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PT2978759T - Derivados de benzimidazolona como inibidores de bromodomínio - Google Patents

Derivados de benzimidazolona como inibidores de bromodomínio Download PDF

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PT2978759T
PT2978759T PT147291140T PT14729114T PT2978759T PT 2978759 T PT2978759 T PT 2978759T PT 147291140 T PT147291140 T PT 147291140T PT 14729114 T PT14729114 T PT 14729114T PT 2978759 T PT2978759 T PT 2978759T
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alkyl
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R Mish Michael
Zablocki Jeff
Kenneth Corkey Britton
Aktoudianakis Evangelos
Chin Gregory
Du Jinfa
Elbel Kristyna
h jiang Robert
Kobayashi Tetsuya
Martinez Ruben
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Yang Hai
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE BENZIMIDAZOLONA COMO INIBIDORES DE
BROMODOMÍNIO
CAMPO
Este pedido refereôse a compostos químicos que podem inibir, ou de outro modo, modular a atividade de uma proteína que contém bromodomínio, incluindo proteína que contém bromodomínio 4 (BRD4), e a composições e formulações que contêm tais compostos, e métodos de utilização e preparação de tais compostos.
ANTECEDENTES A família de bromodomínio e extraterminal (BET) de proteínas (proteínas BET) são leitoras do código epigenético que acoplam a acetilação de resíduos de lisina em histonas a alterações em estrutura de cromatina e expressão de genes. A família de BET inclui BRD2, BRD3, BRD4, e BRDT, todas as quais são amplamente expressas através de diversos tecidos, com a exceção da BRDT, cuja expressão é restrita aos testes. Vejaôse Wu, S.Y. & Chiang, C.M., J. Biol. Chem., 282: 13141Ô13145 (2007) . Cada membro da família de BET contém bromodomínios em tandem nas regiões Nôterminais que se ligam especificamente a resíduos de lisina acetilados em histonas H3 e H4. Id. Uma vez ligados às histonas, as proteínas BET recrutam complexos de proteínas que modulam a transcrição de genes diretamente, tal como ativadores ou repressores transcricionais, ou indiretamente tal como complexos de remodelagem de cromatina. BRD4 é o membro melhor estudado da família BET e sabeôse que reconhecem preferentemente marcadores epigenéticos de histona H4 tetraôacetilada. Vej aôse
Fi1ippakopoulos, P . , et al. , Cell, 149 : 214Ô231 (2012) .
BRD4 recruta o complexo pôTEFb aos nucleossomas, que por sua vez fosforila a cauda Cô terminal de ARN polimerase II e aumenta o alongamento transcricional de genes vizinhos. Vejaôse Yang, Z. , et al. , Mol. Cell Biol., 28: 967Ô976 (2008); Urano, E., et al., FEBS Lett., 582: 4053Ô4058 (2008) .
O código epigenético, incluindo acetilação de histona, é altamente perturbado em muitos estados de doença patológica, resultando na expressão aberrante de genes que controlam o destino celular, diferenciação celular, sobrevivência celular, e processos inflamatórios. Vejaôse, por exemplo, Cohen, I., et al. , Genes Cancer, 2: 631Ô647 (2011); Brooks, W.H., et al. , J. Autoimmun., 34: J207Ô219 (2010); Wierda, R.J., et al. , J. Cell Mol. Med., 14: 1225Ô 1240 (2010); Shirodkar, A.V. % Marsden, P.A., Curr. Opin. Cardiol., 26: 209Ô215 (2011) ; Villeneuve, L.M., et al. , Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 38: 401Ô409 (2011) . As proteínas BET incluindo BRD4 foram identificadas como importantes mediadores de perfis de expressão alterada de genes encontrado em numerosas doenças incluindo cancro, diabetes, obesidade, aterosclerose, distúrbios cardiovasculares e renais, e infeção virai. Vejaôse Muller, S., et al., Expert Rev. Mol. Med., 13: e29 (2011) ; Zhou, M. , et al. , J. Virol. , 83 : 1036Ô1044 (2009) ; Chung, C.W., et al. , J. Med. Chem. , 54: 3827Ô3838 (2011) . Por exemplo, MYC foi implicado na maioris dos cancros humanos e proteínas BET foram identificadas como fatores reguladores de côMyc; inibição de BET, incluindo BRD4, mostrouôse regular negativamente a transcrição de MYC. Vejaôse Delmore, J.E., et al. Cell, 146, 904Ô17 (2011); Loven, J. et al., Cell, 153, 320Ô34 (2013) . Inibidores e moduladores de proteínas BET, incluindo BRD4, são portanto necessários. SUMÁRIO
Um aspeto trata de um composto de Fórmula (I)
em que
Rla e Rlb são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, CiôCg alcoxi, CiôC6 haloalquilo, CiôC6 haloalcoxi, CiôC6 hidroxialquilo, C3ôCs cicloalquilo, ou CH2ôC3ôC6 cicloalquilo; R2a e R2b são, cada um, independentemente H ou halogénio; R3 é C5ÔC10 arilo, C5ÔC10 heteroarilo, ou C5ÔC10 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou ôS (0) 2NHR4, em que R4 é CiôC6 alquilo ou C3ôC7 cicloalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou uma fração da fórmula
em que R6 é H, OH, ou halogénio; e R7 e R8 são, cada um, independentemente CjôCg alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, C:LôC6 heteroalquilo, C5ôCi2 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, ou C5ôCi2 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou R6 é H, CiôC6 alquilo, C2ÔC6 alquenilo, C2ÔCS alquinilo, C3ôCs cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ô C12 heteroarilo; e R7 e R8 juntos formam um grupo CiôC6 alquilideno que tem uma ligação dupla com o carbono ao qual cada de R6, R7, e R8 são ligados em que cada um dos grupos CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, ÔC3ÔC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ÔC12 heteroarilo é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; X é NôQ, ou 0; Q é H, C1ÔC3 alquilo, CiôC3 haloalquilo, benzilo ou benzilo substituído; cada R20 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôCg heteroalquilo, C3ôCs heterocíclico, C5ÔC12 arilo, CsôCi2 heteroarilo, halogénio, oxo, ôORa, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0R3, ÔC(0)NRaRb, ÔOC(0)NRaRb, ôNRaRb, ô NRaC (0) Rb, ôNRaC (0) 0Rb, ÔS (0) 0ô2Ra, ÔS(0)2NRaRb, ÔNRaS(0)2Rb, ôN3 , ôCN, ou ÔN02, em que cada CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a cinco halogénio, oxo, ôORa, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ÔOC(0)NRaRb, ÔNRaRb, ô NRaC (0) Rb, ôNRaC (0) 0Rb, ÔS (0) 0ô2Ra, ôS(0)2NRaRb, NRaS(0)2Rb, ÔN3, ÔCN, ou ÔN02 ; cada Ra e Rb é independentemente H; ou CiôCs alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco R21 ; ou Ra e
Rb juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclo, e; cada R21 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC5 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, ou halogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um outro aspeto trata de um composto selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos do título listados nos Exemplos 1 a 201.
Um outro aspeto trata de uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspeto trata de uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em terapêutica. Tais aspetos incluem um composto de Fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de um indivíduo que tem uma doença ou condição que responde à inibição de uma proteína que contém bromodomínio; e utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um ser humano que tem uma doença ou condição que responde à inibição de uma proteína que contém bromodomínio. Em alguns aspetos, a proteína que contém bromodomínio é BRD4. Em alguns aspetos, a doença ou condição é uma doença autoimune, uma doença inflamatória, uma doença neurodegenerat iva, um cancro, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio renal, uma infeção virai, ou obesidade. Em certas formas de realização, a doença ou condição é escolhida a partir de artrite reumatoide, osteoartrite, aterosclerose, psoríase, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, asma, doença obstrutiva das vias aéreas crónica, pneumonite, dermatite, alopecia, nefrite, vasculite, aterosclerose, doença de Alzheimer, hepatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, diabetes (incluindo diabetes do tipo I) , rejeição aguda de órgãos transplantados, linfornas, mielomas múltiplos, leucemias, neoplasmas e tumores sólidos. Em alguns aspetos a doença ou condição é um tumor sólido do cólon, reto, próstata, pulmão, pâncreas, fígado, rim, colo do útero, estômago, ovários, mama, pele, cérebro, meninges, ou sistema nervoso central (incluindo um neuroblastoma ou um glioblastoma). Em alguns aspetos, a doença ou condição é um linforna. Em alguns aspetos, a doença ou condição é um linforna de células B. Em alguns aspetos, a doença ou condição é linfoma de Burkitt. Em alguns aspetos, a doença ou condição é linfoma difuso de grandes células B. Em alguns aspetos, a doença ou condição é mieloma múltiplo. Em alguns aspetos a doença ou condição é um carcinoma. Em alguns aspetos a doença ou condição é carcinoma NUT da linha média. Em alguns aspetos o indivíduo é um ser humano.
Um outro aspeto proporciona um composto de Fórmula (I) para utilização num método de regulação negativa ou diminuição de transcrição de MYC num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I). Um outro aspeto proporciona um composto de Fórmula (I) para utilização num método de tratamento de uma doença ou condição num indivíduo em que a ativação de MYC está implicada, que compreende administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I).
Em alguns aspetos, o composto é administrado intravenosamente, intramuscularmente, parentericamente, nasalmente, ou oralmente. Num aspeto, o composto é administrado oralmente.
Também é proporcionado um composto de Fórmula (I) para utilização num método de inibição de um bromodomínio num indivíduo, que compreende proporcionar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal aceitável do mesmo. Também é proporcionado um composto de Fórmula (I) para utilização num método de inibição de um bromodomínio numa célula, que compreende proporcionar à célula um composto de Fórmula (I). É entendido que se pode conseguir proporcionar à célula pela administração do composto ao indivíduo. Também é proporcionado um composto de Fórmula (I) para utilização num método de inibição de um bromodomínio, que compreende colocar em contato o bromodomínio com um composto de Fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ξ proporcionada também a utilização de um composto de Fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição que responde à inibição do bromodomínio. São proporcionados também kits que incluem um composto de Fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Num aspeto, o kit inclui ainda instruções para utilização. Num aspeto, um kit inclui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e instruções para utilização dos compostos no tratamento das doenças ou condições descritas acima. São proporcionados também artigos de fabrico que incluem um composto de Fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Numa forma de realização, o recipiente pode ser um frasco, jarra, ampola, seringa préôcarregada, ou uma bolsa intravenosa.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA São descritos no presente documento compostos de Fórmula (I), que incluem compostos de Fórmulas (Ia) e (Ib), composições e formulações que contêm tais compostos, e métodos de utilização e preparação de tais compostos.
Um aspeto da revelação atual refereôse a compostos de Fórmula (I) em que
Rla e Rlb são, cada um, independentemente C].ôC6 alquilo, CiôC6 alcoxi, CiôC6 haloalquilo, CiôC6 haloalcoxi, CiôC6 hidroxialquilo, C3ôC6 cicloalquilo, ou CH2ôC3ôC6 cicloalquilo; R2a e R':o são, cada um, independentemente H ou halogénio; R3 é C5ôC10 arilo, C5ôCi0 heteroarilo, ou C5ôCi0 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou ÔS(0)2NHR4, em que R4 é CiôC6 alquilo ou C3ôC7 cicloalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou uma fração da fórmula
em que
Rs é H, OH, ou halogénio; e R7 e R8 são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C5ÔC12 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, ou C5ôCi2 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou R6 ê H, CiôC6 alquilo, C2ôCs alquenilo, C2ÔC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ô C12 heteroarilo; e R' e R8 juntos formam um grupo C;lôC6 alquilideno que tem uma ligação dupla com o carbono ao qual cada de R6, R7, e R8 são ligados em que cada um dos grupos CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, ÔC3ÔC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ôCi2 heteroarilo é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; X é NôQ, ou 0; Q é H, CiôC3 alquilo, CiôC3 haloalquilo, benzilo ou benzilo substituído; cada R20 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, halogénio, oxo, ôORa, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ÔOC(0)NRaRb, NRaRb, ô NRaC (Ο) Rb, ôNRaC (0) 0Rb, ÔS (Ο) 0ô2Ra, ÔS (O) 2NRaRb, ôNRaS (O) 2Rb, ÔN3, ÔCN, ouôN02, em que cada CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a cinco halogénio, oxo, ôORa, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ô0C(0)NRaRb, ôNRaRb, ô NRaC (0) Rb, ôNRaC (0) 0Rb, ÔS(0)oô2Ra, ÔS (0) 2NRaRb, NRaS(0)2Rb, ÔN3, ÔCN, OU N02; cada Ra e Rb é independentemente H; ou CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ôC]2 arilo, C5ôC12 heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco R2" ,* ou Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclo, e; cada R21 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôCs cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, ou halogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um subconjunto de compostos de Fórmula (I) refereôse a compostos de Fórmula (Ia)
em que R3 é C5ÔC10 arilo, C5ÔC10 heteroarilo, ou C5ôC10 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou ÔS (0) 2nhr4, em que R4 é CiôCg alquilo ou C3ôC7 cicloalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20,* ou uma fração da fórmula
em que
Rb é H, OH, ou halogênio; e R; e R8 são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôCs heteroalquilo, C5ôCi.2 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, ou C5ôCi.2 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou R6 é H, CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôCs alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ô Ci2 heteroarilo; e R7 e R8 juntos formam um grupo CiôCs alquilideno que tem uma ligação dupla com o carbono ao qual cada de Rs, Ry, e R8 são ligados em que cada um dos grupos CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, ÔC3ÔC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ÔCi2 heteroarilo ê opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; Q é H, CiôC3 alquilo, CiôC3 haloalquilo, benzilo ou benzilo substituído; cada R20 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôCs heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, halogênio, oxo, ôORa, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ÔOC(0)NRaRb, ôNRaRb, ô NRaC(0)Rb, ôNRaC (0) 0Rb, ôS(O)0ô2Ra, ÔS(0)2NRaRb, ôNRaS(0)2Rb, ôN3, ôCN, ouôN02, em que cada CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, C:LôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ôCi2 heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a cinco halogênio, oxo, ôORa, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ô0C(0)NRaRb, ôNRaRb, ô NRaC (0) Rb, ÔNRaC (0) 0Rb, ÔS (0) 0ô2Ra, ÔS (0) 2NRaRb, ÔNRaS (0) 2Rb, ÔN3, ÔCN, ou ÔN02; cada Ra e Rb é independentemente H; ou CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ôCi2 arilo, C5ôC12 heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco R2i ; ou Ra e Rd juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclo, e; cada R21 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ôC12 heteroarilo, ou halogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um outro subconjunto de compostos de Fórmula (I) refereôse a compostos de Fórmula (Ib) em que
R3 é C5ÔC10 arilo, C5ÔC10 heteroarilo, ou C5ôCi0 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou ÔS (0) 2NHR4, em que R4 é CiôCe alquilo ou C3ôC7 cicloalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou uma fração da fórmula em que
Rs é H, OH, ou halogénio; e R7 e R8 são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C5ôCi2 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, ou C5ôCi2 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou R6 é H, Ci.ôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ô C12 heteroarilo; e R' e R8 juntos formam um grupo CiôC6 alquilideno que tem uma ligação dupla com o carbono ao qual cada de R6, R7, e R8 são ligados em que cada um dos grupos CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, ÔC3ÔC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ôCi2 heteroarilo é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; cada R20 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, C;LôCs heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, halogénio, oxo, ôORa, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ÔOC(0)NRaRb, ôNRaRb, NRaC (0) Rb, ÔNRaC (0) 0Rb, ÔS (0) oô2Ra, ÔS (0) 2NRaRb, ÔNRaS (0) 2Rb, ÔM3, ÔCN, ou ôN02, em que cada CiôC6 alquilo, C3ôCs cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ôCi2 arilo, C5ôC12 heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a cinco halogénio, oxo, ô0Ra, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ÔOC(0)NRaRb, ÔNRaRb, ô NRaC (0) Rb, ôNRaC (0) 0Rb, ôS(O)0ô2Ra, ôS(0)2NRaRb, ôNRaS(0)2Rb, ÔN3, ÔCN, ou ÔN02; cada Ra e Rb é independentemente H; ou CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco R21 ; ou Ra e Rd juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclo, e; cada R21' é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ôCi2 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, ou halogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em alguns compostos de Fórmula (I) , Rla e Rlb são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo. Em alguns compostos de Fórmula (I) , R*a e Rib são, cada um, independentemente metilo, etilo, ou propilo. Em alguns compostos de Fórmula (I), Rla e RLd são diferentes. Em alguns compostos de Fórmula (I), Rla e Rlb são os mesmos. Em alguns compostos de Fórmula (I) , Ria e Rlb são ambos metilo.
Em alguns compostos de Fórmula (I) , R2a e R2b são ambos H. Em alguns compostos de Fórmula (I) , R2a e R2b são ambos halo. Em alguns compostos de Fórmula (I) , um de R2a e R2b é H e o outro é halo. Em alguns compostos de Fórmula (I) , o halo é ÔF ou ÔC1.
Em alguns composto de Fórmula (I), X é NôQ.
Em alguns compostos de Fórmula (I) ou (Ia), Q é H, Ciô C3 alquilo, ou C:LÔC3 haloalquilo.
Em alguns compostos de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), R3 é C5ÔC10 arilo, C5ÔC10 heteroarilo, ou C5ôCi0 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20.
Em alguns compostos de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), R3 é fenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidrothiofenilo, thiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanailo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, cromenilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, imidazo[1,2ôa]piridinilo, purinilo, quinolinilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indenilo, naftalenilo, ou azulenilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20.
Em alguns compostos de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), R3 é uma fração da fórmula
em que R6 é H, OH, ou halogénio; e R7 e R8 são, cada um, independentemente C].ôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C5ôCi2 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, ou C5ôCi2 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos Rz0. Em alguns compostos, R6 é OH. Em alguns compostos, R7 e R8 são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C5ôC12 arilo, C5ôC12 heteroarilo, ou C5ôCi2 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20. Em alguns compostos de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) , R7 e R8 são, cada um, independentemente C:LôC6 alquilo, C6 arilo ou C6 heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20. Em alguns compostos, RT e R8 são, cada um, independentemente C6 arilo ou Cs heteroarilo (por exemplo, um piridilo), cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20. Em alguns compostos de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) , R7 e R8 são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, cada um dos quais ê opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20.
Outros exemplos não limitativos de R3 incluem os seguintes:
Exemplos adicionais não limitativos de R3 incluem os seguintes:
Num outro aspeto, o composto de Fórmula (I) pode ser qualquer um dos seguintes compostos:
Num outro aspeto, o composto de Fórmula (I) pode ser qualquer um dos seguintes compostos:
A não ser que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comummente entendido por um perito na especialidade. Precisa ser notado que como usado no presente documento e nas reivindicações apensas, as formas em singular "um", "e", e "a/o" incluem referentes plurais a não ser que o contexto claramente dite de outro modo. Assim, por exemplo, referência a "o composto" inclui uma pluralidade de tais compostos e referência a "o ensaio" inclui referência a um ou mais ensaios e equivalentes dos mesmos conhecidos aos peritos na especialidade, e assim por diante.
Um hífen na frente ou no final de um grupo químico é uma questão de conveniência; grupos químicos podem ser representados com ou sem um ou mais hífenes sem perder o seu significado ordinário. Uma linha ondulada desenhada através de uma linha numa estrutura indica um ponto de união de um grupo. Uma linha tracejada indica uma ligação opcional. A não ser que quimicamente ou estruturalmente requerido, nenhuma direcionalidade é indicada ou implícita pela ordem em que um grupo químico é escrito. Por exemplo, o grupo "ôS02CH2ô" é equivalente a "ôCH2S02ô" e ambos podem ser ligados em qualquer direção. 0 prefixo "Cuôv" indica que o seguinte grupo tem de u a v átomos de carbono, um ou mais dos quais, em certos grupos (por exemplo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, etc.), podem ser substituídos com um ou mais heteroátomos ou grupos heteroatómicos. Por exemplo, "Ciôs alquilo" indica que o grupo alquilo tem de 1 a 6 átomos de carbono.
Também, certos nomes químicos alternativos comummente usados podem ou podem não ser usados. Por exemplo, um grupo divalente tal como um "alquilo" divalente grupo, um grupo "arilo" divalente, etc., pode também ser denominado como um grupo "alquileno" ou um grupo "alquilenilo", um grupo "arileno" ou um grupo "arilenilo", respetivamente. "Alquilo" refereôse a qualquer grupo derivado a partir de um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado. Grupos alquilo incluem, mas não se limitam a, metilo, etilo, propilos tais como propanôlôilo, propanô2ôilo (isoô propilo), butilos tais como butanôlôilo, butanô 2ôilo (secô butilo), 2ômetilôpropanô1ôi1o (isoôbutilo), 2ômetilôpropanô 2ôilo (tôbutilo), pentilos, hexilos, octilos, decilos, e semelhantes. A não ser que de outro modo especificado, um grupo alquilo tem de 1 a cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquenilo" refereôse a qualquer grupo derivado a partir de um hidrocarboneto linear ou ramificado com pelo menos uma ligação dupla carbonoôcarbono. Grupos alquenilo incluem, mas não se limitam a, etenilo (vinilo) , propenilo (alilo), lôbutenilo, 1,3ôbutadienilo, e semelhantes. A não ser que de outro modo especificado, um grupo alquenilo tem de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 4 átomos de carbono. "Alquinilo" refereôse a qualquer grupo derivado a partir de um hidrocarboneto linear ou ramificado com pelo menos uma ligação tripla carbonoôcarbono e inclui aqueles grupos que têm uma ligação tripla e uma ligação dupla. Exemplos de grupos alquinilo incluem, mas não se limitam a, etinilo (ÔC=CH), propargilo (ÔCH2C=CH), (E)ôpentô3ôenôlô inilo, e semelhantes. A não ser que de outro modo especificado, um grupo alquinilo tem de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 4 átomos de carbono. "Arilo" refereôse a qualquer grupo derivado a partir de um ou mais anéis aromáticos, é que, um anel aromático individual, um sistema de anel bicíclico ou um multicíclico. Grupos arilo incluem, mas não se limitam a, aqueles grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, um anião ciclopentadienilo, naftaleno, fluoranteno, fluoreno, indano, perileno, fenaleno, fenantreno, pireno e semelhantes. "Arilalquilo" (também "aralquilo") refereôse a qualquer combinação de um ou mais grupos arilo e um ou mais grupos alquilo. Grupos arilalquilo incluem, mas não se limitam a, aqueles grupos derivados de benzilo, tolilo, dimetilfenilo, 2ôfeniletanô lôilo, 2ônaftilmetilo, fenilmetilbenzilo, 1,2,3,4ôtetrahidronapthilo, e semelhantes. Um grupo arilalquilo compreende de 6 a cerca de 30 átomos de carbono, por exemplo, o grupo alquilo pode compreender de 1 a cerca de 10 átomos de carbono e o grupo arilo pode compreender de 5 a cerca de 20 átomos de carbono. "Cicloalquilo" refereôse a um grupo alquilo cíclico. Um grupo cicloalquilo pode ter um ou mais anéis cíclicos e inclui grupos fusionados e unidos por ponte. Exemplos incluem, mas não se limitam a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, metilcicloproilo (ciclopropilmetilo), etilciclopropilo, e semelhantes. "Halo" e "halogénio" referemôse a fluoro, cloro, bromo e iodo. "Haloalquilo" refereôse a um alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio são, cada um, substituídos por um halogénio. Exemplos incluem, mas não se limitam a, ôCH2CI, ÔCH2F, ôCH,Br, ÔCFCIBr, ÔCH2CH2CI, ÔCH2CH2F, ÔCF3, ÔCH2CF3, ô CH2CCI3, e semelhantes, bem como grupos alquilo tal como perfluoroalquilo em que todos os átomos de hidrogénio são substituídos por átomos de flúor. "Heteroalquilo" refereôse a um alquilo em que um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogénio associados) são, cada um, independentemente substituídos com heteroátomos ou grupos heteroatómicos iguais ou diferentes. Heteroátomos incluem, mas não se limitam a, N, P, o, S, etc. Grupos heteroatómicos incluem, mas não se limitam a, ôNRô, ôOô, ôSô, ôPHô, ÔP(0) 2ô, ÔS(0)ô , ÔS (0) 2ô, e semelhantes, onde R é H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo ou cicloheteroalquilo. 0 termo "heteroalquilo" inclui heterocicloalquilo (um grupo heteroalquilo cíclico), alquilôheterocicloalquilo (um grupo CiôC6 alquilo linear ou ramificado unido a um grupo heteroalquilo cíclico), e semelhantes. Grupos heteroalquilo incluem, mas não se limitam a, Ô0CH3, ÔCH20CH3, ÔSCH3, ÔCH2SCH3, ÔNRCH3, ô CH2NRCH3, e semelhantes, onde R é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, ou heteroarilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Um grupo heteroalquilo compreende de 1 a cerca de 10 átomos de carbono e heteroátomos, por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono e heteroátomos. "Heteroarilo" refereôse a um grupo arilo em que um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogénio associados) são, cada um, independentemente substituídos com heteroátomos ou grupos heteroatómicos iguais ou diferentes, como definido acima. Grupos heteroarilo incluem, mas não se limitam a, grupos derivados de acridina, benzoimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol, imidazopiridina, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e semelhantes. "Heteroarilalquilo" refereôse a um grupo arilalquilo em que um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogénio associados) são independentemente substituídos com heteroátomos ou grupos heteratómicos iguais ou diferentes, como definido acima. Grupos heteroarilalquilo incluem, mas não se limitam a, grupos derivados de grupos heteroarilo com substituintes de alquilo (por exemplo, metilpiridinas, etiltiofenos, metiltiazóis, dimetilisoxazóis, etc.), grupos heteroarilo hidrogenados (dihidroquinolinas, por exemplo, 3,4ôdihidroquinolina, dihidroisoquinolinas, por exemplo, 1,2ôdihidroisoquinolina, dihidroimidazol, tetrahidroimidazol, etc.), indolina, isoindolina, isoindolonas (por exemplo, isoindolinôlôona), isatina, dihidroftalazina, quinolinona, espiro[ciclopropanoôl,1'ôisoindolin]ô3'ôona, e semelhantes. "Heterociclo," "heterocíclico," e "heterociclilo" referemôse a um anel não aromático individual saturado ou parcialmente insaturado ou um sistema de anel não aromático múltiplo com pelo menos um heteroátomo ou grupo heteroatómico, como definido acima. Heterociclos incluem, mas não se limitam a, grupos derivados de azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, quinuclidina, Nôbromopirrolidina, Nôcloropiperidina, e semelhantes. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" com relação a uma substância refereôse a essa substância que é geralmente considerada como segura e adequada para utilização sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, comensuram com uma razão razoável de benefício/risco. "Sal farmaceuticamente aceitável" refereôse a um sal de um composto é que farmaceuticamente aceitável e que possui (ou pode ser convertido a uma forma que possui) a atividade farmacológica desejada do composto parental. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou formados com ácidos orgânico tais como ácido acético, ácido benzenossulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanossulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido lático, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, 2ô ácido naftalenossulfónico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido pôtoluenossulfónico, ácido trimetilacético, e semelhantes, e sais formados quando um protão ácido presente no composto parental é substituído por um ião de metal, por exemplo, um ião de metal alcalino, um ião de metal alcalino terroso, ou um ião de alumínio; ou coordena com uma base orgânico tal como dietanolamina, trietanolamina, Nômetilglucamina e semelhantes. Estão também incluídos nesta definição amónio e sais de amónio substituído ou quaternizado. Listas representativas não limitativas de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em S.M. Berge et al., J. Pharma Sei., 66(1), lô 19 (1977), e Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21a edição, Lippincott,
Williams % Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), na p. 732, Quadro 38Ô5, ambos os quais são incorporados pelo presente documento por referência no presente documento. "Indivíduo" e "indivíduos" referemôse a seres humanos, animais domésticos (por exemplo, cães e gatos), animais de fazenda (por exemplo, gado, cavalos, ovelha, cabras e porcos), animais de laboratório (por exemplo, ratinhos, ratos, hamsters, porquinhosôdaôíndia, porcos, coelhos, cães, e macacos), e semelhantes. "Tratar" e "tratamento" de uma doença incluem os seguintes: (1) prevenir ou reduzir o risco de desenvolver a doença, isto é, fazendo com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam num indivíduo que pode ser exposto a ou predisposto à doença, mas que ainda não experimenta ou apresenta sintomas da doença, (2) inibir a doença, isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos, ou (3) aliviar a doença, isto é, causar a regressão da doença ou seus sintomas clínicos. "Quantidade eficaz" refereôse a uma quantidade que pode ser eficaz para provocar a resposta biológica, clínica, ou médica desejada, incluindo a quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratar uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento. A quantidade eficaz variará dependendo do composto, a doença e sua gravidade e a idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado. A quantidade eficaz pode incluir um intervalo de quantidades.
Entendeôse que combinações de grupos químicos podem ser usadas e será reconhecido pelos peritos ordinários na especialidade. Por exemplo, o grupo "hidroxialquilo," iria se referir a um grupo hidroxilo unido a um grupo alquilo. Um grande número de tais combinações pode ser prontamente previsto. São proporcionados também compostos em que de 1 a n átomos de hidrogénio unidos a um átomo de carbono podem ser substituídos por um átomo de deutério ou D, em que n é o número de átomos de hidrogénio na molécula. Como conhecido na especialidade, o átomo de deutério é um isótopo não radioativo do átomo de hidrogénio. Tais compostos podem exibir aumento de resistência ao metabolismo, e assim podem ser úteis para aumentar a semivida dos compostos quando administrado a um mamífero. Vejaôse, por exemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):5240527 (1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na especialidade, por exemplo, pela utilização de materiais de partida em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por deutério.
Os compostos de uma dada fórmula descrita no presente documento abrangem o composto revelado e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisómeros, tautómeros, solvatos, e formas deuteradas dos mesmos, a não ser que de outro modo especificado.
As composições farmacêuticas de compostos de Fórmula (I) (incluindo os compostos de Fórmulas (Ia) e (Ib) ) podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas por qualquer dos modos aceitos de administração de agentes que têm utilidades similares, por exemplo, como descrito em aquelas patentes e pedidos de patente incorporados por referência, incluindo vias retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intraôarterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parentericamente, intramuscularmente, subcutaneamente, oralmente, topicamente, como um inalante, ou via um dispositivo impregnado ou revestido tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria.
Num aspeto, os compostos descritos no presente documento podem ser administrados oralmente. Administração oral pode ser via, por exemplo, cápsula ou comprimidos com revestimento entérico. Na preparação das composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, próô fármaco, ou solvato do mesmo, o ingrediente ativo é usualmente diluído por um excipiente e/ou incluído dentro de tal veículo que pode ser na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, pode ser na forma de um material sólido, semissólido, ou líquido (como acima), que atua como um veículo, veículo ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saches, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), pomadas que contêm, por exemplo, até 10 % em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções injetáveis estéreis, e pós empacotados estéreis.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, microcristalina celulose, polivinilpirrolidona, celulose, estéril água, xarope, e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes tais como metil e propilhidroxiôbenzoatos; agentes adoçantes; e agentes aomatizantes.
As composições que incluem pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, próôfãrmaco, ou solvato do mesmo, pode ser formulado de modo a proporcionar libertação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao indivíduo por meio da utilização de procedimentos conhecidos na especialidade. Sistemas de entrega de fármaco de libertação controlada para administração oral incluem sistemas de bomba osmóticos e sistemas de dissolução que contêm reservatórios revestidos com polímero ou formulações de matriz polimérica de fármaco. Exemplos de sistemas de libertação controlada são dados em Patentes US N° 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; e 5.616.345. Uma outra formulação para utilização nos métodos da presente invenção utiliza dispositivos de entrega transdérmica ("emplastros"). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para proporcionar infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e utilização de emplastros transdérmicos para a entrega de agentes farmacêuticos são bem conhecidas na especialidade. Vejaôse, por exemplo, Patentes US N° 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais emplastros podem ser construídos para a entrega contínua, pulsátil, ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
As composições podem, em alguns formas de realização, ser formuladas numa forma farmacêutica unitária. O termo "formas farmacêuticas unitárias" refereôse a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido, cápsula, ampola). Os compostos são geralmente administrados numa quantidade farmaceuticamente eficaz. Em algumas formas de realização, para administração oral, cada unidade de dosagem contém de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg de um composto descrito no presente documento, por exemplo, de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, por exemplo, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, ou cerca de 300 mg. Noutras formas de realização, para administração parentérica, cada unidade de dosagem contém de 0,1 a 700 mg de um composto descrito no presente documento. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrado usualmente será determinado por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado e sua atividade relativa, a idade, peso, e resposta individual do indivíduo, e a gravidade dos sintomas do indivíduo.
Em certas formas de realização, níveis de dosagem podem ser de 0,1 mg a 100 mg por quilograma de peso corporal ao dia, por exemplo, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg por quilograma, por exemplo, de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg por quilograma. Tais níveis de dosagem podem, em certos casos, ser úteis no tratamento das condições indicadas acima. Noutras formas de realização, níveis de dosagem podem ser de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg por indivíduo ao dia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o veículo para produzir uma única forma farmacêutica variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. A unidade de formas farmacêuticas pode conter de 1 mg a 500 mg de um ingrediente ativo. A frequência de dosagem pode também variar dependendo do composto usado e a doença particular ou condição tratada. Em alguns formas de realização, por exemplo, para o tratamento de uma doença autoimune e/ou inflamatória, um regime de dosagem de 4 vezes ao dia ou menos é usado. Em algumas formas de realização, um regime de dosagem de 1 ou 2 vezes ao dia é usado. Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer indivíduo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção, combinação de fármaco e a gravidade da doença particular na terapêutica que está a sofrer o indivíduo.
Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal pode ser misturado com um excipiente farmacêutico para formar um composição de préôformulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, próôfármaco, ou solvato do mesmo. Ao se referir a estas composições de préô formulação como homogéneas, o ingrediente ativo pode ser disperso uniformemente ao longo da composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas farmacêuticas unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.
Os comprimidos ou pílulas dos compostos descritos no presente documento podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma farmacêutica que propicia a vantagem de ação prolongada, ou para proteger das condições ácidas do est0 mago. Por exemplo, o cmprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope em relação ao anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estS mago e permitir que o componente interno passe intato no duodeno ou tenha a libertação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como shellac, álcool cetílico, e acetato de celulose.
Kits que incluem um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo, e embalagens adequadas são proporcionados. Numa forma de realização, um kit inclui ainda instruções para utilização. Num aspeto, um kit inclui um composto de Fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e instruções para utilização dos compostos no tratamento das doenças ou condições descritas no presente documento.
Artigos de fabrico que incluem um composto de Fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, num recipiente adequado são proporcionados. 0 recipiente pode ser um frasco, jarra, ampola, seringa préôcarregada, e saco intravenoso.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser combinados com um ou mais agentes antiôcancro ou antiôinflamatórios adicionais, incluindo qualquer dos seguintes. Vários inibidores de cinase estão a ser usados e estão a ser desenvolvidos para tratar vários cancros. Por exemplo, a ativação da via de fosfatidilinositol 3ôcinase (PI3K) é observada em cancro humano, e agentes que inibem PI3K estão a ser investigados ou desenvolvidos como fármacos antiô cancro potenciais e para a utilização em terapêuticas antiô cancro. Inibidores adicionais de cinase incluem inibidores de tirosina cinase de baço (Syk) e Janus cinase (JAK). Outros agentes que inibem vias relacionadas são também de interesse como agentes antiôcancro ou antiôinflamatório, incluindo agentes que inibem a via de Ras/Raf/MEK/ERK e a via de PI3K/PTEN/Akt/mT0R. Como descrito no presente documento, tais inibidores incluem agentes que inibem todas as subclasses de um alvo (por exemplo, PI3K alfa, beta, delta e gama), agentes que inibem primariamente uma subclasse, e agentes que inibem um subconjunto de todas as subclasses. Os compostos de Fórmula (I) podem também ser combinados com um ou mais agentes antiôcancro ou antiô inflamatórios adicionais incluindo inibidores ou antagonistas de lisil oxidaseôlike 2 (L0XL2), e inibidores ou antagonistas de recetor de adenosina A2B.
Em vários aspetos, os compostos de Fórmula (I) podem ser combinados com um ou mais inibidores de cinase. Exemplos de inibidores de cinase incluem inibidores de PI3K, inibidores de Syk e inibidores de JAK.
Exemplos de inibidores de PI3K incluem o Composto A, Composto B, e Composto C:
(Composto C).
Exemplos adicionais de inibidores de PI3K incluem XL147, BKM120, GDCÔ0941, BAY80Ô6946, PXÔ866, CH5132799, XL756, BEZ235, e GDCÔ0980.
Inibidores de mTOR incluem OSIÔ027, AZD2014, e CCÔ223.
Inibidores de AKT incluem MKÔ2206, GDCÔ0068 e GSK795.
Exemplos de inibidores de
Syk incluem o composto D: (Composto D).
Inibidores de Syk adicionais incluem R788 (fostamatinib), RÔ406 (tamatinib), e PRT062607.
Exemplos de inibidores de JAK incluem Composto E:
(Composto E).
Inibidores de JAK adicionais incluem Ruxolitinib, Tofacitinib, Baricitinib, CYT387, Lestaurtinib, Pacritinib, e TG101348.
Noutros aspetos, os compostos de Fórmula (I) podem ser combinados com um ou mais inibidores ou moduladores (por exemplo, antagonistas) de L0XL2, recetor de adenosina A2B, MMPÔ9, ASKl, BTK, mTOR, HDAC, e MEK.
Noutros aspetos, os compostos de Fórmula (I) podem ser combinados com um ou mais componentes de terapêutica de CHOP (ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina, Prednisolona).
Noutros aspetos, os compostos de Fórmula (I) podem ser combinados com um ou mais de ribavirina e interferão.
Noutros aspetos, os compostos de Fórmula (I) podem ser combinados com um ou mais agentes que ativam ou reativam o vírus da imunodeficiência humana (VIH) latente. Por exemplo, os compostos de Fórmula (I) podem ser combinados com um inibidor de histona desacetilase (HDAC) (listado acima) ou um ativador de proteína cinase C (PKC). Por exemplo, os compostos de Fórmula (I) podem ser combinados com romidepsina ou panobinostat.
EXEMPLOS MétodosGerais. A síntese de certos compostos, e intermediários usados para preparar os compostos, é pormenorizada nas seguintes seções. Os números de composto são listados para conveniência.
Todas as operações que envolvem materiais sensíveis a humidade e/ou oxigénio foram conduzidas sob uma atmosfera de azoto seco em vidraria préôseca. A não ser que indicado de outro modo, os materiais foram obtidos a partir de fontes comercialmente disponíveis e usados sem purificação adicional. A cromatografia flash foi realizada num Isco Combiflash Companion usando cartuchos de sílica gel RediSep Rf de Teledyne Isco. A cromatografia em camada fina foi realizada usando placas préôrevestidas compradas de E. Merck (sílica gel 60 PF254, 0,25 mm) e manchas foram visualizadas com luz ultravioleta de comprimento longo seguido de um reagente de coloração apropriado.
Os espetros de ressonância magnética nuclear ("RMN") foram registados num espectrómetro de ressonância Varian 400 MHz. Os deslocamentos químicos de 1H RMN são dados em campo baixo de partes por milhão (δ) de tetrametilsilano ("TMS") usando TMS ou o sinal de solvente residual (CHC13 = δ 7,24, DMSO = δ 2,50) como padrão interno. A informação de 1H RMN é tabulada no seguinte formato: multiplicidade (s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto,· m, multipleto), constante(s) de acoplamento (J) em Hertz, número de protões. 0 prefixo ap é ocasionalmente aplicado em casos onde a multiplicidade de sinal verdadeiro não foi resolvida e 1 indica que o sinal em questão foi alargado.
Os compostos foram nomeados usando ChemBioDraw Ultra Versão 12.0. A análise de LCMS foi realizada usando um espetrómetro PE SCIEX API 2000 com uma coluna C 18 de 5 mícrones
Fenomenex Luna. A HPLC preparativa foi realizada num manuseador de líquido Gilson HPLC 215 com uma coluna Fenomenex (Gemini 10 □" C18, 110A) e um detetor UV/VIS 156.
Quando a produção de materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados de modo análogo aos métodos conhecidos na especialidade ou como revelado nos Exemplos. Um perito na especialidade apreciará que metodologias sintéticas são descritas no presente documento somente representativos de métodos para a preparação dos compostos descritos no presente documento, e que outros métodos conhecidos e variantes de métodos descritos no presente documento podem ser usados. Os métodos ou caraterísticas descritos em vários Exemplos podem ser combinados ou adaptados de várias maneiras para proporcionar vias adicionais de preparação dos compostos descritos no presente documento. Métodos para obter os novos compostos descritos no presente documento serão aparentes aos peritos ordinários na especialidade, procedimentos descritos em, por exemplo, os esquemas de reação e exemplos a seguir, e nas referências citadas no presente documento.
EXEMPLOS Métodos para obter os novos compostos descritos no presente documento serão aparentes aos peritos ordinários na especialidade, com procedimentos adequados a ser descritos, por exemplo, nos esquemas de reação e exemplos a seguir, e nas referências citadas no presente documento.
Esquema 1
0 composto de Fórmula (lôa) pode ser preparado por meio do acoplamento de Suzuki de um composto de composto comercialmente disponível de Fórmula (a) a éster de ácido isoxazol borónico comercialmente disponível mostrado acima na presença de uma base. Os substituintes X no composto (a) pode ser qualquer grupo abandonante apropriado (por exemplo. Cl, Br, I, OTf) . Catalisadores adequados podem incluir catalisadores de paládio, tal como dicloreto de (1,3ôbis(2,6ôdiisopropilfenil)imidazolideno)(3ô cloropiridil) paládio(II) (PeppsiôiPr). Bases adequadas podem incluir, por exemplo, carbonato de césio ou 1,8ô diazobicicloundecô7ôeno. Solventes adequados podem incluir uma combinação de solventes orgânicos e água, incluindo, por exemplo, 1,4ôdioxano, THF, dimetoxietano ou dimetilformamida e água. A reação é levada a cabo num solvente apropriado sob azoto, numa temperatura elevada de cerca de 70 °C a 150 °C, durante cerca de 30 segundos a 5 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, a reação é deixada a arrefecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação pode ser dividida em partições entre uma fase aquosa e uma fase orgânica. A fase aquosa é descartada, e a fase orgânica concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por meio de cromatografia líquida de alto desempenho em fase reversa, eluindo com uma mistura de solventes apropriada tal como acetonitrilo e água, para isolar os compostos de Fórmula (A) .
Um outro método exemplar de preparação de compostos de Fórmula (B) é mostrado em Esquema de Reação N° 2.
Esquema 2
Etapa 1 ô Preparação da Fórmula (Bôl) 0 composto de Fórmula (Bôl) pode ser preparado por meio do acoplamento de Suzuki de um composto de composto heterociclo aromático substituído por cloroôbromo comercialmente disponível que pode carregar um anel heteroarilo adicional como mostrado acima como duas ligações de união variáveis a éster de ácido isoxazol borónico comercialmente disponível mostrado acima na presença de uma base. Catalisadores adequados podem incluir catalisadores de paládio, tal como [1,1'ô Bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio(II). Bases adequadas podem incluir, por exemplo, carbonato de césio ou 1,8ôdiazobicicloundecô7ôeno. Solventes adequados podem incluir uma combinação de solventes orgânicos e água, incluindo, por exemplo, 1,4ôdioxano, THF, dimetoxietano ou dimetilformamida e água. A reação é levada a cabo num solvente apropriado sob azoto, numa temperatura elevada de cerca de 70 °C a 150 °C, durante cerca de 30 segundos a 5 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, a reação é deixada a arrefecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação pode ser dividida em partições entre uma fase aquosa e uma fase orgânica. A fase aquosa é descartada, e a fase orgânica concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por meio de cromatografia líquida de alto desempenho em fase reversa, eluindo com uma mistura de solventes apropriada tal como acetonitrilo e água, para isolar os compostos de Fórmula (Bôl) . 0 composto de Fórmula (Bôl) pode também ser purificado por outros meios convencionais, tal como cromatografia em sílica gel.
Etapa 2 ô Preparação da Fórmula (Bô2) 0 composto de Fórmula (Bô2) pode ser preparado por meio do acoplamento de Suzuki de um composto de Fórmula (Bô 1) a derivados de ácido borónico comercialmente disponíveis que portam substituinte R3 como definido na memória descritiva para os compostos de Fórmula (I). Catalisadores adequados podem incluir catalisadores de paládio, tal como dicloreto de (1,3ôbis(2,6ô diisopropilfenil)imidazolideno)(3ô cloropiridil) paládio(II) (PeppsiôiPr). Bases adequadas podem incluir, por exemplo, carbonato de césio ou l,8ô diazobicicloundecô 7ôeno. Solventes adequados podem incluir uma combinação de solventes orgânicos e água, incluindo, por exemplo, 1,4ô dioxano, THF, dimetoxietano ou dimetilformamida e água. A reação é levada a cabo num solvente apropriado sob azoto, numa temperatura elevada de cerca de 70 °C a 150 °C, durante cerca de 30 segundos a 5 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, a reação é deixada a arrefecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação pode ser dividida em partições entre uma fase aquosa e uma fase orgânica. A fase aquosa é descartada, e a fase orgânica concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por meio de cromatografia líquida de alto desempenho em fase reversa, eluindo com uma mistura de solventes apropriada tal como acetonitrilo e água, para isolar os compostos de Fórmula (Bô2).
Um outro método exemplar de preparação de compostos de Fórmula (Cô2) é mostrado em Esquema de Reação N° 3.
Esquema 3
Fórmula (C-2)
Etapa 1 ô Preparação da Fórmula (Côl)
Um reagente de fornecimento de carbono apropriado é feito reagir com o composto de Fórmula (Côl) (com substituinte Q como H ou metilo) num solvente apropriado, e deixado a reagir durante um período de tempo tal como 1Ô5 horas numa temperatura elevada de 80Ô150 °C. Solventes apropriados incluem solventes orgânicos tais como tetrahidrofurano. Quando a reação estiver substancialmente completa, o composto de (Côl) é isolado por meio da remoção de solvente sob vácuo e purificação por meios convencionais, tal como recristalização ou trituração numa mistura de solventes apropriada, tal como hexanos e acetato de etilo.
Etapa 2 ô Preparação da Fórmula (Cô2) 0 composto de Fórmula (Cô2) pode ser preparado por meio do acoplamento de Suzuki de um composto de Fórmula (Cô 1) ao ácido borõnico mostrado acima na presença de uma base. Como mostrado acima, o ácido borónico é substituído com fenilo ligado a carbono, naftilo, ou grupo R3 de heteroarilo como definido na memória descritiva para os compostos de Fórmula (I). Deveria ser entendido que ésteres de boronato, ou outros complexos de boro apropriados (isto é, sais de ÔBF3K, etc.) podem também ser usados no lugar de um ácido borõnico. Catalisadores adequados podem incluir catalisadores de paládio, tal como dicloreto de (1,3ô bis(2,6ôdiisopropilfenil)imidazolideno) (3ôcloropiridil) paládio(II) (PeppsiôiPr). Bases adequadas podem incluir, por exemplo, carbonato de césio ou 1,8ôdiazobicicloundecô7ô eno. Solventes adequados podem incluir uma combinação de solventes orgânicos e água, incluindo, por exemplo, 1,4ô dioxano, THF, dimetoxietano ou dimetilformamida e água. A reação é levada a cabo num solvente apropriado sob azoto, numa temperatura elevada de cerca de 70 °C a 150 °C, durante cerca de 30 segundos a 5 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, a reação é deixada a arrefecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação pode ser dividida em partições entre uma fase aquosa e uma fase orgânica. A fase aquosa é descartada, e a fase orgânica concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por meio de cromatografia líquida de alto desempenho em fase reversa, eluindo com uma mistura de solventes apropriada tal como acetonitrilo e água, para isolar os compostos de Fórmula (CÔ2) . Alternativamente, o composto de Fórmula (Cô2) pode ser purificado por outros meios convencionais, tal como cromatografia em sílica gel ou recristalização.
Quando as reações são descritas no presente documento substancialmente completas, a reação pode ser deixada a arrefecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação pode então ser concentrada e purificada por qualquer método adequado, incluindo, por exemplo, cromatografia em sílica gel ou HPLC preparativa para obter o composto de Fórmulas (I) , (Ia) , e (Ib) , incluindo cada um dos compostos nos exemplos proporcionados a seguir.
Etapa 3: Preparação da Fórmula (C:L0C5) O composto de Fórmula (CÔ4, CÔ5 e CÔ6) pode ser preparado como se segue: Reagir (Côl) com uma fonte de carbonilo apropriada como descrito anteriormente propicia (CÔ2) . (Cô2) é então feito reagir com reagentes metalados de alquilo ou arilo (por exemplo, mas não se limita a Li ou Mg) a carbinóis simétricos (Cô4), ou convertido à amida de Weinreb (Cô3) seguido de reação com reagentes metalados de alquilo e arilo para propiciar cetona (Cô5). Cetona (Cô5) pode então ser feito reagir de novo com reagentes metalados de alquilo e arilo para propiciar o carbinol assimétrico (Cô6) .
Alternativamente, os compostos acima podem ser preparados por meio da conversão de (Côl) ao 2ôalcoxiô benzimidazol (Cô7) correspondente, que é então convertido ainda a (Cô4) incluindo (CÔ6) usando os métodos acima.
Esquema 3
Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar certas formas de realização preferidas. Deveria ser apreciado pelos peritos na especialidade que as técnicas reveladas nos exemplos que se seguem representam técnicas descobertas pelo inventor que funcionam bem na prática da invenção, e assim pode ser considerado que constituem certos modos preferidos para a sua prática. No entanto, os peritos na especialidade deveriam, à luz da presente revelação, apreciar que muitas alterações podem ser feitas nas formas de realização específicas que são reveladas, e ainda obter um resultado igual ou similar sem se afastar do espírito e âmbito da invenção.
As seguintes abreviaturas são usadas nos Exemplos a seguir: DME l,2ôdimetoxi etano DMF dimetilformamida
EtOAc acetato de etilo ácido 4ô(2ôhidroxietil)ôlô
Hepes piperazinaetanossulfónico mCPBA ácido meta cloroperbenzoico
MeCN acetonitrilo NBS Nôbromosucinimida
PeppsiôiPr iPr ou PEPPSI™ôiPr) (ou PEPPSI dicloreto de (1,3ôbis(2,6ô diisopropilfenil)imidazolideno)(3ô loropiridil)paládio(II) [1,lôBis(difenilfosfino)
PdCI2dppf ferroceno]dicloropalãdio (li) P0C13 cloreto de fosforilo fr fator de retenção TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano
Exemplo 1 N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-ΙΗ-benzo [d]imidazol-4-sulfonamida
2,3ôDiaminoôNôciclopentilô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ô il)benzenossulfonamida (58 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml). Ã solução foi adicionado CDI (360 mg, 4 mmol) e TEA (1 ml) . A reação foi aquecida a 150 °C em microôondas durante 10 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0Ô100 % CH3CN/H20) para propiciar Nôciclopentilô6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô 2ÔOXOÔ2,3ôdihidroôlHôbenzo[d]imidazolô4ôsulfonamida.
Ci7H2oN404S. 377,0 (Mâl) . RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,34 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 3,6303,58 (m, 1H) , 2,41 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 1,7001,60 (m, 4 H), 1,4901,31 (m, 4H) .
Exemplo 2 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
6ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ô4ôiodoôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona (38,9 mg, 0,11 mmol) foi tratada com ácido6ô metilquinolinô5ôil borónico (30,9 mg, 0,165 mmol, 1,5 equiv.) , 2MôNa2C03 (aq) (1 ml) na presença de PEPPSI iPr (3,7 mg, 0,0055 mmol, 0,05 equiv) em 1,4ôdioxano (3 ml) a 150 °C durante 20 min em reator de microôondas (Biotage, Optimizer). À mistura de reação foram adicionados água (30 ml) e EtOAc (70 ml) . O conjunto foi filtrado através de Celite (3 g) e, em seguida, a camada orgânica foi separada do filtrado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04 O solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por uma HPLC preparativa (5Ô95 13 de acetonitrilo: água com 0,05 0 de ácido trifluoroacético, numa coluna Fenomenex Luna C18) e uma cromatografia em sílica gel (MeOH:CH2C12 = 3:97-10:90) para dar 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(ôômetilquinolinô 5ôil)ô lHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona. 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(6ômetilquinolinô5ôil)ô lHôbenzo [d] imidazolô2 (3H) ôona: C22H18N4O2. MS. m/z 371,1 (Mâl) . XH RMN (MeOHÔd4) δ 9,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,58 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,95 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H) , 2,45 (S, 3H), 2,30 (s, 3H).
Exemplo 3 4,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
4,6ôbis(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona foi sintetizada usando 3,Sôdimetilô 4ô(4,4,5,5ô tetrametilôl,3,2ôdioxaborolanô2ôil)isoxazol e Cs2C03 do mesmo modo que com 06ô(3,Sôdimetilisoxazolô 4ôil)ô4ô(6ô metilquinolinô5ôil)ôl Hôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (Exemplo 2) .
Ci7Hi6N403, MS. 325,1 (mâl). XH RMN (MeOHôd4) δ 7,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 1,5 Hz, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2,35 (S, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Exemplo 4 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(2ôfenilpiridinô3ôil)ô lHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona foi sintetizada usando ácido 2ô fenilpiridinô3ôil borónico e Cs2C03 do mesmo modo que com 6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(6ômetilquinolinô5ô il)ô lHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (Exemplo 2). C23H18N4O2. MS. 383,1 (mâl) . ΧΗ RMN (MeOHôd4) δ 8,89 (dd, J = 5,7, 1,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 7,9, 1,5Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 5,7 Hz, 1H), 7,51 ô 7,39 (m, 5H), 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) .
Exemplo 5 4- (3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)- 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
4ô(1,4ôdimetilôl HôpirazolôSôil)Ô60(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôl Hôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona foi sintetizada usando 3,5ôdimetilô4ô(4,4,5,Sôtetrametilôl,3,2ô dioxaborolanô2ôil) ôlHôpirazol e Cs2C03 do mesmo modo que com 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(6ômetilquinolinô5ôil)ô lHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (Exemplo 2).
Ci7H17N502Ô MS. 324,1 (Mâl). XH RMN (MeOHÔd4) δ 7,51 (s, 1H) , 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,74 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). Exemplo 6 5- (6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona
Etapa 1: Preparação de lômetilô5ô(4,4,5,5ôtetrametilôl,3,2ô dioxaborolanô2ôil)Ô3,4ôdihidroquinolinô2(lH)ôona
5ôbromoôlômetilô3,4ôdihidroquinolinô2(1H)ôona (171,4 mg, 0,714 mmol) foi tratada com 4,4,4',4',5,5,5',5'ô octametilô2,2'ôbi(1,3,2ôdioxaborolano) (272,0 mg, 1,071 mmol, 1,5 equiv.) , KOAc (210,2 mg, 2,14 2 mmol, 3,0 equiv) na presença de PdCl2dppf (26,1 mg, 0,0357 mmol, 0,05 equiv) em DMSO (4 ml) a 100 °C durante 20 min num reator de microô ondas. Ã mistura de reação foi adicionada água (30 ml) e EtOAc (70 ml) . A mistura foi filtrada através de Celite (3 g) e, em seguida, a camada orgânica foi separada do filtrado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por uma HPLC preparativa (5Ô95 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético, numa coluna Fenomenex Luna Cl 8) e uma cromatograf ia em sílica gel (MeOH: CH2C12 = 3:97-10:90) para dar lômetilô5ô (4,4,5,5ôtetrametilôl,3,2ô dioxaborolanô2ôil)Ô3,4ô dihidroquinolinô2 (1H) ôona (117,2 mg). Ci6H22BN03 . MS. m/ z 389,1 (m+1).
Etapa 2: Preparação de 5ô(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ô OXOÔ2,3ôdihidroôlHôbenzo[d]imidazolô4ôil)ôlômetilô3,4ô dihidroquinolinô2( 1 H)ôona
5ô(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôoxoô2,3ôdihidroôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)ôlômetilô3,4ôdihidroquinolinô 2(1H)ô ona foi sintetizada usando lôrnetilôSô(4,4,5,Sôtetrametilô 1,3,2ôdioxaborolanô2ôil)Ô3,4ôdihidroquinolinô 2(1H)ôona e Cs2C03 do mesmo modo que com 6ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil) ô 4ô(6ômetilquinolinô5ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (Exemplo 2). 5ô(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôoxoô2,3ôdihidroôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)ôlômetilôS,4ôdihidroquinolinô 2(1H)ô ona: C22H20N4O3. MS. m/z 389,1 (Mâl) . XH RMN (MeOHôd4) δ 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,24 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,42 (s, 3H) , 2,88 Ô 2,64 (m, 2H) , 2,64 ô 2,46 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Exemplo 7 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-l-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1: Preparação de 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoô Nômetilô6ônitroanilina
Num balão contendo 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô2Ô iodoô6ônitroanilina (1000 mg, 2,78 mmol, 1 equiv) é adicionado DMF (15 ml, 0,2 M) antes de adicionar carbonato de césio (1,4 gm, 4,17 mmol, 1,5 equiv.) e idometano (260 ml, 4,17 mmol, 1,5 equiv) . Após uma hora, a reação foi extinta com água e a reação foi dividida em partições entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. A purificação foi levada a cabo por meio de cromatografia em coluna flash para fornecer 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoôNômetilô 6ônitroanilina (615 mg, 60 ã). LCMS (m/z âl) 373,85. XH RMN (400 MHz, cdcl3) δ 7,81 (t, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 2,97 (s, 3H), 2,40 (d, J = 16,8 Hz, 3 H), 2,26 (d, J = 14,2 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô6ôiodoô Nlômetilbenzenoôl,2ôdiamina
Num frasco de microôondas contendo 4ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoôNômetilô6ônitroanilina (610 mg, 1,64 mmol, 1 equiv) é adicionado EtOH (12 ml, 0,25 M) e cloreto de estanho (II) (622 mg, 3,28 mmol, 2 equiv) . A reação foi aquecida durante 30 min a 110 °C. A reação foi agitada em seguida em solução de NaOH a 2 N durante 20 minutos antes de ser dividida em partições entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. A purificação foi levada a cabo por meio de cromatografia em coluna flash para fornecer 4ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô6ôiodoôNlômetilbenzenoôl,2ô diamina. LCMS (m/z H 1) 344,02.
Etapa 3: Preparação de 5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoô lômetilôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona
Num balão contendo 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô6ô iodoôNlômetilbenzenoôl,2ôdiamina (299 mg, 0,87 mmol, 1 equiv) é adicionado THF (8 ml, 0,1 M) e GDI (282 mg, 1,74 mmol, 2 equiv). A reação foi aquecida durante 2 h a 120 °C. A reação foi então concentrada a vácuo e o sólido triturado com dietil éter antes de ser seco ao ar para fornecer 5ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlômetilôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um sólido amarelo claro. LCMS (m/z âl) 370,00.
Etapa 4: Preparação de 5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlô metilô7ô(6ômetilquinolinô5ôilôlHôbenzo[dlimidazolô2(3H)ôona
A um frasco de microôondas contendo 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlômetilôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona (40 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) foi adicionado ácido 3,5ô 6ômetilquinolinô5ôil borónico (51 mg, 0,27 mmol, 2,5 equiv.), Cs2C03 (141 mg, 0,43 mmol, 4 equiv.) e catalisador PEPPSI™ôIPr (8 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) e dissolvido em DMEôH20 (20 ml, 0,2 M, 2/1, v/v) . A mistura foi aquecida até 140C. Após 2 h, a reação foi completada. Após arrefecimento, a reação foi extraída com EtOAc e lavada com água e NH4C1 saturado. Após secagem com MgS04, foi filtrada e concentrada até a secura. A purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô lômetilô7ô(6ômetilquinolinô5ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona. LCMS (m/z âl) 385,23. XH RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,82 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 7,47 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,82 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 2,53 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H), 2,33 (S, 3H), 2,27 (s, 3H).
Exemplo 8 7-(1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)-5-(3,5-dimetiiisoxazoi_4_ il)-1-metil-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
A um frasco de microôondas contendo 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlômetilôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona (40 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) foi adicionado ácido 1,4ôdimetilôlHôpirazolô5ôilborónico (72 mg, 0,32 mmol, 3 equiv.), Cs2C03 (141 mg, 0,43 mmol, 4 equiv.) e catalisador PEPPSI™ôIPr (8 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) e dissolvido em DMEôH20 (20 ml, 0,2 M, 2/1, v/v) . A mistura foi aquecida até 140 °C. Após 1 h, a reação foi completada. Após arrefecimento, a reação foi extraída com EtOAc e lavada com água e NH4C1 saturado. Após secagem com MgS04, foi filtrada e concentrada até a secura. A purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 7ô(l,4ô dimetilôlHôpirazolôBô il)ô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlô metilôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona. LCMS (m/z âl) 338,19. :1H RMN (400 MHz, cd3od) δ 7,44 (s, 1H) , 7,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 3,65 (S, 3H) , .90 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,27 (s, 7H) , 1,95 (s, 3H).
Exemplo 9 7"(1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-lH-benzo[d]imidazolô2(3H)-ona
A um frasco de microôondas contendo 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôVôiodoôlômetilôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona (40 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) foi adicionado éster pinacol do ácido 3,5ôdimetilisoxazolô4ôborõnico (72 mg, 0,32 mmol, 3 equiv.) , Cs2C03 (141 mg, 0,43 mmol, 4 equiv.) e catalisador PEPPSI™ôIPr (8 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) e dissolvido em DMEô H20 (20 ml, 0,2 M, 2/1, v/v) . A mistura foi aquecida até 140 °C. Após 1 h, a reação foi completada. Após arrefecimento, a reação foi extraída com EtOAc e lavada com água e NH4C1 saturado. Após secagem com MgS04, foi filtrada e concentrada até a secura. A purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 7ô(1,4ôdimetilôlHôpirazolô5ôil)ô5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlômetilôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ô ona. LCMS (m/z âl) 339,15. XH RMN (400 MHz, cd3od) δ 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 3,11 (d, J = 14,5 Hz, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,35 ô 2,23 (m, 6H) , 2,15 (s, 3H) .
Exemplo 10 5,7-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
5,7ôDibromobenzo[d]oxazolô2(3H)ôona (100,0 mg, 0,341 mmol) foi tratada com 3,5ôdimetilô4ô(4,4,5,5ôtetrametilô 1,3,2ôdioxaborolanô2ôil)isoxazol (304,7 mg, 1,366 mmol, 4,0 equiv.) , 2MôNa2CO?1 (aq) (1 ml) na presença de PEPPSIôIPr (11,6 mg, 0,017 mmol, 0,05 equiv) em 1,4ôdioxano (3 ml) a 150 °C durante 10 min em reator de microôondas à mistura de reação foram adicionados água (3 0 ml) e EtOAc (70 ml) . A mistura foi filtrada através de Celite (3 g) e, em seguida, a camada orgânica foi separada do filtrado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por uma HPLC preparativa (5Ô95 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético, numa coluna Fenomenex Luna CIS) e uma cromatografia em coluna de sílica gel (MeOH:CH2C12 = 3:97010:90) para dar 5,7ôbis(3,5ôdimetilisoxazolô4ô il)benzo[d]oxazolô2(3H)ôona.
Ci7H15N304. MS. m/z 326,0 (M+l) . ΧΗ RMN (MeOHôd4) δ 7,08 (S, 1H) , 7,01 (S, 1H) , 2,433 (s, 3H) , 2,430 (s, 3H) , 2,28 (S, 3H), 2,27 (s, 3H).
Exemplo 11 5- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(6-metilquinolin-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
5ôBromoô7ôclorobenzo[d]oxazolô2(3H)ôona (100,0 mg, 0,4025 mmol) foi tratado com 3,5ôdimetilô4ô(4,4,5,5ô tetrametilôl,3,2ôdioxaborolanô2ôil)isoxazol (89,8 mg, 0,4025 mmol, 1,0 equiv.), DBU (183,8 mg, 1,2075 mmol, 3,0 equiv.) na presença de PdCl2dppf (14,7 mg, 0,02015 mmol, 0,05 equiv) em DMSO (3 ml) e água (1 ml) a 120 °C durante 1 h num banho de óleo. À mistura de reação foram adicionados água (30 ml) e EtOAc (70 ml) . A mistura foi filtrada através de Celite (3 g) e, em seguida, a camada orgânica foi separada do filtrado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por uma HPLC preparativa (5Ô95 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético, numa coluna Fenomenex Luna C18) e uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:EtOAc = 1:1) para dar 7ôcloroô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ô il)benzo[d]oxazolô2(3H)ôona.
Ci2H9C1N203. MS. m/z 265,0 (Môl), 267,0 (M+l).
Etapa 2:
7ôCloroô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)benzo[d]oxazolô 2(3H)ôona (20,8 mg, 0,0786 mmol) foi tratada com ácido 6ô metilquinolinôSôilborónico (44,1 mg, 0,2358 mmol, 3,0 equiv.) , Cs2C03 (153,7 mg, 0,4716 mmol, 6,0 equiv.) na presença de PEPPSI iPr (2,9 mg, 0,00393 mmol, 0,05 equiv) em 1,4ôdioxano (3 ml) e água (1 ml) a 150 °C durante 1 h num reator de microôondas. À mistura de reação foram adicionados água (30 ml) e EtOAc (70 ml) . A mistura foi filtrada através de Celite (3 g) e, em seguida, a camada orgânica foi separada do filtrado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por uma HPLC preparativa (5Ô95 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético, numa coluna Fenomenex Luna C18) para dar 5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô7Ô(6ômetilquinolinô5ô il)benzo[d]oxazolô2(3H)ôona. C22H17N3O3. MS. m/z 372,1 (m+1) . ΧΗ RMN (MeOHôd4) δ 9,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,6 9 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) Exemplo 12 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(2 -fenilpiridin-3 -il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
O composto do título foi sintetizado usando ácido 2ô fenilpiridinô3ôilborónico de uma maneira similar com 5ô (3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô7ô(6ômetilquinolinô5ô il)benzo[d]oxazolô2(3H)ôona (Exemplo li). C23H17N3O3. MS. 384,1 (mâl) . ΧΗ RMN (MeOHôd4) δ 8,02 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,0, 5,4 Hz, 1H) , 6,67 ô 6,55 (m, 5H) , 6,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 1,35 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
Exemplo 13 e Exemplo 14 (R) -6-(3,5-dimetil±soxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona e (S) -6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(R)ô6ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(6ômetilquinolinô5ô il) ôl Hôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona e (S)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(6ômetilquinolinô5ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona foram obtidos por meio da resolução do racemato (Exemplo 2) por meio de cromatografia em fluido supercrítico numa coluna quiral (25 ã de MeOH com 0,1 ã v/v de TFA numa coluna SFC Chiralpak ADôH.)
Primeiro composto que eluiu: (R)ô6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(6ômetilquinolmô5ôil)ôlHô benzo [d] imidazolô 2 (3H) ôona. C22H1.8N4O2. 371,1 (Mâl) . Tempo de retenção de SFC 3,525 min (Chiralpak ADôH 250 mm x 10 mm, 16 ml/min, tempo de execução de 10 minutos, forno de coluna a 40 °C, limitador de retropressão a 10 MPa) .
Espetros 1H RMN idênticos ao composto racémico.
Segundo composto que eluiu: (S)ô 60(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(6ômetilquinolinô5ôil)ôlHô benzo [d] imidazolô 2 (3H) ôona. C22H18N4O2 . 371,1 (mâl) . Tempo de retenção de SFC 4,992 min (Chiralpak ADôH 250 mm x 10 mm, 16 ml/min, tempo de execução de 10 minutos, forno de coluna a 40 °C, limitador de retropressão a 10 MPa) .
Espetros 1H RMN idênticos ao composto racémico.
Exemplo 15 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2,4-dimetilpiridin-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
6ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(2,4ôdimetilpiridinô3ô il)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona foi sintetizada usando ácido 2,4ôdimetilpiridinô3ôil borónico e Cs2C03 do mesmo modo que com o Exemplo 11.
Ci9H18N402 . MS. m/z 335,1 (mâl) . 1H RMN (MeOHôd4) δ 8,65 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H) , 2,43 (S, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Exemplo 16 Ácido 4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-4-il)cinolina-3- carboxílico
6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(4,4,5,5ôtetrametilô 1,3,2ôdioxaborolanô2ôi1)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (100,0, 0,282 mmol) e 5ôbromoô8ôcloroô6ômetilquinolina (94,0 mg, 0,4 22 mmol) foram tratadas com PdCl2dppf ·CH2C12 (20,6 mg, 0,028 mmol) na presença de 1,8ôdiazabicicloundecô 7ôeno (DBU, 300,0 mg, 1,971 mmol, 7,0 equiv) em DMSO (1 ml) e água (1 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 12 min em banho de óleo. A mistura de reação foi injetada em HPLC preparativa Gilson para dar ácido 4ô(6ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôoxoô2,3ôdihidroôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)cinolinaô3ô carboxílico. C21H15N5O4. MS. m/z 402,0 (Mâl) . XH RMN (400 MHz,
Metanolôd4) δ 8,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,09 (t, J = 8,8
Hz, I H) , 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) .
Exemplo 17 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-metilisoquinolin-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imldazol-2(3H)-ona
Sintetizado do mesmo modo que com esse do Exemplo 16. C22H18N4O2. MS. m/z 371,1 (mâl). ΧΗ RMN (400 MHz,
MetanolÔdJ δ 9,26 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,70 (t, J = 8,6 Hz, I H) , 7,64 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Exemplo 18 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-metilnaftalen-l-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Num Frasco de Processo Smith de 2Ô5 ml, 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô4ôiodoôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (100,0 mg 0,282 mmol), ácido (2ômetilnaftalenôlôil) borónico (176,0 mg, 0,946 mmol, 3,36 equiv), PEPPSIôiPr (19,2 mg, 0,028 mmol, 0,1 equiv) e Cs2C03 (337,0 mg, 1,126 mmol, 4 equiv) foram colocados. A mistura foi suspensa em 1,4ô dioxano (1,5 ml) e água (0,5 ml) sob N2. A mistura foi aquecida a 150 °C durante 75 min usando reator de microô ondas (Otimizador Biotage). Após um tratamento final aquoso, o produto bruto foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano / EtOAc 20:80) para dar 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(2ô metilnaftalenôlôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona. C23Hi9N302. MS. m/z 370,1 (Mâl) . XH RMN (400 MHz,
Metanolôd4) δ 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 7,45 ô 7,38 (m, 1H), 7,38 ô 7,33 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
Exemplo 19 4-(2- (difluorometil) -3-metilçpiinolin-4-il) -6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazolô2(3H)-ona
0 composto do título foi sintetizado do mesmo modo que com esse do Exemplo 17. C23H17FN4O2. MS. m/z 421,1 (mâl) . XH RMN (400 MHz,
Metanolôd4) δ 8,18 (d, J = 9,0 Hz, I H) , 7,83 ô 7,74 (m, 1H), 7,63 ô 7,57 (m, 1H), 7,45 (d, J = 9,4 Hz, I H), 7,23 ô 6,87 (m, 2H), 2,47 ô 2,40 (m, 6H), 2,30 (s, 3H).
Exemplo 20
Preparação de 4-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(6- metilquinolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imldazol-2(3H)-ona
Em Frasco de Processo Smith de 0,5 Ô2 ml, o intermediário (25,0 mg, 0,067 mmol) e NCS (36,3 mg, 0,135 mmol) foram dissolvidos em THF (2 ml) . A mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h num banho de óleo. A mistura de reação foi diretamente injetada em HPLC preparativa Gilson (5Ô95 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético, numa coluna Fenomenex Luna C18) para dar o produto desejado.
Ci9H18N402. MS. m/z 405,1 (mâl) , 407,1 (Mâ2âl) . XH RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 9,25 ô 9,05 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,47 ô 8,40 (m, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,96 Ô 7,90 (m, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 2,40 (s, 3/2H) , 2,39 (s, 3/2H) , 2,38 (s, 3/2H) , 2,34 (s, 3/2H) 2,21 (s, 3/2H), 2,19 (s, 3/2H).
Exemplo 21 5-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-4-il)-6-metil-l-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-2(1 H)-ona
Etapa 1:
5ôBromoô6ômetilquinolinô2(1H)ôona (103,5 mg, 0,435 mmol) foi suspensa em DMF (3 ml). À suspensão, foi adicionado NaH (17,4 mg 60 Kl em óleo mineral) à teperatura ambiente. Após 2 h de agitação, CF3CH2OTf (201,8 mg, 0,869 mmol) foi adicionado na mistura à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 h à mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml) . 0 conjunto foi extraído com AcOEt (30 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar o produto bruto. Purificação por PHPLC Gilson deu 5ôbromoô6ômetilôl(2,2,2ôtrifluoroetil)quinolinô 2(1H)ôona. :lH RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 7,58 (S, 2H) , 6,77 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 5,20 (q, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,52 (d, J = 1,0 Hz, 3H) .
Etapa 2:
Num Frasco de Processo Smith de 2Ô5 ml, o éster pinacol do ácido borónico (29,0 mg 0,82 mmol), o brometo (26,1 mg, 0,082 mmol, 1 equiv) , PEPPSIôiPr (2,8 mg, 0,004 mmol, 0,05 equiv) e Cs2C03 (53,2 mg, 0,163 mmol, 2 equiv) foram colocados. A mistura foi suspensa em 1,4ôdioxano e água sob N2. A mistura foi aquecida a 150 °C durante 20 min usando reator de microôondas (Otimizador Biotage). À mistura foram adicionados EtOAc (70 ml) e água (30 ml) . 0 conjunto foi filtrado através de Celite (3 g) e o filtrado foi lavado com salmoura (30 ml) , seco em Na2S04 e concentrado sob uma pressão reduzida. 0 material bruto obtido foi purificado por meio de HPLC preparativa Gilson para dar o produto desejado (23,0 mg, 60 ã). C24H19F3N4O3. MS. m/z 469,1 (Mâl) . XH RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 9,2
Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 5,26 (q, J = 13,3 Hz, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) .
Exemplo 22 5-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-4-il)-1,6-dimetilquinolin-2(1H)-ona
Etapa 1:
5ôbromoô6ômetilquinolinô2(1H)ôona (500,0 mg, 2,1 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com KHMDS (2,31 ml, 2,31 mmol, 1,1 equiv) a 0 °C durante 15 min. A mistura de reação foi adicionado Mel (0,26 ml 596,2 mg, 4,2 mmol, 2 equiv) foi adicionado na mistura a 0 °C. A mistura de reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite à mesma temperatura para formar uma precipitação. A precipitação foi retirada por filtração usando um filtro de vidro. 0 filtrado foi concentrado e purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano / EtOAc 50:50 to 0:100) para dar 5ô(6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôoxoô2,3ôdihidroôl Hô benzo[d]imidazolô4ôil)ôl,6ôdimetilquinolinô2(1 H)ôona como cristais incolores. C;L].H10BrNO. MS. m/z 469,1 (Mâl) .
Etapa 2:
5ô(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô2ÔOXOÔ2,3ôdihidroôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)ôl,6ôdimetilquinolinô2(1H)ôona foi sintetizada do mesmo modo que com esse do Exemplo 21. C23H20N4O3. MS. m/z 401,1 (mâl). XH RMN (400 MHz,
Metanolôd4) δ 7,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 9,6
Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) .
Exemplo 23 4-(3,5-diciclopropil-lH-pirazol-4-il)-6 - (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
0 composto de Exemplo 23 foi sintetizado do mesmo modo que com esse do Exemplo 22. C2iH21N502. MS. m/z 376,1 (Mâl) . XH RMN (400 MHz,
MetanolôdU) δ 7,05 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 1,8601,76 (m, 2H), 1,0000,90 (m, 4H), 0,87ô 0,78 (m, 4H).
Exemplo 24 4-(3,5-diciclopropil-lmetil-lH-pirazol-4-il)-6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
4ôBromoô3,5ôdiciclopropilôlômetilôlHôpirazol (50,0 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em DMF (3 ml) . À solução, foi adicionado NaH (17,6 mg 60 EH em óleo mineral, 0,44mmol, 2 equiv) à temperatura ambiente. Após 30 min de agitação, Mel (62,5 mg, 0,44 mmol, 2 equiv) foi adicionado na mistura â temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 20 min à mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml). 0 conjunto foi extraído com AcOEt (30 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar o produto bruto. Uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano / EtOAc 87:13 a 70:30) purificação deu 4ôbromoô3,Sôdiciclopropilôlômetilô lHôpirazol (51,8 mg, 97,6 13 ). C10H13BrN2. MS. m/z 241,0 (Môl + 1), 243,0 (M+l + 1).
Etapa 2:
4ô(3,5ôdiciclopropilôlômetilôlHôpirazolô4ôil)ô6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona foi sintetizada do mesmo modo que com esse do Exemplo 21. C23H20N4O3. MS. m/z 390,1 (mâl) . :1H RMN (400 MHz,
MetanolôdJ δ 6,98 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 1,8801,80 (m, 1H) , 1,6901,60 (m, 1H), 1,0000,60 (m, 6H), 0,3800,28 (m, 2H).
Exemplo 25 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2 -(4 -fluorofenil)piridin-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
Num Frasco de Processo Smith de 2ô5 ml, 2,3ô dibromopiridina (300,0 mg, 1,266 mmol), ácido 4ôfluorofenil borónico (177,2 mg, 1,266 mmol, 1 equiv) e Pd(PPh3)4 (73,2 mg, 0,063 mmol, 0,05 equiv) foram colocados. A mistura foi suspensa em 1,4ôdioxano (3 ml) e 2MôNa2C03 (1 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 10 min usando o reator de microôondas. À mistura foram adicionados EtOAc (70 ml) e água (30 ml) . 0 conjunto foi filtrado através de Celite (3 g) e o filtrado foi lavado com salmoura (30 ml) , seco em Na2S04 e concentrado sob uma pressão reduzida. 0 material bruto obtido foi purificado por meio de HPLC preparativa Gilson para dar 3ôbromoô2ô(4ô fluorofenil)piridina.
CivHvBrFN. MS. m/z 241,0 (Môl â 1), 243,0 (Mâl â 1) . Etapa 2:
Esta transformação foi realizada do mesmo modo que com esse do Exemplo 21. C23H17FN402. MS. m/z 401,1 (Mâl). XH RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 8,68 (dd, 1H, J = 4,8, 1,6 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,0, 4,6 Hz), 7,4207,35 (m, 2H) , 7,00 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Exemplo 26 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2 -(3 -fluorofenil)piridin-3 -il)-IH-benzo[d]lmldazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
3ôBromoô2ô(3ôfluorofenil)piridina foi sintetizada de uma maneira similar com 3ôbromoô2ô(4ôfluorofenil)piridina. CnH7BrFN. MS. m/z 241,0 (Môl â 1), 243,0 (Mâl â 1).
Etapa 2:
Esta transformação foi realizada do mesmo modo que com esse do Exemplo 21. C23H17FN402. MS. m/z 401,1 (mH 1). :lH RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,70 (dd, 1H, J = 4,8, 1,6 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,0, 4,8 Hz), 7,3007,22 (m, 1H), 7,1707,10 (m, 2H), 7,0606,96 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 1,0 Hz) , 6,68 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 2,21 (s, 3H) , 2,06 (S, 3H) .
Exemplo 27 4-(3,5-diciclopropilisoxazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol- 4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
1,3ôDiciclopropilpropanoôl,3ôdiona (300,0 mg, 1,971 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (162,0 mg, 2,365 mmol, 2 equiv) foram aquecidos a 100 °C em DMSO (1 ml) em banho de óleo. Após a reação ter sido completada, a mistura de reação foi diretamente injetada em HPLC preparativa Gilead para dar 4ôbromoô3,Sôdiciclopropilisoxazol.
CgHnON. MS. m/z 228,0 (môl â 1), 230,0 (mâl â 1).
Etapa 2:
3,SôDiciclopropilisoxazol (70,0 mg, 0,469 mmol) foi tratado com NBS (167,0 mg, 0,938 mmol, equlv) Em CH2C12 a temperatura ambiente durante 12 h. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida e o resíduo foi diretamente carregado numa cromatografia em coluna de sílica gel (hexano EtOAc 87:13) para dar 4ôbromoô3,5ô diciclopropilisoxazol. C9H10BrON. MS. m/z 228,0 (Môl â 1), 230,0 (Mâl â 1). Etapa 3:
Esta transformação foi realizada do mesmo modo que com esse do Exemplo 21. C21H20N4O3. MS. m/z 377,1 (Mâl). :iH RMN (400 MHz,
Metanolôd4) δ 7,05 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 2,43 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 1,90 (quin, 1H, J = 6,4 Hz), 1,60 (quin, 1H, J = 6,4 Hz), 1,01 (d, 4H, J = 6,4
Hz) , 0,91 (d, 4H, J = 6,4 Hz) .
Exemplo 28 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(8-fluoro-6-metilquinolin-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
3,5ôDiciclopropilisoxazol (70,0 mg, 0,469 mmol) foi tratado com NBS (167,0 mg, 0,938 mmol, 2 equiv) em CH2C12 à temperatura ambiente durante 12 h. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida e o resíduo foi diretamente carregado numa cromatografia em coluna de sílica gel (hexano EtOAc 87:13) para dar 5ôbromoô8ôfluoroô6ô metilquinolina (68,7 mg, 64,2 0 ). C9H10BrON. MS. m/z 239,9 (Môl â 1), 241,9 (mâl â 1). Etapa 2:
Esta transformação foi realizada do mesmo modo que com esse do Exemplo 21. C22Hi7FN402. MS. m/z 398,1 (Mâl). RMN (400 MHz,
Metanolôd4) δ 8,93 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7,70 (d, lid, J = 11,2 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 8,0, 4.0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 1,0
Hz), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Exemplo 29 -(3,5-diciclopropil-l(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
4ôBromoô3,5ôdiciclopropilôlô(2,2,2ôtrifluoroetil)ôlHô pirazol foi sintetizado de uma maneira similar com Bôbromoô 6ômetilôlô(2,2,2ôtrifluoroetil)quinolinô2(1H)ôona. CiiHi2BrF3N2. MS. m/z 309,0 (Môl â 1), 311,0 (Mâl â 1).
Etapa 2:
Esta transformação foi realizada do mesmo modo que com esse do Exemplo 21. C23H22F3N5O2. MS. m/z 458,1 (mH 1). ΧΗ RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 7,00 (d, EM, J = 1,0 Hz), 6,85 (d, EM, J = 1,0 Hz) , 4,95 (q, 2H, J = 9,6 Hz) , 2,43 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 1,9001,81 (m, EM), 1,6601,61 (m, EM), 1,4001,26 (m, 2H), 0,9400,68 (m, 6H), 0,4200,32 (m, 2H).
Exemplo 30 6-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-4-il)-7-metil-4,5-dihidro-lH-ben-zo[b]azepin-2(3H)-ona
Etapa 1:
5ôBromoô6ômetilô3,4ôdihidroquinolinô2(IH)ôona (477,7 mg, 1,998 mmol) foi tratada com NaN3 (194,8 mg, 0,938 mmol, 1,5 equiv) em MeS03H (3 g) a 0 °C a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi neutralizada com NaHCOj e extraída com EtOAc (30 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida e o produto bruto foi recristalizado a partir de EtOAc (10 ml) para dar 6ôbromoô 7ômetilô4,BôdihidroôlHôbenzo[b]azepinô2(3H)ôona.
CnHisBrON. MS. m/z 254,0 (Môl â 1), 256,0 (Mâl â 1). Etapa 2:
Esta transformação foi realizada do mesmo modo que com esse do Exemplo 21. C23H22N403. MS. m/z 403,1 (Mâl) . XH RMN (400 MHz, Metanolôd4) ô 8,93 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 1,0
Hz), 6,73 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 2,6002,22 (m, 4H), 2,41 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2,0401,94 (m, 3H) .
Exemplo 31 6 -(6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2 -oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-4-il)-7-metil-4,5-dihidro-lH- benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Etapa 1:
6 ÔB romoô 7 ôme t i1Ô4,SôdihidroôlHôbenzo[b]azepinô2(3H)ô ona (100,0 mg, 1,998 mmol) foi tratada com NaH (18,9 mg, 0,472 mmol, 1,2 equiv) em DMF (3 ml) a 0 °C a temperatura ambiente durante 30 min. À mistura foi adicionado Mel (111,7 mg, 0,787 mmol, 2 equiv). A mistura foi agitada até a temperatura ambiente durante 1 h A mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc (30 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano / EtOAc 87:13 a 50:50) para dar 6ôbromoôl,7ôdimetilô4,SôdihidroôlHôbenzo[b]azepinô 2(3H)ôona (88,5 mg, 83,9 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,16 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,400 1,90 (largo, 6H) .
Etapa 2:
Esta transformação foi realizada do mesmo modo que com esse do Exemplo 21. C24H24N4O3. MS. m/z 417,1 (Mâl) . :iH RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 7,34 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 6,73 (largo, 1H), 3,36 (s, 3H) , 2,6002,20 (m, 4H) , 2,41 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H).
Exemplo 32 4 -(8-cloro-6-metilquinolin-5-il)- 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
5ôBromoô8ôcloroô6ômetilquinolina foi sintetizada de uma maneira similar, usando 5ôbromoô8ôfluoroô6ô metilquinolina.
CioH8CIN. MS. m/z 258,0 (Môl â 1), 256,1 (Mâl ã 1), 260,0 (Mâlâ2) .
Etapa 2:
Uma mistura de 6ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô (4,4,5,5ôtetrametilôl,3,2ôdioxaborolanô2ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona (100,0, 0,282 mmol) e 5ôbromoô8ô cloroô6ômetilquinolina (72,2 mg, 0,282 mmol) foi tratada com PdCl2dppf *CH2C12 (20,9 mg, 0,028 mmol) na presença de 1,8ôDiazabicicloundecô7ôeno (DBU, 204,0 mg, 1,34 mmol, 4,76 equiv) em DMSO (0,2 ml) e água (0,2 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 120 °C em banho de óleo. A mistura de reação foi diluída com THF (3 ml) e purificada por meio de HPLC preparativa Gilson para dar 4ô(8ôcloroô6ô metilquinolinôSô il)ô6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona C22H17CIN4Q2. XH RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 8, 97 (d, 1H, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 9,6, 1,6 Hz), 8,08 (s, 1H) ,7,66 (dd, 1H, J = 9,6, 4,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,0
Hz), 2,44 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Exemplo 33 6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((7-fluoroquinolin-2-il)(hidroxi)(fenil)metil)-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
6ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô (metoxi(metil)carbamoil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo foi dissolvido em THF (3 ml) . À solução foi adicionada uma solução de cloreto de fenil magnésio (2 M em THF, 0,508 mmol, 0,254 mmol) a Ô78 °C. Após a adição, a reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 17 h à mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml). 0 conjunto foi extraído com AcOEt (30 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: EtOAc, 7:1 a 3:1) para dar 4ôbenzoilô6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo. C26H27N305, MS. m/z 462,2 (Mâl) .
Etapa 2:
A uma solução de 7ôfluoroô2ôbromoquinolina (54,1 mg) em THF (2 ml) foi adicionado BuLi (1,6 M, 0,25 ml) a Ô78 °C. Após 5 min, uma solução de fenil cetona (60,0 mg) em THF (1 ml) foi adicionado a Ô78 °C. A reação foi imediatamente deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml). 0 conjunto foi extraído com AcOEt (30 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. O solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi tratado com TFA para clivar o grupo Boc. 0 produto bruto foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: EtOAc, 7:1 a 3:1) para dar 4ôbenzoilô6ô (3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo. C26H27N305. MS. m/z 509,2 (ME 1) .
Etapa 3:
4ôBenzoilô6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (18,0 mg) foi dissolvido em EtOH (2 ml) e HC1 a 4 M/dioxano (2 ml) . A solução foi aquecida a 70 °C durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml). 0 conjunto foi extraído com EtOAc (30 ml x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) . 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: EtOAc, 7:1 a 3:1) para dar 4ôbenzoilô 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo. C28H21FN4O3. MS. m/z 481,1 (mâl) . XH RMN (400 MHz, Metanolôrt4) δ 8,31 (I, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H), 7,67 ô 7,56 (m, 3H), 7,40 ô 7,25 (m, 5H), 6,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Exemplo 34 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(fenil)(quinolin-2-il)metil)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(fenil)(quinolinô2ôil)metanol foi sintetizado de um modo similar com 4ôbenzoilô6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo. C30H26N4O3. MS. m/z 491,2 (Mâl).
6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô (hidroxi(fenil)(quinolinô2ôil)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2 (3H) ôona foi sintetizada de um modo similar como esse do Exemplo 33. C28H22N4O3. MS. m/z 463,1 (mâl).). ΧΗ RMN (400 MHz, Metanolô d4) δ 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,61 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,4007,26 (m, 5H) , 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Exemplo 35 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(piridin-2-il)(quinolin-2-il)metil)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)(quinolinô2ôil)metanol foi sintetizado de um modo similar com 4ôbenzoilô6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHôbenzo[d]imidazolô lô carboxilato de terc-butilo. C29H25N5O3. MS. m/z 492,2 (mâl).
6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(hidroxi(piridinô2ô il)(quinolinô2ôil)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona foi sintetizada de um modo similar como esse do Exemplo 33. C28H22N4O3. MS. m/z 463,1 (Mâl) . ) . XH RMN (400 MHz, Metanolô d4) δ 8,78 (dd, J = 6,6, 1,0 Hz, 1H) , 8,66 (d, J = 8,8 Hz, IH) , 8,47 (td, J - 8,8, 1,0 Hz, 1H) , 8,15 ô 8,03 (m, 3H) , 8.00 ô 7,83 (m, 3H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) .
Exemplo 36 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((7 -fluoroquinolin-2- II) (hidroxi) (piridin-2-il)metil)-IH-benzo Cd]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
(6ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(7ôfluoroquinolinô2ôil)(piridinô2ô il) metanol foi sintetizado de um modo similar com 4ô benzoilô6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo. C29H24FN5O3. MS. m/z 510,2 (mâl) .
Etapa 2:
6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô((7ôfluoroquinolinô2ô il)(hidroxi)(piridinô2ôil)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2 (3H) ôona foi sintetizada de um modo similar como esse do Exemplo 33. C27H20FN5O3. MS. m/z 482,1 (Mâl). ΧΗ RMN (400 MHz, Metanolô d4) δ 8,52 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H) , 8,26 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H), 7,84 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,72 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,2 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 2,28 (S, 3H), 2,11 (s, 3H).
Exemplo 37 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il) (hidroxi) (piridin-2-il)metil)-ΙΗ-benzo Ed]imidazol-2(3H)-ona
Ao cloreto de isopropil magnésio (1,32 ml, 2,64 mmol, 2 M em THF) em tolueno (4 ml) foi adicionada 2ôbromoô5ô f luoropiridina (388 mg, 2,05 mmol) em tolueno (1 ml) . Após 3,5 horas a solução de Grignard (1 ml, 0,6 5 mmol) foi adicionada ao 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô2 etoxipicolinoilôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,13 mmol) numa mistura 1:1 de tolueno/2ô metilôTHF (6 ml) a 0 °C e a mistura foi deixada a aquecer até 20 °C. Após 16 horas, a reação foi extinta com NH4C1 (aq) saturado (10 ml) , extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml), seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante (100 mg) foi submetido a desproteção diretamente. A 100 mg de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô ((5ôfluoropiridinô2ôil)(hidroxi)(piridinô2ô il)metil)ôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo bruto (100 mg) em etanol (3 ml) foi adicionado ácido clorídrico (0,2 ml, 0,8 mmol, 4 M em 1,4ôdioxano) . A mistura foi aquecida até 70 °C durante 0,5 horas e então concentrada a vácuo. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (25Ô50 % de acetonitrilo/água com 0,01 % de ácido trifluoroacético,
Gemini C18 5 μ) propiciou o sal TFA de 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô4ô((5ôfluoropiridinô2ô il)(hidroxi)(piridinô2ôil)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona como um sólido amarelo claro. C23Hi8FN503. 432,1 (MâH) . ΧΗ RMN (400 MHz, d3Ô acetonitrilo) δ 10,72 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 8,6 (m, 1H) , 7,87 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (m,1H), 6,87 (s, 1H), 6,51 (S, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H) . 19F RMN (376 MHz, d3ô acetonitrilo) 8074,7, 0130,95.
Exemplo 38 4-((2,6-difluorofenil) (5-fluoropiridin-2 - il)(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Ao lôbromoô2,4ôdifluorobenzeno (0,02 ml, 0,16 mmol) em THF (0,52 ml) a Ô78 °C foi adicionado nôbutillítio (0,12 ml, 0,18 mmol, 1,6 M em hexanos) . Após 3 0 minutos, 6ô (3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô(5ôfluoropicolinoil)ôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,10 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado gota a gota à reação. Após 60 minutos, a reação foi aquecida, extinta com NH4C1 (aq) saturado (10 ml), extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml), seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. Ao resíduo bruto em etanol (3,5 ml) foi adicionado ácido clorídrico (0,35 ml, 1,4 mmol, 4 M em 1,4ôdioxano) e a mistura foi aquecida até 70 °C num reator de microôondas durante 45 minutos. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (40Ô50 % de acetonitrilo/água com 0,01 % de ácido trif luoroacético, Gemini C18 5 μ) deu o sal trifluoroacetato de 4ô((2,6ôdifluorofenil)(5ôfluoropiridinô 2ôil)(hidroxi)metil)Ô6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um sólido branco. C24H47F3H4O3. 467,03 (M+H) . XH RMN (400 MHz, d3Ô acetonitrilo) δ 8,74 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 6,95 (m, 3H) , 6,70 (s, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) . 19F RMN (377 MHz, d3ôacetonitrilo) δ Ô77, ô 107, Ô131.
Exemplo 39 4-((2,4-di fluoro feni1) (5-fluoropiridin-2- il)(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Num processo sintético que segue esse descrito para o Exemplo 40, a reação de 6ô(3,Sôdimetilisoxazolô 4ôil)ô2ô etoxiô4ô(5ôfluoropicolinoil)ôlHôindolôlôcarboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,13 mmol) com a espécie de organolítio resultante de permuta de metal halogénio com lôbromoô2,4ô difluorobenzeno em dietil éter deu, após cromatografia em sílica gel, 4ô((2,4ôdifluorofenil)(5ôfluoropiridinô2ô il)(hidroxi)metil)ô6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô 2(3H)ôona como um sólido branco. C24H17F3N4O3 - 467,1 (MâH) . ^ RMN (400 MHz, d3Ô acetonitrilo) δ 8,68 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 6,99 Ô6,89 (m, 3H) , 6,50 (s, 1H), 5,56 (S, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, d3ôacetonitrilo) δ Ô105, ôl 11, Ô132.
Exemplo 40 4-((3,5-difluorofenil) {5-fluoropiridin-2 - il)(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Num processo sintético que segue esse descrito para o Exemplo 40, a reação de 6ô(3,Sôdimetilisoxazolô 4ôil)ô2ô etoxiô4ô(5ôfluoropicolinoil)ôlHôindolôlôcarboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,13 mmol) com a espécie de organolítio resultante de permuta de metal halogénio de lôbromoô3,5ô difluorobenzeno em dietil éter deu, após purificação de material final por meio de HPLC de fase reversa (40Ô50 ã de acetonitrilo/ãgua com 0,01 0 de ácido trifluoroacéico,
Gemini G18 5 μ) o sal trif luoroace tato de 4ô((3,5ô difluorofenil)(5ôfluoropiridinô2ôil)(hidroxi)metil)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona como um sólido branco. C24H17F3N403 . 467,1 (MâH) . 1H RMN (400 MHz, deÔDMSO) δ 10.73 (S, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 8,52 (m, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 2,25 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) . 19F RMN (377 MHz, d6ÔDMSO) δ Ô75, ôlll, Ô130. Exemplo 41 4-((2,5-difluorofenil) {5-fluoropiridin-2 - il)(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Num processo sintético que segue esse descrito para o Exemplo 40, a reação de 6Ô(3,Sôdimetilisoxazolô 4ôil)ô2ô etoxiô4ô(5ôfluoropicolinoil)ôlHôindolôlôcarboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,13 mmol) com a espécie de organolítio resultante de permuta de metal halogénio de lôbromoô2,5ô difluorobenzeno em dietil éter deu após purificação de material final por meio de HPLC de fase reversa (40Ô50 ã de acetonitrilo/água com 0,01 0 de ácido trifluoroacéico,
Gemini C18 5 μ) o sal trifluoroacetato de 4ô((2,5ô difluorofenil)(5ôfluoropiridinô2ôil)(hidroxi)metil)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona como um sólido branco. C24Hi7F3N403. 466,9 (MâH). XH RMN (400 MHz, D6ôDMSO) δ 10.74 (s, 1H) , 9,87 (s, 1H) , 8,48 (m, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,2107,07 (m, 3H) , 6,86 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 2,26 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) . 19F RMN (377 MHz, dsôDMSO) δ Ô76, Ô114, Ô120, Ô130.
Exemplo 42 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)(hidroxi)(2,4,5-trifluorofenil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Num processo sintético que segue esse descrito para o Exemplo 40, a reação de 6o(3,Sôdimetilisoxazolô 4ôil)ô2ô etoxiô4ô(5ôfluoropicolinoil)ôlHôindolôlôcarboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,13 mmol) com a espécie de organolítio resultante de permuta de metal halogénio de lôbromoô2,4,5ô trifluorobenzeno em dietil éter deu, após purificação de material final por meio de HPLC de fase reversa (40Ô50 % de acetonitrilo/água com 0,01 % de ácido trifluoroacético,
Gemini C18 5 μ), o sal trifluoroacetato de 60(3,50 dimetilisoxazolô4ôil)ô4ô((5ôfluoropiridinô2ô il)(hidroxi)(2,4,5ôtrifluorofenil)metil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um sólido branco. C24H16F4N403. 485,12 (MâH) . XH RMN (400 MHz, d3Ô acetonitrilo) , 8,69 (s, 1H) , 8,49 (s,lH), 7,59 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,52 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) . 19F RMN (377 MHz, d3ôacetonitrilo) δ Ô77, ô 110, Ô137, Ô135, Ô14 5.
Exemplo 43 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2- il)(hidroxi)(pirazin-2-il)metil)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona
Num processo sintético que segue esse descrito para o Exemplo 40, a reação de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô 4ôil)ô2ô etoxiô4ô(5ôfluoropicolinoil)ôlHôindolôlôcarboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,13 mmol) com a espécie de organolítio resultante de desprotonação de pirazina por LiTMP em THF (usando o método da literatura descrito em J. Org. Chem. 1995, 60, 3781Ô3786) . Após a desproteção final, os orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml) e salmoura (30 ml), e secos em Na2S04. A purificação por meio de cromatografia flash (0Ô100 % de hexanos/acetato de etilo) deu 6ô(3,Sôdimetilô isoxazolô4ôil)ô4ô((5ô fluoropiridinô2ôil)(hidroxi)(pirazinô2ôil)metil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um sólido branco. C22H17FN603 . 433,1 (M0 Η) . 1H RMN (400 MHz, d3ô acetonitrilo) , 8,88 (s, 1H) , 8,5608,44 (m, 3H) , 7,72 (m, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,57 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) . 19F RMN (377 MHz, d3ôacetonitrilo) δ ô 130.
Exemplo 44 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)(hidroxi)(6-(trifluorametil)piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
Ao cloreto de isopropilmagnésio (0,63 ml, 1,26 mmol, 2 M em THF) em tolueno (1,4 ml) foi adicionada 2ôbromoô5ô trlfluorometil piridina (300 mg, 1,6 mmol) em tolueno (4 ml). Após 3,5 horas, a solução de Grignard (1,9 ml, 0,8 mmol) foi adicionado ao 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ô etoxiô4ôformilôlHôindolôlôcarboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,2 6 mmol) em tolueno (9 ml) aO °Cea mistura foi deixada a aquecer até 20 °C. Após 16 horas, a reação foi extinta com NH4C1 (aq) saturado (10 ml), extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml) , seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. O produto não purificado resultante, 100 mg, foi tratado até a oxidação em 10 ml de DCM com reagente de periodinano de DessôMartin (154,1 mg, 0,34 mmol). Após 15 minutos, a reação foi extinta com Na2S203 (aq) saturado (10 ml) e extraída com diclorometano (3 x 10 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml) e salmoura (30 ml), e secos em Na2S04. A purificação por meio de cromatografia flash (0Ô50 % de acetato de etilo/hexano) propiciou 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô(6ô (trifluorometil)picolinoil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo (30 mg, 23 %) como um resíduo âmbar contaminado com aldeído não reagido. C26H25F3N4OÇ; : 531,0 (ti H).
Etapa 2:
Ao cloreto de isopropilmagnésio (1,32 ml, 2,64 mmol, 2 M em THF) em tolueno (4 ml) foi adicionado 2ôbromoô5ô fluoropiridina (388 mg, 2,05 mmol) em tolueno (1 ml). Após 3,5 horas a solução de Grignard (1 ml, 0,65 mmol) foi adicionada a 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô2 etoxipicolinoilôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,13 mmol) em tolueno (6 ml) a 0 °C e a mistura foi deixada a aquecer até 20 °C. Após 16 horas, a reação foi extinta com NH4C1 (aq) saturado (1,0 ml), extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml) , seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante (100 mg) foi dissolvido em etanol (3 ml) ao qual foi adicionado ácido clorídrico (0,2 ml, 0,8 mmol, 4 M em 1,4ôdioxano) . A mistura foi aquecida até 70 °C durante 0,75 horas e então concentrada a vácuo. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (25Ô50 % de acetonitrilo/água com 0,01 % de ácido trifluoroacético, Gemini C18 5 μ) propiciou o sal TFA de 6ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô((5ôfluoropiridinô2ô il)(hidroxi)(6ô(trifluorometil)piridinô2ôil)metil)Ô1HÔ benzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um sólido amarelo claro. C24H17F4N5O3. 500,12 (MâH) . 1H RMN (400 MHz, d3Ô acetonitrilo) δ 8,82 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,25 (s, 1H) , 2,31 (S, 3H) , 2,16 (s, 3H) . 19F RMN (377 MHz, d3Ô acetonitrilo) δ Ô68, Ô76, Ô131.
Exemplo 45 6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-2-etoxi-4-(hidroxi(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo
à 2ôbromoô5ôtrifluorometil piridina (200 mg, 0,89 mmol) em THF (4 ml) a Ô78 °C foi adicionado nôbutillítio (0,36 ml, 0,9 mmol, 2,5M em hexanos) . Após 15 minutos, 6ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ôformilôlHô indolôlô carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,16 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado gota a gota à reação. Após 60 minutos, a reação foi aquecida, extinta com água (10 ml), extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml), seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo resultante por meio de coluna flash (0Ô50 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou 30 mg de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô(hidroxi(5ô (trifluorometil)piridinô2ôil)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo que foi submetido diretamente a desproteção final. 30 mg (0,056 mmol) de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô2Ô etoxiô4ô(hidroxi(5ô(trifluorometil)piridinô2ô il)metil)ôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo foi dissolvido em 3 ml etanol, e ácido clorídrico (0,1 ml, 0,4 mmol, 4 M em 1,4ôdioxano) foram adicionados. A mistura foi aquecida até 70 °C durante 0,5 horas e então concentrada a vácuo. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (25ô 50 % de acetonitrilo/água com 0,01 % de ácido trifluoroacético, Gemini C18 5 μ) propiciou o sal TFA de 6ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(hidroxi(5ô (trifluorometil)piridinô2ôil)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona como um sólido amarelo claro. C;19H15F31N403 . 405,1 (M+H) . 1H RMN (400 MHz, d3ô acetonitrilo) δ 8,91 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 8,1, 1H), 7,70 (d, J = 8,1, 1H), 6,71 (m, 2H), 5.98 (s, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H) . 19F RMN (376 MHz, dgôacetonitrilo) δ 063,45, 074,7.
Exemplo 46 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(pirrolidin-2-il)metil)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
NôBocôpirrolidina (150 mg, 0,39 mmol) e TMEDA (0,2 ml, 158 mg, 1,36 mmol) foram dissolvidos em MeTHF seco (2,6 ml) sob Ar e arrefecidos até Ô78 °C. SecôBuLi (1,4 M, 0,97 ml, 1,3 6 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada a agitar a Ô78 °C durante 40 min. 6ô(3,5ô Dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ôforrnilôl Hô benzo[d]imidazolô lôcarboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,3 9 mmol) foi dissolvido em MeTHF (0,5 ml) e adicionado gota a gota via seringa à reação e deixado a agitar a Ô78 °C durante 10 minutos. A reação foi extinta com água e extraída três vezes com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, concentradas, e purificadas por meio de HPLC de fase reversa para dar 2ô((6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô lHôbenzo[d]imidazolô4ôil)(hidroxi)metil)pirrolidinaôlô carboxilato de terc- butilo (53 mg, 30 %) como um pó branco. O sólido (50 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 ml) e HC1 (1 ml) e aquecido durante 12 horas a 65 °C. A reação foi arrefecida e concentrada para propiciar o produto desejado como um pó branco. C17H2oN403 329,3 (M+l) . XH RMN (400 MHz, DMS0ôd6) δ 10,93 (s, 2H) , 10,83 (d, J = 11,8 Hz, 2H) , 9,07 (s, 2H) , 8,47 (s, 1H), 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,3 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,25 ô 3,07 (m, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 2,38 (S, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 2H), 1,96 (q, J = 7,4
Hz, 3H) , 1,86 (s, 2H) , 1,77 (s, 2H) , 1,67 (s, 1H) . (1:1,4 mistura de diastereómeros)
Exemplo 47 4-(3-ciclopropil-l-hidroxi-l-(piridin-2-il)propil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona
Metal magnésio (39,0 mg, 2,0 mmol) e iodo (um cristal) foi absorvido em dietil éter seco (1,2 ml) e (2ô bromoetil)ciclopropano (200 mg, 1,3 mmol) foi adicionado gota a gota até que a cor do iodo tenha desbotado. 0 restante foi então adicionado gota a gota ao longo de 15 minutos para manter um refluxo suave e então arrefecido até 0 °C. Brometo de (2ôciclopropiletil)magnésio (1,1 M, 0,38 ml, 0,41 mmol) foi adicionado a uma solução arrefecida (0 °C) de (6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô 1HÔ benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (50 mg, 0,14 mmol) em THF seco (1,0 ml) sob ãrgon e deixado a agitar durante 10 minutos. A reação foi extinta com água, extraída três vezes com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por meio de HPLC de fase reversa para dar 3ôciclopropilôlô(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ô il)ô2ô etoxiôlHôbenzo[d]imidazolô4ôil)ôlô(piridinô2ô il)propanôlôol intermediário. 0 intermediário foi absorvido em EtOH (1,5 ml) e 0,2 ml de HC1 concentrado e aquecido até 65 °C durante 2 horas e concentrado para propiciar o produto desejado como um pó branco. C23H24N4O3 405,2 (Mâl) . 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,73 (ddd, J = 5,8, 1,6, 0,7 Hz, 1H) , 8,43 (td, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J =
7,4, 5,7, 1,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 2,68 (ddd, J = 10,6, 8,6, 5,1 Hz, 2H) , 2,40 (S, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 1,37 (ddd, J = 11,8, 7,2, 4,7 Hz, 1H), 1,26 ô 1,13 (m, 1H), 0,76 ô 0,66 (m, 1H), 0,43 (ddt, J = 8,7, 5,4, 2,4 Hz, 2H), 0,06 Ô 00,05 (m, 2H).
Exemplo 48 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-etil-l-hidroxi-l-(piridin-2-il)butil)-ΙΗ-benzo[d]lmidazolô2(3H)-ona
(6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvida em THF seco (1,4 ml) e arrefecida até 0 °C. Brometo de pentanô3ôilmagnésio (2,0 M, 0,21 ml, 0,41 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada a agitar durante 10 min e então extinta com água. A reação foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água, concentradas, e purificadas por meio de HPLC de fase reversa para dar o intermediário lô(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)ô2ôetilôlô(piridinô2ôil)butanôlôol. 0 intermediário foi absorvido em EtOH (1,5 ml) e 0,2 ml de HC1 concentrado e aquecido até 65 °C durante 2 horas e concentrado para propiciar o produto desejado como um pó branco. C23H26N403 407,3 (M+l) . :LH RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 8,78 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (t, J - 6,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 6, 97 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 2,71 (s, 1H) , 2,41 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 1,8801,76 (m, 1H) , 1,59 ô 1,29 (m, 3H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 49 4-((2,6-difluorofenil)(hidroxi)(pirazin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
nôBuLi (0,58 ml, 0,93 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1,3ôdifluorobenzeno (0,102 ml, 0,1 mmol) em THF (5 ml) arrefecido até Ô78 °C e deixado a agitar durante 1 hora. 6ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô formilô lHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,52 mmol) em THF foi adicionado e a reação foi deixada a agitar durante 5 min a Ô78 °C, extinta com cloreto de amónio, extraída com EtOAc e concentrada. 0 material bruto foi então absorvido em DCM (2 ml) , periodinano de DessôMartin (290 mg, 0,78 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada a agitar durante 15 min. A reação foi extinta com Na2S203 sat., extraída com EtOAc, concentrada e purificada por meio de cromatografia em sílica gel para dar 4ô(2,6ôdifluorobenzoil)ô6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHôbenzo[d]imidazolô lô carboxilato de terc-butilo. nôBuLi (0,21 ml, 0,33 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,2,6,6ôtetrametilpiperidina (0,06 ml, 0,33 mmol) em THF (0,7 ml) a 0 °C e foi deixada a agitar durante 5 minutos. Pirazina (24 mg, 0,3 mmol) em THF (0,4 ml) foi adicionada e a reação foi agitada por uns 5 minutos adicionais e então arrefecida até Ô78 °C. 4ô(2,6ô
Difluorobenzoil)Ô6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,10 mmol) em THF (0,4 ml) foi adicionado, a solução foi deixada a agitar durante 5 minutos e então extinta com água. A solução foi extraída três vezes com EtOAc, lavada uma vez com salmoura e concentrada. 0 material bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa e então absorvido em EtOH (3 ml) e HC1 (0,1 ml) e aquecido até 65 °C durante 2 horas. A reação foi arrefecida e concentrada para propiciar desejado produto como um pó castanho claro. C25H2iF2N503 478,5 (mâl) . ]H RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 9,02 (s, 1H), 8,57 (d, J = 26,1 Hz, 2H), 7,44 (tt, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H) , 7,02 ô 6,89 (m, 4H) , 2,33 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) .
Exemplo 50 4-((2,6-difluorofenil) (hidroxi) (piridazin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 0 seguinte composto foi feito do mesmo modo que com esse do Exemplo 49, mas usando piridazina ao invés de pirazina.
C25H21F2N5O3 478,5 (Mâl). RMN (400 MHz, MetanolÔd4) S 9,48 (s, 1H) , 8,88 ô 8,81 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H) , 7,54 (tt, J = 8,4, 6,1 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J = 10,6, 8,6 Hz, 2H) , 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,91Ô 6,87 (m, 1H), 2,32 (s, SH), 2,15 (s, 3H).
Exemplo 51,
Exemplo 52, e Exemplo 53 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)(hidroxi)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)(hidroxi)(2,4,6-trifluorofenil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; e 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(fluorobis(5-fluoropiridin- 2-il)metil)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Ao cloreto de isopropilmagnésio (0,63 ml, 1,26 mmol, 2 M em tetrahidrofurano) em tolueno (1,4 ml) foi adicionada 2ôbromoô5ôfluoropiridina (184,6 mg, 1,05 mmol) em tolueno (0,48 ml) . Após 3,5 horas, a solução de Grignard (1,9 ml, 0,65 mmol) foi adicionada ao 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô 2ôetoxiô4ôformilôlHôindolôlôcarboxilato de terc-butilo (62,2 mg, 0,16 mmol) em tetrahidrofurano (9 ml) a 0 °C e a mistura foi deixada a aquecer até 20 °C. Após 16 horas, a reação foi extinta com NH4C1 (aq) saturado (10 ml) , extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml) , seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. A purificação por meio de cromatograf ia flash (0Ô50 % de acetato de etilo/hexano) propiciou 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô((5ô fluoropiridinô2ôil)(hidroxi)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo como um resíduo amarelo.
Ao 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô((5ô fluoropiridinô2ôil)(hidroxi)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo (41,2 mg, 0,09 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado ácido clorídrico (0,66 ml, 2,64 mmol, 4 M em l,4ôdioxano) . A mistura foi aquecida até 60 °C durante 6 horas e então concentrada a vácuo. A purificação por meio de HPLC fase reversa (25Ô50 % de acetonitrilo/ãgua com 0,01 % de ácido trif luoroacético, Gemini C18 5 μ) propiciou 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô 4ô((5ô fluoropiridinô2ôil)(hidroxi)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona como um sólido branco. C18H15FN4O3 - 335,03 (Mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSOÔdJ δ 10,73 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,03 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSOôd6) δ 076,42, Ô131,97.
Ao 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô((5ô fluoropiridinô2ôil)(hidroxi)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo (57 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado periodinano de Dessô Martin (154,1 mg, 0,34 mmol). Após 15 minutos, a reação foi extinta com Na2S203(aq) saturado (10 ml) e extraída com diclorometano (3 x 10 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml) e salmoura (30 ml) , e secos em Na2S04. Ã solução bruta foram adicionados N,Nô diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,26 mmol), 4ô (dimetilamino)piridina (6,8 mg, 0,05 mmol), e dicarbonato de diôterc-butilo (120,9 mg). Após 90 minutos, a mistura de reação foi lavada com água (2 x 30 ml) , seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (0Ô50 % de acetato de etilo/hexano) propiciou 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô(5ô fluoropicolinoil)ôl Hôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo como um resíduo âmbar.
Ao lôbromoô2,4,6ôtrifluorobenzeno (0,02 ml, 0,16 mmol) em dietil éter (0,52 ml) a Ô78 °C foi adicionado nôbutilô lítio (0,12 ml, 0,18 mmol, 1,6 M em hexanos) . Após 30 minutos, 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô(5ô fluoropicolinoil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,10 mmol) em dietil éter (1 ml) foi adicionado gota a gota à reação. Após 60 minutos, a reação foi aquecida, extinta com NH4C1 (aq) saturado (10 ml), extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml) , seca em Na2S04, e concentrado a vácuo. Ao resíduo bruto em etanol (3,5 ml) foi adicionado ácido clorídrico (0,35 ml, 1,4 mmol, 4 M em 1,4ôdioxano) e a mistura foi aquecida até 70 °C num reator de microôondas durante 45 minutos. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (40Ô50 % de acetonitrilo/água com 0,01 % de ácido trifluoroacético, Gemini C18 5 μ) propiciou 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô((5ôfluoropiridinô2ô il)(hidroxi)(2,4,6ôtrifluorofenil)metil)ô 1HÔ benzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um sólido branco. C24H16F4N4O3. 485,12 (mâl) . XH RMN (400 MHz, clorofórmioôd) δ 9,40 (s, 1H), 9,18 (S, 1H), 8,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H) , 6,68 ô 6,56 (m, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, clorofórmioôd) δ 076,51, 0102,54 ô ô 103,06 (m) , 0106,62 (p, J = 7,9 Hz), 0127,18 (dd, J = 7,3, 3,8 Hz).
Ao cloreto de isopropilmagnésio (0,34 ml, 0,57 mmol, 2 M em tetrahidrofurano) em tolueno (0,26 ml) foi adicionado 2ôbromoô5ôfluoropiridina (100 mg, 0,57 mmol) em tolueno (0,78 ml). Após 4 horas, a solução de Grignard (1,2 ml, 0,47 mmol) foi adicionado a 60(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ô etoxiô4ô((5ôfluoropiridinô2ôil)(hidroxi)metil)ôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (57 mg, 0,12 mmol) em tetrahidrofurano (6 ml) a 0 °C. Após 60 minutos, a reação foi extinta com NH4C1 (aq) saturado (10 ml), extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml) , seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. Ao material bruto dissolvido em etanol (2,5 ml) foi adicionado ácido clorídrico (0,29 ml, 1,17 mmol, 4 M em 1,4ô dioxano) e a mistura foi aquecida até 70 °C num reator de microôondas durante 45 minutos. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (3QÔ45 % de acetonitrilo/água com 0,01 % de ácido trifluoroacético,
Gemini C18 5 μ) propiciou 4ô(bis(5ôfluoropiridinô2ô il)(hidroxi)metil)ô6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um sólido branco. C23H17F2N503. 450,11 (mâl) . :1H RMN (400 MHz, DMSOôd6) δ 10,72 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 8,52 ô 8,48 (m, 2H) , 7,74 (td, J = 8,8, 2,9 Hz, 2H) , 7,63 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 2,08 (S, 3H) . 19F RMN (376 MHz, DMSOôds) δ 075,01, 0130,07 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz). À 4ô(bis(5ôfluoropiridinô2ôil)(hidroxi)metil)ô6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (10,4 mg, 0,02 mmol) em diclorometano (2,3 ml) foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)enxofre (9,15 ml, 0,07 mmol) e agitado durante 60 minutos antes de adicionar mais trifluoreto de (dietilamino)enxofre (0,01 ml, 0,07 mmol) .
Após 60 minutos da segunda adição, a reação foi deitada em NaHC03 (aq) saturado (5 ml) , as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 5 ml). Os orgE nicos combinados foram secos em N§S04 e concentrados a vácuo. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (25ô 75 % de acetonitrilo/água com 0,01 % de ácido trifluoroacético, Gemini C18 5 μ) propiciou 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(fluorobis(5ôfluoropiridinô2ô il)metil)ôl Hôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um sólido branco pérola. C23H16F3N502. 452,05 (mâl). XH RMN (400 MHz, DMSOôds) δ 10,85 (S, 1H) , 10,35 (s, 1H) , 8,55 (d, J = 2,9 Hz, 2H) , 7,82 (td, J = 8,6, 2,9 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 2H) , 6,92 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) . 19F RMN (376 MHz, DMSOÔdg) δ 074,14, 0127,97 (dt, J = 8,3, 4,0 Hz), 0136,81.
Exemplo 54 4- ((5-cloropiridin-2-il) (hidroxi) (piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
À 2ôbromoô5ôcloropiridina (55,42 mg, 0,29 mmol) em tolueno (1 ml) a Ô78 °C foi adicionado nôbutillítio (0,41 ml, 0,65 mmol, 1,6 M em tetrahidrofurano). Após 60 minutos, 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ôformilô IHôindolôlô carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,26 mmol) em tolueno (0,3 ml) foi adicionado gota a gota à reação. Após 60 minutos, a reação foi aquecida, extinta com NH4C1 (aq) saturado (10 ml) , extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml) , seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. 0 material bruto foi dissolvido em diclorometano (6 ml) e periodinano de DessôMartin (143,06 mg, 0,34 mmol) foi adicionado. Após 10 minutos, a reação foi extinta com Na2S203 (aq) saturado (10 ml) e extraída com diclorometano (3 x 10 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml) e salmoura (30 ml) , secos em Na2S04, e concentrados a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (0Ô50 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou 4ô(Sôcloropicolmoil)Ô6Ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo como um resíduo amarelo. À 2ôbromopiridina (0,02 ml, 0,2 mmol) em tetrahidrofurano (4 ml) a Ô78 °C foi adicionado nô butillítio (0,15 ml, 0,24 mmol, 1,6 M em hexanos). Após 30 minutos, 4ô(5ôcloropicolinoil)Ô6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ô il)ô2ôetoxiô lHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butílo (33 mg, 0,07 mmol) em tetrahidrofurano (1 ml) foi adicionado gota a gota à reação. Após 30 minutos, a reação foi aquecida, extinta com NH4C1 (aq) saturado (10 ml), extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml) , seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. Ao resíduo bruto em etanol (3 ml) foi adicionado ácido clorídrico (0,17 ml, 0,66 mmol, 4 M em 1,4ôdioxano) e a mistura foi aquecida até 70 °C num reator de microôondas durante 45 minutos. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (23Ô40 % de acetonitrilo/água com 0,01 % de ácido trifluoroacético, Gemini C18 5 μ) propiciou 4ô((5ôcloropiridinô2ôil)(hidroxi)(piridinô2ôil)metil)Ô6Ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um sólido branco pérola. C23H18CIN5O3. 448,22 (M+l) . RMN (400 MHz, DMSOÔds) δ 10,78 (s, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 8,62 ô 8,53 (m, 2H) , 8,04 ô 7,96 (m, 2H) , 7,66 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 2H) , 7,53 Ô 7,45 (m, 1H) , 6,87 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 6,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Exemplo 55 4-(bis(5-cloropiridin-2-il)(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O seguinte análogo foi preparado do mesmo modo que 4ô ((5ôcloropiridinô2ôil)(hidroxi)(piridinô2ôil)metil)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona pela substituição de 2ôbromoô5ôcloropiridina por 2ô bromopiridina.
4ô(bis(5ôcloropiridinô2ôil)(hidroxi)metil)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôl Hôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um sólido branco pérola. C23Hi7CI2N503. 482,29 (mâl) . XH RMN (400 MHz, DMSOÔdg) δ 10,81 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,59 Ô 8,52 (m, 2H), 8,48 (d,
J = 3,3 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,3,2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,88 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 6,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Exemplo 56 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(pirazin-2- il)(2,4,6-trifluorofenil)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona
À 2,2,6,6ôtetrametilpiperidina (0,27 ml, 1,56 mmol) em tetrahidrofurano (16 ml) a Ô78 °C foi adicionado nôbutilô lítio (0,97 ml, 1,56 mmol, 1,6 M em hexanos) . Após 5 minutos, a reação foi aquecida to 0 °C. Após agitação durante 30 minutos, a reação foi arrefecida até Ô78 °C, e pirazina (137 mg, 1,69 mmol) em tetrahidrofurano (3,3 ml) e 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ôformilôlHôindolôlô carboxilato de terc-butilo (498 mg, 1,3 mmol) em tetrahidrofurano (2,6 ml) foram adicionados simultaneamente de uma maneira gota a gota. Após agitação durante 60 minutos, a reação foi extinta com NH4C1 (aq) saturado (10 ml) , extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml) , seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (0Ô100 % de acetato de etilo/hexano) propiciou 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô (hidroxi(pirazinô2ôil)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo. Ao 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ô il)ô2ôetoxiô 4ô(hidroxi(pirazinô2ôil)metil)ôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foi adicionado periodinano de DessôMartin (72,4 mg, 0,16 mmol). Após 15 minutos, a reação foi extinta com Na2S203 (aq) saturado (10 ml) e extraída com diclorometano (3 x 10 ml) , seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (0Ô100 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô 2ôetoxiô4ô (pirazinaô2ôcarbonil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo como um óleo amarelo.
Ao lôbromoô2,4,6ôtrifluorobenzeno (0,01 ml, 0,12 mmol) em dietil éter (0,5 ml) a Ô78 °C foi adicionado nôbutilô lítio (0,13 ml, 0,14 mmol, 1,6 M em hexanos). Após 30 min, 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô(pirazinaô 2ô carbonil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (36,6 mg, 0,08 mmol) em dietil éter (1 ml) foi adicionado gota a gota à reação. Após 90 minutos, a reação foi aquecida, extinta com NH4C1 (aq) saturado (10 ml), extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml) , seca em Na2S04, e concentrada a vácuo. Ao resíduo bruto em etanol (1,5 ml) foi adicionado ácido clorídrico (0,20 ml, 0,79 mmol, 4 M em 1,4ôdioxano) e a mistura foi aquecida até 70 °C num reator de microôondas durante 45 minutos. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (35Ô5Q % de acetonitrilo/água com 0,01 % de ácido trifluoroacético, Gemini C18 5 μ) propiciou 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(hidroxi(pirazinô2ô il)(2,4,6ôtrifluorofenil)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ô ona como um sólido amarelo pálido. C23H16F3N5O3. 468,09 (Mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSOôdg) δ 10,74 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,60 ô 8,49 (m, 2H) , 7,39 (s, 1H) , 7,10 (t, J = 9,7 Hz, 2H) , 6,83 ô 6,77 (m, 1H) , 6,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 2,28 (s, 3H) , 2,09 (S, 3H) . 19F RMN (377 MHz, DMSOôdg) δ 074,73, ô 100,62 (t, J = 9,1 Hz), 0108,90 (p, J = 8,8 Hz).
Exemplo 57 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(l-metil-4-fenil-lH-pirazol- 5-il)-ΙΗ-benzo[d]lmldazol-2(3H)-ona
Etapa_lj_lôMetilô4ôf enilôSô (4,4,5,5ôtetrametilôl, 3,2ô dioxaborolanô2ôil)ôlHôpirazol
5ôbromoôlômetilô4ôfenilôlHôpirazol (87 mg, 0,37 mmol) e éster pinacol do ácido 3,5ôdimetilisoxazolô4ôborónico (373 mg, 1,47 mmol) foram adicionados a um 1,4ôdioxano (2 ml) . A mistura acima foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0,037 mmol) e acetato de potássio (181 mg, 1,85 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc (100 ml) , lavado com salmoura (50 mlX2). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e purificado com cromatografia em coluna combiôflash (produto surgiu a 45 % EtOAc/Hexano) para propiciar 141 mg de produto lô metilô4ôfenilôSô(4,4,5,Sôtetrametilôl,3,2 ôdioxaboro1anô2 ô il)ôlHôpirazol.
CiSH21BN202 . 285,3 (M+l) .
Etapa 2: Preparação de 4Ô (2ôet.oxiô4ô (lômetilô4ôfenilôlHô pirazolôSôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô6ôil)Ô3,Sôdimetilisoxazol
4ô(2ôetoxiô4ôiodoôlHôbenzo[d]imidazolôôôil)Ô3,5ô dimetilisoxazol (100 mg, 0,26 mmol) e lômetilô4ô fenilôSô (4,4,5,5ôtetrametilôl,3,2ôdioxaborolanô2ôil)ôlHôpirazol (37 mg, 0,13 mmol) foi adicionado a uma mistura de solvente de 1,2ôdimetoxietano (2 ml) e água (1 ml). À mistura acima foram adicionados PEPPSIôIpr (18 mg, 0,026 mmol) e CsC03 (127 mg, 0,39 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 130 °C em reator de microôondas durante 30 min. A mistura de reação foi então filtrada e solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi purificado com HPLC Prep (0Ô100 % CH3CN/H20) para propiciar 8 mg de produto 4ô(2ôetoxiô4ô(lô metilô4ôfenilôlHôpirazolôBôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 6ôil)ô 3,5ôdimetilisoxazol. C24H23N5O2. 414,5 (Ml 1) .
Etapa 3:
4ô(2ôetoxiô4ô(lômetilô4ôfenilôlHôpirazolô5ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô6ôil)Ô3,5ôdimetilisoxazol (8 mg, 0,019 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,5 ml), à solução foi adicionado HC1 concentrado (0,1 ml), aquecido a 6 0 °C durante 2 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado com HPLC Prep (OôlOO ã de CH3CN/H20) para propiciar 2 mg de produto 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô (lômetilô4ôfenilôlHôpirazolôBôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona. C22H19N502. 386,2 (Mãl) . 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,20 (S, 1H), 7,91 (S, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 6, 94 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Exemplo 58 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(4-metil-lfenil-lH-pirazol- 5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(4,4,5,5ôtetrametilô 1,3,2ôdioxaborolanô2ôil) ôlHôbenzo [d] inaidazolô2 (3H) ôona (30 mg, 0,084 mmol) e 5ôbromoô4ômetilôlfenilôlHôpirazol (30 mg, 0,13 mmol) foi adicionado a uma mistura de solvente de 1,2ô dimetoxietano (2 ml) e água (1 ml) . Ά mistura acima foram adicionados PEPPSIôIpr (5,4 mg, 0,008 mmol) e Cs2C03 (83 mg, 0,25 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 130 °C em reator de microôondas durante 30 min. A mistura de reação foi então filtrada e solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi purificado com HPLC Prep (00100 ã de CH3CN/H20) para propiciar 3,9 mg de produto 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(4ômetilôlôfenilôlHôpirazolô5ôil)ô lHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona (rendimento = 12 ã). C22H19N502 . 386,3 (mâl) . 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,10 (S, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 8,0
Hz, 2H) , 7,2307,22 (m, 2H) , 6,94 (s, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,29 (S, 3H), 2,21 (s, 3H).
Os seguintes compostos foram feitos de um modo similar a esse do Exemplo 58.
Exemplo 59 δ-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-metil-l-fenil-lH-pirazol- 3- il)-IH-benzoCd]imidazol-2(3H)-ona
C22H19N502. 386,1 (Mâl) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H) , 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,48 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 2,34 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Exemplo 60 4- (1,4-diciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C2iH21N502. 376,2 (mâl). ]Ή RMN (400 MHz, CD30D) δ 7,62 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 3,7103,31 (m, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 1,7801,75 (m, 2H) , 1,1601,06 (m, 2H), 1,0501,02 (m, 2H), 0,6100,59 (m, 2H).
Exemplo 61 4-(4-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Ci9H19N502. 350,2 (mâl) . ]Ή RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (S, 1H), 7,00 (S, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,4501,41 (m, 1H) , 0,6500,63 (m, 2H) , 0,4500,38 (m, 2H).
Exemplo 62 4-(4-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C;L9H! 9U502. 350,2 (Mâl), :LH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 1,7201,68 (m, 1H) , 0,8300,75 (m, 2H) , 0,5000,42 (m, 2H).
Exemplo 63 4-(1,3-diciclopropil-lH-pirrol-2-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C21H21N5O2. 376,2 (mâl). λΕ RMN (400 MHz, CD30D) δ 7,23 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 3,4803,42 (m, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 1,5101,23 (m, 1H) , 0,9100,85 (m, 2H), 0,8000,71 (m, 4H), 0,5600,46 (m, 2H).
Exemplo 64 4 -(2-ciclopropilfenil)- 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C2iH19N302. 346,1 (mâl) . XH RMN (400 MHz, CD30D) δ 7,350 7,31 (m, 1H) , 7,2507,24 (m, 1H) , 7,2407,03 (m, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 1,770 1,73 (m, 1H), 0,7900,77 (m, 2H), 0,67 (bs, 2H).
Exemplo 65 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-l-metil-7-(3-metilcinolin-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C22H19N5Q2. 386,2 (Mâl). 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) .
Exemplo 66 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(4-metil-l-(tetrahidro-2H-pirano-2-il)-lH-pirazol-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C21H23N5O3. 386,2 (Mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1Η) , 7,00 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 3,8303,57 (m, 1H) , 3.3803.33 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,5801,40 (m, 6H).
Exemplo 67 4 -(2-ciclobutilpiridin-3-il)- 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C21H20N4O2. 361,3 (mâl). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 id, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,8707,83 (m, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 3,9003,86 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2,30 (bs, 1H) , 2,14 (s, 3H) , 2,11 (bs, 1H) , 1,92 (bs, 2H), 1,7801,71 (m, 2H).
Exemplo 68 4 -(4-amino-2-ciclopropilpiridin-3-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C2oH19N502 . 362,3 (Mâl). ^ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,63 (s, 1H) , 10,42 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) , 1,4501,43 (m, 1H) , 0,9800,85 (m, 2H) , 0,6900,63 (m, 2H), 0,4700,44 (m, 2H).
Exemplo 69 4-(4-ciclopropiltiazol-5-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imldazol-2(3H)-ona
C18H16N4O2S. 353,3 (mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,81 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,78 (bs, 1H), 0,86 (bs, 2H), 0,82 (bs, 2H).
Exemplo 70 4- ([2,3'-bipiridin]-3-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C22H17N502. 384,3 (mâl). ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,83 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,63 (d, J = 5,2
Hz, 1H) , 8,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 8,08 (dd, J = 1,2, 8,0
Hz, 1H) , 7,7207,67 (m, 2H) , 6,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) .
Exemplo 71 4-(4-ciclopropilpiridin-3-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C2oH18N402 . 347,3 (Mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,9806,97 (m, 1H), 6,93 id, J = 6,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J ~ 1,2 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 1,8501,75 (m, 1H) , 0,95 (bs, 2H) , 0,78 (bs, 2H).
Exemplo 72 4-(3-ciclopropilpiridin-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imldazol-2(3H)-ona
C2oH18N402. 347,3 (mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,94 id, J = 1,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,8801,84 (m, 1H) , 1,0000,95 (m, 2H), 0,8500,81 (m, 2H).
Exemplo 73 4-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imldazol-2(3H)-ona
C2oH18N402. 347,2 (mâl). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,57 (d, J = 8/4 Hz, 1H)/ 8/19 {0., J = 8/4 Hz f 1H), 7,700//67 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,1402,08 (m, 1H), 1,15 (bs, 4H).
Exemplo 74 1-Óxido de 2-ciclopropil-3-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-l.H-benzo[d]imidazol-4-il)piridina
4ô(2ôciclopropilpiridinô3ôil)Ô6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô 4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (35 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em MeOH/DCM (1/1 ml) . À solução foi adicionado ácido Sôcloroperoxibenzoico (69,75 mg, 0,4 mol) e a mistura agitada a TA durante a noite. 0 solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi purificado com HPLC Prep (OôlOO % de CH3CN/H20) para propiciar lôóxido de 2ôciclopropilô3ô(6ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôoxoô2,3ôdihidroôlHô benzo[d]imidazolô 4ôil)piridina. C20H18N4O3. 363,2 (Mâl) . XH RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,47 (dd, J = 1,2, 6,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,2, 6,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,0401,99 (m, 1H) , 0,96 (bs, 1H) , 0,75 (bs, 1H), 0,61 (bs, 1H) , 0,54 (bs, 1H).
Exemplo 75 4-(5-amino-2-ciclopropilpiridin-3-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(4,4,5,Sôtetrametilô 1,3,2ôdioxaborolanô2ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (150 mg, 0,42 mmol) e 5ôbromoô6ôciclopropilpiridinô3ôamina (180 mg, 0,84 mmol) foram adicionados a uma mistura de solvente de 1,2ôdimetoxietano (2 ml) e água (1 ml). À mistura foram adicionados PEPPSIôIpr (29 mg, 0,03 mmol) e Cs2C03 (413 mg, 1 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 130 °C em reator de microôondas durante 30 min. A mistura de reação foi então filtrada e solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi purificado com HPLC Prep (0Ô100 % de CH3CN/H20) para propiciar 129 mg de 4ô(5ôaminoô2ôciclopropilpiridinô3ô il)ô6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ô ona. C20H19N5O2 . 362,1 (mH 1). 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 10,98 (S, 1H) , 10,81 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,99 (S, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,62 (bs, 1H) , 0,82 (bs, 2H), 0,62 (bs, 2H).
Exemplo 76 6-ciclopropil-5-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-IH-benzo[d]imidazol-4-il)nicotinonitrilo
4ô(5ôaminoô2ôciclopropilpiridinô3ôil)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (21 mg, 0,058 mmol) foi suspenso numa mistura de água (1 ml) e HC1 cone. (1 ml), suspensão arrefecida até 0 °C, uma solução de nitrito de sódio (4 mg, 0,058 mmol) em água foi adicionada lentamente. Após 5 min, a mistura de reação foi neutralizada pela adição de solução de NaHC03. Então a suspensão resultante foi adicionada em alíquotas a uma solução de cianeto de cobre (I) (5 mg, 0,058 mmol) e cianeto de sódio (6 mg, 0,11 mmol) em água à temperatura ambiente. Aqueceuôse até 70 °C durante 30 min. Extraiuôse com EtOAc, evaporouôse o solvente orgânico, o resíduo foi purificado com HPLC Prep. (0Ô100 % de CH3CN/H20) para propiciar 1,2 mg de 6ôciclopropilô5ô(6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôoxoô2,3ôdihidroôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)nicotinonitrilo. C2iH17N502 . 372,4 (mH 1). 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,63 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 2,25 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,8801,80 (m, 1H) , 0,8800,83 (m, 2H), 0,7800,75 (m, 2H).
Exemplo 77 4-(5-bromo-2-ciclopropilpiridin-3-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
4ô(5ôaminoô2ôciclopropilpiridinô3ôil)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôl Hôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (75 mg, 0,21 mmol) foi dissolvida em acetonitrilo (2 ml) , à temperatura ambiente nitrito de terc-butilo adicionado (32 mg, 0,31 mmol) e CuBr2 (56 mg, 0,25 mmol) , agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, solvente orgânico evaporado, purificada com HPLC Prep. (OôlOO ã de CH3CN/H20) para propiciar 6 mg de 4ô(5ôbromoô 2ôciclopropilpiridinô3ô il)Ô6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ô ona. C20H17BrN4O2 . 425,3 (mâl). 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,42 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 2,33 (S, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,7801,70 (m, 1H) , 0,8800,81 (m, 2H), 0,7100,64 (m, 2H).
Exemplo 78 N-(6-ciclopropil-5-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-ΙΗ-benzoCd]imidazol-4-il)piridin-3-il)acetamida
4ô(5ôAminoô2ôciclopropilpiridinô3ôil)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôl Hôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (75 mg, 0,21 mmol) foi dissolvida em acetonitrilo (2 ml), à temperatura ambiente foi adicionado nitrito de terc-butilo (32 mg, 0,31 mmol) e CuBr2 (56 mg, 0,25 mmol), agitouôse à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, evaporada com solvente orgânico, purificado com HPLC Prep. (00100 ã de CH3CN/H20) para propiciar 16 mg de Nô (6ôciclopropilô5ô (6ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôoxoô2,3ôdihidroôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)piridinô3ôil)acetamida. C22H21N503. 404,4 (Mâl). ]Ή RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,89 (S, 1H), 7,78 (S, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 2,33 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 1,8201,78 (m, 1H) , 0,99Ô 0,94 (m, 2H), 0,7700,74 (m, 2H).
Exemplo 79 4-(4-bromo-2-ciclopropilpiridin-3-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imldazol-2(3H)-ona
4ô(4ôbromoô2ôciclopropilpiridinô3ôil)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona foi feita de uma maneira similar a4ô(5ôbromoô2ô ciclopropilpiridinô3ôil)Ô6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô 2(3H)ôona C2oHi7BrN402. 425,3 (mâl) . XH RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 6,98 (S, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 1,75Ô 1,65 (m, 1H), 1,0300,88 (m, 2H), 0,8200,68 (m, 2H).
Exemplo 80 4-(2,4-diciclopropilpiridin-3-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
4ô(4ôbromoô2ôciclopropilpiridinô3ôil)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (17 mg, 0,04 mmol) e ácido ciclopropil borónico (100 mg, 1,2 mmol) foram dissolvidos em dioxano (2 ml) . À mistura de reação foram adicionados K3P04 (50 mg, 0,24 mol) e dicloro 1,1'ô bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) diclorometano (10 mg, 0,012 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 3 h. 0 solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, evaporado com solvente orgânico e o resíduo foi purificado com HPLC Prep (OôlOO ã de CH3CN/H2O) para propiciar 5,4 mg de 4ô (2,4ô diciclopropilpiridinô3ôil)Ô6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô 2(3H)ôona. C23H22N402. 387,3 (Mâl) . 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,30 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,05 (S, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 2,38 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 1,95Ô 1,88 (m, 1H) , 1,7201,67 (m, 1H) , 1,1701,14 (m, 2H) , 1,07ô 0,95 (m, 6H) .
Exemplo 81 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6- (trifluorometoxi)quinolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
Dioxano desgaseificado (120 ml) foi adicionado a um balão de fundo redondo contendo 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ô il)Ô4Ô iodoôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (6 g, 16,9 mmol), dppfPdCl2 (630 mg, 5 ã) , KOAc, (3,3 g, 2 equiv) e bispinacolato diboro (8,6 g, 2 equiv). A mistura de reação foi sonicada para eliminar grumos, e foi então aquecida até 120 °C durante a noite. A reação foi completada via TLC e análise de HPLC, A mistura de reação foi carregada seca em sílica gel e purificada por meio de cromatografia flash (fr 0,4 em acetato de etilo, eluindo com acetato de etilo/metanol. 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô 4ô(4,4,5,5ô tetrametilôl,3,2ôdioxaborolanô2ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2 (3H) ôona foi isolada e submetida a secagem a alto vácuo durante a noite, e continha um equivalente de subprodutos de pinacol por RMN.
Etapa 2:
Uma solução de 5ôbromoô6ô(trifluorometoxi)quinolina (obtida por bromação de 6ôtrifluorometoxiquinolina) (50 mg, 0,17 mmol), 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(4,4,5,5ô tetrametilôl,3,2ôdioxaborolanô2ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona (91 mg, 0,26 mmol), dicloro 1,lô bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) diclorometano (12,7 mg, 0,02 mmol), 1,8ôdiazabiciclo[5.4.0]undecô7ôeno (0,2 ml, 1,37 mmol), DMSO (0,2 ml) e água (0,2 ml) sob azoto foi aquecida a 120 °C durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa para dar 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(6ô (trifluorometoxi)quinolinô5ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ô ona. C22H15F3U4O3. 441,1 (Mâl) .¾ RMN (400 MHz, DMSOÔdg) δ 10.88 (s, 1H) , 10,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 9,00 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H) , 8,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,9407,82 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,08 Ô 6,97 (m, 1H), 6.88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 82 4~(5,7-difluoroquinolin-4-il)- 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Uma mistura de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô (4,4,5,Sôtetrametilôl,3,2ôdioxaborolanô2ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona (0,05 g) , 4ôbromoô5,7ô difluoroquinolina comercialmente disponível (0,137 g), catalisador PEPPSI (0,009 g) , e Cs2C03 (0,183 g) foram agitados sob N2 em água/dioxano (1 ml cada) a 140 °C durante 30 min. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, salmoura (1 ml) foi adicionada, a camada orgânica separada e os voláteis removidos sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (5Ô95 % de MeCN em H20) para propiciar o composto do título. C21H14F2N402; 393,20 (MH 1).¾ RMN (400 MHz, DMSOÔdô) δ 10,85 (s, ΧΗ) , 10,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 9,01 (d, J = 4,5
Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 9,6, 1,7 Hz, 1H), 7,6607,37 (m, 2H), 6, 95 (dt, J = 18,3, 1,2 Hz, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) .
Exemplo 83 4-(5,8-difluoroquinolin-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
4ô(5,8ôdifluoroquinolinô4ôil)Ô6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô 4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona foi feita do mesmo modo que com esse do Exemplo 82. C2iH14F2N402; 393,18 (mH 1). 1H RMN (400 MHz, DMSOÔd6) δ 10,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 10,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 9,03 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,76 ô 7,60 (m, 1H), 7,35 (ddd, J = 12,3, 8,7, 3,9 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 13,6, 1,6 Hz, 2H) , 2,39 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Exemplo 84 4-(5-cloroquinolin-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
0 ácido borõnico (0,05 g) , brometo (0,13 7 g), catalisador PEPPSI (0,009 g), Cs2C03 (0,183 g) foi agitado sob N2 em água/dioxano (1 ml cada) a 140 °C durante 30 min. Após arrefecimento até TA, salmoura (1 ml) foi adicionada, a camada orgânica separada e os voláteis removidos sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (5Ô95 ã de MeCN em H20) para propiciar o composto do título. C2iH15C:lN402 ; 391,15 (ΜΗ 1). 1H RMN (400 MHz, DMS0ôd6) δ 10,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 10,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 6,8, 2,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J - 5,7 Hz, OH), 7,83 ô 7,72 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,18 (S, 3H).
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira similar a essa do Exemplo 82, usando o derivado de bromo ou cloro apropriado:
Exemplo 85 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6- (2,2,2- trifluoroetoxi)quinolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C23H17F3N403 - 455,1 (m0 1).¾ RMN (400 MHz, DMSOôd6) δ 10,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 4,86 (ddq, J = 56,9, 12,0, 8,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) .
Exemplo 86 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metil-2- (trifluorometil)quinolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona
C23H17F3N4O2. 439,2 (Mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSOÔd5) S 10,89 (s, 1H), 10,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J ~ 8,7
Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (S, 3H) .
Exemplo 87 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(3 -(trifluorometil)quinolin-4-il)-ΙΗ-benzoEd]imidazol-2(3H)-ona
C22H15F3N402. 425,2 (mâl). ^ RMN (400 MHz, DMSOÔd6) S 10,95 (s, 1H) , 10,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8/24 (d/ J = 8/4 Hz, 1H)/ 7/96 (t/ J = 7/ / Hz; 1H)/ 7/67 (t/ J = 7/6 Hz, 1H) / 7,4707/37 (m, 1H) / 7/06 (d, J = 1/5
Hz, 1H), 6,92 (d, J — 1,6 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) .
Exemplo 88 4 -(6-ciclopropilquinolin-5-il)- 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C24H20N4O2. 397,1 (mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSOÔds) S 10,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,830 8,78 (in, 1 H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, I H), 7,64 (d, J = 8,5
Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 9,0
Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H) , 2,23 IS, 3H), l,80ol,73 (m, 1H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 4H) .
Exemplo 89 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(3-metilquinolin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C22H18N4O2. 371,1 (Mâl). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSOÔds) δ 10,95 (d, J = 1,9 Hz, I H), 10,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Exemplo 90 β-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-metilcinolin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C21H17N5O2. 372,1 (Mâl) . 1H RMN (400 MHz, DMSOÔdg) δ 10,97 (s, 1H) , 10,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,62 ô 8,41 (m, 1H), 7,97 ô 7,85 (m, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,1507,02 (m, 1H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 2,69 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) . Exemplo 91 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3 -fluoro-6-metoxiquinolin- 5-il)-IH-benzoCd]imidazol-2(3H)-ona
C22H17FN4O3. 405,1 (mâl). ^ RMN (400 MHz, DMSOÔdg) δ 10,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 10,41 (s, 1H) , 8,79 (d, J = 2,7
Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,7/ id, u = 9,4 Hz, 1H) , 7,50 ô 7,41 (m,1H) , 7,00 ô 6,90 (m, 1H) , 6,88 ô 6,76
(m, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) . 19F RMN (376 MHz, DMSOÔdg) δ 0128,19 (d, J - 10,8 Hz).
Exemplo 92 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2,6-dimetilquinolin-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C23H20N4O2. 385,1 (Mâl) . 1H RMN (400 MHz, DMSOÔdg) δ 10.94 (s, 1H) , 10,40 (d, J = 1,9 Hz, ih) , 8,11 (d, J = 8,5
Hz, 2H) , 7,99 (d, J" = 8,8 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,7 Hz, iH) , 7,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 2,85 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Exemplo 93 4-(3-cloroquinolin-4-il)-6-(3,5-dimetiliSOxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C21.H15CIN4O2. 391,1 (mâl). H Rmn (400 MHz, DMSOôdg) δ 10.95 (d, J = 1,9 Hz, IH) , 10,61 (S/ 1H^ 9,03 (s, IH) , 8,2208,02 (m, IH) , 7,9107,77 (m, ih) ; 7,6907,58 (m, IH) , 7,47 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,06 (d, j = 1( 5 HZ; ih) , 6,92 (d, J = 1,6 Hz, IH) , 2,42 (s, 3H) , 2,24 (S; 3H) .
Exemplo 94 4-(6-(di fluorometoxi)quinolin-5-i1)_6.(3,s-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C22H16F2N403. 423,1 (Mâl) . XH RMN (400 MHz, DMSOÔdg) δ 10,86 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,98 o 8,92 (tin, 1H), 8,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,2
Hz, 1H) , 7,5807,51 (m, 1H) , 7,23 (dd, J = 74,5, 72,9 Hz, 1H), 7,0406,98 (m, 1H), 6,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) .
Exemplo 95 4 -(3-cloro-8 -fluoroquinolin-4-il)- 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C2iHi4CIFN402. 4 0 9,1 (mâl). XH RMN (400 MHz, DMSOôdJ δ 10,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 10,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 1,1301,4.1 (m, 2H) , 7,3407,21 (m, 1H) , 7,1507,00 (m, 1H) , 6,94 (t, J = 1,3 Hz, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) .
Exemplo 96 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(2-metilbenzo[d]tiazol-7 -il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C20H16N4O2S. 377,1 (mâl) . λΕ RMN (400 MHz, DMSOôDg) ò 10,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H) , 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,0907,01 (m, 1H), 7,0006,92 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Exemplo 97 δ-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C20Hi7N5O2. 360,2 (Mâl). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSOÔdg) δ 11,73 (s, 1H), 10,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,40 (d, J = 1,8
Hz, 1H) , 8,14 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 6,86 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Exemplo 98 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(6-metil-l,7-naftiridin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C21H17N5O2. 372,1 (mãl) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSOÔdg) δ 10,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 10,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 9,52 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,0,1,7 Hz, 1H), 7,8607,67 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) .
Exemplo 99 6-(3,5-dimetilisoxazol)-4-(8-metoxi-3-metilquinolin-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imldazol-2(3H)-ona
C23H20N4O3. 401,1 (Mâl) . 1H RMN. (400 MHz, DMSOÔdg) δ 10,87 (s, 1H), 10,69010,18 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,38 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 2,41 (S, 3H), 2,23 (d, J =4,8 Hz, 6H).
Exemplo 100 4-(3-cloro-2-metilquinolin-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C22H17CIN4O2. 405,1 (mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSOÔd6) δ 10,90 (s, 1H) , 10,55 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 2,81 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (d, J= 4,1 Hz, 3H).
Exemplo 101 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-etil-2-metilquinolin-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C24H22N4O2. 3 9 9,2 (mâl) . 1H RMN (400 MHz, DMSOÔDs) δ 10,86 (s,lH), 10,43 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,01 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,76 (s, 5H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,00 (d, J = 7,8 Hz, 3H).
Exemplo 102 4 -(6-(3,5-dimetilisoxazo-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-11-3-metilquinolina-8-carbonitrilo
C23H17N502. 396,1 (Mâl) . XH RMN (400 MHz, DMSOodg) δ 10,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,31 (dd, J= 6,9, 1,6 Hz, 1H), 7,8807,51 (m, 2H), 7,1606,92 (m, 1H) , 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 2,41 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Exemplo 103 4 -(3 -(diflurometil)qu.inolin-4-il)- 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C22H16F2N402. 407,1 (mâl). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSOÔD6) δ 10,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,22 (s. 1H), 8,19 (dd, J= 8,5,1,2 Hz, 1H), 8,0607,78 (m, 1H), 7,64 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,3 Hz, 1H) , 7,5407,35 (m, 1H) , 7,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,0506,67 (m, 2H).
Exemplo 104 ácido 4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-11) -2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)cinolina-3- carboxilico
Uma mistura de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô (4,4,5,5ôtetrametilôl,3,2ôdioxaborolanô2ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona (100,0 mg, 0,282 mmol) e 4ô clorocinolinaô3ôcarboxilato de metilo (94,0 mg, 0,422 mmol) foi tratado com PdCl2dppfôCH2Cl2 (20,6 mg, 0,028 mmol) na presença de 1,8ôDiazabicicloundecô7ôeno (DBU, 300,0 mg, 1,971 mmol, 7,0 equiv) em DMSO (1 ml) e água (1 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 12 min em banho de óleo. A mistura de reação foi purificada por meio de HPLC para dar ácido 4ô(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ô OXOÔ2,3ôdihidroôlHôbenzo[d]imidazolô4ôil)cinolinaô3ô carboxílico. C2iH15N504 . MS. m/z 402,0 (Mâl) . XH RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) .
Exemplo 105 6-(3,4-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-metilisoquinolin-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
6ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(3ômetilisoquinolinô4ô il)ôlHôbenzo[d]iidazolô2(3H)ôona foi preparada a partir de 4ô iodoô3ômetilisoquinolina do mesmo modo que com o Exemplo 104. C22H18N4O2. MS. m/z 371,1 (mâl) . XH RMN (400 MHz, Metanolôd4) 9,26 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Exemplo 106 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-metilnaftalen-l-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Num Frasco de Processo Smith de 2Ô5 ml, 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)4ôiodoôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (100,0 mg 0,282 mmol), ácido (2ômetilnaftalenôlôil) borónico (176,0 mg, 0,946 mmol, 3,36 equiv), PEPPSIôiPr (19,2 mg, 0,028 mmol, 0,1 equiv) e Cs2C03 (337,0 mg, 1,126 mmol, 4 equiv) foram colocados. A mistura foi suspensa em 1,4ôdioxano (1,5 ml) e água (0,5 ml) sob N2. A mistura foi aquecida a 150 °C durante 75 min usando reator de microô ondas (Biotage Optimize). Após um tratamento final aquoso, o produto bruto foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano / EtOAc 20:80) para dar 6Ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(2ômetilnaftalenôlôil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona. C23H19N302 . MS. m/z 370,1 (mâl) . 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 7,4507,38 (m,1H), 7,3807,33 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
Exemplo 107 4-(2-(difluorometil)-3-metilquinolin-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]im±dazolô2(3H)-ona
4ô(2ô(Difluorometil)ô3ômetilquinolinô4ôil)ô6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona foi preparada a partir de 2ô(difluorometil)ô4ôiodoô3ô metilquinolina do mesmo modo que com o Exemplo 104. C23H18F2N4O2. MS. m/z 421,1 (Mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,83 ... 7,74 (m, 1H) , 7,6307,57 (m, 1H) , 7,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 7,23 ô 6,87 (m, 2H), 2,44 (s, 6H), 2,30 (s, 3H).
Exemplo 108 4-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(6-metilquinolin-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Em Frasco de Processo Smith de 0,5 Ô2 ml, o substrato (25,0 mg, 0,067 mmol) e NCS (36,3 mg, 0,135 mmol) foram dissolvidos em THF (2 ml) . A mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h num banho de óleo. A mistura de reação foi purificada por meio de HPLC (5Ô95 ã de acetonitrilo: água com 0,05 ã de ácido trifluoroacético, numa coluna Fenomenex Luna Cl8) para dar o produto desejado.
C22H17CIN402. MS. m/z 405,1 (mâl) , 407,1 (Mâ2âl) . λΕ RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 9,2509,05 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,4708,40 (m, 1H) , 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,9607,90 (m, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 2,40 (s, 3/2H) , 2,39 (s, 3/2H) , 2,38 (s, 3/2H) , 2,34 (s, 3/2H) 2,21 (S, 3/2H), 2,19 (S, 3/2H).
Exemplo 109 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(8-fluoro-6-mothilquinolin-5-il)-IH-benzoEd]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1: 3,5ôDiciclopropilisoxazol (70,0 mg, 0,469 mmol) foi tratado com NBS (167,0 mg, 0,938 mmol, 2 equiv) em CH2C12 à temperatura ambiente durante 12 h. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida e o resíduo foi diretamente carregado numa cromatografia em coluna de sílica gel (hexano EtOAc 87:13) para dar 5ôbromoô8ôfluoroô6ô metilquinolina.
CgHIOBrON, MS. m/z 239,9 (Môl â 1), 241,9 (Mâl â 1).
Etapa 2:
C22H17FN402. MS. m/z 398,1 (Mâl). XH RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,93 (d,lH, J = 4,0 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,0
Hz,), 7,70 (d, 1H, J= 11,2 Hz), 7,67 (dd, 1H, J= 8,0, 4,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Exemplo 110,
Exemplo 111, e Exemplo 112 7-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-lH-benzo[d]lmidazol-2(3H)-ona
5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlômetilôlHô benzol[d]imidazolô2(3H)ôona (60 mg, 0,16 mmol) foi colocada num frasco de microôondas seguido da adição de PEPPSI (11 mg, 0,016 mmol) e carbonato de césio (158,9 mg, 4,9 mmol). 0 material foi então dissolvido em 1,5 ml de DME e 1,5 ml de água. O frasco foi então colocado no microôondas onde foi aquecido até 165° C durante uma hora. A solução bruta foi então diluída com água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas a vácuo, e purificadas via HPLC para propiciar 7ô(3,5ôdimetilôlHôpirazolô4ôil)ô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ô il)ôlômetilôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona. C18H19N502; 338,2 (m/zâl) . XH RMN (400 MHz, cd3od) δ 7,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 1,6 Hz., 1H) , 3,01 (S, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 6H).
Exemplo 113 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1-(4-fluoro feni1)vini1)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
6ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ô4ôiodoôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona (100 mg, 0,28 mmol), ácido lô(4ô Fluorofenil)vinilborónico, éster pinacol (209,59 mg, 0,84 mmol), catalisador PEPPSI"ôIPr (19,19 mg, 0,03 mmol), solução de 1,SôDiazabiciclo[5.4.0]undecô7ôeno (0,25 ml, 1,69 mmol) foram misturados em lôMetilô2ôpirrolidinona (6 ml) e Água (3 ml) num frasco vedado de microôondas e aquecidos até 110 °C durante 30 minutos num reator de microôondas. A mistura de reação foi então arrefecida e dividida em partições entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água então salmoura e seca em sulfato de sódio. A purificação em sílica gel (Hexano/EtOAc) seguido de HPLC preparativa propiciou 6ô (3,5ôdimetilô isoxazolô4ôil)ô4ô(lô(4ôfluorofenil)vinil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona. C20H16FN3O2; 350,2 (M+l) . 1H RMN (400 MHz, DMS0Ôd6) δ 7,35 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,81 (s, 1H) , 5,44 (s, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) . 19F RMN (376 MHz, DMSOôd6) 50114,96 (ddd, J - 14,4, 9,1, 5,5 Hz). 0(s) seguinte(s) composto(s) foi/foram feito(s) de uma maneira similar usando ácidos ou ésteres borõnicos apropriadamente substituídos.
Exemplo 114 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-(morfolinometil)fenil)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
C23H24N403; 405,2 (mâl) . 1H RMN (400 MHz, DMSOÔdô) δ 7,52 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H) , 7,40 (dtd, J =14,7, 7,3, 1,7 Hz, 2H) , 7,30 (dd, J - 7,2, 1,8 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 4,4 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 5H), 1,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,54 (dq, J = 13,7, 6,9, 6,3 Hz, 2H) .
Exemplo 115 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1-(4 -fluorofenil)etil)-1H-beuzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Uma suspensão de 6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(lô(4ô fluorofenil)vinil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (60 mg, 0,172 mmol) e paládio a 10 ã em carbono (20 mg) em 5 ml etanol foi purgada com gás hidrogénio e deixada a agitar durante 2 horas. A mistura de reaçIEl o foi entIXI o filàda e os solventes evaporados. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa que propiciou 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ô il)ô4ô(lô(4ôfluorofenil)etil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ô ona. C2oHi8FN302; 352,2 (Mâl). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSOÔd6) δ 10,92 (s, 1H) , 10,71 (s, 1H) , 7,45 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 2H) , 7,12 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H) . 19F RMN (376 MHz, DMS0ôd6) δ 0117,55 (tt, J = 9,1, 5,6 Hz).
Exemplo 116 5- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-l-etil-7-(6-metilquinolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]lmidazol-2(3H)-ona
Etapa 1: 4ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoô6ônitroanilina (4 g, 11,1 mmol) foi dissolvida em 100 ml de DCM e à solução foi adicionada piridina (2,7 ml, 33,3 mmol) antes de arrefecimento até 0 °C sob árgon. À solução foi então adicionado gota a gota anidrido tríflico (3 g, 14,5 mmol) antes de deixar que a reação se aqueça lentamente até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi suspensa lentamente em DCM / água sob agitação antes de extrair 3 vezes com DCM. Os orgE3 nicos foram entH oairados com água, salmoura então secos em sulfato de sódio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir Nô (4ô(3,5ôdirnetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoô6ônitrofenil) Ô2,2,2ô trifluoroacetamida bruta como um óleo castanho.
Etapa 2:
Uma mistura de Nô(4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoô 6ônitrofenil)ô2,2,2ôtrifluoroacetamida (2,2 g, 4,83 mmol), carbonato de césio (3,94 g, 12,08 mmol) e N,Nô
Dimetilformamida (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob árgon. À mistura foi adicionado iodoetano (3,77 g, 24,17 mmol) e a reação foi aquecida até 4 5 °C durante a noite. A mistura bruta foi diluída em EtOAc e água e extraída 3 vezes com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água, LiCl aq, então salmoura, secos em sulfato de sódio e evaporados até a secura sob pressão reduzida para propiciar Nô(4ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoô6ô nitrofenil)ôNôetilô2,2,2ôtrifIuoroacetamida bruta como um óleo escuro.
Etapa 3: Nô(4Ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoô6ônitrofenil)ô Nôetilô2,2,2ôtrifIuoroacetamida bruta (1,5 g, 3,1 mmol) foi dissolvida em 100 ml de metanol. À mistura foi adicionado metóxido de sódio a 1 M em metanol (15,5 ml, 15,5 mmol) e a reação agitada à temperatura ambiente até ser concluída. A reação foi então extinta com 15 ml de HC1 a 1 M ou até que o pH seja aproximadamente neutro em seguida diluída com cloreto de amónio aquoso. 0 metanol foi removido sob pressão reduzida e então a suspensão restante foi extraída com EtOAc. A solução foi lavada com água, salmoura em seguida seca em sulfato de sódio. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida o resíduo foi então dissolvido em 20 ml de etanol e colocado num tubo a pressão vedado com cloreto de estanho (2,2 g, 11,62 mmol) . A mistura foi aquecida a 120 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente. À mistura foi adicionado NaOH a 1 M (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Neste ponto a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 vezes) . A solução foi lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (Hexanos / EtOAc como o eluente) para proporcionar 4ô(3,5ôdirnetilisoxazolô4ôil)ô Nlôetilô6ôiodobenzenoôl,2ôdiamina (310 mg, 22 ã) .
Etapa 4: 4ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ôNlôetilô6ôiodobenzenoô 1,2ôdiamina (105 mg, 0,29 mmol), ácido 6ômetilquinolinô5ô ilborónico (274,86 mg, 1,47 mmol), l,8ô
Diazabiciclo[5.4.0]undecô7ôeno (0,26 ml, 1,76 mmol), lô Metilô2ôpirrolidinona (5 ml), e água (2 ml) foram colocados em frasco de microôondas, préôagitado durante 2 minutos, em seguida aquecidos até 110 °C durante 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e cloreto de amónio aquoso e extraída com EtOAc (3 vezes). Os orgânicos foram lavados com cloreto de amónio, água e salmoura e secos em sulfato de sódio. 0 solvente foi evaporado até a secura. Material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (DCM / MeOH como eluente) para propiciar 4ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôNlôetilô6ô(6ômetilquinolinô5ô il)benzenoôl,2ôdiamina.
Etapa 5: 4ô (3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ôNlôetilôôô(6ô metilquinolinô5ôil)benzenoôl,2ôdiamina (90 mg, 0,24 mmol) e 1,1'ôcarbanildiimidazol (86,2 mg, 0,53 mmol) foram adicionados a tetrahidrofurano (10 ml) num recipiente vedado e aquecido até 105 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída em EtOAc e cloreto de amónio aquoso e extraída com EtOAc (3 vezes). Os orgânicos foram lavados com cloreto de amónio, água e salmoura e secos em sulfato de sódio. 0 solvente foi evaporado até a secura. 0 material bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel (DCM / MeOH como eluente) então por meio de HPLC preparativa para propiciar 5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlô etilô7ô(6ômetilquinolinô5ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ô ona. C24H22N4O2. 399,2 (M+l) . 1H RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 8,86 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,97 ô 7,89 (m, 1H) , 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 8,6,4,3 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 3,19 - 3,00 (m, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 0,52 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 117 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(6-metilquinolin-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1: 4ôBromoô2ôcloroanilina (5000 mg, 24,22 mmol) foi dissolvida era ácido trifluoroacético (40 ml) e 1,2o dimetoxietano (50 ml) então arrefecida sob árgon até 0 °C. À mistura foi adicionado complexo de 2ôpicolina borano (12951,34 mg, 121,08 mmol) e então a mistura de reação foi aquecida 110 °C durante 90 minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi absorvido em HC1 a 1 N e agitado a 110 °C 30 minutos. A mistura bruta foi então diluída com EtOAc e água e extraída EtOAc (3 vezes). Os orgânicos foram lavados com água então salmoura, secos em sulfato de sódio e evaporados até a secura sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel usando EtOAc/Hexanos como o eluente para propiciar 4ôbromoô2ô cloroôNô(2,2,2ôtrifluoroetil)anilina.
Etapa 2:
Uma mistura de 4ôBromoô2ôcloroôNô(2,2,2ô trifluoroetil)anilina (5280 mg, 18,3 mmol), ácido 3,5ô dimetilisoxazolô4ô borónico, éster pinacol (4082,76 mg, 18,3 mmol), catalisador PEPPSI"ôIPr (1247,24 mg), 1,83 mmol), Carbonato de césio (17889,52 mg, 54,91 mmol) em 120 ml de DME:H20 (2:1) foi aquecida até 90 °C sob ãrgon. A mistura de reação foi então arrefecida e dividida em partições entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água então salmoura e seca em sulfato de sódio. A purificação em sílica gel (Hexanos/EtOAc) propiciou 2ôcloroô4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôNô(2,2,2ô trifluoroetil)anilina.
Etapa 3: 2ôCloroô4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôNô(2,2,2ô trifluoroetil)anilina (200 mg, 0,66 mmol) foi dissolvida em diclorometano (10 ml) e acetonitrilo (10 ml) e arrefecida até 0 °C sob árgon. À mistura de reação foi adicionado tetrafluoroborato de nitrónio a 0,5 M (1,84 ml) lentamente ao longo de 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0 °C, durante 1 hora e deixada a aquecer até a temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reação foi arrefecida até 0 °C de novo e tetrafluoroborato de nitrónio a 0,5 M em sulfolano (1,84 ml) foi adicionado e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes de reação foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo absorvido em EtOAc e a solução foi lavada com NaHC03 aq. , então água, salmoura e seca em sulfato de sódio. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir um óleo/líquido vermelho escuro. Este material foi dissolvido em 2 ml de etanol e 2 ml de ácido acético. À solução foi adicionado poeira de zinco e a suspensão foi agitada. Após 30 minutos de agitação, a poeira de zinco foi retirada por filtração e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a solução foi lavada com NaHC03 aq., então água, salmoura e seca em sulfato de sódio. 0 solvente foi removido e o resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (Hexanos/EtOAc como o eluente) para propiciar 6ôcloroô4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôNlô (2,2,2ôtrifluoroetil)benzenoôl,2ôdiamina como um óleo de cor clara.
Exemplo 118 0 seguinte composto foi sintetizado do mesmo modo que com esse do Exemplo 117.
C24H19F3N402; 453,3 (Mâl). 1H RMN (400 MHz, DMS0Ôd6) δ 11,51 (s, 1H), 8,86 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,16 Ô 7,97 (m, 1H) , 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,73 ô 7,61 (m, 1H) , 7,44 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 3,89 Ô 3,58 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H), 2,22 (d, J = 4,6 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, DMSOÔd6) δ 069,65 (t, J = 8,9 Hz).
Exemplo 119 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-l-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1: 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoôNômetilô6ô nitroanilina
A um balB o contendo 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôô iodoôôônitroanilina (1000 mg, 2,78 mmol, 1 equiv) foi
adicionado DMF (1,5 ml, 0,2 M), carbonato de césio (1,4 mg, 4,17 mmol, 1,5 equiv.) e idometano (260 μΐ, 4,17 mmol, 1,5 equiv) . Após uma hora, a reação foi extinta com água e dividida em partições entre água e acetato de etilo. A camada orgS nica foi lavada com salmoura e seca em alfato de sódio. A purificação foi levada a cabo por meio de cromatografia em coluna flash para fornecer 4ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoôNômet ilô6ôni troani1ina (615 mg, 60 ã) . ΧΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 7,81 (t, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 2,97 (s, 3H) , 2,40 (d, J = 16,8 Hz, 3 H), 2,26 (d, J = 14,2 Hz, 3H). LCMS (m/z âl) 373.
Etapa_2j_5ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil) ôiômetilô7ô (6ô metilquinolinôSôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona
A um frasco de microôondas contendo 4ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoôNômetilô6ônitroani1ina (610
mg, 1,64 mmol, 1 equiv) foi adicionado EtOH (12 ml, 0,25 M) e cloreto de estanho (II) (622 mg, 3,28 mmol, 2 equiv). A
mistura de reação foi aquecida durante 30 min a 110 °C. A
reação foi agitada em seguida em solução de NaOH a 2 N durante 20 minutos e dividida em partições entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. A purificação foi levada a cabo por meio de cromatografia em coluna flash para fornecer 4ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô6ôiodoôNlômetilbenzenoôl,2ô diamina. LCMS (m/z âl) 344,02
Etapa 3: 5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôiômetilôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona
A um balB o contendo 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôê iodoôNlômetilbenzenoôl,2ôdiamina (299 mg, 0,87 mmol, 1 equiv) foi adicionado THF (8 ml) e GDI (282 mg, 1,74 mmol, 2 equiv) . A mistura de reação foi aquecida durante 2 h a 120 °C. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo e o sólido triturado com dietil éter para fornecer 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlômetilôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona como um sólido amarelo claro. LCMS (m/z âl) 370,00.
Etapa 4:
A um frasco de microôondas contendo 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlômetilôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona (40 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) foram adicionados ácido 3,5ô 6ômetilquinolinô5ôilborónico (51 mg, 0,27 mmol, 2,5 equiv.), Cs2C03 (141 mg, 0,43 mmol, 4 equiv.) e catalisador PEPPSI™ôIPr (8 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) em DMEôH20 (20 ml, 0,2 M, 2/1, v/v) . A mistura foi aquecida até 140 °C. Após 2 h, a reação foi completada. Em seguida ao arrefecimento, a mistura de reação foi extraída com
EtOAc e lavada com água, NH4C1 saturado. Após secagem com MgS04, foi filtrado e concentrado até a secura sob pressão reduzida. A purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título. lH RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,82 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 7,47 (dd, J = 8,5,4,3 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 2,53 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). LCMS (m/z âl) 385,23.
Exemplo 120 7 -(1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
A um frasco de microôondas contendo 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlômetilôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona (40 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) foram adicionados ácido 1,4ôdimetilôlHôpirazolô5ôilborónico (72 mg, 0,32 mmol, 3 equiv.) , Cs2C03 (141 mg, 0,43 mmol, 4 equiv.) e catalisador PEPPSI™ôIPr (8 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) e DMEôH20 (20 ml, 0,2 M, 2/1, v/v) . A mistura foi aquecida até 140 °C. Após 1 h, a reação foi completada. Em seguida ao arrefecimento, a reação foi extraída com EtOAc e a solução orgânica foi lavada com água, NH4C1 saturado. Após secagem com MgS04, foi filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. A purificação do resíduo foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa para fornecer o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, cd3od) δ 7,44 (s, 1H) , 7,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 90 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,27 (s, 7H) , 1,95 (s, 3H) . LCMS (m/z âl) 338,19.
Exemplo 121 5,7-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
A um frasco de microôondas contendo 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlômetilôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona (40 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) foram adicionados éster pinacol do ácido 3,5ôdimetilsoxazolô4ô borónico (72 mg, 0,32 mmol, 3 equiv.) , Cs2C03 (141 mg, 0,43 mmol, 4 equiv.), catalisador PEPPSI™ôIPr (8 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) e DMEôH20 (20 ml, 0,2 M, 2/1, v/v) . A mistura foi aquecida até 140 °C. Após 1 h, a reação foi completada. Em seguida ao arrefecimento, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e a solução orgânica foi lavada com água, NH4C1 saturado. Após secagem com MgS04, foi filtrada e concentrada até a secura. 0 sólido resultante foi lavado com EtOAc. A purificação do resíduo foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título. ΧΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,81 (d, J =1,6 Hz, 1H) 3,11 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H) , 2,35 ô 2,23 (m, 6H) , 2,15 (s, 3H) . LCMS (m/zH 1 339,15.
Exemplo 122 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(l-etil-4-metil-lH-pirazol- 5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
A um frasco de microôondas contendo 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(4,4,5,5ôtetrametilôl,3,2ô dioxaborolanô2ôil)ô IHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (40 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) foram adicionados 5ôbromoôlôetilô4ô rnetilôlHôpirazol 11 (64 mg, 0,34 mmol, 3 equiv.),
Pd(dppf)Cl2. CH2C12 (9 mg, 0,011 mmol, 0,1 equiv.), DBU (101 μΐ, 6 equiv.) e DMS0ôH20 (4 ml, 0,2 M, 2/1, v/v). A mistura foi aquecida até 120 °C durante 30 min em microôondas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e a purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa. 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 7,45 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 4,02 (dd, J = 28,3, 7,2 Ηζ,ΙΗ), 2,43 (s, 4H), 2,27 (s, 4H), 1,96 (d, J = 0,7 Hz, 3H) , 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 4H) . LCMS (m/z â 1) 338,22.
Exemplo 123 5-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-4-il)-1-metil-lH-pirazol-4-carboxamida
A um frasco de microôondas contendo 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(4,4,5,Sôtetrametilôl,3,2ô dioxaborolanô2ôil)ô IHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (100 mg, 0,28 mmol, 1 equiv.) foi adicionado SôbromoôlômetilôlHô pirazolô4ôcarbonitrilo (130 mg, 0,30 mmol, 2,5 equiv.), Pd(dppf)Cl2. CH2C12 (23 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv.) e DBU (253 ml, 1,6 9 mmol, 6 equiv.) e dissolvido em DMS0ÔH20 (4 ml, 0,2 M, 2/1, v/v). A mistura foi aquecida até 120 °C durante 30 min em microôondas. A reação foi concentrada a vácuo e a purificação foi então levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa, LCMS (m/z âl) 352,99. 1H RMN (4 00 MHz, Metanolôd4) δ 8.04 (s, 1H), 7,10 (d, J =1,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 3,72 (s, 4H) , 2,40 (d, J = 15,8 Hz, 4H) , 2,25 (d, J = 16.4 Hz, 4H).
Exemplo 124 l-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il) -7-(6-metilquinolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1: 5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlômetilôlHô benzo[dlimidazolô2(3H)ôona
A uma mistura de 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô6ôiodoô Nlômetilbenzenoôl,2ôdiamina (1,89 g, 5,5 mmol, 1 equiv.) num tubo de pressão foi adicionado THF (5 ml) e CDI (2,67 g, 18,5 mmol, 3 equiv.). A mistura foi aquecida até 120 °C durante 30 minutos num reator de microôondas. A reação foi concentrada a vácuo e purificada por meio de HPLC para proporcionar 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlômetilô lHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona. LCMS (m/z âl) 370,16.
Etapa2: Nôciclopropilô4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4il)ô2ôiodoô6ô nitroanilina
A uma mistura de 4ô(4ôbromoô3ôiodoô5ônitrofenil)ô3,5ô dimetilisoxazol (1 g, 2,36 mmol, 1 equiv.) num tubo de pressB o foi adicionado NMP (10 ml) e ciclopropilamma (982 ml, 14,2 mmol, 6 equiv.). A mistura foi aquecida até 130 °C durante 60 minutos num reator de microôondas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia em coluna flash para proporcionar Nô ciclopropilô4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoô6ô nitroanilina. LCMS (m/z âl) 400,02
Etapa 3: lôciclopropilôSô(3,5ôdimeti1isoxazolô4ôil)ô7ôiodoô lHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona
A uma mistura de Nlôciclopropilô4ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôôôiodobenzenoôl,2ôdiamina (170 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) num tubo de pressão foi adicionado THF (5 ml) e CDI (223 mg, 1,38 mmol, 3 equiv. . ) . A mistura foi aquecida até 120 °C, durante 30 minutos num reator de microôondas. A reação foi concentrada a vácuo e purificada por meio de HPLC para proporcionar lôciclopropilôSô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ô onaLCMS (m/z âl) 396,3.
Etapa 4:
A um frasco de microôondas contendo lôciclopropilôSô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô7ôiodoôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona (25 mg, 0,063 mmol, 1 equiv.) foi adicionado ácido 3,5ô 6ômetilquinolinô5ôil borónico (71 mg, 0,38 mmol, 6 equiv.) , Pd (dppf) Cl2. CH2C12 (11 mg, 0,013 mmol, 0,1 equiv.) e DBU (76 μΐ, 0,51 mmol, 8 equiv.) e dissolvido em DMSOô H20 (4 ml, 0,2 M, 2/1, v/v) . A mistura foi aquecida até 140 °C durante 30 minutos no reator de microôondas. A purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa. 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,80 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,1007,98 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,57 (S, OH) , 2,42 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 1,93 (dt, J = 7,0, 3,4 Hz, 1H). LCMS (m/z âl) 411,24.
Exemplo 125, e Exemplo 126 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(6-(trifluorometil)quinolin- 5- il)-ΙΗ-benzo[d]lmidazol-2(3H)-ona e 6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(6 -(trifluorometil)quinolin- 7- il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
A um frasco de microôondas contendo 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(4,4,5,Sôtetrametilôl,3,2ô dioxaborolanô2ôil)ô lHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (100 mg, 0,28 mmol, 1 equiv.) foi adicionada 5ôcloroô6ô (trifluorometil)quinolona (140 mg, 0,56 mmol, 2 equiv.), Cs2C03 (450 mg, 1,41 mmol, 5 equiv.) e catalisador PEPPSI™ô IPr (45 mg, 0,056 mmol, 0,2 equiv.) e dissolvido em DMEÔH20 (4 ml, 0,2 M, 2/1, v/v) . A mistura foi aquecida até 120 °C durante 30 min em microôondas. A reação foi concentrada a vácuo e a purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa. 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 9,00 (dd, J = 4,2,1,6
Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,97 ô 7,76 (m, 1H) , 7,56 (dd, J = 8,6,4,3 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). LCMS (m/z âl) 425,38 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 9,03 (ddd, J = 20,6, 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,69 ô 8,48 (m, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, OH), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, OH), 8,09 (s, 1H) , 7,86 (d, J = 8,7 Hz, OH), 7,72 (dd, J = 8,4,4,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6,4,3 Hz, OH), 7,12 (dd, J = 32,1, 1,5 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). LCMS (m/z âl) 425,38.
Exemplo 127 e Exemplo 128 (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6- (trifluorometil)quinolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona e (R)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6- (trifluorometil)quinolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona
0 material bruto foi separado para proporcionar os dois atropisómeros usando separação quiral de HPLC. 1H RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 9,00 (dd, J = 4,2, 1,6
Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,97 ô 7,76 (m, 1H) , 7,56 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 2,42 (S, 3H), 2,27 (s, 3H). LCMS (m/z âl) 425,38.
Exemplo 129 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-l-metil-7-(6- (trifluorometil)qninolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona
A um frasco de microôondas contendo 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlômetilô7ô(4,4,5,Sôtetrametilôl,3,2ô dioxaborolanô2ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (30 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.) foi adicionado 5ôbromoô6ô (trifluorometil)quinolina (68 mg, 0,24 mmol, 3 equiv.),
Cs2C03 (105 mg, 0,33 mmol, 4 equiv.) e catalisador PEPPSI™ô IPr (11 mg, 0,016 mmol, 0,2 equiv.) e dissolvido em DMEôH20 (4 ml, 0,2 M, 2/1, v/v). A mistura foi aquecida até 120 °C durante 30 min em microôondas. A reação foi concentrada a vácuo e a purificação foi então levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa. 1H RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 9,28 (s, 1H) , 8,30 ô 8,19 (m, 1H) , 7,98 (ddd, J =8,5, 6,9, 1,4 Hz, 1H) , 7,70 (ddd, J = 8,3,6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,5907,44 (m, 1H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 2,54 (s, 4H) , 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 4H). LCMS (m/zâl) 385,22 Exemplo 130 5-(3,5-(dimetilisoxazol-4-il)-l-metil-7-(6- (trifluorometoxi)quinolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona
A um frasco de microôondas contendo 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlômetilô7ô(4,4,5,5ôtetrametilôl,3,2ô dioxaborolanô2ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (52 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) foi adicionado 5ôbromoô6ô (trifluorometoxi)quinolina (124 mg, 0,42 mmol, 3 equiv.),
Cs2C03 (230 mg, 0,70 mmol, 5 equiv.) e catalisador PEPPSI™ô IPr (9,5 mg, 0,014 mmol, 0,1 equiv.) e dissolvido em DMEô H20 (4 ml, 0,2 M, 2/1, v/v). A mistura foi aquecida até 120 °C durante 30 min em microôondas. A reação foi concentrada a vácuo e a purificação foi então levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa.
1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,97 (dd, J = 4,3,1,6 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 8,11 ô 7,83 (m, 2H) , 7,59 (dd, J = 8,6,4,3 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanolôd4) δ ô 58,53. LCMS (m/z âl) 455,29 Exemplo 131 1-óxido de 4-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-OXO-2,3- dihidro-IH-benzoCd]imidazol-4-il)-3-metilquinolina
Uma solução de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô(3ô metilquinolinô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona (30 mg, 0,08 mmol) e mCPBA (100 mg, 0,58 mmol) em diclorometano (0,5 ml) e metanol (0,5 ml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução de sulfito de sódio, extraída com acetato de etilo e purificada por meio de HPLC de fase reversa. C22H18N403 . 387,1 (Mâl) . XH RMN (400 MHz, DMS0ôd6) δ 10,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H) , 8,62 ô 8,56 (m, 1H) , 7,81 ô 7,75 (m, 1H) , 7,63 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H) , 7,10 ô 7,02 (m, 1H) , 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 2,43 (S, 3H), 2,25 (S, 3H), 2,17 (s, 3H).
Exemplo 132 1-óxido de (R)-5-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-IH-benzo[d]imidazol-4-il)- 6-metilquinolina
C22H18N4O3. 387,1 (mâl) . XH RMN (400 MHz, DMSOÔdg) δ 10,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 10,40 (s, 1H) , 8,63 ô 8,48 (m, 2H) , 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 1H), 7,26 ô 7,15 (m, 1H), 7,05 ô 6,96 (m, 1H), 6,81 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (d, J = 7,9 Hz, 6H).
Exemplo 133 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxidi(piridin-2-il)metil)-ΙΗ-benzoEd]lmldazol-2(3H)-ona
Butillítio (solução a 1,6 M em hexanos, 24 ml, 38 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 20 minutos a uma solução de 2ôbromopiridina (3,7 ml, 38 mmol em metilô THF (100 ml) a Ô78 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e uma solução de 2,3ôdiaminoô5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)benzoato de metilo (2,0 g, 7,7 mmol) em 2 0 ml de metilôTHF foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 30 minutos e extinta com água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e purificada por meio de cromatograf ia em sílica gel (90:9:1 acetato de etilo/metanol/hidróxido de amónio) para dar (2,3ôdiaminoô5ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)fenil)di(piridinô2ôil)metanol como um pó de laranja.. GDI (1,1 g, 6 mmol) foi adicionado a uma solução de (2,3ôdiaminoô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)fenil)di(piridinô 2ô il)metanol (1,43 g, 3,7 mmol) em THF (10 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com 100 ml de água e 100 ml de acetato de etilo e sonicada e filtrada para produzir o produto desejado. C23H19N503 . 414,1 (Mâl). 1H RMN (400 MHz, DMS0Ôd6) δ 10,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 9,79 (s, 1H) , 8,49 (ddd, J = 4,9,1,8,0,9 Hz, 2H), 7,80 (td, J - 7,7, 1,8 Hz, 2H), 7,58 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 2H), 7,30 (ddd, J = 7,5, 4,8, 1,1 Hz, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H) . O seguinte composto foi feito do mesmo modo que 6ô (3,Sôdimetilisoxazol.ô4ôil)ô4ô(hidroxidi(piridinô2ô il)metil)ô lHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona usando 2ôpiridilô 6 ômagné s iobrome to:
Exemplo 134 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(hldroxlbis(6-metilpiridin-2-il)metil)-ΙΗ-benzo[d]lmidazol-2(3H)-ona
GS-694472 C25H23N5O3. 442,1 (mâl) . :LH RMN (400 MHz, DMSOÔds) δ 10,77 (s, 1H) , 10,07 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 17,5
Hz, 2H) , 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 37,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 2,50 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Exemplo 135 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(l-hidroxi-2-metil-l-(piridin-2-il)butil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Etapa 1:
Éster metilico (25 g, 0,096 mol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (400 ml) e NaOH a 1 M (200 ml) , um condensador de ar foi unido e a reação foi aquecida até 60 °C durante 1,5 horas. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi então diluído numa quantidade mínima de água e neutralizado com HC1 a 1 M até pH 6Ô7. 0 precipitado foi colhido por meio de filtração a vácuo, absorvido em MeOH, e concentrado a vácuo para dar ácido 2,3ôdiaminoô5ô(3,Sôdirnetilisoxazolô 4ôil)benzoico como um pó castanho. 0 material foi usado sem purificação adicional. C12H13N303 248,1 (M â 1)
Ácido 2,3ôdiaminoô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)benzoico (22 g, 0,089 mol) foi dissolvido em DMF (C=3,0 M) e HATU (1,3 eq), DIPEA (7 eq), e cloridrato de N,0ô dimetilhidroxilamina (2,5 eq) foram adicionados numa porção e a reação foi deixada a agitar sob ar à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução foi lavada uma vez com NaHC03 e três vezes com salmoura. 0 material bruto foi concentrado a vácuo e purificado via cromatografia em sílica gel para dar 2,3ôdiaminoô5ô(3,5ô dimetilisoxazolô 4ôil)ôNômetoxiôNômetilbenzamida como um pó castanho claro. 2,3ôdiaminoô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôNômetoxiôNô metilbenzamida (25 g, 0,086 mol) foi dissolvido numa mistura 1:1 (32 ml total) de tetraetilorthocarbonato e AcOH e deixada a agitar sob ar à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo à temperatura ambiente e o resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc. A solução foi lavada três vezes com bicarb, uma vez com água, e camada orgânica foi concentrada a vácuo para dar 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôNômetoxiôNômetilô lHôbenzo[d]imidazolô4ôcarboxamida como um óleo escuro. 0 material bruto foi usado sem purificação adicional.
6ô(3,5ôdirnetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôNômetoxiôNô metilôlHôbenzo[d]imidazolô4ôcarboxamida (23 g, 0,067 mol) foi dissolvida em THF (80 ml, 1,0 M) e Boc20 (2 eq) , DMAP (0,4 eq) , e trietilamina (3,5 eq) foram adicionados à mistura de reação e deixados a agitar sob ar à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo e purificada por meio de cromatografia em sílica gel (S0Ô1Q0 ã de EtOAc/hex) para dar 6ô (3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxi4ô(metoxi(metil)carbamoil)ôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo ã) como um pó branco.
2ôbromopiridina (4,5 mmol, 2 eq) foi dissolvida em 2ô MeTHF (C=0,15 M) e arrefecida até Ô78 °C sob Ar. nô BuLi (1,6 M, 2 eq) foi adicionado gota a gota à solução ao longo de 15 minutos e a reação foi deixada a agitar a Ô78 °C durante 1 hora. 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô (metoxi(metil)carbamoil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (1 g, 2,25 mmol) foi dissolvido numa quantidade mínima de 2ôMeTHF e adicionado à reação via seringa numa porção e a reação foi então deixada a aquecer lentamente até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com água, diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, e concentrada a vácuo. 0 material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para dar 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ôpicolinoilôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (300 mg, 29 ã) como um pó amarelo e (6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ô etoxiôlHôbenzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô 2ôil)metanona (460 mg, 56 ã) como um pó amarelo pálido.
(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôl Hô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (20 mg, 0,055 mmol) foi dissolvido em THF seco (0,55 ml) sob árgon. Brometo de secôbutilmagnésio (1,0 M em THF, 0,27 ml, 0,28 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada a agitar durante 10 minutos. A reação foi extinta com água, concentrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa para dar o intermediário lô(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô2Ô etoxiôlHôbenzo[d]imidazolô4ôil)ô2ômetilôl(piridinô2ô il)butanôlôol. 0 intermediário foi absorvido em EtOH a 0,5 ml e 0,3 ml de HC1 a 4,0 M/dioxano e aquecido até 65 °C durante 1 h. A reação foi concentrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa para propiciar o produto desejado C22H24N4O3 393,5 (M â 1). XH RMN (400 MHz, DMSOÔdg) δ 10,64 (s, 1H) , 9,99 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,84 (s, 2H) , 7,27 (s, 1H) , 7,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 2,36 (d, J = 5,7 Hz, 3H) , 2,18 (d, J = 5,8 Hz, 3H) , 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 5H) , 0,80 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,62 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
Exemplo 136 4- (ciclopropil(hidroxi) (piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôl Hô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (40 mag, 0,11 mmol) foi dissolvida em THF seco (1,1 ml) e brometo de ciclopropilmagnésio (0,5 M em dietiléter, 1,1 ml, 0,55 mmol) foi adicionado gota a gota a ta e a reação foi deixada a agitar durante 10 minutos. A reação foi extinta com água, concentrada, e purificada por meio de HPLC de fase reversa para dar o intermediário ciclopropil(6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô IHôbenzo[d]imidazolô4ô il) (piridinô2ôil)metanol que foi absorvido em 1,0 ml de EtOH e 0,7 ml de HC1 a 4,0 M/dioxano e aquecido durante 2 horas a 65 °C. A reação foi então concentrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa para propiciar o produto desejado como um pó branco. C2iH20N4O3 377,3 (Mâl) 1H RMN (400 MHz, DMS0ôd6) δ 10,66 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H), 2,01 (S, 1H), 0,54 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 0,29 (d, J = 10,3 Hz, 1H).
Exemplo 137 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1-hidroxi-l-(piridin-2-il)propil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (20 mg, 0,055 mmol) foi dissolvido em THF seco (0,5 ml) e brometo de etilmagnésio (1,0 M, 0,27 ml, 0,27 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixada a agitar a t.a. durante 10 minutos e então uma mistura de EtOH (1 ml) e HC1 a 4,0 M/dioxano (0,5 ml) foi adicionado e a reação foi aquecida até 65 °C durante 3 horas. A reação foi concentrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa para propiciar o produto desejado como um pó branco. C20H20N4O3 365,1 (Mâl) . 1H RMN (400 MHz, DMSOÔdG) δ 10,67 (s, 1H) , 9,89 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,88 (s, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 2,42 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 138 4- (ciclopentil(hidroxi) (piridin-2-il)metil) -6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvida em THF seco (1,4 ml) sob árgon e arrefecida até 0 °C. Cloreto de ciclopentilmagnésio (2,0 M, 0,14 ml, 0,28 mmol) foi adicionado gota a gota e reação foi deixado a agitar durante 10 minutos então extinto com água. A mistura de reação foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água e concentrada. 0 resíduo foi absorvido em EtOH (1,5 ml) e HC1 a 4,0 M/dioxano (0,75 ml) e aquecido até 65 °C durante 2 horas. A reação foi concentrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa para propiciar o produto desejado como um pó branco. C23H24N403. 405,2 (mH 1). 1H RMN (400 MHz, DMSOÔd6) δ 10,77 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 10,03 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H), 7,94 (s,lH), 7,61 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,80 (S, 1H) , 3,55 Ô 3,45 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 1,69 ô 1,60 (m, 2H), 1,55 (dd, J = 11,5, 5,4 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 1,31 (d, J = 11,1 Hz, 1H) , 1,12 (s, 1H) .
Exemplo 139 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1-hidroxi-l-(piridin-2-il)pent-4-en-l-il)-ΙΗ-benzoEd]imidazol-2(3H)-ona
Metal magnésio (20 mg, 0,82 mmol) foi absorvido em THF (1,5 ml) e (bromometil) ciclopropano (100 mg, 0,71 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi aquecida até 65 °C durante 1 h. Brometo de (ciclopropilmetil)magnésio (0,5 M, 0,83 ml, 0,41 mmol) foi então adicionado gota a gota a uma solução de (6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô IHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (50 mg, 0,14 mmol) em THF seco (1,4 ml) que foi arrefecida a 0 °C. A mistura de reação foi deixada a agitar durante 10 min, extinta com água e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água e concentradas. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de EtOH (1,5 ml) e HC1 a 4,0 M/dioxano (0,75 ml) e aquecido durante 2 horas a 65 °C. A reação foi então concentrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa para propiciar o produto desejado como um pó branco. C22H22N403,391,5 (Mâl) . 1H RMN (400 MHz, DMS0ôd6) δ 10,68 (S, 1H) , 9,93 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,88 (s, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 5,82 (dd, J = 9,8,7,0 Hz, 1H), 5,0004,85 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H) , 2,10Ô1,90 (m, 4H) .
Exemplo 140 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4,4,4-tri fluoro-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)butil)-ΙΗ-benzo[d]lmidazol-2(3H)-ona
(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvida em THF seco (1,4 ml) e arrefecida a 0 °C. Brometo de (3,3,3ôtrifluoropropil)magnésio (0,5 M, 0,55 ml, 0,28 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada a agitar durante 10 min e então extinta com água. A reação foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água e concentradas. 0 resíduo foi absorvido em EtOH (1,5 ml) e HC1 a 4,0 M/dioxano (0,75 ml) , aquecido até 65 °C durante duas horas, concentrado, então purificado por meio de HPLC de fase reversa para propiciar o produto desej ado como um pó branco. C2].H19F3N403 433,4 (mâl) . ]Ή RMN (400 MHz, DMSOÔd6) δ 10,72 (s, 1Η) , 10,05 (s, 1H) , 8,56 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 7,88 (s, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 2,67 (s, 1H), 2,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 4H), 2,16 (S, 2H), 2,13 (s, 3H).
Exemplo 141 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(l-hidroxi-2-metil-1-(piridin-2-il)propil)-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (50 mag, 0,14 mmol) foi dissolvido em THF seco (1,4 ml) e arrefecido até 0 °C. Brometo de isopropilmagnésio (2,0 M, 0,14 ml, 0,28 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada a agitar durante 10 min e então extinta com água. A reação foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água e concentradas. O resíduo foi absorvido em EtOH (1,5 ml) e HC1 a 4,0 M/dioxano (0,75 ml), aquecido até 65 °C durante duas horas, concentrado, então purificado por meio de HPLC de fase reversa para propiciar o produto desejado como um pó branco. C2iH22N403 379,3 (Mâl). 1H RMN (400 MHz, DMSOÔdô) δ 10,70 (s, 1H), 10,01 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,91 (S, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (d, J = 1,7 Hz, OH), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, OH), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 0,93 (d, J = 6,0
Hz, 3H), 0,65 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 142 4-(ciclobutil(hidroxi)(piridln-2-il)metll)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvida em THF seco (1,4 ml) e arrefecido a 0 °C. Cloreto de ciclobutilmagnésio (0,5 Μ, 1,1 ml, 0,55 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada a agitar durante 10 min e então extinta com água. A reação foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água, concentradas, e purificadas por meio de HPLC de fase reversa para dar ciclobutil(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ô il)metanol intermediário. O intermediário foi absorvido em EtOH (1,5 ml) e HC1 a 4,0 M/dioxano e aquecido até 65 °C durante 2 horas, concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa para propiciar o produto desejado como um pó branco. C22H22N403 391,5 (M+l). 1H RMN (400 MHz, DMSOÔdô) δ 10,70 (s, 1H), 9,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,96 (S, 1H) , 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,82 ô 3,71 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,1902,10 (m, 1H) , 2,0201,94 (m, 1H) , 1,91 (s, 1H) , 1,80 (q, J = 9,1 Hz, 1H) , 1,67 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 1,44 (q, J = 6,2,3,9 Hz, 1H).
Exemplo 143 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(l-hidroxi-3,3-dimetil-l-(piridin-2-il)butil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em THF seco (1,4 ml) e arrefecido até 0 °C. Cloreto de neopentilmagnésio (1,0 M, 0,55 ml, 0,55 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada a agitar durante 10 min e então extinta com água. A reação foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água, concentradas, e purificadas por meio de HPLC de fase reversa para dar o intermediário lô(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)Ô3,3ôdimetilôlô(piridinô2ôil)butanôlô ol. 0 intermediário foi absorvido em EtOH (1,5 ml) e HC1 a 4,0 M/dioxano e aquecido até 65 °C durante 2 horas, concentradas e purificado por meio de HPLC de fase reversa para propiciar o produto desejado como um pó branco. C23H2 6N403 407,3 (M+l) . 1H RMN (400 MHz, DMSOÔdô) δ 10,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 9,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,98 (s, 2H) , 7,38 (s, 1H) , 7,09 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 2,51 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (d, J - 1,0 Hz, 3H) , 0,79 (s, 9H) .
Exemplo 144 4-(ciclohexil(hidroxi)(piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvida em THF seco (1,4 ml) e arrefecida até 0 °C. Cloreto de ciclohexilmagnésio (2,0 M, 0,21 ml, 0,41 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada a agitar durante 10 min e então extinta com água. A reação foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água, concentradas, e purificadas por meio de HPLC de fase reversa para dar o intermediário ciclohexil(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ô etoxiôlHôbenzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ô il)metanol. 0 intermediário foi absorvido em EtOH (1,5 ml) e 0,2 ml de HC1 concentrado e aquecido até 65 °C durante 2 horas e concentrado para proporcionar o produto desejado como um pó branco. C24H26N403 419,8 (M+l) . 1H RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 8,77 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 8,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J = 7,3, 5,7 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 10,6 Hz, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,0001,72 (m, 5H), 1,55 Ô 1,33 (m, 5H).
Exemplo 145 4-((6-cloropiridin-2-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
A uma solução de 2ôbromoô6ôcloropiridina (83 mg, 0,43 mmol) Em 2ôMeTHF (1,5 ml) arrefecido até Ô78 °C foi adicionado nôBuLi (1,6 M, 0,27 ml, 0,43 mmol) gota a gota e a reação foi deixada a agitar durante 40 min. Uma solução de (6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil])ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (100 mg, 0,22 mmol) em 2ôMeTHF (0,5 ml) foi adicionada à reação e a reação foi deixada a agitar por uns 10 min adicionais a Ô78 °C e então extinta com água. A mistura de reação foi extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia em sílica gel para produzir (6ôcloropiridinô2ôil)(6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ô il)ô2ôetoxiôl Hôbenzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanol (51 mg, 41 %) como um sólido branco. 0 sólido (26,5 mg, 0,055 mmol) foi absorvido em EtOH (1 ml) e HC1 a 4 M/dioxano (0,5 ml) e aquecido durante duas horas a 65 °C e então concentrado para propiciar o produto desejado como um pó amarelo pálido. C23H18CIN503 448,9 (M+l) . 1H RMN (400 MHz, DMS0Ôd6) δ 10,80 Ô 10,72 (m, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,54 (d, J - 4,8 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H), 6,86 (S, 1H), 6,51 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) .
Exemplo 146 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(hidroxi(6-(2 - metoxietoxi)(piridin-2-il)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona
2ômetoxietanol (25 mg, 0,33 mmol)) foi dissolvido em THF (0,5 ml) e arrefecido a 0 °C. Hidreto de sódio (8 mg, 0,33 mmol) foi adicionado numa porção e a reação foi deixada que alcançasse a ta e a agitar durante 10 minutos. A reação foi então arrefecida de volta a 0 °C e 4ô((6ô cloropiridinô2ôil)(hidroxi)(piridinô2ôil)metil)ô6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo (24 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a reação foi vedada e aquecida até 80 °C durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi absorvido em EtOH (1,5 ml) e HC1 a 4 M/dioxano (0,5 ml) e aquecido durante 2 horas a 60 °C.. A reação foi arrefecida até ta e filtrada para remover o sal sódio. 0 filtrado foi concentrado para propiciar o produto desejado como um filme castanho. C26H25N505 488,5 (mâl). 1H RMN (400 MHz, DMSOÔdô) δ 10,81 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,9
Hz, 1H) , 7,69 (S, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,81Ô 6,72 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,10 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,75 Ô 3,61 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). Exemplo 147 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(hidroxi(6-metilpiridin-2-il)(piridin-2-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Num balão de fundo redondo de 2 tubuladuras de 50 ml, uma solução de 6ôbromoô2ôpicolina (28,6 mg, 0,177 mmol) em 2 ml de 2ô metiltetrahidrofurano foi arrefecida até Ô78 °C num banho de gelo seco/acetona enquanto agitação sob azoto. A esta solução sob agitação, uma solução a 1,42 M de nô butillítio em hexanos (0,12 ml, 0,17 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada a Ô78 °C durante 30 minutos. 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô picolinoilôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo (34,8 mg, 0,0752 mmol) foi adicionado gota a gota numa solução de 1 ml de 2ômetiltetrahidrofurano. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante 30 minutos antes da reação foi extinta com salmoura e diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e reservada e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio, decantadas e concentradas. C3iH33N505. 556,1 (MH 1). 0 intermediário bruto foi absorvido em 2 ml de etanol e transferido a um frasco de microôondas. Ácido clorídrico a 4 M em dioxano (0,10 ml, 0,40 mmol) foi adicionado à mistura de reação e o frasco foi vedado e aquecido a 70 °C durante 1 hora ou até a conclusão da reação. A mistura de reação foi concentrada e o produto foi isolado por meio de HPLC preparativa como um óleo amarelo. C24H21N503 . 428,0 (M0 1). 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,68 (ddd, J = 5,3, 1,8, 0,9 Ηζ,ΙΗ), 8,25 008,16 (m, 2H), 7,92 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,73 ô 7,61 (m, 3H), 7,09 (d, J =1,5 Hz, 1H). 6,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Exemplo 148 6-(3,5-dimetilisoxal-4-il)-4-((6-etilpiridin-2- 11)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona
Um procedimento similar a esse usado para o Exemplo 162 foi usado para produzir o intermediário (C32H35N5O5 -570,1 (Mâl)), que foi levado diretamente à etapa de desproteção para produzir um óleo amarelo.
C25H23N5O3. 442,0 (mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,75 ô 8,68 (m, 1H) , 8,29 (td, J = 7,9,1,7 Hz, 1H) , 8,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,94 (dt, J = 8,1,1,0 Hz, 1H) , 7,76 (ddd, J = 7,7, 5,4, 1,1 Hz, 1H), 7,70 Ô 7,62 (m, 2H), 7,09 (d, J =1,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,00 (q, J = 7,6 Hz, 211) , 2,31 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) ,1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 149 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(hidroxi(fenil) (piridin-2-il)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Num balão de fundo redondo de 2 tubuladuras de 50 ml, uma solução de (6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)metanona (31,5 mg, 0,0870 mmol) em 2 ml de tetrahidrofurano foi arrefecida até 0 °C enquanto se agitava sob azoto. Uma solução a 2 M de cloreto de fenilmagnésio em tetrahidrofurano (0,13 ml, 0,26 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação e deixada a aquecer até a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com ácido clorídrico aquoso a 2 M e neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas e levadas diretamente à etapa de desproteção. C26H24N403, 441,1 (Mâl) . 0 intermediário bruto foi dissolvido em 3 ml de etanol e transferido a um frasco de microôondas. Ácido clorídrico em dioxano (0,10 ml, 0,40 mmol) foi adicionado e o frasco de reação foi vedado e aquecido a 70 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o produto foi isolado por meio de HPLC preparativa como um sólido branco. C26H24N403 . 413,1 (mâl). 1H RMN (400 MHz, MetanolÔdJ δ 8,80 (ddd, J = 5,6, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,38 (td, J = 7,9,1,7 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 7,8, 5,6, 1,2 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,1,1,0 Hz, 1H) , 7,51 ô 7,41 (m, 3H) , 7,37 (dd, J = 7,9,1,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J =1,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Exemplo 150 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4- ((-3-etilfenil)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Num balão de fundo redondo de 2 tubuladuras de 50 ml, lôbromoô3ôetilbenzeno (43,2 mg, 0,233 mmol) foi arrefecido até Ô78 °C, em 2 ml de tetrahidrofurano enquanto se agitava sob azoto. Uma solução a 1,47 M de terc-butillítio em pentano (310 ml, 0,456 mmol) foi adicionada gota a gota e a reação foi deixada a agitar durante 15 minutos. Numa solução de 1 ml de tetrahidrofurano, 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ôpicolinoilôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (35,0 mg, 0,0757 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente enquanto se agitava sob azoto durante 15 minutos ou até a conclusão da reação. A mistura de reação foi lentamente extinta com salmoura e diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e reservada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio, decantadas e concentradas. 0 intermediário bruto foi dissolvido em 1 ml de etanol e transferido a um frasco de microôondas antes do ácido clorídrico a 4 M em dioxano (0,100 ml, 0,400 mmol) ter sido adicionado. 0 frasco foi vedado e aquecido a 70 °C durante uma hora ou até a conclusão da reação. A mistura de reação foi concentrada e isolada por meio de HPLC preparativa para produzir o composto do título. C26H24N403. 441,1 (mâl) . 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,89 ô 8,81 (m, 1H), 8,58 (td, J = 8,0,1,6 Hz,1H), 8,08 (ddd, J = 7,4, 5,8, 1,2 Hz, 1H) , 7,92 ô 7,83 (m, 1H) , 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 ô 7,29 (m, 2H), 7,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 151 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-(hidroxi(piridin-2-il)(m-tolil)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Um procedimento similar a esse usado para o Exemplo 165 foi usado para produzir o intermediário (C27H20N4O3, 455,1 (Mâl)) que foi imediatamente levado adiante à etapa de desproteção para produzir um sólido amarelo (7,7 mg, 23 ã) .
C25H22N4O3. 427,1 (mâl) . :lH RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,87 (dd, J = 6,0, 1,4 Hz, 1H), 8,61 (td, J = 7,9,1,5 Hz, 1H) , 8,16 ô 8,06 (m, 1H) , 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,39 (t, J = 7,7 Hz,1H), 7,34 ô 7,25 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,38 (S, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Exemplo 152 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(3 -metoxifenil)(piridin-2-il)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Um procedimento similar a esse usado para sintetizar o composto do Exemplo 166 foi usado para produzir o produto como um sólido branco.
C25H22N4O4. 443,0 (mâl) . ]'H RMN (400 MHz, Clorofórmioôd) δ 8,67 (m, 1H), 8,56 (bs, 1H), 8,43 (bs,lH), 7,72 (t, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (m, 3H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Exemplo 153
Preparação de 6-(3,5-dimetilisoxazal-4-il)-4-((7- fluoroquino1in-2 -i1) (hidroxi) (fenil)metil)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
6ô(3,5ôDimelisoxazolô4ôil)ô2ôetoxi4ô (metoxi(metil)carbamoil)ôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo foi dissolvido em THF (3 ml) . À solução foi adicionada uma solução de cloreto de fenil magnésio (2 M em THF, 0,508 mmol, 0,254 mmol) a Ô78 °C, após a adição, a reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 17 h à mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml). 0 conjunto foi extraído com AcOEt (30 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: EtOAc, 7:1 a 3:1) para dar 4ôbenzoilô6ô3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôoxiôlHô benzo[d]imidazolô lôcarboxilato de terc-butilo. C26H27N3O5. MS. m/z 462,2 (M+l) .
A uma solução de 7ôfluoroô2ôbromoquinolina (54,1 mg) em THF (2 ml) foi adicionado BuLi (1,6 M, 0,25 ml) a Ô78 °C. Após 5 min, uma solução de fenil cetona (60,0 mg) em THF (1 ml) foi adicionada a Ô78 °C. A reação foi imediatamente deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml), 0 conjunto foi extraído com AcOEt (30 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em Na2S04. 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar o produto bruto, 0 produto bruto foi tratado com TFA para clivar o grupo Boc. 0 produto bruto foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: EtOAc, 7:1 a 3:1) para dar terc-butilô4ô benzoilô6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato (18,0 mg). 4ôBenzoilô6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo. C26H27N3O5. MS. m/z 509,2 (mâl) .
4ôBenzoilô6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (18,0 mg) foi dissolvido em EtOH (2 ml) e HC1 a 4 M/dioxano (2 ml) . A solução foi aquecida a 70 °C durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml). 0 conjunto foi extraído com EtOAc (30 ml x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) . 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para dar um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: EtOAc, 7:1 a 3:1) para dar 4ôbenzoilô 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo. C28H21FN403 . MS. m/z 481,1 (Mâl). 1H RMN (400 MHz,
Metanolôd4) δ 8,31 (i, j = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H), 7,67 Ô 7,56 (m, 3H), 7,40 Ô 7,25 (m, 5H), 6,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Exemplo 154 6-(3,5dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(fenil)(quinolin-2-iDmetil) -lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona
(6ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)fenil)(quinolinô2ôil)metanol foi sintetizado de um modo similar com 4ôbenzoilô6 (3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo C30H26N4O3. MS. m/z 491,2 (mâl) .
C28H22N4O3 - MS. m/z 463,1 (mâl) . ) . XH RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz,1H), 7,77 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,6, 7,0,1,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,4007,26 (m, 5H) , 6,98 (d, J = 1,5 Ηζ,ΙΗ), 6,61 (d, J = 1,5 Ηζ,ΙΗ), 2,27 (s, 3 Η), 2,10 (s, 3H) .
Exemplo 155 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)4 -(hidroxi(piridin-2-il)(quinolin-2-il)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(6ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHô benzo[d]imidazolô4ôil)(piridinô2ôil)(quinolinô2ôil)metanol foi sintetizado de um modo similar com 4ôbenzoilô6(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHôbenzo[d]imidazolô lô carboxilato de terc-butilo C29H25NO3. MS. m/z 492,2 (Mâl) .
C28H22N4O3, MS, m/z 463,1 (Mâl),), ΧΗ RMN (400 MHz,
Metanolôd4) δ 8,78 (dd, J = 6,6, 1,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (td, J = 8,8,1,0 Hz, 1H), 8,15 ô 8,03 (m, 3H) , 8,00 ô 7,83 (m, 3H) , 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 2,22 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Exemplo 156 4-metil -6(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-2-oxo-2,3- dihidro-lH-bensoEd]imidazol-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo
2ôFluoroô3ônitrobenzoato de metilo (25 g, 0,126 mol) foi dissolvido em DCM (400 ml) e a este foi adicionado Carbonato de potássio (34,7 g, 0,25 mol) seguido de Metilamina (20,63 ml, 0,5 mol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente sob árgon. Após a conclusão da reação foi diluída com água e extraída com DCM (3x) então seca em sulfato de magnésio. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para propiciar 2ô(metilamino)ô3ô nitrobenzoato de metilo como um sólido amarelo. 2ô(Metilamino)ô3ônitrobenzoato de metilo (25,5 g, 0,121 mol) foi dissolvido em ácido acético (100 ml) e DCM (40 ml). Num balão separado, bromo (7,46 ml), 0,15 mol) foi dissolvido em ácido acético (15 ml). A primeira solução foi então lentamente adicionada à solução de bromo via um funil de adição e a reação foi agitada durante 90 minutos. Neste ponto, a reação foi deitada em gelo (200 g) . Após o gelo ter derretido, DCM foi adicionado e a reação foi extraída com DCM (3x), seca em sulfato de magnésio então os solventes removidos sob pressão reduzida a 5ôbromoô2ô (metilô amino)ô3ônitrobenzoato de metilo como um sólido laranja brilhante. 5ôBromoô2ô(metilamino)ô3ônitrobenzoato de metilo (20,1 g, 96,5 mmol), 3,5ôdimetilô4,4,5,5ôtetrametilôl,3,2ô dioxaborolanô2ôil)isoxazol (24,82 g, 111,25 mmol), catalisador PEPPSI"ôIPr (2,63 g, 3,86 mmol), Carbonato de césio (67,96 g, 208,59 mmol), 1,2ôDimetoxietano (100 ml) e Água (30 ml) foram misturados juntos e a solução desgaseifiçada durante 5 minutos antes do aquecimento até 110 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi então arrefecida, diluída com Et Ac e água e extraída Et Ac (3x) . Os orgânicos foram lavados com água então salmoura, secos em sulfato de sódio e evaporados até a secura sob pressão reduzida. O material bruto purificado por meio de cromatografia em sílica gel usando EtAc/Hex como o eluente a 5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ômetilamino)Ô3Ô nitrobenzoato de metilo (20,5 g, 96 %) .
Ao 5ô(3,5ôdimetilisoxaxolô4ôil)Ô2Ô(metilamino)Ô3Ô nitrobenzoato de metilo (2000 mg, 6,55 mmol) foi adicionado cloreto de estanho (3726,66 mg, 19,65 mmol) e Etanol (100 ml) num tubo de pressão. A suspensão foi então aquecida em recipiente vedado até 120 °C durante 90 minutos em cujo ponto a reação foi arrefecida então agitada numa mistura de EtAc / NaOH a 1 N durante 1 hora ou até que os precipitados se formem. Os precipitados foram filtrados e mistura bruta foi diluída em Et Ac e água e extraída 3x com Et Ac. Os orgânicos foram lavados com água então salmoura, secos em sulfato de sódio e evaporados até a secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel usando MeOH/DCM como o eluente para propiciar 3ôaminoô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ô (metilamino)benzoato de metilo como uma espuma escura (1,1 g, 61 ã) 3ôAminoô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô2Ô (metilamino) benzoato de metilo (1,1 g, 4 mmol) e 1,1' ô carbonildiimidazol (1,3 g, 7,99 mmol) foram agitados em Tetrahidrofurano (100 ml) num recipiente de pressão vedado. A reação foi aquecida até 100 °C e deixada a reagir durante a noite. No dia seguinte, os solventes foram removidos sob pressão reduzida. 0 material foi tornado suspensão em DCM mínimo, sonicado e filtrado. Os sólidos foram secos ao ar para propiciar 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô3ômetilô2ô oxoô 2,3ôdihidroôlHôbenzoôlHô[d]imidazolô4ôcarboxilato de metilo como um pó branco pérola (417 mg, 35 ã). 6ô(3,5ôMetilisoxazolô4ôil)ô3ômetilô2ôoxoô2,3ôdihidroô lHôbenzo[d]imidazolô4ôcarboxilato de metilo (410 mg, 1,36 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml) e a este foi adicionado dicarbonato de diôterc-butilo a 97 ã (593,97 mg, 2,72 mmol) seguido de 4ô(Dimetilamino)piridina (33,25 mg, 0,27 mmol) e finalmente Trietilamina (0,57 ml, 4,08 mmol) . A reaçS o foi deixada a agitar à temperatura ambiente sob árgon durante 3 horas, ou até estar completada. A reaçH o foi entH diluída em Et Ac e cloreto de amónio aquoso e extraída com Et Ac (3x). Os orgânicos foram lavados com cloreto de amónio, água e salmoura e secos em sulfato de sódio antes de evaporar até a secura. 0 material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (EtAc / Hexanos como o eluente) para proporcionar 4ômetil 6ô(3,Sôdimetilisoxazolô 4ôil)ô3ômetilô2ô axoô2,3ôdihidroôlHôbenzo[d]imidazolôl,4ô dicarboxilato de lôterc-butilo como um óleo opaco.
Exexnplo 157 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(hidroxidi(piridin-2-iUmetil) -1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona
A um balE o purgado com árgon seco, foi adicionados ml de THF e 2ôbromopiridina (0,06 ml, 0,62 mmol) · A reaç0 o foi arrefecida até Ô78 °C sob árgon e então lentamente foi adicionado Nôbutillítio a 1,6 M em hexanos (0,43 ml) ao longo de 10 minutos. A espécie de lítio foi deixada para formar durante 30 minutos em cujo ponto 4ômetilo, 6ô (3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô3ômetilô 2ôoxoô2,3ôdihidroôlHô benzo[d]imidazolôl,4ôdicarboxilato de lôterc-butilo (50 mg, 0,12 mmol) em 0,5 ml de THF foi adicionado lentamente. A reação agitada a Ô78 °C durante 5 minutos então deixada a aquecer. Quando o recipiente de reação chegou perto de 0 °C foi extinto com HC1 a 1 N. A reação foi diluída com
EtAc/H20 e basifiçada com NaOH a 1 N até ficar neutra. A mistura foi extraída com EtAc (3x) então os orgânicos foram lavados com água então salmoura e secos em sulfato de sódio. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e a mistura bruta foi purificada por meio de HPLC preparativa para propiciar GSÔ650721 (110 mg, 21 %) . C24H21N5O3; 428,1 (Mâl) . 1H RMN (400 MHz, DMS0Ôd6) δ 11,09 (s, 1H) , 8,57 ô 8,50 (m, 2H) , 7,89 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,39 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 6,97 (d, J - 1,7 Hz, 1H) , 5,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 2,76 (s, 3H), 2,18 (S, 3H), 1,97 (s, 3H).
Exemplos 158,
Exemplo 159, e Exemplo 160 f 4 -(ciclopentil(hidroxi)metil)- 6 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; 4- (diciclopentil(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; e 4-(ciclopentanocarbonil)- 6-(3,5-dimetilisoxazol)-4-il-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
A uma mistura contendo 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ô OXOÔ2,3ôdihidroôlHôbenzo[d]imidazolô4ôcarboxilato de metilo (60 mg, 0,21 mmol, 1 equiv.) e THF (3 ml) é adicionado cloreto de ciclopentil magnésio (0,88 ml, 1,46 mmol) 7 equiv.) a 0 °C durante 5 min. Após a conclusão, a reação foi extinta e extraída com EtOAc e lavada com água, NH4C1 saturado. Após secagem com MgS04, foi filtrada e concentrada até a secura. A purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa. 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 6,96 (d, J =1,5 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 4,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,9301,80 (m, 1H), 1,76 Ô 1,43 (m, 3H) , 1,40 (s, OH), 1,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H) . LCMS (m/z â 1) 328,38 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 6,94 ôôô 6,68 (m, 1H), 2,53 (S, OH), 2,53 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,23 (S, 2H) , 1,84 (dd, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H) , 1,59 ô 1,43 (m, 6H), 1,43 ôl,31 (m, 2H). LCMS (m/z âl) 396,49 1H RMN (400 MHz, Metamolôd4) δ 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 2,43 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 ôl,89 (m, 4H), 1,71 (td, J = 5,4,3,3 Hz, 4H).LCMS (m/z âl) 326,36 Exemplo 161 e Exemplo 162 (6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3 -hidroxipentan-3 -i1)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona e metil(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-4-carboxilato
Num balão contendo 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôoxoô 2,3ôdihidroôlHôbenzo[d]imidazolô4ôcarboxilato de metilo {60 mg, 0,21 mmol, 1 equiv.) é adicionado cloreto de cilopentilmagnésio (0,88 ml, 1,46 mmol, 7 equiv., Hexanos a 1 M) a 0 °C durante 5 min. Após a conclusão, a reação foi extinta e extraída com EtOAc e lavada com água, NH4C1 saturado. Após secagem com MgS04, foi filtrada e concentrada até a secura. A purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa a GSÔ646013 e GSÔ646012. 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 7,07 ô 6,91 (m, 1H) , 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,81 (td, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H) , 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . LCMS (m/z âl) 288,15 1H RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 2,40 (S, 3H) , 2,24 (s, 3H). LCMS (m/z âl) 288,29 1H RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 6,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,74 (d, J =1,5 Hz, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,23 (S, 3H) , 1,94 (dd, J =14,3, 7,3 Hz, 2H) , 1,90 ôl, 74 (m, 2H) , 0 > 82 (t, J = 7,4 Hz, 7H). LCMS (m/z âl) 316,38 Exemplo 163 e Exemplo 164 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-l-metil-7-(6-(trifluorometil)quinolin-7-il)-ΙΗ-benzoEd]imidazol-2(3H)-ona e 1-óxido de 7-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metil'2-oxo-2,3-dihidro-ΙΗ-benzo[d]imidazol-4-il)-6-(trifluorometil)quinolina
A um frasco de microôondas contendo 7ôcloroô5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlômetilôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ô ona (100 mg, 0,36 mmol, 1 equiv.) foi adicionada 5ô (4,4,5,5ôtetrametilôl,3,2ôdioxaborolanô2ôil)Ô6Ô (trifluorometil)quinolona (350 mg, 1,08 mmol, 3 equiv.), Cs2C03 (704 mg, 2,16 mmol, 6 equiv.) e catalisador PEPPSI™ô IPr (98 mg, 0,14 mmol 0,4 equiv.) e dissolvida em DMEÔH20 (4 ml, 0,2 M, 2/1, v/v) . A mistura foi aquecida até 120 °C durante 30 min em microôondas. A reação foi concentrada a vácuo e a purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa. 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 9,03 (dd, J = 4,2, 1,6
Hz, 1H) , 8,32 (d. J = 9,1 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,97 ô 7,76 (m, 1H) , 7,56 (dd, J = 8,6,4,3 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 2,74 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) . LCMS (m/z âl) 439,4 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 9,19 (s, 1H) , 8,30 ô 8.17 (m, 1H), 8,07 ô 7,85 (m, 3H), 7,67 (ddd, J - 8,3, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,3 Hz, IH) , 3,81 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H), 1,86 (s, 3H) . LCMS (m/z â 1) 455,26
Exemplo 165 4-(1-ciclopentil-l-hidroxipropil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- II) -lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Num balão contendo a cetona (25 mg, 0,077 mmol, 1 equiv.) é adicionado brometo de etil magnésio (0,28 ml, 0,28 mmol, 4 equiv., 1 M) a 0 °C durante 5 min. Após a conclusão, a reação foi extinta e extraída com EtOAc e lavada com água, NH4C1 saturado. Após secagem com MgS04, foi filtrada e concentrada até a secura. A purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa.
1H RMN (4 00 MHz, Metanolôd4) δ 6,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,78 (S, 1H) , 2,41 (d, J = 16,9 Hz, 4H) , 2,25 (d, J = 17,0 Hz, 4H) , 2,03 01,68 (m, 4H) , 1,50 (dtd, J = 29,4, 15,0, 1.3.9, 7,8 Hz, 5H) , 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H) . 19F RMN (376 MHz, DMSOôdg) δ 0136,97 (d, J = 6,5 Hz). LCMS (Mâl) 355,96 Exemplo 166 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluoro-7-(6-metilquinolin-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
A um frasco de microôondas contendo 7ôcloroô5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô4ôfluoroôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ô ona (16 mg, 0,057 mmol, 1 equiv.) foi adicionado ácido 3,5ô 6ômetilquinolinô5ôil borónico (53 mg, 0,28 mmol), 5 equiv.), Cs2C03 (111 mg, 0,34 mmol, 6 equiv.) e catalisador PEPPSI™ôIPr (7 mg, 0,0011 mmol) 0,2 equiv.) e dissolvido em DMEôH20 (20 ml, 0,2 M, 2/1, v/v) . A mistura foi aquecida até 14 0 °C. Após 2 h, a reação foi completada. Após arrefecimento, a reação foi extraída com EtOAc e lavada com água, NH4C1 saturado. Após secagem com MgS04, foi filtrada e concentrada até a secura. O sólido resultante foi lavado com EtOAc. A purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô 4ôfluoroô7ô(6ômetilquinolinô5ôil)ôl Hôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona. 1H RMN (400 MHz, DMS0ôd6) δ 11,42 (d, J = 1,8 Hz, 1.H) ,10,63 (s,1H) , 8,82 (dd, J - 4,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,79 Ô 7,56 (m, 2H) , 7,40 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (d, J = 0,9 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSOôd6) δ 0136,97 (d, J = 6,5 Hz). LCMS (m/z âl) 389,28 Exemplo 167 e Exemplo 168 (7R e 7S)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fuoro-7-(6-metilquinolin-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
0 racemato do Exemplo 166 foi separado com cromatografia em coluna supercrítica (JASCO SFC) usando DAICEL ADÔH (10 mm x 250 mm, 20 % de MeOH, 15 ml/mm, 40 °C, 15 atm) . RT 2,733 min, 1,9 mg (GSÔ649951) . RT 3,742 min, 2.6 mg.
Exemplo 169 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)4-fluoro-7-(hidroxidi(piridin-2-il)metil)-IH-benzo[d]lmidazol-2(3H)-ona
Etapa 1: 2ôAminoô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô fluorobenzoato de metilo
Ao 2ôaminoô5ôbromoô4ôfluorobenzoato de metilo (20 g, 80.6 mol.) e éster pinacol do ácido 3,5ôdimetilisoxazolô4ô borónico (24,2 g, 108,9 mol, 1,35 mmol) foi adicionado a uma mistura de solvente de 1,2ôdimetoximetano (120 ml) e água (60 ml) . À mistura acima foram adicionados PEPPSIôIpr (3120 mg, 4,2 mmol, 0,05 equiv.) e Cs2C03 (78,8 g, 241 mol., 3 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 2 h num tubo de pressão. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc, (100 ml) , lavada com salmoura (50 mlX2) . 0 solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e purificado com cromatografia em coluna combiôflash (produto surgiu a 50 % de EtOAc/Hexano) para propiciar 2ôaminoô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô fluorobenzoato de metilo. 1RMN (400 MHz, Clorofórmioôd) δ 7,79 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H) , 6,80 ô 6,60 (m, 1H) , 3,90 (s, 4H) , 2,34 (d, J = 8,3 Hz, 4H) , 2,20 (d, J = 5,5 Hz, 4H) . 19F RMN (377 MHz,
Clorofórmioôd) δ 096,83 ô 0101,99 (m), 0105,54 (d, J = 13,8 Hz). LCMS (m/z âl) 265,32.
Etapa 2: 2ôAminoô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ôfluoroô3ô nitrobenzoato de metilo
A uma mistura de 2ôaminoô5ô(3,Sôdimetilisoxazol)Ô4Ô il)Ô4ôfluorobenzoato de metilo (14 g, 53 mmol, 1 equiv.) e TFA (100 ml) é lentamente adicionado tetrafluoroborato de nitrónio (9,1 g, 68,9 mmol,1,3 equiv.). Após a conclusão, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido e então o resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 ml) e lavado com salmoura (30 mlX2). 0 solvente orgânico foi evaporado. 2ôAminoô5ô(3,5ôdimetilisoxazol4ô il}ô4ô fluoroô3ônitrobenzoato de metilo foi usado sem purificação adicional. RMN (400 MHz, Clorofórmioôd) δ 6,92 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,07 ô 3,85 (m, 5H), 2,46 ô 2,34 (m, 4H), 2,31Ô 2,22 (m, 5H). 19F RMN (377 MHz, clorofórmioôd) δ 076,44, 0121,12 (d, J = 5,7 Hz). LCMS (m/zâl) 310,2
Etapa_3j_2,3ôDiaminoô5ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil) Ô4Ô fluorobenzoato de metilo
Num tubo de pressão contendo 2ôaminoô5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô4ôfluoroô3ônitrobenzoato de Nômetilo (16,5 g, 53,2 mol, 1 equiv.) é adicionado EtOH (200 ml) e cloreto de estanho (II) (20,2 g, 107 mol, 2 equiv.). A reação foi aquecida durante 3 h a 130 °C. A reação foi agitada em seguida em solução de NaOH a 2 N durante 20 minutos antes de ser dividida em partições entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. A purificação foi levada a cabo por meio de cromatografia em coluna flash para fornecer 2,3ôdiaminoô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)4ôfluorobenzoato de metilo (5700 mg, 39 %). LCMS (m/z E 1) 270,2.
Etapa 4:
Um balão contendo 2ôbromopiridina (135 ml, 1,37 mmol, 7 equiv.) e THF (3 ml) é arrefecida até Ô78 °C antes de BuLi (0,86 ml, 1,37 mmol, 7 equiv.) ser adicionado. Após 30 min, 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô7ôfluoroô2ôoxoô2,3ô dihidroô lHôbenzo[d]imidazolô4ôcarboxilato de metilo. (60 mg, 0,197 mmol, 1 equiv.) dissolvido em THF (2 ml) é adicionado à mistura de reação. Após a conclusão, a reação foi extinta e extraída com EtOAc e lavada com água, NH4C1 saturado. Após secagem com MgS04, foi filtrada e concentrada até a secura. A purificação foi levada a cabo por meio de HPLC de fase reversa. 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,62 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 2H) , 8,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,60 (dd, J = 7,6, 5,3 Hz, 2H) , 6,43 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanolô d4) δ 077,88, 0137,06. LCMS (m/zEI 1) 431,92 Exemplo 170,
Exemplo 171, e Exemplo 172 5-(3,5-dimetilisoxazol=14-il)4-fluoro-7-(hidroxidi(piridin-2-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; 7 -((IH-imidazol-l-il)di(piridin-2-il)metil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluoro-ΙΗ-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona; e 7-(di(piridin-2-il)metil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluoro-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Alternativamente, o composto do título foi feito a partir de (2,3ôdiaminoô5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô fluorofenil)di(piridinô2ôil)metanol. Num frasco de microô ondas contendo (2,3ôdiaminoô5(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô fluorofenil)di(piridinô2ôil)metanol (50 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) é adicionado THF) (5 m) e GDI (30 mg, 0185 mmol, 1,5 equiv.). A mistura foi aquecida até 120 °C durante 30 minutos num reator de microôondas. A reação foi concentrada a vácuo e purificada por meio de HPLC. 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,65 (ddt, J = 5,4, 1,6, 0,7 Hz, 2H) , 8,33 ô 8,14 (m, 2H) , 7,92 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 2H), 7,68 (ddt, J = 7,3, 5,4, 0,9 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,24 (s, 4H), 2,06 (s, 4H). 19F RMN (377 MHz, Metanolôd4) δ 077,95, 0136,55 (d, J = 6,2 Hz). LCMS (m/zâl) 431,92 1H RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 9,50 (t, J = 1,5 Hz, OH), 8,67 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,96 Ô 7,79 (m, 1H), 7,54 (t, J = 1,8 Hz, OH), 7,47 (ddd, J = 7,7, 4,7, 0,9
Hz, 1H) , 7,03 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H) , 5,92 (d, J = 6,3
Hz, OH), 2,23 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 2,05 (d, J = 0,9 Hz, 1H) .
19F RMN (377 MHz, MetanolÔd4) δ 077,74, 0134,19 (d, J = 6,2 Hz). LCMS (m/zâl) 482,17 1H RMN (400 MHz, DMSOÔd6) δ 7,70 (dt, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H) , 6,98 (td, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H) , 6,50 (ddd, J = 7,6,4,9,1,1 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,83 (d. J = 6,5 Hz, 1H), 5,16 (s,1H),1,44 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 0,8 Hz, 2H) . 19F RMN (377 MHz, DMSOod6) δ 078,29, Ô 128,15, 0140,19 (d, J - 6,3 Hz). LCMS (m/zâl) 416,19. Exemplo 173 e Exemplo 174 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-hidroxi-2,4-dimetilpentan-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona e 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)4-isobutiril-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
6ô(3,5ôDimetilisoxazolô4ôil)ô2ôoxoô2,3ôdihidroôlHô benzo[d]imidazolô4ôcarboxilato de metilo (100 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em 5 ml de THF e agitado à temperatura ambiente seguido da adição de brometo de isopropilmagnésio (0,87 ml, 2,0 mmol) . A adição de Grignard foi feita em intervalos de 1 hora até que o material de partida tenha sido consumido. Uma vez completado, a mistura bruta de reação foi extinta com água Dl e extraída 3x com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas a vácuo, e purificadas via HPLC.
Ci9H25N303; 344,2 (m/z 0 1). 1H RMN (400 MHz, cd3od) δ 6,88 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (dd, J = 13,4, 6,7 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,7
Hz, 6H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 6H). C16H17N303; 300,1 (m/z E 1) . XH RMN (400 MHz, cd3od) δ 7,59 (s, 1H), 7,20 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,68 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H) , 2,43 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) , 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 175 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1-hidroxi-l-(piridin-1-il)pentil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Uma solução de 6ô(3,5ôdimefhilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô 4ôpicolinoilôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo foi tratada com nôBuLi (1,5 equiv) a Ô78 °C. A reação foi agitada durante 15 minutos e extinta com HC1 a 1 M, concentrada, dissolvida em etanol (1 ml) e HC1 a 4 M em dioxano (0,5 ml) e aquecida até 80 °C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa para dar o produto desejado. C22H24N403 . 393,1 (Mâl) . 1H RMN (400 MHz, DMSOôdõ) δ 10,68 (s, 1H) , 9,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,56 (d, J = 4,9
Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,15 (s, 3H) , 1,37 ô 1 22 (m, 4H), 1,22 ô 1,01 (m,1H) , 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 4H).
Exemplo 176
Uma solução de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô picolinoilôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (360 mg, 0,79 mmol) e isocianeto de pô Toluenossulfonilmetilo (183,95 mg, 0,94 mmol) em metanol (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e HC1 aquoso a 1 M (3 ml) e HC1 concentrado (3 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos, concentrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa para dar 2ô(6ô (3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiôlHôbenzo[d]imidazolô4ô il)ô2ôhidroxiô2ô(piridinô2ôil)acetaldeído,
Brometo de etil magnésio (3M, 0,61 ml, 1,84 mmol) foi adicionado a uma solução de 2ô(6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ô il)ô2ôetoxiôlHôbenzo[d]imidazolô4ôil)ô2ôhidroxiô2ô(piridinô 2ôil) acetaldeído (120 mg, 0,31 mmol) em metilôTHF a 0 °C. Após 15 min, a mistura de reação foi extinta com HC1 a 1 M, concentrada e uma porção deste material foi purificada por meio de HPLC de fase reversa para dar o diastereómero maior 4ô(1,2ôdihidroxiôlô(piridinô2ôil)butil)Ô6Ô(3,5ôdimetilô isoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona. 4ô(1,2ôdihidroxiôlô(piridinô2ôil)butil)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona. C21H22N404. 395,1 (MH 1). 1H RMN (400 MHz, DMSOôd) δ 10.73 ô 10,59 (m, 1H) , 9,81 (s, 1H) , 8,63 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 4,39 (d, J = 9,6
Hz, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 1,40 Ô 1,14 (m, 2H) , 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H). O periodinano de DessôMartin (90 mg, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4ô(1,2ôdihidroxiôlô(piridinô2ô il)butil)ô 6ô(3,5ôdimetilisoxazolôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona (50 mg, 0,12 mmol) numa mistura de diclorometano e THF. A reação foi agitada durante 72 h à temperatura ambiente, concentrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa. Uma porção deste produto foi dissolvida em HC1 concentrado (0,1 ml) e etanol (1 ml) , aquecida a 80 °C durante 3 h e concentrada para dar 6ô(3,Sôdimetilisoxazolô 4ôil)Ô4ô(lôhidroxiô2ôoxoôlô(piridinô2ôil)butil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona. C2iH2 0N4O4 . 393,1 (mâl) . 1H RMN (400 MHz, DMS0Ôd6) δ 10.73 (s, 1H). 9,87 (s, 1H), 8,62 ô 8,39 (m, 1H), 7,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 ô 7,27 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 2,83 (dd, J = 18,2, 8,0
Hz, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) , 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 177 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(5,5,5-trifluoro-1,2-dihidroxi-1-(piridin-2-il)pentil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Os seguintes dois diastereómeros foram preparados do mesmo modo usando brometo de trifluorometiletilmagnésio no lugar de brometo de etilmagnésio.
Diastereómero maior: C22H21F3N4O4. 463,1 (M0 1). 1H RMN (400 MHz, DMSOôds) δ 10,67 (S, 1H) , 9,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,58 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,4002,50 (m, 2H) , 2,42 ô 2,30 (m, 3H) , 2,13 (s, 3H),1,48 (m, 2H) .
Diastereómero menor: C22H21F3N4O4. 463,1 (m0 1) . *Η RMN (400 MHz, DMSOôds) δ 10,59 (s, 1H) , 10,03 (s, 1H) , 8,56 (dd, J = 5,4,1,7 Hz, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 6,64 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 2,40 (m, 2H) 2,17 (s, 3H), 1,99 (S, 3H), 1,65 (d, J =15,9 Hz, 2H).
Exemplo 17 8 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-1-hidroxipropil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Uma solução de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô formilôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,26 mmol) , pentafluoroiodoetano (350 mg, 1,42 mmol) e DMF foi arrefecido até Ô15 °C sob azoto. Tetra(dimetlamino)etileno foi adicionado (0,33 ml, 1,42 mmol) e a mistura de reação foi irradiado com uma lâmpada solar. Um precipitado espesso formouôse, e após 30 minutos, a mistura de reação foi diluída com acetato de etilo filtrado. 0 filtrado foi lavado com água e a camada orgânica foi concentrada e dissolvida em etanol (3 ml) e HC1 a 4 M em dioxano (1 ml) e aquecida até 70 °C durante lh. A mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa para dar o produto desejado como um pó branco.
Ci5H12F5LN303 . 378,1 (mH 1). 1H RMN (400 MHz, DMS0Ôd6) δ 11,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H), 7,14 ô 6,64 (m, 3H), 5,64 ô 5,45 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Exemplo 17 9 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
0 seguinte composto foi preparado do mesmo modo a partir de trifluoroiodometano para dar 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ô il)ô4ô(2,2,2ôtrifluoroôlôhidroxietil)ô lHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um pó branco. C14H12F3N303 . 328,1 (mH 1). 1H RMN (400 MHz, DMSOÔd6) δ 10,95 Ô 10,85 (m,lH), 10,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,11 ô 7.00 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 13,1,3,6 Hz, 2H) , 5,43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3R).
Exemplo 180 4-(1,6-dihidroxi-2 -oxo-1-(piridin-2-il)hexil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O seguinte composto foi isolado como um subproduto a partir das séries de reações anteriores:
C23H24N4O5. 437,1 (Mâl) . XH RMN (400 MHz, DMSOôDg) δ 10,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 9,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,53 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,87 (td, J = 7,7,1,7 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 6,96 (S, 1H) , 5,85 ô 5,77 (m, 1H) , 6,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,27 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,82 (ddd, J = 17,9, 8,6, 6.2 Hz, 1H) , 2,45 Ô 2,36 (m, 1H) , 2,26 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H), 1,55 ô 1,34 (m, 2H), 1,29 (td, J = 8,8, 4,6 Hz, 2H). Exemplo 181 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)4-(2 -e toxi-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Preparado de modo análogo para dar 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(hidroxi(piridinô2ôil)(tetrahidroô 2Hôpiranoô2ô il)metil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona usando etil vinil éter no lugar de 2,3ôdihidroô2Hôpirano. C22H24N404 . 409,1 (mâl). 1H RMN (400 MHz, DMSOÔdõ) δ 10,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 9,72 (s, 1H) , 8,69 ô 8,55 (m, 1H) , 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 4,50 (q, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,62 ô 3,44 (m, 1H) , 3,26 ô 3,09 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1.02 ô 0,85 (m, 6H) .
Exemplo 182 1- (6- (2-(2-( (6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2 - f ] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-6-il)acetll)hldrazlnll)-6-oxohexil)-3,3-dimetil-2-((1E,3E,5E)-5-(1,3,3 -trlmetilindolin-2-ilideno)penta-1,3 -dien- 1-il)-3H-indol-l-io
Ácido 2ô((6S)ô4ô(4ôclorofenil)Ô2,3,9ôtrimetilô6Hô tieno[3,2ôf] [1,2,4]triazolo[4,3ôa] [1,4]diazepinô6ôil) acético (7 mg, 0,018 mmol) foi dissolvido em 1 ml de DMF, à solução foi adicionado HATU (10 mg, 0,027 mmol) e a mistura de reação foi agitada a TA durante 30 min, então à mistura de reação foi adicionado lô(6ôhidrazinilô6ôoxohexil)Ô3,3ô dimetilô 2ô((IE,3E,SE)Ô5Ô(1,3,3ôtrimetilindolinô2ô ilideno)pentaôl,3ôdienôlôil)ô3Hôindolôlôio (5 mg, 0,009 mmol) a TA. A reação foi agitada a TA durante a noite. 0 solvente foi então evaporado, o resíduo foi purificado com HPLC Prep. para propiciar 3,6 mg de produto lô(6ô(2ô(2ô ((6S)4ô(4ôclorofenil)Ô2,3,9ôtrimetilô6Hôtieno[3,2ô f] [1,2,4]triazolo] [4,3ôa] [1,4]diazepinô6ô il)acetil)hidrazinil)ô6ôoxohexil)Ô3,3ôdimetilô2ô ((1E,3E,5E)Ô5Ô(1,3,3ôtimetilindolinô2ôilideno)pentaôl,3ô dienôlôil)ô SHôindolôlôio. C51H56CIN802S. 879,4 (Môl) . XH RMN (400 MHz, CD30D) δ 7,1807,10 (m, 2H) , 6,4406,38 (m, 4H) , 6,3506,28 (m, 4H) , 6,2206,17 (m, 5H) , 5,5805,45 (m, 1H) , 5,2305,17 (m, 2H) , 3,6203,58 (m, 1H) , 3,08Ô2,97 (m, 2H) , 2,5802,52 (m, 1H) , 2,48 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 1,2301,20 (m, 2H), 0,8200,65 (m, 4H), 0,6200,60 (m, 12H), 0,5400,48 (m, 2H).
Exemplo 183 4-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)(hidroxi)(piridin-2-ll)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Um procedimento similar a esse usado durante 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô4ô(hidroxi(6ômetilpiridinô2ô il)piridinô2ô il)metil)ôlHôbenzoô[d]imidazolô2(3H)ôona, usando 6ôbromoô2ôN,Nôdimetilaminopiridina como o material de partida foi usado para produzir o intermediário (C32H36N6O5, 585,2 (Mâl)) , que foi levado diretamente à etapa de desproteção para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
C25H24N6O3. 457,1 (mâl) . ]'H RMN (400 MHz, Clorofórmioôd) δ 8,78 (ddd, J = 5,4, 1,7, 0, 9 Hz, 1H) , 8,30 (td, J = 7,9,1,7 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9, 7,4 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 7,7, 5,3, 1,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6, 96 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H) , 6,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,20 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Exemplo 184 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4 -(hidroxi(piridin-2-il) (3 -(trlfluorometll)£enll)metil)-IH-benzo[d]Imldazol- 2(3H)-ona
Um procedimento análogo ao da 6ô(3,Sôdimetilisoxazolô 4ôil)ô4ô(hidroxi(6ômetilpiridinô2ôil)(piridinô2ôil)metil)ô lHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona foi usado para sintetizar o intermediário (C32H32.F3N4O5, 609,2 (Mâl) ) que foi imediatamente levado à etapa de desproteção para produzir um sólido amarelo.
C25H19F3N403. 481,1 (mâl) . XU RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 8,7708,69 (m, 1H) , 8,22 (td, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H), 7,72 (ddt, J = 9,2, 6,6, 3,1 Hz, 3H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). Exemplo 185 4-((4-clorofenil)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Um procedimento similar ao da 60(3,Sôdimetilisoxazolô 4ôil)ô4ô(hidroxi(6ômetilpiridinô2ôil)(piridinô2ôil)metil)ô lHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona foi usado para sintetizar o intermediário (C31H31CIN4O5, 575,2 (mâl) ) que foi levado diretamente à etapa de desproteção para produzir um sólido amarelo (9,8 mg).
C24H19CIN403. 447,1 (Mal) . ]Ή RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 8,71 (ddd, J = 5,3, 1,7, 0,9 Hz, 1H) , 8,19 (td, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,74 ô 7,66 (m, 2H), 7,44 ô 7,38 (m, 2H), 7,33 ô 7,28 (m, 2H) , 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H) . 6,48 (d, J =1,5 Hz, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) .
Exemplo 186 4-((6 -aminopiridin-2 -i1) (hidroxi) (piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona
Num balão de fundo redondo de 2 tubuladuras de 50 ml, uma solução de 2 ôami noô 6 ôb romop i r i d i na (265,5 mg, 1,535 mmol) e 1,2ôbis(clorodimetilsilil)etano (329,9 mg, 1,532 mmol) em 2ômetiltetrahidrofurano (12 ml) foram arrefecidos até Ô78 °C enquanto se agitava sob uma atmosfera de azoto. Uma solução de nôbutillítio (1,42 M em hexanos, 3,26 ml, 2,30 mmol) foi adicionada gota a gota em 4 frações iguais (a esperar cinco minutos entre as mesmas) e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos após a adição final. Uma solução de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô picolinoilôlHôbenzo[d]imidazolô lôcarboxilato de fcerc-butilo (300,8 mg, 0,6504 mmol) em 2ômetiltetrahidrofurano (1,5 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 45 minutos enquanto se aquecia até a temperatura ambiente ou até a conclusão da reação. A mistura de reação foi extinta com salmoura e diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e reservada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (três vezes, 40 ml cada). As frações orgânicas foram combinadas, secas em MgS04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi levado diretamente à etapa de desproteção. C25H24N6O3. 457,2 (MlS 1). 0 material bruto foi dissolvido em etanol (15 ml) e transferido a um frasco de microôondas. Ácido clorídrico foi adicionado (4 M em dioxano, 1,6 ml, 6,4 mmol) e o frasco de reação foi vedado e aquecido a 70 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada para produzir um óleo castanho, que foi triturado com diclorometano. 0 óleo restante foi absorvido em acetonitrilo e concentrado para produzir um sólido amareloôbranco, que foi purificado ainda por meio de HPLC preparativa para produzir um óleo amarelo. C23H2oN603 . 429,1 (mâl) . Rf = 0,2 em 20 % de MeOH: D CM. XH RMN (400 MHz, Metanolôd4) δ 8,67 (ddd, J = 5,0, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (td, J = 7,8, 1,8 Ηζ,ΙΗ), 7,85 (dd, J = 9,0, 7,4 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 9,0, 1,0 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J = z .41) 1,0 Hz, 1H) , 6,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Exemplo 187 l-acetil-4-((6-aminopiridin-2-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
A um frasco de microôondas tampado com um septo, 4ô (dimetilamino)piridina (5,8 mg, 0,047 mmol) e trietilamina (9 μΐ, 0,07 mmol) em N,Nôdimetilformamida (0,5 ml) foram arrefecidas até 0 °C numa atmosfera de azoto. Anidrido acético (4,4 μΐ, 0,047 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos a 0 °C antes de uma
solução de 4ô((6ô aminopiridinô2ôil)(hidroxi)(piridinô2ô il)metil)ô6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona (10 mg, 0,023 mmol) em N,Nôdimetilformamida (0,25 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação. A reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante trinta minutos (ou até completar). A reação foi extinta com água e diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e reservada e a camada orgânica foi extraída com acetato de etilo (três vezes, 20 ml cada). As frações orgânicas foram colhidas, secas em MgS04, filtradas e concentradas. 0 produto foi isolado por meio de HPLC preparativa para produzir um óleo claro. C25H22NSO4. 471,1 (mH 1) . 1H RMN (400 MHz, MedianolÔd4) δ 8.68 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 ô 7,93 (m, 1H) , 7,85 (dd, J = 9,0,7,4 Hz, 1H) , 7,72 ô 7,65 (m, 1H) , 7,52 ô 7,43 (m, 1H) , 6, 98 (dd, J = 9,2, 1,0 Hz, 1H), 6,68 ô 6,61 (m,1H), 6,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Exemplo 188 4-((6-aminopiridin-2-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)-1-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Um procedimento similar ao da lôacetilô4ô((6ô aminopiridinô2ôil)(hidroxi)(piridinô2ôil)metil)Ô6Ô(3,5ô dimetilisoxazolô 4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona foi usado.
C27H24H5O4. 497,2 (M0 1).1¾ RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 8.68 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz,1 H) , 7,97 (td, J = 7,8,1,8 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 9,0, 7,4
Hz, 1H) , 7,69 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,48 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,1 Hz, 1H) , 7,2507,08 (m, 2H) , 6,98 (dd, J = 8,9,1,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,48 (ddd, J = 8,0, 4,6, 3,2 Hz, 1H), 2,29 (S, 3H) , 2,10 (s, 3H) , 1,21 (dt, J = 5,2,3,4 Hz, 2H) , 1,15 01,06 (m, 2H).
Exemplo 189 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(6-(metilamino)piridin-2-il)(piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
A um balão de fundo redondo de 2 tubuladuras de 50 ml, 6ôbromoôNômetilpiridinô2ôamina (41,5 mg, 0,222 mmol) e clorotrimetilsilano (29 μΐ, 0,23 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (2 ml) . A suspensão branca turva foi agitada sob azoto durante trinta minutos a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então arrefecida até Ô78 °C, antes que uma solução de nôbutillítio a 1,6 M em hexanos (0,23 ml, 0,37 mmol) tenha sido adicionada gota a gota e a solução foi agitada durante trinta minutos. Uma solução de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôetoxiô4ô picolinoilôlHôbenzo[d]imidazolôlôcarboxilato de terc-butilo em tet rahidrof urano (1 ml) foi adicionada gota a gota e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante vinte minutos ou até a conclusão da reação. A mistura de reação foi extinta com salmoura e diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e reservada e a camada aquosa foi neutralizada e subsequentemente extraída com acetato de etilo duas vezes. As frações orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, decantadas e concentradas. O intermediário bruto foi levado diretamente à etapa de desproteção. C3iH34N605. 611,3 (mâl).
Num frasco de microôondas, o intermediário bruto foi dissolvido em etanol (3 ml) e ácido clorídrico a 4 M em dioxano (1 ml) foi adicionado. 0 frasco foi vedado e aquecido a 65 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, filtrada e o composto do título foi purificado via HPLC preparativa para produzir um sólido amarelo. C24H22N6O3. 443,1 (mâl). XH RMN (400 MHz, MetanolÔd4) δ 8,70 (ddd, J = 5,0,1,8,0,9 Hz, 1H) , 8,03 (td, J = 7,8,1,7 Hz,1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 7,4 Hz, 1H), 7,81. (d, J = 8,0
Hz, 1H) , 7,53 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H).
Exemplo 190 4-((6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-lH-ben-zo[d]imidazol-2(3R)-ona
A uma solução de 2ôbromoô5ôfluoroô6ômetilô2ôpiridina (411 mg, 2,16 mmol) Em THF (10 ml) foi adicionado BuLI (0,86 ml, 2,16 mmol, 2,5 M em THF) e a solução foi agitada a Ô78 °C durante 1 h. À solução de 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô 4ôil)ô2ôetboxiô4ôpicolinoilôlHôbenzo[d]imidazolôlô carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,43 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado a solução do litiado e a solução foi agitada a Ô78 °C durante 1 h. NH4C1 aq foi adicionado e a solução foi extraída com EtOAc (200 ml). A solução orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2OS4. 0 solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOH (6 ml) com 0,8 ml de HC1 a 4 N em dioxano. A solução foi aquecida em microôondas a 70 °C durante 1 h. 0 solvente foi removido e 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC para dar 4ô((6ô bromoô3ôfluoroô2ô metilpiridinô4ôil)(hidroxi)(piridinô2ô il)metil)Ô6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ôlHôbenzo[d]imidazolô 2(3H)ôona C24Hi9BrFN503. MS m/z 523, 9 (Mâl) .
Exemplo 191 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((3 -fluoro-2-metilpiridin-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Uma mistura de 4ô((6ôbromoô3ôfluoroô2ômetilpiridinô4ô il)(hidroxi)(piridinô2ôil)metil)Ô6Ô(3,5ôdimetilisoxazolô 4ô il)ôlHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona obtida acima e Pd/C (5 ã 100 mg) em MeOH (10 ml) foi agitada sob balão de H2 durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC para dar 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ô((3ôfluoroô 2ômetilpiridinô4ôil)(hidroxi)(piridinô2ôil)metil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona. C24H20FN5O3. MS m/z 446,02 (mâl). XH RMN (400 MHz, Metanolôdi) δ 8,56 (ddd, J = 5,1, 1,8, 0,9 Ηζ,ΙΗ), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,00 (td, J = 7,8,1,7 Hz, 1H), 7,76 ô 7,64 (m, 2H), 7,49 (ddd, J= 7,6, 5.0, 1,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 1,5 Ηζ,ΙΗ), 6,59 (t, J - 1,8 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 3,0 Hz, 3H) , 2,30 (S, 3H) , 2,13 (s, 3H) .
Exemplo 192 4 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitroanilina
A uma mistura de 4ôbromoô2ônitroôfenilamina (150 g, 0,691 mol, 1,0 eq) e éster pinacol do ácido 3,5ô dimetilisoxazolô4ôborónico (169 g, 0,725 mol, 1,05 eq) em 1,2ôdimetoxietano (1,5 L) e água (700 ml) foram adicionados PdCl2 (dppf) (56 g, 69 mmol, 0,1 eq) e K2C03 (190 g, 1,38 mol, 2,0 eq) . A mistura de reação foi aquecida a 95 °C durante a noite, A mistura de reação foi diluída com EtOAc (3 L) , lavada com salmoura (2 x 500 ml) . 0 solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi purificado com cromatografia flash em sílica (PE/EA = 10:1 ôl:1) para dar 150 g 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô 4ôil)ô2ônitroanilina como um sólido vermelho. C11H11N3O3, 234,2 (Mâl)
Exemplos 193 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2 -iodo-6-ni troani1ina
uma solução de composto 4o (3,5odimeti 1 isoxazolo4o il)ô2ônitroanilina (334 9' 1/43 mol, 1,0 eq) em etanol (3,3 L) foram adicionados iodo (726 g, 2,8 mol, 2,0 eq) e nitrato de prata (485 g, 2,8 mol, 2,0 eq) . A mistura de reação foi agitada a ta durante a noite, filtrada, e o filtrado foi evaporado até a secura. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (5 L) e lavado com água e salmoura, e seco em sulfato de sódio. 0 solvente orgânico foi evaporado para dar um resíduo, que foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash em sílica gel (PE/EA = 4: lô 3:1) para dar 393 g do composto de 4ô (3, Sôdimetilisoxazolô 4ôil)ô2ôiodoô6ônitroanilina como um sólido laranja.
CiiH10 IN3O3,360,1 (mâl)
Exemplo 194 5- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3 -iodobenzeno-1,2-diamina
A uma solução de 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoô 6ônitroanilina (393 g, 1,09 mol, 1..0 eq) em etanol (4 L) foi adicionado cloreto de estanho (II) (1,03 kg, 5,46 mol, 5,0 eq). A mistura de reação foi agitada a 75 °C durante 10 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (5 L), lavado com hidróxido de sódio a 1 N (3 x I L) (o sólido retirado por precipitação deveria ser filtrado). A fase orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi removido para dar um resíduo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica (PE/EA = 2:103:2) para dar 253 g de 5ô(3,Sôdimetilô isoxazolô4ôil)Ô3Ô iodobenzenoôl,2ôdiamina como um sólido ligeiramente castanho.
ChH12IN30. 330,1 (Mâl)
Exemplo 195 6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-iodo-lH-benzo[d]lmidazol-2(3H)-ona
5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô3ôiodobenzenoôl,2ôdiamina (253 g, 0,77 mol, 1,0 eq) foi tratado com carbonil diimidazol (187 g, 1,15 mol, 1,5 eq) e DMAP (47 g, 384 mmol, 0,5 eq) em THF (2,5 L) a 80 °C durante 16 h. 0 precipitado foi obtido por filtração. 0 sólido foi triturado com EA/PE (1/1) para dar 197 g de 6ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô4ôiodoô IHôbenzo[d]imidazolô2(3H)ôona como um sólido branco.
Ci2H10IN3O2 356,1 (mâl) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMS0Ôds) δ 10,97 (s, 1H) , 10,91 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 5,86 (s, 1H) , 2,35 (S, 3H), 2,17 (s, 3H).
Exemplo 196 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Uma mistura de 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô4ôiodoôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona (166 g, 468 mmol) 1,0 eq), Pd(dppf)Cl2 (19 g, 5 ã em mol), KOAc (92 g, 935 mmol, 2 eq) e blsplnacolato dlboro (237 g, 935 mmol, 2,0 eq) Em dioxano desgaseificado (3,5 L) foi esguichado com azoto. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob N2 durante a noite. Então a mistura de reação foi concentrada e carregada seca em sílica gel e purificada por meio de cromatografia flash (PE/EA = 10:103:1) para dar 72 g de 6ô (3,5ôdimetilisoxazolô 4ôil)Ô4Ô(4,4,5,Sôtetrametilôl,3,2ôdioxaborolanô2ôil)ôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona.
Ci8H22BN304 . 356,0 (MH 1) :lH RMN (400 MHz, DMSOÔdg) δ 10,78 (s, 1H) , 9,84 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Exemplo 197 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2 -ni troani1ina
4ôbromoô2ônitroanilina (1 g,4,6 mmol) e éster pinacol do ácido 3,5ôdimetilisoxazolô4ôborónico (2 g, 9,2 mmol) foram adicionados a uma mistura de solvente de 1,2ô dimetoximetano (12 ml) e água (6 ml). À mistura acima foram adicionados PEPPSIôIpc (312 mg 0,46 mmol) e CsC03 (4,5 g, 13,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 30 min. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc (100 ml), lavado com salmoura (50 ml x 2). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e purificado com cromatografia de volume flash (50 %
EtOAc/Hexano) para proporcionar 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ô ilô2ônitroanilina.
Exemplo 198 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2 -iodo-6-ni troani1ina
4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ônitroanilina (1 g, 4,6 mmol) foi adicionada a EtOH (50 ml), à mistura foi adicionado I2 (1,4 g, 5,5 mmol) e AgN03 (0,94 g, 5,5 mmol)). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi evaporado e então o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com salmoura (30 ml x 2). 0 solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e purificado com cromatografia em coluna flash (o produto surgiu a 35 %
EtOAc/Hexano) para propiciar 4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô 2ôiodoô6ônitroanilina.
Exemplo 199 5-{3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-iodobenzeno-1,2-diamina
4ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)ô2ôiodoô6ônitroanilina (0,9 g, 2,5 mmol foi adicionada a EtOH (50 ml), à mistura foram adicionados SnCl2 (2,4 g, 12,5 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 75 °C durante 7 h. 0 solvente foi evaporado e então o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100ml) e lavado com NaOH a 1 N (100 mlX3). 0 solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e purificado com cromatografia de celume combiôflash (o produto surgiu a 60 % de EtOAc/Hexano) para propiciar 5ô(3,5ô dimetilisoxazolô4ôil)ô3ôiodobenzenoôl,2ôdiamina LCMS m/z [MâH]â C11HI2IN3O requer: 330,00. Encontrado 330,03 XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,21 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 7,16 (d, 1H) , 7,62 (d. 1H) .
Exemplo 200 β- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-iodo-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Uma mistura de 5ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô3Ô iodobenzenoôl, 2ôdiamina (15 g, 4 5,6 mmol, 1,0 eq) , DMAP (2,9 g, 22,7 mmol, 0,5 eq) e carbonil diimidazol (11,0 g, 68,4 mmol, 1,5 eq) em THF (200 ml) foi submetida a refluxo durante 3 h. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, purificada por meio de cromatografia em coluna flash para dar um sólido, que continha um pouco de imidazol e DMAP. 0 sólido foi triturado com THF (2x) e filtrado para propiciar 6ô(3,5ôdimetilisoxazolô4ôil)Ô4Ô iodoôlHô benzo[d]imidazolô2(3H)ôona. LCôMS: 354,0 [MôH]° 1H RMN (400 MHz . , DMSOÔdõ) δ 10, 9 (s 1, 2H) , 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Exemplo 201
Ensaio Alfa Bioquímico A ligação do bromodomínio BRD4_I a um péptido histona H4 acetilado foi medida usando um Ensaio Homogéneo de Proximidade Luminescente Amplificado com base em contas (ALFA). O péptido sintético contendo os aminoãcidos 1Ô18 de histona H4 foi acetilado na lisina 5, 8, 12, 16 e conjugado à biotina (SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRHGSGSKôbiot ina) foi comprado de Millipore. BRD4_I foi expresso e purificado de Escherichia coli como uma proteína marcada por His6 Nô terminal. Contas aceitadoras ALFA de Quelato de Níquel (Perkin Elmer) foram usadas para ligaremôse especificamente a BRD4_1 e contas dadoras de estreptavidina ALFA (Perkin Elmer) foram usadas, porque reconhecem especificamente reconhecido o péptido H4 biotinilado. A ligação de BRD4_1 ao péptido resultou em proximidade das contas dadoras e aceitadoras que leva a um aumento em sinal ALFA ao passo que a disrupção desta interação proteínaôpéptido com um inibidor de molécula pequena resultou numa diminuição em sinal ALFA. Os ensaios foram realizados em 50 mM de Hepes (pH 7,5), 150 mM de NaCl, 0,1 mg/ml de BSA, 0,01 ã (v/v) de Brij, 0,5 ã (v/v) de DMSO, 200 nM de péptido H4 e 15 nM de proteínas BRD4__1. Após um tempo de reação de ensaio de 60 minutos a 25 °C, a ligação foi medida com 20 pg/ml de contas dadoras de estreptavidina e 20 pg/ml de contas aceitadoras de quelato de níquel. 0 sinal ALFA foi detetado num leitor de placas Envision (Ex: 320 nm; Em: 570 nm; tempo de Ex: 180 ms). Os dados foram normalizados com base num controlo positivo (2 μΜ lôBET) e controlo negativo (DMSO) e os valores de IC50 foram calculados a partir do ajuste das curvas de doseôresposta a uma equação de quatro parâmetros. Todos os valores de IC50 representam valores de média geométrica de um mínimo de quatro determinações. Estes ensaios produziram geralmente resultados dentro de 3 vezes a média relatada.
Ensaio de HTRF Bioquímico A ligação dos dois bromodomínios em tandem, BRD4_I e BRD4_2, a um péptido histona H4 acetilado foi medida usando um ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo homogéneo (TRôFRET). 0 péptido sintético contendo os aminoácidos 1Ô18 de histona H4 foi acetilado na lisina 5, 8, 12, 16 e conjugada à biotina (SGRÔ GACKGGACKGLGACKGGAACKRHÔGSGS Kôb i ot i na) foi comprado de Millipore. BRD4_I e BRD4_2 foram expressos e purificados de Escherichia coli como proteínas com cauda de Hise Nôterminal. Um anticorpo antiôHis marcado XL665 (Cisbio) foi usado para ligarôse especificamente a BRD4 e uma proteína estreptavidina marcada por criptato foi usada, porque reconheceu especificamente o péptido H4 biotinilado. A ligação de BRD4 ao péptido resultou num aumento em sinal de FRET ao passo que a disrupção desta interação proteínaô péptido com um inibidor de molécula pequena resultou numa diminuição em sinal de FRET. Os ensaios foram realizados em 50 mM de Hepes (pH 7,5), 150 mM de NaCl, 0,1 mg/ml de BSA, 0,01 ã (v/v) de Brij, 0,5 ã (v/v) de DMSO e 200 nM de péptido H4 nas seguintes concentrações para cada isoforma de BRD4: 60 nM de BRD4_1 e 120 nM de BRD4_2. Após um tempo de reação de ensaio de 60 minutos a 25 °C, a ligação foi medida com 2 nM de estreptavidina marcada com criptato e 10 nM de anticorpo antiô HisôXL665. 0 sinal de TRôFRET foi detetado num leitor de placas Envision (Ex: 320 nm; Em: 615/665 nm; 100 ps de atraso e 200 ps de janela de leitura). Os dados foram normalizados com base num controlo positivo (2 pM de IôBET) e controlo negativo (DMSO) e os valores de IC50 foram calculados a partir do ajuste das curvas de doseôresposta a uma equação de quatro parâmetros. Todos os valores de IC50 representam valores de média geométrica de um mínimo de quatro determinações. Estes ensaios produziram geralmente resultados dentro de 3 vezes a média relatada.
Ensaios de Ligando Kl de BRD4Ô1 e Ligando Kl de BRD4Ô2: A ligação dos dois bromodomínios em tandem, BRD4ÔI e BRD44Ô2, a um ligando/sonda marcada com Cy5 (Composto 201Ô A) foi medida usando um ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo homogéneo (TRôFRET).
0 ligando marcado ligaôse especificamente a BRD4Ô1 e BRD4Ô2 e pode ser deslocado por um inibidor de molécula pequena que partilha um local de ligação similar ou sobreposto. BRD4ÔI e BRD4Ô2 foram expressos e purificados a partir de Escherichia coli como proteínas com cauda de His6 Nôterminal. Um anticorpo antiôHis marcado por criptato de Eu (Perkin Elmer) foi usado para ligarôse especificamente a BRD4. A ligação de BRD4 à sonda/ligando marcado resultou num aumento em sinal de FRET ao passo que o deslocamento deste ligando marcado de BRD4 com um inibidor de molécula pequena resultou numa diminuição em sinal de FRET. Os ensaios foram realizados em 50 mM de Hepes (pH 7,5), 150 mM de NaCl, 0,1 mg/ml de BSA, 0,01 % (v/v) de Bri j, 0,5 % (v/v) de DMSO e 10 nM de ligando marcado nas seguintes concentrações para cada isoforma de BRD4: 2 nM de BRD4Ô1 e 0,5 nM de BRD4Ô2. Após um ensaio tempo de reação de 60 minutos a 25 °C, ligação foi medido com 2 nM de anticorpo antiôHis marcado por criptato de Eu. 0 sinal de TRôFRET foi detetado num leitor de placas Envision (Ex: 320 nm; Em: 615/665 nm; 100 ps de atraso e 200 ps de janela de leitura). Os dados foram normalizados com base num controlo positivo (2 pM de lôBET) e controlo negativo (DMSO) e os valores de IC50 foram calculados a partir do ajuste das curvas de doseôresposta a uma equação de quatro parâmetros. Todos os valores de IC50 representam valores de média geométrica de um mínimo de quatro determinações. Os valores de IC50 foram convertidos a valores de Ki (constante de dissociação para o complexo de BRD4ôinibidor) usando a equação de Cheng e Prusoff para um modo de inibidor competitivo de ação. Estes ensaios produziram geralmente resultados dentro de 3 vezes a média relatada.
Ensaio de Proliferação MTÔ4 em Formato de 384 poços
Os compostos foram testados num formato de ensaio de 384 poços de alta produtividade padronizado. Cada composto foi diluído em série 3 vezes em 100 ã de DMSO em placas de polipropileno de 384 poços usando uma estaç0 o de taba lho Biomek FX, e 0,4 μΐ de composto adicionado a uma placa de ensaio contendo 40 μΐ de meios RPMI. Os compostos foram dispostos num padr0 o horizontal, com 10 concentraçês por composto, e 8 compostos adicionados por placa. Devido à baixa tolerabilidade de DMSO, a concentraç0 o finalde DMSO de 0,5 ã (v./v) nunca foi excedida. Cada placa de ensaio continha 10 μΜ de Puromicina e 0,5 ã de DMSO em RPMIÔ1640 como controlos positivo e negativo respetivamente. As células MTÔ4 (células de linfoblastoide T humano transformadas por HTLVôl, programa de NIH Aids Reagent) foram adicionadas em volumes de 35 μΐ por poço e 2.000 células por poço usando uma estação de trabalho Biotek uFlow (Biotek, Winooski, VT), e as placas foram incubadas subsequentemente durante 5 dias a 3 7 °C num incubador ajustado a 5 0 de C0 e 90 0 de humidade.
Após 5 dias, 22 μΐ de Cell Titer Glo (Promega) foram adicionados às placas de ensaio com uma estação de trabalho Biotek uFlow. As placas foram colocadas subsequentemente num leitor de placas Perkin Elmer Envision durante 5 minutos antes que o sinal de luminescência tenha sido lido. Os valores de CC50 foram calculados a partir da concentração de composto que causou uma diminuição de 50 0 em sinal de luminescência, uma medição de toxicidade, e calculados por regressão não linear usando o software Pipeline Pilot (Accelrys, San Diego, CA).
Regulação negativa de côMvc e Ensaios de Viabilidade
Um ensaio imunoabsorvente ligado a enzima usando a tecnologia Meso Scale Diagnostic (MSD) foi usado para detetar níveis de côMyc produzidos em células MM1S (ATCC). As células MM1S foram cultivadas em meios RPMIÔ1640 (Corning) , suplementados com 10 0 de FBS (Hyclone) ,10 de penicilinaôestreptomicina (Cellgro), 2ômercaptoetsnol (Gibco) e semeadas em placas de ligação de filtro tratado com cultura de tecidos de 384 (Millipore) numa densidade de 4 0K células/poço contendo titulações de inibidores de molécula pequena ou DMSO (0,4 ã) num volume de 100 μΐ de meios. Após um tempo de incubaçEEI o de 24 h, as céluàs foram lisadas (1 X tampS o de li se (Thermo) suplementado om cocktail de inibidores de protease e fosfatase (Thermo)) e as placas centrifugadas (1000 rpm, 1 min) para capturar cô Myc em placas de MSD revestidas com um anticorpo monoclonal côMyc (Origene). Os poços de ensaio foram lavados (3X tamp0 o de lavagem Invitrogen) e sondados com um antcorpo policlonal côMyc (Abeam) e soluç0 o de anticorpo dedeteçS o de MSD com a finalidade de detetar níveis de côMyc na plataforma de MSD. A captura de côMyc foi relatada em pg/ml com base numa curva padrlD o usando proteína recombiante cô Myc (Prosei) . Os valores de EC50 foram calculados a partir do ajuste das curvas de doseôresposta a uma equaç0 o de quatro parâmetros. Todos os valores de EC50 representam valores de média geométrica de um mínimo de quatro determinações. Estes ensaios produziram geralmente resultados dentro de 3 vezes a média relatada.
Para viabilidade celular na linha de células MM1S, as células foram semeadas em placas tratadas com cultura de tecidos de 384 (Greiner) numa densidade de 60K células/poço contendo titulações de inibidores de molécula pequena ou DMSO (0,2 ã) . Após 72 h de incubaçS o, as células foam analisadas para viabilidade celular pela adiçS o de Cell Titer Gio (Promega) às placas de ensaio. Após 15 min de incubação a temperatura ambiente o sinal das células viáveis foi analisado num leitor de placas Envision (Perkin Elmer). Os valores de EC5o foram calculados a partir do ajuste das curvas de doseôresposta a uma equação de quatro parâmetros. Todos os valores de EC50 representam valores de média geométrica de um mínimo de quatro determinações. Estes ensaios produziram geralmente resultados dentro de 3 vezes a média relatada.
Os resultados são mostrados nos Quadros 1 e 2. Um ' n/r" indica que o ensaio foi não realizado para esse composto.
Quadro
1
Quadro 2
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 3845770 A [0055] • US 4326525 A [0055] • US 4902514 A [0055] • US 5616345 A [0055] • US 5023252 A [00553 • US 4992445 A [0055] • US 5001139 A [0055]
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Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto de Fórmula (I) em que
    Rla e Rlb são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, CiôCg alcoxi, CiôC6 haloalquilo, CiôC6 haloalcoxi, CiôC6 hidroxialquilo, C3ôC6 cicloalquilo, ou CH2ôC3ôC6 cicloalquilo; R2a e R2b são, cada um, independentemente H ou halogénio; R3 é C5ÔC10 arilo, C5ÔC10 heteroarilo, ou C5ôCi0 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou ÔS (0) 2NHR\ em que R4 é CiôC6 alquilo ou C3ôC7 cicloalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou uma fração da fórmula em que
    Rb é H, OH, ou halogénio; e R7 e R8 são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, ou C5ôCi2 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20,· ou R6 é H, CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ô C12 heteroarilo; e R' e R8 juntos formam um grupo CiôC6 alquilideno que tem uma ligação dupla com o carbono ao qual cada de R6, R7, e R8 são ligados em que cada um dos grupos CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, ÔC3ÔC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ôCi2 heteroarilo é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20,* X é NôQ, ou 0; Q é H, C:1ôC3 alquilo, CiôC3 haloalquilo, benzilo ou benzilo substituído; cada R20 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, halogénio, oxo, ôORa, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ô0C(0)NRaRb, NRaRb, ô NRaC (0) Rb, ôNRaC(0)0Rb, ôS(O)0ô2Ra, ôS(0)2NRaRb, ôNRaS(0)2Rb, ÔN3, ÔCN, ou ÔN02, em que cada CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ôCi2 heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a cinco halogénio, oxo, ôORa, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ô0C(0)NRaRb, NRaRb, NRaC (0) Rb, ÔNRaC (0) 0Rb, ÔS (0) oô2Ra, ÔS (0) 2NRaRb, ôNRaS (0) 2Rb, ÔN3, ÔCN, ou N02 ; cada Ra e Rb é independentemente H; ou CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco R21; ou Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclo, e; cada R21' é independentemente CxôCg alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ôC12 heteroarilo, ou halogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. em que R3 é
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, de Fórmula (Ia)
    C5ôC10 arilo, C5ôCi0 heteroarilo, ou C5ôC10 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou ÔS (0) 2NHR4, em que R4 é CiôC6 alquilo ou C3ôC7 cicloalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R^0; ou uma fração da
    fórmula em que R6 é H, OH, ou halogénio; e R7 e R& são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC5 heteroalquilo, C5ôC12 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, ou C5ôCi2 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou R6 é H, CiôC6 alquilo, C2ôC5 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ô C12 heteroarilo; e R7 e R8 juntos formam um grupo CiôCs alquilideno que tem uma ligação dupla com o carbono ao qual cada de R6, R7, e R8 são ligados em que cada um dos grupos CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, ÔC3ÔC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ÔC12 heteroarilo é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; Q é H, C1ÔC3 alquilo, C1ÔC3 haloalquilo, benzilo ou benzilo substituído; cada R20 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ôCi2 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, halogénio, oxo, ôORa, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ô0C(0)NRaRb, NRaRb, ô NRaC (0) Rb, ÔNRaC (0) 0Rb, ÔS (0) 0ô2Ra, ÔS(0)2NRaRb, NRaS (0)2Rb, ÔN3, ÔCN, ou N02, em que cada CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, C:1ôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ôC12 heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a cinco halogénio, oxo, ô0Ra, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ô0C(0)NRaRb, ÔNRaRb, ô NRaC (0) Rb, ÔNRaC (0) 0Rb, ÔS (0) 0ô2Ra , ÔS (0) 2NRaRb, ÔNRaS(0)2Rb, ÔN3, ÔCN, ou ÔN02; cada Ra e Rb é independentemente H; ou CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco R21; ou Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclo, e; cada R21 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, ou halogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, de Fórmula (Ib) em que
    R3 é C5ÔC10 arilo, C5ÔC10 heteroarilo, ou C5ÔC1.0 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou ÔS (0) 2NHR4, em que R4 é CiôC6 alquilo ou C3ôC7 cicloalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou uma fração da fórmula em que
    R6 é H, OH, ou halogénio; e R7 e R8 são, cada um, independentemente CnôCg alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, ou C5ÔC12 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; ou R6 ê H, CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôCs alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ô Ci2 heteroarilo; e R7 e R8 juntos formam um grupo CiôC6 alquilideno que tem uma ligação dupla com o carbono ao qual cada de R6, R7, e R8 são ligados em que cada um dos grupos CiôC6 alquilo, C2ôC6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, ou C3ô C12 heteroarilo é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20; cada R20 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, halogénio, oxo, ôORa, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ô0C(0)NRaRb, ôNRaRb, NRaC (0) Rb, ôNRaC (0) 0Rb, ôS(O)0ô2Ra, ôS(0)2NRaRb, ÔNRaS(0)2Rb, ÔN3, ÔCN, ou N02, em que cada CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a cinco halogénio, oxo, ô0Ra, ô C (0) Ra, ÔC (0) 0Ra, ÔC (0) NRaRb, ô0C(0)NRaRb, ÔNRaRb, ô NRaC(0)Rb, ÔNRaC (0) 0Rb, ÔS(O)0õ2Ra, ÔS (0) 2NRaRb, ÔNRaS(0)2Rb, ÔN3, ÔCN, ou N02; cada Ra e Rb é independentemente H; ou CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, C].ôC6 heteroalquilo, C3ô C6 heterocíclico, C5ôCi2 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco R21; ou Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclo, e; cada R21 é independentemente CiôC6 alquilo, C3ôCs cicloalquilo, CiôC5 heteroalquilo, C3ôC6 heterocíclico, C5ÔC12 arilo, C5ÔC12 heteroarilo, ou halogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1Ô3, em que R3 é C5ôCi0 arilo, C5ÔC10 heteroarilo, ou C5ôCi0 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20.
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 103, em que R3 é uma fração da fórmula
    em que Rb é H, 0H, ou halogénio; e R7 e R8 são, cada um, independentemente C:lôC6 alquilo, C2ô C6 alquenilo, C2ôC6 alquinilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C5ôCi2 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, ou C5ôCi2 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que R6 é OH.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que R7 e Rs são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, C3ôC6 cicloalquilo, CiôC6 heteroalquilo, C5ôC12 arilo, C5ôCi2 heteroarilo, ou C5ôC12 heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que R7 e R8 são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, C6 arilo ou Cs heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20.
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que R7 e R8 são, cada um, independentemente C6 arilo ou C6 heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que R7 e R8 são, cada um, independentemente CiôC6 alquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 grupos R20.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1 escolhido da seguinte lista:
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 escolhido da seguinte lista:
    e
  13. 13. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1Ô12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1Ô12 para utilização no tratamento de um ser humano que tem uma doença ou condição que é uma doença autoimune, uma doença inflamatória, uma doença neurodegenerativa, um cancro, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio renal, uma infeção virai, ou obesidade.
  15. 15. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1Ô12 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um ser humano que tem uma doença ou condição que é uma doença autoimune, uma doença inflamatória, uma doença neurodegenerativa, um cancro, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio renal, uma infeção virai, ou obesidade.
  16. 16. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 14 ou uma utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a doença ou condição é um tumor sólido do cólon, reto, próstata, pulmão, pâncreas, fígado, rim, colo do útero, estS mago, ovários, mama, pele,cérebro, meninges, ou sistema nervoso central.
  17. 17. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 14 ou uma utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a doença ou condição é mieloma múltiplo.
  18. 18. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 14 ou uma utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a doença ou condição é um linfoma de células B.
  19. 19. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 14 ou uma utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a doença ou condição é linfoma difuso de grandes células B ou linfoma de Burkitt.
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