TWI530499B

TWI530499B - 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類

Info

Publication number: TWI530499B
Application number: TW103111238A
Authority: TW
Inventors: 伊凡格洛斯艾可多狄安納奇斯; 葛雷格里琴; 布里登科奇; 錦髮杜; 克里斯納艾貝爾; 蔣海波; 小林徹也; 魯班馬汀尼茲; 山姆爾曼托布; 麥可米希; 索菲徐維克; 大衛史波倫迪歐; 楊海; 傑夫贊布洛奇
Original assignee: 吉李德科學股份有限公司
Priority date: 2013-03-28
Filing date: 2014-03-26
Publication date: 2016-04-21
Also published as: SI2978759T1; PT2978759T; NZ711586A; MD4531C1; CY1119165T1; EP2978759B1; AU2014241152B2; RS56050B1; CN105102453A; WO2014160873A1; LT2978759T; MD20150104A2; US20140296246A1; KR101847698B1; HK1220692A1; HUE034772T2; IL241186A0; CL2015002871A1; EA201591455A1; MY176634A

Description

作為溴結構域(bromodomain)抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類

本申請案關於可抑制或其他方面可調節含有溴結構域(bromodomain)之蛋白(其包括含有溴結構域之蛋白4(BRD4))的活性之化合物類、含有該等化合物之組成物和調製劑及使用和製備該等化合物之方法。

蛋白之溴結構域和額外終端(BET)家族(BET蛋白)係表觀遺傳碼之讀取者，其能聯結組織蛋白之離胺酸殘基的乙醯化以改變染色質結構和基因表現。BET家族包括BRD2、BRD3、BRD4及BRDT，彼等皆廣泛地表現於多種組織，唯例外係BRDT，BRDT僅表現於睪丸。參閱文獻Wu,S.Y.& Chiang,C.M.,J.Biol.Chem.,282：13141-13145(2007)。BET家族之每個成員於N端區域含有縱排重複溴結構域，其專一地與組織蛋白H3和H4之乙醯化離胺酸殘基結合。參閱上述文獻。一旦與組織蛋白結合，BET蛋白召集蛋白複合體，該蛋白複合體直接調節基因轉錄(諸如轉錄活化蛋白或抑制蛋白)或間接調節基因轉錄(諸如染色質重塑複合體)。BRD4係最被充分研究之BET家族成員且已知將優先地辨識四乙醯化之組織蛋白H4表觀遺傳標記。參閱文獻Filippakopoulos,P.,et al.,Cell,149：214-231(2012)。BRD4召集p-TEFb複合體至核小體，該p-TEFb複合體進而使RNA聚合酶II之C端磷酸化並增加鄰近基因之轉錄延長。參閱文獻Yang,Z.,et al.,Mol.Cell Biol.,28：967-976(2008)；Urano,E.,et al.,FEBS Lett.,582：4053-4058(2008)。

該表觀遺傳碼(其包括組織蛋白乙醯化)於許多病理疾病狀態係高度混亂的，其導致控制細胞命運、細胞分化、細胞存活及發炎過程之基因的異常表現。參閱文獻例如Cohen,I.,et al.,Genes Cancer,2：631-647(2011)；Brooks,W.H.,et al.,J.Autoimmun.,34：J207-219(2010)；Wierda,R.J.,et al.,J.Cell Mol.Med.,14：1225-1240(2010)；Shirodkar,A.V.& Marsden,P.A.,Curr.Opin.Cardiol.,26：209-215(2011)；Villeneuve,L.M.,et al.,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.,38：401-409(2011)。於包括癌症、糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化、心血管疾病及腎臟疾病之多種疾病和病毒感染中，業已鑑別包括BRD4之BET蛋白為所發現之改變的基因表現輪廓之重要媒介者。參閱文獻Muller,S.,et al.,Expert Rev.Mol.Med.,13：e29(2011)；Zhou,M.,et al.,J.Virol.,83：1036-1044(2009)；Chung,C.W.,et al.,J.Med.Chem.,54： 3827-3838(2011)。例如，MYC已涉及多數之人癌症且BET蛋白已被鑑別為c-Myc之調節因子；抑制包括BRD4之BET已顯示能下調MYC轉錄。參閱文獻Delmore,J.E.,et al.Cell,146,904-17(2011)；Lovén,J.et al.,Cell,153,320-34(2013)。因此，需要包括BRD4之BET的抑制劑和調節劑。

發明簡單說明

一方面提供式(I)化合物其中R^1a和R^1b各別獨立為C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵烷基、C₁-C₆鹵烷氧基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₆環烷基或CH₂-C₃-C₆環烷基；R^2a和R^2b各別獨立為H或鹵素；R³為C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀雜芳基或C₅-C₁₀雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或-S(O)₂NHR⁴，其中R⁴為C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或下式基其中R⁶為H、OH或鹵素；且R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₆雜烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂雜芳基或C₅-C₁₂雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或R⁶為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基；且R⁷和R⁸一起形成與R⁶、R⁷及R⁸各別鍵結之碳呈雙鍵連接之C₁-C₆亞烷基，其中每個該C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；X為N-Q或O；Q為H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、苄基或經取代之苄基；R²⁰各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基、鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、 -NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂，其中每個脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基係可選擇地經1至5個鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂取代；R^a和R^b各別獨立為H或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²¹基取代；或R^a和R^b及與彼等連接之原子一起形成雜環；且R²¹各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基或鹵素；或彼之醫藥上可接受之鹽。

另一方面提供選自實施例1至195所示之標的化合物的化合物。

另一方面提供醫藥組成物，其包含式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽和醫藥上可接受之載劑。

另一方面提供式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽於治療上之用途。另一方面提供一種治療罹患對抑制含有溴結構域之蛋白有反應之疾病或症狀的個體之方法，其包含施予治療有效量之式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。於某些方面，該含有溴結構域之蛋白係 BRD4。於某些方面，該疾病或症狀係自體免疫疾病、發炎性疾病、神經變性疾病、癌症、心血管疾病、腎臟疾病、病毒感染或肥胖症。於某些實施態樣中，該疾病或症狀係選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、腸發炎疾病、氣喘、慢性阻塞性呼吸道疾病、肺炎、皮膚炎、禿髮、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿茲海默(Alzheimer)氏症、肝炎、原發性膽硬化、硬化性膽管炎、糖尿病(包括第I型糖尿病)、移植器官之急性排斥、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、贅瘤或實體腫瘤。於某些方面，該疾病或症狀係結腸、直腸、前列腺、肺、胰、肝、腎、子宮頸、胃、卵巢、乳房、皮膚、腦、腦膜或中樞神經系統之實體腫瘤(包括神經母細胞瘤或神經膠質母細胞瘤)。於某些方面，該疾病或症狀係淋巴瘤。於某些方面，該疾病或症狀係B細胞淋巴瘤。於某些方面，該疾病或症狀係伯基特(Burkitt)氏淋巴瘤。於某些方面，該疾病或症狀係瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。於某些方面，該疾病或症狀係多發性骨髓瘤。於某些方面，該疾病或症狀係癌。於某些方面，該疾病或症狀係NUT中線癌。於某些方面，該個體係人。

於某些方面，該化合物係經靜脈內、肌內、非經腸、鼻或口服給予。於一方面，該化合物係經口服給予。

亦提供一種抑制個體之溴結構域之方法，其包含對該個體提供治療有效量之式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。亦提供一種抑制細胞內溴結構域之方法，其包含對該細胞提供式(I)化合物。應當瞭解的是藉由對該個體施予該化合物可達成對該細胞之提供。亦提供一種抑制溴結構域之方法，其包含使該溴結構域與式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽接觸。

亦提供一種式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽於製備藥物之用途，該藥物係用於治療對抑制溴結構域有反應之疾病或症狀。

亦提供套組，其包括式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。於一方面，該套組另包括使用說明。於一方面，套組包括式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽和使用該化合物以治療上述疾病或症狀之說明。

亦提供製造物件，其包括式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，該容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、先填裝注射器或靜脈內袋。

發明詳細說明

本文描述式(I)化合物(其包括式(Ia)和(Ib)化合物)、含有該化合物之組成物和調製劑及使用和製備該化合物之方法。

本揭露之一方面關於式(I)化合物其中R^1a和R^1b各別獨立為C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵烷基、C₁-C₆鹵烷氧基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₆環烷基或CH₂-C₃-C₆環烷基；R^2a和R^2b各別獨立為H或鹵素；R³為C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀雜芳基或C₅-C₁₀雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或-S(O)₂NHR⁴，其中R⁴係C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或下式基

其中R⁶為H、OH或鹵素；且R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₆雜烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂雜芳基或C₅-C₁₂雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或R⁶為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基；且R⁷和R⁸一起形成與R⁶、R⁷及R⁸各別鍵結之碳呈雙鍵連接之C₁-C₆亞烷基，其中每個該C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；X為N-Q或O；Q為H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、苄基或經取代之苄基；R²⁰各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基、鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂，其中每個脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基係可選擇地經1至5個鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂取代； R^a和R^b各別獨立為H或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²¹基取代；或R^a和R^b及與彼等連接之原子一起形成雜環；且R²¹各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基或鹵素；或彼之醫藥上可接受之鹽。

式(I)化合物之一子集關於式(Ia)化合物其中R³為C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀雜芳基或C₅-C₁₀雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或-S(O)₂NHR⁴，其中R⁴為C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或下式基

其中R⁶為H、OH或鹵素；且R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₆雜烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂雜芳基或C₅-C₁₂雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或R⁶為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基；且R⁷和R⁸一起形成與R⁶、R⁷及R⁸各別鍵結之碳呈雙鍵連接之C₁-C₆亞烷基，其中每個該C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；Q為H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、苄基或經取代之苄基；R²⁰各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基、鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂，其中每個脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基係可選擇地經1至5個鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、 -NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂取代；R^a和R^b各別獨立為H或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²¹基取代；或R^a和R^b及與彼等連接之原子一起形成雜環；且R²¹各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基或鹵素；或彼之醫藥上可接受之鹽。

式(I)化合物之另一子集關於式(Ib)化合物其中R³為C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀雜芳基或C₅-C₁₀雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或-S(O)₂NHR⁴，其中R⁴為C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或下式基

其中R⁶為H、OH或鹵素；且R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₆雜烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂雜芳基或C₅-C₁₂雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或R⁶為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基；且R⁷和R⁸一起形成與R⁶、R⁷及R⁸各別鍵結之碳呈雙鍵連接之C₁-C₆亞烷基，其中每個該C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；R²⁰各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基、鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂，其中每個脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基係可選擇地經1至5個鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、 -NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂取代；R^a和R^b各別獨立為H或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²¹基取代；或R^a和R^b及與彼等連接之原子一起形成雜環；且R²¹各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基或鹵素；或彼之醫藥上可接受之鹽。

於某些式(I)化合物中，R^1a和R^1b各別獨立為C₁-C₆烷基。於某些式(I)化合物中，R^1a和R^1b各別獨立為甲基、乙基或丙基。於某些式(I)化合物中，R^1a和R^1b為不同。於某些式(I)化合物中，R^1a和R^1b為相同。於某些式(I)化合物中，R^1a和R^1b皆為甲基。

於某些式(I)化合物中，R^2a和R^2b皆為H。於某些式(I)化合物中，R^2a和R^2b皆為鹵素。於某些式(I)化合物中，R^2a和R^2b中一者為H且另一者為鹵素。於某些式(I)化合物中，該鹵素為-F或-Cl。

於某些式(I)化合物中，X為N-Q。

於某些式(I)或(Ia)化合物中，Q為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

於某些式(I)、(Ia)或(Ib)化合物中，R³為C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀雜芳基或C₅-C₁₀雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。

於某些式(I)、(Ia)或(Ib)化合物中，R³為苯基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫噻吩基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、二噁茂烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、色烯基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、嘌呤基、喹啉基、喹嗪基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、茚基、萘基或薁基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。

於某些式(I)、(Ia)或(Ib)化合物中，R³為下式基

其中R⁶為H、OH或鹵素；且R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₆雜烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂雜芳基或C₅-C₁₂雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。於某些化合物中，R⁶為OH。於某些化合物中，R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₆雜烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂雜芳基或C₅-C₁₂雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。於某些式(I)、(Ia)或(Ib)化合物中，R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₆芳基或C₆雜芳基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。於某些化合物中，R⁷和R⁸各別獨立為C₆芳基或C₆雜芳基(例如吡啶基)，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。於某些式(I)、(Ia)或(Ib)化合物中，R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。

R³之其他非限制性實例包括：

R³之另外非限制性實例包括：

於另一方面，該式(I)化合物可為任一下述化合物：

除非另有定義，本文所使用之所有技術和科學術語具有此領域之普通技術人士所一般瞭解之相同意義。須注意的是，除非本文清楚地另有指明，本文和所附之申請專利範圍所使用的單一術語“一”和“該”包括複數意義。因此，例如，“該化合物”包括複數個該等化合物且“該檢測”包括熟習此技術之人士所習知之一或多種檢測和彼等之等同體等等。

化學基團之前方或終端的長劃符號“-”係一種方便註記；化學基團可經一或多個長劃符號表示或在未喪失彼之一般意義的情況下可未經一或多個長劃符號表示。結構中穿越直線之波浪線表示基團之連接位點。虛線表示可任意存在之鍵結。除非化學上或結構上需要，所書寫之化學基團的順序並不表示或隱含方向性。例如，基團“-SO₂CH₂-”等同“-CH₂SO₂-”且該兩者可於擇一方向連接。字首“C_u-v”表示隨後基團具有u至v個碳原子，且於某些基團(例如雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基等)中，該等碳原子之一或多者可經一或多個雜原子或雜原子基團替代。例如，“C_1-6烷基”表示該烷基具有1至6個碳原子。

亦可使用或不使用某些慣用之可替代的化學名稱。例如，諸如二價“烷基”、二價“芳基”等之二價基亦可分別稱為“伸烷基”和“伸芳基”。

“烷基”係指衍生自直鏈或支鏈飽和烴之任何基團。烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基(諸如丙-1-基、丙-2-基(異丙基))、丁基(諸如丁-1-基、丁-2-基(另丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(三級丁基))、戊基、己基、辛基、癸基及類似基。除非另有指明，烷基具有1至約10個碳原子，例如1至10個碳原子，例如1至6個碳原子，例如1至4個碳原子。

“烯基”係指衍生自直鏈或支鏈烴之具有至少一個碳碳雙鍵的任何基團。烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、1,3-丁二烯基及類似基。除非另有指明，烯基具有2至約10個碳原子，例如2至10個碳原子，例如2至6個碳原子，例如2至4個碳原子。

“炔基”係指衍生自直鏈或支鏈烴之具有至少一個碳碳三鍵的任何基團且包括含有一個三鍵和一個雙鍵之基團。炔基之實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)、(E)-戊-3-烯-1-炔基及類似基。除非另有指明，炔基具有2至約10個碳原子，例如2至10個碳原子，例如2至6個碳原子，例如2至4個碳原子。

“芳基”係指衍生自一或多個芳香族環(即單一芳香族環、雙環或多環之環系統)之任何基團。芳基包括但不限於衍生自苊、蒽、薁、苯、苯並菲、環戊二烯基陰離子、萘、1,2-苯並苊、茀、茚烷、苝、萉、菲、芘及類似者之基團。

“芳基烷基”(亦稱為“芳烷基”)係指一或多個芳基與一或多個烷基之任何組合。芳烷基包括但不限於衍生自苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙-1-基、2-萘基甲基、苯基甲基苄基、1,2,3,4-四氫萘基及類似基之基團。芳烷基包含6至約30個碳原子，例如該烷基可包含1至約10個碳原子且該芳基可包含5至約20個碳原子。

“環烷基”係指環形烷基。環烷基可含有一或多個環形環且包括稠合和橋連環。實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、甲基環丙基(環丙基甲基)、乙基環丙基及類似基。

“鹵”和“鹵素”係指氟、氯、溴及碘。

“鹵烷基”係指烷基，其中一或多個氫原子各別經鹵素替代。實例包括但不限於-CH₂Cl、-CH₂F、-CH₂Br、-CFClBr、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂F、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃及類似基以及其中全部氫原子經氟原子替代之烷基(諸如全氟烷基)。

“雜烷基”係指其中一或多個碳原子(和任何相連之氫原子)各別獨立經相同或不同之雜原子或雜原子基團替代之烷基。雜原子包括但不限於N、P、O、S等。雜原子基團包括但不限於-NR-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)₂-、-S(O)-、-S(O)₂-及類似基，其中R係H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或環雜烷基。該“雜烷基”包括雜環烷基(環形雜烷基)、烷基-雜環烷基(與環形雜烷基連接之直鏈或支鏈脂肪族基)及類似基。雜烷基包括但不限於-OCH₃、-CH₂OCH₃、-SCH₃、-CH₂SCH₃、-NRCH₃、-CH₂NRCH₃及類似基，其中R係H、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基，每個該等基可選擇地經取代。雜烷基包含1至約10個碳和雜原子，例如1至6個碳和雜原子。

“雜芳基”係指其中一或多個碳原子(和任何相連之氫原子)各別獨立經相同或不同之如上所述的雜原子或雜原子基團替代之芳基。雜芳基包括但不限於衍生自吖啶、苯並咪唑、苯並噻吩、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、咔唑、咔啉、噌啉、呋喃、咪唑、咪唑並吡啶、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯並呋喃、異色烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、啡啶、啡啉、啡嗪、呔嗪、喋啶、嘌呤、哌喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪啉、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸及類似者之基團。

“雜芳烷基”係指其中一或多個碳原子(和任何相連之氫原子)各別獨立經相同或不同之如上所述的雜原子或雜原子基團替代之芳烷基。雜芳烷基包括但不限於衍生自含有烷基取代基之雜芳基(例如甲基吡啶、乙基噻吩、甲基噻唑、二甲基異噁唑等)、氫化之雜芳基(二氫喹啉(例如3,4-二氫喹啉)、二氫異喹啉(例如1,2-二氫異喹啉)、二氫咪唑、四氫咪唑等)、吲哚啉、異吲哚啉、異吲哚酮(例如異吲哚-1-酮)、靛紅、二氫呔嗪、喹啉酮、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮及類似者之基團。

“雜環”和“雜環基”係指含有至少一個如上所述之雜原子或雜原子基團的單一飽和或部分不飽和之非芳香族環或非芳香族多環系統。雜環包括但不限於衍生自四氫吖唉、氮丙啶、咪唑啉、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、環氧丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、奎寧環、N-溴吡咯啶、N-氯哌啶及類似者之基團。

有關物質之“醫藥上可接受之”一詞係指該物質通常被視為安全且適合使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應及類似者並具有相稱之合理的益處/風險比。

“醫藥上可接受之鹽”係指化合物之鹽，該鹽係醫藥上可接受的且具有(或可被轉化之型式具有)該母化合物之所欲的藥理活性。該鹽包括與無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸)或有機酸(諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、十六酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及類似酸)所形成之酸加成鹽、及當該母化合物內所存在之酸性質子被金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)替代或與有機鹼(諸如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺及類似者)配位所形成之鹽。該定義亦包括銨鹽和經取代或季化之銨鹽。醫藥上可接受之鹽的代表性非限制性例示可見於文獻S.M.Berge et al.,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy,R.Hendrickson,ed.,21st edition,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),at p.732,Table 38-5，該二者皆併入本文作為參考。

“個體”係指人、家畜(例如狗和貓)、農場動物(例如牛、馬、綿羊、山羊及豬)、實驗室動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、狗及猴)及類似者。

疾病之“治療”和“處置/處理”包括下述：(1)預防或降低該疾病發展之風險，即使可能暴露於該疾病或傾向罹患該疾病但尚未經歷或顯現該疾病之徵狀的個體不發生該疾病之臨床徵狀；(2)抑制該疾病，即中止或減緩該疾病或彼之臨床徵狀的發展；或(3)緩和該疾病，即使該疾病或彼之臨床徵狀減輕。

“有效(用)量”係指可有效誘發所欲之生物、臨床或醫藥反應之量，其包括當化合物被施予至個體以治療疾病時，該化合物可充分達成該治療之量。有效量將依該化合物、該疾病和彼之嚴重性及被治療之個體的年齡、體重等會有所變化。有效量可包括某一範圍用量。

應瞭解的是，可使用化學基團之組合且具有此技藝之一般技術者當能辨識該化學基團之組合。例如，“羥基烷基”係指與烷基連接之羥基。許多該等組合可被輕易地確認。

亦提供化合物，其中與碳原子連接之1至n個氫原子可被氘原子(D)替代，其中n係該分子之氫原子數。此技藝瞭解，氘原子係氫原子之非放射性同位素。氘原子可增強化合物之抗代謝性，並因此當該化合物被施予給哺乳動物時，氘原子可用於增長該化合物之半生期。參閱例如文獻Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12)：524-527(1984)。該等化合物係經由此技藝所習知之方法合成，例如藉由使用其中一或多個氫原子已被氘替代之起始物。

除非另有指明，本文所描述之給定化學式的化合物包含所揭露之化合物和所有彼之醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構體、溶劑化物及氘化型式。

藉由具有相似用途之藥劑的任何可接受之投藥模式，例如併入本文充作參考之專利和專利申請案所描述者，可以單一劑量或多個劑量施予式(I)化合物(其包括式(Ia)和(Ib)化合物)之醫藥組成物，該投藥模式包括直腸、頰、鼻內和經皮途徑、動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、口服、局部、吸入(作為吸入劑)或經由經浸漬或塗覆之裝置(諸如支架或例如插入動脈之圓柱形聚合物)。

於一方面，本文所描述之化合物可經口服施予。口服給藥可經由例如膠囊或腸衣錠。於製備包括至少一種式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥或溶劑化物的醫藥組成物時，該活性成分通常經賦形劑稀釋及/或封裝於可呈膠囊、囊包、紙或其他容器之型式的載劑內。當賦形劑作為稀釋劑時，該賦形劑可呈固體、半固體或液體材料(如上述)之型式且作為該活性成分之載體、載劑或媒質。因此，該組成物可呈藥片、丸、粉末、錠劑、囊包、扁膠囊、酏劑、懸浮劑、乳化劑、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體或於液體媒質中)、含有例如達至10重量%之該活性化合物的軟膏、軟和硬明膠膠囊、無菌可注射之溶液及無菌經包裝之粉末的型式。

適當賦形劑之某些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微結晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調製劑可另外包括：潤滑劑(諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油)、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、保存劑(諸如羥基苯甲酸甲酯和丙酯)、甜味劑及芳香劑。

包括至少一種式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥或溶劑化物的組成物可經調製以經此技藝所習知之方法施予給個體後提供迅速釋出、持續釋出或延遲釋出該活性成分。用於口服給藥之控制釋出型藥物投遞系統包括滲透泵系統和溶解系統，該溶解系統含有經聚合物塗覆之儲器或藥物-聚合物基質調製劑。控制釋出型系統之實例見於美國專利號3,845,770、4,326,525、4,902,514及5,616,345。用於本發明之方法的另一種調製劑使用經皮投遞裝置(“貼片”)。可使用該經皮貼片以控制量之方式以提供連續或不連續地注入本發明之化合物。用於投遞藥劑之經皮貼片的構造和使用係為此技藝所習知。參閱例如美國專利號5,023,252、4,992,445及5,001,139。該貼片可經建構以持續性、脈動性或需要性之方式投遞藥劑。

於某些實施態樣中，該組成物可經調製成單位劑量型。該“單位劑量型。係指適合作為人個體和其他哺乳動物之單位劑量的物理上分離之單位，每一單位含有經計算以產生所欲之治療功效的預定量之活性成分及適當之醫藥賦形劑(例如藥片、膠囊及安瓿)。通常以醫藥上有效量施予該化合物。於某些實施態樣中，為口服投藥，每一劑量單位含有約10mg至約1000mg(例如約50mg至約500mg；例如約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg或約300mg)之本發明所描述之化合物。於其他實施態樣中，為非經腸投藥，每一劑量單位含有0.1至700mg之本發明所描述之化合物。然而，當能瞭解的是，考量相關條件(其包括將被治療之症狀、所選擇之投藥途徑、被施予之真正化合物和彼之相對活性、各別個體之年齡、體重及反應以及該個體之徵狀的嚴重性)，真正施予該化合物之量通常將由醫師決定。

於某些實施態樣中，劑量可介於0.1mg至100mg/kg體重/天，例如約1mg至約50mg/kg，例如約5mg至約30mg/kg。於某些情況下，該劑量可用於治療上述症狀。於其他實施態樣中，劑量可介於約10mg至約2000mg/個體/天。可與載體組合以製成單一劑量型之活性成分的量將取決於被治療之宿主和特定之投藥途徑而有所變化。劑量單位型式可含有1mg至500mg之活性成分。

給藥頻率亦可取決於所使用之化合物和被治療之特定疾病或症狀而有所變化。於某些實施態樣中，例如為治療自體免疫及/或發炎疾病，採用每天4次或低於4次之劑量攝取。於某些實施態樣中，採用每天1或2次之劑量攝取。然而，當能瞭解的是，對任何特定個體之特定劑量將取決於許多因素，其包括所使用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排出速率、藥物組合及進行治療中之個體的特定疾病之嚴重性。

為製備固體組成物(諸如藥片)，主要活性成分可與醫藥賦形劑混合以形成固體前調製劑組成物，其含有式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥或溶劑化物的均質混合物。當描述該前調製劑組成物呈均質時，該活性成分可均勻地分散於該組成物中，使得該組成物可被輕易地分為等效之單位劑量型，諸如藥片、丸及膠囊。

本發明所描述之化合物的藥片或丸可經塗覆或另一方面經摻合以提供能賦予延長作用益處之劑量型或防備胃之酸條件。例如，該藥片或丸可包含內部劑量和外部劑量成分以呈該外部劑量成分包裹該內部劑量成分之型式。該兩種成分可藉由腸衣層分隔，該腸衣層能抗拒於胃內之崩解並允許該內部成分完整地進入十二指腸或被延遲釋出。多種材料可作為該腸衣層或塗層，該等材料包括多種聚合型酸及聚合型酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料的混合物。

提供套組，其包括式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽和適當之包裝。於一實施態樣中，套組進一步包括使用指示說明。於一方面，套組包括式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽和該化合物治療本發明所描述之疾病或症狀之使用指示說明。

亦提供製造物件，其包括於適當容器內之式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。該容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、先填裝注射器及靜脈內袋。

式(I)化合物可與一或多種額外之抗癌劑或抗發炎劑組合，該等抗癌劑或抗發炎劑包括下述中任一者。多種激酶抑制劑正被使用且正被發展以治療多種癌。例如，觀察到人體癌之磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)途徑之活化，且正進行研究或開發PI3K抑制劑以作為可能之抗癌藥物而用於抗癌治療。額外之激酶抑制劑包括脾臟酪胺酸激酶(Syk)和Janus激酶(JAK)之抑制劑。能作為抗癌劑或抗發炎劑之相關途徑的其他抑制劑亦被注意，其包括Ras/Raf/MEK/ERK途徑和PI3K/PTEN/Akt/mTOR途徑之抑制劑。如本文所描述者，該等抑制劑包括標的之所有子集(例如PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ及PI3Kγ)之抑制劑、主要抑制一種子集之抑制劑及所有子集之一個次項的抑制劑。式(I)化合物亦可與一或多種額外之抗癌劑或抗發炎劑組合，該等抗癌劑或抗發炎劑包括似離胺醯氧化酶2(LOXL2)之抑制劑或拮抗劑和腺苷A2B受體之抑制劑或拮抗劑。

於多種不同方面，式(I)化合物可與一或多種激酶抑制劑組合。激酶抑制劑之實例包括PI3K抑制劑、Syk抑制劑及JAK抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括化合物A、化合物B及化合物C：

PI3K抑制劑之額外實例包括XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235及GDC-0980。

mTOR之抑制劑包括OSI-027、AZD2014及CC-223。

AKT之抑制劑包括MK-2206、GDC-0068及GSK795。

Syk抑制劑之實例包括化合物D：

額外之Syk抑制劑包括R788(福泰美替尼(fostamatinib))、R-406(泰美替尼(tamatinib))及PRT062607。

JAK抑制劑之實例包括化合物E：

額外之JAK抑制劑包括魯索利替尼(Ruxolitinib)、托非西替尼(Tofacitinib)、巴利西替尼(Baricitinib)、CYT387、賴斯特替尼(Lestaurtinib)、帕利替尼(Pacritinib)及TG101348。

於其他方面，式(I)化合物可與LOXL2、腺苷A2B受體、MMP-9、ASK1、BTK、mTOR、HDAC及MEK之一或多種抑制劑或調節劑(例如拮抗劑)組合。

於其他方面，式(I)化合物可與CHOP治療之一或多種成分(環磷醯胺、阿德利黴素、長春新鹼、去氫皮質醇)組合。

於其他方面，式(I)化合物可與利巴韋林(ribavirin)和干擾素中一或多者組合。

於其他方面，式(I)化合物可與一或多種能活化或再活化潛伏之人免疫缺失病毒(HIV)之藥劑組合。例如，式(I)化合物可與組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(如上述者)或蛋白激酶C(PKC)活化蛋白組合。例如，式(I)化合物可與洛米德辛(romidepsin)或帕比司他(panobinostat)組合。

一般方法：某些化合物和用於製備化合物之中間產物的合成係詳細說明如下。為方便起見，列示化合物編號。

所有涉及濕氣及/或氧敏感性材料之操縱係於乾氮氣下和預先乾燥之玻璃器皿中進行。除非另有說明，材料係得自可購得之來源且未經進一步純化而使用。

藉由全自動快速色層分離純化系統(Isco Combiflash Companion system；Teledyne Isco)使用RediSep Rf矽膠筒進行閃爍層析。使用購自E.Merck之預塗覆盤(矽膠60 PF254,0.25mm)進行薄層層析並使用長波長紫外光及隨後適當之染色試劑目視斑點。

使用Varian 400MHz共振光譜儀記錄核磁共振(NMR)光譜。使用TMS或殘餘溶劑訊號(CHCl₃=δ 7.24,DMSO=δ 2.50)作為內部標準，於低磁場自四甲基矽烷(TMS)產生1H NMR化學位移(ppm(δ))。依下述格式表列1H NMR資料：多重性(s,單重態；d,雙重態；t,三重態；q,四重態；m,多重態)；偶合常數(J,Hertz)；質子數。在真實訊號多重性未經解析之情況下，偶而使用字首app，且br表示討論中之訊號擴大。

使用ChemBioDraw Ultra版本12.0命名化合物。

使用PE SCIEX API 2000光譜儀和Phenomenex Luna 5微米C18管柱進行LCMS分析。

使用配備Phenomenex管柱(Gemini 10,C18,110A)和UV/VIS 156偵測器之Gilson HPLC 215液體處理器進行製備性HPLC。

當起始物之產製未特別描述時，該等化合物係習知或可藉由類似於此技術所習知之方法或如實施例所揭露之方法加以製備。熟習此技術之人士當能瞭解本文所描述之合成方法僅是製備本發明所描述之化合物的代表性方法，且可使用其他習知之方法和本文所描述之方法的變化型式。可以多種不同之方式組合或採用不同實施例所描述之方法或特徵以提供製造本發明所描述之化合物的額外方式。

藉由描述於例如下述反應圖和實施例及本文所引用之參考文獻的步驟，熟習此技術之人士當能瞭解製得本發明所描述之新穎化合物的方法。

實施例

藉由描述於例如下述反應圖和實施例及本文所引用之參考文獻的適當步驟，熟習此技術之人士當能瞭解製得本發明所描述之新穎化合物的方法。

於鹼之存在下，藉由使可購得之式(a)化合物與上式所示之可購得的異噁唑硼酸酯進行鈴木(Suzuki)偶合，可製備式(1-a)化合物。式(a)化合物中取代基X可為任何適當之離去基(例如Cl、Br、I及OTf)。適當之觸媒可包括鈀觸媒，諸如(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉)(3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物(Peppsi-iPr)。適當之鹼可包括例如碳酸銫或1,8-重氮基雙環十一碳-7-烯。適當之溶劑可包括有機溶劑與水之組合，其包括例如1,4-二噁烷、THF、二甲氧基乙烷或二甲基甲醯胺與水之組合。該反應於適當之溶劑和氮氣下且於約70℃至150℃之升高溫度下進行約30秒至5小時。當該反應實質完成時，令該反應冷卻至室溫。可令反應混合物分佈於水相和有機相。丟棄水相並令有機相於減壓下經濃縮且令殘餘物經逆相高效液相層析純化並經適當之溶劑混合物(諸如乙腈和水)流洗以分離式(A)化合物。

製備式(B)化合物之另一個例示方法係示於反應圖2。

步驟1-製備式(B-1)化合物

於鹼之存在下，藉由使可購得之經氯-溴取代的芳香族雜環化合物(其可含有經2個可變化之連接鍵結連接的如上所示之額外雜芳基環)與上式所示之可購得的異噁唑硼酸酯進行鈴木偶合，可製備式(B-1)化合物。適當之觸媒可包括鈀觸媒，諸如[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。適當之鹼可包括例如碳酸銫或1,8-重氮基雙環十一碳-7-烯。適當之溶劑可包括有機溶劑與水之組合，其包括例如1,4-二噁烷、THF、二甲氧基乙烷或二甲基甲醯胺與水之組合。該反應於適當之溶劑和氮氣下且於約70℃至150℃之升高溫度下進行約30秒至5小時。當該反應實質完成時，令該反應冷卻至室溫。可令反應混合物分佈於水相和有機相。丟棄水相並令有機相於減壓下經濃縮且令殘餘物經逆相高效液相層析純化並經適當之溶劑混合物(諸如乙腈和水)流洗以分離式(B-1)化合物。亦可藉由其他慣用之手段(諸如矽膠層析)以純化該式(B-1)化合物。

步驟2-製備式(B-2)化合物

藉由使式(B-1)化合物與具有如說明書之式(I)化合物所定義的取代基R³之可購得的硼酸衍生物進行鈴木偶合，可製備式(B-2)化合物。適當之觸媒可包括鈀觸媒，諸如(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉)(3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物(Peppsi-iPr)。適當之鹼可包括例如碳酸銫或1,8-重氮基雙環十一碳-7-烯。適當之溶劑可包括有機溶劑與水之組合，其包括例如1,4-二噁烷、THF、二甲氧基乙烷或二甲基甲醯胺與水之組合。該反應於適當之溶劑和氮氣下且於約70℃至150℃之升高溫度下進行約30秒至5小時。當該反應實質完成時，令該反應冷卻至室溫。可令反應混合物分佈於水相和有機相。丟棄水相並令有機相於減壓下經濃縮且令殘餘物經逆相高效液相層析純化並經適當之溶劑混合物(諸如乙腈和水)流洗以分離式(B-2)化合物。

製備式(C-2)化合物之另一例示方法係示於反應圖3。

步驟1-製備式(C-1)化合物

於適當之溶劑中，令適當之羰基賦與劑與式(C-1)化合物(其中取代基Q係H或甲基)反應並於80至150℃之升高溫度下進行反應達一段時間(諸如1至5小時)。適當之溶劑包括有機溶劑(諸如四氫呋喃)。當該反應實質完成時，藉由於真空下除去溶劑並藉由慣用之手段(諸如於適當之溶劑混合物(諸如己烷和乙酸乙酯)中進行再結晶或碾製)進行純化以分離該式(C-1)化合物。

步驟2-製備式(C-2)化合物

於鹼之存在下，藉由使式(C-1)化合物與上式所示之硼酸進行鈴木偶合，可製備式(C-2)化合物。如上所示，硼酸係經如說明書之式(I)化合物所定義的取代基R³之與碳連接之苯基、萘基或雜芳基取代。當能瞭解的是，亦可使用硼酸酯或其他適當之硼錯合物(即-BF₃K鹽等)以替代硼酸。適當之觸媒可包括鈀觸媒，諸如(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉)(3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物(Peppsi-iPr)。適當之鹼可包括例如碳酸銫或1,8-重氮基雙環十一碳-7-烯。適當之溶劑可包括有機溶劑與水之組合，其包括例如1,4-二噁烷、THF、二甲氧基乙烷或二甲基甲醯胺與水之組合。該反應於適當之溶劑和氮氣下且於約70℃至150℃之升高溫度下進行約30秒至5小時。當該反應實質完成時，令該反應冷卻至室溫。

可令反應混合物分佈於水相和有機相。丟棄水相並令有機相於減壓下經濃縮且令殘餘物經逆相高效液相層析純化並經適當之溶劑混合物(諸如乙腈和水)流洗以分離式(C-2)化合物。可替代地，可藉由其他慣用之手段(諸如矽膠層析或再結晶)以純化該式(C-2)化合物。

當本文所描述之反應實質完成時，可令該反應冷卻至室溫。隨後可令反應混合物經濃縮並藉由任何適當之方法(其包括例如矽膠層析或製備性HPLC)加以純化以獲得式(I)、(Ia)及(Ib)化合物，其包括下述實施例所例示之每一化合物。

所包括之下述實施例將證實某些較佳實施態樣。熟習此技術之人士當能理解，下述實施例所揭露之技術代表本案發明人所發現之能實施本發明時作用良好之技術，因此可被視為構成實施本發明之某些較佳模式。然而，熟習此技術之人士參照本發明之揭露時當能理解，對於所揭露之特定實施態樣可作許多改變且在未偏離本發明之精神和範圍下仍能得到相似或類似之結果。

下述簡稱將用於下述實施例中：DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲醯胺

EtOAc 乙酸乙酯

Hepes 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

mCPBA 間氯過氧苯甲酸

MeCN 乙腈

NBS N-溴琥珀醯亞胺

Peppsi-iPr(或PEPPSI iPr或PEPPSI^TM-iPr) (1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉)(3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物

PdCl₂dppf [1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)

POCl₃ 磷醯氯

rf 滯留因子

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氫呋喃

實施例1 N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺

令2,3-二胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺(58mg,0.17毫莫耳)溶解於DMF(2ml)中。對該溶液加入CDI(360mg,4毫莫耳)和TEA(1ml)。令反應物藉由微波於150℃下經加熱10小時。蒸發溶劑並令殘餘物經製備性HPLC(0-100% CH₃CN/H₂O)純化以生成N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺。

C₁₇H₂₀N₄O₄S.377.0(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.34(s,1H),7.18(s,1H),3.63-3.58(m,1H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.70-1.60(m,4H),1.49-1.31(m,4H)。

實施例2 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(38.9mg,0.11毫莫耳)於微波反應器(Biotage,Optimizer)中、於PEPPSI iPr(3.7mg,0.0055毫莫耳，0.05當量)之存在下、於150℃下及於1,4-二噁烷(3ml)中與6-甲基喹啉-5-基硼酸(30.9mg,0.165毫莫耳，1.5當量)之2M Na₂CO₃水溶液(aq)(1ml)反應20分鐘。對反應混合物加入水(30ml)和EtOAc(70ml)。令整個混合物經通過寅氏鹽(Celite；3g)過濾並隨後令有機層與濾液分離。令有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗產物經製備性HPLC(5-95%乙腈：水(含有0.05%三氟乙酸)；Phenomenex Luna C18管柱)和矽膠層析(MeOH：CH₂Cl₂=3：97~10：90)純化以生成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮：C₂₂H₁₈N₄O₂.MS.m/z 371.1(M+1).¹H NMR(MeOH-d ₄)δ 9.15(d,J=5.3Hz,1H),8.58(t,J=8.7Hz,1H),8.58(d,J=9.0Hz,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,5.3Hz,1H),7.20(d,J=1.5Hz,1H),6.95(d,J=1.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.45(s,3H),2.30(s,3H)。

實施例3 4,6-雙(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如製備6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(實施例2)之相似方式，使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異噁唑和Cs₂CO₃以合成4,6-雙(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₁₇H₁₆N₄O₃.MS.325.1(M+1).¹H NMR(MeOH-d ₄)δ 7.04(d,J=1.5Hz,1H),6.87(dd,J=1.5Hz,1H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H)。

實施例4 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如製備6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(實施例2)之相似方式，使用2-苯基吡啶-3-基硼酸和Cs₂CO₃以合成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₁₈N₄O₂.MS.383.1(M+1).¹H NMR(MeOH-d ₄)δ 8.89(dd,J=5.7,1.5Hz,1H),8.60(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.04(dd,J=7.9,5.7Hz,1H),7.51-7.39(m,5H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.75(d,J=1.5Hz,1H),2.19(s,3H),2.03(s,3H)。

實施例5 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如製備6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(實施例2)之相似方式，使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑和Cs₂CO₃以合成4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₁₇H₁₇N₅O₂.MS.324.1(M+1).¹H NMR(MeOH-d ₄)δ 7.51(s,1H),7.11(d,J=1.5Hz,1H),6.92 (d,J=1.5Hz,1H),3.74(s,3H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),2.00(s,3H)。

實施例6 5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 步驟1：製備1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮

於微波反應器中，令5-溴-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(171.4mg,0.714毫莫耳)於PdCl₂dppf(26.1mg,0.0357毫莫耳，0.05當量)之存在下、於DMSO(4ml)中及於100℃下與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環)(272.0mg,1.071毫莫耳，1.5當量)之KOAc(210.2mg,2.142毫莫耳，3.0當量)反應20分鐘。對反應混合物加入水(30ml)和EtOAc(70ml)。令該混合物經通過寅氏鹽(3g)過濾並隨後令有機層與濾液分離。令有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗產物經製備性HPLC(5-95%乙腈：水(含有0.05%三氟乙酸)；Phenomenex Luna C18管柱) 和矽膠層析(MeOH：CH₂Cl₂=3：97~10：90)純化以生成1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(117.2mg)。C₁₆H₂₂BNO₃.MS.m/z 389.1(M+1)。

步驟2：製備5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮

如製備6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(實施例2)之相似方式，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮和Cs₂CO₃以合成5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。

5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮：C₂₂H₂₀N₄O₃.MS.m/z 389.1(M+1).¹H NMR(MeOH-d ₄)δ 7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.11(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.02(d,J=1.5Hz, 1H),6.84(d,J=1.5Hz,1H),3.42(s,3H),2.88-2.64(m,2H),2.64-2.46(m,2H),2.42(s,3H),2.27(s,3H)。

實施例7 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：製備4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺

對含有4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺(1000mg,2.78毫莫耳，1當量)之燒瓶，加入DMF(15ml,0.2M)且隨後加入碳酸銫(1.4mg,4.17毫莫耳，1.5當量)和碘甲烷(260μl,4.17毫莫耳，1.5當量)。經1小時後，令反應物經水驟冷並令該反應物分佈於水和乙酸乙酯中。令有機層經鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。經閃爍管柱層析純化以提供4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(615mg,60%)。

LCMS(m/z+1)373.85.¹H NMR(400MHz,cdcl₃)δ 7.81(t,J=3.0Hz,1H),7.70(d,J=2.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.40(d,J=16.8Hz,3 H),2.26(d,J=14.2 Hz,3H)。

步驟2：製備5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(610mg,1.64毫莫耳，1當量)之微波小管加入EtOH(12ml,0.25M)和氯化錫(II)(622mg,3.28毫莫耳，2當量)。令反應物於110℃下經加熱30分鐘。隨後令該反應物於分佈於水和乙酸乙酯之前於2N NaOH溶液中經攪拌20分鐘。令有機層經鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。經閃爍管柱層析純化以提供4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺。

LCMS(m/z+1)344.02。

步驟3：製備5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺(299mg,0.87毫莫耳，1當量)之燒瓶加入THF(8ml,0.1M)和CDI(282mg,1.74毫莫耳，2當量)。令反應物於120℃下經加熱2小時。隨後令該反應物經真空濃縮並令固體經空氣乾燥前經二乙醚碾製以提供呈淡黃色固體之5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

LCMS(m/z+1)370.00。

步驟4：製備5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11毫莫耳，1當量)之微波小管加入6-甲基喹啉-5-基硼酸(51mg,0.27毫莫耳，2.5當量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43毫莫耳，4當量)及PEPPSI^TM-IPr觸媒(8mg,0.02毫莫耳，0.1當量)並溶解於DME-H₂O(20ml,0.2M,2/1,v/v)。將混合物加熱至140℃。經2小時後，反應完全。經冷卻後，令反應物經EtOAc萃取並經水和飽和氯化銨沖洗。經硫酸鎂乾燥後，經過濾且濃縮至乾燥狀態。藉由逆相HPLC純化以提供5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

LCMS(m/z+1)385.23.¹H NMR(400MHz,cd₃od)δ 8.82(d,J=4.3Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.82(t,J=7.1Hz,2H),7.47(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),6.82(d,J=1.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.33(s,3H),2.27(s,3H)。

實施例8 7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11毫莫耳，1當量)之微波小管加入1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸(72mg,0.32毫莫耳，3當量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43毫莫耳，4當量)及PEPPSI^TM-IPr觸媒(8mg,0.02毫莫耳，0.1當量)並溶解於DME-H₂O(20ml,0.2M,2/1,v/v)。將混合物加熱至140℃。經1小時後，反應完全。經冷卻後，令反應物經 EtOAc萃取並經水和飽和氯化銨沖洗。經硫酸鎂乾燥後，經過濾且濃縮至乾燥狀態。藉由逆相HPLC純化以提供7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

LCMS(m/z+1)338.19.¹H NMR(400MHz,cd₃od)δ 7.44(s,1H),7.15(d,J=1.6Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),3.65(s,3H),.90(s,3H),2.42(s,3H),2.27(s,7H),1.95(s,3H)。

實施例9 7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11毫莫耳，1當量)之微波小管加入3,5-二甲基異噁唑-4-硼酸2,3-二甲基-2,3-丁二醇酯(72mg,0.32毫莫耳，3當量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43毫莫耳，4當量)及PEPPSI^TM-IPr觸媒(8mg,0.02毫莫耳，0.1當量)並溶解於DME-H₂O(20ml,0.2M,2/1,v/v)。將混合物加熱至140℃。經1小時後，反應完全。經冷卻後，令反應物經EtOAc萃取並經水和飽和氯化銨沖洗。經硫酸鎂乾燥後，經過濾且濃縮至乾燥狀態。藉由逆相HPLC純化以提供7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

LCMS(m/z+1)339.15.¹H NMR(400MHz,cd₃od)δ 7.09(d,J=1.6Hz,1H),6.81(d,J=1.6Hz,1H)3.11(d,J=14.5Hz,3H),2.41(s,3H),2.35-2.23(m,6H),2.15(s,3H)。

實施例10 5,7-雙(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮

令5,7-二溴苯並[d]噁唑-2(3H)-酮(100.0mg,0.341毫莫耳)於微波反應器中、於PEPPSI-IPr(11.6mg,0.017毫莫耳，0.05當量)之存在下、於150℃下及於1,4-二噁烷(3ml)中與3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異噁唑(304.7mg,1.366毫莫耳，4.0當量)之2M Na₂CO₃水溶液(aq)(1ml)反應10分鐘。對反應混合物加入水(30ml)和EtOAc(70ml)。令該混合物經通過寅氏鹽(3g)過濾並隨後令有機層與濾液分離。令該有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗產物經製備性HPLC(5-95%乙腈：水(含有0.05%三氟乙酸)；Phenomenex Luna C18管柱)和矽膠管柱層析(MeOH：CH₂Cl₂=3：97~10：90)純化以生成5,7-雙(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮。

C₁₇H₁₅N₃O₄.MS.m/z 326.0(M+1).¹H NMR(MeOH-d ₄)δ 7.08(s,1H),7.01(s,1H),2.433(s,3H),2.430(s,3H),2.28(s,3H),2.27(s,3H)。

實施例11 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮 步驟1：

於油浴中，令5-溴-7-氯苯並[d]噁唑-2(3H)-酮(100.0mg,0.4025毫莫耳)於PdCl₂dppf(14.7mg,0.02015毫莫耳，0.05當量)之存在下、於DMSO(3ml)和水(1ml)中及於120℃下與3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異噁唑(89.8mg,0.4025毫莫耳，1.0當量)和DBU(183.8mg,1.2075毫莫耳，3.0當量)反應1小時。對反應混合物加入水(30ml)和EtOAc(70ml)。令該混合物經通過寅氏鹽(3g)過濾並隨後令有機層與濾液分離。令該有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗產物經製備性HPLC(5-95%乙腈：水(含有0.05%三氟乙酸)；Phenomenex Luna C18管柱)和矽膠管柱層析(己烷：EtOAc=1：1)純化以生成7-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮。

C₁₂H₉ClN₂O₃.MS.m/z 265.0(M-1),267.0(M+1)。

步驟2：

令7-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮(20.8mg,0.0786毫莫耳)於微波反應器中、於PEPPSI iPr(2.9mg,0.00393毫莫耳，0.05當量)之存在下、於150℃下及於1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中與6-甲基喹啉-5-基硼酸(44.1mg,0.2358毫莫耳，3.0當量)和Cs₂CO₃(153.7mg,0.4716毫莫耳，6.0當量)反應1小時。對反應混合物加入水(30ml)和EtOAc(70ml)。令該混合物經通過寅氏鹽(3g)過濾並隨後令有機層與濾液分離。令該有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗產物經製備性HPLC(5-95%乙腈：水(含有0.05%三氟乙酸)；Phenomenex Luna C18管柱)純化以生成5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮。

C₂₂H₁₇N₃O₃.MS.m/z 372.1(M+1).¹H NMR(MeOH-d ₄)δ 9.16(d,J=5.3Hz,1H),8.69(d,J=8.7Hz,1H),8.28(d,J=8.9Hz,1H),8.21(d,J=8.9Hz,1H),7.97(dd,J=8.7,5.3Hz,1H),7.27(d,J=1.6Hz,1H),7.07(d,J=1.6Hz,1H),2.49(s,3H),2.45(s,3H),2.30(s,3H)。

實施例12 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如製備5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮(實施例11)之相似方式，使用2-苯基吡啶-3-基硼酸以合成標的化合物。

C₂₃H₁₇N₃O₃.MS.384.1(M+1).¹H NMR (MeOH-d ₄)δ 8.02(dd,J=5.4,15Hz,1H),7.68(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,5.4Hz,1H),6.67-6.55(m,5H),6.21(d,J=1.6Hz,1H),5.97(d,J=1.6Hz,1H),1.35(s,3H),1.19(s,3H)。

實施例13和實施例14 (R)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

藉由手性管柱(25% MeOH(含有0.1% v/v TFA)；SFC Chiralpak AD-H管柱)之超臨界流體層析，經解析消旋混合物(實施例2)，得到(R)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

第1流洗化合物：(R)-6-(3,5-二甲基異噁唑- 4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。C₂₂H₁₈N₄O₂.371.1(M+1)。SFC滯留時間3.525分鐘(Chiralpak AD-H 250mm x 10mm,16ml/分鐘，10分鐘處理時間，40℃管柱烘箱，10MPa背壓限制)。與消旋化合物相同之¹H NMR光譜。

第2流洗化合物：(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。C₂₂H₁₈N₄O₂.371.1(M+1)。SFC滯留時間4.992分鐘(Chiralpak AD-H 250mm x 10mm,16ml/分鐘，10分鐘處理時間，40℃管柱烘箱，10MPa背壓限制)。與消旋化合物相同之¹H NMR光譜。

實施例15 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如實施例11之相似方式，使用2,4-二甲基吡啶-3-基硼酸和Cs₂CO₃，合成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₁₉H₁₈N₄O₂.MS m/z 335.1(M+1).¹H NMR (MeOH-d ₄)δ 8.65(d,J=6.2Hz,1H),7.93(d,J=6.2Hz,1H),7.16(d,J=1.5Hz,1H),6.92(d,J=1.5Hz,1H),2.52(s,3H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),2.27(s,3H)。

實施例16 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)噌啉-3-羧酸

於油浴中，令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(100.0mg,0.282毫莫耳)和5-溴-8-氯-6-甲基喹啉(94.0mg,0.422毫莫耳)於1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU,300.0mg,1.971毫莫耳，7.0當量)之存在下且於DMSO(1ml)和水(1ml)中與PdCl₂dppf．CH₂Cl₂(20.6mg,0.028毫莫耳)反應。令反應混合物於油浴中且於110℃下經加熱12分鐘。將該反應混合物注入Gilson製備性HPLC以生成4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)噌啉-3-羧酸。

C₂₁H₁₅N₅O₄.MS m/z 402.0(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.67(d,J=8.8Hz,1H),8.09(t,J= 8.8Hz,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.96(s,1H),2.44(s,3H),2.29(s,3H)。

實施例17 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-甲基異喹啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如實施例16之相似方式進行合成。

C₂₂H₁₈N₄O₂.MS m/z 371.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 9.26(s,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),7.70(t,J=8.6Hz,1H),7.64(t,J=8.6Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),2.50(s,3H),2.45(s,3H),2.29(s,3H)。

實施例18 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲基萘-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

將6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(100.0mg,0.282毫莫耳)、(2-甲基萘-1-基)硼酸(176.0mg,0.946毫莫耳，3.36當量)、PEPPSI-iPr(19.2mg,0.028毫莫耳，0.1當量)及Cs₂CO₃(337.0mg,1.126毫莫耳，4當量)置入Smith製程小管(2至5ml)。於氮氣下令混合物懸浮於1,4-二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)中。使用微波反應器(Biotage Optimizer)使混合物於150℃下經加熱達75分鐘。經水溶液處理後，令粗產物經矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 20：80)純化以生成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲基萘-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₁₉N₃O₂.MS m/z 370.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.88(d,J=8.6Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.10(s,1H),6.82(s,1H),2.43(s,3H),2.28(s,6H)。

實施例19 4-(2-(二氟甲基)-3-甲基喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如實施例17之相似方式合成標的化合物。

C₂₃H₁₇FN₄O₂.MS m/z 421.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.18(d,J=9.0Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.45(d,J=9.4Hz,1H),7.23-6.87(m,2H),2.47-2.40(m,6H),2.30(s,3H)。

實施例20 製備4-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於Smith製程小管(0.5至2ml)中，令中間產物(25.0mg,0.067毫莫耳)和NCS(36.3mg,0.135毫莫耳)溶解於THF(2ml)中。令混合物於油浴中且於80℃下經加熱2小時。將反應混合物直接注入Gilson製備性HPLC (5-95%乙腈：水(含有0.05%三氟乙酸)；Phenomenex Luna C18管柱)以生成所欲之產物。

C19H18N4O2.MS m/z 405.1(M+1),407.1(M+2+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 9.25-9.05(d,J=5.8Hz,1H),8.47-8.40(m,1H),8.30(d,J=9.0Hz,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.19(s,1H),2.40(s,3/2H),2.39(s,3/2H),2.38(s,3/2H),2.34(s,3/2H)2.21(s,3/2H),2.19(s,3/2H)。

實施例21 5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮 步驟1：

令5-溴-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(103.5mg,0.435毫莫耳)懸浮於DMF(3ml)中。室溫下對懸浮液加入NaH(17.4mg,60%礦物油溶液)。經攪拌2小時後，於室溫下對混合物加入CF₃CH₂OTf(201.8mg,0.869毫莫耳)。令反應混合物於相同溫度下經攪拌2小時。令該反應混合物經水(30ml)驟冷。令全部混合物經AcOEt(30ml x 3)萃取。令有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。Gilson PHPLC純化生成5-溴-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.41(d,J=10.0Hz,1H),7.58(s,2H),6.77(d,J=10.0Hz,1H),5.20(q,J=8.7Hz,2H),2.52(d,J=1.0Hz,3H)。

步驟2：

將硼酸2,3-二甲基-2,3-丁二醇酯(29.0mg,0.82毫莫耳)、該溴化物(26.1mg,0.082毫莫耳，1當量)、PEPPSI-iPr(2.8mg,0.004毫莫耳，0.05當量)及Cs₂CO₃(53.2mg,0.163毫莫耳，2當量)置入Smith製程小管(2至5ml)中。令混合物於氮氣下懸浮於1,4-二噁烷和水中。使用微波反應器(Biotage Optimizer)使混合物於150℃下經加熱達20分鐘。對該混合物加入EtOAc(70ml)和水(30ml)。令該混合物全部經通過寅氏鹽(3g)過濾並令濾液經鹽水(30ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。所得之粗產物經Gilson製備性HPLC純化以生成所欲之產物(23.0mg,60%)。

C₂₄H₁₉F₃N₄O₃.MS m/z 469.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.52(d,J=10.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.82(s,1H),6.60(d,J=10.0Hz,1H),5.26(q,J=13.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),2.20(s,3H)。

實施例22 5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1,6-二甲基喹啉-2(1H)-酮 步驟1：

於0℃下令5-溴-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(500.0mg,2.1毫莫耳)之THF(10ml)溶液與KHMDS(2.31ml,2.31毫莫耳，1.1當量)反應15分鐘。於0℃下對反應混合物加入MeI(0.26ml,596.2mg,4.2毫莫耳，2當量)。令該反應混合物回溫至室溫並於相同溫度下經隔夜攪拌以生成沉澱物。使用玻璃濾器過濾除去沉澱物。令濾液經濃縮並經矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 50：50至0：100)純化以生成呈無色結晶之5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1,6-二甲基喹啉-2(1H)-酮。

C₁₁H₁₀BrNO.MS m/z 469.1(M+1)。

步驟2：

如實施例21之相似方式，合成5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1,6-二甲基喹啉-2(1H)-酮。

C₂₃H₂₀N₄O₃.MS m/z 401.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.68(d,J=9.6Hz,1H),7.63(d,J=9.6Hz,1H),7.45(d,J=9.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.80(s,1H),6.58(d,J=9.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),2.20(s,3H)。

實施例23 4-(3,5-二環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如實施例22之相似方式，合成實施例23之化合物。

C₂₁H₂₁N₅O₂.MS m/z 376.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.05(s,1H),6.95(s,1H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),1.86-1.76(m,2H),1.00-0.90(m,4H),0.87-0.78(m,4H)。

實施例24 5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1,6-二甲基喹啉-2(1H)-酮 步驟1：

令4-溴-3,5-二環丙基-1-甲基-1H-吡唑(50.0mg,0.22毫莫耳)溶解於DMF(3ml)中。室溫下對該溶液加入NaH(17.6mg,60%礦物油溶液，0.44毫莫耳，2當量)。經攪拌30分鐘後，室溫下對該混合物加入MeI (62.5mg,0.44毫莫耳，2當量)。令該反應混合物於相同溫度下經攪拌20分鐘。令該反應混合物經水(30ml)驟冷。令全部混合物經AcOEt(30ml x 3)萃取。令有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 87：13至70：30)純化生成4-溴-3,5-二環丙基-1-甲基-1H-吡唑(51.8mg,97.6%)。

C₁₀H₁₃BrN₂.MS m/z 241.0(M-1+1),243.0(M+1+1)。

步驟2：

如實施例21之相似方式，合成4-(3,5-二環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₂₀N₄O₃.MS m/z 390.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 6.98(s,1H),6.85(s,1H),3.87(s,3H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),1.88-1.80(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.00-0.60(m,6H),0.38-0.28(m,2H)。

實施例25 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(GS-644659) 步驟1：

將2,3-二溴吡啶(300.0mg,1.266毫莫耳)、4-氟苯基硼酸(177.2mg,1.266毫莫耳，1當量)及Pd(PPh₃)₄(73.2mg,0.063毫莫耳，0.05當量)置入Smith製程小管(2至5ml)中。於氮氣下令混合物懸浮於1,4-二噁烷(3ml)和2M Na₂CO₃溶液(1ml)中。使用微波反應器使混合物於80℃下經加熱達10分鐘。對該混合物加入EtOAc(70ml)和水(30ml)。令該混合物全部經通過寅氏鹽(3g)過濾並令濾液經鹽水(30ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令所得之粗產物經Gilson製備性HPLC純化以生成3-溴-2-(4-氟苯基)吡啶。

C₁₁H₇BrFN.MS m/z 241.0(M-1+1),243.0(M+1+1)。

步驟2：

如實施例21之相似方式，進行此轉化反應。

C₂₃H₁₇FN₄O₂.MS m/z 401.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.68(dd,1H,J=4.8,1.6Hz),7.77(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.55(dd,1H,J=8.0,4.6Hz),7.42-7.35(m,2H),7.00(t,2H,J=8.0Hz),6.92(d,1H,J=1.0Hz),6.65(d,1H,J=1.0Hz),2.20(s,3H),2.05(s,3H)。

實施例26 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：

如製備3-溴-2-(4-氟苯基)吡啶之相似方式，合成3-溴-2-(3-氟苯基)吡啶。C₁₁H₇BrFN.MS m/z 241.0(M-1+1),243.0(M+1+1)。

步驟2：

如實施例21之相似方式，進行此轉化反應。

C₂₃H₁₇FN₄O₂.MS m/z 401.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.70(dd,1H,J=4.8,1.6Hz),7.98(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.57(dd,1H,J=8.0,4.8Hz),7.30-7.22(m,1H),7.17-7.10(m,2H),7.06-6.96(m,1H),6.93(d,1H,J=1.0Hz),6.68(d,1H,J=1.0Hz),2.21(s,3H),2.06(s,3H)。

實施例27 4-(3,5-二環丙基異噁唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(GS-644722) 步驟1：

於油浴中，令1,3-二環丙基丙烷-1,3-二酮(300.0mg,1.971毫莫耳)和羥基胺氫氯化物(162.0mg, 2.365毫莫耳，2當量)於100℃下和DMSO(1ml)中經加熱。經反應完全後，將反應混合物直接注入Gilead製備性HPLC以生成4-溴-3,5-二環丙基異噁唑。

C₉H₁₁ON.MS m/z 228.0(M-1+1),230.0(M+1+1)。

步驟2：

室溫下令3,5-二環丙基異噁唑(70.0mg,0.469 毫莫耳)與NBS(167.0mg,0.938毫莫耳，2當量)之CH₂Cl₂溶液反應12小時。於減壓下除去溶劑並將殘餘物直接載入矽膠管柱層析(己烷：EtOAc 87：13)以生成4-溴-3,5-二環丙基異噁唑。

C₉H₁₀BrON.MS m/z 228.0(M-1+1),230.0(M+1+1)。

步驟3：

如實施例21之相似方式，進行此轉化反應。

C₂₁H₂₀N₄O₃.MS m/z 377.1(M+1).¹H NMR(400MHz,甲醇-d ₄)δ 7.05(d,1H,J=1.0Hz),6.95(d,1H,J=1.0Hz),2.43(s,3H),2.28(s,3H),1.90(quin,1H,J=6.4Hz),1.60(quin,1H,J=6.4Hz),1.01(d,4H,J=6.4Hz),0.91(d,4H,J=6.4Hz)。

實施例28 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(8-氟-6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：

室溫下令3,5-二環丙基異噁唑(70.0mg,0.469毫莫耳)與NBS(167.0mg,0.938毫莫耳，2當量)之CH₂Cl₂溶液反應12小時。於減壓下除去溶劑並令殘餘物直接載入矽膠管柱層析(己烷：EtOAc 87：13)以生成5-溴-8-氟-6-甲基喹啉(68.7mg,64.2%)。

C₉H₁₀BrON.MS m/z 239.9(M-1+1),241.9(M+1+1)。

步驟2：

如實施例21之相似方式，進行此轉化反應。

C₂₂H₁₇FN₄O₂.MS m/z 398.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.93(d,1H,J=4.0Hz),8.08(d,1H,J=8.0Hz),7.70(d,1H,J=11.2Hz),7.67(dd,1H,J=8.0,4.0Hz),7.15(d,1H,J=1.0Hz),6.88(d,1H,J=1.0Hz),2.43(s,3H),2.38(s,3H),2.28(s,3H)。

實施例29 4-(3,5-二環丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：

如製備5-溴-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮之相似方式，合成4-溴-3,5-二環丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑。C₁₁H₁₂BrF₃N₂.MS m/z 309.0(M-1+1),311.0(M+1+1)。

如實施例21之相似方式，進行此轉化反應。

C₂₃H₂₂F₃N₅O₂.MS m/z 458.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.00(d,1H,J=1.0Hz),6.85(d,1H,J=1.0Hz),4.95(q,2H,J=9.6Hz),2.43(s,3H),2.27(s,3H),1.90-1.81(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.40-1.26(m,2H),0.94-0.68(m,6H),0.42-0.32(m,2H)。

實施例30 6-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-7-甲基-4,5-二氫-1H-苯並[b]吖庚因-2(3H)-酮 步驟1：

於0℃至室溫下令5-溴-6-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(477.7mg,1.998毫莫耳)與於MeSO₃H(3g)中NaN₃(194.8mg,0.938毫莫耳，1.5當量)反應1小時。令混合物經碳酸氫鈉中和並經EtOAc(30ml x 3)萃取。令有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑並令粗產物自EtOAc(10ml)再結晶析出以生成6-溴-7-甲基-4,5-二氫-1H-苯並[b]吖庚因-2(3H)-酮(361.7mg,71.2%)。

C₁₁H₁₂BrON.MS m/z 254.0(M-1+1),256.0(M+1+1)。

步驟2：

如實施例21之相似方式，進行此轉化反應。

C₂₃H₂₂N₄O₃.MS m/z 403.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.93(d,1H,J=4.0Hz),7.24(d,1H,J=8.0Hz),7.04(d,1H,J=8.0Hz),7.03(d,1H,J=1.0Hz),6.73(d,1H,J=1.0Hz),2.60-2.22(m,4H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.05(s,3H),2.04-1.94(m,3H)。

實施例31 6-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-7-甲基-4,5-二氫-1H-苯並[b]吖庚因-2(3H)- 酮步驟1：

於0℃至室溫下令6-溴-7-甲基-4,5-二氫-1H-苯並[b]吖庚因-2(3H)-酮(100.0mg,1.998毫莫耳)與NaH(18.9mg,0.472毫莫耳，1.2當量)之DMF(3ml)溶液反應30分鐘。對混合物加入MeI(111.7mg,0.787毫莫耳，2當量)。於室溫下令該混合物經攪拌1小時。令該混合物經水驟冷並經EtOAc(30ml x 3)萃取。令有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑並令粗產物經矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 87：13至50：50)純化以生成6-溴-1,7-二甲基-4,5-二氫-1H-苯並[b]吖庚因-2(3H)-酮(88.5mg,83.9%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.16(d,1H,J=8.0Hz),7.03(d,1H,J=8.0Hz),3.32(s,3H),2.43(s,3H),2.40-1.90(寬，6H)。

步驟2：

如實施例21之相似方式，進行此轉化反應。

C₂₄H₂₄N₄O₃.MS m/z 417.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.30(d,1H,J=8.0Hz),7.04(d,1H,J=1.0Hz),6.73(寬，1H),3.36(s,3H),2.60-2.20(m,4H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.07(s,3H)。

實施例32 4-(8-氯-6-甲基喹啉-5-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：

經相似之方式並使用5-溴-8-氟-6-甲基喹啉以合成5-溴-8-氯-6-甲基喹啉。

C₁₀H₈ClN.MS m/z 258.0(M-1+1),256.1(M+1+1),260.0(M+1+2)。

步驟2：

於DMSO(0.2ml)和水(0.2ml)中且於1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU,204.0mg,1.34毫莫耳，4.76當量)之存在下令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(100.0mg,0.282毫莫耳)和5-溴-8-氯-6-甲基喹啉(72.2mg,0.282毫莫耳)與PdCl₂dppf．CH₂Cl₂(20.9mg,0.028毫莫耳)反應。令反應混合物於油浴中且於120℃下經加熱。令該反應混合物經THF(3ml)稀釋並經Gilson製備性HPLC純化以生成4-(8-氯-6-甲基喹啉-5-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₂H₁₇ClN₄O₂.¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.97(d,1H,J=4.8,1.6Hz),8.08(d,1H,J=8.0Hz),8.09(dd,1H,J=9.6,1.6Hz),8.08(s,1H),7.66(dd,1H,J=9.6,4.8Hz),7.16(d,1H,J=1.0Hz),6.89(d,1H,J=1.0Hz),2.44(s,3H),2.36(s,3H),2.28(s,3H)。

實施例33 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((7-氟喹啉-2-基)(羥 基)(苯基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：

令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯溶解於THF(3ml)中。於-78℃下對溶液加入苯基氯化鎂溶液(2M THF溶液，0.508毫莫耳，0.254毫莫耳)。經該加入後，令反應物回溫至室溫。令反應物於相同溫度下經攪拌17小時。令該反應混合物經水(30ml)驟冷。令全部混合物經AcOEt(30ml x 3)萃取。令有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗產物經矽膠管柱層析(己烷：EtOAc 7：1至3：1)純化以生成4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。

C₂₆H₂₇N₃O₅.MS m/z 462.2(M+1)。

步驟2：

於-78℃下對7-氟-2-溴喹啉(54.1mg)之THF(2ml)溶液加入BuLi(1.6M,0.25ml)。經5分鐘後，於-78℃下加入苯基酮(60.0mg)之THF(1ml)溶液。令反應物立即回溫至室溫並經攪拌30分鐘。令該反應混合物經水(30ml)驟冷。令全部混合物經AcOEt(30ml x 3)萃取。令有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗產物與TFA反應以除去Boc基團。令該粗產物經矽膠管柱層析(己烷：EtOAc 7：1至3：1)純化以生成4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。

C₂₆H₂₇N₃O₅.MS m/z 509.2(M+1)。

步驟3：

令4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(18.0mg)溶解於 EtOH(2ml)和4M HCl/二噁烷(2ml)中。令溶液於70℃下經加熱30分鐘。令反應混合物經水(30ml)驟冷。令該混合物全部經EtOAc(30ml x 3)萃取。令結合之有機層經鹽水(50ml)沖洗。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗產物經矽膠管柱層析(己烷：EtOAc 7：1至3：1)純化以生成4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。

C₂₈H₂₁FN₄O₃.MS m/z 481.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.31(1,J=8.7Hz,1H),8.13(dd,J=9.2,5.3Hz,1H),7.67-7.56(m,3H),7.40-7.25(m,5H),6.98(d,J=1.6Hz,1H),6.61(d,J=1.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.11(s,3H)。

實施例34 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(苯基)(喹啉-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如製備4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯之相似方式，合成(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(喹啉-2-基)甲醇。C₃₀H₂₆N₄O₃.Ms m/z 491.2(M+1)。

如實施例33之相似方式，合成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(苯基)(喹啉-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₈H₂₂N₄O₃.MS m/z 463.1(M+1).¹H NMR(400MHz,甲醇-d ₄)δ 8.30(d,J=8.6Hz,1H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.77(ddd,J=8.6,7.0,1.2Hz,1H),7.61(ddd,J=8.6,7.0,1.2Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.40-7.26(m,5H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.61(d,J=1.5Hz,1H),2.27(s,3H),2.10(s,3H)。

實施例35 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(吡啶-2-基)(喹啉-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如製備4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯之相似方式，合成(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(喹啉-2-基)甲醇。C₂₉H₂₅N₅O₃.MS m/z 492.2(M+1)。

如實施例33之相似方式，合成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(吡啶-2-基)(喹啉-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₈H₂₂N₄O₃.MS m/z 463.1(M+1).¹H NMR(400MHz,甲醇-d ₄)δ 8.78(dd,J=6.6,1.0Hz,1H),8.66(d,J=8.8Hz,1H),8.47(td,J=8.8,1.0Hz,1H),8.15-8.03(m,3H),8.00-7.83(m,3H),7.76(t,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=1.0Hz,1H),6.46(d,J=1.0Hz,1H),2.22(s,3H),2.04(s,3H)。

實施例36 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((7-氟喹啉-2-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮步驟1：

如製備4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯之相似方式，合成(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(7-氟喹啉-2-基)(吡啶-2-基)甲醇。

C₂₉H₂₄FN₅O₃.MS m/z 510.2(M+1)。

步驟2：

如實施例33之相似方式，合成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((7-氟喹啉-2-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₇H₂₀FN₅O₃.MS m/z 482.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.52(ddd,J=4.9,1.8,0.9Hz,1H),8.26(dd,J=8.9,0.8Hz,1H),8.04(dd,J=9.2,5.3Hz,1H),7.84(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.59(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.54(d,J=8.9,0.8Hz,1H),7.33(ddd,J=7.5,4.9,1.2Hz,1H),6.96(d,J=1.6Hz,1H),6.72(d,J=1.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.11(s,3H)。

實施例37 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對異丙基氯化鎂(1.32ml,2.64毫莫耳，2M THF)之甲苯(4ml)溶液加入2-溴-5-氟吡啶(388mg,2.05毫莫耳)之甲苯(1ml)溶液。經3.5小時後，於0℃下將Grignard溶液(1ml,0.65毫莫耳)加入至6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(60mg,0.13毫莫耳)之甲苯/2-甲基-THF(1：1,6ml)混合液中並令混合物回溫至20℃。經16小時後，令反應物經飽和NH₄Cl_(aq)(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。令所生成之殘餘物(100mg)直接經去保護處理。

對粗6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(100mg)之乙醇(3ml)溶液加入氫氯酸(0.2ml,0.8毫莫耳，4M 1,4-二噁烷溶液)。將混合物加熱至70℃達0.5小時並隨後經真空濃縮。經逆相HPLC(25-50%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)；Gemini C18 5μ)純化生成呈淡黃色固體之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮的TFA鹽。

C₂₃H₁₈FN₅O₃.432.1(M+H).¹H NMR(400MHz,d ₃-乙腈)δ 10.72(s,1H),9.80(s,1H),8.6(m,1H),7.87(m,1H),7.75(m,1H),7.62(m,1H),6.87(s,1H),6.51(s,1H),2.30(s,3H),2.11(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,d ₃-乙腈)δ -74.7,-130.95。

實施例38 4-((2,6-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於-78℃下對1-溴-2,4-二氟苯(0.02ml,0.16毫莫耳)之THF(0.52ml)溶液加入正丁基鋰(0.12ml,0.18毫莫耳，1.6M己烷溶液)。經30分鐘後，對反應物逐滴加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(50mg,0.10毫莫耳)之THF(1ml)溶液。經60分鐘後，令該反應物回溫，經飽和NH₄Cl_(aq)(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。對粗殘餘物之乙醇(3.5ml)溶液加入氫氯酸(0.35ml,1.4毫莫耳，4M 1,4-二噁烷溶液)並令混合物於微波反應器中經加熱至70℃達45分鐘。經逆相HPLC(40-50%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)；Gemini C18 5μ)純化生成呈白色固體之4-((2,6-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮的三氟乙酸鹽。

C₂₄H₁₇F₃N₄O₃.467.03(M+H).¹H NMR(400MHz,d ₃-乙腈)δ 8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.49(s,1H),7.55(m,1H),6.95(m,3H),6.70(s,1H),2.35(s,3H),2.22(s,3H).¹⁹F NMR(377MHz,d ₃-乙腈)δ -77,-107,-131。

實施例39 4-((2,4-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

依循實施例40所描述之合成方法，令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶甲醯基)-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(50mg,0.13毫莫耳)於二乙醚中與1-溴-2,4-二氟苯經金屬-鹵素交換所生成之有機鋰物種反應並經矽膠層析後生成呈白色固體之4-((2,4-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₄H₁₇F₃N₄O₃.467.1(M+H).¹H NMR(400MHz,d ₃-乙腈)δ 8.68(s,1H),8.49(s,1H),7.56(m,1H),7.45(m,1H),7.12(m,1H),6.99-6.89(m,3H),6.50(s,1H),5.56(s,1H),2.29(s,3H),2.12(s,3H).¹⁹F NMR(377MHz,d ₃-乙腈)δ -105,-111,-132。

實施例40 4-((3,5-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

依循實施例40所描述之合成方法，令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶甲醯基)-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(50mg,0.13毫莫耳)於二乙醚中與1-溴-3,5-二氟苯經金屬-鹵素交換所生成之有機鋰物種反應並經逆相HPLC(40-50%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)，Gemini C18 5μ)純化終產物後生成呈白色固體之4-((3,5-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮的三氟乙酸鹽。

C24H17F3N4O3.467.1(M+H).1H NMR(400MHz,d ₆-DMSO)δ 10.73(s,1H),9.76(s,1H),8.52(m,1H),7.77(m,1H),7.09(m,1H),6.92(s,1H),6.33(s,1H),2.25(s,3H),2.07(s,3H).¹⁹F NMR(377MHz,d ₆-DMSO)δ -75,-111,-130。

實施例41 4-((2,5-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

依循實施例40所描述之合成方法，令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶甲醯基)-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(50mg,0.13毫莫耳)於二乙醚中與1-溴-2,5-二氟苯經金屬-鹵素交換所生成之有機鋰物種反應並經逆相HPLC(40-50%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)，Gemini C18 5μ)純化終產物後生成呈白色固體之4-((2,5-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮的三氟乙酸鹽。

C₂₄H₁₇F₃N₄O₃.466.9(M+H).¹H NMR(400MHz,d ₆-DMSO)δ 10.74(s,1H),9.87(s,1H),8.48(m,1H),7.75(m,1H),7.64(m,1H),7.30(s,1H),7.21-7.07(m,3H),6.86(s,1H),6.38(s,1H),2.26(s,3H),2.07(s,3H).¹⁹F NMR(377MHz,d ₆-DMSO)δ -76,-114,-120,-130。

實施例42 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)(2,4,5-三氟苯基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

依循實施例40所描述之合成方法，令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶甲醯基)-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(50mg,0.13毫莫耳)於二乙醚中與1-溴-2,4,5-三氟苯經金屬-鹵素交換所生成之有機鋰物種反應並經逆相HPLC(40-50%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)，Gemini C18 5μ)純化終產物後生成呈白色固體之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)(2,4,5-三氟苯基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮的三氟乙酸鹽。

C₂₄H₁₆F₄N₄O₃.485.12(M+H).¹H NMR(400MHz,d ₃-乙腈)，8.69(s,1H),8.49(s,1H),7.59(m,1H),7.13(m,1H),6.98(s,1H),6.52(m,1H),2.29(s,3H),2.13(s,3H).¹⁹F NMR(377MHz,d ₃-乙腈)δ -77,-110,-137,-135,-145。

實施例43 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)(吡嗪-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

依循實施例40所描述之合成方法，令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶甲醯基)-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(50mg,0.13毫莫耳)於THF中與吡嗪經LiTMP之去質子化反應(使用文獻J.Org.Chem. 1995,60,3781-3786所描述之方法)所生成之有機鋰物種反應。經最終去保護反應後，令結合之有機物經水(30ml)和鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。經閃爍層析(0-100%己烷/乙酸乙酯)純化生成呈白色固體之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)(吡嗪-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C22H17FN6O3.433.1(M+H).1H NMR(400MHz,d3-乙腈)，8.88(s,1H),8.56-8.44(m,3H),7.72(m,1H),7.61(m,1H),6.97(s,1H),6.57(m,1H),2.29(s,3H),2.13(s,3H).¹⁹F NMR(377MHz,d ₃-乙腈)δ -130。

實施例44 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：

對異丙基氯化鎂(0.63ml,1.26毫莫耳，2M THF)之甲苯(1.4ml)溶液加入2-溴-5-三氟甲基吡啶(300mg,1.6毫莫耳)之甲苯(4ml)溶液。經3.5小時後，於0℃下將該Grignard溶液(1.9ml,0.8毫莫耳)加入至6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲醯基-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(100mg,0.26毫莫耳)之甲苯(9ml)溶液並令混合物回溫至20℃。經16小時後，令反應物經飽和NH₄Cl_(aq)(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。令所生成之未經純化的產物(100mg)於DCM(10ml)中經Dess-Martin過碘烷反應試劑(154.1mg,0.34毫莫耳)氧化處理。經15分鐘後，令反應物經飽和Na₂S₂O_3(aq)(10ml)驟冷並經二氯甲烷(3 x 10ml)萃取。令結合之有機物經水(30ml)和鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。經閃爍層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化生成呈琥珀色殘餘物之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(30mg,23%)，其係被未經反應之醛污染。

C₂₆H₂₅F₃N₄O₅：531.0(M+H)。

步驟2：

對異丙基氯化鎂(1.32ml,2.64毫莫耳，2M THF)之甲苯(4ml)溶液加入2-溴-5-氟吡啶(388mg,2.05毫莫耳)之甲苯(1ml)溶液。經3.5小時後，於0℃下將該Grignard溶液(1ml,0.65毫莫耳)加入至6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(30mg,0.13毫莫耳)之甲苯(6ml)溶液並令混合物回溫至20℃。經16小時後，令反應物經飽和NH₄Cl_(aq)(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。令所生成之殘餘物(100mg)溶解於乙醇(3ml)中並加入氫氯酸(0.2ml,0.8毫莫耳，4M 1,4-二噁烷溶液)。將混合物加熱至70℃達0.75小時並隨後經真空濃縮。經逆相HPLC(25-50%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)，Gemini C18 5μ)純化生成呈淡黃色固體之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮的TFA鹽。

C₂₄H₁₇F₄N₅O₃.500.12(M+H).1H NMR(400MHz,d ₃-乙腈)δ 8.82(s,1H),8.76(s,1H),8.45(d,J=2.7Hz,1H),8.05(m,1H),7.86(m,1H),7.75(m,2H),7.62(m,1H),6.93(s,1H),6.58(s,1H),6.93(s,1H),6.25(s, 1H),2.31(s,3H),2.16(s,3H).¹⁹F NMR(377MHz,d ₃-乙腈)δ -68,-76,-131。

實施例45 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(羥基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯

於-78℃下對2-溴-5-三氟甲基吡啶(200mg,0.89毫莫耳)之THF(4ml)溶液加入正丁基鋰(0.36ml,0.9毫莫耳，2.5M己烷溶液)。經15分鐘後，對反應物逐滴加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲醯基-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(60mg,0.16毫莫耳)之THF(1ml)溶液。經60分鐘後，令反應物回溫，經水(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。令所生成之殘餘物經閃爍管柱(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化生成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(羥基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(30mg)，該產物直接經最終之去保護反應處理。

令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(羥基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(30mg,0.056毫莫耳)溶解於乙醇(3ml)中並加入氫氯酸(0.1ml,0.4毫莫耳，4M 1,4-二噁烷溶液)。將混合物加熱至70℃達0.5小時並隨後經真空濃縮。經逆相HPLC(25-50%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)，Gemini C18 5μ)純化生成呈淡黃色固體之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮的TFA鹽。

C19H15F31N4O3.405.1(M+H).1H NMR(400MHz,d3-乙腈)δ 8.91(s,1H),8.76(s,1H),8.3(s,1H),7.98(d,J=8.1,1H),7.70(d,J=8.1,1H),6.71(m,2H),5.98(s,1H),2.24(s,3H),2.08(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,d ₃-乙腈)δ -63.45,-74.7。

實施例46 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(吡咯啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於Ar下令N-Boc-吡咯啶(150mg,0.39毫莫耳)和TMEDA(0.2ml,158mg,1.36毫莫耳)溶解於乾 MeTHF(2.6ml)中並經冷卻至-78℃下。逐滴加入另-BuLi(1.4M,0.97ml,1.36毫莫耳)並令反應物於-78℃下經攪拌40分鐘。令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(150mg,0.39毫莫耳)溶解於MeTHF(0.5ml)中並藉由注射器逐滴加入至該反應物且於-78℃下經攪拌10分鐘。令反應物經水驟冷並經EtOAc萃取3次，令結合之有機層經鹽水沖洗1次，經濃縮且經逆相HPLC純化以生成呈白色粉末之2-((6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(53mg,30%)。令該固體(50mg,0.11毫莫耳)溶解於EtOH(5ml)和HCl(1ml)中並於65℃下經加熱12小時。令反應物經冷卻和濃縮以生成呈白色粉末之所欲產物。

C₁₇H₂₀N₄O₃ 329.3(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.93(s,2H),10.83(d,J=11.8Hz,2H),9.07(s,2H),8.47(s,1H),7.03(d,J=1.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.86(s,1H),6.84(d,J=1.6Hz,1H),6.38(d,J=4.0Hz,1H),6.10(d,J=4.2Hz,1H),5.28(s,1H),4.98(s,1H),3.70(d,J=7.6Hz,1H),3.25-3.07(m,4H),2.39(s,3H),2.38(s,2H),2.21(s,3H),2.20(s,2H),1.96(q,J=7.4Hz,3H),1.86(s,2H),1.77(s,2H),1.67(s,1H).(1：1.4非鏡像異構物之混合物)。

實施例47 4-(3-環丙基-1-羥基-1-(吡啶-2-基)丙基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

將鎂金屬(39.0mg,2.0毫莫耳)和碘(一種結晶)置入乾二乙醚(1.2ml)中並逐滴加入(2-溴乙基)環丙烷(200mg,1.3毫莫耳)直至碘褪色。隨後經15分鐘逐滴加入殘餘物以維持溫和回流並隨後經冷卻至0℃。於氬氣下將(2-環丙基乙基)溴化鎂(1.1M,0.38ml,0.41毫莫耳)加入至經冷卻(0℃)之(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14毫莫耳)的乾THF(1.0ml)溶液中並經攪拌10分鐘。令反應物經水驟冷，經EtOAc萃取3次並令結合之有機層經濃縮且經逆相HPLC純化以生成3-環丙基-1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇中間產物。將該中間產物置入EtOH(1.5ml)和濃HCl(0.2ml)中且經加熱至65℃達2小時並經濃縮以生成呈白色粉末之所欲產物。

C₂₃H₂₄N₄O₃ 405.2(M+1).¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 8.73(ddd,J=5.8,1.6,0.7Hz,1H),8.43(td,J =8.0,1.6Hz,1H),8.09(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.87(ddd,J=7.4,5.7,1.2Hz,1H),7.13(d,J=1.5Hz,1H),6.96(d,J=1.4Hz,1H),2.68(ddd,J=10.6,8.6,5.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.23(s,3H),1.37(ddd,J=11.8,7.2,4.7Hz,1H),1.26-1.13(m,1H),0.76-0.66(m,1H),0.43(ddt,J=8.7,5.4,2.4Hz,2H),0.06- -0.05(m,2H)。

實施例48 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-乙基-1-羥基-1-(吡啶-2-基)丁基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14毫莫耳)溶解於乾THF(1.4ml)中並經冷卻至0℃。逐滴加入戊-3-基溴化鎂(2.0M,0.21ml,0.41毫莫耳)並令反應物經攪拌10分鐘且隨後經水驟冷。令反應物經EtOAc萃取3次並令結合之有機層經水沖洗1次，經濃縮且經逆相HPLC純化以生成1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2-乙基-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇中間產物。將該中間產物置入EtOH(1.5ml)和濃HCl(0.2ml)中並經加熱至65℃達2小時且經濃縮以生成呈白色粉末之所欲產物。

C₂₃H₂₆N₄O₃ 407.3(M+1).¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 8.78(d,J=5.6Hz,1H),8.54(t,J=7.6Hz,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),7.98(t,J=6.4Hz,1H),7.21(d,J=1.2Hz,1H),6.97(d,J=1.1Hz,1H),2.71(s,1H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.88-1.76(m,1H),1.59-1.29(m,3H),1.09(t,J=7.4Hz,3H),0.85(t,J=7.5Hz,3H)。

實施例49 4-((2,6-二氟苯基)(羥基)(吡嗪-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

將n-BuLi(0.58ml,0.93毫莫耳)逐滴加入至經冷卻至-78℃下1,3-二氟苯(0.102ml,0.1毫莫耳)之THF (5ml)溶液中並經攪拌1小時。加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(200mg,0.52毫莫耳)之THF溶液並令反應物於-78℃下經攪拌5分鐘，經氯化銨驟冷並經EtOAc萃取且經濃縮。將粗產物置入DCM(2ml)，加入Des-Martin過碘烷(290mg,0.78毫莫耳)並令反應物經攪拌15分鐘。令反應物經飽和硫代硫酸鈉溶液驟冷，經EtOAc萃取，經濃縮且經矽膠層析純化以生成4-(2,6-二氟苯甲醯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。

於0℃下將n-BuLi(0.21ml,0.33毫莫耳)逐滴加入至2,2,6,6-四甲基哌啶(0.06ml,0.33毫莫耳)之THF(0.7ml)溶液並經攪拌5分鐘。加入吡嗪(24mg,0.3毫莫耳)之THF(0.4ml)溶液並令反應物再經攪拌5分鐘且隨後經冷卻至-78℃。加入4-(2,6-二氟苯甲醯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(50mg,0.10毫莫耳)之THF(0.4ml)溶液，令該溶液經攪拌5分鐘並隨後經水驟冷。令溶液經EtOAc萃取3次，經鹽水沖洗1次且經濃縮。令粗產物經逆相HPLC純化並隨後置入EtOH(3ml)和HCl(0.1ml)中且經加熱至65℃達2小時。令反應物經冷卻和濃縮以生成呈灰褐色粉末之所欲產物。

C₂₅H₂₁F₂N₅O₃ 478.5(M+1).¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 9.02(s,1H),8.57(d,J=26.1Hz,2H),7.44(tt, J=8.3,5.9Hz,1H),7.02-6.89(m,4H),2.33(s,3H),2.16(s,3H)。

實施例50 4-((2,6-二氟苯基)(羥基)(噠嗪-3-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如實施例49之相似方式但使用噠嗪以替代吡嗪，製備下式化合物。

C₂₅H₂₁F₂N₅O₃ 478.5(M+1).¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 9.48(s,1H),8.88-8.81(m,1H),8.42(dd,J=8.7,5.0Hz,1H),7.54(tt,J=8.4,6.1Hz,1H),7.05(dd,J=10.6,8.6Hz,2H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.91-6.87(m,1H),2.32(s,3H),2.15(s,3H)。

實施例51、實施例52及 實施例53 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮； 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)(2,4,6-三氟苯基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮；及6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(氟雙(5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對異丙基氯化鎂(0.63ml,1.26毫莫耳，2M四氫呋喃)之甲苯(1.4ml)溶液加入2-溴-5-氟吡啶(184.6mg,1.05毫莫耳)之甲苯(0.48ml)溶液。經3.5小時後，將該Grignard溶液(1.9ml,0.65毫莫耳)加入至於0℃下6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲醯基-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(62.2mg,0.16毫莫耳)之四氫呋喃(9ml)溶液中並令混合物回溫至20℃。經16小時後，令反應物經飽和NH₄Cl(aq)(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。經閃爍層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化生成呈黃色殘餘物之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-1H-苯並[d] 咪唑-1-羧酸三級丁酯。

對6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(41.2mg,0.09毫莫耳)之乙醇(5ml)溶液加入氫氯酸(0.66ml,2.64毫莫耳，4M 1,4-二噁烷)。將混合物加熱至60℃達6小時並隨後經真空濃縮。經逆相HPLC(25-50%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)，Gemini C18 5μ)純化生成呈白色固體之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₁₈H₁₅FN₄O₃.335.03(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.73(s,1H),10.70(s,1H),8.45(d,J=2.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),7.73(td,J=8.8,2.9Hz,1H),6.81(d,J=1.6Hz,1H),6.74(d,J=1.5Hz,1H),6.03(s,1H),2.31(s,3H),2.12(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -76.42,-131.97。

對6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(57mg,0.12毫莫耳)之二氯甲烷(6ml)溶液加入Dess-Martin過碘烷(154.1mg,0.34毫莫耳)。經15分鐘後，令反應物經飽和硫代硫酸鈉水溶液(10ml)驟冷並經二氯甲烷(3 x 10ml)萃取。令結合之有機物經水(30ml)和鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。對該粗溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.05ml,0.26毫莫耳)、4-(二甲基胺基)吡啶(6.8mg,0.05毫莫耳)及二碳酸二(三級丁基)酯(120.9mg)。經 90分鐘後，令反應混合物經水(2 x 30ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。經閃爍層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化生成呈琥珀色殘餘物之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。

於-78℃下對1-溴-2,4,6-三氟苯(0.02ml,0.16毫莫耳)之二乙醚(0.52ml)溶液加入正丁基鋰(0.12ml,0.18毫莫耳，1.6M己烷溶液)。經30分鐘後，對反應物逐滴加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(50mg,0.10毫莫耳)之二乙醚(1ml)溶液。經60分鐘後，令該反應物回溫，經飽和NH₄Cl_(aq)(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。對粗殘餘物之乙醇(3.5ml)溶液加入氫氯酸(0.35ml,1.4毫莫耳，4M 1,4-二噁烷)並令混合物於微波反應器中經加熱至70℃達45分鐘。經逆相HPLC(40-50%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)，Gemini C18 5μ)純化生成呈白色固體之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)(2,4,6-三氟苯基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₄H₁₆F₄N₄O₃.485.12(M+1).¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.40(s,1H),9.18(s,1H),8.48(d,J=2.7Hz,1H),7.40(td,J=8.3,2.8Hz,1H),7.15(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.68-6.56(m,3H),2.31(s,3H),2.16(s,3H).19FNMR(377MHz，氯仿-d)δ -76.51,- 102.54- -103.06(m),-106.62(p,J=7.9Hz),-127.18(dd,J=7.3,3.8Hz)。

對異丙基氯化鎂(0.34ml,0.57毫莫耳，2M四氫呋喃)之甲苯(0.26ml)溶液加入2-溴-5-氟吡啶(100mg,0.57毫莫耳)之甲苯(0.78ml)溶液。經4小時後，將該Grignard溶液(1.2ml,0.47毫莫耳)加入至於0℃下6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-((5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(57mg,0.12毫莫耳)之四氫呋喃(6ml)溶液中。經60分鐘後，令反應物經飽和NH₄Cl_(aq)(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。對溶解於乙醇(2.5ml)之粗產物加入氫氯酸(0.29ml,1.17毫莫耳，4M 1,4-二噁烷)並令混合物於微波反應器中經加熱至70℃達45分鐘。經逆相HPLC(30-45%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)，Gemini C18 5μ)純化生成呈白色固體之4-(雙(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₁₇F₂N₅O₃.450.11(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.72(s,1H),9.75(s,1H),8.52-8.48(m,2H),7.74(td,J=8.8,2.9Hz,2H),7.63(dd,J=8.9,4.7Hz,2H),6.84(d,J=1.2Hz,1H),6.45(d,J=1.3Hz,1H),2.27(s,3H),2.08(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -75.01,-130.07(dd,J=8.8,4.4Hz)。

對4-(雙(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(10.4mg,0.02毫莫耳)之二氯甲烷(2.3ml)溶液加入(二乙基胺基)三氟化硫(9.15μl,0.07毫莫耳)並於加入額外之(二乙基胺基)三氟化硫(0.01ml,0.07毫莫耳)之前經攪拌60分鐘。自該第2次加入後經60分鐘，將反應物倒入至飽和NaHCO_3(aq)(5ml)，分離相層且令水層經二氯甲烷(2 x 5ml)萃取。令結合之有機層置於硫酸鈉上乾燥並經真空濃縮。經逆相HPLC(25-75%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)，Gemini C18 5μ)純化生成呈灰白色固體之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(氟雙(5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₁₆F₃N₅O₂.452.05(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.85(s,1H),10.35(s,1H),8.55(d,J=2.9Hz,2H),7.82(td,J=8.6,2.9Hz,2H),7.64(dd,J=8.8,4.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.40(s,1H),2.27(s,3H),2.07(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -74.14,-127.97(dt,J=8.3,4.0Hz),-136.81。

實施例54 4-((5-氯吡啶-2-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於-78℃下對2-溴-5-氯吡啶(55.42mg,0.29毫莫耳)之甲苯(1ml)溶液加入正丁基鋰(0.41ml,0.65毫莫耳，1.6M四氫呋喃)。經60分鐘後，對反應物逐滴加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲醯基-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(100mg,0.26毫莫耳)之甲苯(0.3ml)溶液。經60分鐘後，令反應物回溫，經飽和NH₄Cl_(aq)(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。令粗產物溶解於二氯甲烷(6ml)並加入Dess-Martin過碘烷(143.06mg,0.34毫莫耳)。經10分鐘後，令反應物經飽和硫代硫酸鈉水溶液(10ml)驟冷並經二氯甲烷(3 x 10ml)萃取。令結合之有機物經水(30ml)和鹽水(30ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。經閃爍層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化生成呈黃色殘餘物之4-(5-氯吡啶甲醯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。

於-78℃下對2-溴吡啶(0.02ml,0.2毫莫耳)之四氫呋喃(4ml)溶液加入正丁基鋰(0.15ml,0.24毫莫耳，1.6M己烷溶液)。經30分鐘後，對反應物逐滴加入4-(5-氯吡啶甲醯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(33mg,0.07毫莫耳)之四氫呋喃(1ml)溶液。經30分鐘後，令反應物回溫，經飽和NH₄Cl_(aq)(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。對粗殘餘物之乙醇(3ml)溶液加入氫氯酸(0.17ml,0.66毫莫耳，AM 1,4-二噁烷)並令混合物於微波反應器中經加熱至70℃達45分鐘。經逆相HPLC(23-40%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)，Gemini C18 5μ)純化生成呈灰白色固體之4-((5-氯吡啶-2-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₁₈ClN₅O₃.448.22(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.78(s,1H),9.90(s,1H),8.62-8.53(m,2H),8.04-7.96(m,2H),7.66(dd,J=8.2,5.2Hz,2H),7.53-7.45(m,1H),6.87(d,J=1.1Hz,1H),6.44(d,J=1.6Hz,1H),2.27(s,3H),2.07(s,3H)。

實施例55 4-(雙(5-氯吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如製備4-((5-氯吡啶-2-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮之相同方式，使用2-溴-5-氯吡啶替代2-溴吡啶，製備下式之類似物。

呈灰白色固體之4-(雙(5-氯吡啶-2-基)(羥基)甲基)-6- (3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₁₇Cl₂N₅O₃.482.29(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.81(s,1H),9.85(s,1H),8.59-8.52(m,2H),8.48(d,J=3.3Hz,1H),8.01(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.18(d,J=5.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.88(d,J=1.1Hz,1H),6.34(d,J=1.5Hz,1H),2.25(s,3H),2.05(s,3H)。

實施例56 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(吡嗪-2-基)(2,4,6-三氟苯基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於-78℃下對2,2,6,6-四甲基哌啶(0.27ml,1.56毫莫耳)之四氫呋喃(16ml)溶液加入正丁基鋰(0.97ml,1.56毫莫耳，1.6M己烷溶液)。經5分鐘後，令反應物回溫至0℃。經攪拌30分鐘後，令反應物經冷卻至-78℃並同時逐滴加入吡嗪(137mg,1.69毫莫耳)之四氫呋喃(3.3ml)溶液和6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲醯基-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(498mg,1.3毫莫耳)之四氫呋喃(2.6ml)溶液。經攪拌60分鐘後，令反應物經飽和 NH₄Cl_(aq)(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。經閃爍層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化生成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(羥基(吡嗪-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。對6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(羥基(吡嗪-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(50mg,0.11毫莫耳)之二氯甲烷(2.5ml)溶液加入Dess-Martin過碘烷(72.4mg,0.16毫莫耳)。經15分鐘後，令反應物經飽和硫代硫酸鈉水溶液(10ml)驟冷並經二氯甲烷(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。經閃爍層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化生成呈黃色油之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(吡嗪-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。

於-78℃下對1-溴-2,4,6-三氟苯(0.01ml,0.12毫莫耳)之二乙醚(0.5ml)溶液加入正丁基鋰(0.13ml,0.14毫莫耳，1.6M己烷溶液)。經30分鐘後，對反應物逐滴加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(吡嗪-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(36.6mg,0.08毫莫耳)之二乙醚(1ml)溶液。經90分鐘後，令反應物回溫，經飽和NH₄Cl_(aq)(10ml)驟冷，經乙酸乙酯(3 x 10ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經真空濃縮。對粗殘餘物之乙醇(1.5ml)溶液加入氫氯酸(0.20ml,0.79毫莫耳，4M 1,4-二噁烷)並令混合物於微波反應器中經加熱至70℃達45分鐘。經逆相HPLC(35-50%乙腈/水(含有0.01%三氟乙酸)，Gemini C18 5μ)純化生成呈灰黃色固體之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(吡嗪-2-基)(2,4,6-三氟苯基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₁₆F₃N₅O₃.468.09(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.74(s,1H),9.89(s,1H),9.12(d,J=1.2Hz,1H),8.60-8.49(m,2H),7.39(s,1H),7.10(t,J=9.7Hz,2H),6.83-6.77(m,1H),6.63(d,J=1.3Hz,1H),2.28(s,3H),2.09(s,3H).¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d ₆)δ -74.73,-100.62(t,J=9.1Hz),-108.90(p,J=8.8Hz)。

實施例57 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：1-甲基-4-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑

將5-溴-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑(87mg,0.37毫莫耳)和3,5-二甲基異噁唑-4-硼酸2,3-二甲基-2,3-丁二醇酯(373mg,1.47毫莫耳)加入至1,4-二噁烷(2ml)。對上述混合物加入Pd(dppf)Cl₂(27mg,0.037毫莫耳)和乙酸鉀 (181mg,1.85毫莫耳)。令反應混合物於100℃下經加熱2小時。隨後令該反應混合物經EtOAc(100ml)稀釋並經鹽水(50ml x 2)沖洗。蒸發有機溶劑並令殘餘物溶解於DCM中且經快速色層分離系統(產品名combi-flash管柱層析；45% EtOAc/己烷)純化以生成產物1-甲基-4-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(141mg)。

C16H21BN2O2.285.3(M+1)。

步驟2：製備4-(2-乙氧基-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑

將4-(2-乙氧基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(100mg,0.26毫莫耳)和1-甲基-4-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(37mg,0.13毫莫耳)加入至1,2-二甲氧基乙烷(2ml)和水(1ml)之溶劑混合物中。對上述混合物加入PEPPSI-Ipr(18mg,0.026毫莫耳)和CsCO₃(127mg,0.39毫莫耳)。於微波反應器中令反應混合物於130℃下經加熱達30分鐘。隨後令該反應混合物經過濾並蒸發有機溶劑且令殘餘物經製備性(Prep)HPLC(0-100% CH₃CN/H₂O)純化以生成產物4-(2-乙氧基-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(8mg)。

C₂₄H₂₃N₅O₂.414.5(M+1)。

步驟3：

令4-(2-乙氧基-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(8mg,0.019毫莫耳)溶解於二噁烷(0.5ml)並對該溶液加入濃HCl(0.1ml)且於60℃下經加熱2小時。蒸發溶劑並令殘餘物經Prep HPLC(0-100% CH₃CN/H₂O)純化以生成產物6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(2mg)。

C22H19N5O2.386.2(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,2H),7.55(d,J=7.6Hz,2H),6.94(s,1H),6.86(s,1H),3.87(s,3H),2.39(s,3H),2.22(s,3H)。

實施例58 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

將6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(30mg,0.084毫莫耳)和5-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑(30mg,0.13毫莫耳)加入至1,2-二甲氧基乙烷(2ml)和水(1ml)之溶劑混合物中。對上述混合物加入PEPPSI-Ipr(5.4mg,0.008毫莫耳)和Cs₂CO₃(83mg,0.25毫莫耳)。於微波反應器中令反應混合物於130℃下經加熱達30分鐘。隨後令反應混合物經過濾並蒸發有機溶劑且令殘餘物經Prep HPLC(0-100% CH₃CN/H₂O)純化以生成產物6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(3.9mg，產率12%)。

C22H19N5O2.386.3(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.42(t,J=8.0Hz,2H),7.23-7.22(m,2H),6.94(s,1H),2.37(s,3H),2.29(s,3H),2.21(s,3H)。

如實施例58之相似方式，製備下述化合物。

實施例59 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₉N₅O₂.386.1(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.98(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.48(s,1H),6.94(s,1H),6.90(s,1H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),2.10(s,3H)。

實施例60 4-(1,4-二環丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₂₁N₅O₂.376.2(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.62(s,1H),7.48(s,1H),6.97(s,1H),3.71-3.31(m,1H),2.27(s,3H),2.27(s,3H),1.78-1.75(m,2H),116-1.06(m,2H),1.05-1.02(m,2H),0.61-0.59(m,2H)。

實施例61 4-(4-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₁₉H₁₉N₅O₂.350.2(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.19(s,1H),7.00(s,1H),6.86(s,1H),3.59(s,3H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),1.45-1.41(m,1H),0.65-0.63(m,2H),0.45-0.38(m,2H)。

實施例62 4-(4-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₁₉H₁₉N₅O₂.350.2(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.53(s,1H),7.30(s,1H),6.87(s,1H),3.82(s,3H),2.18(s,3H),1.72(s,3H),1.72-1.68(m,1H),0.83- 0.75(m,2H),0.50-0.42(m,2H)。

實施例63 4-(1,3-二環丙基-1H-吡咯-2-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₂₁N₅O₂.376.2(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.23(s,1H),7.09(s,1H),6.99(s,1H),3.48-3.42(m,3H),2.27(s,3H),2.00(s,3H),1.51-1.23(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.80-0.71(m,4H),0.56-0.46(m,2H)。

實施例64 4-(2-環丙基苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₁₉N₃O₂.346.1(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.35-7.31(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.24-7.03 (m,1H),6.99(s,1H),6.87(s,1H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.77-1.73(m,1H),0.79-0.77(m,2H),0.67(bs,2H)。

實施例65 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(3-甲基噌啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₉N₅O₂.386.2(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.42(d,J=8.8Hz,1H),7.84(t,J=7.6Hz,1H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.14(s,1H),6.83(s,1H),2.68(s,3H),2.55(s,3H),2.33(s,3H),2.17(s,3H)。

實施例66 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₂₃N₅O₃.386.2(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.23(s,1H),7.00(s,1H),6.86(s,1H),3.83-3.57(m,1H),3.38-3.33(m,2H),2.34(s,3H),2.55(s,3H),2.18(s,3H),1.99(s,3H),1.58-1.40(m,6H)。

實施例67 4-(2-環丁基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₂₀N₄O₂.361.3(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.69(d,J=4.8Hz,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.04(s,1H),6.85(s,1H),3.90-3.86(m,1H),2.33(s,3H),2.30(bs,1H),2.14(s,3H),2.11(bs,1H),1.92(bs,2H),1.78-1.71(m,2H)。

實施例68 4-(4-胺基-2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₉N₅O₂.362.3(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 10.63(s,1H),10.42(s,1H),7.82(s,1H),6.81(s,1H),6.61(s,1H),6.40(s,1H),5.21(s,2H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.45-1.43(m,1H),0.98-0.85(m,2H),0.69-0.63(m,2H),0.47-0.44(m,2H)。

實施例69 4-(4-環丙基噻唑-5-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₁₈H₁₆N₄O₂S.353.3(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.81(s,1H),6.98(s,1H),6.88(s,1H),2.26(s,3H),2.19(s,3H),1.78(bs,1H),0.86(bs,2H),0.82(bs,2H)。

實施例70 4-([2,3'-聯吡啶]-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₇N₅O₂.384.3(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.83(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.63(d,J=5.2Hz,1H),8.23(d,J=7.2Hz,1H),8.08(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),6.99(d,J=1.2Hz,1H),6.86(s,1H),2.29(s,3H),2.12(s,3H)。

實施例71 4-(4-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₈N₄O₂.347.3(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.34(d,J=6.4Hz,1H),8.28(s,1H),6.98-6.97(m,1H),6.93(d,J=6.4Hz,1H),6.84(d,J=1.2Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),1.85-1.75(m,1H),0.95(bs, 2H),0.78(bs,2H)。

實施例72 4-(3-環丙基吡啶-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₈N₄O₂.347.3(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.82(d,J=6.4Hz,1H),7.05(d,J=1.2Hz,1H),6.94(d,J=1.6Hz,1H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),1.88-1.84(m,1H),1.00-0.95(m,2H),0.85-0.81(m,2H)。

實施例73 4-(2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₈N₄O₂.347.2(M+1).¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 8.57(d,J=8.4Hz,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.10(s,1H),6.99(s,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),2.14-2.08(m,1H),1.15(bs,4H)。

實施例74 2-環丙基-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)吡啶1-氧化物

令4-(2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(35mg,0.1毫莫耳)溶解於MeOH/DCM(1/1ml)。對該溶液加入3-氯過氧苯甲酸(69.75mg,0.4莫耳)並於室溫下經隔夜攪拌。蒸發有機溶劑並令殘餘物經Prep HPLC(0-100% CH₃CN/H₂O)純化以生成產物2-環丙基-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)吡啶1-氧化物(22mg,產率60%)。

C₂₀H₁₈N₄O₃.363.2(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.47(dd,J=1.2,6.4Hz,1H),7.64(dd,J=1.2,6.4Hz,1H),7.54(t,J=6.4Hz,1H),7.08(d,J=1.2Hz,1H),6.94(d,J=1.2Hz,1H),2.42(s,3H),2.25(s,3H), 2.04-1.99(m,1H),0.96(bs,1H),0.75(bs,1H),0.61(bs,1H),0.54(bs,1H)。

實施例75 4-(5-胺基-2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

將6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(150mg,0.42毫莫耳)和5-溴-6-環丙基吡啶-3-胺(180mg,0.84毫莫耳)加入至1,2-二甲氧基乙烷(2ml)和水(1ml)之溶劑混合物中。對上述混合物加入PEPPSI-Ipr(29mg,0.03毫莫耳)和Cs₂CO₃(413mg,1毫莫耳)。於微波反應器中令反應混合物於130℃下經加熱達30分鐘。隨後令反應混合物經過濾並蒸發有機溶劑且令殘餘物經Prep HPLC(0-100% CH₃CN/H₂O)純化以生成4-(5-胺基-2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(129mg)。

C20H19N5O2.362.1(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.98(s,1H),10.81(s,1H),7.79(s,1H),7.05 (s,1H),6.99(s,2H),2.26(s,3H),2.18(s,3H),1.62(bs,1H),0.82(bs,2H),0.62(bs,2H)。

實施例76 6-環丙基-5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)菸鹼甲腈

令4-(5-胺基-2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(21mg,0.058毫莫耳)懸浮於水(1ml)和濃HCl(1ml)之混合液中，冷卻懸浮液至0℃且緩慢加入亞硝酸鈉(4mg,0.058毫莫耳)水溶液。經5分鐘後，藉由加入NaHCO₃溶液以中和該反應混合物。隨後於室溫下將所生成之懸浮液分批加入至氰化銅(I)(5mg,0.058毫莫耳)和氰化鈉(6mg,0.11毫莫耳)之水溶液中。加熱至70℃達30分鐘。經EtOAc萃取，蒸發有機溶劑且令殘餘物經Prep HPLC(0-100% CH₃CN/H₂O)純化以生成產物6-環丙基-5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)菸鹼甲腈(1.2mg)。

C21H17N5O2.372.4(M+1).1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),7.79(s,1H),7.06(s,1H),6.99(s,1H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.88-1.80(m,1H),0.88-0.83(m,2H),0.78-0.75(m,2H)。

實施例77 4-(5-溴-2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令4-(5-胺基-2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(75mg,0.21毫莫耳)溶解於乙腈(2ml)，於室溫下加入亞硝酸三級丁酯(32mg,0.31毫莫耳)和CuBr₂(56mg,0.25毫莫耳)並於室溫下經攪拌1小時。令反應混合物經EtOAc稀釋，經鹽水沖洗，蒸發有機溶劑且經Prep HPLC(0-100% CH₃CN/H₂O)純化以生成產物4-(5-溴-2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(6mg)。

C20H17BrN4O2.425.3(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(s,1H),7.61(s,1H),6.99(s,1H),6.96(s,1H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.78-1.70(m,1H), 0.88-0.81(m,2H),0.71-0.64(m,2H)。

實施例78 N-(6-環丙基-5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺

令4-(5-胺基-2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(75mg,0.21毫莫耳)溶解於乙腈(2ml)，室溫下加入亞硝酸三級丁酯(32mg,0.31毫莫耳)和CuBr₂(56mg,0.25毫莫耳)且室溫下經攪拌1小時。令反應混合物經EtOAc稀釋，經鹽水沖洗，蒸發有機溶劑且經Prep HPLC(0-100% CH₃CN/H₂O)純化以生成產物N-(6-環丙基-5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺(16mg)。

C₂₂H₂₁N₅O₃.404.4(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.89(s,1H),7.78(s,1H),7.06(s,1H),7.03(s,1H),2.33(s,3H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),1.82-1.78(m,1H),0.99-0.94(m,2H),0.77-0.74(m,2H)。

實施例79 4-(4-溴-2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₇BrN₄O₂.425.3(M+1).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.18(d,J=2.8Hz,1H),7.55(d,J=2.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.78(s,1H),2.35(s,3H),2.20(s,3H),1.75-1.65(m,1H),1.03-0.88(m,2H),0.82-0.68(m,2H)。

實施例80 4-(2,4-二環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令4-(4-溴-2-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(17mg,0.04毫莫耳)和環丙基硼酸(100mg,1.2毫莫耳)溶解於二噁烷(2ml)並對反應混合物加入K₃PO₄(50mg,0.24莫耳)和二氯-1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷(10mg,0.012莫耳)。令該反應混合物於100℃下經加熱3小時。蒸發溶劑，令殘餘物溶解於EtOAc且經鹽水沖洗。蒸發有機溶劑並令殘餘物經Prep HPLC(0-100% CH₃CN/H₂O)純化以生成產物4-(2,4-二環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(5.4mg)。

C23H22N4O2.387.3(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(d,J=6.4Hz,1H),7.19(d,J=6.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.91(s,1H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.95-1.88(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.17-1.14(m,2H),1.07-0.95(m,6H)。

實施例81 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：

將脫氣之二噁烷(120ml)加入至含有碘化物(6 g,16.9毫莫耳)、dppfPdCl₂(630mg,5%)、KOAc(3.3g,2當量)及雙(2,3-二甲基-2,3-丁二醇合)二硼(8.6g,2當量)之圓底燒瓶中。令反應混合物經音波處理以除去團塊並隨後經隔夜加熱至120℃。經TLC和HPLC分析，反應完全。將該反應混合物乾載入於矽膠上並經閃爍層析(rf 0.4於乙酸乙酯中；經乙酸乙酯/甲醇流洗)純化。分離所欲之產物並隔夜經高真空乾燥且藉由NMR確認含有等量之副產物2,3-二甲基-2,3-丁二醇。

步驟2：

於氮氣下令5-溴-6-(三氟甲氧基)喹啉(得自於6-三氟甲氧基喹啉之溴化反應)(50mg,0.17毫莫耳)、6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(91mg,0.26毫莫耳)、二氯-1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷(12.7mg,0.02毫莫耳)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2ml,1.37毫莫耳)、DMSO(0.2ml)及水(0.2ml)之溶液於120℃下經加熱1小時。令反應混合物經過濾並經逆相HPLC純化以生成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₂H₁₅F₃N₄O₃.441.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.88(s,1H),10.53(d,J=2.0Hz,1H),9.00(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.25(d,J=9.3Hz,1H),7.94-7.82(m,2H),7.58(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.08-6.97(m,1H),6.88(d,J=1.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.21(s,3H)。

實施例82 4-(5,7-二氟喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(0.05g)、可購得之4-溴-5,7-二氟喹啉(0.137g)、Peppsi觸媒(0.009g)及Cs₂CO₃(0.183g)於氮氣和140℃下且於水/二噁烷(各為1ml)中經攪拌30分鐘。經冷卻至室溫後，加入鹽水(1ml)，分離有機層並於真空下除去揮發物。令殘餘物經製備性HPLC(5-95% MeCN水溶液)純化以生成標的化合物。

C₂₁H₁₄F₂N₄O₂ 393.20(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.85(s,¹H),10.59(d,J=1.7Hz,1H),9.01(d,J=4.5Hz,1H),7.78(dt,J=9.6,1.7Hz,1H),7.66-7.37(m,2H),6.95(dt,J=18.3,1.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.32(s,3H)。

實施例83 4-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

如實施例82之相似方式，製備4-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C21H14F2N4O2 393.18(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.85(d,J=1.5Hz,1H),10.57(d,J=1.8Hz,1H),9.03(d,J=4.4Hz,1H),7.76-7.60(m,1H),7.35(ddd,J=12.3,8.7,3.9Hz,1H),6.94(dd,J=13.6,1.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.21(s,3H)。

實施例84 4-(5-氯喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令硼酸(0.05g)、溴化物(0.137g)、Peppsi觸媒(0.009g)及Cs₂CO₃(0.183g)於氮氣和140℃下且於水/二噁烷(各為1ml)中經攪拌30分鐘。經冷卻至室溫後，加入鹽水(1ml)，分離有機層並於真空下除去揮發物。令殘餘物經製備性HPLC(5-95% MeCN水溶液)純化以生成標的化合物。

C21H15ClN4O2 391.15(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.78(d,J=1.9Hz,1H),10.52(d,J=1.9Hz,1H),8.63(d,J=5.6Hz,1H),8.11(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),8.04(d,J=5.7Hz,0H),7.83-7.72(m,1H),2.36(s,3H),2.18(s,3H)。

如實施例85之相似方式，使用適當之溴或氯衍生物，製備下述之化合物。

實施例85 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₃H₁₇F₃N₄O₃.455.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.77(d,J=2.0Hz,1H),10.38(d,J=2.0Hz,1H),8.87(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.17(d,J=9.3Hz,1H),7.89(dd,J=9.0,5.4Hz,2H),7.52(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),6.97(d,J=1.5Hz,1H),6.81(d,J=1.6Hz,1H),4.86(ddq,J=56.9,12.0,8.9Hz,2H),2.39(s,3H),2.21(s,3H)。

實施例86 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₃H₁₇F₃N₄O₂.439.2(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.89(s,1H),10.39(d,J=2.1Hz,1H), 8.16(d,J=8.7Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.02(d,J=1.4Hz,1H),6.84(d,J=1.5Hz,1H),2.41(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H)。

實施例87 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-(三氟甲基)喹啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₅F₃N₄O₂.425.2(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.95(s,1H),10.54(d,J=1.9Hz,1H),9.29(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.96(t,J=7.7Hz,1H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.47-7.37(m,1H),7.06(d,J=1.5Hz,1H),6.92(d,J=1.6Hz,1H),2.40(s,3H),2.22(s,3H)。

實施例88 4-(6-環丙基喹啉-5-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₄H₂₀N₄O₂.397.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.83(d,J=1.9Hz,1H),10.39(d,J=2.1Hz,1H),8.83-8.78(m,1H),7.99(d,J=8.9Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.41(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.34(d,J=9.0Hz,1H),6.99(d,J=1.5Hz,1H),6.82(d,J=1.5Hz,1H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),1.80-1.73(m,1H),0.86(t,J=6.8Hz,4H)。

實施例89 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-甲基喹啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₈N₄O₂.371.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.95(d,J=1.9Hz,1H),10.49(d,J=2.0Hz,1H),9.09(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.84(t,J= 7.8Hz,1H),7.62(t,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=1.5Hz,1H),6.87(d,J=1.5Hz,1H),2.41(s,3H),2.29(s,3H),2.24(s,3H)。

實施例90 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-甲基噌啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₁₇N₅O₂.372.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.97(s,1H),10.55(d,J=2.0Hz,1H),8.62-8.41(m,1H),7.97-7.85(m,1H),7.78(ddd,J=8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.15-7.02(m,1H),6.95(d,J=1.5Hz,1H),2.69(s,3H),2.42(s,3H),2.25(s,3H)。

實施例91 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-氟-6-甲氧基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₇FN₄O₃.405.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.80(d,J=2.0Hz,1H),10.41(s,1H),8.79(d,J=2.7Hz,1H),8.17(d,J=9.4Hz,1H),7.77(d,J=9.4Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),7.00-6.90(m,1H),6.88-6.76(m,1H),3.89(s,3H),2.41(s,3H),2.24(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -128.19(d,J=10.8Hz)。

實施例92 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2,6-二甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₃H₂₀N₄O₂.385.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.94(s,1H),10.40(d,J=1.9Hz,1H),8.11(d,J=8.5Hz,2H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.68(d,J= 8.7Hz,1H),7.03(d,J=1.6Hz,1H),6.82(d,J=1.5Hz,1H),2.85(s,3H),2.41(s,3H),2.31(s,3H),2.24(s,3H)。

實施例93 4-(3-氯喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₁₅ClN₄O₂.391.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.95(d,J=1.9Hz,1H),10.61(s,1H),9.03(s,1H),8.22-8.02(m,1H),7.91-7.77(m,1H),7.69-7.58(m,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.06(d,J=1.5Hz,1H),6.92(d,J=1.6Hz,1H),2.42(s,3H),2.24(s,3H)。

實施例94 4-(6-(二氟甲氧基)喹啉-5-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₆F₂N₄O3.423.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.86(s,1H),10.50(s,1H),8.98-8.92(m,1H),8.22(d,J=9.3Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.23(dd,J=74.5,72.9Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),6.87(d,J=1.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H)。

實施例95 4-(3-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₁₄ClFN₄O₂.409.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.95(d,J=2.0Hz,1H),10.58(d,J=2.0Hz,1H),9.08(s,1H),7.73-7.47(m,2H),7.34-7.21(m,1H),7.15-7.00(m,1H),6.94(t,J=1.3Hz,1H),2.42 (s,3H),2.24(s,3H)。

實施例96 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲基苯並[d]噻唑-7-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₆N₄O₂S.377.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.91(d,J=2.2Hz,1H),10.68(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.50(dd,J=7.4,1.1Hz,1H),7.09-7.01(m,1H),7.00-6.92(m,1H),2.80(s,3H),2.43(s,3H),2.26(s,3H)。

實施例97 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₇N₅O₂.360.2(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.73(s,1H),10.75(d,J=1.8Hz,1H),10.40(d,J=1.8Hz,1H),8.14(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.02(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),6.86(m,,2H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),2.25(s,3H)。

實施例98 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基-1,7-萘啶-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₁₇N₅O₂.372.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.93(d,J=1.9Hz,1H),10.48(d,J=1.9Hz,1H),9.52(s,1H),9.06(dd,J=4.0,1.7Hz,1H),7.86-7.67(m,2H),7.03(d,J=1.6Hz,1H),6.89(d,J=1.6Hz,1H),2.48(s,3H),2.41(s,3H),2.24(s,3H)。

實施例99 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(8-甲氧基-3-甲基喹啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₃H₂₀N₄O₃.401.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.87(s,1H),10.69-10.18(m,1H),8.81(s,1H),7.38(s,1H),7.13(s,1H),7.01(d,J=5.0Hz,1H),6.90(d,J=7.4Hz,1H),6.79(d,J=4.9Hz,1H),3.97(s,3H),2.41(s,3H),2.23(d,J=4.8Hz,6H)。

實施例100 4-(3-氯-2-甲基喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₇ClN₄O₂.405.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.90(s,1H),10.55(s,1H),8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.52(s,1H),7.37(s,1H),7.05(s,1H),6.89(s,1H),2.81(s,3H),2.42(s,3H),2.25(d,J=4.1Hz,3H)。

實施例101 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₄H₂₂N₄O₂.399.2(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.86(s,1H),10.43(s,1H),7.95(s,1H),7.63(s,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.81(s,1H),2.76(s,5H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),1.00(d,J=7.8Hz,3H)。

實施例102 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-3-甲基喹啉-8-腈

C₂₃H₁₇N₅O₂.396.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.93(d,J=1.8Hz,1H),10.45(d,J=1.9Hz,1H),9.10(s,1H),8.31(dd,J=6.9,1.6Hz,1H),7.88-7.51(m,2H),7.16-6.92(m,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.30(s,3H),2.24(s,3H)。

實施例103 4-(3-(二氟甲基)喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₆F₂N₄O₂.407.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.96(d,J=1.8Hz,1H),10.54(d,J=1.9Hz,1H),9.22(s,1H),8.19(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),8.06-7.78(m,1H),764(ddd,J=8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.54-7.35(m,1H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),7.05-6.67 (m,2H)。

實施例104 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)噌啉-3-羧酸(GS-644721)

於DMSO(1ml)和水(1ml)中且於1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU,300.0mg,1.971毫莫耳，7.0當量)之存在下令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(100.0mg,0.282毫莫耳)和5-溴-8-氯-6-甲基喹啉(94.0mg,0.422毫莫耳)與PdCl₂dppf．CH₂Cl₂(20.6mg,0.028毫莫耳)反應。令反應混合物於油浴中且於110℃下經加熱12分鐘。將該反應混合物注入Gilson製備性HPLC以生成4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)噌啉-3-羧酸。

C₂₁H₁₅N₅O₄.MS m/z 402.0(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.67(d,J=8.8Hz,1H),8.09(t,J=8.8Hz,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.96(s,1H),2.44(s,3H),2.29(s,3H)。

實施例105 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-甲基異喹啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(GS-644834)

C₂₂H₁₈N₄O₂.MS m/z 371.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)9.26(s,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),7.67(m,2H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.91(s,1H),2.50(s,3H),2.45(s,3H),2.29(s,3H)。

實施例106 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲基萘-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

將6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(100.0mg,0.282毫莫耳)、(2-甲基萘-1-基)硼酸(176.0mg,0.946毫莫耳，3.36當量)、PEPPSI-iPr(19.2mg,0.028毫莫耳，0.1當量)及Cs₂CO₃(337.0mg,1.126毫莫耳，4當量)置入Smith製程小管(2至5ml)。於氮氣下令混合物懸浮於1,4-二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)中。使用微波反應器(Biotage Optimizer)使該混合物於150℃下經加熱達75分鐘。經水溶液處理後，令粗產物經矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 20：80)純化以生成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲基萘-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C23H19N3O2.MS m/z 370.1(M+1).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.88(d,J=8.6Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.10(s,1H),6.82(s,1H),2.43(s,3H),2.28(s,6H)。

實施例107 4-(2-(二氟甲基)-3-甲基喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₃H₁₈F₂N₄O₂.MS m/z 421.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.18(d,J=9.0Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.45(d,J=9.4Hz,1H),7.23-6.87(m,2H),2.44(s,6H),2.30(s,3H)。

實施例108 4-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於Smith製程小管(0.5至2ml)中，令GS-627568(25.0mg,0.067毫莫耳)和NCS(36.3mg,0.135毫莫耳)溶解於THF(2ml)中。於油浴中令混合物於80℃下經加熱2小時。將反應混合物直接注入Gilson製備性HPLC(5-95%乙腈：水(含有0.05%三氟乙酸)；Phenomenex Luna C18管柱)以生成所欲之產物。

C₂₂H₁₇ClN₄O₂.MS m/z 405.1(M+1),407.1(M+2+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 9.25-9.05(d,J=5.8Hz,1H),8.47-8.40(m,1H),8.30(d,J=9.0Hz,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.19(s, 1H),2.40(s,3/2H),2.39(s,3/2H),2.38(s,3/2H),2.34(s,3/2H)2.21(s,3/2H),2.19(s,3/2H)。

實施例109 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(8-氟-6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於室溫下令3,5-二環丙基異噁唑(70.0mg,0.469毫莫耳)與NBS(167.0mg,0.938毫莫耳，2當量)之CH₂Cl₂溶液反應12小時。於減壓下除去溶劑並將殘餘物直接載入矽膠管柱層析(己烷：EtOAc 87：13)以生成5-溴-8-氟-6-甲基喹啉。

C9H10BrON.MS m/z 239.9(M-1+1),241.9(M+1+1)。

C₂₂H₁₇FN₄O₂.MS m/z 398.1(M+1).¹H NMR (400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.93(d,1H,J=4.0Hz),8.08(d,1H,J=8.0Hz),7.70(d,1H,J=11.2Hz),7.67(dd,1H,J=8.0,4.0Hz),7.15(d,1H,J=1.0Hz),6.88(d,1H,J=1.0Hz),2.43(s,3H),2.38(s,3H),2.28(s,3H)。

實施例110、實施例111及實施例112 7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

將5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(60mg,0.16毫莫耳)置入微波小管並隨後加入PEPPSI(11mg,0.016毫莫耳)和碳酸銫(158.9mg,4.9毫莫耳)。隨後令反應物溶解於DME(1.5ml)和水(1.5ml)。隨後將該小管置於微波下並經加熱至165℃達1小時。令粗溶液經水稀釋並經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥，經過濾，經真空濃縮且經HPLC純化以生成7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₁₈H₁₉N₅O₂.338.2(m/z+1).¹H NMR(400MHz,cd₃od)δ 7.03(d,J=1.6Hz,1H),6.75(d,J=1.6Hz,1H),3.01(s,3H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.12(s,6H)。

實施例113 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於密封之微波小管中將6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.28毫莫耳)、1-(4-氟苯基)乙烯基硼酸、2,3-二甲基-2,3-丁二醇酯(209.59mg,0.84毫莫耳)、PEPPSI"-IPr觸媒(19.19mg,0.03毫莫耳)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25ml,1.69毫莫耳)混合於1-甲基-2-吡咯啶酮(6ml)和水(3ml)中並於微波反應器中經加熱至110℃下達30分鐘。隨後令該反應物經冷卻並分佈於水和乙酸乙酯中。令有機層先後經水和鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。先後經矽膠(己烷/乙酸乙酯)和製備性HPLC純化以生成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C20H16FN3O2.350.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=1.6Hz,1H),6.59(d,J=1.6Hz,1H),5.81(s,1H),5.44(s,1H),2.32(s,3H),2.14(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -114.96(ddd,J=14.4,9.1,5.5Hz)。

經由相似方式且使用適當經取代之硼酸或硼酸酯，製備下述化合物。

實施例114 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-(N-嗎啉基甲基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₃H₂₄N₄O₃.405.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.52(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.40(dtd,J=14.7,7.3,1.7Hz,2H),7.30(dd,J=7.2,1.8Hz,1H),6.90(d,J=1.6Hz,1H),6.78(d,J=1.6Hz,1H),3.47(t,J=4.4Hz,3H),2.41(s,3H),2.24(s,5H),1.66(d,J=5.6Hz, 1H),1.54(dq,J=13.7,6.9,6.3Hz,2H)。

實施例115 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(60mg,0.172毫莫耳)和10% Pd/C(20mg)之乙醇(5ml)懸浮液經氫氣清洗並經攪拌2小時。隨後令反應物經過濾並蒸發溶劑。令殘餘物經製備性HPLC純化以生成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₀H₁₈FN₃O_2.352.2(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.92(s,1H),10.71(s,1H),7.45(dd,J=8.6,5.7Hz,2H),7.12(t,J=8.9Hz,2H),6.84(d,J=1.5Hz,1H),6.73(d,J=1.5Hz,1H),4.43(q,J=7.2Hz,1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),1.61(d,J=7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -117.55(tt,J=9.1,5.6Hz)。

實施例116 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-乙基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺(4g,11.1毫莫耳)溶解於DCM(100ml)並於氬氣下經冷卻至0℃之前加入吡啶(2.7ml,33.3毫莫耳)。隨後對該溶液逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(3g,14.5毫莫耳)並令反應物隔夜緩慢回溫至室溫。隔天令該反應物緩慢懸浮於經攪拌之DCM/水中並隨後經DCM萃取3次。令有機層經水和鹽水沖洗，隨後置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下除去溶劑以生成呈褐色油之粗N-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺。

於室溫和氬氣下攪拌N-(4-(3,5-二甲基異噁唑 -4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(2.2g,4.83毫莫耳)、碳酸銫(3.94g,12.08毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(100ml)。加入碘乙烷(3.77g,24.17毫莫耳)並令反應物經隔夜加熱至45℃。令粗混合物經EtAc和水稀釋並經EtAc萃取3次。令有機層先後經水、LiCl水溶液及鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經蒸發至乾燥狀態以生成呈淺黑色油之粗N-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙醯胺。

令粗N-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙醯胺(1.5g,3.1毫莫耳)溶解於甲醇(100ml)並加入1M甲醇鈉之甲醇溶液(15.5ml,15.5毫莫耳)且令反應物於室溫下經攪拌直至反應完全。令反應物經1M HCl(15ml)驟冷或直至pH約中性且隨後經氯化銨水溶液稀釋。於減壓下除去甲醇並隨後令殘留之懸浮液經EtAc萃取，經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下除去溶劑。令反應物溶解於乙醇(20ml)並置入含有氯化亞錫(2.2g,11.62毫莫耳)之密封壓力管中且於120℃下經加熱1小時。冷卻反應物並隨後攪拌於1M NaOH(10ml)中達30分鐘。此時，令反應物經水稀釋並隨後經EtAc萃取3次，經水和鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下除去溶劑並令粗產物經矽膠層析(己烷/乙酸乙酯為流洗液)純化以生成4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N1-乙基-6-碘苯-1,2-二胺(310mg,22%)。將4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N1-乙基-6-碘苯-1,2-二胺(105mg,0.29毫莫耳)、6-甲基喹啉-5-基硼酸(274.86mg,1.47毫莫耳)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26ml,1.76毫莫耳)、1-甲基-2-吡咯啶酮(5ml)及水(2ml)置入微波小管並經攪拌2分鐘且隨後經加熱至110℃達15分鐘。令反應物經EtAc和氯化銨水溶液稀釋且經EtAc萃取3次。令有機層經氯化銨、水及鹽水沖洗並經蒸發至乾燥狀態之前置於硫酸鈉上乾燥。令粗產物經矽膠層析(DCM/MeOH為流洗液)純化以生成4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N1-乙基-6-(6-甲基喹啉-5-基)苯-1,2-二胺。

將4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N1-乙基-6-(6-甲基喹啉-5-基)苯-1,2-二胺(90mg,0.24毫莫耳)和1,1'-羰基二咪唑(86.2mg,0.53毫莫耳)加入至置於密封槽內之四氫呋喃(10ml)中且經隔夜加熱至105℃。隔天，令反應物經EtAc和氯化銨水溶液稀釋且經EtAc萃取3次。令有機層經氯化銨、水及鹽水沖洗並經蒸發至乾燥狀態之前置於硫酸鈉上乾燥。令粗產物先後經矽膠層析(DCM/MeOH為流洗液)和製備性HPLC純化以生成5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-乙基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₄H₂₂N₄O₂.399.2(M+1).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.86(d,J=4.2Hz,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.97-7.89(m,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.51(dd,J=8.6,4.3Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),6.82(d,J=1.6Hz,1H),3.19-3.00(m,J=7.1Hz,2H),2.43(s, 3H),2.36(s,3H),2.27(s,3H),0.52(t,J=7.1Hz,3H)。

實施例117 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令4-溴-2-氯苯胺(5000mg,24.22毫莫耳)溶解於三氟乙酸(40ml)和1,2-二甲氧基乙烷(50ml)並隨後於氬氣下經冷卻至0℃。加入2-甲吡啶硼烷錯合物(12951.34mg,121.08毫莫耳)並隨後令反應物經加熱至110℃達90分鐘。此時SM完全耗盡，減壓下除去溶劑並將粗混合物置入1N HCl且於110℃下經攪拌30分鐘。令粗混合物經EtAc和水稀釋且經EtAc萃取3次。令有機層先後經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經蒸發至乾燥狀態。令粗產物經矽膠層析(使用EtAc/己烷為流洗液)純化以生成4-溴-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺。

令4-溴-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(5280mg,18.3毫莫耳)、3,5-二甲基異噁唑-4-硼酸2,3-二甲基-2,3-丁二醇酯(4082.76mg,18.3毫莫耳)、PEPPSI"-IPr觸媒(1247.24mg,1.83毫莫耳)及碳酸銫(17889.52mg,54.91 毫莫耳)之DME：H₂O(2：1,120ml)溶液經攪拌且於氬氣下經加熱至90℃。隨後令反應物經冷卻並分佈於水和乙酸乙酯中。令有機層先後經水和鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。經矽膠(己烷/乙酸乙酯)純化生成2-氯-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺。

令2-氯-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(200mg,0.66毫莫耳)溶解於二氯甲烷(10ml)和乙腈(10ml)中並於氬氣下經冷卻至0℃。經20分鐘緩慢加入0.5M四氟硼酸硝鎓(1.84ml)。於0℃下攪拌反應物並經1小時後回溫至室溫且經靜置3小時。此時再經冷卻至0℃並再次加入0.5M四氟硼酸硝鎓之環丁碸溶液(1.84ml)且令反應物回溫並經隔夜反應。減壓下除去反應溶劑，將殘餘物置入EtAc且先後經NaHCO₃水溶液、水及鹽水沖洗並於減壓下除去溶劑之前置於硫酸鈉上乾燥以生成暗紅色油/液體。將該物置入乙醇(2ml)和乙酸(2ml)中並加入Zn粉且攪拌懸浮液。經攪拌30分鐘後，過濾除去鋅粉並於減壓下除去溶劑。將殘餘物置入EtAc並先後經NaHCO₃水溶液、水及鹽水沖洗並於減壓下除去溶劑之前置於硫酸鈉上乾燥。令粗殘餘物經矽膠層析(己烷/乙酸乙酯為流洗液)純化以生成呈淺色油之6-氯-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N1-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,2-二胺。

實施例118

如實施例117之相似方式，合成下述化合物。

C₂₄H₁₉F₃N₄O₂.453.3(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.51(s,1H),8.86(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.16-7.97(m,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.73-7.61(m,1H),7.44(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.14(d,J=1.7Hz,1H),6.81(d,J=1.7Hz,1H),3.89-3.58(m,2H),2.39(s,3H),2.22(d,J=4.6Hz,6H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -69.65(t,J=8.9Hz)。

實施例119 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺

對含有4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺(1000mg,2.78毫莫耳，1當量)之燒瓶加入DMF(15ml,0.2M)並隨後加入碳酸銫(1.4mg,4.17毫莫耳，1.5當量)和碘甲烷(260μl,4.17毫莫耳，1.5當量)。經1小時後，令反應物經水驟冷並令該反應物分佈於水和乙酸乙酯中。令有機層經鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。經閃爍管柱層析純化以提供4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(615mg,60%)。¹H NMR(400MHz,cdcl₃)δ 7.81(t,J=3.0Hz,1H),7.70(d,J=2.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.40(d,J=16.8Hz,3 H),2.26(d,J=14.2Hz,3H)。

LCMS(m/z+1)373。

步驟2：5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

LCMS(m/z+1)344.02。

步驟3：5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺(299mg,0.87毫莫耳，1當量)之燒瓶加入THF(8ml,0.1M)和CDI(282mg,1.74毫莫耳，2當量)。令反應物於120℃下經加熱2小時。隨後令該反應物經真空濃縮並令固體於經空氣乾燥前經二乙醚碾製以提供呈淡黃色固體之5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

LCMS(m/z+1)370.00。

步驟4：

對含有5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11毫莫耳，1當量)之微波小管加入6-甲基喹啉-5-基硼酸(51mg,0.27毫莫耳，2.5當量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43毫莫耳，4當量)及PEPPSI^TM-IPr觸媒(8mg,0.02毫莫耳，0.1當量)且溶解於DME-H₂O(20ml,0.2M,2/1,v/v)中。將混合物加熱至140℃。經2小時後，反應完全。經冷卻後，令反應物經EtOAc萃取並經水和飽和NH₄Cl沖洗。經硫酸鎂乾燥後，經過濾且於減壓下經濃縮至乾燥狀態。經逆相HPLC純化以提供GS-642163(7.1mg,17%)。¹H NMR(400MHz,cd₃od)δ 8.82(d,J=4.3Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.82(t,J=7.1Hz,2H),7.47(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),6.82(d,J=1.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.33(s,3H),2.27(s,3H).LCMS(m/z+1)385.23。

實施例120 7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11毫莫耳，1當量)之微波小管加入1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸(72mg,0.32毫莫耳，3當量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43毫莫耳，4當量)及PEPPSI^TM-IPr觸媒(8mg,0.02毫莫耳，0.1當量)並溶解於DME-H₂O(20ml,0.2M,2/1,v/v)。將混合物加熱至140℃。經1小時後，反應完全。經冷卻後，令反應物經EtOAc萃取並經水和飽和NH₄Cl沖洗。經硫酸鎂乾燥後，經過濾且於減壓下經濃縮至乾燥狀態。經逆相HPLC純化以提供所欲之產物。

1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.44(s,1H),7.15(d,J=1.6Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),3.65(s,3H),.90(s,3H),2.42(s,3H),2.27(s,7H),1.95(s,3H).LCMS(m/z+1)338.19。

實施例121 7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11毫莫耳，1當量)之微波小管加入3,5-二甲基異噁唑-4-硼酸2,3-二甲基-2,3-丁二醇酯(72mg,0.32毫莫耳，3當量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43毫莫耳，4當量)及PEPPSI^TM-IPr觸媒(8mg,0.02毫莫耳，0.1當量)且溶解於DME-H₂O(20ml,0.2M,2/1,v/v)。將混合物加熱至140℃。經1小時後，反應完全。隨後冷卻，令反應物經EtOAc萃取並經水和飽和NH₄Cl沖洗。經硫酸鎂乾燥後，經過濾且濃縮至乾燥狀態。令所生成之固體經EtOAc沖洗。經逆相HPLC純化以提供GS-642165(20.3mg,54%)。¹H NMR(400MHz,cd₃od)δ 7.09(d,J=1.6Hz,1H),6.81(d,J=1.6Hz,1H)3.11(d,J=14.5Hz,3H),2.41(s,3H),2.35-2.23(m,6H),2.15(s,3H).LCMS(m/z+1)339.15。

實施例122 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮10(40mg,0.11毫莫耳，1當量)之微波小管加入5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑11(64mg,0.34毫莫耳，3當量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(9mg,0.011毫莫耳，0.1當量)及DBU(101μl,6當量)且溶解於DMSO-H₂O(4ml,0.2M,2/1,v/v)。令混合物經微波加熱至120℃達30分鐘。令反應物於減壓下經濃縮且經逆相HPLC純化。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.45(d,J=0.8Hz,1H),7.09(d,J=1.6Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),4.02(dd,J=28.3,7.2Hz,1H),2.43(s,4H),2.27(s,4H),1.96(d,J=0.7Hz,3H),1.25(t,J=7.2Hz,4H).LCMS(m/z+1)338.22。

實施例123 5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺

對含有6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.28毫莫耳，1當量)之微波小管加入5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(130mg,0.30毫莫耳，2.5當量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(23mg,0.03毫莫耳，0.1當量)及DBU(253μL,1.69毫莫耳，6當量)且溶解於DMSO-H₂O(4ml,0.2M,2/1,v/v)。令混合物經微波加熱至120℃達30分鐘。令該反應物經真空濃縮且隨後經逆相HPLC純化。

LCMS(m/z+1)352.99.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.04(s,1H),7.10(d,J=1.6Hz,1H),6.95(d,J=1.6Hz,1H),3.72(s,4H),2.40(d,J=15.8Hz,4H),2.25(d,J=16.4Hz,4H)。

實施例124 1-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對壓力管內之4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺(1.89g,5.5毫莫耳，1當量)加入THF(5ml)和CDI(2.67g,18.5毫莫耳，3當量)。令混合物於微波反應器中經加熱至120℃達30分鐘。令反應物經真空濃縮並經HPLC純化以生成5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

LCMS(m/z+1)370.16。

步驟2：N-環丙基-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺

對壓力管內之4-(4-溴-3-碘-5-硝基苯基)-3,5-二甲基異噁唑(1g,2.36毫莫耳，1當量)加入NMP(10ml)和環丙胺(982μl,14.2毫莫耳，6當量)。令混合物於微波反應器中經加熱至130℃達60分鐘。令反應物於減壓下經濃縮並經閃爍管柱層析純化以生成N-環丙基-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺。

LCMS(m/z+1)400.02。

步驟3：1-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對壓力管內之N1-環丙基-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-碘苯-1,2-二胺(170mg,0.46毫莫耳，1當量)加入THF(5ml)和CDI(223mg,1.38毫莫耳，3當量)。令混合物於微波反應器中經加熱至120℃達30分鐘。令反應物經真空濃縮並經HPLC純化以生成1-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。LCMS(m/z+1)396.3。

步驟4：

對含有1-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(25mg,0.063毫莫耳，1當量)之微波小管加入6-甲基喹啉-5-基硼酸(71mg,0.38毫莫耳，6當量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(11mg,0.013毫莫耳，0.1當量)及DBU(76μl,0.51毫莫耳，8當量)且溶解於DMSO-H₂O(4ml,0.2M,2/1,v/v)。令混合物於微波反應器中經加熱至140℃達30分鐘。藉由逆相HPLC純化。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.80(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.10-7.98(m,1H),7.93(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.6,4.3Hz,1H),7.13(d,J=1.7Hz,1H),6.85(d,J=1.7Hz,1H),4.57(s,0H),2.42(s,3H),2.39(s,3H),2.27(s,3H),1.93(dt,J=7.0,3.4Hz,1H).LCMS(m/z+1)411.24。

實施例125和實施例126 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-7-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.28毫莫耳，1當量)之微波小管加入5-氯-6-(三氟甲基)喹啉酮(140mg,0.56毫莫耳，2當量)、Cs₂CO₃(450mg,1.41毫莫耳，5當量)及PEPPSI^TM-IPr觸媒(45mg,0.056毫莫耳，0.2當量)且溶解於DME-H₂O(4ml,0.2M,2/1,v/v)。令混合物經微波加熱至120℃達30分鐘。令反應物經真空濃縮且藉由逆相HPLC純化。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.00(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.32(d,J=9.1Hz,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),7.97-7.76(m,1H),7.56(dd,J=8.6,4.3Hz,1H),7.16(d,J=1.5Hz,1H),6.91(d,J=1.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H).LCMS(m/z+1)425.38。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.03(ddd,J=20.6,4.3,1.6Hz,1H),8.69-8.48(m,1H),8.32(d,J=9.0Hz,0H),8.19(d,J=9.0Hz,0H),8.09(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,0H),7.72(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.56(dd,J=8.6,4.3Hz,0H),7.12(dd,J=32.1,1.5Hz,1H),6.93(d,J=10.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H).LCMS(m/z+1) 425.38。

實施例127和實施例128 (S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和(R)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

使用HPLC手性分離以分離粗產物，生成2個構型異構物。

實施例129 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-(三氟甲基)喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(30mg,0.08毫莫耳，1當量)之微波小管加入5-溴-6-(三氟甲基)喹啉(68mg,0.24毫莫耳，3當量)、Cs₂CO₃(105mg,0.33毫莫耳，4當量)及PEPPSI^TM-IPr觸媒(11mg,0.016毫莫耳，0.2當量)且溶解於DME-H₂O(4ml,0.2M,2/1,v/v)。令混合物經微波加熱至120℃達30分鐘。令反應物經真空濃縮且隨後經逆相HPLC純化。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.28(s,1H),8.30-8.19(m,1H),7.98(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.70(ddd,J=8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.59-7.44(m,1H),7.23(d,J=1.6Hz,1H),6.92(d,J=1.5Hz,1H),2.54(s,4H),2.41(s,3H),2.25(s,4H).LCMS(m/z+1)385.22。

實施例130 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(52mg,0.14毫莫耳，1當量)之微波小管加入5-溴-6-(三氟甲氧基)喹啉(124mg,0.42毫莫耳，3當量)、Cs₂CO₃(230mg,0.70毫莫耳，5當量)及PEPPSI^TM-IPr觸媒(9.5mg,0.014毫莫耳，0.1當量)且溶解於DME-H₂O(4ml,0.2M,2/1,v/v)。令混合物經微波加熱至120℃達30分鐘。令反應物經真空濃縮且隨後經逆相HPLC純化。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.97(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.31(d,J=9.4Hz,1H),8.11-7.83(m,2H),7.59(dd,J=8.6,4.3Hz,1H),7.20(d,J=1.6Hz,1H),6.89(s,1H),2.61(s,3H),2.41(s,3H),2.26(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz，甲醇-d ₄)δ -58.53.LCMS(m/z+1)455.29。

實施例131 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-3-甲基喹啉1-氧化物

室溫下令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-甲基喹啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(30mg,0.08毫莫耳)和mCPBA(100mg,0.58毫莫耳)之二氯甲烷(0.5ml)和甲醇(0.5ml)之溶液經攪拌1小時。令反應物經亞硫酸鈉溶液驟冷，經乙酸乙酯萃取且經逆相HPLC純化。

C22H18N4O3.387.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.90(d,J=1.9Hz,1H),10.48(d,J=2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.62-8.56(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.63(ddd,J=8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.41(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.10-7.02(m,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.25(s,3H),2.17(s,3H)。

實施例132 (R)-5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-6-甲基喹啉1-氧化物

C₂₂H₁₈N₄O₃.387.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.86(d,J=2.2Hz,1H),10.40(s,1H),8.63-8.48(m,2H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),7.26-7.15(m,1H),7.05-6.96(m,1H),6.81(t,J=1.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.24(d,J=7.9Hz,6H)。

實施例133 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於-78℃下將丁基鋰(1.6M己烷溶液，24ml,38毫莫耳)經20分鐘逐滴加入至2-溴吡啶(3.7ml,38毫莫耳)之甲基-THF(100ml)溶液中。令反應混合物經攪拌1小時並加入2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(2.0g,7.7毫莫耳)之甲基-THF(20ml)溶液。令反應混合物回溫至室溫，經攪拌30分鐘且經水驟冷。令該反應混合物經乙酸乙酯萃取並經矽膠層析(90：9：1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨)純化以生成呈橙色粉末之(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)二(吡啶-2-基)甲醇。

將CDI(1.1g,6毫莫耳)加入至(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)二(吡啶-2-基)甲醇(1.43g, 3.7毫莫耳)之THF(10ml)溶液中並令反應混合物經攪拌3天。令該反應混合物經水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀釋並經音波處理且經過濾以生成所欲之產物。

C23H19N5O3.414.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.69(d,J=1.6Hz,1H),9.79(s,1H),8.49(ddd,J=4.9,1.8,0.9Hz,2H),7.80(td,J=7.7,1.8Hz,2H),7.58(dt,J=8.0,1.1Hz,2H),7.30(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,2H),6.86(s,1H),6.81(d,J=1.5Hz,1H),6.56(d,J=1.6Hz,1H),2.26(s,3H),2.06(s,3H)。

類似於製備6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮之方法，使用2-吡啶基-6-溴化鎂，製備下述化合物。

實施例134 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基雙(6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

GS-694472 C₂₅H₂₃N₅O₃.442.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.77(s,1H),10.07(s,1H),7.89(d,J=17.5Hz,2H),7.51(t,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J= 37.6Hz,2H),6.86(d,J=1.3Hz,1H),2.50(s,6H),2.27(s,3H),2.08(s,3H)。

實施例135 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-羥基-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丁基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：

令甲酯(25g,0.096莫耳)溶解於MeOH(400ml)和1M NaOH(200ml)之混合液中，連接空氣冷凝器並令反應物經加熱至60℃達1.5小時。令反應物冷卻至室溫並經真空濃縮。令殘餘物經最少量之水稀釋並經1M HCl中和直至pH 6-7。藉由真空過濾以收集沉澱物，置入MeOH且經真空濃縮以生成呈褐色粉末之2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸。該產物未經進一步純化而被使用。

C12H13N3O3 248.1(M+1)。

令2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸(22g,0.089莫耳)溶解於DMF(C=3.0M)且一次加入HATU(1.3當量)、DIPEA(7當量)及N,O-二甲基羥基胺氫氯化物(2.5當量)並令反應物於空氣和室溫下經攪拌1小時。令該反應物經真空濃縮並令殘餘物溶解於乙酸乙酯。令該溶液經碳酸氫鈉溶液沖洗1次且經鹽水沖洗3次。令粗產物經真空濃縮並經矽膠層析純化以生成呈淡褐色粉末之2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺。

令2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(25g,0.086莫耳)溶解於原碳酸四乙酯和AcOH(1：1,32ml)之混合液中並於空氣和室溫下經攪拌1.5小時。室溫下令反應混合物經真空濃縮並令粗殘餘物溶解於EtOAc。令該溶液經碳酸氫鈉溶液沖洗3次且經水沖洗1次並令有機層經真空濃縮以生成呈淺黑色油之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-羧醯胺。該粗產物未經進一步純化而被使用。

令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-羧醯胺(23g,0.067莫耳)溶解於THF(80ml,1.0M)並將Boc₂O(2當量)、DMAP(0.4當量)及三乙胺(3.5當量)加入至反應混合物且於空氣和室溫下經攪拌1小時。令該反應混合物經真空濃縮並經矽膠層析(80-100% EtOAc/己烷)純化以生成呈白色粉末之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。

令2-溴吡啶(4.5毫莫耳，2當量)溶解於2-MeTHF(C=0.15M)並於氬氣下經冷卻至-78℃。將n-BuLi(1.6M,2當量)經15分鐘逐滴加入至該溶液並令反應物於-78℃下經攪拌1小時。令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(1g,2.25毫莫耳)溶解於最少量之2-MeTHF中並經由注射器一次加入至反應物中且令該反應物緩慢回溫至室溫。令該反應物經水驟冷，經EtOAc稀釋，經鹽水沖洗2次且經真空濃縮。令粗產物經矽膠層析純化以生成呈黃色粉末之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(300mg,29%)和呈灰黃色粉末之(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並 [d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(460mg,56%)。

於氬氣下令(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(20mg,0.055毫莫耳)溶解於乾THF(0.55ml)。逐滴加入另丁基溴化鎂(1.0M THF溶液，0.27ml,0.28毫莫耳)並令反應物經攪拌10分鐘。令該反應物經水驟冷，經濃縮且經逆相HPLC純化以生成1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇中間產物。將該中間產物置入EtOH(0.5ml)和4.0M HCl/二噁烷(0.3ml)中並經加熱至65℃達1小時。令反應物經濃縮並經逆相HPLC純化以生成所欲產物。

C₂₂H₂₄N₄O₃393.5(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.64(s,1H),9.99(s,1H),8.54(s,1H),7.84(s,2H),7.27(s,1H),7.11(t,J=1.8Hz,1H),6.71(d,J=3.1Hz,1H),2.36(d,J=5.7Hz,3H),2.18(d,J=5.8Hz,3H),0.87(t,J=7.3Hz,5H),0.80(d,J=7.2Hz,3H),0.62(d,J=6.5Hz,2H)。

實施例136 4-(環丙基(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(40mg,0.11毫莫耳)溶解於乾THF(1.1ml)中並於室溫下逐滴加入環丙基溴化鎂(0.5M二乙醚溶液，1.1ml,0.55毫莫耳)且令反應物經攪拌10分鐘。令該反應物經水驟冷，經濃縮且經逆相HPLC純化以生成環丙基(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇中間產物，將該中間產物置入EtOH(1.0ml)和4.0M HCl/二噁烷(0.7ml)中且於65℃下經加熱2小時。令反應物經濃縮並經逆相HPLC純化以生成呈白色粉末之所欲產物。

C21H20N4O3 377.3(M+1)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.66(s,1H),9.73(s,1H),8.54(s,1H),7.92(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),6.81(s,1H),2.39(s,3H),2.21(s,3H),2.01(s,1H),0.54(d,J=5.6Hz,3H),0.29(d,J=10.3Hz,1H)。

實施例137 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-羥基-1-(吡啶-2-基)丙基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(20mg,0.055毫莫耳)溶解於乾THF(0.5ml)中並逐滴加入乙基溴化鎂(1.0M,0.27ml,0.27毫莫耳)。室溫下令反應物經攪拌10分鐘並隨後加入EtOH(1ml)和4.0M HCl/二噁烷(0.5ml)之混合液且令反應物經加熱至65℃達3小時。令反應物經濃縮並經逆相HPLC純化以生成呈白色粉末之所欲產物。

C20H20N4O3 365.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.67(s,1H),9.89(s,1H),8.57(s,1H),7.88(s,2H),7.35(s,1H),6.97(s,1H),6.75(s,1H),2.42(d,J=9.1Hz,2H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),0.79(t,J=7.2Hz,3H)。

實施例138 4-(環戊基(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4- 基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於氬氣下令(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14毫莫耳)溶解於乾THF(1.4ml)中並經冷卻至0℃。逐滴加入環戊基氯化鎂(2.0M,0.14ml,0.28毫莫耳)並令反應物經攪拌10分鐘且隨後經水驟冷。令反應混合物經EtOAc萃取3次並令結合之有機層經水沖洗1次且經濃縮。將殘餘物置入EtOH(1.5ml)和4.0M HCl/二噁烷(0.75ml)中並經加熱至65℃達2小時。令反應物經濃縮並經逆相HPLC純化以生成呈白色粉末之所欲產物。

C23H24N4O3.405.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.77(d,J=5.3Hz,1H),10.03(s,1H),8.67(s,1H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.61(s,1H),7.19(s,1H),6.80(s,1H),3.55-3.45(m,1H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.69-1.60(m,2H),1.55(dd,J=11.5,5.4Hz,3H),1.46(d,J=7.7Hz,1H),1.31(d,J=11.1Hz,1H),1.12(s,1H)。

實施例139 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-羥基-1-(吡啶-2-基)戊-4-烯-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

將鎂金屬(20mg,0.82毫莫耳)置入THF(1.5ml)中並逐滴加入(溴甲基)環丙烷(100mg,0.71毫莫耳)且令反應物經加熱至65℃達1小時。將(環丙基甲基)溴化鎂(0.5M,0.83ml,0.41毫莫耳)逐滴加入至(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14毫莫耳)之乾THF(1.4ml)溶液中並經冷卻至0℃。令反應混合物經攪拌10分鐘，經水驟冷且經EtOAc萃取3次。令結合之有機層經水沖洗1次並經濃縮。令殘餘物溶解於EtOH(1.5ml)和4.0M HCl/二噁烷(0.75ml)之混合液中且於65℃下經加熱2小時。隨後令反應物經濃縮並經逆相HPLC純化以生成呈白色粉末之所欲產物。

C22H22N4O3.391.5(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.68(s,1H),9.93(s,1H),8.55(s,1H),7.88(s,2H),7.32(s,1H),6.95(s,1H),6.75(s,1H),5.80(d,J=6.6Hz,1H),5.00-4.85(m,2H),2.35(s,2H),2.16(s,2H)。

實施例140 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,4-三氟-1-羥基-1-(吡啶-2-基)丁基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14毫莫耳)溶解於乾THF(1.4ml)中並經冷卻至0℃。逐滴加入(3,3,3-三氟丙基)溴化鎂(0.5M,0.55ml,0.28毫莫耳)並令反應物經攪拌10分鐘且隨後經水驟冷。令該反應物經EtOAc萃取3次並令結合之有機層經水沖洗1次且經濃縮。將殘餘物置入EtOH(1.5ml)和4.0M HCl/二噁烷(0.75ml)中，經加熱至65℃達2小時，經濃縮且隨後經逆相HPLC純化以生成呈白色粉末之所欲產物。

C21H19F3N4O3.433.4(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.72(s,1H),10.05(s,1H),8.56(d,J=4.6Hz,1H),7.88(s,2H),7.31(s,1H),6.82(s,1H),6.76(s,1H),2.67(s,1H),2.60(d,J=4.0Hz,1H),2.32(s,4H),2.16(s,2H),2.13(s,3H)。

實施例141 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-羥基-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14毫莫耳)溶解於乾THF(1.4ml)中並經冷卻至0℃。逐滴加入異丙基溴化鎂(2.0M,0.14ml,0.28毫莫耳)並令反應物經攪拌10分鐘且隨後經水驟冷。令該反應物經EtOAc萃取3次並令結合之有機層經水沖洗1次且經濃縮。將殘餘物置入EtOH(1.5ml)和4.0M HCl/二噁烷(0.75ml)中，經加熱至65℃達2小時，經濃縮且隨後經逆相HPLC純化以生成呈白色粉末之所欲產物。

C21H22N4O3.379.3(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.70(s,1H),10.01(d,J=2.1Hz,1H),8.60(s,1H),7.91(s,2H),7.41(s,1H),7.15(s,1H),6.74(s,1H),3.17(s,1H),2.37(s,3H),2.33(d,J=1.7Hz,0H),2.20(s,3H),2.15(s,0H),1.23(d,J=6.7Hz,1H),0.93(d,J=6.0Hz,3H),0.65(d,J=6.9Hz,3H)。

實施例142 4-(環丁基(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14毫莫耳)溶解於乾THF(1.4ml)中並經冷卻至0℃。逐滴加入環丁基氯化鎂(0.5M,1.1ml,0.55毫莫耳)並令反應物經攪拌10分鐘且隨後經水驟冷。令該反應物經EtOAc萃取3次並令結合之有機層經水沖洗1次，經濃縮且經逆相HPLC純化以生成環丁基(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇中間產物。將該中間產物置入EtOH(1.5ml)和4.0M HCl/二噁烷中並經加熱至65℃達2小時，經濃縮且經逆相HPLC純化以生成呈白色粉末之所欲產物。

C22H22N4O3.391.5(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.70(s,1H),9.93(d,J=2.6Hz,1H),8.58(s,1H),7.96(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.00(s,1H),6.79(d,J=2.1Hz,1H),3.82-3.71(m,1H),2.39(s,3H),2.21(s,3H),2.19-2.10(m,1H),2.02- 1.94(m,1H),1.91(s,1H),1.80(q,J=9.1Hz,1H),1.67(t,J=9.7Hz,1H),1.44(q,J=6.2,3.9Hz,1H)。

實施例143 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-羥基-3,3-二甲基-1-(吡啶-2-基)丁基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14毫莫耳)溶解於乾THF(1.4ml)中並經冷卻至0℃。逐滴加入新戊基氯化鎂(1.0M,0.55ml,0.55毫莫耳)並令反應物經攪拌10分鐘且隨後經水驟冷。令該反應物經EtOAc萃取3次並令結合之有機層經水沖洗1次，經濃縮且經逆相HPLC純化以生成1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇中間產物。將該中間產物置入EtOH(1.5ml)和4.0M HCl/二噁烷中並經加熱至65℃達2小時，經濃縮且經逆相HPLC純化以生成呈白色粉末之所欲產物。

C23H26N4O3.407.3(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.70(d,J=4.6Hz,1H),9.94(d,J= 2.5Hz,1H),8.58(s,1H),7.98(s,2H),7.38(s,1H),7.09(d,J=2.5Hz,1H),6.73(d,J=2.9Hz,1H),2.51(s,2H),2.35(s,3H),2.17(d,J=1.0Hz,3H),0.79(s,9H)。

實施例144 4-(環己基(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14毫莫耳)溶解於乾THF(1.4ml)中並經冷卻至0℃。逐滴加入環己基氯化鎂(2.0M,0.21ml,0.41毫莫耳)並令反應物經攪拌10分鐘且隨後經水驟冷。令該反應物經EtOAc萃取3次並令結合之有機層經水沖洗1次，經濃縮且經逆相HPLC純化以生成環己基(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇中間產物。將該中間產物置入EtOH(1.5ml)和濃HCl(0.2ml)中並經加熱至65℃達2小時且經濃縮以生成呈白色粉末之所欲產物。

C24H26N4O3.419.8(M+1).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.77(d,J=5.7Hz,1H),8.54(t,J=7.5 Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.97(dd,J=7.3,5.7Hz,1H),7.24(d,J=1.4Hz,1H),6.99(d,J=1.2Hz,1H),2.84(d,J=10.6Hz,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),2.00-1.72(m,5H),1.55-1.33(m,5H)。

實施例145 4-((6-氯吡啶-2-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對冷卻至-78℃之2-溴-6-氯吡啶(83mg,0.43毫莫耳)之2-MeTHF(1.5ml)溶液逐滴加入n-BuLi(1.6M,0.27ml,0.43毫莫耳)並令反應物經攪拌40分鐘。對該反應物加入(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(100mg,0.22毫莫耳)之2-MeTHF(0.5ml)溶液並令反應物於-78℃下再經攪拌10分鐘且隨後經水驟冷。令反應混合物經EtOAc萃取3次並令結合之有機層經水沖洗1次，經濃縮且經矽膠層析純化以生成呈白色固體之(6-氯吡啶-2-基)(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(51mg,41%)。將該固體(26.5mg,0.055毫莫耳)置入EtOH(1 ml)和4M HCl/二噁烷(0.5ml)中並於65℃下經加熱2小時且隨後經濃縮以生成呈淡黃色粉末之所欲產物。

C23H18ClN5O3.448.9(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.80-10.72(m,1H),9.87(s,1H),8.54(d,J=4.8Hz,1H),7.89(t,J=7.9Hz,2H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.39(s,1H),6.86(s,1H),6.51(s,1H),2.30(s,3H),2.10(s,3H)。

實施例146 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令2-甲氧基乙醇(25mg,0.33毫莫耳)溶解於THF(0.5ml)中並經冷卻至0℃。一次加入氫化鈉(8mg,0.33毫莫耳)並令反應物回溫至室溫且經攪拌10分鐘。隨後將該反應物再冷卻至0℃並加入4-((6-氯吡啶-2-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(24mg,0.04毫莫耳)且密封反應物並經隔夜加熱至80℃。令該反應物經濃縮並將殘餘物置入EtOH(1.5ml)和4M HCl/二噁烷(0.5ml)中且於60℃下經加熱2小時。令反應物冷卻至室溫並經過濾以除去鈉鹽。濃縮濾液以生成呈褐色膜之所欲產物。

C26H25N5O5.488.5(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.81(s,1H),9.97(s,1H),8.63(s,1H),7.77(d,J=7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.28(s,1H),6.89(s,1H),6.81-6.72(m,1H),6.41(s,1H),4.10(d,J=4.5Hz,2H),3.75-3.61(m,2H),3.15(s,3H),2.26(s,3H),2.06(s,3H)。

實施例147 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(6-甲基吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於2頸圓底燒瓶(50ml)中，令6-溴-2-甲吡啶(28.6mg,0.177毫莫耳)之2-甲基四氫呋喃(2ml)溶液於乾冰/丙酮浴中經冷卻至-78℃並同時於氮氣下進行攪拌。對該攪拌溶液，逐滴加入1.42M正丁基鋰之己烷溶液(0.12ml,0.17毫莫耳)並令反應混合物於-78℃下經攪拌30分鐘。逐滴加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(34.8mg, 0.0752毫莫耳)之2-甲基四氫呋喃(1ml)溶液。令反應混合物經30分鐘回溫至室溫並隨後令反應物經鹽水驟冷且經乙酸乙酯稀釋。分離並儲存有機層且令水層經乙酸乙酯萃取3次。將該等有機層置於硫酸鈉上乾燥並經傾析和濃縮。C31H33N5O5.556.1(M+1)。

將粗中間產物置入乙醇(2ml)並轉移至微波小管。將4M氫氯酸之二噁烷溶液(0.10ml,0.40毫莫耳)加入至反應混合物並密封該小管且於70℃下經加熱1小時或直至反應完全。令反應混合物經濃縮並經由製備性HPLC分離呈黃色油之產物。

C24H21N5O3.428.0(M+1).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.68(ddd,J=5.3,1.8,0.9Hz,1H),8.25-8.16(m,2H),7.92(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.73-7.61(m,3H),7.09(d,J=1.5Hz,1H),6.42(d,J=1.5Hz,1H),2.75(s,3H),2.31(s,3H),2.14(s,3H)。

實施例148 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((6-乙基吡啶-2-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

使用類似於實施例162所描述之方法以製備該中間產物(C₃₂H₃₅N₅O₅.570.1(M+1))，其係直接經去保護步驟以生成黃色油。

C₂₅H₂₃N₅O₃.442.0(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.75-8.68(m,1H),8.29(td,J=7.9,1.7Hz,1H),8.18(t,J=7.9Hz,1H),7.94(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.76(ddd,J=7.7,5.4,1.1Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.09(d,J=1.5Hz,1H),6.43(d,J=1.5Hz,1H),3.00(q,J=7.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.13(s,3H),1.32(t,J=7.6Hz,3H)。

實施例149 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於2頸圓底燒瓶(50ml)中，令(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(31.5mg,0.0870毫莫耳)四氫呋喃(2ml)溶液冷卻至0℃並同時於氮氣下進行攪拌。將2M苯基氯化鎂之四氫呋喃溶液(0.13ml,0.26毫莫耳)逐滴加入至反應混合物並回溫至室溫達30分鐘。令該反應混合物經2M氫氯酸水溶液驟冷並經碳酸氫鈉水溶液中和。令水層經乙酸乙酯萃取3次並令結合之有機層經濃縮且直接經去保護步驟。C₂₆H₂₄N₄O₃.441.1(M+1)。

令該粗中間產物溶解於乙醇(3ml)並轉移至微波小管。加入氫氯酸之二噁烷溶液(0.10ml,0.40毫莫耳)並密封該反應小管且於70℃下經加熱1小時。令反應混合物經濃縮並經由製備性HPLC分離呈白色固體之產物。

C26H24N4O3.413.1(M+1).1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.80(ddd,J=5.6,1.7,0.8Hz,1H),8.38(td,J=7.9,1.7Hz,1H),7.89(ddd,J=7.8,5.6,1.2Hz,1H),7.77(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.51-7.41(m,3H),7.37(dd,J=7.9,1.8Hz,2H),7.08(d,J=1.5Hz,1H),6.48(d,J=1.5Hz,1H),2.30(s,3H),2.13(s,3H)。

實施例150 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-乙基苯基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於2頸圓底燒瓶(50ml)中，將1-溴-3-乙基苯(43.2mg,0.233毫莫耳)冷卻於-78℃下四氫呋喃(2ml)中並同時於氮氣下進行攪拌。逐滴加入1.47M三級丁基鋰之戊烷溶液(310μl,0.456毫莫耳)並令反應物經攪拌15分鐘。逐滴加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(35.0mg,0.0757毫莫耳)之四氫呋喃(1ml)溶液。令反應混合物回溫至室溫並同時於氮氣下進行攪拌15分鐘或直至反應完全。令該反應混合物緩慢經鹽水驟冷並經乙酸乙酯稀釋。分離並儲存有機層且令水層經乙酸乙酯萃取3次。結合有機層，置於硫酸鈉上乾燥並經傾析和濃縮。

令該粗中間產物溶解於乙醇(1ml)並轉移至微波小管且隨後加入4M氫氯酸之二噁烷溶液(0.100ml,0.400毫莫耳)。密封該小管且於70℃下經加熱1小時或直至反應完全。令反應混合物經濃縮並經由製備性HPLC分離以生成標的化合物。

C26H24N4O3.441.1(M+1).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.89-8.81(m,1H),8.58(td,J=8.0,1.6Hz,1H),8.08(ddd,J=7.4,5.8,1.2Hz,1H),7.92-7.83(m,1H),7.40(t,J=7.7Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.14(d,J=1.7Hz,1H),7.11(d,J=1.5Hz,1H),6.47(d,J=1.5Hz,1H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.13(s,3H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。

實施例151 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(吡啶-2-基)(間甲苯基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

使用類似於實施例165所使用之方法以製備該中間產物(C₂₇H₂₆N₄O₃.455.1(M+1))，其係直接經去保護步驟以生成黃色固體(7.7mg,23%)。

C₂₅H₂₂N₄O₃.427.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.87(dd,J=6.0,1.4Hz,1H),8.61(td,J=7.9,1.5Hz,1H),8.16-8.06(m,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.39(t,J=7.7Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.12(d,J=1.5Hz,1H),6.48(d,J=1.5Hz,1H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),2.14(s,3H)。

實施例152 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(3-甲氧基苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

使用類似於合成實施例166之化合物所使用之方法以製備呈白色固體之產物。

C₂₅H₂₂N₄O₄.443.0(M+1).¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.67(m,1H),8.56(bs,1H),8.43(bs,1H),7.72(t,2H),7.34(m,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),6.86(m,3H),6.78(d,J=7.8Hz,1H),6.25(s,1H),3.75(s,3H),2.25(s,3H),2.10(s,3H)。

實施例153 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((7-氟喹啉-2-基)(羥基)(苯基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯溶解於THF(3ml)。於-78℃下對該溶液加入苯基氯化鎂溶液(2M THF溶液，0.508毫莫耳，0.254毫莫耳)。經該加入後，令反應物回溫至室溫。令該反應物於相同溫度下經攪拌17小時。令反應混合物經水(30ml)驟冷。令全部混合物經AcOEt(30ml x 3)萃取。令有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗產物經矽膠管柱層析(己烷：EtOAc 7：1至3：1)純化以生成4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。

C₂₆H₂₇N₃O₅.MS.m/z 462.2(M+1)。

於-78℃下對7-氟-2-溴喹啉(54.1mg)之THF(2ml)溶液加入BuLi(1.6M,0.25ml)。經5分鐘後，於-78℃下加入苯基酮(60.0mg)之THF(1ml)溶液。令反應物立即回溫至室溫並經攪拌30分鐘。令反應混合物經水(30ml)驟冷。令全部混合物經AcOEt(30ml x 3)萃取。令有機層經鹽水(30ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗產物與TFA反應以除去Boc基團。令該粗產物經矽膠管柱層析(己烷：EtOAc 7：1至3：1)純化以生成4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(18.0mg)。4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d] 咪唑-1-羧酸三級丁酯。C₂₆H₂₇N₃O₅.MS.m/z 509.2(M+1)。

令4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(18.0mg)溶解於EtOH(2ml)和4M HCl/二噁烷(2ml)中。令該溶液於70℃下經加熱30分鐘。令反應混合物經水(30ml)驟冷。令該混合物全部經EtOAc(30ml x 3)萃取。令結合之有機層經鹽水(50ml)沖洗。於減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗產物經矽膠管柱層析(己烷：EtOAc 7：1至3：1)純化以生成4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。

C28H21FN4O3.MS.m/z 481.1(M+1).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.31(1,J=8.7Hz,1H),8.13(dd,J=9.2,5.3Hz,1H),7.67-7.56(m,3H),7.40-7.25(m,5H),6.98(d,J=1.6Hz,1H),6.61(d,J=1.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.11(s,3H)。

實施例154 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(苯基)(喹啉-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

經由相似之方式，使用4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯以合成(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(喹啉-2-基)甲醇。

C30H26N4O3.MS.m/z 491.2(M+1)。

C₂₈H₂₂N₄O₃.MS.m/z 463.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.30(d,J=8.6Hz,1H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.77(ddd,J=8.6,7.0,1.2Hz,1H),7.61(ddd,J=8.6,7.0,1.2Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.40-7.26(m,5H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.61(d,J=1.5Hz,1H),2.27(s,3H),2.10(s,3H)。

實施例155 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(吡啶-2-基)(喹啉-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

經由相似之方式，使用4-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯以合成(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(喹啉-2-基)甲醇。C₂₉H₂₅N₅O₃.MS.m/z 492.2(M+1)。

C₂₈H₂₂N₄O₃.MS.m/z 463.1(M+1).¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.78(dd,J=6.6,1.0Hz,1H),8.66(d,J=8.8Hz,1H),8.47(td,J=8.8,1.0Hz,1H),8.15-8.03(m,3H),8.00-7.83(m,3H),7.76(t,J=8.0 Hz,1H),7.07(d,J=1.0Hz,1H),6.46(d,J=1.0Hz,1H),2.22(s,3H),2.04(s,3H)。

實施例156 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-甲酯

令2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(25g,0.126莫耳)溶解於DCM(400ml)並先後加入碳酸鉀(34.7g,0.25莫耳)和甲胺(20.63ml,0.5莫耳)。於室溫和氬氣下攪拌反應物。經完全後，令反應物經水稀釋，經DCM(3x)萃取並隨後置於硫酸鎂上乾燥。經減壓下除去溶劑以生成呈黃色固體之2-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯。

令2-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(25.5g,0.121莫耳)溶解於乙酸(100ml)和DCM(40ml)。於另一燒瓶中，令溴(7.46ml,0.15莫耳)溶解於乙酸(15ml)。藉由加入漏斗將第一溶液緩慢地加入至該溴溶液並令反應物經攪拌90分鐘。此時將該反應物倒至冰(200g)上。經該冰熔化後，加入DCM並令反應物經DCM(3x)萃取，置於硫酸鎂上乾燥且隨後於減壓下除去溶劑以生成呈亮橙色固體之5-溴-2-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯。

混合5-溴-2-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(20.1g,96.5毫莫耳)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異噁唑(24.82g,111.25毫莫耳)、PEPPSI"-IPr觸媒(2.63g,3.86毫莫耳)、碳酸銫(67.96g,208.59毫莫耳)、1,2-二甲氧基乙烷(100ml)及水(30ml)並令溶液經脫氣5分鐘且隨後經加熱至110℃達1小時。令反應混合物冷卻，經EtAc和水稀釋且經EtAc(3x)萃取。令有機相先後經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經蒸發至乾燥狀態。令粗產物經矽膠層析(使用EtAc/己烷為流洗液)純化以生成5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(20.5g,96%)。

對壓力管內之5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2000mg,6.55毫莫耳)加入氯化亞錫(3726.66mg,19.65毫莫耳)和乙醇(100ml)。於密封管中令該懸浮液經加熱至120℃達90分鐘，此時令反應物冷卻並隨後於EtAc/1N NaOH混合液中經攪拌1小時或直至沉澱生成。過濾沉澱物並令粗混合物經EtAc和水稀釋且經EtAc萃取3次。令有機相先後經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經蒸發至乾燥狀態。令殘餘物經矽膠層析(使用MeOH/DCM為流洗液)純化以生成呈暗黑色泡沫之3-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2- (甲基胺基)苯甲酸甲酯(1.1g,61%)。

令3-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(1.1g,4毫莫耳)和1,1'-羰基二咪唑(1.3g,7.99毫莫耳)攪拌於密封壓力管內之四氫呋喃(100ml)中。令反應物經加熱至100℃並進行隔夜反應。隔天，於減壓下除去溶劑。令產物於最少量之DCM中形成漿泥，經音波處理且經過濾。令固體經空氣乾燥以生成呈灰白色粉末之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-羧酸甲酯(417mg,35%)。

令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-羧酸甲酯(410mg,1.36毫莫耳)溶解於THF(10ml)並先後加入二碳酸二(三級丁基)酯(97%；593.97mg,2.72毫莫耳)和4-(二甲基胺基)吡啶(33.25mg,0.27毫莫耳)及最後三乙胺(0.57ml,4.08毫莫耳)。令反應物於室溫和氬氣下經攪拌3小時或直至完全。令反應物經EtAc和氯化銨水溶液稀釋並經EtAc(3x)萃取。令有機相經氯化銨、水及鹽水沖洗並經蒸發至乾燥狀態之前置於硫酸鈉上乾燥。令粗產物經矽膠層析(EtAc/己烷為流洗液)純化以生成呈不透明油之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-甲酯。

實施例157 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(羥基二(吡啶-2-基)甲基)-1- 甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

將THF(5ml)和2-溴吡啶(0.06ml,0.62毫莫耳)加入至經氬氣清洗之乾燒瓶中。於氬氣下令反應物冷卻至-78℃並隨後經10分鐘緩慢加入1.6M正丁基鋰之己烷溶液(0.43ml)。經30分鐘生成鋰物種，此時緩慢加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-甲酯(50mg,0.12毫莫耳)之THF(0.5ml)溶液。令反應物於-78℃下經攪拌5分鐘並隨後回溫。當反應槽接近0℃時，經1N HCl驟冷。令反應物經EtAc/H₂O稀釋並經1N NaOH鹼化至中性。令混合物經EtAc(3x)萃取並隨後令有機相先後經水和鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下除去溶劑並令粗混合物經製備性HPLC純化以生成GS-650721(110mg,21%)。

C₂₄H₂₁N₅O₃.428.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),8.57-8.50(m,2H),7.89(t,J=7.7Hz,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.39(t,J=6.1Hz,2H),6.97(d,J=1.7Hz,1H),5.86(d,J=1.7Hz,1H),2.76(s,3H),2.18(s,3H),1.97(s,3H)。

實施例158、實施例159及實施例160 4-(環戊基(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮；4-(二環戊基(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮；及4-(環戊烷羰基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於0℃下經5分鐘對含有6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-羧酸甲酯(60mg,0.21毫莫耳，1當量)和THF(3ml)之混合物加入環戊基氯化鎂(0.88ml,1.46毫莫耳，7當量)。經完成後，令反應物經驟冷並經EtOAc萃取且經水和飽和氯化銨溶液沖洗。經硫酸鎂乾燥後，經過濾且濃縮至乾燥狀態。藉由逆相HPLC純化以提供(GS-646008)GS-646010和GS-646009。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.96(d,J=1.5Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),4.66(d,J=8.3Hz, 1H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),1.93-1.80(m,1H),1.76-1.43(m,3H),1.40(s,0H),1.28(d,J=8.3Hz,1H).LCMS(m/z+1)328.38。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.94-6.68(m,1H),2.53(s,0H),2.53(d,J=17.1Hz,1H),2.38(s,2H),2.23(s,2H),1.84(dd,J=12.4,6.4Hz,1H),1.59-1.43(m,6H),1.43-1.31(m,2H).LCMS(m/z+1)396.49。

1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.59(d,J=1.5Hz,1H),7.19(d,J=1.5Hz,1H),3.86(t,J=7.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),2.02-1.89(m,4H),1.71(td,J=5.4,3.3Hz,4H).LCMS(m/z+1)326.36。

實施例161和實施例162 (6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-羥基戊-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-羧酸甲酯

於0℃下經5分鐘對含有6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-羧酸甲酯(60mg,0.21毫莫耳，1當量)之燒瓶加入環戊基氯化鎂(0.88ml,1.46毫莫耳，7當量，1M己烷)。經完成後，令反應物經驟冷並經EtOAc萃取且經水和飽和氯化銨溶液沖洗。經硫酸鎂乾燥後，經過濾且濃縮至乾燥狀態。藉由逆相HPLC純化以生成GS-646013和GS-646012。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.07-6.91(m,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),2.39(s,3H),2.23(s,3H),1.81(td,J=7.0,3.6Hz,2H),0.95(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(m/z+1)288.15。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.18(d,J=1.6Hz,1H),3.97(s,3H),2.40(s,3H),2.24(s,3H).LCMS(m/z+1)288.29。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.86(d,J=1.5Hz,1H),6.74(d,J=1.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.23(s,3H),1.94(dd,J=14.3,7.3Hz,2H),1.90-1.74(m,2H),0.82(t,J=7.4Hz,7H).LCMS(m/z+1)316.38。

實施例163和實施例164 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-(三氟甲基)喹啉-7-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和7-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫- 1H-苯並[d]咪唑-4-基)-6-(三氟甲基)喹啉1-氧化物

對含有7-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.36毫莫耳，1當量)之微波小管加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-6-(三氟甲基)喹啉酮(350mg,1.08毫莫耳，3當量)、Cs₂CO₃(704mg,2.16毫莫耳，6當量)及PEPPSI^TM-IPr觸媒(98mg,0.14毫莫耳，0.4當量)並溶解於DME-H₂O(4ml,0.2M,2/1,v/v)中。令混合物藉由微波經加熱至120℃達30分鐘。令反應物經真空濃縮並藉由逆相HPLC純化以生成GS-646147(6mg,14%)和GS-646706(3mg,7%)。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.03(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.32(d,J=9.1Hz,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),7.97-7.76(m,1H),7.56(dd,J=8.6,4.3Hz,1H),7.16(d,J=1.5Hz,1H),6.91(d,J=1.4Hz,1H),2.74(s,3H),2.42(s,3H),2.27(s,3H).LCMS(m/z+1)439.4。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.19(s,1H),8.30-8.17(m,1H),8.07-7.85(m,3H),7.67(ddd,J=8.3,7.0,1.2Hz,1H),6.79(d,J=1.3Hz,1H),5.88(d,J= 1.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.05(s,3H),1.86(s,3H).LCMS(m/z+1)455.26。

實施例165 4-(1-環戊基-1-羥基丙基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於0℃下經5分鐘對含有GS-646009(25mg,0.077毫莫耳，1當量)之燒瓶加入乙基溴化鎂(0.28ml,0.28毫莫耳，4當量，1M)。經完成後，令反應物經驟冷並經EtOAc萃取且經水和飽和氯化銨溶液沖洗。經硫酸鎂乾燥後，經過濾且濃縮至乾燥狀態。藉由逆相HPLC純化以提供GS-646904。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 6.85(d,J=1.5Hz,1H),6.78(s,1H),2.41(d,J=16.9Hz,4H),2.25(d,J=17.0Hz,4H),2.03-1.68(m,4H),1.50(dtd,J=29.4,15.0,13.9,7.8Hz,5H),0.76(t,J=7.4Hz,4H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -136.97(d,J=6.5Hz).LCMS(M+1)355.96。

實施例166 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H- 苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

對含有7-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(16mg,0.057毫莫耳，1當量)之微波小管加入6-甲基喹啉-5-基硼酸(53mg,0.28毫莫耳，5當量)、Cs₂CO₃(111mg,0.34毫莫耳，6當量)及PEPPSI^TM-IPr觸媒(7mg,0.0011毫莫耳，0.2當量)並溶解於DME-H₂O(20ml,0.2M,2/1,v/v)。將混合物加熱至140℃。經2小時後，反應完全。經冷卻後，令反應物經EtOAc萃取並經水和飽和NH₄Cl沖洗。經硫酸鎂乾燥後，經過濾且濃縮至乾燥狀態。令所生成之固體經EtOAc沖洗。藉由逆相HPLC純化以提供5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.42(d,J=1.8Hz,1H),10.63(s,1H),8.82(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),7.99(d,J=8.6Hz,1H),7.79-7.56(m,2H),7.40(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),6.77(d,J=6.6Hz,1H),2.34(d,J=0.9Hz,3H),2.24(s,3H),2.17(d,J=0.9Hz,3H)。

19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -136.97(d,J=6.5Hz).LCMS(m/z+1)389.28。

實施例167和實施例168 (7R和7S)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

藉由超臨界管柱層析(JASCO SFC)且使用DAICEL AD-H(10mm x 250mm,20% MeOH,15ml/分鐘，40℃,15atm)，分離實施例166之消旋混合物。RT 2.733分鐘，1.9mg(GS-649951)。RT 3.742分鐘，2.6mg(GS-649952)。

實施例169 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟-7-(羥基二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮 步驟1：2-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯

將2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸甲酯(20g,80.6莫耳)和3,5-二甲基異噁唑-4-硼酸2,3-二甲基-2,3-丁二醇酯(24.2g,108.9莫耳)加入至1,2-二甲氧基甲烷(120ml)和水(60ml)之溶劑混合物中。對上述混合物加入PEPPSI-Ipr(3120mg,4.2毫莫耳，0.05當量)和Cs₂CO₃(78.8g,241莫耳，3當量)。令反應混合物於壓力管中且於120℃下經加熱2小時。令該反應混合物隨後經EtOAc(100ml)稀釋且經鹽水(50ml x 2)沖洗。蒸發有機溶劑並令殘餘物溶解於DCM且經combi-flash管柱層析(產物經50% EtOAc/己烷流洗)純化以生成2-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯。

1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),6.80-6.60(m,1H),3.90(s,4H),2.34(d,J=8.3Hz,4H),2.20(d,J=5.5Hz,4H).¹⁹F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -96.83- -101.99(m),-105.54(d,J=13.8Hz).LCMS(m/z+1)265.32。

步驟2：2-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯

對2-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯(14g,53毫莫耳，1當量)和TFA(100ml)之混合物緩慢加入四氟硼酸硝鎓(9.1g,68.9毫莫耳，1.3當量)。經完成後，令混合物於減壓下經濃縮。令殘餘物溶解於EtOAc(200ml)並經鹽水(30ml x 2)沖洗。蒸發有機溶劑。2-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯未經進一步純化而被使用。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.92(d,J=5.8Hz,1H),4.24(s,4H),4.07-3.85(m,5H),2.46-2.34(m,4H),2.31-2.22(m,5H)。

19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -76.44,-121.12(d,J=5.7Hz).LCMS(m/z+1)310.2。

步驟3：2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯

對含有2-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4- 氟-3-硝基苯甲酸N-甲酯(16.5g,53.2莫耳，1當量)之壓力管加入EtOH(200ml)和氯化錫(II)(20.2g,107莫耳，2當量)。令反應物於130℃下經加熱3小時。隨後令該反應物於分佈於水和乙酸乙酯之前於2N NaOH溶液中經攪拌20分鐘。令有機層經鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。經閃爍管柱層析純化以提供2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯(5700mg,39%)。LCMS(m/z+1)270.2。

步驟4：

令含有2-溴吡啶(135μl,1.37毫莫耳，7當量)和THF(3ml)之燒瓶冷卻至-78℃並隨後加入BuLi(0.86ml,1.37毫莫耳，7當量)。經30分鐘後，將溶解於THF(2ml)之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-羧酸甲酯(60mg,0.197毫莫耳，1當量)加入至反應混合物。經完成後，令反應物經驟冷並經EtOAc萃取且經水和飽和氯化銨溶液沖洗。經硫酸鎂乾燥後，經過濾且濃縮至乾燥狀態。藉由逆相HPLC純化。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(dd,J=5.3,1.6Hz,2H),8.13(t,J=8.0Hz,2H),7.84(d,J=8.1 Hz,2H),7.60(dd,J=7.6,5.3Hz,2H),6.43(d,J=6.4Hz,1H),2.24(s,3H),2.07(s,3H).19FNMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.88,-137.06.LCMS(m/z+1)431.92。

實施例170、實施例171及實施例172 5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟-7-(羥基二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮；7-((1H-咪唑-1-基)二(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮；及7-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

可替代地，自(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟苯基)二(吡啶-2-基)甲醇製備GS-652186。對含有(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟苯基)二(吡啶-2-基)甲醇(50mg,0.12毫莫耳，1當量)之微波小管加入THF(5ml)和CDI(30mg,0.185毫莫耳，1.5當量)。令混合物於微波反應器中經加熱至120℃達30分鐘。令該反應物經真空濃縮並經HPLC純化。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.65(ddt,J=5.4,1.6,0.7Hz,2H),8.33-8.14(m,2H),7.92(dt,J=8.1,0.9Hz,2H),7.68(ddt,J=7.3,5.4,0.9Hz,2H),6.39(d,J=6.4Hz,1H),2.24(s,4H),2.06(s,4H).19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.95,-136.55(d,J=6.2Hz)。

LCMS(m/z+1)431.92。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.50(t,J=1.5Hz,0H),8.67(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,1H),7.96-7.79(m,1H),7.54(t,J=1.8Hz,0H),7.47(ddd,J=7.7,4.7,0.9Hz,1H),7.03(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),5.92(d,J=6.3Hz,0H),2.23(d,J=0.9Hz,1H),2.05(d,J=0.9Hz,1H)。

19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ -77.74,-134.19(d,J=6.2Hz).LCMS(m/z+1)482.17。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.70(dt,J=4.8,1.3Hz,1H),6.98(td,J=7.8,1.9Hz,1H),6.50(ddd,J=7.6,4.9,1.1Hz,1H),6.45(d,J=7.9Hz,1H),5.83(d,J=6.5Hz,1H),5.16(s,1H),1.44(d,J=0.9Hz,2H),1.27(d,J=0.8Hz,2H).¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -78.29,-128.15,-140.19(d,J=6.3Hz).LCMS(m/z+1)416.19。

實施例173和實施例174 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-羥基-2,4-二甲基戊-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-異丁醯基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-羧酸甲酯(100mg,0.35毫莫耳)溶解於THF(5ml)中並於室溫下經攪拌且隨後加入異丙基溴化鎂(0.87ml,2.0毫莫耳)。於1小時間隔加入Grignard試劑直至起始物耗盡。一旦完全後，令粗反應混合物經去離子水驟冷並經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥，經過濾，經真空濃縮且經HPLC純化。

C19H25N3O3.344.2(m/z+1).1H NMR(400MHz,cd3od)δ 6.88(d,J=1.4Hz,1H),6.70(s,1H),2.39(s,3H),2.34(dd,J=13.4,6.7Hz,2H),2.23(s,3H),0.91(d,J=6.7Hz,6H),0.85(d,J=6.8Hz,6H)。

C16H17N3O₃.300.1(m/z+1).¹H NMR(400MHz,cd₃od)δ 7.59(s,1H),7.20(d,J=1.3Hz,1H),3.68(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。

實施例175 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-羥基-1-(吡啶-2-基)戊基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於-78℃下令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯溶液與n-BuLi(1.5當量)反應。令反應物經攪拌15分鐘並經1M HCl驟冷，經濃縮，溶解於乙醇(1ml)和4M HCl之二噁烷溶液(0.5ml)且經加熱至80℃達1小時。令反應混合物經濃縮並經逆相HPLC純化以生成所欲之產物。

C22H24N4O3.393.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.68(s,1H),9.89(d,J=1.9Hz,1H),8.56(d,J=4.9Hz,1H),7.88(d,J=7.7Hz,2H),7.37(s,1H),6.96(d,J=1.6Hz,1H),6.74(d,J=1.5Hz,1H),2.34(m,4H),2.15(s,3H),1.37-1.22(m,4H),1.22-1.01 (m,1H),0.80(t,J=7.0Hz,4H)。

實施例176

室溫下令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(360mg,0.79毫莫耳)和對甲苯磺醯基甲基異氰化物(183.95mg,0.94毫莫耳)之甲醇(5ml)溶液經隔夜攪拌。令反應混合物經濃縮並加入1M HCl水溶液(3ml)和濃HCl(3ml)。令該反應混合物經攪拌30分鐘，經濃縮並經逆相HPLC純化以生成2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2-羥基-2-(吡啶-2-基)乙醛(277mg,91%)。

於0℃下將乙基溴化鎂(3M,0.61ml,1.84毫莫耳)加入至2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2-羥基-2-(吡啶-2-基)乙醛(120mg,0.31毫莫耳)之甲基-THF溶液中。經15分鐘後，令反應混合物經1M HCl驟冷，經濃縮且該反應混合物之一部分經逆相HPLC純化以生成主要之非鏡像異構物4-(1,2-二羥基-1-(吡啶-2-基)丁基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

4-(1,2-二羥基-1-(吡啶-2-基)丁基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C21H22N4O4.395.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.73-10.59(m,1H),9.81(s,1H),8.63(d,J=4.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.11(d,J=1.7Hz,1H),6.77(s,1H),4.39(d,J=9.6Hz,1H),2.34(s,3H),2.15(s,3H),1.40-1.14(m,2H),0.86(t,J=7.3Hz,3H)。

將Dess-Martin過碘烷(90mg,0.24毫莫耳)加入至4-(1,2-二羥基-1-(吡啶-2-基)丁基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(50mg,0.12毫莫耳)於二氯甲烷和THF之混合液的溶液中。室溫下令反應物經攪拌72小時，經濃縮且經逆相HPLC純化。令產物之一部分溶解於濃HCl(0.1ml)和乙醇(1ml)中，於80℃下經加熱3小時且經濃縮以生成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-羥基-2-側氧基-1-(吡啶-2-基)丁基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C21H20N4O4.393.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.73(s,1H),9.87(s,1H),8.62-8.39(m,1H),7.89(t,J=7.9Hz,1H),7.61(d,J=7.9Hz,1H), 7.50-7.27(m,1H),6.83(s,1H),6.40(s,1H),2.83(dd,J=18.2,8.0Hz,2H),2.27(s,3H),2.07(s,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。

實施例177 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(5,5,5-三氟-1,2-二羥基-1-(吡啶-2-基)戊基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

使用三氟甲基乙基溴化鎂以替代乙基溴化鎂，類似地製備下述2個非鏡像異構物。

主要之非鏡像異構物：C₂₂H₂₁F₃N₄O₄.463.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.67(s,1H),9.80(d,J=6.8Hz,1H),8.59(s,1H),7.91(s,1H),7.76(s,1H),7.39(s,1H),7.06(s,1H),6.76(s,1H),4.58(d,J=9.9Hz,1H),2.40-2.50(m,2H),2.42-2.30(m,3H),2.13(s,3H),1.48(m,2H)。

次要之非鏡像異構物：C₂₂H₂₁F₃N₄O₄.463.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.59(s,1H),10.03(s,1H),8.56(dd,J=5.4,1.7Hz,1H),7.52(s,1H),6.64(d,J=1.6Hz,1H),6.41(s,1H),5.07(s,1H),2.40 (m,2H)2.17(s,3H),1.99(s,3H),1.65(d,J=15.9Hz,2H)。

實施例178 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-1-羥基丙基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於氮氣下令6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(100mg,0.26毫莫耳)、五氟碘乙烷(350mg,1.42毫莫耳)及DMF之溶液冷卻至-15℃。加入四(二甲基胺基)乙烯(0.33ml,1.42毫莫耳)並令反應混合物經太陽燈照射。生成厚沉澱物並經30分鐘後，令反應混合物經乙酸乙酯稀釋並經過濾。令濾液經水沖洗並令有機層經濃縮且溶解於乙醇(3ml)和4M HCl之二噁烷溶液(1ml)中並經加熱至70℃達1小時。令反應混合物經濃縮並經逆相HPLC純化以生成呈白色粉末之所欲產物。

C15H12F5N3O3.378.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.02(d,J=2.0Hz,1H),10.82(s,1H),7.14-6.64(m,3H),5.64-5.45(m,1H),2.36(s,3H),2.18 (s,3H)。

實施例179 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

同樣地製備下述化合物：自三氟碘甲烷生成白色粉末之6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C14H12F3N3O3.328.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95-10.85(m,1H),10.82(d,J=1.9Hz,1H),7.11-7.00(m,1H),6.90(dd,J=13.1,3.6Hz,2H),5.43(d,J=8.0Hz,1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H)。

實施例180 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

於-78℃下將丁基鋰(1.08ml,1.6M己烷溶液，2毫莫耳)加入至3,4-二氫-2H-哌喃(0.24ml,3毫莫耳)之THF(15ml)溶液中並令反應混合物回溫至室溫。經攪拌1小時後，令該反應混合物冷卻至-78℃並加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯(200mg,0.4毫莫耳)。令反應物回溫至室溫並經飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，經乙酸乙酯萃取且經矽膠層析純化以生成4-((3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯。於氮氣下令該產物溶解於乙醇並加入Pd/C(80mg)。自反應混合物冒出氫氣達5分鐘並於氫氣和室溫下令反應物經攪拌90分鐘。令反應混合物經氮氣清洗，經通過寅氏鹽過濾，經濃縮，溶解於乙醇(1ml)和4M HCl之二噁烷溶液(0.5ml)且於65℃下經加熱30分鐘。令反應混合物經過濾並經逆相HPLC純化以生成為單一非鏡像異構物之所欲產物。

C₂₃H₂₄N₄O₄.421.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.61(s,1H),9.66(d,J=1.8Hz,1H),8.52(d,J=4.9Hz,1H),7.87(d,J=6.0Hz,2H),7.33(s,1H),7.12(d,J=1.6Hz,1H),6.73(d,J=1.5Hz,1H),4.52(d,J=9.2Hz,1H),3.88(d,J=10.9Hz,1H),3.50(d,J=8.8Hz,1H),2.38(s,3H),2.20(s,3H),1.72(d,J=6.2Hz,1H),1.44(d,J=6.8Hz,4H),0.94(d,J=9.8Hz,1H)。

實施例181 4-(1,6-二羥基-2-側氧基-1-(吡啶-2-基)己基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

分離下述之化合物，其係上述系列反應之副產物。

C₂₃H₂₄N₄O₅.437.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.74(d,J=1.9Hz,1H),9.89(d,J=1.9Hz,1H),8.53(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.87(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.37(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.85-6.77(m,1H),6.41(d,J=1.5Hz,1H),3.27(t,J=6.5Hz,2H),2.82(ddd,J=17.9,8.6,6.2Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),2.26(s,3H),2.07(s,3H),1.55-1.34(m,2H),1.29(td,J=8.8,4.6Hz,2H)。

實施例182 6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-乙氧基-1-羥基-1-(吡啶-2-基)丙基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮

使用乙基乙烯醚以替代2,3-二氫-2H-哌喃，經相似之製備方法生成6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。

C22H24N4O4.409.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.67(d,J=2.1Hz,1H),9.72(s,1H),8.69-8.55(m,1H),7.87(t,J=7.6Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.15(d,J=1.5Hz,1H),6.77(d,J=1.5Hz,1H),4.50(q,J=6.1Hz,1H),3.62-3.44(m,1H),3.26-3.09(m,1H),2.36(s,3H),2.18(s,3H),1.02-0.85(m,6H)。

實施例183 生化α檢測

使用以珠為底質之放大螢光鄰近均質檢測(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(ALPHA))測量溴結構域BRD4_I與乙醯化組織蛋白H4肽之結合。含有組織蛋白H4之胺基酸1至18之合成肽於離胺酸5、8、12及16處經乙醯化且與購自Millipore之生物素(SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-生物素)共軛。BRD4_I表現於大腸桿菌(Escherichia coli)且自該大腸桿菌分離呈N端His₆標記蛋白。使用鎳螯合ALPHA接受者珠(Perkin Elmer)以專一性結合BRD4_1，且使用ALPHA卵白素(streptavidin)供給者珠(Perkin Elmer)，因為卵白素能專一性辨識經生物素化之H4肽。BRD4_1與該肽結合致使該接受者珠與該供給者珠接近，導致ALPHA訊號增強，而破壞該蛋白-肽與小分子抑制劑之交互作用導致ALPHA訊號減弱。於50mM Hepes(pH 7.5)、150mM NaCl、0.1mg/ml BSA、0.01%(v/v)Brij、0.5%(v/v)DMSO、200nM H4肽及15nM BRD4_1蛋白中進行檢測。於25℃下經檢測反應時間60分鐘後，測量20μg/ml卵白素供給者珠與20μg/ml鎳螯合接受者珠之結合。使用Envision盤讀數計(Ex：320nm；Em：570nm；Ex時間：180ms)偵測ALPHA訊號。基於陽性(2μM I-BET)和陰性(DMSO)對照組使數據正常化並由對4種參數方程式之適合劑量-反應曲線計算IC₅₀值。所有IC₅₀值表示最少4個測定之幾何平均值。該檢測通常所產生之結果落於所報告之平均值的3倍內。

生化HTRF檢測

使用均質時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)檢測以測定2個縱排重複溴結構域BRD4_I和BRD4_2與乙醯化組織蛋白H4肽之結合。含有組織蛋白 H4之胺基酸1至18之合成肽於離胺酸5、8、12及16處經乙醯化且與購自Millipore之生物素(SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-生物素)共軛。BRD4_I和BRD4_2表現於大腸桿菌(Escherichia coli)且自該大腸桿菌分離呈N端His₆標記蛋白。經XL665標記之抗His抗體(Cisbio)係用於專一性結合BRD4，且使用經穴狀化合物標記之卵白素蛋白，因為彼能專一性辨識該生物素化H4肽。BRD4與該肽結合導致FRET訊號增強，而破壞該蛋白-肽與小分子抑制劑之交互作用導致FRET訊號減弱。於下述濃度之每種BRD4同功型：60nM BRD4_1和120nM BRD4_2下，於50mM Hepes(pH 7.5)、150mM NaCl、0.1mg/ml BSA、0.01%(v/v)Brij、0.5%(v/v)DMSO及200nM H4肽中進行檢測。於25℃下經檢測反應時間60分鐘後，使用2nM經穴狀化合物標記之卵白素和10nM抗-His-XL665抗體測量結合。使用Envision盤讀數計(Ex：320nm；Em：615/665nm；100μs遲延和200μs讀取窗)偵測TR-FRET訊號。基於陽性(2μM I-BET)和陰性(DMSO)對照組使數據正常化並由對4種參數方程式之適合劑量-反應曲線計算IC₅₀值。所有IC₅₀值表示最少4個測定之幾何平均值。該檢測通常所產生之結果落於所報告之平均值的3倍內。

BRD4-1配體KI和BRD4-2配體KI檢測：

使用均質時間解析螢光共振能量轉移(TR- FRET)檢測以測定2個縱排重複溴結構域BRD4_I和BRD4_2與經Cy5標記之探針/配體(化合物183-A)之結合。

該經標記之配體專一性結合BRD4-1和BRD4-2且可被共有相似或重疊之結合部位的小分子抑制劑取代。BRD4_I和BRD4_2表現於大腸桿菌(Escherichia coli)且自該大腸桿菌純化呈N端His₆標記蛋白。經Eu-穴狀化合物標記之抗-His抗體(Perkin Elmer)係用於專一性結合BRD4。BRD4與該經標記之探針/配體結合導致FRET訊號增強，而藉由小分子抑制劑取代BRD4之該經標記之配體導致FRET訊號減弱。於下述濃度之每種BRD4同功型：2nM BRD4-1和0.5nM BRD4-2下，於50mM Hepes(pH 7.5)、150mM NaCl、0.1mg/ml BSA、0.01%(v/v)Brij、0.5%(v/v)DMSO及10nM經標記之配體中進行檢測。於25℃下經檢測反應時間60分鐘後，使用2nM經Eu-穴狀化合物標記之抗-His抗體測量結合。使用Envision盤讀數計(Ex：320nm；Em：615/665nm；100μs遲延和200μs讀取窗)偵測TR-FRET訊號。基於陽性(2 μM I-BET)和陰性(DMSO)對照組使數據正常化並由對4種參數方程式之適合劑量-反應曲線計算IC₅₀值。所有IC₅₀值表示最少4個測定之幾何平均值。使用競爭性抑制劑作用模式之Cheng和Prusoff方程式，將該IC₅₀值轉化為Ki值(BRD4-抑制劑錯合物之解離常數)。該檢測通常所產生之結果落於所報告之平均值的3倍內。

384孔槽模式之MT-4增生檢測

使用標準化高通量384孔槽檢測模式測試化合物。使用Biomek FX工作站於聚丙烯384孔槽盤中令每一化合物經100% DMSO 3倍系列稀釋，並將0.4μl化合物加入至含有40μl RPMI培養基之檢測盤。將化合物排列呈水平形式，每一化合物呈10種濃度且對每一盤加入8種化合物。由於低DMSO可耐受性，最終DMSO濃度絕不可超過0.5%(v/v)。每一檢測盤含有分別作為陽性和陰性對照組之於RPMI-1640中10μM嘌呤黴素和0.5% DMSO。使用Biotek uFlow工作站(Biotek,Winooski,VT)，加入MT-4細胞(經HTLV-1轉形之人T類淋巴母細胞；NIH助反應試劑程式)，其中每一孔槽體積35μl且含有2,000個細胞，並隨後令該等盤於恆溫箱(設定5% CO₂和90%濕度)中且於37℃下經培育5天。

經5天後，使用Biotek uFlow工作站對該等盤加入22μl細胞力價(CellTiter)Glo(Promega)。隨後將盤置於Perkin Elmer Envision盤讀數計上達5分鐘且隨後讀取螢光訊號。由能導致50%螢光訊號減弱之化合物濃度並使用Pipeline Pilot軟體(Accelrys,San Diego,CA)由非線性回歸計算CC₅₀值(毒性測量)。

c-Myc下調和存活檢測

使用Meso Scale Diagnostic(MSD)技術之酶聯免疫吸附檢測以偵測MM1S細胞(ATCC)所產製之c-Myc量。將MM1S細胞培養於經補充10% FBS(Hyclone)、1%青黴素-鏈黴素(Cellgro)及2-巰乙醇(Gibco)之RPMI-1640培養基(Corning)中並接種於384經組織培養處理之濾膜結合盤(Millipore)，其中密度為40K細胞/孔槽且含有100μl培養基體積之小分子抑制劑或DMSO(0.4%)滴定量。經培育24小時後，令細胞經裂解(1X裂解緩衝劑(Thermo)，經補充蛋白酶和磷酸酶抑制劑混合物(Thermo))並使該等盤經離心(1000rpm,1分鐘)以捕捉經塗覆c-Myc單株抗體(Origene)之MSD盤上之c-Myc。令檢測盤經沖洗(3X Invitrogen沖洗緩衝液)並經c-Myc多株抗體(Abcam)和MSD偵測抗體溶液探測以偵測MSD盤上c-Myc量。使用重組c-Myc蛋白(Prosci)，基於標準曲線報告c-Myc捕捉(pg/ml)。由對4種參數方程式之適合劑量-反應曲線計算EC₅₀值。所有EC₅₀值表示最少4個測定之幾何平均值。該檢測通常所產生之結果落於所報告之平均值的3倍內。

針對MM1S細胞株之細胞存活，將細胞接種於384經組織培養處理盤(Greiner)，其中密度為60K細胞 /孔槽且含有小分子抑制劑或DMSO(0.2%)滴定量。經培育72小時後，藉由對檢測盤加入CellTiter Glo(Promega)以分析細胞之細胞存活。室溫下經培育15分鐘後，使用Envision盤讀數計(Perkin Elmer)分析可見細胞之訊號。由對4種參數方程式之適合劑量-反應曲線計算EC₅₀值。所有EC₅₀值表示最少4個測定之幾何平均值。該檢測通常所產生之結果落於所報告之平均值的3倍內。

結果示於表1和2。“n/a”表示該化合物未經檢測。

雖然上述說明描述特定實施態樣和方面，但是熟習此技術之一般人士當能瞭解可發展多種不同之修飾和替代方案。於是，上述之特殊實施態樣和方面僅供說明且不限制本發明之範圍，本發明之範圍係所附申請專利範圍及彼之任何和所有等同體的全部廣度。

<110> 吉李德科學股份有限公司(Gilead Sciences,Inc.)

<120> 作為溴結構域(bromodomain)抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類

<140> TW 103111238

<141> 2014-03-26

<150> US 61/805,995

<151> 2013-03-28

<150> US 61/860,230

<151> 2013-07-30

<160> 1

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 31

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 實驗室製備

<400> 1

Claims

一種式(I)化合物，其中R^1a和R^1b各別獨立為C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵烷基、C₁-C₆鹵烷氧基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₆環烷基或CH₂-C₃-C₆環烷基；R^2a和R^2b各別獨立為H或鹵素；R³為C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀雜芳基或C₅-C₁₀雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或-S(O)₂NHR⁴，其中R⁴為C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或下式基其中 R⁶為H、OH或鹵素；且R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₆雜烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂雜芳基或C₅-C₁₂雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或R⁶為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基；且R⁷和R⁸一起形成與R⁶、R⁷及R⁸各別鍵結之碳呈雙鍵連接之C₁-C₆亞烷基，其中每個該C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；X為N-Q或O；Q為H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、苄基或經取代之苄基；R²⁰各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基、鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂，其中每個脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基係可選擇地經1至5個鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、 -NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂取代；R^a和R^b各別獨立為H或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²¹基取代；或R^a和R^b及與彼等連接之原子一起形成雜環；且R²¹各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基或鹵素；或彼之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係式(Ia) 其中R³為C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀雜芳基或C₅-C₁₀雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或-S(O)₂NHR⁴，其中R⁴為C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或下式基其中R⁶為H、OH或鹵素；且R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₆雜烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂雜芳基或C₅-C₁₂雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或R⁶為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基；且R⁷和R⁸一起形成與R⁶、R⁷及R⁸各別鍵結之碳呈雙鍵連接之C₁-C₆亞烷基，其中每個該C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；Q為H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、苄基或經取代之苄基；R²⁰各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基、鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂，其中每個脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基係可選擇地經1至5個鹵素、側氧基、 -OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂取代；R^a和R^b各別獨立為H或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²¹基取代；或R^a和R^b及與彼等連接之原子一起形成雜環；且R²¹各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基或鹵素；或彼之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係式(Ib) 其中R³為C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀雜芳基或C₅-C₁₀雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或-S(O)₂NHR⁴，其中R⁴為C₁-C₆烷基或C₃-C₇環烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或下式基其中R⁶為H、OH或鹵素；且R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₆雜烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂雜芳基或C₅-C₁₂雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；或R⁶為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基；且R⁷和R⁸一起形成與R⁶、R⁷及R⁸各別鍵結之碳呈雙鍵連接之C₁-C₆亞烷基，其中每個該C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-C₃-C₆環烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂雜芳基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代；R²⁰各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基、鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂，其中每個脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基係可選擇地經1至5個鹵素、側氧基、-OR^a、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、 -OC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-S(O)_0-2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b、-N₃、-CN或-NO₂取代；R^a和R^b各別獨立為H或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基或雜芳基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²¹基取代；或R^a和R^b及與彼等連接之原子一起形成雜環；且R²¹各別獨立為脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基或鹵素；或彼之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R³係下式基其中R⁶為H、OH或鹵素；且R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₆雜烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂雜芳基或C₅-C₁₂雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。
如請求項4之化合物，其中R⁶為OH。
如請求項4之化合物，其中R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₆雜烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂雜芳基或C₅-C₁₂雜芳基烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。
如請求項4之化合物，其中R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基、C₆芳基或C₆雜芳基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。
如請求項4之化合物，其中R⁷和R⁸各別獨立為C₆芳基或C₆雜芳基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。
如請求項4之化合物，其中R⁷和R⁸各別獨立為C₁-C₆烷基，每個該等基係可選擇地經1至5個R²⁰基取代。
一種化合物，其選自下述：
一種化合物，其選自下述：
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽和醫藥上可接受之載劑。
一種如請求項1至11中任一項之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽於製備藥物之用途，該藥物係用於治療人體之對抑制含有溴結構域之蛋白有反應之疾病或症狀。
如請求項13之用途，其中該含有溴結構域之蛋白係BRD4。
如請求項13之用途，其中該疾病或症狀係結腸、直腸、前列腺、肺、胰、肝、腎、子宮頸、胃、卵巢、乳房、皮膚、腦、腦膜或中樞神經系統之實體腫瘤。
如請求項13之用途，其中該疾病或症狀係B細胞淋巴瘤。
如請求項13之用途，其中該疾病或症狀係瀰漫性大型B細胞淋巴瘤或伯基特(Burkitt)氏淋巴瘤。