6-io en 200 ml de metanol se diluyó con 600 ml de acetato de etilo y el disolvente se evaporó a 60ºC bajo presión reducida (335 -250 mbar), hasta un volumen total de 500 ml. Se sustituyó el metanol a 60ºC, manteniendo el volumen constante a presión reducida mediante la adición de 3,5 l de acetato de etilo. La suspensión resultante se trató a 60ºC con 125 ml de tolueno, se agitó durante 15 minutos y se añadieron 50 ml de metanol. Después de agitar durante 15 minutos a 60ºC, la suspensión se enfrió en 1 h hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Los cristales se filtraron y se lavaron con una mezcla de 300 ml de acetato de etilo, 10 ml de tolueno y 10 ml de metanol y luego se secaron a 60ºC y < 10 mbar durante 2 h y a temperatura ambiente por la noche, dando 74,8 g (86.7%) de cloruro de 3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-io en forma pulverulenta de color beige. MS (EI): 189 (M+H+, 100).

4.2. Síntesis de 3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-io metansufonato

Un matraz de 200 ml de fondo redondo y cuatro bocas, equipado con un termómetro sonda sumergido en la mezcla reactiva, agitador mecánico, aporte de gas inerte y un aparato hidrogenador, se cargó con una solución de 15,8 g de 6,6-dibencil-3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-io metansulfonato (34,0 mmoles) y 0,39 g de paladio

15 sobre carbón activo en 79 ml de metanol, y luego se agitó a temperatura ambiente. El matraz de reacción se ventiló varias veces a presión atmosférica con argón e hidrógeno. La hidrogenación se realizó a temperatura ambiente y a presión atmosférica, agitando a 20 – 25ºC durante 8,5 h. Después el matraz de reacción se ventiló varias veces con argón y se filtró la suspensión. El residuo negro se lavó dos veces con 13 ml, en total 26 ml, de metanol.

20 Del filtrado transparente de color marrón claro se separaron por destilación 80 ml de metanol (80ºC/480 -280 mbar), después el metanol restante se reemplazó a T 38 – 43ºC y 560 -370 mbar, manteniendo el volumen constante con la adición, dos veces, de 76 ml, en total 152 ml, de acetato de etilo. Se inició la cristalización y se añadieron 76 ml más de acetato de etilo. La suspensión ligeramente marrón se calentó a reflujo durante 5 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente en 0,5 h y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión y los cristales

25 de color blanquecino se lavaron en porciones con un total de 25 ml acetato de etilo. Los cristales se secaron en un evaporador a 42ºC y < 10 mbar durante 6 h, obteniéndose 8,87 g (91,8%) de 3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-io metansufonato en forma de polvo blanquecino. MS (EI): 189 (M+H+, 100).

30 5. Síntesis de (S)-trifluoro-isopropanol, tal como se describe en la patente WO 2008/012240

1) RuCl2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN

35 La reacción se llevó a cabo en un autoclave agitado de 185 ml, equipado con un sistema eléctrico de calefacción/ refrigeración, control en cascada de la temperatura y medición de la temperatura, del flujo de gas, de la velocidad de agitación y de la presión. Todo el sistema va conectado a una alimentación de hidrógeno. Durante el proceso se registró en línea la temperatura, la velocidad de agitación, el flujo y el consumo de hidrógeno, mediante un sistema

40 de recogida de datos con un PC.

El autoclave de 185 ml se cargó en la caja de guantes con 0,75 ml de agua y se puso 2 h en el refrigerador (-18°C). Luego el autoclave se sacó del refrigerador y se cargó con 14,86 mg de RuCl2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN (10,5 x 10-3 mmoles, relación de substrato a catalizador igual a 20.000), 75,00 mg de formiato sódico (1,10

45 mmoles) y 23,44 g de trifluoroacetona (18,75 ml, 209,2 mmoles) fría (-18°C), se cerró enseguida herméticamente y se presurizó con 7 bar de argón.

El autoclave se sacó de la caja de guantes y se introdujo en una unidad de calefacción/refrigeración y se conectó a una línea de hidrogenación enteramente barrida con hidrógeno. El autoclave se presurizó con 40 bar de hidrógeno, 50 agitando, y empezó el calentamiento. Al cabo de 10 h se incrementó la temperatura de reacción a 60ºC durante 2 h para completar la conversión. Después se enfrió y se ventiló el autoclave y la mezcla reactiva cruda se transfirió a un

matraz de fondo redondo de 30 ml, para dar 24,55 g de (S)-trifluoro-isopropanol crudo en forma de una suspensión blanquecina. Destilación: se destilaron 24,55 g de producto crudo a 34ºC/150 mbar, para obtener 23,91 g (96.3%) de (S)-trifluoro-isopropanol en forma de un aceite incoloro. Contenido de H2O 3,4%; comp. AE Contenido de Ru < 1 ppm, no detectado

6. Síntesis de ácido 5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico tal como se describe en la solicitud de patente EP 07103485.4

Un autoclave de 12 l se cargó con una solución incolora de 700,0 g de ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico (3,2 moles) en 7,7 l de N,N-dimetil-acetamida. La solución se trató con 1965,0 g de carbonato de cesio (6,0 moles) y 522,8 g de (S)-trifluoro-isopropanol (4,6 moles). La suspensión blanca se calentó a 120ºC y se agitó bajo atmósfera

15 de argón durante 72 h (1,5 bar).

Después de enfriar a 20ºC, se filtró la suspensión blanca, se lavó la torta de filtración con 500 ml de N,N-dimetilacetamida y se evaporó el filtrado. Se añadieron 9 l de agua al residuo y la solución se extrajo 3 veces con 7 l, en total 21 l, de acetato de etilo. La fase acuosa se calentó en el evaporador rotatorio para eliminar completamente el

20 resto de acetato de etilo de dicha fase. El pH de la fase acuosa se ajustó a 1,5 añadiendo 600 ml de HCl al 37%, con lo cual precipitó el producto. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, los cristales se lavaron con 5 l de agua y se secaron a vacío elevado durante 24 h a 50ºC, para dar 840,0 g (84,0%) de ácido 5-metansulfonil-2(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico en forma de cristales blancos.

25 7.1. Síntesis de [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)metanona

30 Matraz de 250 ml de fondo redondo equipado con termómetro, embudo dosificador, agitador mecánico y aporte de gas inerte.

Una suspensión beige de 44,9 g de ácido 5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico (143,7 mmoles) y 1,8 ml de dimetilformamida en 295 ml en tolueno se trató a temperatura ambiente durante 14 minutos con una

35 solución de 18,3 g de cloruro de oxalilo (141,3 mmoles) en 32 ml de tolueno (reacción exotérmica). La suspensión se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se agregó gota a gota, a temperatura ambiente, a lo largo de 16 minutos, a un matraz de 2,5 l de fondo redondo y cuatro bocas cargado con una disolución de 32,0 g de 1-(3-fluoro-5trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina HCl (142,5 mmoles) del ejemplo 4.1 en 900 ml de tolueno y 61,3 g de trietilamina (605,6 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h.

40 Se filtró la suspensión y el residuo se lavó en porciones con 190 ml de tolueno. El filtrado se extrajo con 860 ml de agua. Después de separar las fases, la fase orgánica se lavó tres veces con 590 ml, en total con 1,8 l de bicarbonato sódico al 5% y una vez con 600 ml de solución de NaCl al 5%. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente de la fase orgánica se evaporó a 60ºC y 400 mbar. El residuo se trató con 400 ml de etanol y el disolvente

45 se evaporó de nuevo a 60ºC y a presión reducida, para dar 70,7 g de 5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]-(3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)-metanona cruda, en forma de una espuma ligeramente amarilla.

Cristalización a partir de etanol/agua: una solución amarilla de 70,7 g de 5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)-metanona en 194 ml de etanol se calentó a reflujo y se trató 50 durante 30 minutos con 194 ml de agua. La mezcla se enfrió en 1 h hasta T = 38 – 42ºC y se agitó durante 1 h a esta temperatura (siembra a T = 53 – 55ºC). A lo largo de 47 minutos se agregaron 580 ml de agua a la suspensión blanca espesa y ésta se enfrió en 30 minutos hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La suspensión blanca se filtró, los cristales se lavaron con una mezcla de 32 ml de etanol y 128 ml de agua, después se secaron a 50ºC y 5 mbar durante 15 h, para dar 62,7 g de 5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil

6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)-metanona en forma pulverulenta de color amarillo.

Cristalización a partir de etanol/heptano: una solución amarilla de 62,7 g de 5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)-metanona en 150 ml de etanol se calentó a reflujo, se agitó 5 durante 10 minutos, luego se enfrió en 1 h hasta T = 38 – 42ºC y se agitó durante 1 h a esta temperatura (siembra con la forma A a T = 53 – 55ºC). La suspensión espesa se enfrió en 60 minutos hasta la temperatura ambiente y se trató durante 60 minutos con 450 ml de heptano. Después de agitar durante 1 h, la suspensión blanca se filtró y los cristales se lavaron con una mezcla de 34 ml de etanol y 66 ml de heptano, luego se secaron a 50ºC y < 10 mbar por la noche, para dar 58,8 g (88,0%) de 5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-6,7-dihidro

10 5H-[1]piridin-6-il)-metanona en forma de cristales blancos *). MS (EI): 505 (M+Na+, 44), 483 (M+H+, 100). p.f.: 147,3ºC

7.2. Síntesis de [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)15 metanona

tolueno t.a., 2 h

crist.

Un matraz de 100 ml de fondo redondo y cuatro bocas, equipado con termómetro, embudo dosificador, agitador

20 mecánico y aporte de gas inerte, se cargó con una suspensión blanquecina de 3,12 g de ácido 5-metansulfonil-2(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico (10,0 mmoles) y 0,12 ml de dimetilformamida en 39,0 ml de tolueno. La suspensión se trató a temperatura ambiente durante 10 minutos con una solución de 0,86 ml de cloruro de oxalilo (10,0 mmoles) en 2,2 ml de tolueno (reacción exotérmica), desprendimiento de gas). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y a lo largo de 15 minutos se añadió, a temperatura ambiente, a un matraz de

25 250 ml de fondo redondo y cuatro bocas, equipado igual que arriba y cargado con una disolución de 2,84 g de 3trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-io metansulfonato (10,0 mmoles) del ejemplo 4.2 en 84,0 ml de acetato de etilo y 5,85 ml de trietilamina (42,0 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h.

30 La suspensión ligeramente marrón se extrajo con 80,0 ml de disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se lavó tres veces con 50 ml, en total 150 ml, de bicarbonato sódico y una vez con 50 ml de disolución de NaCl al 12%. La fase orgánica combinada se secó sobre 10 g de Na2SO4, se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio y el residuo se lavó, en porciones, con un total de 60 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron (42ºC y 400 -5 mbar) y la espuma residual blanquecina se trató con 20 ml de etanol. El disolvente se

35 eliminó a 42ºC y 150 -5 mbar, obteniéndose 4,47 g de [5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-(3trifluorometil-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)-metanona cruda en forma de espuma blanquecina.

Cristalización a partir de etanol/agua: una solución pardo amarillenta de 4,45 g de producto crudo en 13,4 ml de etanol se calentó a 61ºC y se trató durante 5 minutos con 13,4 ml de agua. La mezcla se enfrió en 1 h hasta T = 38 –

40 42ºC y se agitó durante 1 h a esta temperatura. A lo largo de 105 minutos se agregaron 39,5 ml de agua a la suspensión blanca espesa y ésta se enfrió en 60 minutos hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La suspensión blanca se filtró, los cristales se lavaron con una mezcla de 1,9 ml de etanol y 7,6 ml de agua y luego se secaron a 40ºC y < 10 mbar durante 6 h, obteniéndose 4,03 g de 5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]-(3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)-metanona en forma pulverulenta blanquecina.

45 Cristalización a partir de etanol/heptano una solución pardo amarillenta de 4,03 g de 5-metansulfonil-2-(2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)-metanona en 9,3 ml de etanol se calentó a reflujo, se agitó durante 3 minutos, se enfrió en 35 minutos hasta T = 38 – 42ºC y se agitó durante 2,5 h a esta temperatura, con lo cual se formó una suspensión blanquecina. Esta suspensión se enfrió en 60 minutos hasta la

50 temperatura ambiente, se agitó durante 16 h, se trató gota a gota durante 16 minutos con 27 ml de heptano y se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante 6 h. Se filtró la suspensión blanca y los cristales se lavaron con una mezcla de 1,5 ml de etanol y 4,5 ml de heptano, luego se secaron a 40ºC y < 10 mbar por la noche, para dar 3,55 g (74%) de 5-metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-(3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)-metanona en forma de cristales blancos *).

55 MS (EI): 505 (M+Na+, 32), 483 (M+H+, 100).

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo

   donde X1 es N o C; X2 es C o, cuando X1 es C, X2 es C o N; R1 y R1’ son, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con

   10 halógeno o con hidroxilo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo, -CN, -NH2, -S-alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, -O-(CH2)y-alcoxi C1-C6,-O(CH2)y-C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)-NH-alquilo C1-C6 o -C(O)-N(alquilo C1-C6)2, que comprende a) la carbonilación de un compuesto de fórmula 1

   para obtener el diéster de fórmula 2

   20 en que R4 y R4’ son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6; en presencia de CO y un catalizador; b) la reducción del diéster 2 al diol 3

   25 en presencia de un reactivo reductor escogido del grupo constituido por NaBH4 en ácido acético, hidruro de diisobutilaluminio, LiBH4 o LiAlH4 y opcionalmente en presencia de una sal alcalina y/o alcalinotérrea o de una sal de metal de transición; c) la formación del derivado de diol 4

   ,

   30 en que R5 y R5’ son, independientemente entre sí, un grupo saliente elegido entre nosilato, tosilato y mesilato; en presencia de una base y en un disolvente en el cual las sales formadas durante la reacción sean insolubles y fácilmente separables por filtración; d) la ciclación del compuesto 4 con un derivado amínico HNR6R6’ (5)

   en que R6 y R6’ son, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo protector de amino; e Y-es un anión de la sal correspondiente; 40 en presencia de una base; o, si uno de los radicales R6, R6’ es un grupo protector de amino, e) hidrogenolisis de la amina protegida 6 o de su sal a la amina de fórmula II o una sal de la misma:

   con hidrógeno en presencia de cantidades catalíticas de Pd/C, opcionalmente en presencia de un ácido, para dar la correspondiente sal de fórmula II.
2. 2. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo, tal como está definido en la reivindicación 1, el cual comprende la ciclación del compuesto 4

   en que R1, R1’, X1 y X2 son tal como se han definido en la reivindicación 1; R5 y R5’ son, independientemente entre sí, un grupo saliente elegido entre nosilato, tosilato y mesilato, con un derivado amínico HNR6R6’ (5)

   en que R1, R1’, X1 y X2 son tal como se han definido en la reivindicación 1; R6 y R6’ son, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo protector de amino; e Y-es un anión de la sal correspondiente, en presencia de una base; y la subsiguiente hidrogenolisis de la amina protegida 6, si uno de los radicales R6, R6’ es un grupo protector de amino, o de su sal a la amina de fórmula II o una salde la misma:

   con hidrógeno en presencia de cantidades catalíticas de Pd/C, opcionalmente en presencia de un ácido, para dar la correspondiente sal de fórmula II.