ES2354737T3 - Procedimiento y producto intermedio para la preparación de donepezylo. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III) **Fórmula** ROOC O N (III) en la que R es un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, comprendiendo dicho proceso la reacción de de N-bencil-4-piperidona con un compuesto de fórmula (V): X-CH2COOR '(V) en la que X es Cl, Br o I, y R 'es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C6.
Description
[0001] La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la síntesis de inhibidores de acetilcolinaesterasa. La invención se refiere además a un nuevo producto intermedio 5 sintético utilizado en este proceso y a su preparación.
[0002] En la patente EE.UU. Nº 4895841 se describe hidrocloruro de donepezilo (I), conocido químicamente como 10 hidrocloruro de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona, como compuestos de amina cíclica.
MeO O 15
N
MeO .HCl
20
(I)
[0003] El hidrocloruro de donepezilo (I) es un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa útil en el tratamiento de demencia leve a moderada de enfermedades de 25 tipo Alzheimer.
[0004] N-bencil 4-formil piperidina (II) es un producto intermedio clave en la síntesis de donepezilo.
30
OHC N
(II)
[0005] El producto intermedio (II) se puede obtener utilizando cloruro de (metoximetil) trifenil fosfonio como reactivo, tal como se describe en EP0296560. No obstante, 5 esta reacción no solamente es muy cara, sino que también requiere que la reacción tenga lugar en condiciones criogénicas. Otro método, como el descrito en la patente EE.UU. Nº 4895841, emplea piridin-4-aldehido en la síntesis del producto intermedio (II), siguiéndose de una reducción 10 del anillo aromático en la última etapa, e implica también unas condiciones de reacción muy duras.
[0006] Existen muchos otros procesos conocidos dentro de la técnica para preparar hidrocloruro de donepezilo, que se ilustran en solicitudes de patente como WO2005076749; EP 15 1531151 y WO 2005003092.
[0007] La presente invención es nueva y se refiere a la síntesis de hidrocloruro de donepezilo utilizando un nuevo producto intermedio de síntesis. Por lo tanto, uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un 20 proceso sencillo y viable a nivel industrial para la síntesis de hidrocloruro de donepezilo utilizando un nuevo producto intermedio. La invención permite llevar a cabo la síntesis de donepezilo de una manera rentable y evitando condiciones de reacción no favorables. 25
[0008] En términos generales, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de donepezilo y a sales del mismo mediante el uso de un producto intermedio 30 nuevo.
[0009] De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III):
5
ROOC
N
O
10
(III)
en la que R es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C4, 15 comprendiendo dicho proceso la reacción de N-bencil-4-piperidona con un compuesto de fórmula (V):
X-CH2COOR’ (V)
20
en la que X es Cl, Br o I, y R’ es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C6.
[0010] De acuerdo con uno de los aspectos de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV): 25
MOOC
N
O
30
(IV)
en la que M es un metal alcalino, comprendiendo dicho método la preparación de un compuesto de fórmula (III) utilizando un proceso tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar después el compuesto de fórmula (III) con una 5 base, en presencia de un disolvente.
[0011] De acuerdo con otro de los aspectos de la invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II):
10
OHC N
15
(II)
comprendiendo dicho proceso la preparación de un compuesto de fórmula (IV) a través del proceso que se ha descrito anteriormente, añadiendo después un ácido para formar un 20 compuesto de fórmula (II).
[0012] De acuerdo con otro de los aspectos de la invención, se proporciona un proceso para preparar donezepilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende (i) preparación de un compuesto de fórmula (II) a través de un 25 proceso con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14; (ii) reacción del compuesto de fórmula (II) preparado en la etapa (k) con 5,6-dimetoxi indanona par aproducir 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ilidenilmetil piperidina, (iii) hidrogenación del 1-bencil-4-[(5,6-30 dimetoxi-1-indanona)-2-ilidenilmetil piperidina producido en la etapa (ii) en presencia de un catalizador para producir 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il] metil-piperidina; y
opcionalmente, (iv) conversión de 1-bencil-4-[[5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il]-metil-piperidina producida en la etapa (iii) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, la sal es una sal hidrocloruro.
[0013] De acuerdo con otro de los aspectos de la presente 5 invención, se proporciona un compuesto de fórmula (III).
ROOC
N 10
O
(III) 15
en la que R es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C6.
[0014] De acuerdo con otro de los aspectos de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IV):
20
MOOC
N
O
25
(IV)
en la que M es un metal alcalino.
[0015] En otro de sus aspectos, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis de donepezilo y sales del mismo, que se sintetiza a través de producto intermedio
clave, N-bencil-4-formil piperidina (II) que se sintetiza preparándolo a través del producto intermedio de fórmula (III):
ROOC
N 5
O
(III)
en la que R = alquilo de C1-C6, de cadena lineal o 10 ramificado. Preferiblemente,, R = alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada. Es sobre todo preferible que R sea etilo. Este proceso implica el uso de reactivos comerciales más asequibles y económicos, lo que hace que el proceso sea económico a nivel industrial con un alto rendimiento y pureza 15 de hidrocloruro de donepezilo (I).
[0016] En otro de sus aspectos, la presente invención proporciona un nuevo y eficiente proceso para sintetizar N-bencil 4-formil piperidina (II) utilizando el producto intermedio de fórmula (III). 20
[0017] En otro de sus aspectos, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (III) y un proceso para su preparación. El proceso implica la reacción de N-bencil-4-piperidona con X-CH2COOR1 en la que X = cloro, bromo, yodo y R1 es un alquilo de C1-C6 de cadena lineal o ramificada, 25 preferiblemente un alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada, en un disolvente adecuado y en presencia de una base. La base es preferiblemente un alcóxido de metal alcalino, amida de metal alcalino o un alquil litio. El alcóxido es preferiblemente un alcóxido de C1-C6, más 30 preferiblemente un alcóxido de C1-C4, siendo sobre todo preferible un metóxido o etóxido. El grupo alquilo del alquil litio es preferiblemente un alquilo de C1-C6, más
preferiblemente un alquilo de C1-C4, siendo sobre todo preferible un metilo o etilo. Los materiales que se indican a continuación, son ejemplos de materiales útiles para su uso como base: métoxido sódico, etóxido sódico, sodio, amida, n-butil litio, litio di-isopropil amida (LDA), etc. o mezclas 5 de ellos. El disolvente empleado para la reacción se selecciona preferiblemente entre benceno, tolueno, xileno, dioxano y THF o mezclas de ellos.
[0018] La reacción para formar el compuesto (III) tiene la ventaja específica de que se puede llevar a cabo a 10 temperaturas por encima de los 0ºC, es decir, no tiene que llevarse a cabo a temperaturas criogénicas. La temperatura de reacción es adecuada dentro del intervalo de 10ºC a 30ºC.
[0019] Se puede convertir posteriormente el éster glicidílico (III) a la sal de metal alcalino, preferiblemente, sodio, del 15 ácido glicidílico (IV) en un disolvente orgánico adecuado, en presencia de una base.
MOOC
N 20
O
(IV) 25
en la que M es preferiblemente = Li, Na o K.
[0020] La base utilizada en la reacción con el compuesto de fórmula (III) es un alcóxido de metal alcalino, o un hidróxido de metal alcalino. El alcóxido es preferiblemente 30 un alcóxido de C1-C6, más preferiblemente un alcóxido de C1-C4, siendo sobre todo preferible un metóxido o etóxido. El
metal alcalino es preferiblemente litio, sodio o potasio. El métoxido sódico es particularmente adecuado como la base.
[0021] El disolvente utilizado en la reacción con el compuesto de fórmula (III) es preferiblemente un alcohol, preferiblemente alcohol de C1-C6, más preferiblemente un 5 alcohol de C1-C4, siendo sobre todo preferible etanol.
[0022] La reacción para formar el compuesto (IV) tiene la ventaja específica de que se puede llevar a cabo a temperaturas por encima de 0ºC, es decir, no es necesario llevarla a cabo a temperaturas criogénicas. La temperatura de 10 reacción se encuentra adecuadamente en el intervalo de 10ºC a 30ºC.
[0023] La sal metálica del ácido glicidílico (IV) se puede convertir después a N-bencil 4-formil piperidina (II) en presencia de cualquier mineral acuoso a un intervalo de 15 temperatura de aproximadamente 25-90ºC; esta reacción es conocida como reacción de Darzen. Se puede hacer reaccionar posteriormente el N-bencil-4-formil piperidina (II) con 5,6-dimetoxi indanona. Preferiblemente, se reduce el producto resultante con paladio sobre carbono para producir una base 20 libre de donepezilo. La base libre de donepezilo se puede convertir después opcionalmente a una sal farmacéuticamente aceptable, como hidrocloruro de donepezilo (I).
[0024] Los ejemplos que se exponen a continuación ilustran los aspectos específicos de la presente invención. 25
Preparación de N-1-bencil-4-(carboxilato de 2-etilo) epoxi piperidina
[0025] Se introdujeron en un matraz de 500 ml con una entrada de nitrógeno y tubo de guarda de CaCl2, 300 ml de tolueno 30 seco. Se añadió a esto una mezcla de 100 g (0,529 moles) de N-bencil-4-piperidona y 65,0 g (0,53 moles) de cloroacetato de etilo. Se enfrió el contenido a –5ºC y se añadió amida
sódica 31,0 g (0,793 moles) en lotes durante un período de 2 horas, manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Una vez terminada la adición, se templó el contenido a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y se agitó durante 2 horas. Se vertió lentamente la masa de reacción en un vaso de 5 precipitados cargado con hielo triturado y se extrajo con 500 ml de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con 3 porciones de 400 ml de agua, conteniendo la última porción 6 ml de ácido acético. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró al vacío para producir 10 102,0 g de éster glicídico en bruto (70% de rendimiento) que fue utilizado como tal en la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 2
Preparación de ácido N-1-bencil-4(carboxilato 2’-sódico) 15 epoxi piperidina-5-carboxílico
[0026] Se vertió lentamente el éster glicídico del ejemplo 1 en una solución a 15ºC de metóxido sódico en etanol y después se templó a temperatura ambiente (22ºC) y se agitó durante toda la noche para obtener un sólido. Se eliminó por 20 filtración el sólido al vacío y se lavó con 50 ml de etanol, seguido de 50 ml de éter dietílico. El sólido blanquecino pesaba 88,0 g(85%).
Preparación de N-bencil-4-formil piperidina 25
[0027] Se disolvió la sal sódica del ejemplo 2 en 250 ml de agua que contenía 50 ml de HCl y se calentó a la temperatura de reflujo (a aproximadamente 90ºC) y se mantuvo durante 2 horas. A continuación, se enfrió la masa de reacción a 15ºC con ayuda de agua con hielo y se añadió lentamente licor 30 amoníaco a la solución para que el pH fuera alcalino. Se extrajo el contenido en 300 ml de dicloro metano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se concentró la
capa orgánica al vacío para producir un aceite de color amarillo. 45 g (68% de rendimiento).
Preparación de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ildenilmetil piperidina 5
[0028] Se añadió a una solución de 1,0 g de 5,6-dimetoxi indanona disuelto en 25 ml de THF, 0,562 g de metóxido sódico. Se calentó el contenido de la reacción a 60ºC y se mantuvo durante 30 minutos antes de enfriar a 10ºC. A continuación, se añadió una solución de 1,1 g de N-bencil-4-10 formil piperidina disuelta en 25 ml de THF gota a gota, durante un período de 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Una vez completada la adición, se templó lentamente la reacción a entre 25-30ºC y se agitó durante 3 horas. Se apagó la masa de reacción en agua fría y se extrajo 15 con 100 ml de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con 2 x 100 ml de agua y 100 ml de solución de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se concentró la capa orgánica al vacío para obtener un sólido blanquecino (1,4 g, 71% rendimiento). 20
Preparación de hidrocloruro de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il]metil-piperidina (hidrocloruro de donezepilo)
[0029] Se disolvió 1,0 g de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-inanon)-2-ilidenilmetil piperidina en 50 ml de etanol y se 25 añadieron 100 mg de paladio sobre carbono al 10%. Se sometió la masa de reacción a una presión de hidrógeno de 10 psi durante 1 h. A continuación, se eliminó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado en un residuo, que se disolvió en 100 ml de acetato de etilo y se enfrió a 15ºC; a 30 continuación, se añadieron 10 ml de HCl concentrado y se filtró el sólido resultante, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. Se pesó el sólido 0,9 g (81% de rendimiento).
Preparación de hidrocloruro de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il[metil-piperdina (hidrocloruro de donepezilo)
Etapa (a) 1-bencil-4-epoxi-4--carboxietil piperidina
[0030] Se enfrió una solución de 1 kg de N-bencil 4-5 piperidona y 648 g de cloro acetato de etilo en 3 L de tolueno a 10ºC y se añadieron 310 g de sodoamida en porciones durante un período de 1,5 h. Una vez completada la adición, se templó la masa de reacción a entre 25ºC-30ºC y se agitó durante 3 horas. Se vertió la masa de reacción en un vaso de 10 precipitados que contenía hielo triturado y se extrajo en 5L de acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con 3 x 2,5 L de agua que contenía 60 ml de ácido acético. A continuación, se lavó la capa orgánica con 2,5 L de solución de salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se 15 concentró la capa orgánica al vacío para producir un aceite de color amarillo que pesaba 1 kg.
Etapa (b) Sal sódica de 1-bencil-4-epoxi-4--carboxietil piperidina
[0031] Se disolvió 1 kg del producto de la etapa a en 500 ml 20 de etanol al 95% y se añadió lentamente a una solución fría de 235 g de metóxido sódico en 500 ml de etanol al 95%. Tras la adición, se templó la solución a entre 25-30ºC y se agitó durante toda la noche para obtener un sólido blanco que fue filtrado y deshidratado por succión. Rendimiento 785 g. 25
[0032] Se disolvieron 785 g del producto de la etapa b en 2,3 L de agua y se añadieron 418 ml de HCl concentrado lentamente. Se sometió a reflujo la mezcla durante 1,5 horas y después se enfrió a 15ºC y se añadió NH3 líquido hasta que 30 el pH fue 8,5-9,0. Se extrajo el contenido en 2,5 L de cloroformo y se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para obtener un aceite amarillo claro (88,5 gm).
Etapa d- 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ilidenilmetil piperidina
[0033] Se disolvieron 78,5 g de 5,6-dimetoxi indanona en 500 5 ml de THF y se añadieron 66 g de metóxido sódico. Se calentó la mezcla a 60ºC y se mantuvo durante 30-45 minutos antes de enfriar a 5ºC. Se disolvieron 88,5 g del producto de la etapa d en 500 ml de THF y se añadió gota a gota durante un período de 30 minutos manteniendo la temperatura a entre 5-10ºC. Una 10 vez completada la adición, se templó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se vertió la masa de reacción en agua fría y se extrajo con 2,5 L de acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera. Se secó la capa orgánica con sulfato sódico y se concentró para 15 obtener un sólido (109 g).
Etapa e –Hidrocloruro de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il)]metil piperidina
[0034] Se disolvieron 109 g del producto de la etapa d en etanol al 95% y se añadieron 11 g de paladio sobre carbono al 20 10%. Se hidrogenó la mezcla a 10 psi durante 1 hora. A continuación, se eliminó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado para el residuo; se disolvió el residuo en 500 ml de acetato de etilo y se enfrió a 10ºC. Se añadió a continuación gas HCl disuelto en IPA para hacer precipitar un 25 sólido. Se filtró el sólido resultante y se secó para dar 100 g de hidrocloruro de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il] metil-piperidina
[0035] Una vez descritos los objetivos de la invención haciendo referencia a los ejemplos, debe entenderse que los 30 ejemplos y descripciones que aquí se exponen tienen un carácter ilustrativo para facilitar la comprensión de la invención y no deberán considerarse como limitativos del
marco de la misma. Cualquier persona especializada en este campo podrá introducir varios cambios y modificaciones sin por ello alejarse del marco de la presente invención.
5
Claims (17)
- REIVINDICACIONES
- 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III)ROOC 5
imagen1 Nimagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 Oimagen1 imagen1 imagen1 imagen1 (III) 10en la que R es un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, comprendiendo dicho proceso la reacción dede N-bencil-4-piperidona con un compuesto de fórmula (V):X-CH2COOR’ (V)en la que X es Cl, Br o I, y R’ es un grupo alquilo lineal o 15 ramificado de C1-C6. - 2. Un proceso según la reivindicación 1, en el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada entre un alcóxido de metal alcalino, y una amida de metal alcalino o un alquil litio. 20
- 3. Un proceso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado entre benceno, tolueno, xileno, dioxano, THF o una mezcla de ellos.
- 4. Un proceso para la preparación de un compuesto de 25 fórmula (IV):MOOC
imagen1 Nimagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 O 30imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 (IV)en la que M es un metal alcalino, comprendiendo dicho método la preparación de un compuesto de fórmula (III) utilizando un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, 5 y a continuación haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con una base en presencia de un disolvente. - 5. Un proceso según la reivindicación 4, en el que dicha base utilizada en la reacción con el compuesto de fórmula (III) es un metóxido de metal alcalino, siendo dicho metal 10 alcalino litio, sodio o potasión.
- 6. Un proceso según la reivindicaicón 4 ó 5, en el que dicho disolvente utilizado en la reacción con el compuesto de fórmula (III) es un etanol.
- 7. Un proceso para la preparación de un compuesto de 15 fórmula (II):
imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 OHC N 20imagen1 imagen1 imagen1 (II)comprendiendo dicho proceso la preparación de un compuesto de formula (IV) a través de un proceso según cualquiera de las 25 reivindicaciones 1 a 6 y, a continuación, la adición de un ácido mineral para formar un compuesto de fórmula (II). - 8. Un proceso según la reivindicación 7, en el que el ácido mineral es un ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. 30
- 9. Un proceso según la reivindicación 7 ó 8, en el que la reacción con el compuesto de fórmula (IV) se lleva a caboa una temperatura comprendida dentro del intervalo de 25ºC a 90ºC.
- 10. Un proceso para la preparación de donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende (i) preparación de un compuesto de fórmula (II) a través de un 5 proceso con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9; (ii) reacción del compuesto de fórmula (II) preparado en la etapa (i) con 5,6-dimetoxi indanona para producir 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ildenilmetil piperidina, (iii) hidrogenación del 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-10 indanona)-2-ilidenilmetil piperidina producido en la etapa (ii) en presencia de un catalizador para producir 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il] metil-piperidina; y opcionalmente, (iv) conversión de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il]-metil-piperidina producida en la etapa 15 (iii) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 11. Un proceso según la reivindicación 10, en la que dicha sal es una sal hidrocloruro.
- 12. Un proceso según la reivindicación 11, en el que en la etapa (iv) la conversión de 1-benci-4-[(5,6-dimetoxi-1-20 indanoíl)-2-il]metil-piperidina producida en la etapa (iii) en hidrocloruro de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-inanoíl-2-il]-metil-piperidina se lleva a cabo por adición de HCl.
- 13. Un proceso según la reivindicación 10, 11 ó 12, en la que el catalizador utilizado en la etapa (iii) es un 25 catalizador de paladio.
- 14. Un compuesto de fórmula (III):ROOC
imagen1 N 30imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 Oimagen1 imagen1 imagen1 imagen1 (III)en la que R es un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado.5 - 15. Un compuesto de fórmula (IV):MOOC
imagen1 Nimagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 O 10imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 (IV)15en el que M es un metal alcalino. - 16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que el metal alcalino es litio, sodio o potasio.
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Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2012038966A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Tyche Industries Ltd. | Process for the preparation of donepezil intermediate |
| CN103524515B (zh) | 2012-07-03 | 2016-07-06 | 浙江海正药业股份有限公司 | 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| CA2237647A1 (en) * | 1995-12-15 | 1997-06-26 | Keith M. Devries | Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine |
| IL125809A (en) | 1998-08-17 | 2005-08-31 | Finetech Lab Ltd | Process and intermediates for production of donepezil and related compounds |
| US20050239837A1 (en) * | 2002-08-14 | 2005-10-27 | Gutman Arie L | Process for production of highly pure donepezil hydrochloride |
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