RS63656B1 - Kondenzovano heterociklično jedinjenje - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novo jedinjenje koje ima inhibitorno dejstvo protiv cdc2-slične kinaze (cdc2-slična kinaza; u daljem tekstu ponekad skraćeno kao CLK), ili njegovu so. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na lek koji sadrži jedinjenje ili njegovu so i koji se koristi za prevenciju ili lečenje bolesti povezanih sa CLK kao što je kancer.

STANJE TEHNIKE

[0002] Abnormalna kontrola alternativnog mehanizma splajsinga je prijavljena kod različitih bolesti kao što su neurodegenerativna bolest, amiotrofna lateralna skleroza i kancer. Posebno kod kancera, pokazalo se da varijante spajanja specifične za kancer proizvedene abnormalnim alternativnim splajsingom igraju važnu ulogu u preživljavanju i invaziji kancera. Poslednjih godina pokazano je da konstitutivni faktori splajseozoma kao što su SF3B1, SRSF2 i U2AF1 mutiraju sa visokom frekvencijom u sindromu osteomijelodisplazije. Ovi nalazi ukazuju da kontrola alternativnog mehanizma splajsinga igra važnu ulogu kod kancera.

[0003] Kinaza porodice CLK je tip bispecifične protein kinaze koja zadržava i aktivnost serin/treonin kinaze i aktivnost tirozin kinaze, i uključuje četiri tipa kinaze: CLK1 do CLK4. CLK fosforiliše SR proteine kao što je SRSF1 da bi kontrolisala lokalizaciju proteina, tako da se kontroliše mehanizam regulacije splajsinga pomoću SR proteina. Pokazalo se da regulisanjem alternativnog splajsinga inhibicijom aktivnosti CLK kinaze, signali bitni za preživljavanje kancera mogu biti sprečeni da inhibiraju rast ćelija kancera. Pored toga, pokazalo se da CLK2 deluje kao onkogen kod kancera dojke. Stoga, inhibicija aktivnosti kinaze CLK može biti obećavajući tretman za kancer.

[0004] Patentna literatura 1 i 2 otkriva fuzionisano heterociklično jedinjenje kao jedinjenje koje ima inhibitorno dejstvo na tirozin kinazu. Patentna literatura 3 i 4 otkrivaju fuzionisano heterociklično jedinjenje koje ima druge farmakološke aktivnosti. Patentna literatura 5 otkriva derivate 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, koji su supstituisani na C6 sa 8 do 10 -članom delimično zasićenom heterocikličnom grupom koja ima 1 do 3 atoma azota. Ova jedinjenja su opisana kao korisna u lečenju kancera.

SPISAK CITIRANE LITERATURE

PATENTNA LITERATURA

[0005]

PATENTNA LITERATURA 1: WO 00/71129

PATENTNA LITERATURA 2: WO 2004/009784

PATENTNA LITERATURA 3: WO 2014/143610

PATENTNA LITERATURA 4: WO 2012/003576

PATENTNA LITERATURA 5 EP 2308 877:

REZIME PRONALASKA

TEHNIČKI PROBLEM

[0006] Predmet ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenje koje ima odlično inhibitorno dejstvo na CLK i koje je zadovoljavajuće kao farmaceutski proizvod.

REŠENJE PROBLEMA

[0007] Pronalazači ovog pronalaska su otkrili da jedinjenje predstavljeno sledećom formulom ili njegova so ima odličnu inhibitornu aktivnost na CLK, i da je korisno za prevenciju i lečenje kancera i slično. Na osnovu ovog nalaza, pronalazači predmetnog pronalaska su sproveli intenzivne studije koje su dovele do završetka ovog pronalaska. To jest, ovaj pronalazak je sledeći.

[0008]

[1] Jedinjenje predstavljeno formulom (I), ili

njegova so ili hidrat (ovde ponekad skraćeno kao "jedinjenje (I)"):

[Hemijska formula I]

[u kome

R<1>predstavlja C1-6alkil grupu izborno koja ima 1 do 3 hidroksi grupe;

R<2>predstavlja C1-6alkil grupu koja ima 1 do 3 peto- ili šestočlane monociklične aromatične heterociklične grupe koje izborno imaju 1 do 3 izborno halogenovane C1-6alkil grupe;

R<6>i R<7>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika; i gde je prsten biciklični aromatični heterociklični prsten predstavljen sledećom formulom (1).

u kome

R<3>je atom vodonika;

R<4>je (a) amino grupa, (a') amino grupa monosupstituisana ili disupstituisana sa C1-6alkil grupom,

ili (b) C1-6alkoksi grupa, i

X je N.

[2] Jedinjenje [1], koje je 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin, ili njegova so ili hidrat.

[3] Jedinjenje [1], koje je 1-((5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin, ili njegova so ili hidrat.

[4] Jedinjenje [1], koje je 1-((5-(1,1-difluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin, ili njegova so ili hidrat.

[5] Jedinjenje [1], koje je 1-((5-((1R)-1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin, ili njegova so ili hidrat.

[6] Lek uključujući jedinjenje, ili njegovu so ili hidrat prema bilo kom od [1] do [5].

[7] Lek prema [6] koji je inhibitor CLK za primenu u prevenciji i lečenju kancera.

[8] Lek prema [6] za upotrebu kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za kancer.

[9] Jedinjenje, ili njegova so ili hidrat prema bilo kom od [1] do [5] za upotrebu u prevenciji i lečenju kancera.

[10] Upotreba jedinjenja ili njegove soli ili hidrata prema [1] za proizvodnju profilaktičkog ili terapeutskog sredstva za upotrebu u prevenciji ili lečenju kancera, pri čemu proizvodnja sadrži korak kombinovanja jedinjenja, ili njegovog hidrata ili soli prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 sa aditivom kao što je ekscipijens, vezujuće sredstvo, sredstvo za raspadanje, lubrikant, zaslađivač, surfaktant, suspendujući agens, emulgator, boja, konzervans, miris, korigent, stabilizator ili modifikator viskoziteta.

KORISNI EFEKTI PRONALASKA

[0009] Jedinjenje (I) ima odlično inhibitorno dejstvo CLK i korisno je za prevenciju i lečenje kancera i slično.

OPIS PRIMERA IZVOĐENJA

[0010] U daljem tekstu, jedinjenja iz ovog pronalaska, postupci za njihovu proizvodnju i njihova upotreba biće detaljno opisani.

[0011] Definicija svakog supstituenta koji se koristi u ovoj specifikaciji je detaljno opisana u nastavku. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaki supstituent ima sledeću definiciju.

[0012] U ovoj specifikaciji, primeri "atoma halogena" uključuju fluor, hlor, brom i jod.

[0013] U ovoj specifikaciji, primeri alkil grupa" uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil i 2-etilbutil.

[0014] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkil grupe" uključuju C1-6alkil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metil, hlorometil, difluorometil, trihlorometil, trifluorometil, etil, 2bromoetil, 2,2,2-trifluoroetil, tetrafluoroetil, pentafluoroetil, propil, 2,2-difluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil, izopropil, butil, 4,4,4-trifluorobutil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 5,5,5-trifluoropentil, heksil i 6,6,6-trifluoroheksil.

[0015] U ovoj specifikaciji, primeri alkenil grupe" uključuju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 3-heksenil i 5-heksenil. U ovoj specifikaciji, primeri "C2-6alkinil grupe" uključuju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksil 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i 4-metil-2-pentinil.

[0016] U ovoj specifikaciji, primeri cikloalkil grupe" uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil i adamantil.

[0017] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C3-10cikloalkil grupe" uključuju C3-10cikloalkil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju ciklopropil, 2,2-difluorociklopropil, 2,3-difluorociklopropil, ciklobutil, difluorociklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.

[0018] U ovoj specifikaciji, primeri cikloalkenil grupe" uključuju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil.

[0019] U ovoj specifikaciji, primeri „C6-14aril grupe" uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril i 9-antril.

[0020] U ovoj specifikaciji, primeri aralkil grupe" uključuju benzil, fenetil, naftilmetil i fenilpropil.

[0021] U ovoj specifikaciji, primeri „C1-6alkoksi grupe" uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.

[0022] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkoksi grupe" uključuju C1-6alkoksi grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, izobutoksi, sec-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.

[0023] U ovoj specifikaciji, primeri cikloalkiloksi grupe" uključuju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi.

[0024] U ovoj specifikaciji, primeri alkiltio grupe" uključuju metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, pentiltio i heksiltio.

[0025] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkiltio grupe" uključuju C1-6alkiltio grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio i heksiltio.

[0026] U ovoj specifikaciji, primeri alkil-karbonil grupe" uključuju acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, heksanoil i heptanoil.

[0027] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkil-karbonil grupe" uključuju C1-6alkil-karbonil grupu koja izborno koja 1 do 7, poželjno 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju acetil, hloroacetil, trifluoroacetil, trihloroacetil, propanoil, butanoil, pentanoil i heksanoil.

[0028] U ovoj specifikaciji, primeri alkoksi-karbonil grupe" uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil i heksiloksikarbonil.

[0029] U ovoj specifikaciji, primeri aril-karbonil grupe" uključuju benzoil, 1-naftoil i 2-naftoil.

[0030] U ovoj specifikaciji, primeri aralkil-karbonil grupe" uključuju fenilacetil i fenilpropionil.

[0031] U ovoj specifikaciji, primeri "5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe" uključuju nikotinoil, izonikotinoil, tenoil i furoil.

[0032] U ovoj specifikaciji, primeri "3- do 14-člane ne-aromatične heterociklilkarbonil grupe" uključuju morfolinilkarbonil, piperidinilkarbonil i pirolidinilkarbonil.

[0033] U ovoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe" uključuju metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i N-etil-N-metilkarbamoil.

[0034] U ovoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe" uključuju benzilkarbamoil i fenetilkarbamoil.

[0035] U ovoj specifikaciji, primeri alkilsulfonil grupe" uključuju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, sek-butilsulfonil i terc-butilsulfonil.

[0036] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkilsulfonil grupe" uključuju C1-6alkilsulfonil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metilsulfonil, difluorometilsulfonil, trifluorometilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, 4,4,4-trifluorobutilsulfonil, pentilsulfonil i heksilsulfonil.

[0037] U ovoj specifikaciji, primeri arilsulfonil grupe" uključuju fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil i 2-naftilsulfonil.

[0038] U ovoj specifikaciji, primeri "supstituenta" uključuju atom halogena, cijano grupu, nitro grupu, izborno supstituisanu ugljovodoničnu grupu, izborno supstituisanu heterocikličnu grupu, acil grupu, izborno supstituisanu amino grupu, izborno supstituisanu karbamoil grupu, izborno supstituisanu tiokarbamoil grupu, izborno supstituisanu sulfamoil grupu, izborno supstituisanu hidroksi grupu, izborno supstituisanu sulfanil (SH) grupu i izborno supstituisanu silil grupu.

[0039] U ovoj specifikaciji, primeri "ugljovodonične grupe" (uključujući "ugljovodoničnu grupu" od "izborno supstituisane ugljovodonične grupe") uključuju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, C2-6alkinil grupu, C3-10cikloalkil grupu, C3-10cikloalkenil grupu, C6-14aril grupu i C7-16aralkil grupu.

[0040] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane ugljovodonične grupe" uključuju ugljovodoničnu grupu koja izborno ima supstituent(e) izabrane iz sledeće grupe supstituenta A.

[grupa supstituenta A]

[0041]

(1) atom halogena,

(2) nitro grupa,

(3) cijano grupa,

(4) okso grupa,

(5) hidroksi grupa,

(6) izborno halogenisana C1-6alkoksi grupa,

(7) C6-14ariloksi grupa (npr. fenoksi, naftoksi),

(8) C7-16aralkiloksi grupa (npr. benziloksi),

(9) 5- do 14-člana aromatična heterocikliloksi grupa (npr. piridiloksi),

(10) 3- do 14-člana nearomatična heterocikliloksi grupa (npr. morfoliniloksi, piperidiniloksi), (11) C1-6alkil-karboniloksi grupa (npr. acetoksi, propanoiloksi),

(12) C6-14aril-karboniloksi grupa (npr. benzoiloksi, 1-naftoiloksi, 2-naftoiloksi),

(13) C1-6alkoksi-karboniloksi grupa (npr. metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi),

(14) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoiloksi grupa (npr. metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi, dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi),

(15) C6-14aril-karbamoiloksi grupa (npr. fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi),

(16) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarboniloksi grupa (npr. nikotinoiloksi),

(17) 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklilkarboniloksi grupa (npr. morfolinilkarboniloksi, piperidinilkarboniloksi),

(18) izborno halogenisani C1-6alkilsulfoniloksi grupa (npr. metilsulfoniloksi, trifluorometilsulfoniloksi),

(19) C6-14arilsulfoniloksi grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupom (npr. fenilsulfoniloksi, toluensulfoniloksi),

(20) izborno halogenisana C1-6alkiltio grupa,

(21) 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa,

(22) 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa,

(23) formil grupa,

(24) karboksi grupa,

(25) izborno halogenisana C1-6alkil-karbonil grupa,

(26) C6-14aril-karbonil grupa,

(27) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa,

(28) 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklilkarbonil grupa,

(29) C1-6alkoksi-karbonil grupa,

(30) C6-14ariloksi-karbonil grupa (npr. feniloksikarbonil, 1-naftiloksikarbonil, 2-naftiloksikarbonil),

(31) C7-16aralkiloksi-karbonil grupa (npr. benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil),

(32) karbamoil grupa,

(33) tiokarbamoil grupa,

(34) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa,

(35) C6-14aril-karbamoil grupa (npr. fenilkarbamoil),

(36) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbamoil grupa (npr., piridilkarbamoil, tienilkarbamoil),

(37) 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklilkarbamoil grupa (npr. morfolinilkarbamoil, piperidinilkarbamoil),

(38) izborno halogenisana C1-6alkilsulfonil grupa,

(39) C6-14arilsulfonil grupa,

(40) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfonil grupa (npr., piridilsulfonil, tienilsulfonil), (41) izborno halogenisana C1-6alkilsulfinil grupa,

(42) C6-14arilsulfinil grupa (npr. fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil),

(43) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfinil grupa (npr., piridilsulfinil, tienilsulfinil), (44) amino grupa,

(45) mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (npr. metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),

(46) mono- ili di-C6-14arilamino grupa (npr. fenilamino),

(47) 5- do 14-člana aromatična heterociklilamino grupa (npr., piridilamino),

(48) C7-16aralkilamino grupa (npr. benzilamino),

(49) formilamino grupa,

(50) C1-6alkil-karbonilamino grupa (npr. acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil)amino grupa (npr. N-acetil-N-metilamino),

(52) C6-14aril-karbonilamino grupa (npr. fenilkarbonilamino, naftilkarbonilamino),

(53) C1-6alkoksi-karbonilamino grupa (npr. metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, terc-butoksikarbonilamino),

(54) C7-16aralkiloksi-karbonilamino grupa (npr. benziloksikarbonilamino),

(55) C1-6alkilsulfonilamino grupa (npr. metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),

(56) C6-14arilsulfonilamino grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupom (npr. fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino),

(57) izborno halogenisana C1-6alkil grupa,

(58) C2-6alkenil grupa,

(59) C2-6alkinil grupa,

(60) C3-10cikloalkil grupa,

(61) C3-10cikloalkenil grupa i

(62) C6-14aril grupa.

[0042] Broj gore navedenih supstituenata u "izborno supstituisanoj ugljovodoničkoj grupi" je, na primer, 1 do 5, poželjno 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, odgovarajući supstituenti mogu biti isti ili različiti.

[0043] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklične grupe" (uključujući "heterocikličnu grupu" od "izborno supstituisane heterociklične grupe") uključuju (i) aromatičnu heterocikličnu grupu, (ii) nearomatičnu heterocikličnu grupu i (iii) 7 - do 10-člane premošćene heterociklične grupe, od kojih svaka sadrži, kao atom koji čini prsten, pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma izabrana između atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0044] U ovoj specifikaciji, primeri "aromatične heterociklične grupe" (uključujući "5- do 14-

1

članu aromatičnu heterocikličku grupu") uključuju 5- do 14-članu (poželjno 5- do 10-članu) aromatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao npr. atom koji čini prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma izabrana između atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0045] Poželjni primeri "aromatične heterociklične grupe" uključuju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe kao što su tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, piridinil, pirazidinil, pirazidinil, pirazidinil, 2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil i slično; i

8- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) aromatične heterociklične grupe kao što su benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, oksazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazopirazinil, imidazopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, pirolopirimidinil, pirazolopirimidinil, oksazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolotriazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoksatiinil, indolil, izoindolil, 1H-indazolil, purinil, izohinolil, hinolil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil i slično.

[0046] U ovoj specifikaciji, primeri "nearomatične heterociklične grupe" (uključujući "3- do 14-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu") uključuju 3- do 14-članu (poželjno 4- do 10-članu) ne-aromatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao atom koji čini prsten, pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma izabrana između atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0047] Poželjni primeri "nearomatične heterociklične grupe" obuhvataju 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe kao što su aziridinil, oksiranil, tiiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroizotiazolil, tetrahidrooksazolil, tetrahidroizooksazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropiridazinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oksepanil, azokanil, diazokanil i slično; i

9- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) ne-aromatične heterociklične grupe kao što su dihidrobenzofuranil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzotiazolil, dihidrobenzizotiazolil, dihidronafto[2,3-b]tienil, tetrahidroizohinolil, tetrahidrohinolil, 4H-hinolizinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrothieno[2,3-c]piridinil, tetrahidrobenzazepinil, tetrahidrohinoksalinil, tetrahidrofenantridinil, heksahidrofenotiazinil, heksahidrofenoksazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidrohinazolinil, tetrahidrocinolinil, tetrahidrokarbazolil, tetrahidroβ-karbolinil, tetrahidroakridinil, tetrahidrofenazinil, tetrahidrotioksantenil, oktahidroizohinolil i slično.

[0048] U ovoj specifikaciji, poželjni primeri "7- do 10-člane premošćene heterociklične grupe" uključuju hinuklidinil i 7-azabiciklo[2.2.1]heptanil.

[0049] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklične grupe koja sadrži azot" uključuje "heterocikličnu grupu" koja sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji čini prsten.

[0050] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane heterociklične grupe" uključuju heterocikličnu grupu koja izborno ima supstituent(e) izabrane iz gore pomenute grupe supstituenta A.

[0051] Broj supstituenata u "izborno supstituisanoj heterocikličnoj grupi" je, na primer, 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, odgovarajući supstituenti mogu biti isti ili različiti.

[0052] U ovoj specifikaciji, primeri "acil grupe" uključuju formil grupu, karboksi grupu, karbamoil grupu, tiokarbamoil grupu, sulfino grupu, sulfo grupu, sulfamoil grupu i fosfono grupu, od kojih svaka izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C3-10cikloalkenil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe i 3- do 14-člane ne-aromatične heterociklične grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, izborno halogenovane C1-6alkoksi grupe, hidroksi grupe, nitro grupe, cijano grupe, amino grupe i karbamoil grupe".

[0053] Primeri "acil grupe" takođe uključuju ugljovodonik-sulfonil grupu, heterociklilsulfonil grupu, ugljovodonik-sulfinil grupu i heterociklilsulfinil grupu.

[0054] Ovde ugljovodonik-sulfonil grupa označava sulfonil grupu vezanu za ugljovodoničnu grupu, heterociklilsulfonil grupa označava sulfonil grupu vezanu za heterocikličnu grupu, ugljovodonik-sulfinil grupa označava sulfinil grupu vezanu za ugljovodoničnu grupu, heterociklilsulfinil grupa označava sulfinil grupu vezanu za heterocikličnu grupu.

[0055] Poželjni primeri "acil grupe" uključuju formil grupu, karboksi grupu, C1-6alkilkarbonil grupu, C2-6alkenil-karbonil grupu (npr., krotonoil), C3-10cikloalkil-karbonil grupu (npr. ciklobutankarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonil, cikloheptankarbonil), C3-

10cikloalkenil-karbonil grupu (npr. 2-cikloheksenkarbonil), C6-14aril-karbonil grupu, C7-16aralkil-karbonil grupa, 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbonil grupu, 3- do 14-članu ne-aromatičnu heterociklilkarbonil grupu, C1-6alkoksi-karbonil grupu, C6-14ariloksi-karbonil grupu (npr. feniloksikarbonil, naftiloksikarbonil), C7-16aralkiloksi-karbonil grupu (npr. benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil), karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenil-karbamoil grupu (npr., dijalikarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupu (npr., ciklopropilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu (npr. fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (npr., piridilkarbamoil), tiokarbamoil grupu, monoili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (npr. metiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), mono- ili di-C2-6alkenil-tiokarbamoil grupu (npr., dialiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupu (npr. ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), monoili di-C6-14aril-tiokarbamoil grupu (npr. feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkiltiokarbamoil grupu (npr. benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltiokarbamoil grupu (npr. piridiltiokarbamoil), sulfino grupu, C1-6alkilsulfinil grupu (npr. metilsulfinil, etilsulfinil), sulfo grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, C6-14arilsulfonil grupu, fosfono grupa i mono- ili di-C1-6alkilfosfono grupu (npr. dimetilfosfono, dietilfosfono, diizopropilfosfono, dibutilfosfono).

[0056] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane amino grupe" uključuju amino grupu koja izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od sledećih: C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C3-10cikloalkil grupa, C6-14aril grupa, C7-16aralkil grupa, C1-6alkil-karbonil grupa, C6-

14aril-karbonil grupa, C7-16aralkil-karbonil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa, 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklilkarbonil grupa, C1-6alkoksi-karbonil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa i C6-14arilsulfonil grupa, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenta A".

[0057] Poželjni primeri izborno supstituisane amino grupe uključuju amino grupu, mono- ili di-(izborno halogenisanu C1-6alkil)amino grupu (npr. metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), mono- ili di-C2-6alkenilamino grupu (npr., dialilamino), mono- ili di-C3-10cikloalkilamino grupu (npr. ciklopropilamino, cikloheksilamino), mono- ili di-C6-14arilamino grupu (npr., fenilamino), mono- ili di-C7-16aralkilamino grupu (npr. benzilamino, dibenzilamino), mono- ili di-(izborno halogenovanu C1-6alkil)-karbonilamino grupu (npr. acetilamino, propionilamino), mono- ili di-C6-14aril-karbonilamino grupu (npr. benzoilamino), mono- ili di-C7-16aralkilkarbonilamino grupu (npr. benzilkarbonilamino), mono- ili di-5- do 14-članu aromatičnu

1

heterociklilkarbonilamino grupu (npr. nikotinoilamino, izonikotinoilamino), mono- ili di-3-do 14-članu ne-aromatičnu heterociklilamino grupu (npr., piperidinilkarbonilamino), monoili di-C1-6alkoksi-karbonilamino grupu (npr. terc-butoksikarbonilamino), 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilamino grupu (npr., piridilamino), karbamoilamino grupu, (mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil)amino grupu (npr. metilkarbamoilamino), (mono- ili di-C7-16aralkilkarbamoil)amino grupu (npr. benzilkarbamoilamino), C1-6alkilsulfonilamino grupu (npr. metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), C6-14arilsulfonilamino grupu (npr. fenilsulfonilamino), (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil)amino grupu (npr. N-acetil-N-metilamino) i (C1-6alkil) (C6-14aril-karbonil)amino grupu (npr. N-benzoil-N-metilamino).

[0058] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane karbamoil grupe" uključuju karbamoil grupu izborno koja ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od sledećih: C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C3-10cikloalkil grupa, C6-14aril grupa, C7-16aralkil grupa, C1-6alkilkarbonil grupa, C6-14aril-karbonil grupa, C7-16aralkil-karbonil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa, 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklilkarbonil grupa, C1-6alkoksi-karbonil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupa, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenta A".

[0059] Poželjni primeri izborno supstituisane karbamoil grupe uključuju karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenil-karbamoil grupu (npr., dialikarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupu (npr., ciklopropilkarbamoil, cikloheksilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu (npr. fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-karbamoil grupu (npr. acetilkarbamoil, propionilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-karbamoil grupu (npr. benzoilkarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (npr. piridilkarbamoil).

[0060] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane tiokarbamoil grupe" uključuju tiokarbamoil grupu izborno koja ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od sledećih: C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C3-10cikloalkil grupa, C6-14aril grupa, C7-16aralkil grupa, C1-6alkilkarbonil grupa, C6-14aril-karbonil grupa, C7-16aralkil-karbonil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa, 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklilkarbonil grupa, C1-6alkoksi-karbonil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupa, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenta A".

[0061] Poželjni primeri izborno supstituisane tiokarbamoil grupe uključuju tiokarbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (npr. metiltiokarbamoil, etiltiokarbamoil, dimetiltiokarbamoil, dietiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), mono- ili di-C2-6alkeniltiokarbamoil grupu (npr., dialiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupu (npr. ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-tiokarbamoil grupu (npr. feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-tiokarbamoil grupu (npr. benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-tiokarbamoil grupu (npr. acetiltiokarbamoil, propioniltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-tiokarbamoil grupu (npr. benzoiltiokarbamoil) i 5- do 14-člana aromatična heterocikliltiokarbamoil grupu (npr. piridiltiokarbamoil).

[0062] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane sulfamoil grupe" uključuju sulfamoil grupu izborno koja ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od sledećih C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C3-10cikloalkil grupa, C6-14aril grupa, C7-16aralkil grupa, C1-6alkilkarbonil grupa, C6-14aril-karbonil grupa, C7-16aralkil-karbonil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa, 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklilkarbonil grupa, C1-6alkoksi-karbonil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupa, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenta A".

[0063] Poželjni primeri izborno supstituisane sulfamoil grupe uključuju sulfamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupu (npr. metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-N-metilsulfamoil), mono- ili di-C2-6alkenil-sulfamoil grupu (npr., dialilsulfamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-sulfamoil grupu (npr., ciklopropilsulfamoil, cikloheksilsulfamoil), mono- ili di-C6-14aril-sulfamoil grupu (npr. fenilsulfamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-sulfamoil grupu (npr. benzilsulfamoil, fenetilsulfamoil), mono- ili di-C1-6alkilkarbonil-sulfamoil grupu (npr. acetilsulfamoil, propionilsulfamoil), mono- ili di-C6-14arilkarbonil-sulfamoil grupu (npr. benzoilsulfamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilsulfamoil grupu (npr., piridilsulfamoil).

[0064] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane hidroksi grupe" uključuju hidroksil grupu izborno koja ima "supstituent izabran od sledećih: C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C3-10cikloalkil grupa, C6-14aril grupa, C7-16aralkil grupa, C1-6alkil-karbonil grupa, C6-14arilkarbonil grupa, C7-16aralkil-karbonil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa, 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklilkarbonil grupa, C1-6alkoksi-karbonil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-C1-6alkilkarbamoil grupa, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa i C6-14arilsulfonil grupa, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe

1

supstituenta A".

[0065] Poželjni primeri izborno supstituisane hidroksi grupe uključuju hidroksi grupu, C1-6alkoksi grupu, C2-6alkeniloksi grupu (npr. aliloksi, 2-buteniloksi, 2-penteniloksi, 3-hekseniloksi), C3-10cikloalkiloksi grupu (npr. cikloheksiloksi), C6-14ariloksi grupu (npr. fenoksi, naftiloksi), C7-16aralkiloksi grupu (npr. benziloksi, fenetiloksi), C1-6alkilkarboniloksi grupu (npr. acetiloksi, propioniloksi, butiriloksi, izobutiriloksi, pivaloiloksi), C6-

14aril-karboniloksi grupu (npr. benzoiloksi), C7-16aralkil-karboniloksi grupu (npr. benzilkarboniloksi), 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (npr. nikotinoiloksi), 3- do 14-člana nearomatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (npr. piperidinkarboniloksi), C1-6alkoksi-karboniloksi grupu (npr. terc-butoksikarboniloksi), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliloksi grupu (npr. piridiloksi), karbamoiloksi grupu, C1-6alkilkarbamoiloksi grupu (npr. metilkarbamoiloksi), C7-16aralkil-karbamoiloksi grupu (npr. benzilkarbamoiloksi), C1-6alkilsulfoniloksi grupu (npr. metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi) i C6-14arilsulfoniloksi grupu (npr. fenilsulfoniloksi).

[0066] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane sulfanil grupe" uključuju sulfanil grupu izborno koja ima "supstituent izabran od sledećih C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C3-10cikloalkil grupa, C6-14aril grupa, C7-16aralkil grupa, C1-6alkil-karbonil grupa, C6-14arilkarbonil grupa i 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenta A" i halogenisane sulfanil grupe.

[0067] Poželjni primeri izborno supstituisane sulfanil grupe uključuju sulfanil (-SH) grupu, C1-6alkiltio grupu, C2-6alkeniltio grupu (npr. aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hekseniltio), C3-10cikloalkiltio grupu (npr. cikloheksiltio), C6-14ariltio grupu (npr. feniltio, naftiltio), C7-16aralkiltio grupu (npr. benziltio, fenetiltio), C1-6alkil-karboniltio grupu (npr. acetiltio, propioniltio, butiriltio, izobutiriltio, pivaloiltio), C6-14aril-karboniltio grupu (npr. benzoiltio), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltio grupu (npr. piridiltio) i halogenovanu tio grupu (npr. pentafluorotio).

[0068] U ovoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane silil grupe" uključuju silil grupu izborno koja ima "1 do 3 supstituenta izabrana od sledećih: C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C3-10cikloalkil grupa, C6-14aril grupa i C7-16aralkil grupa, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenta A".

[0069] Poželjni primeri izborno supstituisane silil grupe uključuju tri-C1-6alkilsilil grupu (npr. trimetilsilil, terc-butil(dimetil)silil).

[0070] U ovoj specifikaciji, primeri alkilen grupe" uključuju -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -

1

CH(CH(CH3)2)-, -(CH(CH3))2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2- i -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-.

[0071] U ovoj specifikaciji, primeri alkenilen grupa" uključuju -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-CH=CH-.

[0072] U ovoj specifikaciji, primeri „C2-6alkinilen grupe" uključuju -C=C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-CH2-CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-C≡C-.

[0073] U ovoj specifikaciji, primeri "ugljovodoničnog prstena" uključuju C6-14aromatični ugljovodonični prsten, C3-10cikloalkan i C3-10cikloalken.

[0074] U ovoj specifikaciji, primeri aromatični ugljovodoničnog prstena" uključuju benzol i naftalen.

[0075] U ovoj specifikaciji, primeri „C3-10cikloalkana" uključuju ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan i ciklooktan.

[0076] U ovoj specifikaciji, primeri „C3-10cikloalkena" uključuju ciklopropen, ciklobuten, ciklopenten, cikloheksen, ciklohepten i ciklookten.

[0077] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklusa" uključuju aromatični heterociklus i nearomatični heterociklus, od kojih svaki sadrži, kao atom koji čini prsten, pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma izabrana između atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.

[0078] U ovoj specifikaciji, primeri "aromatičnog heterociklusa" uključuju 5- do 14-člani (poželjno 5- do 10-člani) aromatični heterociklus koji sadrži, kao atom koji čini prsten, pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Poželjni primeri "aromatičnog heterociklusa" uključuju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterocikluse kao što su tiofen, furan, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazin i slično; i

8- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) aromatične heterocikluse kao što su benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzoksazol, benzizoksazol, benzotiazol, benzizotiazol, benzotriazol, imidazopiridin, tienopiridin, furopiridin, pirolopiridin, pirazolopiridin, oksazolopiridin, tiazolopiridin, imidazopirazin, imidazopirimidin, tienopirimidin, furopirimidin, pirolopirimidin, pirazolopirimidin, oksazolopirimidin, tiazolopirimidin, pirazolopirimidin, pirazolotriazin, nafto[2,3-b]tiofen, fenoksatiin, indol,

1

izoindol, 1H-indazol, purin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, karbazol, β-karbolin, fenantridin, akridin, fenazin, fenotiazin, fenoksazin i slično.

[0079] U ovoj specifikaciji, primeri "nearomatičnog heterociklusa" uključuju 3- do 14-člani (poželjno 4- do 10-člani) nearomatični heterociklus koji sadrži, kao atom koji čini prsten, pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma odabranih od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Poželjni primeri "nearomatičnog heterociklusa" uključuju 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterocikluse kao što su aziridine, oksiran, tiiran, azetidin, oksetan, tietan, tetrahidrotiofen, tetrahidrofuran, pirolin, pirolidin, imidazolin, imidazolidin, oksazolin, oksazolidin, pirazolin, pirazolidin, tiazolin, tiazolidin, tetrahidroizotiazol, tetrahidrooksazol, tetrahidroizoksazol, piperidin, piperazin, tetrahidropiridin, dihidropiridin, dihidrotiopiran, tetrahidropirimidin, tetrahidropiridazin, dihidropiran, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, morfolin, tiomorfolin, azepanin, diazepan, azepin, azokan, diazokan, oksepan i slično; i

9- do 14-člani fuzionisani policiklični (poželjno bi ili triciklični) nearomatični heterociklusi kao što su dihidrobenzofuran, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoksazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzizotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofen, tetrahidroizohinolin, tetrahidrohinolin, 4H-hinolizin, indolin, izoindolin, tetrahidrotieno[2,3-c]piridin, tetrahidrobenzazepin, tetrahidrohinoksalin, tetrahidrofenantridin, heksahidrofenotiazin, heksahidrofenoksazin, tetrahidroftalazin, tetrahidronaftiridin, tetrahidrohinazolin, tetrahidrocinolin, tetrahidrokarbazol, tetrahidro-β-karbolin, tetrahidroakridin, tetrahidrofenazin, tetrahidrotioksanten, oktahidroizohinolin i slično.

[0080] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklusa koji sadrži azot" uključuju "heterociklus" koji sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji čini prsten.

[0081] U ovoj specifikaciji, "grupa preko atoma ugljenika" označava grupu koja ima atomsku vezu na atomu ugljenika; primeri uključuju cijano grupu, ugljovodoničnu grupu koja izborno ima supstituent(e), acil grupu, izborno esterifikovanu karboksil grupu, imidoil grupu koja izborno ima supstituent(e), amidino grupu koja izborno ima supstituent(e), karbamoil grupu izborno koja ima supstituent(e), tiokarbamoil grupu koja izborno ima supstituent(e), heterocikličnu grupu preko atoma ugljenika, koja izborno ima supstituent(e), itd.

[0082] Primeri "heterociklične grupe preko atoma ugljenika" u "heterocikličnoj grupi preko atoma ugljenika, izborno koja ima supstituent(e)" uključuju heterocikličnu grupu koja ima atomsku vezu na atomu ugljenika u "heterocikličnoj grupi".

[0083] Primeri "acil grupe preko atoma ugljenika" uključuju acil grupu koja ima atomsku vezu na atomu ugljenika u "acil grupi"; primeri uključuju formil grupu, karboksil grupu,

1

karbamoil grupu, tiokarbamoil grupu, itd, od kojih svaka izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od sledećih: C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C3-10cikloalkil grupa, C3-10cikloalkenil grupa, C6-14aril grupa, C7-16aralkil grupa, 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa i 3- do 14-člana ne-aromatična heterociklična grupa, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, izborno halogenovane C1-6alkoksi grupe, hidroksi grupe, nitro grupe, cijano grupe, amino grupe i karbamoil grupe".

[0084] U ovoj specifikaciji, "grupa preko atoma azota" označava grupu koja ima atomsku vezu na atomu azota; primeri uključuju heterociklične grupe preko atoma azota (1) nitro grupu, (2) amino grupu izborno koja ima 1 ili 2 od gore opisanih "grupa preko atoma ugljenika", (3) amino grupu koja izborno ima 1 ili 2 "grupa preko atoma azota", (4) heterocikličnu grupu preko atoma azota, izborno koja ima supstituent.

[0085] U ovoj specifikaciji, "grupa preko atoma kiseonika" označava grupu koja ima atomsku vezu na atomu kiseonika; primeri uključuju hidroksi grupu koja izborno ima jednu "grupu preko atoma ugljenika" opisanu gore.

[0086] U ovoj specifikaciji, "grupa preko atoma sumpora" označava grupu koja ima atomsku vezu na atomu sumpora; primeri uključuju sulfanil grupu izborno koja ima jednu "grupu preko atoma ugljenika" ili "grupu preko atoma azota" opisanu iznad, izborno oksidovanu.

[0087] U nastavku će biti detaljno opisana definicija svakog simbola u formuli (I).

[0088] R<1>je C1-6alkil grupa (posebno metil) izborno koja ima 1 do 3 (poželjno 1) hidroksi grupe.

[0089] R<2>je

(I) C1-6alkil grupa (posebno metil) izborno koja ima 1 do 3 (poželjno 1) peto- ili šestočlane monociklične aromatične heterociklične grupe (posebno oksadiazolil (poželjno 1,2,4-oksadiazolil ili 1,3,4-oksadiazolil), tiadiazolil (preferentno 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil ili 1,2,3-tiadiazolil), izoksazolil, tiazolil, triazolil (poželjno 1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil), pirazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil ili oksazolil) koji izborno imaju 1 do 3 (poželjno 1) izborno halogenovana C1-6alkil grupe (posebno metil, difluorometil, trifluorometil, etil, difluoroetil (posebno 1,1-difluoroetil), 2,2,2-trifluoroetil, izopropil, 1-fluoroizopropil ili 1-fluoroetil

R<2>je poželjno

C1-6alkil grupa (posebno metil) koja ima 1 do 3 (poželjno 1) peto- ili šestočlane monociklične aromatične heterociklične grupe (posebno oksadiazolil (poželjno 1,2,4-oksadiazolil ili 1,3,4-oksadiazolil), tiadiazolil (poželjno 1,2,4-tiadiazolil), izoksazolil)

1

koji ima 1 do 3 (poželjno 1) halogenisane C1-6alkil grupe (posebno metil, difluorometil, difluoroetil, fluoroizopropil ili fluoroetil).

[0090] R<6>je atom vodonika.

[0091] R<7>je atom vodonika.

[0092] Prsten A je biciklični aromatični heterociklični prsten predstavljen formulom (1).

[0093] R<3>je atom vodonika;

R<4>je (a) amino grupa izborno monosupstituisana ili disupstituisana sa C1-6alkil grupom (posebno metil), ili

(b) C1-6alkoksi grupa (posebno metoksi).

X je N.

[0094] Poželjno, prsten je biciklični aromatični heterociklični prsten predstavljen sledećom formulom (1)

[Hemijska formula 3]

X je N,

R<3>je atom vodonika, i

R<4>je C1-6alkoksi grupa (posebno metoksi).

[0095] Jedinjenje (A') koje je jedinjenje (A), gde

1) prsten je biciklični aromatični heterociklični prsten formule (1),

R<3>je atom vodonika,

2

R<4>je C1-6alkoksi grupa (posebno metoksi ili etoksi).

[0096] So jedinjenja (I) je poželjno farmakološki prihvatljiva so. Njeni primeri uključuju so sa neorganskom bazom, so sa organskom bazom, so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom i so sa baznom ili kiselom aminokiselinom.

[0097] Poželjni primeri soli sa neorganskom bazom uključuju: so alkalnog metala kao što je natrijumova so, kalijumova so i slično; so zemnoalkalnog metala kao što su kalcijumova so, magnezijumova so i slično; i so aluminijuma i so amonijuma.

[0098] Poželjni primeri soli sa organskom bazom uključuju so sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, trometaminom [tris(hidroksimetil)metilamin], terc-butilaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N,N-dibenziletilendiaminom.

[0099] Poželjni primeri soli sa neorganskom kiselinom uključuju so sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom ili fosfornom kiselinom.

[0100] Poželjni primeri soli sa organskom kiselinom uključuju so sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom kiselina ili p-toluensulfonskom kiselinom.

[0101] Poželjni primeri soli sa baznom aminokiselinom uključuju so sa argininom, lizinom ili ornitinom.

[0102] Poželjni primeri soli sa kiselom aminokiselinom uključuju so sa asparaginskom kiselinom ili glutaminskom kiselinom.

[0103] Postupak za proizvodnju jedinjenja ovog pronalaska biće opisan u nastavku.

[0104] Početni materijal ili reagens koji se koristi u svakom koraku u proizvodnom postupku datom u nastavku i dobijeno jedinjenje mogu svaki da formiraju so. Primeri takve soli obuhvataju istu kao i prethodno pomenutu so jedinjenja iz ovog pronalaska i slično.

[0105] Kada je jedinjenje dobijeno u svakom koraku slobodno jedinjenje, ovo jedinjenje se može konvertovati u so od interesa postupkom koji je sam po sebi poznat u tehnici. Naprotiv, kada je jedinjenje dobijeno u svakom koraku so, ova so se može konvertovati u slobodni oblik ili drugu vrstu soli od interesa postupkom koji je sam po sebi poznat u tehnici.

[0106] Jedinjenje dobijeno u svakom koraku može se koristiti u sledećoj reakciji u obliku njegovog reakcionog rastvora ili nakon što se dobije kao sirov proizvod. Alternativno, jedinjenje dobijeno u svakom koraku može biti izolovano i/ili prečišćeno iz reakcione smeše pristupom separacije kao što je koncentrovanje, kristalizacija, rekristalizacija, destilacija, ekstrakcija rastvaračem, frakcionisanje, hromatografija ili slično prema rutinskom postupku.

[0107] Ako je početni materijal ili jedinjenje reagensa za svaki korak komercijalno dostupno, komercijalno dostupan proizvod se može koristiti direktno.

[0108] U reakciji svakog koraka, vreme reakcije može da se razlikuje u zavisnosti od reagensa ili rastvarača koji se koristi i obično je od 1 minuta do 48 sati, poželjno 10 minuta do 8 sati, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0109] U reakciji svakog koraka, reakciona temperatura može da se razlikuje u zavisnosti od reagensa ili rastvarača koji se koristi i obično je -78°C do 300°C, poželjno -78°C do 150°C, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0110] U reakciji svakog koraka, pritisak se može razlikovati u zavisnosti od reagensa ili rastvarača koji se koristi i obično je 1 atm do 20 atm, poželjno 1 atm do 3 atm, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0111] U reakciji svakog koraka, može se koristiti aparat za mikrotalasnu sintezu, na primer, Initiator proizvođača Biotage Japan Ltd. Reakciona temperatura može da se razlikuje u zavisnosti od reagensa ili rastvarača koji se koristi i obično je sobna temperatura do 300°C, poželjno 50°C do 250°C, osim ako nije drugačije naznačeno. Reakciono vreme može da se razlikuje u zavisnosti od reagensa ili rastvarača koji se koristi i obično je 1 minut do 48 sati, poželjno 1 minut do 8 sati, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0112] U reakciji svakog koraka, reagens se koristi u količini od 0,5 ekvivalenata do 20 ekvivalenata, poželjno 0,8 ekvivalenata do 5 ekvivalenata, u odnosu na supstrat, osim ako nije drugačije naznačeno. U slučaju korišćenja reagensa kao katalizatora, reagens se koristi u količini od 0,001 ekvivalenta do 1 ekvivalenta, poželjno 0,01 ekvivalenta do 0,2 ekvivalenta, u odnosu na supstrat. Kada reagens služi i kao rastvarač reakcije, reagens se koristi u količini rastvarača.

[0113] U reakciji svakog koraka, ova reakcija se izvodi bez rastvarača ili rastvaranjem ili suspenzijom u odgovarajućem rastvaraču, osim ako nije drugačije naznačeno. Specifični primeri rastvarača uključuju rastvarač opisan u Primerima i sledeće:

alkohole: metanol, etanol, terc-butil alkohol, 2-metoksietanol i slično;

etre: dietil etar, difenil etar, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan i slično; aromatične ugljovodonike: hlorobenzen, toluen, ksilen i slično;

zasićene ugljovodonike: cikloheksan, heksan i slično;

amide: N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon i slično;

halogenovane ugljovodonike: dihlorometan, ugljen-tetrahlorid i slično;

nitrile: acetonitril i slično;

sulfokside: dimetil sulfoksid i slično;

aromatične organske baze: piridin i slično;

anhidride kiselina: anhidrid sirćetne kiseline i slično;

organske kiseline: mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i slično; neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i slično;

estre: etil acetat i slično;

ketone: aceton, metil etil keton i slično; i

vodu.

[0114] Dva ili više ovih rastvarača mogu se koristiti kao smeša u odgovarajućem odnosu.

[0115] U slučaju upotrebe baze u reakciji svakog koraka, na primer, koristi se sledeća baza ili baza opisana u Primerima:

neorganske baze: natrijum hidroksid, magnezijum hidroksid, natrijum karbonat, kalcijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat i slično;

organske baze: trietilamin, dietilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, imidazol, piperidin i slično;

alkoksidi metala: natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid i slično;

hidridi alkalnih metala: natrijum hidrid i slično;

amidi metala: natrijum amid, litijum diizopropilamid, litijum heksametildisilazid i slično; i

organski litijumi: n-butillitijum i sl.

[0116] U slučaju upotrebe kiseline ili kiselog katalizatora u reakciji svakog koraka, na primer, koristi se sledeća kiselina ili kiseli katalizator ili kiselina ili kiseli katalizator opisan u Primerima:

neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično;

organske kiseline: sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, p-

2

toluensulfonska kiselina, 10-kamforsulfonska kiselina i slično; i

Luisove kiseline: kompleks bor trifluorid-dietil etar, cink jodid, anhidrovani aluminijum hlorid, anhidrovani cink hlorid, anhidrovani gvožđe hlorid i slično.

[0117] Reakcija svakog koraka se izvodi u skladu sa postupkom koji je sam po sebi poznat u tehnici, na primer, postupkom opisanim u The Fifth Series of Experimental Chemistry, Vol.

13 to Vol. 19 (edited by The Chemical Society of Japan); Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry in English), Vol. 14 to Vol. 15 (edited by The Chemical Society of Japan); Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, Revised, 2nd Ed. (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence, Revised (Hideo Tougo, Kodansha Ltd.); Organic Syntheses Collective Volume I to VII (John Wiley & Sons, Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory: A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, Oxford University Press); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, published by Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc.); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc.) (1989), etc., td., ili postupkom opisanim u Primerima, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0118] U svakom koraku, reakcija zaštite ili deprotekcije funkcionalne grupe se izvodi u skladu sa postupkom koja je sama po sebi poznata u tehnici, na primer, postupkom opisanim u "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); "Protecting Groups, 3rd Ed." (P.J. Kocienski) Thieme Medical Publishers (2004), itd., ili postupkom opisanim u Primerima.

[0119] Primeri zaštitne grupe za hidroksi grupu u alkoholu ili fenolnu hidroksi grupu ili slično uključuju: zaštitnu grupu etarskog tipa kao što je metoksimetil etar, benzil etar, tercbutildimetilsilil etar, tetrahidropiranil etar i slično; zaštitnu grupu tipa estra karboksilne kiseline kao što je estar sirćetne kiseline i slično; zaštitnu grupu tipa estra sulfonske kiseline kao što je estar metansulfonske kiseline i slično; zaštitnu grupu tipa estra ugljene kiseline kao što je terc-butil karbonat i slično; i slično.

[0120] Primeri zaštitne grupe za karbonilnu grupu u aldehidu uključuju: zaštitnu grupu acetalnog tipa kao što je dimetilacetal i slično; zaštitnu grupu cikličnog acetalnog tipa kao što je 1,3-dioksan i slično; i slično.

[0121] Primeri zaštitne grupe za karbonilnu grupu u ketonu uključuju: zaštitnu grupu ketalnog tipa kao što je dimetilketal i slično; zaštitnu grupu cikličnog ketalnog tipa kao što je 1,3-dioksan i slično; zaštitnu grupu tipa oksima kao što je O-metiloksim i slično; zaštitnu grupu tipa hidrazona kao što je N,N-dimetilhidrazon i slično; i slično.

[0122] Primeri zaštitne grupe za karboksilnu grupu uključuju: zaštitnu grupu estarskog tipa kao što je metil estar i slično; zaštitnu grupu amidnog tipa kao što je N,N-dimetilamid i slično; i slično

[0123] Primeri zaštitne grupe za tiol uključuju: zaštitnu grupu etarskog tipa kao što je benzil tioetar i slično; zaštitnu grupu estarskog tipa kao što je estar tiosirćetne kiseline, tiokarbonat, tiokarbamat i slično; i slično.

[0124] Primeri zaštitne grupe za amino grupu ili aromatični heterociklus kao što su imidazol, pirol, indol ili slično uključuju: zaštitnu grupu karbamatnog tipa kao što je benzil karbamat i slično; zaštitnu grupu amidnog tipa kao što je acetamid i slično; zaštitnu grupu alkilaminskog tipa kao što je N-trifenilmetilamin i slično; zaštitnu grupu tipa sulfonamida kao što je metansulfonamid i slično; i slično.

[0125] Ove zaštitne grupe mogu da se uklone korišćenjem postupka koji je sam po sebi poznat u tehnici, na primer, postupkom koji koristi kiselinu, bazu, ultraljubičasto svetlo, hidrazin, fenilhidrazin, natrijum N-metilditiokarbamat, tetrabutilamonijum fluorid, paladijum acetat ili trialkilsilil halogenid (npr. trimetilsilil jodid, trimetilsilil bromid) ili postupkom redukcije.

[0126] U slučaju izvođenja reakcije redukcije u svakom koraku, primeri korišćenog redukcionog agensa uključuju: hidride metala kao što su litijum aluminijum hidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborhidrid, diizobutil aluminijum hidrid (DIBAL-H), natrijum borohidrid, tetrametilcemetilamonijum i slično; borane kao što je kompleks borantetrahidrofuran i slično; Raney nikl; Raney kobalt; vodonik; mravlja kiselina; trietilsilan i slično. U slučaju redukcije ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze, može se koristiti postupak koji koristi katalizator kao što je paladijum-ugljenik, Lindlarov katalizator ili slično.

[0127] U slučaju izvođenja reakcije oksidacije u svakom koraku, primeri korišćenog oksidacionog sredstva uključuju: perkiseline kao što je m-hloroperbenzojeva kiselina (mCPBA), vodonik peroksid, terc-butil hidroperoksid i slično; perhlorati kao što je tetrabutilamonijum perhlorat i slično; hlorati kao što je natrijum hlorat i slično; hloriti kao što je natrijum hlorit i slično; perjodate kao što je natrijum perjodat i slično; visokovalentni reagens joda kao što je jodozilbenzen i slično; reagens koji sadrži mangan, kao što je mangan dioksid, kalijum permanganat i slično; olova kao što je olovo tetraacetat i slično; reagens koji sadrži hrom, kao što je piridinijum hlorohromat (PCC), piridinijum dihromat (PDC), Jones reagensi i slično; jedinjenja halogena kao što je N-bromosukcinimid (NBS) i slično; kiseonik; ozon; kompleks sumpor trioksid-piridin; osmijum tetroksid; selen dioksid; 2,3-dihloro-5,6-

2

dicijano-1,4-benzohinon (DDK); i slično.

[0128] U slučaju izvođenja reakcije ciklizacije radikala u svakom koraku, primeri korišćenog radikalnog inicijatora uključuju: azo jedinjenje kao što je azobisizobutironitril (AIBN) i slično; inicijator radikala rastvorljiv u vodi kao što je 4-4'-azobis-4-cijanopentanska kiselina (ACPA) i slično; trietilbor u prisustvu vazduha ili kiseonika; benzoil peroksid; i slično. Primeri korišćenog radikalnog reakcionog agensa uključuju tributilstanan, tris(trimetilsilil)silan, 1,1,2,2-tetrafenildisilan, difenilsilan, samarijum jodid i slično.

[0129] U slučaju izvođenja Wittig-ove reakcije u svakom koraku, primeri korišćenog Wittigovog reagensa uključuju alkilidenfosforane i slično. Alkilidenfosforani se mogu pripremiti postupkom koji je sam po sebi poznat u tehnici, na primer, reakcijom između soli fosfonijuma i jake baze.

[0130] U slučaju izvođenja Horner-Emonsove reakcije u svakom koraku, primeri korišćenog reagensa uključuju: estre fosfonosirćetne kiseline kao što su metil dimetilfosfonoacetat, etil dietilfosfonoacetat i slično; i baze kao što su hidridi alkalnih metala, organski litijum i slično.

[0131] U slučaju izvođenja Friedel-Crafts reakcije u svakom koraku, primeri korišćenog reagensa uključuju kombinaciju Luisove kiseline i hlorida kiseline i kombinaciju Luisove kiseline i agensa za alkilovanje (npr. alkil halogenidi, alkoholi, olefini, itd.). Alternativno, organska kiselina ili neorganska kiselina se mogu koristiti umesto Luisove kiseline, anhidrid kiseline kao što je anhidrid sirćetne kiseline ili slično može se koristiti umesto hlorida kiseline.

[0132] U slučaju izvođenja reakcije aromatične nukleofilne supstitucije u svakom koraku, kao reagensi se koriste nukleofil (npr. amini, imidazol, itd.) i baza (npr. organske baze, itd.).

[0133] U slučaju izvođenja reakcije nukleofilne adicije korišćenjem karbaniona, nukleofilne 1,4-adicione reakcije (Majklova reakcija adicije) korišćenjem karbaniona ili reakcije nukleofilne supstitucije korišćenjem karbaniona u svakom koraku, primeri baze koja se koristi za stvaranje karbaniona uključuju organske litijume, metalne alkokside, neorganske baze, organske baze i slično.

[0134] U slučaju izvođenja Grignardove reakcije u svakom koraku, primeri Grignardovog reagensa uključuju: aril magnezijum halide kao što je fenil magnezijum bromid i slično; i alkil magnezijum halogenide kao što je metil magnezijum bromid i slično. Grignardov reagens se može pripremiti postupkom koji je sam po sebi poznat u tehnici, na primer, reakcijom između alkil halogenida ili aril halogenida i metala magnezijuma sa etrom ili tetrahidrofuranom kao rastvaračem.

[0135] U slučaju izvođenja Knoevenagel reakcije kondenzacije u svakom koraku, aktivno

2

metilensko jedinjenje u sendviču sa dve grupe koje privlače elektrone (npr. malonska kiselina, dietil malonat, malononitril, itd.) i baza (npr. organske baze, metalni alkoksidi, neorganske baze) se koriste kao reagensi.

[0136] U slučaju izvođenja Vilsmeier-Haack reakcije u svakom koraku, fosforil hlorid i derivat amida (npr. N,N-dimetilformamid, itd.) se koriste kao reagensi.

[0137] U slučaju izvođenja reakcije azidacije alkohola, alkil halogenida ili estara sulfonske kiseline u svakom koraku, primeri korišćenog agensa za azidaciju uključuju difenilfosforilazid (DPPA), trimetilsililazid, natrijum-azid i slično. U slučaju azidiranja, na primer, alkohola, može se koristiti postupak koji koristi difenilfosforilazid i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), postupak koji koristi trimetilsililazid i Luisovu kiselinu ili slično.

[0138] U slučaju izvođenja reakcije reduktivne aminacije u svakom koraku, primeri korišćenog redukcionog agensa uključuju natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborhidrid, vodonik, mravlju kiselinu i slično. Kada je supstrat aminsko jedinjenje, primeri korišćenog karbonilnog jedinjenja uključuju paraformaldehid, kao i aldehide kao što je acetaldehid i slično, i ketone kao što je cikloheksanon i slično. Kada je supstrat karbonil jedinjenje, primeri korišćenih amina uključuju: amonijak; primarni amin kao što je metilamin i slično; sekundarni amin kao što je dimetilamin i slično; i slično.

[0139] U slučaju izvođenja Mitsunobu reakcije u svakom koraku, kao reagensi se koriste estri azodikarboksilne kiseline (npr. dietil azodikarboksilat (DEAD), diizopropil azodikarboksilat (DIAD) itd.) i trifenilfosfin).

[0140] U slučaju izvođenja reakcije esterifikacije, reakcije amidacije ili reakcije ureacije u svakom koraku, primeri korišćenog reagensa uključuju: oblik acil halida kao što je kiseli hlorid, kiseli bromid i slično; i aktivirane karboksilne kiseline kao što je anhidrid kiseline, aktivni estarski oblik, oblik estra sumporne kiseline i slično. Primeri aktivacionog reagensa za karboksilnu kiselinu uključuju: karbodiimid kondenzator kao što je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSCD) i slično; triazin kondenzator kao što je 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM) i slično; sredstvo za kondenzaciju estra ugljene kiseline kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI) i slično; difenilfosforilazid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilaminofosfonijum so (BOP reagens); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkil haloformat kao što je etil hloroformat i slično; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; i njihove kombinacije; i slično. U slučaju upotrebe karbodiimidnog kondenzacionog agensa, aditiv kao što je 1-

2

hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP) ili slično može se dodatno dodati za reakciju.

[0141] U slučaju izvođenja reakcije kuplovanja u svakom koraku, primeri korišćenog metalnog katalizatora uključuju: jedinjenje paladijuma kao što je paladijum(II) acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), dihlorobis (trietilfosfin)paladijum(II), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid, paladijum(II) acetat i slično; jedinjenje nikla kao što je tetrakis(trifenilfosfin)nikl(0) i slično; jedinjenje rodijuma kao što je tris(trifenilfosfin) rodijum(III) hlorid i slično; jedinjenje kobalta; jedinjenje bakra kao što je oksid bakra, bakar(I) jodid i slično; jedinjenje platine; i slično. Za reakciju se može dalje dodati baza. Primeri takve baze uključuju neorgansku bazu i slično.

[0142] U slučaju izvođenja reakcije tiokarbonilacije u svakom koraku, difosfor pentasulfid se tipično koristi kao sredstvo za tiokarbonilovanje. Reagens koji ima 1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfidnu strukturu kao što je 2,4-bis(4-metoksifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens ) ili slično se može koristiti umesto difosfor pentasulfida.

[0143] U slučaju izvođenja Wohl-Ziegler-ove reakcije u svakom koraku, primeri korišćenog sredstva za halogeniranje uključuju N-jodosukcinimid, N-bromosukcinimid (NBS), N-hlorosukcinimid (NCS), brom, sulfuril hlorid i slično. Reakcija se može ubrzati daljim dodavanjem radikalnog inicijatora kao što je toplota, svetlost, benzoil peroksid, azobisisobutironitril ili slično za reakciju.

[0144] U slučaju izvođenja reakcije halogeniranja hidroksi grupe u svakom koraku, primeri korišćenog sredstva za halogeniranje uključuju halogenvodoničnu kiselinu i kiseli halogenid neorganske kiseline, konkretno, hlorovodoničnu kiselinu, tionil hlorid, fosfor oksihlorid i slično za hlorisanje i 48% bromovodonične kiseline i slično za bromovanje. Takođe, može se koristiti postupak za dobijanje oblika alkil halogenida iz alkohola dejstvom trifenilfosfina i ugljen-tetrahlorida ili ugljen-tetrabromida ili slično. Alternativno, može se koristiti postupak za sintetisanje oblika alkil halogenida kroz reakcije u 2 koraka kao što je pretvaranje alkohola u estar sulfonske kiseline i naknadna reakcija sa litijum bromidom, litijum hloridom ili natrijum jodidom.

[0145] U slučaju izvođenja Arbuzove reakcije u svakom koraku, primeri korišćenog reagensa uključuju: alkil halogenide kao što je etil bromoacetat i slično; i fosfiti kao što su trietil fosfit, tri(izopropil)fosfit i slično.

[0146] U slučaju izvođenja reakcije esterifikacije sulfonske kiseline u svakom koraku, primeri korišćenog sredstva za sulfonilaciju uključuju metansulfonil hlorid, p-toluensulfonil hlorid,

2

metansulfonski anhidrid, p-toluensulfonski anhidrid i slično.

[0147] U slučaju izvođenja reakcije hidrolize u svakom koraku, kao reagens se koristi kiselina ili baza. U slučaju izvođenja reakcije kisele hidrolize terc-butil estra, mravlja kiselina, trietilsilan ili slično mogu se dodati za reduktivno hvatanje nusproizvoda terc-butil katjona.

[0148] U slučaju izvođenja reakcije dehidratacije u svakom koraku, primeri korišćenog sredstva za dehidrataciju uključuju sumpornu kiselinu, difosfor pentoksid, fosfor oksihlorid, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, glinicu, polifosfornu kiselinu i slično.

[0149] U slučaju izvođenja reakcije alkilacije u svakom koraku, primeri agensa za alkilovanje uključuju izborno supstituisani alkil halogenid (npr. jodometan), izborno supstituisani alkil koji ima izborno supstituisanu C1-6alkilsulfoniloksi grupu kao odlazeću grupu, izborno supstituisani alkil koji ima C6-14arilsulfoniloksi grupu izborno supstituisanu sa C1-6alkil grupom. Primeri korišćenih baza uključuju organske litijume, metalne alkokside, neorganske baze, organske baze i slično. Da bi se aktivirala reakcija, aditiv kao što je natrijum jodid ili kvarternarna amonijumova so kao što je tetrabutilamonijum jodid (TBAI) može se dalje dodati u reakciju.

[0150] Primeri reagensa koji se koristi kada se reakcija acilacije sprovodi u svakom koraku uključuju aktivirane karboksilne kiseline kao što su acil halogenidi kao što su kiseli hlorid i kiseli bromid, aktivne estre, estre i estri sumporne kiseline. Primeri agensa za aktiviranje karboksilne kiseline uključuju kondenzacione agense na bazi karbodiimida kao što su anhidridi kiselina (npr. anhidrid sirćetne kiseline) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (WSCD); sredstva za kondenzaciju na bazi triazina kao što je 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM); sredstva za kondenzaciju na bazi estra ugljene kiseline kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilaminofosfonijum soli (BOP reagensi); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkili halomravlje kiseline kao što je etil hloroformat; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; i njihove kombinacije. Kada se koristi kondenzacioni agens na bazi karbodiimida, aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP) i slično mogu se dalje dodati u reakciju.

[0151] Primeri agensa za halogeniranje koji se koristi kada se reakcija halogeniranja aromatičnog jedinjenja izvodi u svakom koraku uključuju N-bromosukcinimid (NBS), N-jodosukcinimid (NIS), N-hlorosukcinimid (NCS), 1,3-dijodo-5,5'-dimetilhidantoin (DIH), dibromoizocijanurska kiselina (DBI), N-bromoftalimid, N-jodoftalimid, N-hloroftalimid, N-

2

bromosaharin, N-jodosaharin, trimetilfenilamonijum tribromid, brom, jod i hlor. Dalje, dodavanjem radikalnog inicijatora kao što je toplota, svetlost, benzoil peroksid ili azobisizobutironitril u reakciju, reakcija se može ubrzati.

[0152] Kao redukcioni agens koji se koristi kada se reakcija redukcije nitro grupe izvodi u svakom koraku, metalni prah redukovanog gvožđa, cinka, kalaja ili sličnog se koristi u Bechamp metodi redukcije i katalizator kao što je paladijum-ugljenik ili platina-ugljenik nikl se koristi u postupku katalitičke redukcije.

[0153] Ligand se može dodati u reakcioni sistem kada se reakcija kuplovanja izvodi u svakom koraku, primeri liganda uključuju fosfinske ligande [npr. trifenilfosfin, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi-1,1'-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi 2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil, 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen, tri-terc-butilfosfin, tricikloheksilfosfin 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten], amin ligandi (N,N'-dimetiletilendiamin, trans-1,2-diaminocikloheksan, trans-N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiamin, 1,10-fenantrolin, 4,7-dimetoksi-1,10-fenantrolin, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolin i slično), diketonski ligandi (2-acetilcikloheksanon, 2-izobutirilheksanon, 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptandion i slično), salicilaldoksim i prolin.

[0154] Primeri reagensa koji se koristi kada se reakcija formiranja imidazolnog prstena sprovodi u svakom koraku uključuju aktivirane karboksilne kiseline kao što su estri ortokarboksilne kiseline (npr. trimetil ortoacetat), amid N,N-dimetilkarboksilne kiseline dialkil acetali (npr. N,N-dimetilacetat dimetil acetal), imidat estri (npr. metil acetoimidat), acil halogenidi kao što su kiseli hlorid i kiseli bromid, aktivni estri, estri i estri sumporne kiseline. Primeri agensa za aktiviranje kada se koristi karboksilna kiselina uključuju kondenzacione agense na bazi karbodiimida kao što su anhidrid propilfosfonske kiseline (ciklični trimer), anhidridi kiselina (npr. anhidrid sirćetne kiseline) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (WSCD); sredstva za kondenzaciju na bazi triazina kao što je 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM); kondenzatori na bazi estra ugljene kiseline kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilaminofosfonijum soli (BOP reagensi); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkili halomravlje kiseline kao što je etil hloroformat; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; i njihove kombinacije. Aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP), kiselina i baza mogu se dalje dodati u reakciju. Alternativno, kada se koristi aktivirana karboksilna kiselina ili karboksilna kiselina, može se koristiti postupak u kome se imidazol sintetiše reakcijom u dva koraka tako da se reakcija sa kiselinom ili bazom izvodi nakon izolacije sa amidom karboksilne kiseline.

[0155] Primeri reagensa koji će se koristiti kada se reakcija sinteze alkina sprovodi u svakom koraku uključuju α-diazofosfonatna jedinjenja (Seyferth-Gilbert reagens i Ohira-Bestmann reagens (npr. dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonatna kiselina)), i primeri baza koje se koriste uključuju organske litijume, metalne alkokside, neorganske baze i organske baze.

[0156] Primeri agensa za halogeniranje koji se koristi kada se reakcija halogeniranja karbonilne grupe izvodi u svakom koraku uključuju tionil hlorid, fosfor oksihlorid i fosfor oksibromid, N,N-dimetilformamid se može dodati u reakciju u svrhu aktiviranja reakcije.

[0157] Kada se u svakom koraku izvodi reakcija aromatične nukleofilne supstitucije, alkoholi, tioli i njihove soli mogu se koristiti kao nukleofilni agensi.

[0158] U daljem tekstu, postupak za proizvodnju jedinjenja (I), uključujući reakcione formule, biće opisan detaljnije.

[0159] Svaki simbol u sledećim reakcionim šemama ima isto značenje kao što je gore opisano, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0160] Pored toga, osim ako nije drugačije naznačeno, sirova jedinjenja koja će se koristiti u sledećim različitim proizvodnim postupcima mogu se proizvesti postupkom poznatim per se.

[0161] Postupci pogodni za proizvodnju jedinjenja (I) biće opisani sa referencom na jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (Id) ili njegovu so, iako nisu svi primeri izvođenja ove formule obuhvaćeni zahtevima.

[Hemijska formula 5]

[gde X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>predstavljaju jednu od sledećih kombinacija:

1

(X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>) = (CH, N, C, CR<4>, N) (jedinjenje predstavljeno ovom kombinacijom je ponekad označeno kao jedinjenje A1),

(CH, N, C, N, CR<5>) (jedinjenje predstavljeno ovom kombinacijom je ponekad označeno kao jedinjenje A2),

(CH, N, C, CR<4>, CR<5>) (jedinjenje predstavljeno ovom kombinacijom je ponekad označeno kao jedinjenje A3),

(N, N, C, CR<4>, CR<5>) (jedinjenje predstavljeno ovom kombinacijom je ponekad označeno kao jedinjenje A4),

(CH, C, N, CR<4>, N) (jedinjenje predstavljeno ovom kombinacijom je ponekad označeno kao jedinjenje A5),

(N, C, N, CR<4>, N) (jedinjenje predstavljeno ovom kombinacijom je ponekad označeno kao jedinjenje A6), i

(CH, C, N, CR<4>, CR<5>) (jedinjenje predstavljeno ovom kombinacijom je ponekad označeno kao jedinjenje A7); i

svaki simbol ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[0162] U nastavku će biti opisan postupak za proizvodnju jedinjenja predstavljenog formulom (Id) ili njegove soli.

[Postupak proizvodnje A-1]

[0163] Može se proizvesti jedinjenje predstavljeno svakom od formula A5 do A7 (jedinjenje predstavljeno sa Ia u sledećoj formuli) ili njegova so, i jedinjenje predstavljeno svakom od formula A1 do A4 (jedinjenje predstavljeno sa Ib u sledećoj formuli) iz jedinjenja (IIa) sledećim postupkom.

2

[Hemijska formula 6]

[gde V<1>i V<2>su isti ili različiti, i svaki predstavlja odlazeću grupu (npr. vodonik, alkalni metal (npr. litijum ili natrijum natrijum), atom halogena (npr. fluor, hlor, brom ili jod), C1-6alkoksi grupa (npr. metoksi), C6-14ariloksi grupa (npr. fenoksi), izborno supstituisana acil-oksi grupa (npr. acetiloksi ili benzoiloksi), izborno supstituisana C1-6alkoksisulfoniloksi grupa (npr. metoksisulfoniloksi), izborno halogenovana C1-6alkilsulfonil-oksi grupa (npr. metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, trihlorometansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi (triflat)), ili izborno supstituisana C6-14arilsulfonil-oksi grupa (npr. C6-14arilsulfoniloksi grupa (npr. benzensulfoniloksi, m-nitrobenzensulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi) izborno koja ima 1 do 3 supstituenta, svaki odabran od C1-6alkil grupe (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil ili heksil), C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, pentiloksi ili heksiloksi) i nitro grupe;

[0164] U predstavlja boril grupu (npr.

[Hemijska formula 7]

itd.), izborno supstituisani C1-6alkilstanil grupu (npr. tributilstanil ili slično), izborno supstituisanu C2-6alkenilstanil grupu, ili izborno supstituisanu C1-6alkinilstanil grupu; i svaki drugi simbol ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[0165] Jedinjenje (IV) u kome je U boril grupa može se dobiti reakcijom borilacije jedinjenja (IIa). Reakcija borilacije uključuje postupak koji koristi reakciju borilacije Miyaura-Ishiyama-Hartwig i reakciju transmetalacije kao što je opisano u nastavku, korišćenjem svake reakcije može se proizvesti jedinjenje (IV) u kome je U boril grupa.

i) Postupak koji koristi reakciju borilacije Miyaura-Ishiyama-Hartwig

[0166] Jedinjenje (IV) u kome je U boril grupa može se dobiti reakcijom jedinjenja (IIa) i agensa za borilovanje pod metalnim katalizatorom i bazom (posebno Miyaura-Ishiyama-Hartwig-ova reakcija borilacije). Poželjno, ova reakcija se izvodi u atmosferi inertnog gasa. Ova reakcija se može izvesti u prisustvu liganda, pa čak i pod mikrotalasnim zračenjem.

[0167] Specifični primeri agensa za borilovanje uključuju bis(pinakolato)dibor i pinakol boran. Specifični primeri metalnog katalizatora uključuju jedinjenja paladijuma kao što su paladijum (II) acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II), dihlorobis(trietilfosfin)paladijum (II), tris(dibenzilidenaceton)(dipaladijum) (0), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum (II) hlorid i paladijum (II) acetat; jedinjenja nikla kao što je tetrakis(trifenilfosfin)nikl (0); jedinjenja rodijuma kao što je tris(trifenilfosfin) rodijum (III) hlorid; jedinjenja kobalta; jedinjenja bakra kao što su oksid bakra i bakar (I) jodid; jedinjenja platine; i jedinjenja iridijuma. Specifični primeri liganda uključuju fosfinske ligande [npr. trifenilfosfin, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi-1,1-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil, 2-di-tercbutilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, tri-terc-butilfosfin, tricikloheksilfosfin, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten], amin ligandi (N,N'-dimetiletilendiamin, trans-1,2-diaminocikloheksan, trans-N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiamin, 1,10-fenantrolin, 4,7-dimetoksi-1,10-fenantrolin, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolin i slično), diketonski ligandi (2-acetilcikloheksanon, 2-izobutirilheksanon, 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptandion i slično), salicilaldoksim i prolin.

ii) Postupak koji koristi reakciju transmetalacije

[0168] Jedinjenje (IV) u kome je U boril grupa može se proizvesti reakcijom jedinjenja (IIa)

4

sa sredstvom za borilovanje u prisustvu organometalnog reagensa (npr. organolitijum, metalni alkoksid, hidrid alkalnog metala, amid metala ili izopropil magnezijum hlorid) (posebno reakcija transmetalacije). Specifični primeri agensa za borilovanje uključuju trialkoksiborane (npr. trimetoksiboran, trietoksiboran i triizopropoksiboran).

[0169] Jedinjenje (IV) u kome je U izborno supstituisana C1-6alkilstanil grupa (npr. tributilstanil ili slično), izborno supstituisana C2-6alkenilstanil grupa, ili izborno supstituisana C1-6alkinilstanil grupa se može dobiti reakcijom stanilacije jedinjenja (IIa). Ova reakcija se izvodi reakcijom jedinjenja (IIa) sa sredstvom za stanilaciju u prisustvu organometalnog reagensa (npr. organolitijum, metalni alkoksid, hidrid alkalnog metala ili amid metala). Specifični primeri agensa za stanilovanje uključuju trimetil kalaj hlorid, trifenil kalaj hlorid, trimetil kalaj acetat, dimetil kalaj dihlorid, dibutil kalaj dihlorid, dimetil kalaj diacetat i dibutil kalaj diacetat.

[Postupak proizvodnje A-2]

[0170] Jedinjenje (Id) se takođe može proizvesti iz jedinjenja (Ic) sadržanog u jedinjenju (Id) sledećim postupkom.

[Hemijska formula 8]

[gde V<3>predstavlja atom halogena (npr. fluor, hlor, brom ili jod); i svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[Postupak proizvodnje A-3]

[0171] Jedinjenje (Id) se takođe može proizvesti iz jedinjenja (Ie) sadržanog u jedinjenju (Id) sledećim postupkom.

[Hemijska formula 9]

[Postupak proizvodnje A-4]

[0172] Jedinjenje predstavljeno formulom A1 ili svakom od formula A3 do A7 (jedinjenje predstavljeno sa Ii u sledećoj formuli) ili njegova so mogu se dobiti od jedinjenja (Ig) sadržanog u jedinjenju (Ii) sledećim postupkom.

[Hemijska formula 10]

[0173] [gde V<4>predstavlja atom halogena (npr. fluor, hlor, brom ili jod); i svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[0174] Jedinjenje (Ih) se može proizvesti reakcijom halogenacije metoksi grupe jedinjenja (Ig). Ova reakcija se može izvesti slično reakciji halogenovanja karbonil grupe.

[Postupak proizvodnje A-5]

[0175] Jedinjenje predstavljeno svakom od formula A2 do A4 ili formulom A7 (jedinjenje predstavljeno sa Id' u sledećoj formuli) ili njegova so može se proizvesti od jedinjenja (Ij) sadržanog u jedinjenju (Id') sledećim postupkom.

[Hemijska formula 11]

[0176] [gde V<5>predstavlja atom halogena (npr. fluor, hlor, brom ili jod); i svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[Postupak proizvodnje A-6]

[0177] Jedinjenje (II) sadržano u jedinjenju (Id') može se proizvesti od jedinjenja (Ik) sadržanog u jedinjenju (Id') sledećim postupkom.

[Hemijska formula 12]

[gde svaki simbol ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[Postupak proizvodnje A-7]

[0178] Jedinjenja (Io), (Iq) i (Ir) sadržana u jedinjenju (Id') mogu se proizvesti iz jedinjenja (Im) sadržanog u jedinjenju (Id') sledećim postupkom.

[Hemijska formula 13]

[gde P<1>predstavlja zaštitnu grupu za hidroksilnu grupu;

R<5a>predstavlja atom vodonika, grupu vezanu preko atoma ugljenika, grupu vezanu preko atoma azota ili grupu vezanu preko atoma kiseonika;

R<5b>predstavlja grupu vezanu preko atoma ugljenika; i

svaki drugi simbol ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[0179] Jedinjenje (Ir) se može proizvesti reakcijom fluorisanja jedinjenja (Ip). Ova reakcija se može izvesti u skladu sa postupkom koji je poznat sam po sebi [npr. Journal of Medicinal Chemistry, 33(1), 142-6 (1990), Journal of Medicinal Chemistry, 55(21), 9346-9361 (2012), Journal of Medicinal Chemistry, 50(15), 3427-3430 (2007), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (16), 4753-4756 (2010), Journal of Medicinal Chemistry, 50(20), 5024-5033 (2007), Tetrahedron, 65(33), 6611-6625 (2009), Synlett, (14), 2111-2114 (2008), Organic Process Research & Development, 14(2), 393-404 (2010) i Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(2), 297-313 (2015)], ili sličan postupak.

[Postupak proizvodnje B-1]

[0180] Jedinjenje (IIa) koje će se koristiti u [Postupak proizvodnje A-1] može se proizvesti sledećim postupkom.

[Hemijska formula 14]

[0181] [gde je R<2a>predstavlja izborno supstituisani aromatični prsten, izborno supstituisani aromatični heterociklični prsten ili izborno supstituisani nearomatski heterociklični prsten; i svaki drugi simbol ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[0182] Jedinjenje (IIa) se može proizvesti reakcijom dehidratacije ciklizacije jedinjenja (IX). Ova reakcija se takođe može izvesti zagrevanjem. Dalje, ova reakcija se takođe može izvesti zagrevanjem u prisustvu kiseline (npr. neorganske kiseline, organske kiseline, Luisove kiseline ili slično) ili baze (npr. organolitijum, metalni alkoksid, neorganska baza, organska baza ili slično).

[0183] Jedinjenje (V) je dostupno kao komercijalno dostupan proizvod, ili se proizvodi postupkom poznatim per se.

[Postupak proizvodnje B-2]

[0184] Jedinjenje (IIa) koje će se koristiti u [Postupku proizvodnje A-1] može se proizvesti iz jedinjenja (VI) sledećim postupkom.

[Hemijska formula 15]

[0185] [gde V<6>predstavlja atom halogena (npr. fluor, hlor, brom ili jod); i svaki od ostalih simbola ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[0186] Jedinjenje (X) se može proizvesti reakcijom ciklizacije jedinjenja (VI) korišćenjem karbonilacionog reagensa. Primeri karbonilacionog reagensa uključuju 1,1'-karbonilbis-1H-imidazol, difosgen, trifosgen i fenil hloroformat. Reakcija se takođe može izvesti u prisustvu baze. Primeri baza uključuju organske baze, neorganske baze i bazne soli.

[0187] Jedinjenje (XI) se može proizvesti reakcijom ciklizacije jedinjenja (VI) korišćenjem reagensa za tiokarbonilovanje. Primeri reagensa za tiokarbonilovanje uključuju ugljendisulfid, tioureu, etil ksantat, tiofosgen i 1,1'-tiokarbonildiimidazol. Ova reakcija se takođe može izvesti u prisustvu baze. Primeri baza uključuju organske baze, neorganske baze i bazne soli.

[0188] Jedinjenje (IIc) se može dobiti reakcijom halogenovanja tiokarbonil grupe jedinjenja (XI). Ova reakcija se može izvesti slično reakciji halogenovanja karbonil grupe.

[Postupak proizvodnje B-3]

[0189] Jedinjenje (IIe), jedinjenje (IIh), jedinjenje (IIk) i jedinjenje (IIl) sadržano u jedinjenju (IIa) koje će se koristiti u [Postupku proizvodnje A-1] mogu se proizvesti sledećim postupkom.

4

[Hemijska formula 16]

[0190] [gde je R<2b>i R<2d>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, grupu vezanu preko atoma halogena ili atoma ugljenika, grupu vezanu preko atoma azota, grupu vezanu preko atoma kiseonika, ili grupu vezanu preko atoma sumpora;

R<2c>predstavlja grupu vezanu preko atoma ugljenika; i

svaki drugi simbol ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[0191] Jedinjenje (IId) se može dobiti reakcijom amidinacije cijano grupe jedinjenja (IIf). Ova reakcija se može izvesti u skladu sa postupkom koji je poznat sam po sebi [npr. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(19), 5735-5738 (2010), Tetrahedron, 45(20), 6511-18 (1989), Journal of Organic Chemistry, 53(5), 1085-7 (1988), European Journal of Medicinal Chemistry, 16(2), 175-9 (1981), Journal of Medicinal Chemistry, 33(4), 1230-41 (1990), European Journal of Medicinal Chemistry, 60, 395-409(2013), Journal of Organic Chemistry, 69(20), 6572-6589 (2004), Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 56(14), 722-725 (2013), European Journal of Medicinal Chemistry, 103, 29-43 (2015), European Journal of Organic Chemistry, 2014(17), 3614-3621 (2014) i Journal of the American Chemical Society, 107(9), 2743-8 (1985)] ili sličnim postupkom.

[0192] Jedinjenje (IIi) se može proizvesti podvrgavanjem cijano grupe jedinjenja (IIf) reakciji hidroksiamidacije u prisustvu reagensa za hidroksiamidinaciju. Primeri reagensa za hidroksiamidinaciju uključuju hidroksiamin ili njegovu so. Ova reakcija se može izvesti u prisustvu kiseline ili baze. Primeri kiselina uključuju neorganske kiseline, organske kiseline i Luisove kiseline. Primeri baza uključuju organske litijume, metalne alkokside, neorganske baze i organske baze.

[0193] Jedinjenje (IIg) se može proizvesti podvrgavanjem cijano grupe jedinjenja (IIf) reakciji tioamidacije u prisustvu reagensa za tioamidiranje. Primeri reagensa za tioamidiranje uključuju fosfor pentasulfid, vodonik sulfid, 2,4-bis(4-metoksifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Lowesson-ov reagens), dialkil ditiofosfate, (npr. O,O'-dietil ditiofosfat).

[0194] Jedinjenje (IIe) se može proizvesti podvrgavanjem jedinjenja (IId) reakciji sinteze piner pirimidina u prisustvu reagensa. Primeri reagensa uključuju 1,3-dikarbonil jedinjenja i α,β-nezasićena karbonilna jedinjenja. Ova reakcija se može izvesti u prisustvu baze. Primeri baza uključuju organske litijume, metalne alkokside, neorganske baze i organske baze.

[0195] Jedinjenje (IIh) se može proizvesti podvrgavanjem jedinjenja (IIg) reakciji formiranja 1,2,4-tiadiazolnog prstena u prisustvu reagensa. Primeri reagensa uključuju amid N,N-dialkilkarboksilne kiseline dialkil acetale (npr. N,N-dimetilacetamid dimetil acetal) i derivate hidroksiamina (npr. hidroksilamin-O-sulfonsku kiselinu). Ova reakcija se može izvesti kroz reakciju u dva koraka tako da amidom N,N-dialkilkarboksilne kiseline dialkil acetal reaguje sa jedinjenjem (IIg) da bi se izolovao N-(dialkilaminometilen)tiokarbonil, i izolovani N-(dialkilaminometilen)tiokarbonil reaguje sa derivatom hidroksiamina.

[0196] Jedinjenje (IIl) se može proizvesti podvrgavanjem jedinjenja (IIi) reakciji formiranja 1,2,4-oksadiazolnog prstena u prisustvu reagensa. Primeri reagensa uključuju aktivirane karboksilne kiseline kao što su acil halogenidi kao što su kiseli hlorid i kiseli bromid, aktivne estre, estre i estre sumporne kiseline. Primeri agensa za aktiviranje u pripremi aktivirane karboksilne kiseline uključuju kondenzacione agense na bazi karbodiimida kao što su propilfosfonski anhidrid (ciklični trimer), anhidridi kiselina (npr. anhidrid sirćetne kiseline) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (WSCD); sredstva za kondenzaciju na bazi triazina kao što je 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-nhidrat (DMT-MM); sredstva za kondenzaciju na bazi estra ugljene kiseline kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksitrisdimetilaminofosfonijum soli (BOP reagensi); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkili halomravlje kiseline kao što je etil hloroformat; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; i njihove kombinacije. Kada se reakcija izvede, agensu za aktiviranje mogu se dodati aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP), kiselina i baza.

[Postupak proizvodnje B-4]

[0197] Jedinjenje (IIo) i jedinjenje (IIq) sadržano u jedinjenju (IIa) koje će se koristiti u [Postupku proizvodnje A-1] mogu se proizvesti iz jedinjenja (IIm) sadržanog u jedinjenju (IIa) sledećim postupkom.

[Hemijska formula 17]

[0198]

[gde P<2>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu, i

svaki drugi simbol ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[0199] Jedinjenje (IIo) se može proizvesti podvrgavanjem karboksilne grupe jedinjenja (IIn) reakciji ciklizacije 1,2,4-oksadiazola u prisustvu reagensa. Primeri reagensa uključuju hidroksiamidine (npr. N-hidroksiacetamidin). Primeri agensa za aktiviranje karboksilne kiseline koji će se koristiti u reakciji uključuju kondenzacione agense na bazi karbodiimida kao što su anhidrid propilfosfonske kiseline (ciklični trimer), anhidridi kiselina (npr. anhidrid sirćetne kiseline) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (WSCD); sredstva za kondenzaciju na bazi triazina kao što je 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM); kondenzatori na bazi estra ugljene kiseline kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksitrisdimetilaminofosfonijum soli (BOP reagensi); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkili halomravlje kiseline kao što je etil hloroformat; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; i njihove kombinacije. Kada se reakcija izvede, agensu za aktiviranje mogu se dodati aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP), kiselina i baza.

4

[0200] Jedinjenje (IIq) se može proizvesti podvrgavanjem karboksilne grupe jedinjenja (IIn) reakciji ciklizacije 1,3,4-oksadiazola u prisustvu reagensa. Primeri reagensa uključuju hidrazide (npr. acetohidrazid). Primeri agensa za aktiviranje karboksilne kiseline koji se koristi u reakciji uključuju kondenzacione agense na bazi karbodiimida kao što su tionil hlorid, fosfor oksihlorid, fosfor oksibromid, propilfosfonski anhidrid (ciklični trimer), anhidridi kiselina (npr. anhidrid sirćetne kiseline) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (WSCD); sredstva za kondenzaciju na bazi triazina kao što je 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM); sredstva za kondenzaciju na bazi estra ugljene kiseline kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilaminofosfonijum soli (BOP reagensi); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkili halomravlje kiseline kao što je etil hloroformat; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; i njihove kombinacije. Kada se reakcija izvede, agensu za aktiviranje mogu se dodati aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP), kiselina i baza.

[0201] Ova reakcija se može izvesti kroz reakciju u dva koraka tako da se izoluje N,N'-diacilhidrazin, izolovani N,N'-diacilhidrazin se podvrgne reakciji dehidratacije u prisustvu sulfonirajućeg agensa (npr. metansulfonil hlorida, p-toluensulfonil hlorid, metansulfonski anhidrid ili p-toluensulfonski anhidrid) ili sredstva za dehidrataciju (npr. sumporna kiselina, difosfor pentoksid, fosfor oksihlorid, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, aluminijum oksid ili polifosfat).

[0202] Jedinjenje (IIq) se može proizvesti podvrgavanjem hidrazidne grupe jedinjenja (IIp) reakciji ciklizacije 1,3,4-oksadiazola u prisustvu reagensa. Primeri reagensa uključuju aktivirane karboksilne kiseline kao što su acil halogenidi kao što su kiseli hlorid i kiseli bromid, aktivne estre, estre i estre sumporne kiseline. Primeri agensa za aktiviranje karboksilne kiseline kada se koristi karboksilna kiselina uključuju kondenzacione agense na bazi karbodiimida kao što su tionil hlorid, fosfor oksihlorid, fosfor oksibromid, propilfosfonski anhidrid (ciklični trimer), anhidridi kiselina (npr. 1-etzil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (WSCD); sredstva za kondenzaciju na bazi triazina kao što je 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM); sredstva za kondenzaciju na bazi estra ugljene kiseline kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksitrisdimetilaminofosfonijum soli (BOP reagensi); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkili halomravlje kiseline kao što je etil hloroformat; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; i njihove kombinacije. Kada se reakcija izvede, aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP), kiselina i baza mogu se dalje dodati aktivacionom agensu.

[0203] Ova reakcija se može izvesti kroz reakciju u dva koraka tako da se izoluje N,N'-diacilhidrazin, izolovani N,N'-diacilhidrazin se podvrgne reakciji dehidratacije u prisustvu sulfonirajućeg agensa (npr. metansulfonil hlorida, p-toluensulfonil hlorid, metansulfonski anhidrid ili p-toluensulfonski anhidrid) ili sredstvo za dehidrataciju (npr. sumporna kiselina, difosfor pentoksid, fosfor oksihlorid, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, aluminijum oksid ili polifosfat).

[0204] Jedinjenje (IIr) se može proizvesti podvrgavanjem hidrazidne grupe jedinjenja (IIp) reakciji ciklizacije 1,3,4-tiadiazola u prisustvu reagensa. Primeri reagensa uključuju reagense za tiokarbonilovanje (npr. difosfor pentasulfid, 2,4-bis(4-metoksifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid) (Lowesson-ov reagens) i aktivirane karboksilne kiseline kao što je karboksilna kiselina kao što su kiseli hlorid i kiseli bromid, aktivni estri, estri i estri sumporne kiseline Primeri aktivacionog agensa kada se koristi karboksilna kiselina uključuju aktivatore slične onima pomenutim kao agensi za aktiviranje karboksilne kiseline koji se koriste u proizvodnji jedinjenja (IIq) od jedinjenje (IIp).

[Postupak proizvodnje C-1]

[0205] Jedinjenje (IIIa) koje će se koristiti u [Postupku proizvodnje A-1] može se proizvesti sledećim postupkom.

4

[Hemijska formula 18]

[gde svaki simbol ima isto značenje kao što je gore opisano.]

[0206] Jedinjenje (IIIa) se može proizvesti reakcijom borilacije ili reakcijom stanilacije jedinjenja (IIIb). Postupak za reakciju je sličan postupku opisanom u [Postupak proizvodnje A-1].

[0207] Jedinjenje (IIIb) je dostupno kao komercijalno dostupan proizvod, ili se proizvodi postupkom poznatim per se.

[0208] Kada se tako dobijeni supstituent jedinjenja (I) konvertuje primenom sredstava poznatih per se (tj. uvođenje supstituenta ili konverzija funkcionalne grupe), može se proizvesti drugo jedinjenje uključeno u jedinjenje (I) ili njegova so.

[0209] Kao postupak za uvođenje supstituenta ili konverziju funkcionalne grupe, koristi se opšte poznati postupak, njegovi primeri uključuju konverziju atoma halogena (npr. fluor, hlor, brom ili jod) ili izborno halogenovane C1-6alkilsulfonil-oksi grupe [npr. metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, trihlorometansulfoniloksi ili trifluorometansulfoniloksi (triflat)] u metil grupu, ciklopropil grupu, vinil grupu, cijano grupu, formil grupu, karbonil grupu, karboksil grupu, hidroksil grupu, amino grupu, boril grupu, ili slično; konverzija formil grupe u etinil

4

grupu Seyferth-Gilbert homologacijom; konverzija estra u karboksi grupu hidrolizom; konverzija karboksi grupe u karbamoil grupu amidacijom; konverzija karboksi grupe u hidroksimetil grupu redukcijom; konverzija karbonil grupe u alkohol redukcijom ili alkilacijom; redukciona aminacija karbonil grupe; oksimacija karbonil grupe; acilacija amino grupe; formiranje uree amino grupe; sulfonilacija amino grupe; alkilovanje amino grupe; supstitucija ili aminacija aktivnog halogena aminom; alkilovanje hidroksi grupe; i supstitucija ili aminacija hidroksi grupe.

[0210] Kada je prisutan reaktivni deo u kome se odvija nenamerna reakcija uvođenjem supstituenta ili konverzijom funkcionalne grupe, jedinjenje koje je unutar obima ovog pronalaska može se proizvesti uvođenjem zaštitne grupe u reaktivni deo pre toga tako što sredstva koja su sama po sebi poznata po potrebi, izvođenjem nameravane reakcije, zatim uklanjanjem zaštitne grupe pomoću sredstava poznatih po sebi.

[0211] Na primer, kada jedinjenje sirovog materijala ili intermedijer ima amino grupu, karboksil grupu ili hidroksil grupu kao supstituent, grupa može biti zaštićena zaštitnom grupom koja se generalno koristi peptidna hemija itd. U ovom slučaju, ciljno jedinjenje se može dobiti uklanjanjem zaštitne grupe po potrebi nakon reakcije.

[0212] Kada se supstituent tako dobijenog jedinjenja (I) konvertuje primenom sredstava poznatih per se (tj. uvođenje supstituenta ili konverzija funkcionalne grupe), može se proizvesti drugo jedinjenje uključeno u jedinjenje (I) ili njegova so.

[0213] Kao postupak za uvođenje supstituenta ili konverziju funkcionalne grupe, koristi se opšte poznati postupak, njeni primeri uključuju konverziju atoma halogena (npr. fluor, hlor, brom ili jod) ili izborno halogenovane C1-6alkilsulfonil-oksi grupe [npr. metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, trihlorometansulfoniloksi ili trifluorometansulfoniloksi (triflat)] u metil grupu, ciklopropil grupu, vinil grupu, cijano grupu, formil grupu, karbonil grupu, karboksil grupu, hidroksil grupu, amino grupu, boril grupu ili slično; konverzija formil grupe u etinil grupu Seyferth-Gilbert homologacijom; konverzija estra u karboksi grupu hidrolizom; konverzija karboksi grupe u karbamoil grupu amidacijom; konverzija karboksi grupe u hidroksimetil grupu redukcijom; konverzija karbonil grupe u alkohol redukcijom ili alkilacijom; redukciona aminacija karbonil grupe; oksimacija karbonil grupe; acilacija amino grupe; formiranje uree amino grupe; sulfonilacija amino grupe; alkilovanje amino grupe; supstitucija ili aminacija aktivnog halogena aminom; alkilovanje hidroksi grupe; i supstitucija ili aminacija hidroksi grupe.

[0214] Kada je prisutan reaktivni deo u kome se odvija nenamerna reakcija uvođenjem supstituenta ili konverzijom funkcionalne grupe, jedinjenje koje spada u okvir ovog

4

pronalaska može se proizvesti uvođenjem zaštitne grupe u reaktivni deo pre toga tako što sredstva koja su sama po sebi poznata po potrebi, izvođenjem nameravane reakcije, zatim uklanjanjem zaštitne grupe pomoću sredstava poznatih po sebi.

[0215] Na primer, kada jedinjenje sirovog materijala ili intermedijer ima amino grupu, karboksil grupu ili hidroksil grupu kao supstituent, grupa može biti zaštićena zaštitnom grupom koja se generalno koristi peptidna hemija itd. U ovom slučaju, ciljno jedinjenje se može dobiti uklanjanjem zaštitne grupe po potrebi nakon reakcije.

[0216] Kada jedinjenje (I) ima izomere kao što su optički izomeri, stereoizomeri, regioizomeri i rotacioni izomeri, jedinjenje (I) obuhvata bilo koji od izomera i smeše izomera. Na primer, kada jedinjenje (I) ima optičke izomere, jedinjenje (I) takođe obuhvata optičke izomere odvojene od racemata. Svaki od ovih izomera može se dobiti kao pojedinačni proizvod postupkom sinteze ili postupkom razdvajanja koji je poznat sam po sebi (npr. koncentrovanje, ekstrakcija rastvaračem, hromatografija na koloni ili rekristalizacija).

[0217] Jedinjenje (I) može biti u obliku kristala, jedinjenje (I) obuhvata ili pojedinačni kristalni oblik ili smešu kristalnog oblika. Kristal se može proizvesti izvođenjem kristalizacije koristeći postupak kristalizacije poznat sam po sebi.

[0218] Pored toga, jedinjenje (I) može biti u obliku farmaceutski prihvatljivog kokristala ili kokristalne soli. Ovde kokristal ili kokristalna so označava kristalnu supstancu sastavljenu od dve ili više jedinstvenih čvrstih materija na sobnoj temperaturi, koje imaju različita fizička svojstva (npr. struktura, tačka topljenja, toplota fuzije, higroskopska svojstva i stabilnost). Kokristali ili kokristalna so se mogu proizvesti u skladu sa postupkom kokristalizacije koji je poznat sam po sebi.

[0219] Jedinjenje (I) može biti bilo koji od hidrata, nehidrata, solvata i nesolvata, koji su svi obuhvaćeni jedinjenjem (I).

[0220] Jedinjenje (I) takođe obuhvata jedinjenja od kojih je svako obeleženo izotopom (npr.

<2>H,<3>H,<11>C,<14>C,<18>F,<35>S ili<125>I) ili slično. Jedinjenje (I) obeleženo ili supstituisano izotopom može se koristiti kao, na primer, trejser (PET trejser) koji se koristi u pozitronskoj emisionoj tomografiji (PET), može biti korisno u oblasti medicinske dijagnoze itd.

[0221] Jedinjenje (I) može biti prolek.

[0222] Prolek jedinjenja (I) je jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) reakcijom sa enzimom, želučanom kiselinom ili sličnim pod fiziološkim uslovima u živom telu, tj. jedinjenje koje je enzimski oksidovano, redukovano ili hidrolizovano da bi se promenilo u jedinjenje (I), ili jedinjenje koje je hidrolizovano želudačnom kiselinom itd. da bi se promenilo u jedinjenje (I).

4

[0223] Primeri proleka jedinjenja (I) uključuju:

(1) jedinjenja u kojima je amino u jedinjenju (I) acilovan, alkilovan ili fosforilisan (npr. jedinjenja u kojima je amino jedinjenja (I) eikozanoilisan, alanilovan, pentilaminokarbonilovan, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilovan, tetrahidrofuranilovan, pirolidilmetilovan, pivaloiloksimetilovan, terc-butilovan, etoksikarbonilovan, terc-butoksikarbonilovan, acetilovan ili ciklopropilkarbonilovan); (2) jedinjenja u kojima je hidroksi u jedinjenju (I) acilovan, alkilovan, fosforilisan ili borovan (npr. jedinjenja u kojima je hidroksi jedinjenja (I) acetiliran, palmitoilovan, propanoilovan, pivaloilovan, sukcinilovan, fumarilovan, alanilovan ili dimetilaminometilkarbonilovan); i

(3) jedinjenja u kojima je karboksi u jedinjenju (I) esterifikovan ili amidovan (npr. karboksi jedinjenja (I) je etil-esterifikovan, fenil-esterifikovan, karboksimetilesterifikovan, dimetilaminometil-esterifikovan, pivaloliloksimetil-esterifikovan, etoksikarboniloksietil-esterifikovan, ftalidil-esterifikovan, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil-esterifikovan, cikloheksiloksikarboniletil-esterifikovan ili metilamidovan). Ova jedinjenja se mogu proizvesti iz jedinjenja (I) postupkom koji je poznat sam po sebi.

[0224] Pored toga, prolek jedinjenja (I) je jedinjenje koje se menja u jedinjenje (I) pod fiziološkim uslovima kao što je opisano u "Development of Pharmaceuticals" published by Hirokawa Shoten Co., 1990, Vol.7, Molecular Design, pages 163 to 198.

[0225] U ovoj specifikaciji, prolek može da formira so, primeri soli uključuju soli koje su prikazane kao so jedinjenja predstavljenog formulom (I).

[0226] Jedinjenje (I) ili njegov prolek (ovde je ponekad skraćeno kao "jedinjenje ovog pronalaska" zajedno) ima inhibitornu aktivnost na CLK i može biti korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za kancer, inhibitor rasta kancera ili inhibitor metastaze kancera.

[0227] Jedinjenje iz ovog pronalaska može biti korisno kao lek jer jedinjenje iz ovog pronalaska pokazuje selektivnu inhibitornu aktivnost protiv CLK i odlično je u razvoju farmakoloških efekata, farmakokinetike (npr. apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje), rastvorljivosti (npr. rastvorljivost u vodi), interakcije sa drugim farmaceutskim proizvodima (npr. inhibitorno dejstvo enzima koji metaboliše lek), bezbednosti (u smislu, na primer, akutne toksičnosti, hronične toksičnosti, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti, kardiotoksičnosti, karcinogenosti i centralne toksičnosti) i stabilnosti (npr. hemijska stabilnost

4

i stabilnost protiv enzime).

[0228] Pošto jedinjenje iz ovog pronalaska ima nisku inhibitornu aktivnost protiv podtipova porodice SCD, osim SCD1, jedinjenje iz ovog pronalaska može biti korisno kao profilaktički/terapeutski agens za kancer, koji ima smanjenu toksičnost za normalne ćelije.

[0229] Prema tome, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi za inhibiciju viška (abnormalnog) delovanja CLK na sisarima (npr. miš, pacov, hrčak, zec, mačka, pas, goveda, ovce, majmuni i ljudi).

[0230] Jedinjenje iz ovog pronalaska se može koristiti kao lek kao što je profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za bolesti na koje može uticati CLK (ovde, ponekad skraćeno kao "bolesti povezane sa CLK"), na primer kancere [npr. kolorektalni karcinom (npr. kancer debelog creva, kancer rektuma, analni kancer, porodični kolorektalni kancer, nasledni nepolipozni kolorektalni kancer i gastrointestinalni stromalni tumor), kancer pluća (npr. nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća i maligni mezoteliom), mezoteliom, karcinom pankreasa (npr. duktalni karcinom pankreasa i endokrini tumor pankreasa), kancer ždrela, kancer larinksa, kancer jednjaka, kancer želuca (npr. papilarni adenokarcinom, mukozni adenokarcinom, adenoskvamozni karcinom), duodenalni karcinom, kancer tankog creva, kancer dojke, (neinfiltracioni intraduktalni karcinom dukta i neinfiltracioni intraduktalni karcinom i inflamatorni kancer dojke), rak jajnika (npr. epitelni kancer jajnika, ekstragonadalni tumor zametnih ćelija, tumor zametnih ćelija jajnika i tumor sa niskim malignim potencijalom jajnika), tumor testisa, kancer prostate (npr. hormonski zavisni kancer prostate, hormon nezavisni kancer prostate i kancer prostate otporan na kastraciju), kancer jetre (npr. karcinom ćelija jetre, primarni kancer jetre i kancer ekstrahepatičnog žučnog kanala), karcinom štitne žlezde (npr. medularni karcinom štitaste žlezde), kancer bubrega (npr. karcinom bubrežnih ćelija (npr. karcinom renalnih ćelija tipa bistrih ćelija) i karcinom prelaznih ćelija bubrežmnog pelvisa i uretera), kancer materice (npr. kancer grlića materice, karcinom tela materice i sarkom materice), gestacijski horiokarcinom, tumor mozga (npr. meduloblastom, gliom, astrocitom pinealne žlezde, pilocitni astrocitom, difuzni astrocitom, anaplastični astrocitom i adenom hipofize), retinoblastom, kancer kože (npr. karcinom bazalnih ćelija i maligni melanom), sarkom (npr. rabdomiosarkom, leiomiosarkom, sarkom mekog tkiva i sarkom vretenastih ćelija), maligni tumor kostiju, kancer mokraćne bešike, kancer krvi (npr. multipli mijelom, leukemija (npr., akutna mijeloidna leukemija), maligni limfom, Hodgkin-ova bolest i hronična mijeloproliferativna bolest) i kancer nepoznatog primarnog kancera] i inhibitor rasta kancera, inhibitor metastaze kancera, sredstvo za stimulaciju apoptoze ili terapeutsko sredstvo za prekanceroznu leziju (npr.

osteomijelodisplastični sindrom).

[0231] Posebno, jedinjenje iz ovog pronalaska se može koristiti kao lek za sindrom osteomijelodisplazije, akutnu mijeloidnu leukemiju, multipli mijelom ili kancer dojke.

[0232] Sa druge tačke gledišta, jedinjenje ovog pronalaska može biti korisno kao profilaktički ili terapeutski agens, inhibitor rasta ili inhibitor metastaza za

(i) kancer kod kojeg je spajsing abnormalan (npr. sindrom osteomijelodisplazije, akutna mijeloidna leukemija, limfom, kancer pluća, kancer pankreasa, kancer dojke, melanom, kancer mokraćne bešike i kancer glave i vrata)

(ii) kancer u kojem je Myc (posebno c-Myc, N-Myc ili L-Myc) aktiviran (npr. limfom, multipli mijelom, neuroblastom, kancer dojke i kancer pluća), i

(iii) kancer koji eksprimira visok CLK (npr. kancer dojke i multipli mijelom).

[0233] Jedinjenje iz ovog pronalaska može se oralno ili parenteralno primeniti kao lek koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska samo ili kao smeša sa farmakološki prihvatljivim nosačem za sisara (poželjno čoveka).

[0234] U nastavku će biti detaljno opisan lek koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska (takođe nazvano "lek iz ovog pronalaska"). Primeri doznog oblika leka iz ovog pronalaska obuhvataju oralne preparate kao što su tablete (npr. tablete obložene šećerom, filmom obložene tablete, sublingvalne tablete, bukalne tablete i tablete koje se brzo raspadaju za oralnu primenu), pilule, granule, praškove, kapsule (npr. meke kapsule i mikrokapsule), sirupe, emulzije, suspenzije, filmove (npr. filmove za oralno raspadanje i flastere za primenu na oralnu sluzokožu) i slično. Drugi primeri doznog oblika leka iz ovog pronalaska uključuju parenteralni preparat kao što su injekcije, transfuzije, transdermalni preparati (npr. dermalni preparati za jontoforezu), supozitorije, masti, transnazalni preparati, transpulmonalni preparati, kapi za oči i slično. Alternativno, lek ovog pronalaska može biti preparat sa kontrolisanim oslobađanjem kao što je preparat sa brzim oslobađanjem, preparat sa produženim oslobađanjem (npr. mikrokapsula sa produženim oslobađanjem) ili slično.

[0235] Lek ovog pronalaska se može proizvesti proizvodnim postupkom poznatim u tehnici (npr. postupkom opisanim u Japanskoj farmakopeji) koja se generalno koristi u oblasti farmaceutske tehnologije. Ako je potrebno, lek ovog pronalaska može na odgovarajući način da sadrži odgovarajuću količinu aditiva koji se obično koristi u farmaceutskoj oblasti, kao što je ekscipijens, vezujuće sredstvo, sredstvo za raspadanje, lubrikant, zaslađivač, surfaktant, agens za suspendovanje, emulgator, boja, konzervans, miris, korektor, stabilizator,

1

modifikator viskoziteta i slično.

[0236] Primeri farmakološki prihvatljivog nosača opisanog iznad uključuju ove aditive.

[0237] Na primer, tablete se mogu proizvesti korišćenjem ekscipijensa, vezujućih sredstava, sredstava za raspadanje, lubrikanta i slično. Pilule i granule se mogu proizvesti korišćenjem ekscipijensa, vezujućeg sredstva i sredstva za raspadanje. Praškovi i kapsule se mogu proizvesti korišćenjem ekscipijensa i slično. Sirupi se mogu proizvesti korišćenjem zaslađivača i slično. Emulzije ili suspenzije se mogu proizvesti korišćenjem agensa za suspendovanje, surfaktanta, emulgatora i slično.

[0238] Primeri ekscipijensa uključuju laktozu, saharozu, glukozu, skrob, saharozu, mikrokristalnu celulozu, prah sladića, manitol, natrijum hidrogen karbonat, kalcijum fosfat i kalcijum sulfat.

[0239] Primeri vezujućeg sredstva uključuju rastvor koji sadrži 5 do 10 težinskih % skrobne paste, rastvor koji sadrži 10 do 20 težinskih % gumiarabika ili želatina, rastvor koji sadrži 1 do 5 težinskih % tragakanta, rastvor karboksimetilceluloze, rastvor natrijum alginata i glicerin.

[0240] Primeri sredstva za raspadanje uključuju skrob i kalcijum karbonat.

[0241] Primeri lubrikanta uključuju magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, kalcijum stearat i prečišćeni talk.

[0242] Primeri zaslađivača uključuju glukozu, fruktozu, invertni šećer, sorbitol, ksilitol, glicerin i prosti sirup.

[0243] Primeri surfaktanta uključuju natrijum lauril sulfat, polisorbat 80, estar sorbitan monomasne kiseline i polioksil 40 stearat.

[0244] Primeri agensa za suspendovanje uključuju gumu arabiku, natrijum alginat, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu i bentonit.

[0245] Primeri emulgatora uključuju gumu arabiku, tragakant, želatin i polisorbat 80.

[0246] Kada su lek iz ovog pronalaska, na primer, tablete, tablete se mogu proizvesti prema postupku koji je sam po sebi poznat u tehnici dodavanjem, na primer, ekscipijensa (npr. laktoze, saharoze, skroba), sredstva za raspadanje (npr. skrob, kalcijum karbonat), vezujućeg sredstva (npr. skrob, guma arabika, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, hidroksipropilceluloza) ili lubrikanta (npr. talk, magnezijum stearat, polietilen glikol 6000) jedinjenju prema predmetnom pronalasku i kalupljenje smeše presovanjem, nakon čega sledi oblaganje, ako je neophodno, pomoću postupka koji je u tehnici poznate per se za svrhu maskiranja ukusa, enterička svojstva ili trajnosti. Na primer, hidroksipropilmetilceluloza, etilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza, polioksietilen glikol, Tween 80,

2

Pluronic F68, celuloza acetat ftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, Eudragit (proizveden od strane Rohm GmbH, Germany, kopolimer metakrilne kiseline-akrilne kiseline) i boja (npr. gvožđe crveno, titanijum dioksid) se mogu koristiti kao sredstva za oblaganje za premaz.

[0247] Injekcije uključuju intravenske injekcije, kao i potkožne injekcije, intrakutane injekcije, intramuskularne injekcije, intraperitonealne injekcije, injekcije kap po kap i slično.

[0248] Takve injekcije se pripremaju postupkom koji je per se poznat u tehnici, tj. rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska u sterilnom vodenom ili uljanom rastvoru. Primeri vodenog rastvora uključuju fiziološki rastvor, izotonični rastvor koji sadrži glukozu ili dodatni ađuvans (npr. D-sorbitol, D-manitol, natrijum hlorid) i slično. Vodeni rastvor može da sadrži odgovarajući agens za rastvaranje, na primer, alkohol (npr. etanol), polialkohol (npr. propilen glikol, polietilen glikol) ili nejonski surfaktant (npr. polisorbat 80, HCO-50). Primeri uljanog rastvora uključuju susamovo ulje, sojino ulje i slično. Uljani rastvor može da sadrži odgovarajući agens za rastvaranje. Primeri agensa za rastvaranje uključuju benzil benzoat, benzil alkohol i slično. Injekcije se mogu dodatno dopuniti puferom (npr. rastvor fosfatnog pufera, rastvor pufera natrijum acetata), umirujućim agensom (npr. benzalkonijum hlorid, prokain hidrohlorid), stabilizatorom (npr. humani serumski albumin, polietilen glikol), konzervansom (npr. benzil alkohol, fenol) ili slično. Ampule se obično mogu napuniti pripremljenim rastvorima za injekcije.

[0249] Sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska u leku ovog pronalaska se razlikuje u zavisnosti od oblika preparata i obično je približno 0,01 do približno 100% po težini, poželjno približno 2 do približno 85% po težini, poželjnije približno 5 do približno 70% težine, u odnosu na ceo preparat.

[0250] Sadržaj aditiva u leku ovog pronalaska se razlikuje u zavisnosti od oblika preparata i obično je približno 1 do približno 99,9% težinskih, poželjno približno 10 do približno 90% težinskih, u odnosu na ceo preparat.

[0251] Jedinjenje iz ovog pronalaska se može koristiti stabilno, nisko toksično i bezbedno. Dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska se razlikuje u zavisnosti od statusa i telesne težine pacijenta, tipa jedinjenja, načina primene, itd. U slučaju, na primer, oralne primene pacijentu u tu svrhu za lečenje kancera, dnevna doza kod odraslih (telesna težina: približno 60 kg) može biti približno 1 do približno 1000 mg, poželjno približno 3 do približno 300 mg, poželjnije približno 10 do približno 200 mg, jedinjenja iz ovog pronalaska, koja se može primeniti u jednoj porciji ili u dve ili tri porcije.

[0252] U slučaju parenteralne primene jedinjenja iz ovog pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska se obično primenjuje u obliku rastvora (npr. injekcija). Pojedinačna doza jedinjenja iz ovog pronalaska takođe se razlikuje u zavisnosti od primaoca, ciljnog organa, simptoma, postupka primene, itd. Na primer, obično približno 0,01 do približno 100 mg, poželjno približno 0,01 do približno 50 mg, poželjnije približno 0,01 do približno 20 mg jedinjenja ovog pronalaska po kg telesne težine može se primeniti intravenskom injekcijom.

[0253] Jedinjenje iz ovog pronalaska se može koristiti u kombinaciji sa dodatnim lekom. Konkretno, jedinjenje iz ovog pronalaska se može koristiti u kombinaciji sa lekom kao što je hormonski terapeutik, hemoterapeutik, imunoterapeutik, agens koji inhibira efekte faktora rasta ćelije i njegovog receptora, ili slično. U daljem tekstu, lek koji se može koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska se označava kao prateći lek.

[0254] Primeri "hormonskog terapeutika" koji se mogu koristiti su fosfestrol, dietilstilbestrol, hlorotrianizen, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, hlormadinon acetat, ciproteron acetat, danazol, alilestrenol, gestrinon, meparticin, raloksifen, ormeloksifen, levormeloksifen, anti-estrogen (npr. tamoksifen citrat, toremifen citrat), kontraceptivne pilule, mepitiostan, testololakton, aminoglutetimid, agonisti LH-RH (npr. goserelin acetat, buserelin, leuprorelin acetat), droloksifen, epitiostanol, etinil estradiol sulfonat, inhibitori aromataze (npr., fadrozol hidrohlorid, anastrozol, letrozol, eksemestan, vorozol, formestan), antiandrogeni (npr., flutamid, bikalutamid, nilutamid, enzalutamid), inhibitori 5α-reduktaze (npr. finasterid, episterid, dutasterid), adrenalni kortikosteroidni agensi (npr., deksametazon, prednizolon, betametazon, triamcinolon), inhibitori sinteze androgena (npr. abirateron), retinoid i agensi koji odlažu metabolizam retinoida (npr. liarozol), tiroidni hormoni i njihovi preparati DDS (sistem za isporuku lekova).

[0255] Primeri "hemoterapeutika" koji se mogu koristiti uključuju alkilirajući agens, antimetabolit, antibiotik protiv kancera i agens protiv kancera biljnog porekla.

[0256] Primeri "agensa za alkilovanje" koji se mogu koristiti uključuju azot iperit, azot iperit-N-oksid hidrohlorid, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, tiotepu, karbokvon, improsulfan tozilat, busulfan, nimustin hidrohlorid, mitobronitol, melfalan, dakarbazin, ranimustin, estramustin natrijum fosfat, trietilenmelamin, karmustin, lomustin, streptozocin, pipobroman, etoglucid, karboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oksaliplatin, altretamin, ambamustin, dibrospidijum hidrohlorid, fotemustin, prednimustin, pumitepa, ribomustin, temozolomid, treosulfan, trofosfamid, zinostatin stimalamer, adozelesin, cistemustin, bizelesin i njihove DDS preparate.

[0257] Primeri "antimetabolita" koji se mogu koristiti uključuju merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribozid, tioinozin, metotreksat, pemetreksed, enocitabin, citarabin, citarabin

4

okfosfat, ancitabin hidrohlorid, 5-FU lekove (npr., fluorouracil, tegafur, UFT, doksifluridin, karmofur, galocitabin, emitefur, kapecitabin), aminopterin, nelarabin, leukovorin kalcijum, tabloid, butocin, kalcijum folinat, kalcijum levofolinat, kladribin, emitefur, fludarabin, gemcitabin, hidroksikarbamid, pentostatin, piritreksim, idoksuridin, mitoguazon, tiazofurin, ambamustin, bendamustin i njihove DSS preparate.

[0258] Primeri "antikancerogenog antibiotika" koji se mogu koristiti uključuju aktinomicin D, aktinomicin C, mitomicin C, hromomicin A3, bleomicin hidrohlorid, bleomicin sulfat, peplomicin sulfat, daunorubicin hidrohlorid, doksorubicin hidrohlorid, aklarubicin hidrohlorid, pirarubicin hidrohlorid, epirubicin hidrohlorid, neokarzinostatin, mitramicin, sarkomicin, karzinofilin, mitotan, zorubicin hidrohlorid, mitoksantron hidrohlorid, idarubicin hidrohlorid i njihove DDS preparate (npr. PEG lipozomalni doksorubicin).

[0259] Primeri "sredstva protiv kancera biljnog porekla" koji se mogu koristiti uključuju etopozid, etopozid fosfat, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vindezin sulfat, tenipozid, paklitaksel, docetaksel, kabazitaksel, vinorelbin i njihove DDS preparate.

[0260] Primeri "imunoterapeutika" koji se mogu koristiti uključuju picibanil, Krestin, šizofilan, lentinan, ubenimeks, interferon, interleukin, faktor stimulacije kolonija makrofaga, faktor stimulacije kolonije granulocita, eritropoetin, limfotoksin, BCG vakcine, Corynebacterium parvum, levamisol, polisaharid K, prokodazol, anti-CTLA4 antitela (npr. ipilimumab, tremelimumab), anti-PD-1 antitela (npr. nivolumab, pembrolizumab) i anti-PD-L1 antitela.

[0261] „Faktor rasta ćelija“ u „sredstvu koje inhibira efekte ćelijskog faktora rasta i njegovog receptora“ može biti svaka supstanca koja stimuliše rast ćelija. Njihovi tipični primeri uključuju faktor koji je peptid koji ima molekulsku težinu od 20.000 ili manju i ispoljava svoje efekte pri niskoj koncentraciji kroz vezivanje za svoj receptor. Specifični primeri faktora ćelijskog rasta koji se mogu koristiti uključuju (1) EGF (epidermalni faktor rasta) ili supstancu koja ima aktivnost suštinski identičnu njemu [npr. TGFα], (2) insulin ili supstancu koja ima aktivnost suštinski identičnu toj (npr. insulin, IGF (faktor rasta sličan insulinu)-1, IGF-2], (3) FGF (faktor rasta fibroblasta) ili supstanca koja ima suštinski identičnu aktivnost [npr. kiseli FGF, bazni FGF, KGF (faktor rasta keratinocita), FGF-10] i (4) druge faktore rasta ćelija [npr. CSF (faktor stimulacije kolonija), EPO (eritropoetin), IL-2 (interleukin-2), NGF (faktor rasta nerava), PDGF (faktor rasta izveden od trombocita), TGFβ (transformirmišući faktor rasta β), HGF (faktor rasta hepatocita), VEGF (faktor rasta vaskularnog endotela), heregulin, angiopoetin].

[0262] "Receptor faktora ćelijskog rasta" može biti bilo koji receptor koji ima sposobnost da se veže za bilo koji od faktora rasta ćelija opisanih gore. Specifični primeri receptora koji se mogu koristiti uključuju EGF receptor, heregulin receptor (npr. HER3), insulinski receptor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 ili FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoetin receptor ( npr. Tie2), PDGF receptor i slično.

[0263] Primeri „agensa koji inhibira efekte faktora rasta ćelije i njegovog receptora“ koji se mogu koristiti uključuju inhibitore EGF, inhibitore TGFα, inhibitore heregulina, inhibitore insulina, inhibitore IGF, inhibitore FGF, inhibitore KGF, inhibitore CSF, inhibitore EPO, inhibitore IL-2, inhibitore NGF, inhibitore PDGF, inhibitore TGFβ, inhibitore HGF, inhibitore VEGF, inhibitore angiopoietina, inhibitore EGF receptora, inhibitore HER2, inhibitore HER4, inhibitore insulinskog receptora, inhibitore IGF-1 receptora, inhibitore IGF-2 receptora, inhibitore FGF receptora-1, inhibitore FGF receptora-2, inhibitore FGF receptora-3, inhibitore FGF receptora-4, inhibitore VEGF receptora, inhibitore Tie-2, inhibitore PDGF receptora, inhibitore Abl, inhibitore Raf, inhibitore FLT3, inhibitore c-Kit, inhibitore Src, inhibitore PKC, inhibitore Smo, inhibitore ALK, inhibitore ROR1, inhibitore Trk, inhibitore Ret, inhibitore mTOR, inhibitore Aurora, inhibitore PLK, inhibitore MEK (MEK1/2), inhibitore MET, inhibitore CDK, inhibitore Akt, inhibitore ERK, inhibitore PI3K i slično. Specifičniji primeri agensa koji se može koristiti obuhvataju anti-VEGF antitela (npr., bevacizumab, ramucirumab), anti-HER2 antitela (npr., trastuzumab, pertuzumab), anti-EGFR antitela (npr., cetuksimab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab), anti-HGF antitela, imatinib, erlotinib, gefitinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib, lapatinib, vatalanib, ibrutinib, bosutinib, kabozantinib, krizotinib, alectinib, vismodegib, aksitinib, motesanib, nilotinib, 6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-N-[1(R)-feniletil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (AEE-788), vandetanib, temsirolimus, everolimus, enzastaurin, tozasertib, 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorofenil)karbamoilmetil]-1H-pirazol-3-ilamino]hinazolin-7-iloksi]propil]-N-etilamino]etil estar fosforne kiseline (AZD-1152), 4-[9-hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazapin-2-ilamino]benzojevu kiselinu, N-[2-metoksi-5-[(E)-2-(2,4,6-trimetoksifenil)vinilsulfonilmetil]fenil]glicin natrijumovu so (ON-1910Na), volasertib, selumetinib, trametinib, N-[2(R),3-dihidroksipropoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodofenilamino)benzamid (PD-0325901), bosutinib, regorafenib, afatinib, idelalisib, ceritinib, dabrafenib i slično.

[0264] Pored gore opisanih lekova, primeri koji se mogu koristiti kao prateći lek takođe uključuju L-asparaginazu, L-arginazu, arginin deiminazu, aceglaton, prokarbazin hidrohlorid, protoporfirin-kobalt kompleksnu so, živin hematoporfirin-natrijum, inhibitore topoizomeraze I (npr. irinotekan, topotekan, indotekan, indimitekan), inhibitore topoizomeraze II (npr.

sobuzoksan), induktore diferencijacije (npr. retinoid, vitamini D), druge inhibitore angiogeneze (npr. fumagilin, ekstrakti ajkule, inhibitori COX-2), α-blokatore (npr. tamsulozin hidrohlorid), bisfosfonske kiseline (npr. pamidronat, zoledronat), talidomid, lenalidomid, pomalidomid, 5-azacitidin, decitabin, inhibitore proteazoma (npr. bortezomib, karfilzomib, iksazomib), inhibitore NEDD8 (npr., pevonedistat), inhibitore UAE, inhibitore PARP (npr. olaparib, niraparib, veliparib), antitumorska antitela kao što su anti-CD20 antitela (npr. rituksimab, obinutuzumab), anti-CCR4 antitela (npr. mogamulizumab) i slično, konjugate antitela sa lekovima (npr. trastuzumab emtanzin, brentuksimab vedotin), inhibitore MDM2 ili slično.

[0265] Kombinacija jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka može proizvesti odlične efekte kao što su: (1) doza jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka može biti smanjena u poređenju sa primenom jedinjenja ovog pronalaska pronalazak ili samo pratećeg leka; (2) prateći lek se može izabrati za kombinovanu upotrebu sa jedinjenjem iz ovog pronalaska prema simptomima (blagi, ozbiljni, itd.) pacijenta; (3) period lečenja se može podesiti duže; (4) može se postići produženi terapeutski efekat; (5) sinergistički efekat se može postići kombinovanom upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka; i slično.

[0266] U daljem tekstu, kombinovana upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka se naziva "kombinovani lek iz ovog pronalaska".

[0267] Za upotrebu kombinovanog leka iz ovog pronalaska, vreme primene jedinjenja iz ovog pronalaska i vreme primene istovremenog leka nisu ograničeni, jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek mogu se primenjivati na primaoca istovremeno ili postepeno. U slučaju postepene primene, postepeni način se razlikuje u zavisnosti od aktivnih sastojaka koji se primenjuju, oblika doze i postupka primene. U slučaju prve primene, na primer, istovremenog leka, jedinjenje iz ovog pronalaska se može primeniti u roku od 1 minuta do 3 dana, poželjno u roku od 10 minuta do 1 dana, poželjnije u roku od 15 minuta do 1 sata, nakon primene istovremenog leka. U slučaju prve primene jedinjenja iz ovog pronalaska, prateći lek se može primeniti u roku od 1 minuta do 1 dana, poželjno u roku od 10 minuta do 6 sati, poželjnije u roku od 15 minuta do 1 sata, nakon primene jedinjenja ovog pronalaska. Doza istovremenog leka može da se pridržava doze koja se klinički koristi i može se na odgovarajući način odabrati prema primaocu, načinu primene, bolesti, kombinaciji itd.

[0268] Primeri načina primene jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka koji se koristi u kombinaciji uključuju (1) primenu jednog preparata dobijenog istovremenim formulisanjem jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka, (2) istovremenu primenu kroz isti put primene dva preparata dobijena odvojenim formulisanjem jedinjenja ovog pronalaska i pratećeg leka, (3) primenu istim putem primene na postepen način dva preparata dobijena odvojenim formulisanjem jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka, (4) istovremenu primenu kroz različite puteve primene dva preparata dobijena odvojenim formulisanjem jedinjenja ovog pronalaska i pratećeg leka, i (5) primenu različitim putevima primene na postepen način dva preparata dobijena odvojenim formulisanjem jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka (npr., primena redosledom jedinjenja iz ovog pronalaska, zatim pratećeg leka, ili obrnutim redosledom).

[0269] Doza istovremenog leka može se pravilno odabrati na osnovu klinički korišćene doze. Odnos mešanja između jedinjenja ovog pronalaska i pratećeg leka može se na odgovarajući način odabrati prema primaocu, načinu primene, ciljnoj bolesti, simptomima, kombinaciji, itd. Kada je primalac, na primer, čovek, 0,01 do 100 težinskih delova pratećeg leka može se koristiti u odnosu na 1 težinski deo jedinjenja ovog pronalaska.

[0270] Jedinjenje iz ovog pronalaska ili kombinovani lek iz ovog pronalaska mogu se dalje koristiti u kombinaciji sa terapijom koja nije lek. Konkretno, jedinjenje iz ovog pronalaska ili kombinovani lek iz ovog pronalaska može se kombinovati sa terapijom koja nije lek, na primer, (1) hirurška intervencija, (2) hemoterapija izazvana hipertenzijom upotrebom angiotenzina II ili slično, (3) genska terapija, (4) termoterapija, (5) krioterapija, (6) laserska kauterizacija ili (7) radioterapija.

[0271] Jedinjenje iz ovog pronalaska ili kombinovani lek iz ovog pronalaska se koristi, na primer, pre ili posle operacije ili slično ili pre ili posle tretmana koji uključuje dve ili tri od ovih terapija u kombinaciji da bi proizveo efekte kao što je prevencija razvoja otpornosti, produženog preživljavanja bez bolesti, inhibicije metastaza ili recidiva kancera, produženja života i slično.

[0272] Takođe, tretman sa jedinjenjem iz ovog pronalaska ili kombinovanim lekom iz ovog pronalaska može se kombinovati sa potpornom negom [(i) primenom antibiotika (npr. βlaktamskog antibiotika kao što je Pansporin i slično, makrolidni antibiotik kao što je klaritromicin i slično) protiv različitih interkurentnih infekcija, (ii) davanje visokokalorične infuzije, preparata aminokiselina ili multivitamina za poboljšanje pothranjenosti, (iii) davanje morfijuma za ublažavanje bolova, (iv) primena leka koji poboljšava neželjene reakcije kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, dijareja, leukopenija, trombocitopenija, smanjena koncentracija hemoglobina, alopecija, oštećenje jetre, oštećenje bubrega, DIC, groznica i slično i (v) primena leka lek za inhibiciju multirezistencije kancera, itd.].

[0273] Predmetni pronalazak će biti opisan dalje posebno sa referencom na primere, primere formulacije i primere testa date u nastavku. Međutim, ovaj pronalazak nije namenjen da bude njima ograničen, i razne promene ili modifikacije se mogu izvršiti u njemu bez odstupanja od obima ovog pronalaska.

Primeri

[0274] U primerima ispod, termin "sobna temperatura" obično znači približno 10°C do približno 35°C. Odnos koji se koristi za mešani rastvarač predstavlja zapreminski odnos osim ako nije drugačije naznačeno. % predstavlja težinski % osim ako nije drugačije naznačeno.

[0275] U hromatografiji na koloni silika gela, termin „NH“ predstavlja da je korišćen silika gel vezan za aminopropilsilan, termin „Diol“ predstavlja da je korišćen silika gel vezan za 3-(2,3-dihidroksipropoksi)propilsilan, izraz "DiNH" predstavlja silika gel vezan za N-(2-aminoetil)-3-aminopropilsilan. U HPLC (tečna hromatografija velike brzine), termin "C18" predstavlja da je korišćen silika gel vezan za oktadecil. Odnos koji se koristi za rastvarače za eluiranje predstavlja zapreminski odnos osim ako nije drugačije naznačeno.

[0276] U primerima ispod, koriste se sledeće skraćenice:

mp: tačka topljenja

MS: maseni spektar

[M+H]<+>, [M-H]-: pik molekularnih jona M: molarna koncentracija

N : normalnost

CDCl3: deuterovani hloroform

DMSO-d6: deuterovani dimetil sulfoksid

<1>H NMR: protonska nuklearna magnetna rezonanca

LC/MS: tečni hromatograf-maseni spektrometar

ESI: elektrosprej jonizacija

APCI: hemijska jonizacija atmosferskog pritiska

THF: tetrahidrofuran

DME: 1,2-dimetoksietan

DMF: N,N-dimetilformamid

DMA: N,N-dimetilacetamid

DMSO: dimetil sulfoksid

HATU: 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HOBt: 1-hidroksibenzotriazol

CDI: 1,1'-karbonildiimidazol

Py: piridin

IPE: diizopropil etar

DIPEA: N,N'-diizopropiletilamin

DMAP: N,N-dimetil-4-aminopiridin

IPA: izopropanol

IPE : diizopropil etar

KHMDS: kalijum bis(trimetilsilil)amid

DIPA: diizopropilamin

NBS: N-bromosukcinimid

NMO: N-metilmorfolin N-oksid

TBAF: tetra-n-butilamonijum fluorid

pTsCl: p-toluensulfonil hlorid

TFA: trifluorosirćetna kiselina

DIAD: diizopropil azodikarboksilat

CPME: ciklopentil metil etar

EDC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid

TLC: tankoslojna hromatografija

IBX: 2-jodoksibenzojeva kiselina

TBAI: tetrabutilamonijum jodid

DIBAL: diizobutilaluminijum hidrid

AIBN: 2,2'-(E)-diazen-1,2-diilbis(2-metilpropan nitril)

[0277]<1>H NMR je meren pomoću NMR sa Furijeovom transformacijom. U analizi je korišćen ACD/SpecManager (trgovački naziv) ili slično. Nisu pomenuti veoma široki pikovi protona hidroksi grupe, amino grupe i slično.

[0278] MS je meren pomoću LC/MS. ESI ili APCI je korišćen kao postupak jonizacije. Podaci su označeni stvarno izmerenim vrednostima (pronađenim). Uopšteno govoreći, uočavaju se pikovi molekularnih jona ([M+H]<+>, [M-H]<->i slično). Na primer, u slučaju jedinjenja koje ima terc-butoksikarbonil grupu, primećuje se pik fragmenta jona koji je izveden eliminacijom terc-butoksikarbonil grupe ili terc-butil grupe. U slučaju jedinjenja koje ima hidroksi grupu, može se primetiti pik fragmenta jona izveden eliminacijom H2O. U slučaju soli, obično se primećuje pik molekularnog jona ili pik fragmenta jona slobodnog oblika.

[0279] Jedinica koncentracije uzorka (c) u optičkoj rotaciji (([α]D) je g/100 mL.

[0280] Za vrednost analize elemenata (Anal.), opisane su izračunate vrednosti (izrač.) i izmerene vrednosti (zabeleženo/nađeno).

Primer 1 (referenca)

2-(azetidin-1-il)-1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin

[0281] 4-hloro-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin (10 g) je suspendovan u metanolu (50 mL) i dodat je natrijum metoksid (28% rastvor metanola) (30 mL) na sobnoj temperaturi. U suvoj atmosferi, smeša je mešana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je uzastopno ispran vodom i IPA, zatim osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,44 g).

[0282]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,07 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,40 (1H, s), 12,01 (1H, brs).

b) 5-bromo-N3-(3,5-difluorobenzil)piridin-2,3-diamin

[0283] Sirćetna kiselina (5 mL) je dodata u rastvor 3,5-difluorobenzaldehida (26,5 g) i 5-bromopiridin-2,3-diamina (25 g) u THF (400 mL) na sobnoj temperaturi. U suvoj atmosferi, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 sati. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovana etil acetatom (250 mL)/toluenom (250 mL). Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak. Natrijum borohidrid (10,06 g) je suspendovan u THF (200 mL), dodat je metanol (200 mL) na 0°C, i smeša je mešana 10 minuta. Dobijena suspenzija ostatka u THF (300 mL) je dodata u reakcionu smešu na 0°C. U suvoj atmosferi, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu na 0°C i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 g).

1

[0284]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4,35 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,71-5,86 (3H, m), 6,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,03-7,16 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,1 Hz).

c) 6-bromo-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-on

[0285] U suvoj atmosferi, smeša 5-bromo-N3-(3,5-difluorobenzil)piridin-2,3-diamina (6 g), CDI (6,19 g) i THF (60 mL) je mešana na 60°C za 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,4 g).

[0286]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,04 (2H, s), 7,03-7,23 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,97 (1H, brs).

d) 6-bromo-2-hloro-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0287] Smeša 6-bromo-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (6,4 g) i fosfor oksihlorida (45 mL) je mešana pod atmosferom azota na 100°C tokom 22 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa THF, neutralisan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je ispran etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,59 g).

[0288]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,59 (2H, s), 7,00 (2H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,22 (1H, tt, J = 9,4, 2,2 Hz), 8,55 (2H, q, J = 2,1 Hz).

e) 2-(azetidin-1-il)-6-bromo-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0289] Smeša 6-bromo-2-hloro-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (1,00 g), azetidina (0,8 mL) i THF (8 mL) je mešana u suvoj atmosferi na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,946 g).

2

[0290]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (2H, kvin, J = 7,6 Hz), 4,19 (4H, t, J = 7,6 Hz), 5,31 (2H, s), 6,79-6,90 (2H, m), 7,18 (1H, tt, J = 9,4, 2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz).

f) 2-(azetidin-1-il)-1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0291] Smeša 2-(azetidin-1-il)-6-bromo-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (200 mg), 4-metoksi-5H-pirolo [3,2-d]pirimidina (157 mg), natrijum t-butoksida (101 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0) (33,8 mg), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila (62,7 mg) i toluena (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa vodom/metanolom na sobnoj temperaturi, i ekstrahovana sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16,3 mg).

[0292]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,36 (2H, kvin, J = 7,6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,22 (4H, t, J = 7,6 Hz), 5,32 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 3,2 Hz ), 6,86-6,94 (2H, m), 7,20 (1H, tt, J = 9,4, 2,3 Hz), 7,87 (2H, dd, J = 2,8, 1,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,48 (1H, s).

Primer 7 (referenca)

1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(3,5-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0293] Smeša 3,5-difluorobenzaldehida (14,4 g), 5-jodopiridin-2,3-diamina (15,4 g), sirćetne kiseline (10 mL) i THF (200 mL) je mešana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi 13 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovan sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak. Metanol (100 mL) je dodat u smešu natrijum borhidrida (6,6 g) i THF (200 mL) na 0°C. Dobijeni rastvor ostatka u THF (300 mL) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. U atmosferi azota, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Voda i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionoj smeši na 0°C da bi se reakcija zaustavila, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18,1 g).

[0294]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,33 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,69 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,79 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,01-7,18 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz).

b) 1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0295] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (1 mL) je dodata u smešu N3-(3,5-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (5 g) i trimetil ortoacetata (50 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u suvoj atmosferi na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,46 g).

[0296]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (3H, s), 5,54 (2H, s), 6,80-6,92 (2H, m), 7,20 (1H, tt, J = 9,4, 2,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz) , 8,53 (1H, d, J = 2,0 Hz).

c) 1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0297] Smeša 1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (1,1 g), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (0,554 g), kalijum fosfata (1,819 g), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,406 g), bakar (I) jodida (0,272 g) i THF (26 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanola/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,916 g).

[0298]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,83 (1H, d,

4

J = 3,2 Hz), 6,88-6,97 (2H, m), 7,22 (1H, tt, J = 9,4, 2,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 10 (referenca)

2-etoksi-1-(3-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(3-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0299] Smeša 3-fluorobenzaldehida (4,75 g), 5-jodopiridin-2,3-diamina (6 g), sirćetne kiseline (3,7 mL) i THF (80 mL) je mešana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovan sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak. Metanol (30 mL) je dodat u smešu natrijum borhidrida (2,83 g) i THF (80 mL) na 0°C. Dobijeni rastvor ostatka u THF (120 mL) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. U atmosferi azota, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Voda i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionoj smeši na 0°C da bi se reakcija zaustavila, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,61 g).

[0300] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,31 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,67 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,79 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,03-7,12 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,34-7,44 (2H, m).

b) 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-tion

[0301] U suvoj atmosferi, smeša N3-(3-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (1,15 g), 1,1'-tiokarbonildiimidazola (1,31 g) i THF (15 mL) je mešana na 60°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,26 g).

[0302]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,49 (2H, s), 7,08-7,27 (3H, m), 7,39 (1H, td, J = 7,9, 6,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,36 (1H, d, J = 1,7 Hz), 13,69 (1H, brs).

c) 2-etoksi-1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0303] U smešu 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-tiona (1,25 g) i DMF (2 mL) dodat je tionil hlorid (5 mL). U suvoj atmosferi, smeša je mešana na 70°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovan sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u etanolu (5 mL)/THF (5 mL) i dodat je natrijum etoksid (21% rastvor etanola) (7 mL) na sobnoj temperaturi. U suvoj atmosferi, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan), i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,498 g).

[0304]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,61 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,27 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,18 (2H , m), 7,34-7,46 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz).

d) 2-etoksi-1-(3-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0305] Smeša 2-etoksi-1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridina (300 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (146 mg), kalijum fosfata (481 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (107 mg), bakar (I) jodida (71,9 mg) i THF (4 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37,2 mg).

[0306]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,73 (3H, s), 4,67 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,29 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,10-7,24 (3H, m), 7,37-7,49 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,50 (1H, s).

Primer 12 (referenca)

1-(3-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0307] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (0,5 mL) je dodata u smešu N3-(3-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (1,5 g) i trimetil ortoacetata (20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u suvoj atmosferi na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je neutralizovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,31 g).

[0308]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,54 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 9,9, 2,0 Hz), 7,14 (1H, td, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,39 (1H, td, J = 8,0, 6,1 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz).

b) 1-(3-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0309] Smeša 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (320 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (169 mg), kalijum fosfata (555 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (124 mg), bakar (I) jodida (83 mg) i THF (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom i 28% vodenim rastvorom amonijaka na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (176 mg).

[0310]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,07 (1H, dt, J = 9,9, 2,0 Hz), 7,16 (1H, td, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,42 (1H, td, J = 7,9, 6,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 13 (referenca)

(1-(3-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanol

a) (1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanol

[0311] Smeša N3-(3-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (1,5 g), 2-hidroksisirćetne kiseline (8,31 g) i THF (3 mL) je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 2 sati. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 g).

[0312]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,76 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,61 (2H, s), 5,84-5,92 (1H, m), 7,00-7,18 (3H, m), 7,34-7,43 (1H, m), 8,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,0 Hz).

b) (1-(3-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanol

[0313] Smeša (1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanola (959 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (485 mg), kalijum fosfata (1594 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (356 mg), bakar (I) jodida (238 mg) i THF (13 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom i 28% vodenim rastvorom amonijaka na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je ispran etil acetatom/etanolom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153 mg).

[0314]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,65 (3H, s), 4,83 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,64 (2H, s), 5,93 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,07-7,21 (3H, m), 7,36-7,47 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,50 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 2,2 Hz).

Primer 17 (referenca)

1-(3,4-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(3,4-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0315] Smeša 3,4-difluorobenzaldehida (7 g), 5-jodopiridin-2,3-diamina (7,3 g), sirćetne kiseline (5 mL) i THF (100 mL) je mešana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi 13 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovan sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak. Metanol (50 mL) je dodat u smešu natrijum borhidrida (2,9 g) i THF (100 mL) na 0°C. Dobijeni rastvor ostatka u THF (50 mL) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. U atmosferi azota, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat u reakcionu smešu na 0°C da bi se reakcija zaustavila, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 g).

[0316]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,28 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,64 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,78 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,33-7,48 (3H, m).

b) 1-(3,4-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0317] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (300 µL) je dodata u smešu N3-(3,4-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (1,1 g) i trimetil ortoacetata (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (790 mg).

[0318]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,89-7,02 (1H, m), 7,25-7,50 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).

c) 1-(3,4-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0319] Smeša 1-(3,4-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (202,7 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (78 mg), kalijum fosfata (335 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (90 mg), bakar (I) jodida (60,1 mg) i THF (2 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i nerastvorljive supstance su uklonjene. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) i kristalizovan iz etanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66 mg).

[0320]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,53 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96-7,09 (1H, m), 7,31-7,51 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,46-8,58 (2H, m).

Primer 20 (referenca)

1-(2,3-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(2,3-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0321] Smeša 2,3-difluorobenzaldehida (13,6 g), 5-jodopiridin-2,3-diamina (15 g), sirćetne kiseline (7,31 mL) i THF (100 mL) je mešana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi 13 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovan sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak. Metanol (50 mL) je dodat u smešu natrijum borhidrida (6,04 g) i THF (100 mL) na 0°C. Dobijeni rastvor ostatka u THF (300 mL) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. U atmosferi azota, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata.

Voda i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionoj smeši na 0°C da bi se reakcija zaustavila, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14,1 g).

[0322]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54-5,66 (1H, m), 5,80 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,11-7,56 (4H, m).

b) 1-(2,3-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0323] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (300 uL) je dodata u smešu N3-(2,3-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (144,9 mg) i trimetil ortoacetata (3 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (105 mg).

[0324]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,53 (3H, s), 5,64 (2H, s), 6,76 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,13-7,22 (1H, m), 7,36-7,46 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).

c) 1-(2,3-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0325] Smeša 1-(2,3-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (105,1 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (44,8 mg), kalijum fosfata (174 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (46,6 mg), bakar (I) jodida (31,2 mg) i THF (2 mL) jea mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) i kristalizovan iz etanola/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44,6 mg).

[0326]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,77-6,85 (2H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,36-7,48 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz).

1

Primer 21 (referenca)

1-benzil-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-benzil-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0327] Sirćetna kiselina (200 uL) je dodata u rastvor benzaldehida (600 uL) i 5-jodopiridin-2,3-diamina (1,12 g) u THF (50 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (0,27 g) je dodat u rastvor ostatka u metanolu (50 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 1 sat. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,13 g).

[0328]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,28 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,64 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,78 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,20-7,43 (6H, m).

b) 1-benzil-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0329] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (0,1 mL) je dodata u smešu N3-benzil-5-jodopiridin-2,3-diamina (300 mg) i trimetil ortoacetata (4 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u suvoj atmosferi na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je neutralizovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom/heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg).

[0330]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,51 (2H, s), 7,05-7,17 (2H, m), 7,23-7,44 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz).

c) 1-benzil-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0331] Smeša 1-benzil-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (200 mg), 4-metoksi-5H-

2

pirolo[3,2-d]pirimidina (111 mg), kalijum fosfata (365 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,09 mL), bakar (I) jodida (54,5 mg) i THF (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C 2 sata. Smeša je razblažena vodom i 28% vodenim rastvorom amonijaka na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz vode/etanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg).

[0332]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (3H, s), 3,70 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,13-7,24 (2H, m), 7,25-7,44 (3H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 22 (referenca)

1-(4-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(4-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0333] Smeša 4-fluorobenzaldehida (0,507 mL), 5-jodopiridin-2,3-diamina (1,03 g), THF (10 mL) i sirćetne kiseline (0,632 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (0,415 g) je dodat u rastvor ostatka u metanolu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,21 g).

[0334]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,26 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,63 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,78 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12-7,23 (2H, m), 7,34-7,43 (3H, m).

b) 1-(4-fluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0335] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.1 mL) je dodata u smešu N3-(4fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (300 mg) i trimetil ortoacetata (4 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u suvoj atmosferi na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je neutralizovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (244 mg).

[0336]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,13-7,25 (4H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz).

c) 1-(4-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0337] Smeša 1-(4-fluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (200 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (106 mg), kalijum fosfata (347 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,086 mL), bakar (I) jodida (51,9 mg) i THF (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom i 28% vodenim rastvorom amonijaka na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz vode/etanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88 mg).

[0338]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,53 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,10-7,38 (4H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 23 (referenca)

1-(2,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(2,5-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0339] Sirćetna kiselina (200 uL) je dodata u rastvor 2,5-difluorobenzaldehida (400 uL) i 5-jodopiridin-2,3-diamina (0,72 g) u THF (50 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana

4

preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (0,174 g) je dodat u rastvor ostatka u metanolu (50 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 1 sat. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,82 g).

[0340]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,56 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,80 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07-7,35 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz).

b) 1-(2,5-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0341] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (0,1 mL) je dodata u smešu N3-(2,5-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (300 mg) i trimetil ortoacetata (4 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u suvoj atmosferi na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je neutralizovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (249 mg).

[0342]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,56 (2H, s), 6,85-7,03 (1H, m), 7,16-7,42 (2H, m), 8,30-8,58 (2H, m).

c) 1-(2,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0343] Smeša 1-(2,5-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (200 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (101 mg), kalijum fosfata (331 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,082 mL), bakar (I) jodida (49,4 mg) i THF (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom i 28% vodenim rastvorom amonijaka na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (131 mg).

[0344]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,59 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,91-7,02 (1H, m), 7,17-7,42 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 24 (referenca)

1-(3-fluorobenzil)-2-(metoksimetil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-2-(metoksimetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0345] Smeša N3-(3-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (251 mg), 2-metoksisirćetne kiseline (86 mg), THF (4 mL), propilfosfonskog anhidrida (50% u rastvoru etil acetata) (0,58 mL) i DIPEA (0,35 mL) je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 200°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (232 mg).

[0346]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (3H, s), 4,72 (2H, s), 5,58 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,03-7,18 (2H, m), 7,39 (1H, td, J = 8,0, 6,1 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,9 Hz).

b) 1-(3-fluorobenzil)-2-(metoksimetil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0347] Smeša 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-2-(metoksimetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (226 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (110 mg), kalijum fosfata (362 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (81 mg), bakar (I) jodida (54,2 mg) i THF (4 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom i 28% vodenim rastvorom amonijaka na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je ispran etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (73,8 mg).

[0348]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,35 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,61 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,01-7,22 (3H, m), 7,35-7,47 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,51 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Primer 27 (referenca)

5-(1-(3-fluorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-N-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-4-amin

a) 6-(4-hloro-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1-(3-fluorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0349] Smeša 1-(3-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirimidina (155 mg) i fosfor oksihlorida (4.5 mL) je mešana u atmosferi azota na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat) i ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (112 mg).

[0350]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,64 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,96-7,07 (3H, m), 7,14 (1H, td, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,39 (1H, td, J = 8,0, 6,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,75 (1H, s).

b) 5-(1-(3-fluorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-N-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin- 4-amin

[0351] Smeša 6-(4-hloro-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1-(3-fluorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (95 mg) i metilamina (2M u rastvoru THF) (4 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C tokom 3 sata. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat) i isprana etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42,7 mg).

[0352]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (3H, s), 2,71 (3H, d, J = 4,5 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,57 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,04-7,19 (3H, m), 7,36-7,46 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,29 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 28 (referenca)

1-(2-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(2-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0353] U atmosferi azota, smeša 2-fluorobenzaldehida (0,792 g), 5-jodopiridin-2,3-diamina (1 g), THF (100 mL) i sirćetne kiseline (0,487 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 13 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovan sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak. Metanol (100 mL) je dodat u smešu natrijum borhidrida (0,402 g) i THF (100 mL) na 0°C. Dobijeni rastvor ostatka u THF (300 mL) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. U atmosferi azota, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Voda i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionoj smeši na 0°C da bi se reakcija zaustavila, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.12 g).

[0354]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4,30 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,46-5,60 (1H, m), 5,79 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12-7,52 (5H, m).

b) 1-(2-fluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0355] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (300 µL) je dodata u smešu N3-(2-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (500 mg) i trimetil ortoacetata (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg).

[0356]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,53 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,94-7,48 (4H, m), 8,37 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz).

c) 1-(2-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0357] Smeša 1-(2-fluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (200 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (81 mg), kalijum fosfata (347 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (93 mg), bakar (I) jodida (62,2 mg) i THF (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i nerastvorni su uklonjeni. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), i ispran etanolom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg).

[0358]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,61 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,61 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,00-7,47 (4H, m), 7,94 (1H, d , J = 3,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,46-8,58 (2H, m).

Primer 31 (referenca)

1-(2,4-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(2,4-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0359] Smeša 2,4-difluorobenzaldehida (0,237 mL), 5-jodopiridin-2,3-diamina (392,4 mg), THF (8 mL) i sirćetne kiseline (0,482 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (158 mg) je dodat u rastvor ostatka u metanolu (8 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (493 mg).

[0360]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,27 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,52 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,78 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,08 (1H, tdd, J = 8,5, 2,6, 0,9 Hz), 7,26 (1H, ddd, J = 10,5, 9,4, 2,6 Hz), 7,36-7,47 (2H, m).

b) 1-(2,4-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0361] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (500 uL) je dodata u smešu N3-(2,4-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (492,8 mg) i trimetil ortoacetata (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350 mg).

[0362]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,02-7,21 (2H, m), 7,26-7,36 (1H, m), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz).

c) 1-(2,4-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0363] Smeša 1-(2,4-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (156,9 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (66,8 mg), kalijum fosfata (259 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (69,5 mg), bakar (I) jodida (46,6 mg) i THF (2,5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (metanol/etil acetat) i kristalizovan iz etanola i IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (82 mg).

[0364]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,04-7,24 (2H, m), 7,29-7,39 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 32 (referenca)

1-(3-hlorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(3-hlorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0365] Smeša 3-hlorobenzaldehida (0,234 mL), 5-jodopiridin-2,3-diamina (374,1 mg), THF (8 mL) i sirćetne kiseline (0,23 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (151 mg) je dodat u rastvor ostatka u metanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (394 mg).

[0366]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,30 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,67 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,78 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,29-7,34 (2H , m), 7,35-7,44 (3H, m).

b) 1-(3-hlorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0367] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (500 µL) je dodata u smešu N3-(3-hlorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (393,8 mg) i trimetil ortoacetata (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (298 mg).

[0368]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,53 (2H, s), 6,97-7,04 (1H, m), 7,24-7,27 (1H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz).

c) 1-(3-hlorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

1

[0369] Smeša 1-(3-hlorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (129,3 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (52,8 mg), kalijum fosfata (215 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (57,5 mg), bakar (I) jodida (38,5 mg) i THF (2 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) i kristalizovan iz etanola/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51,3 mg).

[0370]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (3H, s), 3,70 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,05-7,12 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,51 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz).

Primer 33 (referenca)

6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1-(3-trifluorometoksi)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 5-jodo-N3-(3-(trifluorometoksi)benzil)piridin-2,3-diamin

[0371] Smeša 3-(trifluorometoksi)benzaldehida (0,336 mL), 5-jodopiridin-2,3-diamina (425 mg), THF (10 mL) i sirćetne kiseline (0,261 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (171 mg) je dodat u rastvor ostatka u metanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (673 mg).

[0372]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,35 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,71 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,78 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,22-7,28 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,36-7,43 (2H, m), 7,45-7,53 (1H, m).

2

b) 6-jodo-2-metil-1-(3-(trifluorometoksi)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0373] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (500 uL) je dodata u smešu 5-jodo-N3-(3-(trifluorometoksi)benzil)piridin-2,3-diamina (672,9 mg) i trimetil ortoacetata (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (458 mg).

[0374]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,28-7,35 (1H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz).

c) 6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1-(3-trifluorometoksi)benzil)-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0375] Smeša 6-jodo-2-metil-1-(3-(trifluorometoksi)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (137,5 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (49,7 mg), kalijum fosfata (202 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (54,2 mg), bakar (I) jodida (36,3 mg) i THF (2 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) i kristalizovan iz etanol/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (58,5 mg).

[0376]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (3H, s), 3,68 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26-7,37 (2H, m), 7,46-7,55 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,50 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 34 (referenca)

6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1-(3-trifluorometil)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 5-jodo-N3-(3-(trifluorometil)benzil)piridin-2,3-diamin

[0377] Smeša 3-(trifluorometil)benzaldehida (0,319 mL), 5-jodopiridin-2,3-diamina (431 mg), THF (8 mL) i sirćetne kiseline (0,264 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (173 mg) je dodat u rastvor ostatka u metanolu (8 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (539 mg).

[0378]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,39 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,71 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,79 (2H, s), 6,69 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,55-7,69 (3H, m), 7,72 (1H, s).

b) 6-jodo-2-metil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0379] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (500 µL) je dodata u smešu 5-jodo-N3-(3-(trifluorometil)benzil)piridin-2,3-diamina (538,5 mg) i trimetil ortoacetata (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (397 mg).

[0380]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,53-7,61 (1H, m), 7,63 (1H, s), 7,65-7,71 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).

c) 6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1-(3-trifluorometil)benzil)-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0381] Smeša 6-jodo-2-metil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (140,5 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (52,7 mg), kalijum fosfata (214 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (57,5 mg), bakar (I) jodida (38,5 mg) i THF (2 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 2,5 sata. Smeša je ohlađena do sobne

4

temperature, zatim sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) i kristalizovan iz etanol/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67 mg).

[0382]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (3H, s), 3,64 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,56-7,73 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz).

Primer 35 (referenca)

1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(2,6-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0383] Sirćetna kiselina (300 µL) je dodata u rastvor 2,6-difluorobenzaldehida (500 µL) i 5-jodopiridin-2,3-diamina (0,7 g) u THF (50 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (0,169 g) je dodat u rastvor ostatka u metanolu (50 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 1 sat. Reakciona smeša je sipana u vodeni rastvor amonijum hlorida, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,263 g).

[0384]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,24 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,33 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,78 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05-7,26 (2H, m), 7,35-7,55 (2H, m).

b) 1-(2,6-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0385] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (0,1 mL) je dodata u smešu N3-(2,6-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (262,8 mg) i trimetil ortoacetata (4 mL) na sobnoj temperaturi. U suvoj atmosferi, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahovana sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg).

[0386]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,09-7,26 (2H, m), 7,39-7,58 (1H, m), 8,26-8,34 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz).

c) 1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0387] Smeša 1-(2,6-difluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (200 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (101 mg), kalijum fosfata (331 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,082 mL), bakar (I) jodida (49,4 mg) i THF (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodenim rastvorom amonijaka na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), i ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68,5 mg).

[0388]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,12-7,26 (2H, m), 7,43-7,58 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,44-8,60 (2H, m).

Primer 38 (referenca)

1-(3,5-difluorobenzil)-2-metoksi-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-2-(izopropiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0389] U suvoj atmosferi, smeša N3-(3,5-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (5 g), CDI (4,5 g) i THF (50 mL) je mešana na 60°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila bela čvrsta supstanca kao 1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-on. Smeša dobijene čvrste supstance i fosfor oksihlorida (50 mL) je mešana na 100°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa THF, sipan u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je razblažen sa THF (100 mL). U smešu je dodat natrijum 2-propantiolat (1.963 g) na 0°C. U atmosferi azota, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,73 g).

[0390]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,45 (6H, d, J = 6,8 Hz), 4,05-4,17 (1H, m), 5,43 (2H, s), 6,87 (2H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,14-7,28 (1H, m), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz).

b) 1-(3,5-difluorobenzil)-2-(izopropiltio)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]piridin

[0391] Smeša 1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-2-(izopropiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (203 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (88 mg), kalijum fosfata (290 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,144 mL), bakar (I) jodida (87 mg) i THF (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom i vodenim rastvorom amonijaka na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat), i ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (170 mg).

[0392]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,49 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,75 (3H, s), 4,10-4,25 (1H, m), 5,46 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,90-7,02 (2H, m), 7,18-7,30 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,52 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz).

c) 1-(3,5-difluorobenzil)-2-metoksi-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0393] m-Hloroperbenzoeva kiselina (55,5 mg) je dodata u rastvor 1-(3,5-difluorobenzil)-2-(izopropiltio)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (60 mg) u acetonitrilu (5 mL) na 0°C. Smeša je mešana 10 minuta, zatim dodata u rastvor natrijum metoksida (20 mg) u acetonitrilu (5 mL) na 0°C. Smeša je mešana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na sobnoj temperaturi, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47 mg).

[0394]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,74 (3H, s), 4,24 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,02-7,09 (2H, m), 7,15-7,29 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s).

Primer 39

1-(3-fluorobenzil)-2-metoksi-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-on

[0395] U suvoj atmosferi, smeša N3-(3-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (2,56 g), CDI (2,5 g) i THF (30 mL) je mešana na 60°C tokom 16 sati. Smeša je ugašena vodom na sobnoj temperaturi i razblažena etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,4 g).

[0396]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5,02 (2H, s), 7,08-7,22 (3H, m), 7,39 (1H, td, J = 7,9, 6,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 11,87 (1H, s).

b) 2-hloro-1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0397] Smeša 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (2,39 g) i fosfor oksihlorida (20 mL) je mešana u atmosferi azota na 100°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa THF, neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je ispran etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,78 g).

[0398] MS: [M+H]<+>388.1.

c) 2-hloro-1-(3-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0399] Smeša 2-hloro-1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridina (300 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (150 mg), kalijum fosfata (493 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,122 mL), bakar (I) jodida (73,7 mg) i THF (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 90°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (99 mg).

[0400]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,74 (3H, s), 5,61 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,04-7,12 (1H, m), 7,14-7,26 (2H, m), 7,37-7,50 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,53 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 2,4 Hz).

d) 1-(3-fluorobenzil)-2-metoksi-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0401] Natrijum metoksid (28% u rastvoru metanola) (90 mg) je dodat u 2-hloro-1-(3-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin (90 mg) u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) i kristalizovan iz etanol/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56,8 mg).

[0402]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,72 (3H, s), 4,24 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,08-7,23 (3H, m), 7,36-7,48 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, s).

Primer 44 (referenca)

1-(3-(difluorometoksi)benzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(3-(difluorometoksi)benzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0403] Smeša 3-(difluorometoksi)benzaldehida (429 mg), 5-jodopiridin-2,3-diamina (451 mg), THF (8 mL) i sirćetne kiseline (0,277 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (181 mg) je dodat u rastvor ostatka u metanolu (8 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (660 mg).

[0404]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,66 (1H, t, J = 5,9 Hz), 5,78 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,95-7,48 (2H , m), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 7,16 (1H, s), 7,37-7,44 (2H, m).

b) 1-(3-(difluorometoksi)benzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0405] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (500 µL) je dodata u smešu N3-(3-(difluorometoksi)benzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (0,66 g) i trimetil ortoacetata (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,492 g).

[0406]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,53 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,96-7,49 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,35-7,44 (1H, m), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz).

c) 1-(3-(difluorometoksi)benzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0407] 1-(3-(difluorometoksi)benzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin (157,9 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin (59,6 mg), kalijum fosfat (242 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (64,9 mg), bakar (I) jodid (43,5 mg) i THF (2 mL) su mešani pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 2,5 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je frakcionisan hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) i HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (0,1% sistem koji sadrži TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (93 mg).

[0408]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,62 (3H, s), 3,70 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,91-7,50 (5H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 48 (referenca)

1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin

a) 1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-on

[0409] U suvoj atmosferi, smeša N3-(3,5-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (2,2 g), CDI (1,976 g) i THF (150 mL) je mešana na 60°C tokom 16 sati. Smeša je ugašena vodom na sobnoj temperaturi i razblažena etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 g).

[0410]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 55,02 (2H, s), 6,99-7,25 (3H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 11,88 (1H, brs).

1

b) 2-hloro-1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0411] Smeša 1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (2 g) i fosfor oksihlorida (24,13 mL) je mešana pod atmosferom azota na 100°C tokom 17 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa THF, neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,97 g).

[0412]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5,58 (2H, s), 6,98 (3H, d, J = 6,0 Hz), 8,62 (2H, dd, J = 11,5, 1,9 Hz).

c) 2-hloro-1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0413] Smeša 2-hloro-1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridina (980 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (469 mg), kalijum fosfata (1539 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,381 mL), bakar (I) jodida (230 mg) i THF (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 90°C tokom 3 sata. Smeša je razblažena vodom i vodenim rastvorom amonijaka na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (440 mg).

[0414]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,77 (3H, s), 5,61 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,04-7,26 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,47-8,59 (2H, m), 8,64-8,78 (1H, m).

d) 1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- amin

[0415] Smeša 2-hloro-1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (120 mg), amonijaka (2 M u rastvoru IPA) (15 mL) i THF (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 5 sati. Smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim

2

fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41 mg).

[0416]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,70 (3H, s), 5,32 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,91-7,00 (2H, m), 7,14-7,24 (1H, m), 7,30 (2H , s), 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,47 (1H, s).

Primer 68 (referenca)

1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]piridin

a) N3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0417] Smeša 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehida (0,72 mL), 5-jodopiridin-2,3-diamina (1,01 g), THF (10 mL) i sirćetne kiseline (0,62 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (0,406 g) je dodat u rastvor ostatka u metanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,51 g).

[0418]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,41 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,71 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,80 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,50-7,64 (3H, m).

b) 1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0419] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (500 µL) je dodata u smešu N3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (1,51 g) i trimetil ortoacetata (5 mL) na sobnoj temperaturi. temperatura. U suvoj atmosferi, smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,03 g).

[0420]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,19-7,26 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,62-7,70 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,9 Hz).

c) 1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0421] Smeša 1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (139 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (50 mg), kalijum fosfata (203 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,06 mL), bakar (I) jodida (36,5 mg) i THF (2 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (113 mg).

[0422]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (3H, s), 3,68 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,50 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 79 (referenca)

1-(3-hloro-5-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-(3-hloro-5-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0423] Smeša 3-hloro-5-fluorobenzaldehida (0,623 g), 5-jodopiridin-2,3-diamina (0,77 g), THF (10 mL) i sirćetne kiseline (0,472 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. U rastvor ostatka u metanolu (5 mL) dodat je natrijum borohidrid (0,31 g) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj

4

temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g).

[0424]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,32 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,69 (1H, t, J = 5,9 Hz), 5,79 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,16-7,23 (1H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,9 Hz).

b) 1-(3-hloro-5-fluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0425] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (500 µL) je dodata u smešu N3-(3-hloro-5-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (1 g) i trimetil ortoacetata (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,77 g).

[0426]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,54 (2H, s), 6,92-7,00 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,40 (1H, dt, J = 8,7, 2,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,9 Hz).

c) 1-(3-hloro-5-fluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]piridin

[0427] Smeša 1-(3-hloro-5-fluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (110,7 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (43,2 mg), kalijum fosfata (176 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,052 mL), bakar (I) jodida (31,5 mg) i THF (2 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) i kristalizovan iz etanol/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (54,7 mg).

[0428]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,98-7,05 (1H, m), 7,10-7,14 (1H, m), 7,42 (1H, dt, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 82 (referenca)

(1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanol

a) (1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanol

[0429] Smeša N3-(3,5-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (9 g), glikolne kiseline (48 g) i THF (9 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 1,5 g. sati. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksam i metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,9 g).

[0430]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,77 (2H, s), 5,61 (2H, s), 5,79-6,07 (1H, m), 6,81-7,08 (2H, m), 7,12-7,30 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,0 Hz).

b) 2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0431] 1H-imidazol (105 mg) i terc-butilkloridifenilsilan (0,39 mL) su dodati u rastvor (1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanola (200 mg) u DMF (1,5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (256 mg).

[0432]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0,90 (9H, s), 4,81-5,11 (2H, m), 5,54-5,83 (2H, m), 6,74-6,91 (2H, m), 7,12-7,23 (1H, m), 7,37-7,53 (6H, m), 7,57-7,65 (4H, m), 8,19-8,47 (1H, m), 8,55-8,71 (1H, m).

c) 2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2d]pirimidin-5-il)- 1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0433] Smeša 2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridina (4,92 g), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (1,2 g), kalijum fosfata (4,9 g), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (2,76 mL), bakar (I) jodida (1,46) g) i THF (72 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1,5 sata. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i vodenim rastvorom amonijaka na sobnoj temperaturi, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,23 g).

[0434] MS: [M+H]<+>661.2

d) (1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2 -il)metanol

[0435] TBAF (1M u rastvoru THF) (0,239 mL) je dodat u rastvor 2-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)-1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (105 mg) u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44,3 mg).

[0436]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,67 (3H, s), 4,66-4,96 (2H, m), 5,46-5,74 (2H, m), 5,82-6,09 (1H, m), 6,64-6,89 (1H, m), 6,93-7,09 ( 2H, m), 7,13-7,33 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,16-8,32 (1H, m), 8,51 (2H, s).

Primer 96 (referenca)

1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N3-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-5-jodopiridin-2,3-diamin

[0437] Smeša 6-fluoropkolinealdehida (2,97 g), 5-jodopiridin-2,3-diamina (5,08 g), THF (50 mL) i sirćetne kiseline (3,12 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. U rastvor ostatka u metanolu (5 mL) dodat je natrijum borohidrid (2,044 g) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,72 g).

[0438]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,34 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,77-5,89 (3H, m), 6,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,4, 2,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,89-8,04 (1H, m).

b) 1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0439] Smeša N3-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (1,09 g), sirćetne kiseline (0,218 mL), DMAP (0,019 g), anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (2,79 mL), DIPEA (1,106 mL) i THF (12 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 180°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,71 g).

[0440]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,12 (1H, dd, J = 8,2, 2,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz), 8,01 (1H, q, J = 8,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,9 Hz).

c) 1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4 ,5-b]piridin

[0441] Smeša 1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (149,5 mg), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (63,6 mg), kalijum fosfata (259 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,128 mL), bakar (I) jodida (77 mg) i THF (1 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C tokom 2 sata. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i ekstrahovana etil acetatom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg).

[0442]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (3H, s), 3,70 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,2, 2,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,98-8,08 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 98 (referenca)

1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metoksi-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]piridin

a) 1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-on

[0443] U atmosferi azota, mešana je smeša N3-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (4,62 g), CDI (4,35 g) i THF (50 mL). preko noći na 60°C. Smeša je razblažena sa THF, uzastopno isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,89 g).

[0444]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,09 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J = 8,1, 2,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,4, 2,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,92 -8,03 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 11,86 (1H, s).

b) 2-hloro-1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0445] Smeša 1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (3,88 g) i fosfor oksihlorida (50 mL) je mešana u atmosferi azota na 100°C tokom 21 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovan sa etil acetatom/THF. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan), i ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,36 g).

[0446] MS: [M+H]+ 388.9

c) 2-hloro-1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1Himidazo [4 ,5 -b]piridin

[0447] Smeša 2-hloro-1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridina (1,18 g), 4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (0,589 g), kalijum fosfata (1,934 g), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,864 g), bakar (I) jodida (0,578 g) i THF (15 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 95°C tokom 90 minuta. Smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (770 mg).

[0448] MS: [M+H]+ 410.2

d) 1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metoksi-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo [4,5-b]piridin

[0449] Natrijum metoksid (28% u rastvoru metanola) (0,2 mL) je dodat u 2-hloro-1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-(4-metoksi-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin (380 mg) u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi. U suvoj atmosferi, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) i HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (sistem koji sadrži 0,1% TFA)), i ispran etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56,8 mg).

[0450]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,73 (3H, s), 4,19 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,4, 2,2 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,96-8,09 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,49 (1H, s).

Primer 102 (referenca)

1-(3-fluorobenzil)-6-(7-metoksi-1H-pirolo[3,2-b]piridin-1-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 7-metoksi-1H-pirolo[3,2-b]piridin

1

[0451] Smeša 7-hloro-1H-pirolo[3,2-b]piridina (1 g), metanola (20 mL) i natrijum metoksida (28% u rastvoru metanola) (1.817 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C 10 sati. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na sobnoj temperaturi, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) i NH hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,113 g).

[0452]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,97 (3H, s), 6,48 (1H, dd, J = 3,1, 2,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42-7,49 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 5,4 Hz), 11,45 (1H, brs).

b) 1-(3-fluorobenzil)-6-(7-metoksi-1H-pirolo[3,2-b]piridin-1-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0453] Smeša 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (400 mg), 7-metoksi-1H-pirolo[3,2-b]piridina (194 mg), kalijum fosfata (730 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (190 mg), bakar (I) jodida (125 mg) i THF (3 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C tokom 3 sata. Smeša je sipana u vodu na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) i hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (154 mg).

[0454]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,61 (3H, s), 3,55 (3H, s), 5,56 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,98 ( 1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02-7,10 (1H, m), 7,11-7,21 (1H, m), 7,36-7,48 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 105 (referenca)

1-(1-(3-fluorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-7-metoksi-1H-pirazolo[4,3-b]piridin

a) 7-metoksi-1H-pirazolo[4,3-b]piridin

1 1

[0455] Smeša 7-hloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (300 mg), metanola (5 mL) i natrijum metoksida (555 mg) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 3 sata i na 150°C tokom 8 sati. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na sobnoj temperaturi, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) i kristalizovan iz etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (93 mg).

[0456]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4,03 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,1 Hz), 13,55 (1H, brs).

b) 1-(1-(3-fluorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-7-metoksi-1H-pirazolo[4,3-b]piridin

[0457] Smeša 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (224 mg), 7-metoksi-1H-pirolo[4,3-b]piridina (100 mg), kalijum fosfata (409 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (106 mg), bakar (I) jodida (69,7 mg) i THF (3 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 4 sata. Smeša je sipana u vodu na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) i hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat), i kristalizovan iz etil acetat/heptan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41,2 mg).

[0458]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,63 (3H, s), 3,69 (3H, s), 5,59 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,05- 7,11 (1H, m), 7,12-7,21 (1H, m), 7,37-7,48 (1H, m), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 110 (referenca)

1-(3-fluorobenzil)-6-(3-metoksi-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 3-hloro-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin

1 2

[0459] Natrijum hidrid (60%, ulje) (0,846 g) je dodat u smešu 3-hloro-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (2,5 g) i DMF (25 mL) na 0°C. Smeša je mešana 5 minuta i 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (3.75 mL) je zatim dodat u smešu na 0°C. Smeša je mešana u atmosferi argona na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na 0°C, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,42 g).

[0460]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0,14--0,07 (9H, m), 0,76-0,88 (2H, m), 3,52 (2H, dd, J = 8,5, 7,6 Hz), 5,60 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,10 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,56 (1H, s).

b) 3-metoksi-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin

[0461] Smeša 3-hloro-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (1 g), N-metil-2-pirolidona (10 mL) i natrijum metoksida (28% rastvor u metanolu) (0,68 g) je mešan na 70°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,693 g).

[0462]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0,17--0,07 (9H, m), 0,76-0,90 (2H, m), 3,46-3,61 (2H, m), 3,96 (3H, s), 5,56 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,13 (1H, s).

c) 3-metoksi-5H-pirolo[2,3-b]pirazin

[0463] TFA (3 mL) je dodat u 3-metoksi-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin (1,02 g) na sobnoj temperaturi. U suvoj atmosferi, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku su dodati etanol i amonijak (28% u vodenom rastvoru) na 0°C. U suvoj atmosferi, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran vodom i IPE, i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,461 g).

[0464]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (3H, s), 6,54 (1H, dd, J = 3,5, 0,9 Hz), 7,49-

1

7,54 (1H, m), 8,06 (1H, s), 11,79 (1H, brs).

d) 1-(3-fluorobenzil)-6-(3-metoksi-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0465] Smeša 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (222 mg), 3-metoksi-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (90 mg), kalijum fosfata (384 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,104 mL), bakar (I) jodida (63,2 mg) i THF (5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 3 sata. Smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (metanol/etil acetat) i usitnjen sa etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71,9 mg).

[0466]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,94-7,20 (3H, m), 7,33-7,45 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,19 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Primer 134 (referenca)

1-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanol

a) 1-(5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanon

[0467] Smeša hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijuma (II) (0,31 g), cezijum fluorida (4,33 g), 3-hloro-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (3,68 g), tributil(1-etoksivinil) stanana (5,8 mL) i DME (40 mL) je mešana u atmosferi argona na 80°C tokom 3 sata. Smeša je sipana u vodeni rastvor kalijum fluorida, nerastvorljive supstance su uklonjene i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom kalijum fluorida i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan). Dobijeni ostatak (3,86 g) je razblažen metanolom (100 mL)/hlorovodoničnom kiselinom (2 N u vodenom rastvoru) (25 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na

1 4

sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,05 g).

[0468]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0,16--0,09 (9H, m), 0,80-0,91 (2H, m), 2,71 (3H, s), 3,53-3,64 (2H, m), 5,72 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,38 (1H, d, J = 3,7 Hz), 9,05 (1H, s).

b) 1-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanol mono-TFA so

[0469] Natrijum borohidrid (0,398 g) je dodat u smešu 1-(5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanona (3,05 g) i metanola (60 mL) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Smeša je sipana u hlorovodoničnu kiselinu (0,1 N u vodenom rastvoru) i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Smeša ostatka i TFA (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa etanolom/amonijakom (28% u vodenom rastvoru). Smeša je mešana na 60°C 15 minuta, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,22 g).

[0470]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,45 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,87 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,37 (1H, brs), 6,58 (1H, dd, J = 3,6, 1,8 Hz), 6,86- 7,34 (1H, m), 7,79 (1H, dd, J = 3,5, 2,8 Hz), 8,53 (1H, s), 11,89 (1H, brs).

c) 1-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)-2-(izopropiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b ]pirazin-3-il)etanol

[0471] Smeša 1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-2-(izopropiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (707 mg), 1-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanol mono-TFA soli (400 mg), kalijum fosfata (919 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,249 mL), bakar (I) jodida (151 mg) i THF (8 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 3 sata. Smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na

1

koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (610 mg).

[0472]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,39 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,49 (6H, d, J = 6,8 Hz), 4,11-4,25 (1H, m), 4,84 (1H, dd, J = 6,5, 4,8 Hz), 5,44-5,60 (3H, m), 6,89-7,02 (3H, m), 7,17-7,29 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 8,69 (1H, s), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz).

d) 1-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin -3-il)etanol

[0473] Metahloroperbenzoeva kiselina (0,73 g) je dodata u smešu 1-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)-2-(izopropiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanola (1,18 g) i acetonitrila (30 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata i dodat je natrijum metoksid (28% u rastvoru metanola) (1.5 mL) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,53 g).

[0474]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,39 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,24 (3H, s), 4,77-4,89 (1H, m), 5,35 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,02-7,12 (2H, m), 7,16-7,27 (1H, m), 8,29 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,64-8,71 (2H, m).

Primer 158 (referenca)

(R)-1-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanol (optički izomer)

[0475] Racemat 1-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanola (553,5 mg) je frakcionisan pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ASH (LA005), 20 mm ID × 250 mm L, proizvođača Daicel Chemical Industries Ltd, pokretna faza: CO2/etanol (koji sadrži 0,3% dietilamina) = 700/300), i kristališe iz etanola/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,219 g) sa manjim vremenom zadržavanja.

[0476]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,39 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,24 (3H, s), 4,75-4,93 (1H, m), 5,35 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,01-7,11 (2H, m), 7,16-

1

7,27 (1H, m), 8,29 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,64-8,70 (2H, m).

Primer 159 (referenca)

(S)-1-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanol (optički izomer)

[0477] Racemat 1-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanola (553,5 mg) je frakcionisan pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ASH (LA005), 20 mm ID × 250 mm L, proizvođača Daicel Chemical Industries Ltd, pokretna faza: CO2/etanol (koji sadrži 0,3% dietilamina) = 700/300), i kristališe iz etanola/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,197 g) sa dužim vremenom zadržavanja.

[0478]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,39 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,24 (3H, s), 4,78-4,90 (1H, m), 5,35 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,01-7,11 (2H, m), 7,16-7,27 (1H, m), 8,29 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,66-8,69 (2H, m).

Primer 160 (referenca)

1-(5-(1-(3-fluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il) etanol (optički izomer)

a) 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-2-(izopropiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0479] U suvoj atmosferi, smeša N3-(3-fluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (5 g), CDI (4,75 g) i THF (50 mL) je mešana na 60°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila braon čvrsta supstanca kao 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-on. Smeša dobijene čvrste supstance i fosfor oksihlorida (50 mL) je mešana na 100°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa THF, sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum

1

sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je razblažen sa THF (100 mL). U smešu je dodat natrijum 2-propantiolat (2.066 g) na 0°C. U atmosferi azota, smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom. Nerastvorljivi sastojci su uklonjeni i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,87 g).

[0480]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,45 (6H, d, J = 6,8 Hz), 4,05-4,16 (1H, m), 5,42 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,00-7,19 (2H, m), 7,34-7,44 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz).

b) 1-(5-(1-(3-fluorobenzil)-2-(izopropiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanol

[0481] Smeša 1-(3-fluorobenzil)-6-jodo-2-(izopropiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (1017 mg), 1-(5H-pirolo[2,3-b) ]pirazin-3-il)etanol mono-TFA soli (600 mg), kalijum fosfata (1378 mg), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,374 mL), bakar (I) jodida (227 mg) i THF (10 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 3 sata. Smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg).

[0482]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,49 (6H, d, J = 6,8 Hz), 4,10-4,26 (1H, m), 4,72-4,91 (1H, m), 5,41-5,56 (3H , m), 6,93 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,02-7,24 (3H, m), 7,35-7,48 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,68 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 2,3 Hz).

c) 1-(5-(1-(3-fluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3 -il)etanol (optički izomer)

[0483] Metahloroperbenzoeva kiselina (0,79 g) je dodata u smešu 1-(5-(1-(3-fluorobenzil)-2-(izopropiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanola (1,24 g), DMF (5 mL) i etil acetata (30 mL) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa THF (20 mL) i dodat je natrijum metoksid (28% u rastvoru metanola) (2.8 mL) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj

1

temperaturi 10 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobio 1-(5-(1-(3-fluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il))-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanol. Racemat 1-(5-(1-(3-fluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanola (688 mg) je frakcionisan pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ASH (S90ASHSCZ-RA001), 30 mm ID × 250 mm L, proizvođača Daicel Chemical Industries Ltd, pokretna faza: CO2/etanol = 800/200), jedinjenje sa manjim vremenom zadržavanja je kristalizovano iz etanol/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (335 mg).

[0484]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,40 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,24 (3H, s), 4,84 (1H, dd, J = 6,5, 4,8 Hz), 5,34 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,10-7,25 (3H, m), 7,36-7,46 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,64-8,70 (2H, m).

Primer 161 (referenca)

1-(5-(1-(3-fluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il) etanol (optički izomer)

[0485] Racemat 1-(5-(1-(3-fluorobenzil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanola (688 mg) je frakcionisan pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ASH (S90ASHSCZ-RA001), 30 mm ID × 250 mm L, proizvođača Daicel Chemical Industries Ltd, pokretna faza: CO2/etanol = 800/200), jedinjenje sa dužim vremenom zadržavanja je kristalizovano iz etanola/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (309 mg).

[0486]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,24 (3H, s), 4,79-4,90 (1H, m), 5,34 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,08-7,25 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,37 (1H, d , J = 2,4 Hz), 8,64-8,70 (2H, m).

Primer 162 (referenca)

1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksipirolo[1,2-b]piridin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

1

a) 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0487] Rastvor 5-bromopiridin-2,3-diamina (83,5 g) u sirćetnoj kiselini (500 mL) je zagrevan i refluksovan 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je usitnjen sa IPE i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (93 g).

[0488]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,51-2,53 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 12,96 (1H, brs).

b) 6-bromo-1-(3,5-difluorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0489] Kalijum hidroksid (2,381 g) je dodat u smešu 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (3 g), 1-(bromometil)-3,5-difluorobenzena (2,014 mL) i THF (40 mL) na 60°C. Reakciona smeša je mešana preko noći na 60°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) i kristalizovan iz etanol/IPE. Dobijeni precipitat je sakupljen filtracijom, i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.000 g.)

[0490]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,82-6,93 (2H, m), 7,20 (1H, tt, J = 9,4, 2,2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz) , 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz).

c) 1-(3,5-difluorobenzil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-imidazo[4,5- b]piridin

[0491] Smeša 6-bromo-1-(3,5-difluorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (400 mg), bis (pinakolato)dibora (468 mg), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorid dihlorometan kompleksa (108 mg), kalijum acetata (452 mg), THF (9 mL) i DMSO (0,9 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 1 sat. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, nerastvorljive supstance su uklonjene filtracijom kroz celit. Filtrat se sipa u vodu i ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen filtracijom, i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (387 mg).

[0492]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (12H, s), 2,57 (3H, s), 5,65 (2H, s), 6,71-6,85 (2H, m), 7,19 (1H, tt, J = 9,3, 2,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,5 Hz).

11

d) Etil 4-okso-1,4-dihidropirolo[1,2-b]piridazin-3-karboksilat

[0493] Smeša 1H-pirol-1-amina (9,62 mL) i dietil (etoksimetilen)malonata (30 mL) je mešana na 125°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena difenil etrom (40 mL), i dobijena smeša je mešana na 200°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15,97 g).

[0494]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 4,4, 2,5 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 2,6, 1,6 Hz), 8,32 (1H, s), 12,11 (1H, brs).

e) 4-okso-1,4-dihidropirolo[1,2-b]piridazin-3-karboksilna kiselina

[0495] Smeša etil 4-okso-1,4-dihidropirolo[1,2-b]piridazin-3-karboksilata (15,9 g), 8 N vodenog rastvora natrijum hidroksida (40 mL) i etanola (150 mL) je zagrejana i refluksovana 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata 6N hlorovodonična kiselina (65 mL) i voda. Talog je sakupljen filtracijom, i ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13,40 g).

[0496]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,80 (1H, dd, J = 4,4, 2,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,6, 1,6 Hz), 8,26 (1H, s).

f) Pirolo[1,2-b]piridazin-4(1H)-on

[0497] Smeša 4-okso-1,4-dihidropirolo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (13,0 g) i DMSO (50 mL) je mešana u atmosferi azota na 150°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,27 g).

[0498]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,99 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 4,3, 1,7 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 4,2, 2,6 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,6, 1,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5,3 Hz), 11,37 (1H, s).

g) 4-metoksipirolo[1,2-b]piridazin

[0499] Cezijum karbonat (5,90 g) je dodat u rastvor pirolo[1,2-b]piridazin-4(1H)-ona (2,00 g) i jodometana (1,1 mL) u THF (15 mL) i DMF (5 mL) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,846 g).

[0500]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,98 (3H, s), 6,21 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 4,3, 1,7 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 4,2, 2,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,6, 1,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,4 Hz).

h) 5,7-dibromo-4-metoksipirolo[1,2-b]piridazin

[0501] 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (3,54 g) je dodat u rastvor 4-metoksipirolo[1,2-b]piridazina (1,83 g) u THF (50 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 0,5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,54 g).

[0502]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (3H, s), 6,37 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,07 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 5,6 Hz).

i) 5-bromo-4-metoksipirolo[1,2-b]piridazin

[0503] n-butillitijum (1,6 M u rastvoru heksana) (7,1 mL) je dodat u kapima u rastvor 5,7-dibromo-4-metoksipirolo[1,2-b]piridazina (3,52 g) u THF (70 mL) na -78°C. Smeša je mešana u atmosferi azota na -78°C tokom 0,5 sati. Voda je dodata u reakcionu smešu na -78°C, i temperatura je podignuta na sobnu temperaturu, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,501 g).

[0504]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,96 (3H, s), 6,25 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,9, 0,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,5 Hz).

j) 1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksipirolo[1,2-b]piridin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0505] Smeša 5-bromo-4-metoksipirolo[1,2-b]piridazina (80 mg), 1-(3,5-difluorobenzil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (107 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (20 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,5 mL) i DME (10 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa THF. Nerastvorljive supstance su uklonjene filtracijom kroz celit i isprane sa THF. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat). Dobijeni proizvod je sakupljen filtracijom, i ispran etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (54 mg).

[0506]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,59 (3H, s), 3,67 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,81-6,96 (3H, m), 7,21 (1H, tt, J = 9,4, 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 175 (referenca)

1-(3-fluorobenzil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin

[0507] Smeša pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (14 g), DIPEA (18,1 mL), N,N-dimetilbenzenamina (12,56 g), fosforil hlorida (42,6 mL) i toluena (300 mL) je mešana na 100°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Natrijum metoksid (28% u rastvoru metanola) (140 g) je dodat u suspenziju ostatka i THF (100 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,1 g).

[0508]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,09 (3H, s), 6,73-6,91 (2H, m), 7,94 (1H, dd, J = 2,5, 1,6 Hz), 8,19 (1H, s).

b) 5,7-dibromo-4-metoksipifolo[2,1-f][1,2,4]triazin

11

[0509] NBS (28,6 g) je dodat u rastvor 4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (12 g) u THF (200 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi 1 sat i na 50°C 1 sat. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22,5 g).

[0510]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,10 (3H, s), 7,22 (1H, s), 8,33 (1H, s).

c) 5-bromo-4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin

[0511] n-butillitijum (1,6 M u rastvoru heksana) (64,1 mL) je dodat u rastvor 5,7-dibromo-4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (22,5 g) u THF (450 mL) na -78°C. Smeša je mešana u atmosferi azota na -78°C tokom 30 minuta. Voda je dodata u reakcionu smešu na -78°C i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14,5 g).

[0512]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4,09 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,19 (1H, s).

d) 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0513] Rastvor 5-bromopiridin-2,3-diamina (83,5 g) u sirćetnoj kiselini (500 mL) je zagrevan i refluksovan 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je usitnjen sa IPE i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (93 g).

[0514]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,51-2,53 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 12,96 (1H, brs).

e) 6-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0515] Kalijum hidroksid (1,984 g) je dodat u smešu 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (2,5 g), 3-fluorobenzil bromida (1,735 mL) i THF (30 mL) na 60°C. Smeša je mešana preko noći na 60°C. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, zatim sipan u vodu i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,23 g).

[0516]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (3H, s), 5,51 (2H, s), 6,93-7,19 (3H, m), 7,31-7,44 (1H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz).

f) 1-(3-fluorobenzil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b] piridin

[0517] Smeša 6-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (412 mg), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorid dihlorometan kompleksa (107 mg), bis(pinakolato)dibora (667 mg), kalijum acetata (391 mg), THF (5 mL) i DMSO (0,5 mL) mešana je pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C tokom 40 minuta. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (108 mg).

[0518] MS, nađeno: 286.1.

g) 1-(3-fluorobenzil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0519] Smeša 5-bromo-4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (52 mg), 1-(3-fluorobenzil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (108 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (14 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,215 mL) i DME (1 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 40 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan), ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg).

[0520]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,60 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01-7,09 (2H, m), 7,15 (1H, td, J = 8,8, 3,0 Hz), 7,42 (1H, td, J = 8,0, 6,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz).

11

Primer 176 (referenca)

(1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanol

a) 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin

[0521] Smeša 5-bromo-4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (10 g), kompleksa [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorid dihlorometana (3,58 g), bis(pinakolato)dibora (17,82 g), kalijum acetata (17,21 g), THF (70 mL) i DMSO (10 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C tokom 30 minuta. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni Diol silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,96 g).

[0522]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (12H, s), 4,06 (3H, s), 6,90-7,01 (1H, m), 7,86-7,96 (1H, m), 8,24 (1H, s).

b) (1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanol

[0523] Smeša N3-(3,5-difluorobenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (1 g), glikolne kiseline (5 g) i THF (1 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 2,5 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom i vodom, neutralizovana sa 8 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida, bazifikovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat) i NH hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,65 g).

[0524]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,77 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,61 (2H, s), 5,84-5,95 (1H, m), 6,91-7,04 (2H, m), 7,19 (1H, tt, J = 9,3, 2,4 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz).

c) (1-(3,5-difluorobenzil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il)metanol

[0525] Smeša (1-(3,5-difluorobenzil)-6-jodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanola (0,915

11

g), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (2 g), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (0,137 g), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (3,05 mL) i DME (14 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 40 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanol/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,35 g).

[0526]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,79 (3H, s), 4,83 (2H, d, J = 3,0 Hz), 5,65 (2H, s), 5,91 (1H, brs), 6,95-7,09 (3H, m), 7,15-7,29 (1H, m), 8,02-8,10 (2H, m), 8,22 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 1,9 Hz).

Primer 179

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H -imidazo[4,5-b]piridin

a) 6-bromo-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0527] Sirćetna kiselina (0,4 mL) je dodata u rastvor 2-metil-2H-pirazol-3-karbaldehida (0,8 g) i 5-bromopiridin-2,3-diamina (1 g) u THF (20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak. Natrijum borohidrid (300 mg) je dodat u rastvor ostatka u THF (20 mL)/metanolu (50 mL) na 0°C, i smeša je mešana 1 sat. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca kao 5-bromo-N3-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piridin-2,3 -diamin (0,38 g). Smeša dobijene bledo žute čvrste supstance (300 mg), sirćetne kiseline (0,1 mL), DMAP (10 mg), propilfosfonskog anhidrida (50% u rastvoru etil acetata) (0,938 mL), DIPEA (0,464 mL) i THF (10 mL) je mešan pod mikrotalasnim zračenjem na 200°C tokom 2 sata. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (188 mg).

[0528]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,63 (2H, s), 5,70 (1H, d,

11

J = 1,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil )-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0529] Smeša 6-bromo-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (61 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (151 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (11 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,2 mL) i DME (3 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 40 minuta. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanol/etil acetat/heptan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg).

[0530]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,60 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,65 (2H, s), 5,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,02-8,08 (2H, m), 8,21 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Primer 186

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) terc-butil 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetat

[0531] Natrijum hidrid (60%, ulje) (15,09 g) je dodat u rastvor 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (40 g) u DMF (300 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, zatim je u smešu dodat terc-butil hloracetat (40,6 mL). Smeša je mešana na 0°C 1 sat. Reakcija je zaustavljena sirćetnom kiselinom (20 mL) i vodom na 0°C, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da se količina smanji za polovinu. Precipitat je sakupljen filtracijom, i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21,11 g).

[0532]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,43 (9H, s), 2,49 (3H, s), 5,15 (2H, s), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz).

11

b) 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-3-metil-1,2,4-oksadiazol

[0533] Rastvor terc-butil 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetata (3,00 g) u TFA (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo braon ulje. Smeša dobijenog smeđeg ulja, anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (14,40 mL), (Z)-N'-hidroksiacetimidamida (1,00 g), DIPEA (8 mL) i etil acetata (10 mL) je mešana na 80°C tokom 4 sata. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.980 g).

[0534]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (3H, s), 2,58 (3H, s), 5,97 (2H, s), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).

c) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0535] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (680 mg), 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-3-metil-1,2,4-oksadiazola (576 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (105 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (2,336 mL) i DME (14 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 40 minuta. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz THF/etil acetat/heptan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (310 mg).

[0536]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,29 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,14-8,30 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 191

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-imidazo[4, 5-b]piridin

a) 5-bromo-N3-(tiazol-2-ilmetil)piridin-2,3-diamin

[0537] Sirćetna kiselina (0,4 mL) je dodata u rastvor 2-tiazolkarboksialdehida (1,553 mL) i 5-

11

bromopiridin-2,3-diamina (3 g) u THF (50 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (4 g) je dodat u rastvor ostatka u THF (20 mL)/metanolu (50 mL) na 0°C, i smeša je mešana 10 minuta. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,32 g).

[0538]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,81 (2H, s), 6,13 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,3 Hz).

b) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)tiazol

[0539] Smeša 5-bromo-N3-(tiazol-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina (620 mg), sirćetne kiseline (0,162 mL), DMAP (20 mg), propilfosfonskog anhidrida (50% u rastvoru etil acetata ) (1.918 mL), DIPEA (843 mg) i THF (10 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 200°C tokom 2 sata. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (540 mg).

[0540]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (3H, s), 5,92 (2H, s), 7,70-7,81 (2H, m), 8,37-8,45 (2H, m).

c) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-imidazo [4,5-b]piridin

[0541] Smeša 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)tiazola (100 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (125 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil))fosfin)dihloropaladijuma (II) (20 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,3 mL) i DME (4 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1 sata. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etanola/etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47 mg).

12

[0542]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,93 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,22 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 193

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-metil-1,3,4-oksadiazol

[0543] Kalijum hidroksid (2,00 g) je dodat u rastvor 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (5,80 g), 2-(hlorometil)-5-metil-1,3,4-oksadiazola (3,70 g) i TBAI (1,01 g) u THF (80 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Smeša je sipana u vodu na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.550 g).

[0544]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (3H, s), 2,61 (3H, s), 5,86 (2H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-metil-1,3,4-oksadiazol

[0545] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (550 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-metil-1,3,4-oksadiazola (450 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (50 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (1,3 mL) i DME (10 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 1 sat. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) i hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat). Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etil acetata/etanola/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (255 mg).

[0546]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,88 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 199

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((2-metil-1,3-oksadiazol-4-il)metil) -1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 4-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-2-metiloksazol

[0547] Kalijum hidroksid (0,287 g) je dodat u smešu 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (0,361 g), 4-(bromometil)-2-metiloksazola (0,30 g) i THF (10 mL) na 60°C. Smeša je mešana u atmosferi azota na 60°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,124 g).

[0548]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (3H, s), 2,67 (3H, s), 5,33 (2H, s), 8,09 (1H, s), 8,34-8,37 (1H, m), 8,37-8,40 (1H, m).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((2-metil-1,3-oksadiazol-4-il))metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0549] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (120 mg), 4-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-2-metiloksazola (79,5 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (13 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,200 mL) i DME (3,0 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 15 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanola/etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57,9 mg).

[0550]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,12 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 203

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 5-jodo-N3-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piridin-2,3-diamin

[0551] Smeša 1-metil-1H-pirazol-3-karbaldehida (0,516 g) i 5-jodopiridin-2,3-diamina (1 g), sirćetne kiseline (0,256 mL) i THF (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi za 21 sat. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana sa THF i etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak. Natrijum borohidrid (0,485 g) je dodat u rastvor ostatka u THF (40 mL)/metanol (10 mL) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija je zaustavljena vodom i zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida na sobnoj temperaturi, smeša je bazifikovana i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,325 g).

[0552] MS: [M+H]+ 330,1.

b) 6-jodo-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0553] Smeša 5-jodo-N3-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piridin-2,3-diamina (325,1 mg), sirćetne kiseline (0,075 mL), DMAP (18 mg), propilfosfonskog anhidrida (1,7 M u rastvoru etil acetata) (0,99 mL), DIPEA (0,346 mL) i THF (3 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 160°C tokom 1 sata. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (heksan/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (240 mg).

[0554] MS: [M+H]+ 354,0.

c) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil )-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0555] Smeša 6-jodo-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (81 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina

12

(175 mg), bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (12 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,195 mL) i DME (1 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 1 sat. Rastvarač je oddestilovan, ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31,3 mg).

[0556]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,67 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,41 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,22 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 204

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 5-jodo-N3-((2-metiltiazol-4-il)metil)piridin-2,3-diamin

[0557] Smeša 2-metiltiazol-4-karbaldehida (390 mg) i 5-jodopiridin-2,3-diamina (770 mg), sirćetne kiseline (0,198 mL) i THF (15 mL) je mešana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi za 21 sat. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C, i ekstrahovan sa THF i etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak. Natrijum borohidrid (311 mg) je dodat u rastvor ostatka u THF (40 mL)/metanol (10 mL) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakcija je zaustavljena vodom i zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida na sobnoj temperaturi, smeša je bazifikovana i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (708 mg).

[0558] MS: [M+H]+ 347,1.

b) 4-((6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-2-metiltiazol

[0559] Smeša 5-jodo-N3-((2-metiltiazol-4-il)metil)piridin-2,3-diamina (300 mg), sirćetne kiseline (0,075 mL), DMAP (16 mg), propilfosfonskog anhidrida (1,7 M u rastvoru etil acetata) (0,868 mL), DIPEA (0,304 mL) i THF (2,5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 160°C tokom 1 sata. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (heksan/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (265 mg).

[0560] MS: [M+H]+ 370,9.

c) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((2-metil-1,3-tiazol-4-il) )metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0561] Smeša 4-((6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-2-metiltiazola (94 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (175 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (13 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,218 mL) i DME (1 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1 sata. Rastvarač je oddestilovan, ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57,3 mg).

[0562]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,58 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,51 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,52 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,22 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 205

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(1,3-oksazol-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N-(2-amino-5-jodopiridin-3-il)oksazol-2-karboksamid

[0563] Smeša 5-jodopiridin-2,3-diamina (1 g), oksazol-2-karboksilne kiseline (0,482 g), HATU (2,27 g), Et3N (1,78 mL) i DMF (10 mL) je mešana na 0°C tokom 1 sata, zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi

12

se dobilo jedinjenje iz naslova (0,781 g). Naslovljeno jedinjenje je korišćeno za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.

[0564] MS: [M+H]+ 330,9.

b) 5-jodo-N3-(oksazol-2-ilmetil)piridin-2,3-diamin

[0565] BH3-THF kompleks (1M u rastvoru THF) (9 mL) je dodat u kapima u rastvor N-(2-amino-5-jodopiridin-3-il)oksazol-2-karboksamida (750 mg) u THF (6 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi azota na 60°C tokom 2 sata. Reakcija je zaustavljena vodom na sobnoj temperaturi, smeša je zatim zakiseljena sa HCl (1 N u vodenom rastvoru). Smeša je mešana na 60°C 30 minuta. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi, zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153 mg).

[0566] MS: [M+H]+ 316,9.

c) 2-((6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)oksazol

[0567] Smeša 5-jodo-N3-(oksazol-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina (152,8 mg), sirćetne kiseline (0,045 mL), DMAP (9 mg), propilfosfonskog anhidrida (1,7 M u rastvoru etil acetata) (0,484 mL), DIPEA (0,195 mL) i THF (1,5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 160°C tokom 1 sata. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (heksan/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (99 mg).

[0568] MS: [M+H]+ 341,0.

d) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(1,3-oksazol-2-ilmetil)-1H-imidazo [4,5-b]piridin

[0569] Smeša 2-((6-jodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)oksazola (98 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (210 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil))fosfin)dihloropaladijuma (II) (16 mg), cezijum

12

karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,261 mL) i DME (1,2 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1 sata. Rastvarač je izdestilovan, ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44,1 mg).

[0570]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,64 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,77 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,14 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Primer 206

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N-(2-amino-5-jodopiridin-3-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid

[0571] Smeša 5-jodopiridin-2,3-diamina (1 g), 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline (0,54 g), HATU (2,27 g), Et3N (1,78 mL) i DMF (10 mL) je mešan na 0°C tokom 1 sata, zatim mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,987 g). Naslovljeno jedinjenje je korišćeno za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.

[0572] MS: [M+H]+ 344,9.

b) 5-jodo-N3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piridin-2,3-diamin

[0573] BH3-THF kompleks (1M u rastvoru THF) (11 mL) je dodat u kapima u rastvor N-(2-amino-5-jodopiridin-3-il)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-karboksamida (985 mg) u THF (8 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi azota na 60°C tokom 2 sata. Reakcija je zaustavljena vodom na sobnoj temperaturi, smeša je zatim zakiseljena sa HCl (1 N u vodenom rastvoru). Smeša je mešana na 60°C 30 minuta. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi, zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko

12

magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (682 mg).

[0574] MS: [M+H]+ 331,0.

c) 6-jodo-2-metil-1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0575] Smeša 5-jodo-N3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piridin-2,3-diamina (300 mg), sirćetne kiseline (0,084 mL), DMAP (16 mg), anhidrid propilfosfonske kiseline (1,7 M u rastvoru etil acetata) (0,910 mL), DIPEA (0,350 mL) i THF (2,5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 160°C tokom 1 sata. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (167 mg).

[0576] MS: [M+H]+ 355,0.

d) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0577] Smeša 6-jodo-2-metil-1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (97 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (200 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (15 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,249 mL) i DME (1 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1 sata, zatim mešano na 120°C tokom 20 minuta. Rastvarač je izdestilovan, ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (59,0 mg).

[0578]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,72 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,14 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 207

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((2-metil-1,3-oksadiazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

12

a) 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-2-metiloksazol

[0579] Kalijum hidroksid (3,60 g) je dodat u smešu 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (4,53 g), 5-(bromometil)-2-metiloksazola (3,76 g) i THF (100 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi azota preko noći na 60°C. Nerastvorljivi sastojci su uklonjeni filtracijom kroz filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.030 g).

[0580]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (3H, s), 2,66 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,19 (1H, s), 8,41 (2H, d, J = 0,7 Hz).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((2-metil-1,3-oksadiazol-5-il))metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0581] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (203 mg), 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-2-metiloksazola (140 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (18 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,30 mL) i DME (3,0 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanola/etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78 mg).

[0582]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,21 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20-8,26 (2H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 208

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b] piridin

a) 6-bromo-2-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0583] 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin (600 mg) je rastvoren u THF (20 mL) na

12

60°C, i dodati su kalijum hidroksid (476 mg) i 2-(bromometil)pirazin (490 mg). Smeša je mešana na 60°C tokom 16 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, zatim razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan), dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88,3 mg).

[0584]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,59 (3H, s), 5,71 (2H, s), 8,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 2,5, 1,6 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,82 (1H, d, J = 1,5 Hz).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5 -b]piridin

[0585] Smeša 6-bromo-2-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (82 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (15,16 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,3 mL) i DME (3 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1 sata. Smeša je razblažena vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45,9 mg).

[0586]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,73 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,57-8,62 (2H, m), 8,83 (1H, d, J = 1,3 Hz).

Primer 209

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b] piridin

a) 6-bromo-2-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0587] 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin (700 mg) je rastvoren u THF (20 mL) na

1

60°C, dodati su kalijum hidroksid (741 mg), tetrabutilamonijum jodid (1829 mg) i 2-(hlorometil)pirimidin hidrohlorid (599 mg). Smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, zatim razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan), dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (199 mg).

[0588]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (3H, s), 5,76 (2H, s), 7,45 (1H, t, J = 4,9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,76 (1H, s), 8,77 (1H, s).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0589] Smeša 6-bromo-2-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (82 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-][1,2,4]triazina (100 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (15,16 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,3 mL) i DME (3 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1 sata. Smeša je razblažena vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33,8 mg).

[0590]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,77 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 4,9 Hz), 8,01-8,11 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,79 (2H, d, J = 5,0 Hz).

Primer 210

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b] piridin

a) 5-jodo-N3-(piridin-4-ilmetil)piridin-2,3-diamin

[0591] Sirćetna kiselina (0,6 mL) je dodata u rastvor izonikotinaldehida (1,34 g) i 5-

1 1

jodopiridin-2,3-diamina (2 g) u THF (20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 21 sat. Smeša je koncentrovana, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat ostatku na 0°C, i smeša je ekstrahovana sa THF/etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Natrijum borohidrid (0,644 g) je dodat u rastvor ostatka u THF (30 mL)/metanol (3 mL) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat u reakcionu smešu na 0°C, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (933 mg).

[0592]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,35 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,76 (1H, t, J = 5,9 Hz), 5,81 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32-7,35 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,49-8,54 (2H, m).

b) 6-bromo-2-metil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0593] Smeša 5-jodo-N3-(piridin-4-ilmetil)piridin-2,3-diamina (917 mg), sirćetne kiseline (0,209 mL), DMAP (51,5 mg), propilfosfonskog anhidrida (50% u rastvoru etil acetata) (2,98 mL), DIPEA (0,982 mL) i THF (15 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 160°C tokom 1 sata. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (606 mg).

[0594]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,49-8,57 (3H, m).

c) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5 -b]piridin

[0595] Smeša 6-jodo-2-metil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (95 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (15,16 mg), cezijum

1 2

karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,3 mL) i DME (3 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1 sata. Smeša je razblažena vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46,1 mg).

[0596]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,58 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,20 (1H, s), 8,53-8,60 (3H, m).

Primer 211

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b] piridin

a) 6-bromo-2-metil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0597] 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin (600 mg) je rastvoren u THF (20 mL) na 60°C, dodati su kalijum hidroksid (635 mg) i 3-(bromometil)piridin (787 mg). Smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, zatim razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na NH silika gel koloni (etil acetat/heksan), dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (382 mg).

[0598]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,58 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,36 (1H, ddd, J = 7,9, 4,8, 0,8 Hz), 7,52 (1H, dt, J = 8,2, 1,9 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,49-8,55 (2H, m).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5 -b]piridin

[0599] Smeša 6-bromo-2-metil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (82 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (15,16 mg), cezijum

1

karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,3 mL) i DME (3 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1 sata. Smeša je razblažena vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49,6 mg).

[0600]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,61 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,6, 4,5 Hz), 7,53 -7,61 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, s), 8,52 (1H, dd, J = 4,7, 1,5 Hz), 8,56 (2H, d, J = 1,9 Hz).

Primer 212

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((5-metil-1,2-oksadiazol-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 3-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-metilizoksazol

[0601] Kalijum hidroksid (1,081 g) je dodat u smešu 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (1,361 g), 3-(bromometil)-5-metilizoksazola (1,13 g) i THF (30 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi azota na 60°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan), ostatak je ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,819 g).

[0602]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,35 (3H, d, J = 0,8 Hz), 2,59 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((5-metil-1,2-oksadiazol-3-il))metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0603] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (144 mg), 3-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-metilizoksazola (100 mg), bis(di-terc-butil( 4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (22 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,330 mL) i DME (2,0 mL) je mešana

1 4

pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 40 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (metanol/etil acetat), ostatak je ispran etil acetatom/heptanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63,8 mg).

[0604]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,35 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,59 (2H, s), 6,21 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,23 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 1,7 Hz).

Primer 213

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-2-metiltiazol

[0605] Kalijum hidroksid (0,709 g) je dodat u smešu 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (0,893 g), 5-(bromometil)-2-metiltiazola (0,809 g) i THF (20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi azota na 60°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,0953 g).

[0606]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,67 (3H, s), 2,69-2,72 (3H, m), 5,40 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,1 Hz).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((2-metil-1,3-tiazol-5-il) )metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0607] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (131 mg), 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-2-metiltiazola (95,3 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (20,0 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,300 mL) i DME (2,0 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 40 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (metanol/etil acetat), ostatak je ispran etil acetatom/heptanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51,5 mg).

1

[0608]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,73 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,76 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,21-8,27 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Primer 214

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 3-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-metil-1,2,4-oksadiazol

[0609] Kalijum hidroksid (1,270 g) je dodat u smešu 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (1,600 g), 3-(hlorometil)-5-metil-1,2, 4-oksadiazola (1 g), TBAI (2,79 g) i THF (10 mL) na 60°C. Smeša je mešana u atmosferi azota na 60°C tokom 2 sata. Smeša je sipana u vodu na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,430 g).

[0610]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,54 (3H, s), 2,60 (3H, s), 5,73 (2H, s), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((5-metil-1,2,4-oksadiazol-3)-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0611] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (595 mg), 3-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-metil-1,2,4-oksadiazola (420 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (45,8 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (2,045 mL) i DME (12 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 40 minuta. Smeša je sipana u ledenu vodu na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (171 mg).

1

[0612]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,55 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,73 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 215

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((3-metil-1,2-oksadiazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-3-metilizoksazol

[0613] Kalijum hidroksid (1,588 g) je dodat u rastvor 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (2 g), 5-(bromometil)-3-metilizoksazola (1,8 g) i TBAI (3,48 g) u THF na 60°C. Smeša je mešana u atmosferi azota na 60°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (heksan/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,89 g).

[0614]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (3H, s), 2,63 (3H, s), 5,71 (2H, s), 6,38 (1H, s), 8,40-8,42 (1H, m), 8,42-8,46 (1H, m).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((3-metil-1,2-oksadiazol-5-il))metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0615] Smeša 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-3-metilizoksazola (644,5 mg), 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (502 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (129 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (1,825 mL) i DME (12 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1 sata. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanol/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (138 mg).

[0616]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,72 (2H, s), 6,40 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,21-8,25 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz).

1

Primer 220

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2)-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol

[0617] Kalijum hidroksid (600 mg) je dodat u smešu 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (720 mg), 2-(hlorometil)-5-metil-1,3,4-tiadiazola (550 mg), TBAI (1254 mg) i THF (10 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Smeša je sipana u vodu na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (182 mg).

[0618]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (3H, s), 2,68 (3H, s), 6,00 (2H, s), 8,39-8,46 (2H, m).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0619] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-metil-1,3,4-tiadiazola (80 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (11 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,250 mL) i DME (3 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 40 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etanola/THF/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33,5 mg).

[0620]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,02 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,20-8,25 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz).

1

Primer 229

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetonitril

[0621] Smeša kalijum terc-butoksida (11 g), 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (20 g) i THF (200 mL) je mešana na 50°C tokom 30 minuta. U smešu je u kapima dodat rastvor bromacetonitrila (7.00 mL) u THF (20 mL) na 50°C. Smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata, zatim ohlađena na 5°C. Smeša je razblažena vodom (100 mL) i mešana na 5°C 30 minuta. Talog je sakupljen filtracijom, i ispran vodom (100 mL) i etil acetatom (50 mL) da bi se dobila čvrsta supstanca (13,3 g). Suspenzija dobijene čvrste supstance (13,3 g) u etil acetatu (260 mL) je mešana na 70°C tokom 60 minuta. Suspenzija je ohlađena na 40°C, talog je zatim sakupljen filtracijom, i ispran etil acetatom (100 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,52 g).

[0622]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (3H, s), 5,63 (2H, s), 8,45-8,47 (1H, m), 8,47-8,50 (1H, m).

b) 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)etantioamid

[0623] Dietil fosforoditioeva kiselina (3,00 mL) je dodata u rastvor 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetonitrila (2,40 g) u THF (40 mL)/vodi (4 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 70°C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,150 g).

[0624]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (3H, s), 5,16 (2H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,51 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).

c) 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol

[0625] N,N-dimetilacetamid dimetilacetal (900 µL) je dodat u suspenziju 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)etantioamida (1,40 g) u acetonitrilu (50 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 40°C tokom 3 sata, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo braon ulje. Piridin (1,00 mL) je dodat u rastvor dobijenog ulja u metanolu (10 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta, zatim je u smešu dodat

1

rastvor hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (600 mg) u metanolu (15 mL). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Talog je sakupljen filtracijom, i ispran sa IPA i vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (644 mg). Filtrat se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje dva puta etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (660 mg).

[0626]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (3H, s), 2,62 (3H, s), 6,08 (2H, s), 8,40-8,42 (1H, m), 8,43-8,45 (1H, m).

d) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0627] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1867 mg), 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-3-metil-1,2,4-tiadiazola (550 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijuma (II) (57,1 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (2,54 mL) i DME (12 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 40 minuta. Smeša je sipana u ledenu vodu na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg).

[0628]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,54 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,11 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,15-8,28 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 230

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 6-bromo-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin di-TFA so

[0629] 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin (700 mg) je rastvoren u THF (20 mL) na

14

60°C, i dodati su KOH (742 mg), TBAI (123 mg) i 4-(hlorometil)-1-metil-1H-pirazol hidrohlorid (663 mg) na 60°C. Smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/metanol), dobijena čvrsta supstanca je dalje frakcionisana pomoću HPLC (C18, pokretna faza: voda/acetonitril (sistem koji sadrži 0,1% TFA)), i frakcija je koncentrovana do dobija se jedinjenje iz naslova (305 mg).

[0630] MS: [M+H]<+>306.0.

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0631] Smeša 6-bromo-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin di-TFA soli (200 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (140 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (21 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,330 mL) i DME (1,5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1 sata, zatim mešana na 120°C tokom 20 minuta. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg).

[0632]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,68 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,32 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,49 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Primer 231

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid

[0633] Smeša 5-bromopiridin-2,3-diamina (1,5 g), 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilne kiseline (1,02 g), HATU (4,26 g), Et3N (3.4 mL) i DMF (16 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,663 g). Naslovljeno jedinjenje je korišćeno za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.

[0634] MS: [M+H]<+>297.0.

b) 5-bromo-N3-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piridin-2,3-diamin

[0635] BH3-THF kompleks (1M u rastvoru THF) (7,7 mL) je dodat u kapima u rastvor N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (662,7 mg) u THF (6 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi azota na 60°C tokom 2 sata. Reakcija je zaustavljena vodom na sobnoj temperaturi, smeša je zatim zakišeljena sa HCl (1 N u vodenom rastvoru). Smeša je mešana na 60°C 30 minuta. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi, zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (348 mg).

[0636] MS: [M+H]<+>283.1.

c) 6-bromo-2-metil-1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0637] Smeša 5-bromo-N3-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piridin-2,3-diamina (348 mg), sirćetne kiseline (0,09 mL), DMAP (22 mg), anhidrida propilfosfonske kiseline (1,7 M u rastvoru etil acetata) (1,1 mL), DIPEA (0,43 mL) i THF (2,5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 160°C tokom 50 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (301 mg).

[0638] MS: [M+H]<+>307.0.

d) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0639] Smeša 6-bromo-2-metil-1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5b]piridina (90 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (120 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (18 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,285 mL) i DME (1,5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C 1 sat. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45,0 mg).

[0640]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,68 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,22 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Primer 237

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b] piridin

a) 5-jodo-N3-(piridin-2-ilmetil)piridin-2,3-diamin

[0641] Sirćetna kiselina (0,657 mL) je dodata u rastvor pikolinaldehida (0,476 mL) i 5-bromopiridin-2,3-diamina (1,07 g) u THF (10 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovani da bi se dobio ostatak. U rastvor ostatka u metanolu (10 mL) dodat je natrijum borohidrid (0,431 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani, zatim isprani zasićenim fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,26 g).

[0642]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,37 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,72-5,90 (3H, m), 6,63 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,28 (1H, ddd, J = 7,5, 4,8, 1,1 Hz) , 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,77 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,51-8,58 (1H, m).

b) 6-bromo-2-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

14

[0643] Smeša 5-jodo-N3-(piridin-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina (0,26 g), sirćetne kiseline (0,055 mL), DMAP (4,87 mg), propilfosfonskog anhidrida (50% u rastvoru etil acetata) (0,703 mL), DIPEA (0,278 mL) i THF (3 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 180°C tokom 4 sata. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (heksan/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,154 g).

[0644]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,56 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,27-7,39 (2H, m), 7,81 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz) , 8,45-8,50 (2H, m).

c) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5 -b]piridin

[0645] Smeša 6-jodo-2-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (153,6 mg), 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (127 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (31,1 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,439 mL) i DME (2 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 1 sata. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanol/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (74,2 mg).

[0646]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,29-7,37 (2H, m), 7,82 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,20 (1H, s), 8,49-8,53 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 242

1-((5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il) -2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) metil 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetat

[0647] Smeša kalijum terc-butoksida (11,1 g), 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (20,0 g) i THF (200 mL) je mešana na 50°C tokom 20 minuta. U smešu je dodat metil 2-bromoacetat (17,4 g). Smeša je mešana na 50°C 1 sat. Reakcija je zaustavljena sa sirćetnom kiselinom/vodom (1/10) na 0°C, i smeša je razblažena etil acetatom (100 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (100 mL). Talog je sakupljen filtracijom, dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom (100 mL) i etil acetatom (50 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13,10 g).

[0648]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,52 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,27 (2H, s), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 2-(6-bromo-2-metil-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il) acetohidrazid

[0649] Suspenzija metil 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetata (6,43 g) u etanolu (130 mL)/vodi (13 mL) je mešana na 70°C 10 minuta. U smešu je dodat hidrazin monohidrat (10 mL) i smeša je mešana na 70°C tokom 1 sata, zatim mešana na 0°C tokom 2 sata. Precipitat je sakupljen filtracijom, i ispran etanolom (30 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,17 g).

[0650]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,53 (3H, s), 4,36 (2H, brs), 4,87 (2H, s), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,49 (1H, brs).

c) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol

[0651] Propilfosfonski anhidrid (50% u rastvoru etil acetata) (8,0 mL) je dodat u suspenziju trietilamina (3,00 mL), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (1,70 g) i difluorosirćetne kiseline (500 µL) u etil acetatu (55 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 50°C tokom 20 minuta, zatim mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 140°C tokom 60 minuta. Nerastvorljivi sastojci su uklonjeni filtracijom, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,730 g).

[0652]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (3H, s), 5,99 (2H, s), 7,19-7,73 (1H, m), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).

d) 1-((5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5 -il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0653] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (900 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-

14

(difluorometil)-1,3,4-oksadiazola (305 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (30 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (850 µL) i DME (8 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 1 sat. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etanola/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88 mg).

[0654]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,67 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,02 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,25-7,69 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,21-8,25 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 243

1-((5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 3-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oksadiazol

[0655] Natrijum karbonat (1,266 g) je dodat u smešu hidroksilamin monohidrohlorida (0,850 g) i vode (5,0 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 10 minuta. Nakon toga, u smešu je dodata smeša 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetonitrila (2,00 g) i etanola (30 ml), i dobijena smeša je mešana u atmosferi azota na 70°C 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i razblažena vodom. Nerastvorljivi sastojci su sakupljeni filtracijom i isprani sa IPE da bi se dobila braon čvrsta supstanca (1,589 g) kao 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N'-hidroksiacetimidamid. Dobijena čvrsta supstanca (500 mg) je dodata u smešu DIEA (0,867 ml), 2,2-difluoropropionske kiseline (140 mg), anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (1,477 ml) i etil acetata (4 ml) na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (77 mg).

[0656]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,14 (3H, t, J = 19,8 Hz), 2,62 (3H, s), 5,88 (2H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,1 Hz).

14

b) 1-((5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0657] Smeša 3-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oksadiazola (77,0 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (99 mg) bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijuma (II) (15 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,20 mL) i DME (2,0 mL) je mešana pod mikrotalasno zračenje na 100°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanola/etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19,00 mg).

[0658]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,14 (3H, t, J = 19,8 Hz), 2,67 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,90 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20-8,25 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Primer 250

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol

[0659] Smeša kalijum terc-butoksida (2,80 g), 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (5,00 g) i THF (60 mL) je mešana na 45°C 30 minuta. U smešu su dodati TBAI (8,71 g) i 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol (5,00 g), i dobijena smeša je mešana na 45°C 1 sat. Smeša je neutralizovana vodenim rastvorom sirćetne kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,094 g).

[0660]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,64 (3H, s), 6,00 (2H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).

14

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol -2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0661] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazola (94 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (10 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (250 µL) i DME (4 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 40 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etil acetata/etanola/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18,50 mg).

[0662]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,68 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,02 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,19-8,27 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 252

1-((5-etil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-etil-1,3,4-oksadiazol

[0663] Rastvor terc-butil 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetata (580 mg) u TFA (5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u etil acetatu (6 ml) dodaju se TEA (1,239 ml), propionohidrazid (220 mg) i anhidrid propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (3,70 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći na 80°C, i mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 2 sata. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (325 mg).

[0664]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 5,86 (2H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 1-((5-etil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

14

[0665] Smeša 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-etil-1,3,4-oksadiazola (100 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (149 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (22 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,24 mL) i DME (2,0 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 20 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan acetat i metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanol/etil acetat/heptan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66,8 mg).

[0666]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,78-2,89 (2H, m), 3,97 (3H, s), 5,88 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 1,9 Hz).

Primer 253 (referenca)

1-((5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol

[0667] Rastvor terc-butil 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetata (500 mg) u TFA (5,0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u etil acetatu (2 ml) dodaju se TEA (1,068 ml), ciklopropankarbohidrazid (220 mg) i propilfosfonski anhidrid (50% u rastvoru etil acetata) (3,19 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, i mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 2 sata. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61,2 mg).

[0668]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92-0,99 (2H, m), 1,07-1,15 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,60 (3H, s), 5,80 (2H, s), 8,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 1-((5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il )-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0669] Smeša 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazola (61,2 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (88 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II)

14

(13 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,15 mL) i DME (2,0 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 20 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan acetat i metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanola/etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28,0 mg).

[0670]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91-1,00 (2H, m), 1,04-1,16 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,65 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,83 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 267

1-((5-izopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-izopropil-1,3,4-oksadiazol

[0671] Smeša izobuterne kiseline (180 µL), TEA (1,10 mL), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (450 mg), anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (3,30 ml) i etil acetata (2,0 ml) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (337 mg).

[0672]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,61 (3H, s), 3,10-3,24 (1H, m), 5,86 (2H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 1-((5-izopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0673] Smeša 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-izopropil-1,3,4-oksadiazola (100 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (143 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (20 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,24 mL) i DME (2,0 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 20 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanol/etil acetat/heptan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61,1 mg).

[0674]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,66 (3H, s), 3,12-3,23

1

(1H, m), 3,96 (3H, s), 5,88 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Primer 268 (referenca)

1-((5-ciklobutil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-ciklobutil-1,3,4-oksadiazol

[0675] Smeša ciklobutankarboksilne kiseline (130 µL), TEA (0,73 ml), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il) acetohidrazida (300 mg), anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (2,10 ml) i etil acetata (2,0 ml) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je ispran etil acetatom/heptanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg).

[0676]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,02 (2H, s), 2,20-2,41 (4H, m), 2,61 (3H, s), 3,67-3,82 (1H, m), 5,85 (2H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 1-((5-ciklobutil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0677] Smeša 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-ciklobutil-1,3,4-oksadiazola (100 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (138 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (20 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,24 mL) i DME (2,0 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 20 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanol/etil acetat/heptan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67,1 mg).

[0678]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,84-2,11 (2H, m), 2,21-2,39 (4H, m), 2,66 (3H, s), 3,66-3,82 (1H, m), 3,96 (3H, s), 5,88 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).

1 1

Primer 269 (referenca)

1-((5-(3,3-difluorociklobutil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(3,3-difluorociklobutil)-1,3,4-oksadiazol

[0679] Smeša 3,3-difluorociklobutankarboksilne kiseline (180 mg), TEA (0,73 ml), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (300 mg), anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (2,10 ml) i etil acetata (2,0 ml) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (209 mg).

[0680]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (3H, s), 2,83-3,21 (4H, m), 3,62-3,80 (1H, m), 5,86 (2H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 1-((5-(3,3-difluorociklobutil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4 ]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0681] Smeša 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(3,3-difluorociklobutil)-1,3,4-oksadiazola (100 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (315 mg) bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (20 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,20 mL) i DME (2,0 mL) je mešana pod mikrotalasno zračenje na 100°C u trajanju od 20 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanola/etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61,1 mg).

[0682]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,67 (3H, s), 2,85-3,17 (4H, m), 3,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,97 (3H, s), 5,89 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 273 (referenca)

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

1 2

a) 6-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0683] Kalijum hidroksid (15,88 g) je dodat u rastvor 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (15 g) i jodometana (5,31 mL) u THF (150 mL) na sobnoj temperaturi . U atmosferi azota, smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u hlorovodoničnu kiselinu (1N u vodenom rastvoru) na sobnoj temperaturi, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,3 g).

[0684]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (3H, s), 3,75 (3H, s), 8,29 (1H, d, J = 2,26 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,26 Hz).

b) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0685] Smeša 6-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (70 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (135 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (10,41 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,464 mL) i DME (12 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 40 minuta. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je ispran etil acetatom/IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg).

[0686]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,60 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,99-8,12 (2H, m), 8,23 (1H, s) ), 8,53 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 274

1-((5-(1,1-(difluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1,1-difluoroetil)-1,3,4-oksadiazol

1

[0687] Anhidrid propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (2,57 mL) je dodat u suspenziju trietilamina (0,859 mL), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (350 mg) i 2,2-difluoropropionske kiseline (200 mg) u etil acetatu (2 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 30 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (135 mg).

[0688]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (3H, t, J = 19,5 Hz), 2,63 (3H, s), 5,97 (2H, s), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 1-((5-(1,1-difluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0689] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (135 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1,1-difluoroetil)-1,3,4-oksadiazola (130 mg), bis (di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (15 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (300 µL) i DME (4 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 40 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) i hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena preparativnom HPLC (C18, pokretna faza: voda/acetonitril (10 mM sistem koji sadrži amonijum hidrogen karbonat)), ciljna frakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim kristalizovana iz etanola/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38,8 mg).

[0690]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (3H, t, J = 19,5 Hz), 2,67 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,01 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 276 (referenca)

1-((5-(2,2-difluorociklopropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(2,2-difluorociklopropil)-

1 4

1,3,4-oksadiazol

[0691] Propilfosfonski anhidrid (50% u rastvoru etil acetata) (2.200 mL) je dodat u suspenziju trietilamina (0.736 mL), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (300 mg) i 2,2-difluorociklopropankarboksilne kiseline (150 mg) u etil acetatu (6 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 30 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg).

[0692]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,04-2,23 (1H, m), 2,25-2,44 (1H, m), 2,61 (3H, s), 3,41-3,60 (1H, m), 5,89 (2H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,1 Hz).

b) 1-((5-(2,2-difluorociklopropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0693] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (550 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(2,2-difluorociklopropil)-1,3,4-oksadiazola (220 mg), bis (di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (20 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (300 µL) i DME (4 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 40 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksam i metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (98 mg).

[0694]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,09-2,23 (1H, m), 2,28-2,39 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,42-3,57 (1H, m), 3,96 (3H, s), 5,92 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 277

1-((5-(2-fluoropropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4] triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol

[0695] Propilfosfonski anhidrid (50% u rastvoru etil acetata) (2.200 mL) je dodat u suspenziju

1

trietilamina (0.736 mL), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (300 mg) i 2-fluoro-2-metilpropionske kiseline (127 mg) u etil acetatu (6 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C tokom 30 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (224 mg).

[0696]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,79 (6H, d, J = 21,9 Hz), 2,62 (3H, s), 5,93 (2H, s), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 1-((5-(2-fluoropropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0697] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (300 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,3,4-oksadiazola (110 mg), bis (di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (10 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (300 µL) i DME (4 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 40 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz etil acetata/etanola/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47,0 mg).

[0698]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,78 (6H, d, J = 21,9 Hz), 2,67 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,18-8,27 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Primer 279

1-((5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol

[0699] Smeša 2-fluoropropanoične kiseline (137 mg), Et3N (0,86 mL), anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (2,2 mL), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (350 mg) i etil acetata (2.0 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 135°C tokom 30 minuta. Smeša je prečišćena hromatografijom

1

na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (188 mg).

[0700] MS: [M+H]<+>340.0.

b) 1-((5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0701] Smeša 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazola (186 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (500 mg) bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (30 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,478 mL) i DME (2,5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 1 sat. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (heksan/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg).

[0702]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60-1,81 (3H, m), 2,67 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,85-6,13 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,18-8,27 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 280

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(1,2,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-karboksamid

[0703] Smeša 5-bromopiridin-2,3-diamina (723 mg), 1,2,3-tiadiazol-4-karboksilne kiseline (500 mg), HATU (2050 mg), Et3N (1.6 mL) i DMF (8 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (754 mg). Naslovljeno jedinjenje je korišćeno za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.

[0704] MS: [M+H]<+>299.9.

1

b) N3-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-5-bromopiridin-2,3-diamin

[0705] BH3-THF kompleks (1M u rastvoru THF) (10 mL) je dodat u kapima u rastvor N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-karboksamida (754 mg ) u THF (10 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u atmosferi azota na 60°C tokom 2 sata. Reakcija je zaustavljena vodom na sobnoj temperaturi, smeša je zatim zakišeljena sa HCl (1 N u vodenom rastvoru). Smeša je mešana na 60°C 30 minuta. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi, zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (135 mg).

[0706] MS: [M+H]<+>286.2.

c) 4-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-1,2,3-tiadiazol

[0707] Smeša N3-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-5-bromopiridin-2,3-diamina (135 mg), sirćetne kiseline (0,045 mL), DMAP (8 mg), anhidrida propilfosfonske kiseline (1,7 M u rastvoru etil acetata) (0,505 mL), DIPEA (0,164 mL) i THF (1,5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 140°C tokom 50 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg).

[0708] MS: [M+H]<+>309.9.

d) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(1,2,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0709] Smeša 4-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-1,2,3-tiadiazola (89 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (317 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (19 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,30 mL) i DME (1,5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C 1 sat. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (heksan/etil acetat), dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32,0 mg).

[0710]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,75 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,01 (2H, s), 7,05 (1H, d,

1

J = 2,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,22 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,29 (1H, s).

Primer 281

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N'-(2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetil)-3,3,3-trifluoropropanhidrazid

[0711] 3,3,3-trifluoropropanoil hlorid (185 mg) je dodat u rastvor 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (300 mg) u DMA (3 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1 sat. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (370 mg).

[0712] MS: [M+H]<+>393.9.

b) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4-oksadiazol

[0713] pTsCl (470 mg) je dodat u smešu TEA (600 µl), trimetilamin monohidrohlorida (198 mg), N'-(2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetil)-3,3,3-trifluoropropanhidrazida (369,9 mg) i acetonitrila (10 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksam i metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg).

[0714]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (3H, s), 4,32 (2H, d, J = 10,6 Hz), 5,95 (2H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).

c) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0715] Smeša 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4-oksadiazola (210 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (676 mg) bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (20 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom

1

rastvoru) (0,40 mL) i DME (4,0 mL) mešana je pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanola/etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49,6 mg).

[0716]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,27-4,41 (2H, m), 5,98 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 282

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(1,2,3-tiazol-5-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid

[0717] TEA (2,4 ml) je dodat u smešu 5-bromopiridin-2,3-diamina (1,08 g), 1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline (760 mg), HATU (2,93 g) i DMF (12 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,900 g).

[0718]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,36 (2H, s), 7,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,49 (1H, s), 10,34 (1 H, s).

b) N3-((1,2,3-tiadiazol-5-il)metil)-5-bromopiridin-2,3-diamin

[0719] Kompleks boran-THF (1,0 M) (10 ml) je dodat u smešu N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamida (0,90 g) i THF (10 ml) na 0°C, i smeša je mešana preko noći u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu su dodati metanol i hlorovodonična kiselina (1N) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak se sipa u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen

1

hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,330 g).

[0720]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,83 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,77 (2H, s), 5,96 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,37 (1H, d , J = 2,1 Hz), 8,92 (1H, s).

c) 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-1,2,3-tiadiazol

[0721] Smeša sirćetne kiseline (130 µl), DMAP (5,0 mg), DIEA (0,403 ml), N3-((1,2,3-tiadiazol-5-il)metil)-5-bromopiridin-2,3-diamina (330 mg), anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (1,2 ml) i THF (6,0 ml) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 1 sata. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksam i metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg).

[0722]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (3H, s), 6,04 (2H, d, J = 0,7 Hz), 8,44 (2H, d, J = 1,3 Hz), 8,90 (1H, s).

d) 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-(1,2,3-tiazol-5-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0723] Smeša 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-1,2,3-tiadiazola (210 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (820 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (40 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,45 mL) i DME (4,0 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 50 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat) i NH hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat), ostatak je kristalizovan iz etanol/etil acetat/heptan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49,6 mg).

[0724]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,08 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20-8,23 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,92 (1H, s).

Primer 283 (referenca)

1-((5-(1-fluorociklopropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

1 1

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1-fluorociklopropil)-1,3,4-oksadiazol

[0725] Propilfosfonski anhidrid (50% u rastvoru etil acetata) (0,917 mL) je dodat u suspenziju trietilamina (0,307 mL), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (125 mg) i 1-fluorociklopropankarboksilne kiseline (50 mg) u etil acetatu (2 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 30 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (84 mg).

[0726]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32-1,44 (2H, m), 1,61-1,77 (2H, m), 2,62 (3H, s), 5,90 (2H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1-fluorociklopropil)-1,3,4-oksadiazol

[0727] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (245 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1-fluorociklopropil)-1,3,4-oksadiazola (84 mg), bis (di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (20 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (220 µL) i DME (4 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C u trajanju od 40 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32,0 mg).

[0728]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,45 (2H, m), 1,61-1,76 (2H, m), 2,66 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,93 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20-8,27 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Primer 284 (referenca)

1-((5-(1-fluorociklobutil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1-fluorociklobutil)-1,3,4-oksadiazol

1 2

[0729] Propilfosfonski anhidrid (50% u rastvoru etil acetata) (0,917 mL) je dodat u suspenziju trietilamina (0,307 mL), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (125 mg) i 1-fluorociklobutankarboksilne kiseline (50 mg) u etil acetatu (2 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 30 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (101 mg).

[0730]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,57-1,76 (1H, m), 1,86-2,04 (1H, m), 2,57-2,77 (7H, m), 5,93 (2H, s), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 ( 1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 1-((5-(1-fluorociklobutil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin -5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0731] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (283 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1-fluorociklobutil)-1,3,4-oksadiazola (101 mg), bis (di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (10 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (250 µL) i DME (4 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C u trajanju od 40 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom/heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42,0 mg).

[0732]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,55-1,76 (1H, m), 1,84-2,05 (1H, m), 2,58-2,76 (7H, m), 3,95 (3H, s), 5,96 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,19-8,27 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Primer 286

1-((5-((1R)-1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin (optički izomer)

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol

[0733] Propilfosfonski anhidrid (50% u rastvoru etil acetata) (6,0 mL) je dodat u smešu 2-fluoropropionske kiseline (0,58 mL), DIEA (3,0 mL), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-

1

b]piridin-1-il)acetohidrazida (1,33 g) i etil acetata (40 ml) na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata. Smeša je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 140°C tokom 2,5 sata. Nerastvorni sastojci su uklonjeni filtracijom kroz filter, filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (metanol/etil acetat), i ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,644 g).

[0734]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64-1,77 (3H, m), 2,62 (3H, s), 5,86-6,12 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).

b) 1-((5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0735] Smeša 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazola (186 mg), 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (500 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (30 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,478 ml) i DME (2,5 ml) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C u trajanju od 1 sata. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan), ostatak je ispran sa IPE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg).

[0736]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,56-1,86 (3H, m), 2,67 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,98 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,19-8,35 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

c) 1-((5-((1R)-1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin (optički izomer)

[0737] Racemat 1-((5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (66,5 mg) je frakcionisan pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ASH (LA005) 20 × 250 mm, 5 µm, pokretna faza: CO2/metanol=800/200), jedinjenje sa manjim vremenom zadržavanja je kristalizovano sa etanolom/etil acetatom/heptanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,8 mg).

[0738]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,72-1,89 (3H, m), 2,84 (3H, s), 4,06 (3H, s), 5,57 (2H, s), 5,61-5,87 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 2,0 Hz).

[0739] Drugi postupak za proizvodnju 1-((5-((1R)-1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-

1 4

6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin monohidrata (identičan jedinjenju iz naslova u Primeru 286) je prikazan ispod.

a) (4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)borna kiselina

[0740] U rastvor 5-bromo-4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (60 g) i 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (243 mL) u THF (3000 mL) je dodat u kapima n-butil litijum (1,6 M u rastvoru heksana) (411 mL) u atmosferi argona na -78°C do -60°C tokom 45 minuta. Smeša je mešana na -70°C do -60°C tokom 30 minuta u atmosferi argona. U reakcionu smešu su dodate voda (140 mL) i hlorovodonična kiselina (2 N u vodenom rastvoru) (600 mL), i smeša je zagrejana do sobne temperature. Vodeni sloj je ekstrahovan sa izopropil acetatom. Organski sloj je obrnuto ekstrahovan sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (700 mL) i vodom (300 mL). Vodeni sloj je zakišeljen hlorovodoničnom kiselinom (2N u vodenom rastvoru) (7100 mL) na 10°C, suspenzija je filtrirana. Dobijeni ostatak je ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40,5 g).

[0741]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,13 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (2H, s), 7,94 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,24 (1 H, s).

b) (R)-2-fluoropropanska kiselina

[0742] (R)-etil 2-fluoropropanoat (95 g) je suspendovan u 10% sumpornoj kiselini (950 mL) i zagrevan i refluksovan 3 sata. Nakon hlađenja, dodat je natrijum hlorid da bi se zasitio vodeni sloj, vodeni sloj je ekstrahovan sa t-butil metil etrom (900 mL × 4). Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (124 g, koje sadrži t-butil metil etar).

[0743]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,56 (3H, m), 4,91-5,21 (1H, m), 13,19 (1H, brs).

c) (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol (R)-2-fluoropropanoat

[0744] U rastvor (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ola (119 g) u etanolu (360 mL) i acetonitrilu (1090 mL) dodat je u kapima rastvor (R)-2-fluoropropionske kiseline (72,7 g) u acetonitrilu (1090 mL) na 65°C do 70°C. Smeša je mešana na 60°C 1 sat, i dalje mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Precipitirani kristali su sakupljeni filtracijom, i isprani acetonitrilom (500

1

mL) da bi se dobili beli kristali (170 g). Dobijeni kristali (140 g) su rastvoreni u etanolu (700 mL) na 60°C, u rastvor je dodat acetonitril (4200 mL) na 58°C do 65°C. Smeša je mešana na 60°C 1 sat. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i isprana acetonitrilom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (109 g).

d) (R)-2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol

[0745] (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol (R)-2-fluoropropanoat (109 g) je rastvoren u hlorovodoničkoj kiselini (1N u vodenom rastvoru) (1500 mL) i zasićenom fiziološkom rastvoru (1500 mL), i rastvor je ekstrahovan sa t-butil metil etrom (1000 mL × 4). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bezbojno ulje. Propilfosfonski anhidrid (50% u rastvoru etil acetata) (419 mL) je dodat u suspenziju dobijenog ulja, 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (100 g), DIPEA (246 mL) i butil acetata (3000 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 50°C 30 minuta, u smešu je dodat anhidrid propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (210 mL), rezultujuća smeša je zagrevana i refluksovana 3 sata. Smeša je ohlađena, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (3000 mL) je zatim dodat u smešu, i nerastvorljive supstance su uklonjene. Tečni sloj je ekstrahovan dva puta etil acetatom (1500 mL × 2), organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je prečišćen sa NH silika gelom (etil acetat). Ostatak je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijena čvrsta supstanca je isprana sa IPE (3000 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57,8 g).

[0746]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62-1,79 (3H, m), 2,62 (3H, s), 5,83-6,14 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,9 Hz).

e) 1-((5-((1R)-1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin monohidrat

[0747] Smeša (4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)borne kiseline (79 g), (R)-2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazola (100 g), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil))fosfin)dihloropaladijuma (II) (2,00 g), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (295 mL) i DME (2000 mL) je mešana na 80°C tokom 1

1

sata. Smeša je ohlađena na 50°C, zatim razblažena sa THF (1000 mL). Smeša je sipana u vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (1600 mL) i ekstrahovana etil acetatom (1000 mL × 3). Organski sloj je ispran sa 5% vodenim rastvorom amonijaka (1600 mL × 2) i zasićenim fiziološkim rastvorom (1600 mL), osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. NH silika gel (2400 g) je dodat u rastvor dobijene čvrste supstance u THF (8000 mL) i vodi (200 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3,5 sata. Nerastvorljivi sastojci su uklonjeni, i isprani sa THF (15 L). Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je isprana t-butil metil etrom da bi se dobili bledo žuti kristali (98 g).

[0748] Smeša dobijenih kristala (115 g), aktivnog uglja (Ecosorb) (33 g), etanola/vode = 9/1 (2200 mL) i vode (1100 mL) je mešana na 55°C 1 sat. Nerastvorljivi sastojci su uklonjeni, i isprani etanolom (550 mL). Dobijeni rastvor je razblažen vodom (1600 mL) na 55°C, i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena na 5°C, zatim mešana 3 sata. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i isprana sa etanol/voda = 1/1 (1000 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88 g).

[0749]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60-1,83 (3H, m), 2,67 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,83-6,19 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,17-8,30 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Primer 287

1-((5-((1S)-1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin (optički izomer)

[0750] Racemat 1-((5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (66,5 mg) je frakcionisan pomoću SFC (kolona: CHIRALPAK ASH (LA005) 20 × 50 mm, 5 µm, pokretna faza: CO2/metanol=800/200), jedinjenje sa dužim vremenom zadržavanja je kristalizovano sa etanol/etil acetat/heptanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15,7 mg).

[0751]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,72-1,87 (3H, m), 2,84 (3H, s), 4,06 (3H, s), 5,57 (2H, s), 5,62-5,87 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,07 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 1,9 Hz).

1

Primer 288

1-((5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[1,2-b]piridazin-5-il)-2-metil-1H- imidazo[4,5-b]piridin

a) 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin

[0752] n-butillitijum (1,6 M u rastvoru heksana) (4,5 mL) je dodat u kapima u rastvor 5-bromo-4-metoksipirolo[1,2-b]piridazina (1,20 g) u THF (30 mL) u atmosferi azota na -78°C. Smeša je mešana na -78°C 20 minuta, zatim je dodat 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1,8 mL). Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,707 g).

[0753]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (12H, s), 3,94 (3H, s), 6,30 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,6 Hz ), 8,11 (1H, d, J = 5,5 Hz).

b) 1-((5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[1,2-b]piridazin-5-il)-2-metil -1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0754] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-b]piridazina (91 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazola (120 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (11 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (0,350 mL) i DME (3 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 40 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je kristalizovana iz smeše etanol/etil acetat/heptan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57 mg).

[0755]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,65 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,00 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,21-7,70 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,04-8,13 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz).

1

Primer 289

1-((5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol

[0756] Smeša trietilamina (4,00 mL), difluorosirćetne kiseline (0,50 mL), anhidrida propilfosfonske kiseline (50% u rastvoru etil acetata) (10,00 mL), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]piridin-1-il)acetohidrazida (1,72 g), difosfor pentasulfida (3,33 g) i etil acetata (50 mL) je zagrevana preko noći na 80°C. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat). Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,711 g).

[0757]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (3H, s), 6,15 (2H, s), 7,33-7,78 (1H, m), 8,41-8,50 (2H, m).

b) 1-((5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin

[0758] Smeša 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (430 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazola (150 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma (II) (25 mg), cezijum karbonata (2 M u vodenom rastvoru) (500 µL) i DME (10 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 2 sata. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa etanolom/etil acetatom/heptanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48,0 mg).

[0759]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,68 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,18 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,34-7,78 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,22 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz).

[0760] Jedinjenja iz primera 2 do 6, 8 i 9, 11, 14 do 16, 18 i 19, 25 i 26, 29 i 30, 36 i 37, 40 do 43, 45 do 47, 49 do 67, 69 do 78, 80 i 81, 83 do 95, 97, 99 do 101, 103 i 104, 106 do 109, 111 do 133, 135 do 155, 157, 163 do 174, 177 i 178, 180 do 185, 187 do 190, 192, 194 do 198, 200 do 202, 216 do 219, 221 do 228, 232 do 236, 238 do 241, 244 do 249, 251, 254 do 266, 270 do 272, 275, 278, 285 i 290 u donjoj tabeli proizvedena su u skladu sa postupcima

1

prikazanim u gore opisanim primerima, ili sličnim postupcima (od kojih su svi referentni osim jedinjenja 179, 183, 186, 191, 193, 199, 200, 203 do 215, 217, 218, 220, 222, 224 do 227, 229 do 240, 242 do 248, 250, 252, 258-267, 271, 272, 274, 277, 279 do 282 i 285 do 290). Primeri jedinjenja su prikazani u tabeli ispod. MS u tabeli označava izmerenu vrednost.

[Tabela 1-1]

1

[Tabela 1-2]

11

[Tabela 1-3]

12

1 [Tabela 1-4]

14

[Tabela 1-5]

1

[Tabela 1-6]

1

[Tabela 1-7]

1

1

[Tabela 1-8]

1

[Tabela 1-9]

1

[Tabela 1-10]

11

12

[Tabela 1-11]

1

[Tabela 1-12]

14

[Tabela 1-13]

1

1

[Tabela 1-14]

1

[Tabela 1-15]

1

[Tabela 1-16]

1

1

[Tabela 1-17]

11

[Tabela 1-18]

12

[Tabela 1-19]

1

14

[Tabela 1-20]

1

[Tabela 1-21]

1

[Tabela 1-22]

1

[Tabela 1-23]

1

1

[Tabela 1-24]

2

[Tabela 1-25]

21

[Tabela 1-26]

22

2

[Tabela 1-27]

24

[Tabela 1-28]

2

[Tabela 1-29]

2

2

[Tabela 1-30]

2

[Tabela 1-31]

2

[Tabela 1-32]

21

[Tabela 1-33]

[Tabela 1-34]

21

[Tabela 1-35]

[Tabela 1-36]

21

21

[Tabela 1-37]

21

[Tabela 1-38]

21

[Tabela 1-39]

21

22

[Tabela 1-40]

[Tabela 1-41]

[Tabela 1-42]

22

Primer pripreme 1

[0761] Lek koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska kao aktivni sastojak može se proizvesti u skladu sa, na primer, sledećom formulacijom.

[jednačina 1]

1. kapsula

[0762]

(1) jedinjenje dobijeno u Primeru 1 40 mg

(2) laktoza 70 mg

(3) mikrokristalna celuloza 9 mg

(4) magnezijum stearat 1 mg

jedna kapsula 120 mg

[0763] Komponente (1), (2) i (3) i jedna polovina komponente (4) se mešaju, zatim granulišu. Ostatak komponente (4) se dodaje u to, cela smeša se inkapsulira u želatinsku kapsulu.

[jednačina 2]

[0764]

2. tableta

(1) jedinjenje dobijeno u Primeru 1 40 mg

(2) laktoza 58 mg

(3) kukuruzni skrob 18 mg

(4) mikrokristalna celuloza 3.5 mg

(5) magnezijum stearat 0.5 mg

jedna tableta 120 mg

[0765] Komponente (1), (2) i (3), dve trećine komponente (4) i jedna polovina komponente (5) se mešaju, zatim granuliraju. Ostaci komponenti (4) i (5) se dodaju u rezultujuću granulu, smeša se presuje u tabletu.

Primer pripreme 2

[0766] 50 mg jedinjenja dobijenog u svakom od primera se rastvori u 50 mL injekcione destilovane vode u japanskoj farmakopeji, dodaje se injekciona destilovana voda u japanskoj farmakopeji tako da zapremina rastvora bude 100 mL. Rastvor se filtrira pod sterilnim uslovima, zatim se uzima 1 mL rastvora, puni u bočicu za injekciju pod sterilnim uslovima, osuši se zamrzavanjem i hermetički zatvori.

22

Primer testa 1 (postupak testa: merenje inhibitorne aktivnosti CLK2)

[0767] Test jedinjenje rastvoreno u DMSO je dodato u reakcioni rastvor (50 mM HEPES (pH: 7,5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01% Tween 20, 0,01% BSA) koji sadrži enzim CLK2 (Thermo Fisher Scientific) i ULight-obeležen MBP peptid (PerkinElmer), smeša je zatim reagovala 10 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor ATP-a je dodat do konačne koncentracije od 1 mM da bi se inicirala enzimska reakcija, reakcija je izvedena na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta. Anti-fosforilisano MBP antitelo (PerkinElmer) obeleženo evropijumom i pufer za detekciju LANCE (PerkinElmer) koji sadrži EDTA sa konačnom koncentracijom od 20 mM su dodati da bi se reakcija zaustavila, smeša je ostavljena da stoji 60 minuta, i vremenski-razložena vrednost fluorescencije (ekscitacija 320 nm, i emisija 615 nm i 665 nm) merena je od strane Envision (PerkinElmer). Odnos inhibicije (%) CLK2 test jedinjenjem je izračunat u skladu sa sledećim izrazom.

Odnos inhibicije (%) = (1-(vrednost test jedinjenja – blanko) ÷ (kontrola – blanko)) x 100

[0768] Vrednost reakcionog rastvora CLK2 enzima bez dodavanja jedinjenja je opisan kao kontrola, broj bez dodavanja jedinjenja i dodavanja CLK2 enzima je opisan kao blanko. Koncentracija pri kojoj je odnos inhibicije bio 50% definisana je kao IC50vrednost.

[0769] Rezultati testa su prikazani u tabeli 2.

[Tabela 2]

[0770]

Tabela 2

22

[0771] Ovi rezultati su pokazali da jedinjenje iz ovog pronalaska ima inhibitornu aktivnost na CLK2.

[0772] Primer testa 2 (merenje aktivnosti inhibicije rasta korišćenjem ćelija HCT116) HCT 116 ćelije (ATCC) su zasejane u ploču sa 384 bunarčića pri gustini od 6 × 10<2>ćelija/bunariću, i kultivisane preko noći u medijumu ćelijske kulture McCoy's 5A (Thermo Fisher Scientific) koji sadrži 10% FBS (fetalni goveđi serum) i 1% penicilina/streptomicina. Rastvoreno test jedinjenje je dodato u ćelijski medijum, ćelijski medijum je ostavljen da stoji u CO2inkubatoru (37°C) 3 dana. Dodat je rastvor Cell Titer-Glo (Promega Corporation), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, vrednost emisije je izmerena pomoću Envision (PerkinElmer). Odnos inhibicije (%) rasta ćelija HCT116 pomoću test jedinjenja je izračunat u skladu sa sledećim izrazom.

22

Odnos inhibicije (%) = (1-(vrednost test jedinjenja – blanko) ÷ (kontrola – blanko)) x 100

[0773] Vrednost suspenzije ćelija HCT116 bez dodavanja jedinjenja je opisana kao kontrola, vrednost bez dodavanja jedinjenja i dodavanja ćelija HCT 116 je opisana kao blanko. Koncentracija pri kojoj je odnos inhibicije bio 50% definisana je kao IC50vrednost.

[0774] Rezultati ispitivanja su prikazani u tabeli 3.

[Tabela 3]

[0775]

Tabela 3

22

[0776] Ovi rezultati su pokazali da jedinjenje iz ovog pronalaska inhibira rast ćelija adenokarcinoma debelog creva.

In vitro inhibitorno delovanje fosforilacije CLK2 i dejstvo aktivacije p53 u ćelijama adenokarcinoma humanog debelog creva HCT 116

[0777] 1000 µl (8.0000 ćelija/bunariću) ćelijske suspenzije ćelija humanog adenokarcinoma debelog creva HCT116 (kupljeno od ATCC) je zasejano u ploču sa 12 bunarčića i kultivisano na 37°C tokom 2 dana u 5% CO2gasnom inkubatoru. Rastvor test jedinjenja je dodat do konačne koncentracije od 300 nM, i smeša je kultivisana 16 sati. Ploča je isprana sa PBS, zatim je dodat proteinski ekstrakt (10% glicerol, 1% natrijum dodecil sulfat, 62,5 mM Tris-HCl (pH: 7,5)) da bi se ćelije rastvorile, rastvor je tretiran na 95°C tokom 5 minuta. Nakon toga, količina proteina je određena korišćenjem BCA Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific).

[0778] Količina proteina u svakom uzorku je podešena, zatim je izveden SDS-PAGE, protein je prebačen na PVDF membranu korišćenjem iBlot (registrovana robna marka) gel transfer sistema (Invitrogen). Blokiranje je izvedeno korišćenjem pufera za blokiranje StartingBlock T20 (PBS) (Thermo Fisher Scientific), uzorak je reagovao na 4°C preko noći sa antifosforilacijom CLK2 (Ser98), anti-MDM4 antitelom (Bethyl Laboratories, Inc., A300- 287A), anti-p53 antitelom (Santa Cruz, Inc., sc-126) i anti-p21 antitelom (Santa Cruz, Inc., sc-6246) svako razblaženo 1000 puta sa Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 1 (TOYOBO CO., LTD.). Membrana je isprana Tris puferovanim fiziološkim rastvorom (Bio-Rad Laboratories, Inc.) koji sadrži 0,05% Tween 20 (Bio-Rad Laboratories, Inc.), uzorak je zatim reagovao na sobnoj temperaturi 1 sat sa HRP-obeleženim zečjim IgG poliklonskim antitelom (NA 9340 od GE Healthcare) razblaženim 5000 puta sa Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2 (TOYOBO CO., LTD.). Membrana je isprana istim postupkom kao što je gore opisano, fosforilovani CLK2 protein, MDM4 protein, p53 protein i p21 protein, svaki obeležen antitelom, zatim su napravljeni hemiluminiscentnim korišćenjem ImmunoStar ZETA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), luminiscencija je detektovana

22

pomoću LAS-3000 analizatora slike (Fujifilm Corporation). Intenzitet luminiscencije je određen korišćenjem Multi Gauge Ver.3.1 (Fujifilm Corporation), i kvantitativno određen.

[0779] Inhibiciona aktivnost CLK2 fosforilacije test jedinjenja je izračunata kao rezidualni odnos fosforilisanog CLK2 (%) u skladu sa sledećim izrazom, i kako je prikazano u Tabeli 4.

Rezidualni odnos (%) = (fosforilisani CLK2 signal test jedinjenja ÷ fosforilisani CLK2 signal kontrolne grupe) x 100

[Tabela 4]

[0780]

Tabela 4

[0781] MDM4 inhibitorna aktivnost test jedinjenja je izračunata kao rezidualni odnos (%) u skladu sa sledećim izrazom, i kao što je prikazano u tabeli.

Rezidualni odnos (%) = (MDM4 signal test jedinjenja ÷ MDM4 signal kontrolne grupe) x 100

[Tabela 5]

[0782]

Tabela 5

[0783] Aktivnost indukcije p53 test jedinjenja je izračunata kao odnos povećanja (%) u skladu sa sledećim izrazom, i kao što je prikazano u Tabeli 5.

Odnos povećanja (%) = (p53 signal test jedinjenja ÷ p53 signal kontrolne grupe) x 100

2

[Tabela 6]

[0784]

Tabela 6

[0785] Aktivnost indukcije p21 test jedinjenja je izračunata kao odnos povećanja (%) u skladu sa sledećim izrazom, i kao što je prikazano u u Tabeli 6.

Odnos povećanja (%) = (p21 signal test jedinjenja ÷ p21 signal kontrolne grupe) x 100

[Tabela 7]

[0786]

Tabela 7

[0787] Ovi rezultati su pokazali da jedinjenje iz ovog pronalaska inhibira fosforilaciju CLK2, smanjuje količinu proteina MDM4 i povećava količine proteina p53 i p21 u ćelijama adenokarcinoma debelog creva.

In vitro MDM4 alternativni odnos splajsinga u ćeliji adenokarcinoma debelog creva HCT 116

[0788] 1000 µl (20.0000 ćelija/bunariću) ćelijske suspenzije ćelija humanog adenokarcinoma debelog creva HCT116 (kupljeno od ATCC) je zasejano u ploču sa 12 bunarčića i kultivisano na 37°C tokom 1 dana u 5% CO2gasnom inkubatoru. Rastvor test jedinjenja je dodat do konačne koncentracije od 300 nM, i smeša je kultivisana 6 sati. Ploča je isprana sa PBS, ćelije su zatim rastvorene korišćenjem RNeasy Mini Kit (QIAGEN) i RNK je ekstrahovana. Korišćenjem cDNK nakon reakcije reverzne transkripcije, kvantitativnim PCR-om je meren broj kopija proizvoda MDM4 transkripcije koji sadrži egzon 6 (MDM4 FL) i proizvod

2 1

transkripcije MDM4 u kome je egzon 6 preskočen (MDM4 S). Za merenje su korišćeni prajmeri sa sledećim sekvencama.

[0789] Za merenje su korišćeni prajmeri sa sledećim sekvencama.

MDM4 FL (Hs 00967241_ml, Thermo Fisher Scientific)

MDM4 S (Direktni prajmer, GACCCAAGCCCTCTCTATGATATG; Reverzni prajmer, TCTGTAGTTCTTTTTCTGGAAGTGGAA; proba, TACTACAGCAAAGTGCAGAGG, Thermo Fisher Scientific)

[0790] Sledeći oligo su korišćeni za pripremu kalibracione krive.

MDM4 FL Oligo

[0791] Promena MDM4 alternativnog odnosa spajanja (PSI) se izračunava u skladu sa sledećim izrazom, i promene izazvane test jedinjenjem prikazane su u tabeli 8.

PSI = (broj kopija MDM4 FL ÷ (broj kopija MDM4 FL broj kopija MDM4 S)) x 100

[Tabela 8]

[0792]

Tabela 8

2 2

[0793] Ovi rezultati su pokazali da jedinjenje iz ovog pronalaska povećava odnos transkripcionog proizvoda (MDM4 S) u kome je egzon 6 MDM4 preskočen u ćelijama adenokarcinoma debelog creva.

In vitro inhibitorno dejstvo na rast MYC-indukovane humane maligne ćelije melanoma SK-MEL-28

[0794] Humana MYC cDNK je inserirana nishodno od TRE lentivirusnog vektora (modifikovani pTRIPZ: GE Healthcare) koji ima sekvencu koja reaguje na tetraciklin (TRE) u regionu promotora. Proizvedeni virus je inficiran ćelijama humanog malignog melanoma SK-MEL-28 (kupljene od ATCC) da bi se uspostavile ćelije SK-MEL-28 (SK-MEL-28-MYC) koje indukuju ekspresiju MYC u prisustvu doksiciklina (Takara Bio Inc.) koji je derivat tetraciklina. Takođe su ustanovljene ćelije SK-MEL-28 (SK-MEL-28-Control) koje imaju prazan vektor sa samo modifikovanim pTRIPZ.20 µL/bunariću od 2,5 µg/mL medijuma koji sadrži doksiciklin je dodato na ploču sa 96 bunarčića i dodato je 80 µl/bunariću (1.000 ćelija/bunariću) ćelijske suspenzije i kultivisano na 37°C tokom 2 dana u 5% CO2gasnom inkubatoru. Zatim je dodato 100 µl rastvora test jedinjenja od 250 nM (konačna koncentracija: 125 nM), smeša je dalje kultivisana 3 dana. 50 µl/bunariću CellTiter-Glo<™>Reagensa za ispitivanje vijabilnosti luminescentnih ćelija (Promega Corporation) je dodato na ploču sa 96 bunarčića, količina luminescencije je merena luminometrom, količina preostalog ATP-a je određena kao količina ćelije. Odnos inhibicije (%) rasta ćelija pomoću test jedinjenja je izračunat u skladu sa sledećim izrazom.

Odnos inhibicije (%) = (1 – (količina luminiscencije test jedinjenja) ÷ (količina luminiscencije kontrolne grupe)) x 100

[0795] Odnosi inhibicije testiranih jedinjenja su prikazani u tabeli 9.

[Tabela 9]

[0796]

Tabela 9

2

[0797] Ovi rezultati su pokazali da jedinjenje iz ovog pronalaska ima snažnije inhibitorno dejstvo na ćelijsku liniju kancera u kojoj je MYC indukovan nego na ćelijsku liniju kancera u kojoj MYC nije indukovan.

Antitumorsko dejstvo na modelu koji nosi tumor izveden od pacijenta sa akutnom mijeloidnom leukemijom sa mutacijom gena SF3B1

[0798] Tumor izveden od pacijenta sa mijelogenom leukemijom koji ima mutaciju u genu SF3B1 subkutano je presađen miševima da bi se uspostavio klinički model tumora koji je sposoban da bude podvrgnut in vivo pasažu. Fragment tumora je subkutano transplantiran trokarom u šestonedeljnu ženku miševa NOG (CLEA Japan, Inc.), prečnik tumora razvijenog tumora je meren 52 dana nakon transplantacije i izračunata je zapremina tumora u skladu sa sledećim izrazom.

Zapremina tumora = dugi prečnik x kratak prečnik x kratak prečnik x (1/2)

[0799] Individue sa tumorom su razvijenim do zapremine tumora od oko 200 mm<3>su izabrane, za eksperiment je korišćeno šest miševa po grupi. Suspenzija test jedinjenja od 0,5% rastvora metilceluloze (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) oralno je primenjivana u dozi od 50 mg/kg (10 mL/kg) dva puta dnevno 2 dana nedeljno tokom 2 nedelje. Zapremina tumora je hronološki merena dan pre početka primene i svaka 3 do 4 dana, prečnik tumora je konačno meren dan nakon završetka primene od 14 dana i izračunata je zapremina tumora.

[0800] Rast tumora u grupi za primenu test jedinjenja u odnosu na grupu sa kontrolnom primenom je izračunat kao T/C vrednost u skladu sa sledećim izrazom.

T/C = (zapremina tumora posle završetka primene u grupi na koju se primenjuje test jedinjenje – zapremina tumora na dan pre početka primene u grupi na koju se primenjuje test jedinjenje) / (zapremina tumora posle završetka primene u grupi na koju se primenjuje kontrola – zapremina tumora pre početka primene u grupi na koju se primenjuje kontrola)) x

2 4

[0801] Vrednosti T/C test jedinjenja su prikazane u tabeli 10.

[Tabela 10]

[0802]

Tabela 10

[0803] Ovi rezultati su pokazali da jedinjenje ovog pronalaska ima antitumorsko dejstvo u modelu tumora izvedenom od pacijenta sa akutnom mijeloidnom leukemijom koji ima mutaciju u genu SF3B1.

[0804] Ova prijava se zasniva na JP-A-2016-091717 koja je podneta u Japanu.

INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST

[0805] Jedinjenje ovog pronalaska ima inhibitorno dejstvo na CLK. Prema tome, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi kao inhibitor CLK, i korisno je kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za bolesti povezane sa CLK uključujući kancer.

POPIS SEKVENCI

[0806]

2

2

2

Claims (1)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I), ili njegova so ili hidrat: [Hemijska formula 1]

   u kome R<1>predstavlja C1-6alkil grupu koja izborno ima 1 do 3 hidroksi grupe, R<2>predstavlja C1-6alkil grupu koja ima 1 do 3 peto- ili šestočlane monociklične aromatične heterociklične grupe koje izborno imaju 1 do 3 izborno halogenovane C1-6alkil grupe, R<6>i R<7>svaki predstavlja atom vodonika, i pri čemu prsten A je biciklični aromatični heterociklus predstavljen sledećom formulom (1)

   u kome R<3>je atom vodonika; R<4>je (a) amino grupa, (a') amino grupa monosupstituisana ili disupstituisana sa C1-6alkil grupom, ili (b) C1-6alkoksi grupa, i X je N. 2 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin, ili njegova so ili hidrat. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-((5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin, ili njegova so ili hidrat. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-((5-(1,1-difluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin, ili njegova so ili hidrat. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 1-((5-((1R)-1-fluoroetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoksipirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin, ili njegova so ili hidrat. 6. Lek koji sadrži jedinjenje, ili njegovu so ili hidrat prema bilo kom od zahteva 1 do 5. 7. Lek prema zahtevu 6 koji je inhibitor CLK za upotrebu u prevenciji i lečenju kancera. 8. Lek prema zahtevu 6 za upotrebu kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo u prevenciji ili lečenju kancera. 9. Jedinjenje, ili njegova so ili hidrat prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za upotrebu u prevenciji i lečenju kancera. 10. Upotreba jedinjenja, ili njegove soli ili hidrata prema zahtevu 1 u proizvodnji profilaktičkog ili terapeutskog sredstva za upotrebu u prevenciji ili lečenju kancera, pri čemu proizvodnja sadrži korak kombinovanja jedinjenja, ili njegovog hidrata ili soli prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 sa aditivom kao što je ekscipijens, vezujuće sredstvo, sredstvo za raspadanje, lubrikant, zaslađivač, surfaktant, suspendujući agens, emulgator, boja, konzervans, miris, korigens, stabilizator ili modifikator viskoziteta. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5