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ES2927529T3 - Compuesto heterocíclico condensado - Google Patents

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ES2927529T3
ES2927529T3 ES17789656T ES17789656T ES2927529T3 ES 2927529 T3 ES2927529 T3 ES 2927529T3 ES 17789656 T ES17789656 T ES 17789656T ES 17789656 T ES17789656 T ES 17789656T ES 2927529 T3 ES2927529 T3 ES 2927529T3
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Se proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal del mismo: [donde cada símbolo es como se define en el presente documento]. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto heterocíclico condensado
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso que tiene una acción inhibidora contra la quinasa similar a la cdc2 (quinasa similar a la cdc2; en lo sucesivo se abreviará como CLK), o una sal del mismo. La presente invención también se refiere a un medicamento que contiene el compuesto o la sal del mismo y que se utiliza para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con CLK, tal como el cáncer.
TÉCNICA ANTECEDENTE
El control anormal de un mecanismo de empalme alternativo ha sido reportado en diversas enfermedades tal como la enfermedad neurodegenerativa, la esclerosis lateral amiotrófica y el cáncer. Especialmente en el cáncer, se ha demostrado que las variantes de empalme específicas del cáncer producidas por un empalme alternativo anormal desempeñan un papel importante en la supervivencia y la invasión del cáncer. En los últimos años, se ha demostrado que los factores constituyentes del espliceosoma, tale como SF3B1, SRSF2 y U2AF1, están mutados con alta frecuencia en el síndrome de osteomielodisplasia. Estos hallazgos indican que el control de un mecanismo de empalme alternativo desempeña un papel importante en el cáncer.
La quinasa de la familia CLK es un tipo de proteína quinasa biespecífica que retiene tanto la actividad serina/treonina quinasa como la actividad tirosina quinasa, e incluye cuatro tipos de quinasa: CLK1 a CLK4. La CLK fosforila las proteínas SR, tal como SRSF1, para controlar la localización de las proteínas, de modo que se controla un mecanismo de regulación del empalme por parte de las proteínas SR. Se ha demostrado que al regular el empalme alternativo mediante la inhibición de la actividad de la quinasa CLK, se pueden obstaculizar las señales esenciales para la supervivencia del cáncer para inhibir el crecimiento de las células cancerosas. Además, se ha demostrado que CLK2 actúa como oncogén en el cáncer de mama. Por lo tanto, la inhibición de la actividad quinasa de CLK puede ser un tratamiento prometedor para el cáncer.
Las Literaturas de Patentes 1 y 2 divulgan un compuesto heterocíclico fusionado como un compuesto que tiene una acción inhibidora de la tirosina quinasa. Las Literaturas de Patentes 3 y 4 divulgan un compuesto heterocíclico fusionado que tiene otras actividades farmacológicas. La Literatura de Patentes 5 divulga derivados de 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, que están sustituidos en C6 con un grupo heterocíclico parcialmente saturado de 8 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Estos compuestos se describen como útiles en el tratamiento del cáncer.
LISTA DE CITAS LITERATURA DE PATENTES
Literatura de Patentes 1: WO 00/71129
Literatura de Patentes 2: WO 2004/009784
Literatura de Patentes 3: WO 2014/143610
Literatura de Patentes 4: WO 2012/003576
Literatura de Patentes 5 EP 2308877:
SUMARIO DE LA INVENCIÓN PROBLEMA TÉCNICO
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una excelente acción inhibidora de CLK, y que sea satisfactorio como producto farmacéutico.
SOLUCIÓN AL PROBLEMA
Los presentes inventores han encontrado que un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo tiene una excelente actividad inhibidora de CLK, y es útil para la prevención y el tratamiento del cáncer y similares. Sobre la base de este hallazgo, los actuales inventores han llevado a cabo intensos estudios, que han conducido a la realización de la presente invención. Es decir, la presente invención es la siguiente.
[1] Un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal o un hidrato del mismo (en el presente documento, a veces abreviado como "compuesto (I)"):
[en la que:
R1 representa un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos hidroxi;
R2 representa un grupo alquilo C1-6 con 1 a 3 grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco o seis miembros que opcionalmente tienen 1 a 3 grupos alquilo C1-6 opcionalmente halogenados; R6 y R7 representan cada uno, de forma independiente, un átomo de hidrógeno; y en la que el anillo A es un anillo heterocíclico aromático bicíclico representado por la siguiente fórmula (1).
Figure imgf000003_0001
R3 es un átomo de hidrógeno;
R4 es (a) un grupo amino, (a') un grupo amino monosustituido o disustituido con un grupo alquilo C1-6,
o (b) un grupo alcoxi C1-6, y
X es N.
[2] El compuesto de [1], que es 6-(4-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina, o una sal o hidrato del mismo.
[3] El compuesto de [1], que es 1-((5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina, o una sal o hidrato del mismo.
[4] El compuesto de [1], que es 1-((5-(1-difluoroetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina, o una sal o hidrato del mismo.
[5] El compuesto de [1], que es 1-((5-((1R)-1-fluoroetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina, o una sal o hidrato del mismo.
[6] Un medicamento que incluye el compuesto, o la sal o el hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5].
[7] El medicamento de acuerdo con [6] que es un inhibidor de la CLK para su uso en la prevención y el tratamiento del cáncer.
[8] El medicamento de acuerdo con [6] para su uso como agente profiláctico o terapéutico para el cáncer.
[9 ] El compuesto, o la sal o el hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5] para su uso en la prevención y el tratamiento del cáncer.
[10] Uso del compuesto o sal o hidrato del mismo de acuerdo con [1] para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer, en el que la producción comprende un paso de combinación del compuesto o hidrato o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con un aditivo tal como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un edulcorante, un tensioactivo, un agente de suspensión, un emulsionante, un colorante, un conservante, una fragancia, un corrigente, un estabilizador o un modificador de la viscosidad.
EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN
El compuesto (I) tiene una excelente acción inhibidora de CLK, y es útil para la prevención y el tratamiento del cáncer y similares.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES
A continuación, se describirán en detalle los compuestos de la presente invención, los procedimientos de producción de los mismos y usos de los mismos.
La definición de cada sustituyente utilizado en la presente memoria descriptiva se describe en detalle a continuación. Salvo que se especifique lo contrario, cada sustituyente tiene la siguiente definición.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "átomo de halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilo C1-6" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos son metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 22-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo y 6,6,6-trifluorohexilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquenilo C*" incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo. En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquinilo C2-6" incluyen etilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butilo, 2-butilo, 3-butilo, 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 4-pentilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y 4-metil-2-pentilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-10" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y el adamantilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo cicloalquilo C3-10 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismo son ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, ciclobutilo, difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquenilo C3-10" incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo arilo C6-14" incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1 -antrilo, 2-antrilo y 9-antrilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquilo C7-16" incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxi C1-6" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de ello son metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquiloxi C3-10" incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquiltio C W incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquiltio C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentilotio y hexilotio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilo-carbonilo C W incluyen acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentoilo, 3-metilbutanoilo, 2-metilbutanoilo, 2,2-metilpropanoilo, hexanoilo y heptanoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilo-carbonilo opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilo-carbonilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos son acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, tricloracetilo, propanoilo, butanoilo, pentoilo y hexanoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxicarbonilo C W incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tertbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexilocarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aril-carbonilo C6-14" incluyen benzoilo, 1-naftoilo y 2-naftoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquilo-carbonilo C7-16" incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterociclocarbonilo aromático de 5 a 14 miembros" incluyen nicotinoilo, isonicotinoilo, thenoilo y furoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterociclocarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros" incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo mono- o di-C1_6 alquil-carbamoilo" incluyen metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo y N-etil-N-metilcarbamoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquil-carbamoilo mono o di-C7-16" incluyen bencilcarbamoilo y fenetilcarbamoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C W incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y tert-butilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilsulfonilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo arilsulfonilo C6-14" incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "sustituyente" incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo sulfanilo (SH) opcionalmente sustituido y un grupo sililo opcionalmente sustituido.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidrocarburo" (incluyendo el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido") incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6 , un grupo alquinilo C2-6 , un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10, un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7-16.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidrocarburo que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados)del siguiente grupo sustituyente A.
[grupo sustituyente Al
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo nitro,
(3) un grupo ciano,
(4) un grupo oxo,
(5) un grupo hidroxi,
(6) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado,
(7) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi, naftoxi),
(8) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi),
(9) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi),
(10) un grupo heterocicloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfoliniloxi, piperidiniloxi), (11) un grupo alquilo-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propanoiloxi),
(12) un grupo aril-carboniloxi C6-14 (por ejemplo, benzoiloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi),
(13) un grupo alcoxi-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi),
(14) un grupo mono o di-C1-6 alquil-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi),
(15) un grupo aril-carbamoiloxia C6-14 (por ejemplo, fenilcarbamoiloxia, naftilcarbamoiloxia),
(16) un grupo heterociclocarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi),
(17) un grupo heterociclocarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarboniloxi, piperidinilcarboniloxi),
(18) un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi),
(19) un grupo arilsulfoniloxi Ca-14 opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, fenilsulfoniloxi, toluenosulfoniloxi),
(20) un grupo alquiltio Ci-a opcionalmente halogenado,
(21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(22) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(23) un grupo formilo,
(24) un grupo carboxi,
(25) un grupo alquilo-carbonilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(26) un grupo aril-carbonilo Ca-14,
(27) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(28) un grupo heterociclocarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros,
(29) un grupo alcoxi-carbonilo C1-6 ,
(30) un grupo ariloxicarbonilo Ca-14 (por ejemplo, feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo), (31) un grupo aralquiloxicarbonilo C7-16 (por ejemplo, benzoxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo),
(32) un grupo carbamoilo,
(33) un grupo tiocarbamoilo,
(34) un grupo mono- o di-C1-6 alquil-carbamoilo,
(35) un grupo aril-carbamoilo C6-14 (por ejemplo, fenilcarbamoilo),
(36) un grupo heterociclocarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoilo, tienilcarbamoilo),
(37) un grupo heterociclocarbamoilo no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarbamoilo, piperidinilcarbamoilo),
(38) un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(39) un grupo arilsulfonilo C6-14,
(40) un grupo heteroclifonilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfonilo, tienilsulfonilo), (41) un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(42) un grupo arilsulfinilo C6-14 (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo),
(43) un grupo heteroclifinilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfinilo, tienilsulfinilo), (44) un grupo amino,
(45) un grupo alquilamino mono o di-C1-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) un grupo arilamino mono o di-C6-14 (por ejemplo, fenilamino),
(47) un grupo heteroclamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino),
(48) un grupo aralquilamino C7-16 (por ejemplo, bencilamino),
(49) un grupo formilamino,
(50) un grupo alquil-carbonilamino C1-6 (por ejemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) un grupo (alquilo C1-6 )(alquil-carbonilo C1-6 )amino (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino),
(52) un grupo aril-carbonilamino C6-14 (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
(53) un grupo alcoxicarbonilamino C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, tert-butoxicarbonilamino),
(54) un grupo aralquiloxicarbonilamino C7-16 (por ejemplo, benciloxicarbonilamino),
(55) un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) un grupo arilsulfonilamino C6-14 opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, fenilsulfonilamino, toluenosulfonilamino),
(57) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(58) un grupo alquenilo C2-6 ,
(59) un grupo alquinilo C2-6 ,
(60) un grupo cicloalquilo C3-10,
(61) un grupo cicloalquenilo C3-10 y
(62) un grupo arilo C6-14.
El número de los sustituyentes mencionados en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es de dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "grupo heterocíclico" (incluyendo el "grupo heterocíclico" de "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido") incluyen (i) un grupo heterocíclico aromático, (ii) un grupo heterocíclico no aromático y (iii) un grupo heterocíclico con puente de 7 a 10 miembros, cada uno de los cuales contiene, como átomo constitutivo del anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "grupo heterocíclico aromático" (incluyendo el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferentemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como átomo constitutivo del anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico aromático" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros, tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y similares; y grupos heterocíclicos aromáticos fusionados de 8 a 14 miembros (preferentemente bicíclicos o tricíclicos) tales como benzotiofenilo, benzofuranoilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, nafto[2,3-b]tienilo, fenoxatiinilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "grupo heterocíclico no aromático" (incluyendo el "grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como átomo constitutivo del anillo además del átomo de carbono, de 1a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico no aromático" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos de 3 a 8 miembros, tales como aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo oxetanilo, tianilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranoilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisooxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropiridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, azepinilo, oxepanilo, azocanilo, diazocanilo y similares; y grupos heterocíclicos no aromáticos fusionados de 9 a 14 miembros (preferentemente bicíclicos o tricíclicos) tales como dihidrobenzofuranoilo, dihidrobenzimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidronafto[2,3-b]tienilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, 4H-quinolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tetrahidrobenzazepinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrofenantridinilo, hexahidrofenotiazinilo, hexahidrofenoxazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidrocinnolinilo, tetrahidrocarbazolilo, tetrahidro-p-carbolinilo, tetrahidroacridinilo, tetrahidrofenazinilo, tetrahidrotioxantenilo, octahidroisoquinolilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico con puente de 7 a 10 miembros" incluyen quinuclidinilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" incluyen un "grupo heterocíclico" que contiene al menos un átomo de nitrógeno como átomo constitutivo del anillo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" incluyen un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A antes mencionado.
El número de sustituyentes en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es de dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo sulfino, un grupo sulfo, un grupo sulfamoilo y un grupo fosfono, teniendo cada uno de los cuales opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10 un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo carbamoilo".
Los ejemplos del "grupo acilo" también incluyen un grupo hidrocarburo-sulfonilo, un grupo heterociclisulfonilo, un grupo hidrocarburo-sulfinilo y un grupo heterociclisulfinilo.
Aquí, el grupo hidrocarburo-sulfonilo significa un grupo hidrocarburo-sulfonilo enlazado, el grupo heterociclilo-sulfonilo significa un grupo heterocíclico-sulfonilo enlazado, el grupo hidrocarburo-sulfinilo significa un grupo hidrocarbonosulfinilo enlazado y el grupo heterociclilo-sulfinilo significa un grupo heterocíclico-sulfinilo enlazado.
Ejemplos preferibles del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo alquilo-carbonilo C1-6, un grupo alquenilo-carbonilo C2-6 (por ejemplo, crotonoilo), un grupo cicloalquilo-carbonilo C3-10 (por ejemplo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo), un grupo cicloalquenilocarbonilo C3-10 (por ejemplo, 2-ciclohexenocarbonilo), un grupo aril-carbonilo C6-14, un grupo aralquil-carbonilo C7-16, un grupo heterociclocarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclocarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo ariloxicarbonilo de C6-14 (por ejemplo, feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo), un grupo aralquiloxicarbonilo C7-16 (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo), un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-C1-6 alquilcarbamoilo, un grupo mono o di-C2-6 alquenilcarbamoilo (por ejemplo, dialilcarbamoilo), un grupo mono o di-C3-10 cicloalquilo-carbamoilo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilo), un grupo mono o di-C6-14 arilo-carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo), un grupo aralquilcarbamoilo mono o di-C7-16, un grupo heterociclocarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoilo), un grupo tiocarbamoilo, un grupo alquiltiocarbamoilo mono o di-C1-6 (por ejemplo metiltiocarbamoilo, N-etil-N-metiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-C2-6 alquenilo-tiocarbamoilo (por ejemplo, dialiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-C3-10 cicloalquilo-tiocarbamoilo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoilo, ciclohexiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-C6-14 arilo-tiocarbamoilo (por ejemplo, feniltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-C7-16 aralquiltiocarbamoilo (por ejemplo, benciltiocarbamoilo, fenetiltiocarbamoilo), un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoilo), un grupo sulfino, un grupo alquilsulfinilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo), un grupo sulfo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo C6-14, un grupo fosfono y un grupo alquilfosfono mono o di-C1-6 (por ejemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutilfosfono).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo amino opcionalmente sustituido" incluyen un grupo amino que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquilo-carbonilo C1-6, un grupo arilocarbonilo C6-14, un grupo aralquilo-carbonilo C7-16, un grupo heterociclilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclocarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-C1-6 alquilcarbamoilo, un grupo mono o di-C7-16 aralquilcarbamoilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6 y un grupo arilsulfonilo C6-14, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A".
Ejemplos preferibles del grupo amino opcionalmente sustituido incluyen un grupo amino, un grupo mono- o di-(opcionalmente halogenado alquilo C1-6 )amino (por ejemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), un grupo mono o di-C2-6 alquenilamino (por ejemplo, dialilamino), un grupo mono o di-C3-10 cicloalquilamino (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), un grupo mono o di-C6-14 arilamino (por ejemplo, fenilamino), un grupo mono o di-C7-16 aralquilamino (por ejemplo, bencilamino, dibencilamino), un grupo mono o di-(opcionalmente halogenado C1-6 alquilo)-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propionilamino), un grupo aril-carbonilamino mono o di-C6-14 (por ejemplo, benzoilamino), un grupo mono- o di-C7-16 aralquil-carbonilamino (por ejemplo, bencilcarbonilamino), un grupo heterociclilcarbonilamino aromático mono o di de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), un grupo heterociclocarbonilamino no aromático mono o di de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarbonilamino), un grupo alcoxicarbonilamino mono o di-C1-6 (por ejemplo, tertbutoxicarbonilamino), un grupo heteroclamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino), un grupo carbamoilamino, un grupo (mono- o di-C1-6 alquil-carbamoil)amino (por ejemplo, metilcarbamoilamino), un grupo (mono o di-C7-16 aralquilcarbamoil)amino (por ejemplo, bencilcarbamoilamino), un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), un grupo arilsulfonilamino C6-14 (por ejemplo, fenilsulfonilamino), un grupo (alquilo C1-6 )(alquil-carbonilo C1-6 )amino (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino) y un grupo (C1-6 alquilo)(C aril-carbonilo 6-14)amino (por ejemplo, N-benzoil-N-metilamino).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquilo-carbonilo C1-6, un grupo arilo-carbonilo C6-14, un grupo aralquilo-carbonilo C7-16, un grupo heterociclilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxilo-carbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-Ci-6 alquil-carbamoilo y un grupo mono o di-C7-16 aralquil­ carbamoilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A".
Ejemplos preferibles del grupo carbamoilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo carbamoilo, un grupo alquilocarbamoilo mono o di-C1-6, un grupo alquenilo-carbamoilo mono o di-C2-6 (por ejemplo, dialilcarbamoilo), un grupo cicloalquilo-carbamoilo mono o di-C3-10 (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilo, ciclohexilcarbamoilo), un grupo arilcarbamoilo mono o di-C6-14 (por ejemplo, fenilcarbamoilo), un grupo mono- o di-C7-16 aralquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-C1-6 alquilcarbonilcarbamoilo (por ejemplo, acetilcarbamoilo, propionilcarbamoilo), un grupo mono- o di-C6-14 aril-carbonoil-carbamoilo (por ejemplo, benzoilcarbamoilo) y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquilo-carbonilo C1-6, un grupo arilo-carbonilo C6-14, un grupo aralquilo-carbonilo C7-16, un grupo heterociclilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxilo-carbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-C1-6 alquil-carbamoilo y un grupo mono- o di-C7-16 aralquil-carbamoilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A".
Ejemplos preferibles del grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o di-C-i-6 alquil-tiocarbamoilo (por ejemplo, metiltiocarbamoilo, etiltiocarbamoilo, dimetiltiocarbamoilo, dietiltiocarbamoilo, N-etil-N-metiltiocarbamoilo), un grupo mono o di-C2-6 alquenilo-tiocarbamoilo (por ejemplo, dialiltiocarbamoilo), un grupo mono o di-C3-10 cicloalquilo-tiocarbamoilo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoilo, ciclohexiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-Ca-14 ariltiocarbamoilo (por ejemplo, feniltiocarbamoilo), un grupo monoo di-C7-ia aralquiltiocarbamoilo (por ejemplo, benciltiocarbamoilo, fenetiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-Ci-a alquilcarboniltiocarbamoilo (por ejemplo, acetiltiocarbamoilo, propioniltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-Ca-14 arilcarbonilo-tiocarbamoilo (por ejemplo, benzoiltiocarbamoilo) y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfamoilo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-a, un grupo alquenilo C2-a, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo Ca-14, un grupo aralquilo C7-1a, un grupo alquilo-carbonilo C1-a, un grupo arilo-carbonilo Ca-14, un grupo aralquilo-carbonilo C7-1a un grupo heterociclilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxilo-carbonilo C1-a, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-C1-a alquil-carbamoilo y un grupo mono o di-C7-1a aralquilcarbamoilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A".
Ejemplos preferibles del grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfamoilo, un grupo mono- o di-C1-a alquilo-sulfamoilo (por ejemplo, metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoilo, N-etil-N-metilsulfamoilo), un grupo mono- o di-C2-a alquenilo-sulfamoilo (por ejemplo, dialilsulfamoilo), un grupo mono- o di-C3-10 cicloalquilo-sulfamoilo (por ejemplo, ciclopropilsulfamoilo, ciclohexilsulfamoilo), un grupo mono o di-Ca-14 arilosulfamoilo (por ejemplo, fenilsulfamoilo), un grupo mono o di-C7-1a aralquilo-sulfamoilo (por ejemplo, bencilsulfamoilo, fenetilsulfamoilo), un grupo mono o di-C1-a alquilo-carbonilo-sulfamoilo (por ejemplo, acetilsulfamoilo, propionilsulfamoilo), un grupo mono- o di-Ca-14 arilo-carbonilo-sulfamoilo (por ejemplo, benzoilsulfamoilo) y un grupo heterocíclico-sulfamoilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfamoilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente "un sustituyente seleccionado entre un grupo alquilo C1-a, un grupo alquenilo C2-a, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo Ca-14, un grupo aralquilo C7-1a, un grupo alquilo-carbonilo C1-a, un grupo arilocarbonilo Ca-14, un grupo aralquilo-carbonilo C7-1a, un grupo heterociclilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclocarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxicarbonilo C1-a, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono o di-C1-a alquilcarbamoilo, un grupo mono o di-C7-1a aralquilcarbamoilo, un grupo alquilsulfonilo C1-a y un grupo arilsulfonilo de Ca-14, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A".
Los ejemplos preferibles del grupo hidroxi opcionalmente sustituido incluyen un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-a, un grupo alqueniloxi C2-a (por ejemplo, aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi), un grupo cicloalquiloxi C3-10 (por ejemplo, ciclohexiloxi), un grupo ariloxi Ca-14 (por ejemplo, fenoxi, naftiloxi), un grupo aralquiloxi C7-1a (por ejemplo, benzoiloxi, fenetiloxi), un grupo alquilcarboniloxi C1-a (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi), un grupo arilcarboniloxi Ca-14 (por ejemplo, benzoiloxi), un grupo aralquilcarboniloxi C7-1a (por ejemplo, benciloxi), bencilcarboniloxi), un grupo heterociclocarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi), un grupo heterociclocarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarboniloxi), un grupo alcoxicarboniloxi C1-a (por ejemplo, tert-butoxicarboniloxi), un grupo heterociclocarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi), un grupo de arilcarboniloxi C7-1a (por ejemplo, benzilcarboniloxi), piridoxia), un grupo carbamoiloxia, un grupo alquilo-carbamoiloxia de C1-a (por ejemplo, metilcarbamoiloxia), un grupo aralquilcarbamoiloxia C7-1a (por ejemplo, bencilcarbamoiloxia), un grupo alquilsulfonia C1-a (por ejemplo, metilsulfonia, etilsulfonia) y un grupo arilsulfonia de Ca-14 (por ejemplo, fenilsulfonia).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sulfanilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfanilo que tiene opcionalmente "un sustituyente seleccionado entre un grupo alquilo C1-a, un grupo alquenilo C2-a, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo Ca-14, un grupo aralquilo C7-1a, un grupo alquilo-carbonilo C1-a, un grupo arilcarbonilo Ca-14 y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A" y un grupo sulfanilo halogenado.
Ejemplos preferibles del grupo sulfanilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfanilo (-SH), un grupo alquiltio C1-a, un grupo alqueniltio C2-a (por ejemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), un grupo cicloalquiltio C3-10 (por ejemplo, ciclohexiltio), un grupo ariltio Ca-14 (por ejemplo, feniltio, naftiltio), un grupo aralquiltio C7-1a (por ejemplo, benciltio, fenetiltio), un grupo alquil-carboniltio C1-a (por ejemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), un grupo aril-carboniltio Ca-14 (por ejemplo benzoiltio), un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltio) y un grupo tio halogenado (por ejemplo, pentafluorotio).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sililo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sililo que tiene opcionalmente " de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7-16, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A".
Ejemplos preferibles del grupo sililo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tri-C1-6 alquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo, tert-butil(dimetil)sililo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquileno C1-6" incluyen 5 -CH2-, -(CH 2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2Ha)-, -CH(C3H7)-, -CH(CH(CH3)2)-, -(CH(CH3))2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, - C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2- y -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquenileno C2-6" incluyen -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, - CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- y- CH2-CH2-CH2-CH=CH-.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquileno C2-6" incluyen -C=C-, - CH2-CEC-, -CEC-CH2-, -C(CH3)2-CEC-, -CeC-C(CH3)2-, -CH2-CEC-CH2-, -CH2-CH2-CEC-, - CEC-CH2-CH2-, -CEC-CEC-, -CEC-CH2-CH2-CH2-y -CH2-CH2-CH2-CEC-.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "anillo de hidrocarburo" incluyen un anillo de hidrocarburo aromático C6-14, un cicloalcano C3-10 y un cicloalqueno C3-10.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "anillo de hidrocarburo aromático C6-14" incluyen benceno y naftaleno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "cicloalcano C3-10" incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, el ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "cicloalqueno C3-10" incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "heterociclo" incluyen un heterociclo aromático y un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales contiene, como átomo constitutivo del anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "heterociclo aromático" incluyen un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros (preferentemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como átomo constitutivo del anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Ejemplos preferibles del "heterociclo aromático" incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros tales como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina y similares; y los heterociclos aromáticos fusionados de 8 a 14 miembros (preferentemente bicíclicos o tricíclicos) tales como benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinoleína, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, p-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "heterociclo no aromático" incluyen un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como átomo constitutivo del anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Ejemplos preferibles del "heterociclo no aromático" incluyen los heterociclos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros, tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopirano, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepanina, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano y similares; y los heterociclos no aromáticos fusionados de 9 a 14 miembros (preferentemente bicíclicos o tricíclicos) tales como dihidrobenzofurano, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, tetrahidrobenzazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftalridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-pcarbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrotioxanteno, octahidroisoquinolina y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "heterociclo que contiene nitrógeno" incluyen un "heterociclo" que contiene al menos un átomo de nitrógeno tal como átomo constitutivo del anillo.
En la presente memoria descriptiva, "un grupo a través de un átomo de carbono" indica un grupo que tiene un enlace atómico en el átomo de carbono; los ejemplos incluyen un grupo ciano, un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo acil, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo imidoilo que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo amidino que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo heterocíclico a través de un átomo de carbono, que tiene opcionalmente sustituyentes, etc.
Los ejemplos de "un grupo heterocíclico a través de un átomo de carbono" en el "grupo heterocíclico a través de un átomo de carbono, opcionalmente con sustituyentes" incluyen un grupo heterocíclico que tiene un enlace atómico en el átomo de carbono en el "grupo heterocíclico".
Los ejemplos de "un grupo acilo a través de un átomo de carbono" incluyen un grupo acilo que tiene un enlace atómico en el átomo de carbono en el "grupo acilo"; los ejemplos incluyen un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, etc., teniendo cada uno de los cuales opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6 , un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16 un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo carbamoilo".
En la presente memoria descriptiva, "un grupo a través de un átomo de nitrógeno" indica un grupo que tiene un enlace atómico en el átomo de nitrógeno; los ejemplos incluyen grupos heterocíclicos a través de un átomo de nitrógeno (1) un grupo nitro, (2) un grupo amino que opcionalmente tiene 1 o 2 de los descritos anteriormente "un grupo a través de un átomo de carbono", (3) un grupo amino que opcionalmente tiene 1 o 2 "un grupo a través de un átomo de nitrógeno", (4) un grupo heterocíclico a través de un átomo de nitrógeno, opcionalmente con un sustituyente.
En la presente memoria descriptiva, "un grupo a través de un átomo de oxígeno" indica un grupo que tiene un enlace atómico en el átomo de oxígeno; los ejemplos incluyen un grupo hidroxi que opcionalmente tiene un "grupo a través de un átomo de carbono" descrito anteriormente.
En la presente memoria descriptiva, "un grupo a través de un átomo de azufre" indica un grupo que tiene un enlace atómico en el átomo de azufre; los ejemplos incluyen un grupo sulfanilo que opcionalmente tiene un "grupo a través de un átomo de carbono" o "grupo a través de un átomo de nitrógeno" descrito anteriormente, opcionalmente oxidado.
A continuación, se describirá en detalle la definición de cada símbolo de la fórmula (I).
R1 es un grupo alquilo C1-6 (particularmente metilo) que tiene opcionalmente de 1 a 3 (preferentemente 1) grupos hidroxi.
R2 es
(I) un grupo alquilo C1-6 (particularmente metilo) que tiene opcionalmente de 1 a 3 (preferentemente 1) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco o seis miembros (particularmente oxadiazolilo (preferentemente 1,2,4-oxadiazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (preferentemente 1,2,4-tiadiazolilo, 1.3.4- tiadiazolilo o 1,2,3-tiadiazolilo), isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo (preferentemente 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo), pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo u oxazolilo) que tengan opcionalmente de 1 a 3 (preferentemente 1) grupos alquilo C1-6 opcionalmente halogenados (en particular metilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo, difluoroetilo (en particular 1,1 -difluoroetilo), 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, 1-fluoroisopropilo o 1 -fluoroetilo
R2 es preferentemente.
un grupo alquilo C1-6 (particularmente metilo) con 1 a 3 (preferentemente 1) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco o seis miembros (particularmente oxadiazolilo (preferentemente 1,2,4-oxadiazolilo o 1.3.4- oxadiazolilo) tiadiazolilo (preferentemente 1,2,4-tiadiazolilo), isoxazolilo) que tienen de 1 a 3 (preferentemente 1) grupos alquilo C1-6 halogenados (particularmente metilo, difluorometilo, difluoroetilo, fluoroisopropilo o fluoroetilo).
R6 es un átomo de hidrógeno.
R7 es un átomo de hidrógeno.
El anillo A es un anillo heterocíclico aromático bicíclico representado por la fórmula (1).
R3 es un átomo de hidrógeno;
R4 es (a) un grupo amino opcionalmente monosustituido o disustituido con un grupo alquilo C1-6 (particularmente metilo), o
(b) un grupo alcoxi C1-6 (especialmente metoxi).
X es N..
Preferentemente, el anillo A es un anillo heterocíclico aromático bicíclico representado por la siguiente fórmula (1)
Figure imgf000012_0001
X es N,
R3 es un átomo de hidrógeno, y
R4 es un grupo alcoxi C1-6 (particularmente metoxi).
Compuesto (A') que es el compuesto (A), en el que
1) El anillo A es un anillo heterocíclico aromático bicíclico de la fórmula (1),
R3 es un átomo de hidrógeno,
R4 es un grupo alcoxi C1-6 (particularmente metoxi o etoxi).
La sal del compuesto (I) es preferentemente una sal farmacológicamente aceptable. Ejemplos de los mismos incluyen una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico y una sal con un aminoácido básico o ácido.
Los ejemplos preferibles de la sal con una base inorgánica incluyen: una sal de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio y similares; una sal de metal alcalino terrestre como sal de calcio, sal de magnesio y similares; y una sal de aluminio y una sal de amonio.
Los ejemplos preferibles de la sal con una base orgánica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina [tris(hidroximetil)metilamina], tert-butilamina, ciclohexilamina, bencilamina, diciclohexilamina o N,N-dibencilendiamina.
Ejemplos preferibles de la sal con un ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
Ejemplos preferibles de la sal con un ácido orgánico incluyen una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico.
Ejemplos preferibles de la sal con un aminoácido básico incluyen una sal con arginina, lisina u ornitina.
Ejemplos preferibles de la sal con un aminoácido ácido incluyen una sal con ácido aspártico o ácido glutámico. El procedimiento para producir el compuesto de la presente invención se describirá a continuación.
Un material de partida o un reactivo utilizado en cada paso del procedimiento de producción dado a continuación y el compuesto obtenido pueden formar cada uno una sal. Los ejemplos de dicha sal incluyen la misma que la mencionada sal del compuesto de la presente invención, y similares.
Cuando el compuesto obtenido en cada paso es un compuesto libre, este compuesto puede ser convertido en una sal de interés por un procedimiento conocido per se en la técnica. Por el contrario, cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una sal, esta sal puede convertirse en una forma libre u otro tipo de sal de interés por un procedimiento conocido per se en la técnica.
El compuesto obtenido en cada paso puede utilizarse en la siguiente reacción en forma de su solución de reacción o después de ser obtenido como producto crudo. Alternativamente, el compuesto obtenido en cada paso puede aislarse y/o purificarse de la mezcla de reacción mediante un procedimiento de separación tal como concentración, cristalización, recristalización, destilación, extracción con disolventes, fraccionamiento, cromatografía o similares de acuerdo con un procedimiento rutinario.
Si un material de partida o un compuesto reactivo para cada paso está disponible comercialmente, el producto disponible comercialmente puede utilizarse directamente.
En la reacción de cada paso, el tiempo de reacción puede diferir de acuerdo con el reactivo o el disolvente utilizado y suele ser de 1 minuto a 48 horas, preferentemente de 10 minutos a 8 horas, a menos que se especifique lo contrario. En la reacción de cada paso, la temperatura de reacción puede variar en función del reactivo o del disolvente utilizado y suele ser de -78 °C a 300 °C, preferentemente de -78 °C a 150 °C, a menos que se especifique lo contrario.
En la reacción de cada paso, la presión puede diferir según el reactivo o el disolvente utilizado y suele ser de 101,32 kPa a 2.026,5 kPa, preferentemente de 101,32 kPa atm a 303,97 kPa, a menos que se especifique lo contrario. En la reacción de cada paso, se puede utilizar un aparato de síntesis por microondas, por ejemplo, Initiator fabricado por Biotage Japan Ltd. La temperatura de reacción puede variar en función del reactivo o del disolvente utilizado y suele ser de temperatura ambiente a 300°C, preferentemente de 50°C a 250°C, salvo que se especifique lo contrario. El tiempo de reacción puede variar en función del reactivo o del disolvente utilizado y suele ser de 1 minuto a 48 horas, preferentemente de 1 minuto a 8 horas, salvo que se especifique lo contrario.
En la reacción de cada paso, el reactivo se utiliza en una proporción de 0,5 equivalentes a 20 equivalentes, preferentemente de 0,8 equivalentes a 5 equivalentes, con respecto al sustrato, a menos que se especifique lo contrario. En el caso de utilizar el reactivo como catalizador, el reactivo se utiliza de 0,001 equivalentes a 1 equivalente, preferentemente de 0,01 equivalentes a 0,2 equivalentes, con respecto al sustrato. Cuando el reactivo sirve también como disolvente de la reacción, el reactivo se utiliza en la cantidad del disolvente.
En la reacción de cada paso, esta se lleva a cabo sin disolvente o por disolución o suspensión en un disolvente apropiado, a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen un disolvente descrito en los Ejemplos y en los siguientes:
alcoholes: metanol, etanol, alcohol tert-butílico, 2-metoxietanol y similares;
éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y similares;
hidrocarburos aromáticos: clorobenceno, tolueno, xileno y similares;
hidrocarburos saturados: ciclohexano, hexano y similares;
amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona y similares;
hidrocarburos halogenados: diclorometano, tetracloruro de carbono y similares;
nitrilos: acetonitrilo y similares;
sulfóxidos: dimetilsulfóxido y similares;
bases orgánicas aromáticas: piridina y similares;
anhídridos ácidos: anhídrido acético y similares;
ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares;
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares;
ésteres: acetato de etilo y similares;
cetonas: acetona, metil etil cetona y similares; y
agua.
Se pueden utilizar dos o más de estos disolventes en forma de mezcla en una proporción adecuada.
En el caso de utilizar una base en la reacción de cada paso, por ejemplo, se utiliza la siguiente base o una base descrita en los Ejemplos:
bases inorgánicas: hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio y similares;
bases orgánicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol,
piperidina y similares;
alcóxidos metálicos: etoxido de sodio, tert-butóxido de potasio y similares;
hidruros de metales alcalinos: hidruro de sodio y similares;
amidas metálicas: amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares; y litios orgánicos: n-butilitio y similares.
En el caso de utilizar un ácido o un catalizador ácido en la reacción de cada paso, por ejemplo, se utiliza el siguiente ácido o catalizador ácido o un ácido o un catalizador ácido descrito en los Ejemplos:
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares;
ácidos orgánicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 10-camforsulfónico y similares; y
Ácidos de Lewis: complejo de trifluoruro de boro y éter dietílico, yoduro de zinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de zinc anhidro, cloruro de hierro anhidro y similares.
La reacción de cada paso se lleva a cabo de acuerdo con un procedimiento conocido per se en la técnica, por ejemplo, un procedimiento descrito en The Fifth Series of Experimental Chemistry, Vol. 13 a Vol. 19 (editado por The Chemical Society of Japan) Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry en Inglés), Vol. 14 a Vol. 15 (editado por la The Chemical Society de Japón) Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, Revised, 2da Ed. (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd ); Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence, Revised (Hideo Tougo, Kodansha Ltd.); Organic Syntheses Collective Volume I to VII (John Wiley & Sons, Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory: A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, Oxford University Press) Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 a Vol. 14 (Elsevier Japan KK) Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traducido por Kiyoshi Tomioka, publicado por Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc.) Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc.) (1989), etc., o un procedimiento descrito en los Ejemplos, a menos que se especifique lo contrario.
En cada paso, la reacción de protección o desprotección de un grupo funcional se lleva a cabo de acuerdo con un procedimiento conocido per se en la técnica, por ejemplo, un procedimiento descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis, 4t Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); "Protecting Groups, 3rd Ed." (P.J. Kocienski) Thieme Medical Publishers (2004), etc., o un procedimiento descrito en los Ejemplos.
Los ejemplos de un grupo protector para un grupo hidroxi en un alcohol o un grupo hidroxi fenólico o similares incluyen un grupo protector de tipo éter, tal como éter metoximetilo, éter bencílico, éter tert-butildimetilsililo, éter tetrahidropiranilo y similares; un grupo protector de tipo éster de ácido carboxílico, tal como éster de ácido acético y similares; un grupo protector de tipo éster de ácido sulfónico, tal como éster de ácido metanosulfónico y similares; un grupo protector de tipo éster de ácido carbónico, tal como carbonato de tert-butilo y similares; y similares.
Los ejemplos de un grupo protector para un grupo carbonilo en un aldehído incluyen: un grupo protector de tipo acetal tal como dimetilacetal y similares; un grupo protector de tipo acetal cíclico tal como 1,3-dioxano y similares; y similares.
Los ejemplos de un grupo protector para un grupo carbonilo en una cetona incluyen: un grupo protector de tipo cetal tal como dimetilcetal y similares; un grupo protector de tipo cetal cíclico tal como 1,3-dioxano y similares; un grupo protector de tipo oxima tal como O-metiloxima y similares; un grupo protector de tipo hidrazona tal como N,N-dimetilhidrazona y similares; y similares.
Los ejemplos de un grupo protector para un grupo carboxilo incluyen: un grupo protector de tipo éster, tal como éster metílico y similares; un grupo protector de tipo amida, tal como N,N-dimetilamida y similares; y similares
Los ejemplos de un grupo protector para un tiol incluyen: un grupo protector de tipo éter, tal como el tioéter de bencilo y similares; un grupo protector de tipo éster, tal como éster de ácido tioacético, tiocarbonato, tiocarbamato y similares; y similares.
Los ejemplos de un grupo protector para un grupo amino o un heterociclo aromático tal como imidazol, pirrol, indol o similares incluyen: un grupo protector de tipo carbamato tal como carbamato de bencilo y similares; un grupo protector de tipo amida tal como acetamida y similares; un grupo protector de tipo alquilamina tal como N-trifenilmetilamina y similares; un grupo protector de tipo sulfonamida tal como metanosulfonamida y similares; y similares.
Estos grupos protectores pueden eliminarse mediante el uso de un procedimiento conocido per se en la técnica, por ejemplo, un procedimiento que utilice un ácido, una base, luz ultravioleta, hidracina, fenilhidracina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio o haluro de trialquilsililo (por ejemplo, yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo) o un procedimiento de reducción.
En el caso de llevar a cabo la reacción de reducción en cada paso, los ejemplos del agente reductor utilizado incluyen hidruros metálicos tales como hidruro de litio y aluminio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, diisobutilhidruro de aluminio (DIBAL-H), borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio y similares; boranos tales como un complejo de borano y tetrahidrofurano y similares; níquel Raney; cobalto Raney; hidrógeno; ácido fórmico; trietilsilano y similares. En el caso de la reducción de un doble enlace carbono-carbono o de un triple enlace, se puede utilizar un procedimiento que utilice un catalizador tal como paladio-carbono, un catalizador de Lindlar o similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de oxidación en cada paso, los ejemplos del agente oxidante utilizado incluyen perácidos tales como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de tert-butilo y similares; percloratos tales como perclorato de tetrabutilamonio y similares; cloratos tales como clorato de sodio y similares; cloritos, tales como clorito de sodio y similares; periodatos, tales como periodato de sodio y similares; un reactivo de yodo de alto valor, tal como yodosilbenceno y similares; un reactivo que tiene manganeso, tal como dióxido de manganeso, permanganato de potasio y similares; plomos, tales como tetraacetato de plomo y similares; reactivos que tienen cromo, tales como clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), reactivos de Jones y similares; compuestos halógenos tales como N-bromosuccinimida (NBS) y similares; oxígeno; ozono; un complejo de trióxido de azufre y piridina; tetróxido de osmio; dióxido de selenio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ); y similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de ciclación radical en cada paso, los ejemplos del iniciador radical utilizado incluyen: un compuesto azoico tal como azobisisobutironitrilo (AIBN) y similares; un iniciador radical soluble en agua tal como ácido 4-4'-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) y similares; trietilboro en presencia de aire u oxígeno; peróxido de benzoilo; y similares. Ejemplos del agente de reacción radical utilizado incluyen tributilestanano, tris(trimetilsilil)silano, 1,1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano, yoduro de samario y similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de Wittig en cada paso, los ejemplos del reactivo de Wittig utilizado incluyen alquilidenofosforanos y similares. Los alquilidenofosforanos pueden prepararse por un procedimiento conocido per se en la técnica, por ejemplo, la reacción entre una sal de fosfonio y una base fuerte.
En el caso de llevar a cabo la reacción de Horner-Emmons en cada paso, los ejemplos del reactivo utilizado incluyen: ésteres de ácido fosfonocético tales como dimetilfosfonoacetato de metilo, dietilfosfonoacetato de etilo y similares; y una base tal como hidruros de metales alcalinos, litios orgánicos y similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de Friedel-Crafts en cada paso, los ejemplos del reactivo utilizado incluyen una combinación de un ácido de Lewis y un cloruro de ácido y una combinación de un ácido de Lewis y un agente alquilante (por ejemplo, haluros de alquilo, alcoholes, olefinas, etc.). Alternativamente, se puede utilizar un ácido orgánico o un ácido inorgánico en lugar del ácido de Lewis, y un anhídrido ácido, tal como el anhídrido acético o similares, en lugar del cloruro ácido.
En el caso de llevar a cabo la reacción de sustitución nucleófila aromática en cada paso, se utilizan como reactivos un nucleófilo (por ejemplo, aminas, imidazol, etc.) y una base (por ejemplo, bases orgánicas, etc.).
En el caso de llevar a cabo una reacción de adición nucleófila utilizando un carbanión, una reacción de adición nucleófila 1,4 (reacción de adición de Michael) utilizando un carbanión o una reacción de sustitución nucleófila utilizando un carbanión en cada paso, los ejemplos de la base utilizada para generar el carbanión incluyen litios orgánicos, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas, bases orgánicas y similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de Grignard en cada paso, los ejemplos del reactivo de Grignard incluyen: haluros de aril magnesio tales como bromuro de fenil magnesio y similares; y haluros de alquil magnesio tales como bromuro de metil magnesio y similares. El reactivo de Grignard puede prepararse por un procedimiento conocido per se en la técnica, por ejemplo, la reacción entre el haluro de alquilo o el haluro de arilo y el metal magnesio con éter o tetrahidrofurano como disolvente.
En el caso de llevar a cabo la reacción de condensación de Knoevenagel en cada paso, se utilizan como reactivos un compuesto de metileno activo intercalado por dos grupos que atraen electrones (por ejemplo, ácido malónico, malonato de dietilo, malononitrilo, etc.) y una base (por ejemplo, bases orgánicas, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas).
En el caso de llevar a cabo la reacción de Vilsmeier-Haack en cada paso, se utilizan como reactivos cloruro de fósforo y un derivado de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, etc.).
En el caso de llevar a cabo la reacción de azidación de alcoholes, haluros de alquilo o ésteres de ácido sulfónico en cada paso, los ejemplos del agente azidante utilizado incluyen difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsilazida, azida sódica y similares. En el caso de la azidación, por ejemplo, de alcoholes, puede utilizarse un procedimiento que utilice difenilfosforilazida y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), un procedimiento que utilice trimetilsilazida y un ácido de Lewis, o similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de aminación reductora en cada paso, los ejemplos del agente reductor utilizado incluyen triacetoxiborhidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidrógeno, ácido fórmico y similares. Cuando el sustrato es un compuesto de amina, los ejemplos del compuesto de carbonilo utilizado incluyen paraformaldehído, así como aldehídos tales como acetaldehído y similares, y cetonas tales como ciclohexanona y similares. Cuando el sustrato es un compuesto de carbonilo, los ejemplos de las aminas utilizadas incluyen: amoníaco; amina primaria tal como metilamina y similares; amina secundaria tal como dimetilamina y similares; y similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de Mitsunobu en cada paso, se utilizan como reactivos ésteres de ácidos azodicarboxílicos (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), etc.) y trifenilfosfina.
En el caso de llevar a cabo la reacción de esterificación, la reacción de amidación o la reacción de ureación en cada paso, los ejemplos del reactivo utilizado incluyen: una forma de haluro de acilo tal como cloruro de ácido, bromuro de ácido y similares; y ácidos carboxílicos activados tales como un anhídrido de ácido, una forma de éster activo, una forma de éster de ácido sulfúrico y similares. Los ejemplos del reactivo activador del ácido carboxílico incluyen: un agente condensador de carbodiimida tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD) y similares; un agente condensador de triazina tal como cloruro de 4-(4,6-dimetoxM,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio-nhidrato (DMT-MM) y similares; un agente condensador de ésteres de ácido carbónico, tal como 1,1-carbonildiimidazol (CDI) y similares; difenilfosforilazida (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (reactivo BOP); yoduro de 2-cloro-1 -metil-piridinio (reactivo Mukaiyama); cloruro de tionilo; haloformato de alquilo inferior, tal como cloroformato de etilo y similares; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; y combinaciones de los mismos; y similares. En el caso de utilizar un agente condensador de carbodiimida, se puede añadir un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) o similares para la reacción.
En el caso de llevar a cabo la reacción de acoplamiento en cada paso, los ejemplos del catalizador metálico utilizado incluyen un compuesto de paladio tal como acetato de paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) diclorobis(trietilfosfina)paladio(II), tris(dibencilideneacetona)paladio(0), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II), acetato de paladio(II) y similares; un compuesto de níquel, tal como tetraquis(trifenilfosfina)níquel(0) y similares; un compuesto de rodio, tal como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(III) y similares; un compuesto de cobalto; un compuesto de cobre, tal como óxido de cobre, yoduro de cobre(I) y similares; un compuesto de platino; y similares. Se puede añadir una base para la reacción. Ejemplos de dicha base incluyen las bases inorgánicas y similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de tiocarbonilación en cada paso, el pentasulfuro de difósforo se utiliza típicamente como agente tiocarbonilante. En lugar del pentasulfuro de difósforo puede utilizarse un reactivo con estructura de 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro, tal como 2,4-bis(4-metoxifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) o similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de Wohl-Ziegler en cada paso, los ejemplos del agente halogenante utilizado incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), a N-clorosuccinimida (NCS), bromo, cloruro de sulfurilo y similares. La reacción puede acelerarse mediante la adición de un iniciador radical tal como calor, luz, peróxido de benzoilo, azobisobutironitrilo o similares para la reacción.
En el caso de llevar a cabo la reacción de halogenación de un grupo hidroxi en cada paso, los ejemplos del agente halogenante utilizado incluyen un ácido hidrohálico y un haluro ácido de un ácido inorgánico, específicamente, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo y similares para la cloración, y ácido bromhídrico al 48% y similares para la bromación. También puede utilizarse un procedimiento para obtener una forma de haluro de alquilo a partir de un alcohol por la acción de trifenilfosfina y tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono o similares. Alternativamente, se puede utilizar un procedimiento para sintetizar una forma de haluro de alquilo a través de reacciones de 2 pasos como la conversión de un alcohol en éster de ácido sulfónico y la posterior reacción con bromuro de litio, cloruro de litio o yoduro de sodio.
En el caso de llevar a cabo la reacción de Arbuzov en cada paso, los ejemplos del reactivo utilizado incluyen: haluros de alquilo tales como bromoacetato de etilo y similares; y fosfitos tales como fosfito de tritilo, fosfito de tri(isopropilo) y similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de esterificación del ácido sulfónico en cada paso, los ejemplos del agente sulfonilizante utilizado incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido p-toluenosulfónico y similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de hidrólisis en cada paso, se utiliza un ácido o una base como reactivo. En el caso de llevar a cabo la reacción de hidrólisis ácida del éster tert-butílico, se puede añadir ácido fórmico, trietilsilano o similares para atrapar reductivamente un catión tert-butílico subproducto.
En el caso de llevar a cabo la reacción de deshidratación en cada paso, los ejemplos del agente deshidratante utilizado incluyen ácido sulfúrico, pentóxido de difósforo, oxicloruro de fósforo, N,N'-diclohexilcarbodiimida, alúmina, ácido polifosfórico y similares.
En el caso de llevar a cabo la reacción de alquilación en cada paso, los ejemplos del agente alquilante incluyen haluro de alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, yodometano), alquilo opcionalmente sustituido que tiene un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido como grupo saliente, alquilo opcionalmente sustituido que tiene un grupo arilsulfoniloxi Ca-14 opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6. Ejemplos de la base utilizada incluyen litios orgánicos, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas, bases orgánicas y similares. Para activar la reacción, se puede añadir un aditivo tal como el yoduro de sodio o una sal de amonio cuaternario tal como el yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) en la reacción.
Ejemplos del reactivo que se utilizará cuando se lleve a cabo una reacción de acilación en cada paso incluyen los ácidos carboxílicos activados, tales como haluros de acilo, tal como cloruro de ácido y bromuro de ácido, ésteres activos, ésteres y ésteres de ácido sulfúrico. Ejemplos de agentes activadores de ácidos carboxílicos incluyen los agentes condensadores con base en carbodiimida, tales como anhídridos ácidos (por ejemplo anhídrido acético) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSCD); agentes condensadores con base en triazina, tales como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio-n-hidrato (DMT-MM); agentes condensadores con base en ésteres de ácido carbónico, tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azida (DPPA); sales de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (reactivos BOP); yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio (reactivo Mukaiyama); cloruro de tionilo; alquilos inferiores de ácido haloformico tales como cloroformato de etilo; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N ',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; y combinaciones de los mismos. Cuando se utiliza un agente condensador con base en carbodiimida, pueden añadirse a la reacción aditivos tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) y otros similares.
Ejemplos del agente halogenante que se utilizará cuando se lleve a cabo una reacción de halogenación de compuestos aromáticos en cada paso se incluyen N-bromosuccinimida (NBS), N-yodosuccinimida (NIS), N-clorosuccinimida (NCS), 1,3-diyodo-5,5'-dimetilhidantoína (DIH), ácido dibromoisocianúrico (DBI), N-bromoftalimida, N-yodoftalimida, N-cloroftalimida, N-bromosacarina, N-yodoacarina, tribromuro de trimetilfenilamonio, bromo, yodo y cloro. Además, añadiendo a la reacción un iniciador de radicales tales como calor, luz, el peróxido de benzoilo o azobisobutironitrilo, se puede acelerar la reacción.
Como agente reductor que se va a utilizar cuando se lleva a cabo una reacción de reducción del grupo nitro en cada paso, se utiliza un polvo metálico de hierro reducido, zinc, estaño o similares en el procedimiento de reducción de Bechamp, y un catalizador tal como paladio-carbono o platino-carbono-níquel en el procedimiento de reducción catalítica.
Se puede añadir un ligando en un sistema de reacción cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento en cada paso, y los ejemplos del ligando incluyen ligandos de fosfina [por ejemplo trifenilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bifenilo, 2-diclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenilo 2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 2-di-tert-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 2-(di-tert-butilfosfino)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-diclohexilfosfino-2 ',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo, 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno, tri-tert-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno], ligandos amínicos (N,N'-dimetiletilendiamina, trans-1,2-diaminociclohexano, trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina, 1,10-fenantrolina, 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina y similares), ligandos de dicetona (2-acetilciclohexanona, 2-isobutirilhexanona, 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanediona y similares), salicilaldoxima y prolina.
Los ejemplos del reactivo que se utilizará cuando se lleve a cabo una reacción de formación de anillos de imidazol en cada paso incluyen ácidos carboxílicos activados tales como ésteres de ácidos ortocarboxílicos (por ejemplo ortoacetato de trimetilo), amidas de ácido N, N-dimetilcarboxílico dialquil acetales (por ejemplo, N,N-dimetilacetamida dimetil acetal), ésteres de imidato (por ejemplo, acetoimidato de metilo), halogenuros de acilo tales como cloruro de ácido y bromuro de ácido, ésteres activos, ésteres y ésteres de ácido sulfúrico. Ejemplos del agente activador cuando se utiliza un ácido carboxílico incluyen los agentes condensadores con base en carbodiimida, tal como el anhídrido propilfosfónico (trímero cíclico), anhídridos ácidos (por ejemplo anhídrido acético) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSCD); agentes condensadores con base en triazina, tal como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio-n-hidrato (DMT-MM); agentes condensadores con base en ésteres de ácido carbónico, tal como 1,1-carbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azida (DPPA); sales de benzotriazoM-iloxitrisdimetilaminofosfonio (reactivos BOP); yoduro de 2-cloro-1 -metil-piridinio (reactivo Mukaiyama); cloruro de tionilo; alquilos inferiores de ácido haloformico tales como cloroformato de etilo; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N ',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; y combinaciones de los mismos. Pueden adicionalmente añadirse a la reacción aditivos tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP), un ácido y una base. Alternativamente, cuando se utiliza un ácido carboxílico activado o un ácido carboxílico, se puede utilizar un procedimiento en el que se sintetiza un imidazol a través de una reacción de dos pasos, de manera que se lleva a cabo una reacción con un ácido o una base después del aislamiento con una amida de ácido carboxílico.
Ejemplos del reactivo que se utilizará cuando se lleve a cabo una reacción de síntesis de alquinos en cada paso se incluyen los compuestos de a-diazofosfonato (reactivo de Seyferth-Gilbert y reactivo de Ohira-Bestmann (por ejemplo, ácido dimetil (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato)), y ejemplos de la base que se utilizará incluyen litios orgánicos, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas y bases orgánicas.
Ejemplos del agente halogenante que se utilizará cuando se lleve a cabo una reacción de halogenación de un grupo carbonilo en cada paso incluyen cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo y oxibromuro de fósforo. Puede añadirse N, N-dimetilformamida a la reacción con el fin de activar la reacción.
Cuando se lleva a cabo una reacción de sustitución nucleofílica aromática en cada paso, pueden utilizarse alcoholes, tioles y sales de los mismos como agentes nucleofílicos.
A continuación, se describirá con más detalle un procedimiento para producir el compuesto (I), incluyendo las fórmulas de reacción.
Cada símbolo en los siguientes esquemas de reacción tiene el mismo significado que el descrito anteriormente, a menos que se especifique lo contrario.
Además, a menos que se especifique lo contrario, los compuestos de la materia prima que se utilizarán en los diversos procedimientos de producción siguientes pueden producirse por un procedimiento conocido per se.
Los procedimientos adecuados para la producción del compuesto (I) se describirán con referencia al compuesto representado por la siguiente fórmula (Id) o una sal del mismo, aunque no todas las realizaciones de estas fórmulas están cubiertas por las reivindicaciones.
Figure imgf000018_0001
[en la que X1, X2, X3, X4 and X5 representan una de las siguientes combinaciones:
(X1, X2, X3, X4, X5) = (CH, N, C, CR4, N) (un compuesto representado por esta combinación se denomina a veces compuesto A1),
(CH, N, C, N, CR5) (un compuesto representado por esta combinación se denomina a veces compuesto A2), (CH, N, C, CR4, CR5) (un compuesto representado por esta combinación se denomina a veces compuesto A3),
(N, N, C, CR4, CR5) (un compuesto representado por esta combinación se denomina a veces compuesto A4), (CH, C, N, CR4, N) (un compuesto representado por esta combinación se denomina a veces compuesto A5), (N, C, N, CR4, N) (un compuesto representado por esta combinación se denomina a veces compuesto A6), y (CH, C, N, CR4, CR5) (un compuesto representado por esta combinación se denomina a veces compuesto A7); y
cada símbolo tiene el mismo significado que el descrito anteriormente]
A continuación, se describirá un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula (Id) o una sal del mismo.
[Procedimiento de Producción A-11
Un compuesto representado por cada una de las fórmulas A5 a A7 (compuesto representado por la en la fórmula siguiente) o una sal del mismo, y un compuesto representado por cada una de las fórmulas A1 a A4 (compuesto representado por Ib en la fórmula siguiente) pueden producirse a partir del compuesto (Ila) por el siguiente procedimiento.
Figure imgf000019_0001
[en la que V1 y V2 son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo saliente (por ejemplo, hidrógeno, un metal alcalino (por ejemplo, litio o sodio), un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo metoxi), un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo fenoxi), un grupo aciloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo acetiloxi o benzoiloxi), un grupo alcoxisulfoniloxi C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo metoxisulfoniloxi), un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, triclorometanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi (triflato)), o un grupo arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido C6-14 (por ejemplo, un grupo arilsulfoniloxi C6-14 (por ejemplo, bencenosulfoniloxi, m-nitrobencenosulfoniloxi, ptoluenosulfoniloxi o naftilsulfoniloxi) que tienen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado de un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo , pentilo o hexilo), un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi o hexiloxi) y un grupo nitro;
U representa un grupo borilo (por ejemplo,
Figure imgf000019_0002
etc.), un grupo alquilestannilo C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, tributilestannilo o similares), un grupo alquenilestannilo C2-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquinilestannilo C1-6 opcionalmente sustiruido; y
El compuesto (IV) en el que U es un grupo bórico y puede producirse mediante una reacción de borilación del compuesto (IIa). La reacción de borilación incluye un procedimiento que utiliza una reacción de borilación Miyaura-Ishiyama-Hartwig y una reacción de transmetalación como se describe a continuación, y mediante el uso de cada reacción, se puede producir un compuesto (IV) en el que U es un grupo borilo. i)
i) Procedimiento que utiliza la reacción de borilación Miyaura-Ishiyama-Hartwig
El compuesto (IV) en el que U es un grupo bórico y puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (IIa) y un agente bórico bajo un catalizador metálico y una base (específicamente la reacción de borilación Miyaura-Ishiyama-Hartwig). Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera de gas inerte. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ligando e incluso bajo irradiación de microondas.
Ejemplos específicos del agente borilación incluyen bis(pinacolato)diboron y pinacol borano. Ejemplos específicos del catalizador metálico incluyen compuestos de paladio tales como acetato de paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) diclorobis(trietilfosfina)paladio (II), tris(dibencilideneacetona)paladio (0), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenepaladio (II) y acetato de paladio (II); compuestos de níquel tales como el tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0); compuestos de rodio tales como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (III); compuestos de cobalto; compuestos de cobre tales como óxido de cobre y yoduro de cobre (I); compuestos de platino; y compuestos de iridio. Ejemplos específicos del ligando incluyen ligandos de fosfina [por ejemplo trifenilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 2-diclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1 -bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 2-di-tert-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 2-(di-tertbutilfosfino)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo, 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno, tritert-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno], ligandos amínicos (N,N'-dimetiletilendiamina, trans-1,2-diaminociclohexano, trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina, 1,10-fenantrolina, 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina y similares), ligandos de dicetona (2-acetilciclohexanona, 2-isobutirilhexanona, 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanediona y similares), salicilaldoxima y prolina.
ii) Procedimiento que utiliza la reacción de transmetalación
El compuesto (IV) en el que U es un grupo bórico puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (IIa) con un agente bórico en presencia de un reactivo organometálico (por ejemplo, organolitio, alcóxido de metal, hidruro de metal alcalino, amida de metal o cloruro de isopropilo y magnesio) (específicamente reacción de transmetalación). Ejemplos específicos del agente bórico incluyen los trialcoxiboranos (por ejemplo, trimetoxiborano, trietoxiborano y triisopropoxiborano).
El compuesto (IV) en el que U es un grupo alquilestannilo C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, tributilestannilo o similares), un grupo alquenilestannilo C2-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquinilestannilo C1-6 opcionalmente sustituido se puede producir mediante una reacción de estanilación del compuesto (IIa). Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (IIa) con un agente estanilizante en presencia de un reactivo organometálico (por ejemplo, organolitio, alcóxido de metal, hidruro de metal alcalino o amida de metal). Ejemplos específicos del agente estanilizante incluyen cloruro de trimetilestaño, cloruro de trifenilestaño, acetato de trimetilestaño, dicloruro de dimetilestaño, dicloruro de dibutilo de estaño y diacetato de dibutilo de estaño.
[Procedimiento de Producción A-2]
El compuesto (Id) también puede producirse a partir de un compuesto (Ic) contenido en el compuesto (Id) mediante el siguiente procedimiento.
Figure imgf000020_0001
[en la que V3 representa un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo); y cada uno de los demás símbolos tiene el mismo significado descrito anteriormente]
[Procedimiento de Producción A-3]
El compuesto (Id) también puede producirse a partir de un compuesto (le) contenido en el compuesto (Id) mediante el siguiente procedimiento.
Figure imgf000021_0001
[Procedimiento de Producción A-41
El compuesto representado por la fórmula A1 o cada una de las fórmulas A3 a A7 (compuesto representado por li en la fórmula siguiente) o una sal del mismo puede producirse a partir de un compuesto (Ig) contenido en el compuesto (li) por el siguiente procedimiento.
[Fórmula química 10]
Figure imgf000021_0002
[en la que V4 representa un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo); y cada uno de los demás símbolos tiene el mismo significado descrito anteriormente]
Un compuesto (Ih) puede producirse mediante una reacción de halogenación de un grupo metoxi del compuesto (Ig). Esta reacción puede llevarse a cabo de forma similar a la reacción de halogenación de un grupo carbonilo.
[Procedimiento de Producción A-51
El compuesto representado por cada una de las fórmulas A2 a A4 o la fórmula A7 (compuesto representado por Id' en la fórmula siguiente) o una sal del mismo puede producirse a partir de un compuesto (Ij) contenido en el compuesto (Id') por el siguiente procedimiento.
[Fórmula química 11]
Figure imgf000022_0001
[en la que V5 representa un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo); y cada uno de los demás símbolos tiene el mismo significado descrito anteriormente]
[Procedimiento de Producción A-6]
Un compuesto (II) contenido en el compuesto (Id') puede producirse a partir de un compuesto (Ik) contenido en el compuesto (Id') por el siguiente procedimiento
Figure imgf000022_0002
[en la que cada símbolo tiene el mismo significado que el descrito anteriormente]
[Procedimiento de Producción A-7]
Los compuestos (Io), (Iq) e (Ir) contenidos en el compuesto (Id') pueden producirse a partir de un compuesto (Im) contenido en el compuesto (Id') por el siguiente procedimiento.
Figure imgf000022_0003
R5a representa un átomo de hidrógeno, un grupo unido mediante un átomo de carbono, un grupo unido mediante un átomo de nitrógeno o un grupo unido mediante un átomo de oxígeno;
R5b representa un grupo unido a través de un átomo de carbono; y
cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado descrito anteriormente]
El compuesto (Ir) puede producirse mediante una reacción de fluoración de un compuesto (Ip). Esta reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con un procedimiento conocido per se [por ejemplo Journal of Medicinal Chemistry, 33(1), 142-6 (1990), Journal of Medicinal Chemistry, 55(21), 9346-9361 (2012), Journal of Medicinal Chemistry, 50(15), 3427­ 3430 (2007), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (16), 4753-4756 (2010), Journal of Medicinal Chemistry, 50(20), 5024-5033 (2007), Tetrahedron, 65(33), 6611-6625 (2009), Synlett, (14), 2111-2114 (2008), Organic Process Research & Development, 14(2), 393-404 (2010), y Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(2), 297-313 (2015)], o un procedimiento similar.
[Procedimiento de Producción B-1]
El compuesto (IIa) que se utilizará en el [Procedimiento de producción A-1] puede producirse por el siguiente procedimiento.
[Fórmula química 14]
Figure imgf000023_0001
[en la que R2a representa un anillo aromático opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, o un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; y cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado descrito anteriormente]
El compuesto (IIa) puede producirse mediante una reacción de ciclación por deshidratación de un compuesto (IX). Esta reacción también puede llevarse a cabo por calentamiento. Además, esta reacción también puede llevarse a cabo por calentamiento en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido inorgánico, ácido orgánico, ácido de Lewis o similares) o una base (por ejemplo, organolitio, alcóxido de metal, base inorgánica, base orgánica o similares).
Un compuesto (V) está disponible como producto comercial, o se produce por un procedimiento conocido per se.
[Procedimiento de Producción B-2]
El compuesto (IIa) que se utilizará en el [Procedimiento de producción A-1] puede producirse a partir de un compuesto (VI) por el siguiente procedimiento.30
Figure imgf000023_0002
[en la que V6 representa un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo); y cada uno de los demás símbolos tiene el mismo significado descrito anteriormente]
Un compuesto (X) puede producirse mediante una reacción de ciclación del compuesto (VI) utilizando un reactivo de carbonilación. Ejemplos del reactivo carbonilante incluyen 1 ,1 '-carbonilbis-1 H-imidazol, difosgeno, trifosgeno y clorofórmate de fenilo. La reacción también puede llevarse a cabo en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen bases orgánicas, bases inorgánicas y sales básicas.
El compuesto (XI) puede producirse mediante una reacción de ciclación del compuesto (VI) utilizando un reactivo tiocarbonilante. Ejemplos de reactivos tiocarbonilantes incluyen disulfuro de carbono, tiourea, xantato de etilo, tiofosgeno y 1,1'-tiocarbonildiimidazol. Esta reacción también puede llevarse a cabo en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen bases orgánicas, bases inorgánicas y sales básicas.
Un compuesto (IIc) puede producirse mediante una reacción de halogenación de un grupo tiocarbonilo del compuesto (XI). Esta reacción puede llevarse a cabo de forma similar a la reacción de halogenación de un grupo carbonilo.
[Procedimiento de Producción B-31
Un compuesto (IIe), un compuesto (IIh), un compuesto (IIk) y un compuesto (IIl) contenidos en el compuesto (IIa) que se va a utilizar en el [Procedimiento de producción A-1] pueden producirse por el siguiente procedimiento.
Figure imgf000024_0001
[en la que R2b y R2d representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo unido a través de un átomo de halógeno o un átomo de carbono, un grupo unido a través de un átomo de nitrógeno, un grupo unido a través de un átomo de oxígeno, o un grupo unido a través de un átomo de azufre;
R2c representa un grupo unido a través de un átomo de carbono; y
cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado descrito anteriormente]
Un compuesto (IId) puede ser producido por una reacción de amidinación de un grupo ciano de un compuesto (IIf). Esta reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con un procedimiento conocido per se [por ejemplo Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(19), 5735-5738 (2 0 1 0 ), Tetrahedron, 45(20), 6511-18 (1989), Journal of Organic Chemistry, 53(5), 1085-7 (1988), European Journal of Medicinal Chemistry, 16(2), 175-9 (1981), Journal of Medicinal Chemistry, 33(4), 1230-41 (1990), European Journal of Medicinal Chemistry, 6 0 , 395-409(2013), Journal of Organic Chemistry, 69(20), 6572-6589 (2004), Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 56(14), 722-725 (2013), European Journal of Medicinal Chemistry, 103, 29-43 (2015), European Journal of Organic Chemistry, 2014(17), 3614-3621 (2014), y Journal of the American Chemical Society, 107(9), 2743-8 (1985)], o un procedimiento similar.
Un compuesto (IIi) puede producirse sometiendo un grupo ciano del compuesto (IIf) a una reacción de hidroxiamidación en presencia de un reactivo hidroxiamidante. Ejemplos del reactivo de hidroxiamidación incluyen la hidroxiamina o una sal de la misma. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido o una base. Ejemplos de ácido incluyen ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos y ácidos de Lewis. Ejemplos de la base incluyen litios orgánicos, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas y bases orgánicas.
Un compuesto (IIg) puede producirse sometiendo un grupo ciano del compuesto (IIf) a una reacción de tioamidación en presencia de un reactivo tioamidante. Ejemplos del reactivo tioamidante incluyen pentasulfuro de fósforo, sulfuro de hidrógeno, 2,4-bis(4-metoxifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lowesson), dialquilditiofosfatos (por ejemplo, O,O'-ditiofosfato de dietilo).
El compuesto (IIe) puede producirse sometiendo el compuesto (IId) a una reacción de síntesis de pirimidina en presencia de un reactivo. Ejemplos del reactivo incluyen compuestos de 1,3-dicarbonilo y compuestos de a,p-carbonilo insaturados. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen litios orgánicos, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas y bases orgánicas.
El compuesto (IIh) puede producirse sometiendo el compuesto (IIg) a una reacción de formación del anillo de 1,2,4-diadiazol en presencia de un reactivo. Ejemplos del reactivo incluyen los acetales dialquílicos de amida de ácido N, N-dialquilcarboxílico (por ejemplo, N,N-dimetilacetamida dimetilacetal) y los derivados de hidroxiamina (por ejemplo, ácido hidroxilamínico-O-sulfónico). Esta reacción puede llevarse a cabo a través de una reacción de dos pasos, de tal manera que por el acetal dialquil de amida de ácido N,N-dialquilcarboxílico se reacciona con el compuesto (IIg) para aislar un N-(dialquilaminometileno)tiocarbonilo, y el N-(dialquilaminometileno)tiocarbonilo aislado se hace reaccionar con un derivado de hidroxiamina.
El compuesto (IIl) puede producirse sometiendo el compuesto (IIi) a una reacción de formación del anillo de 1,2,4-oxadiazol en presencia de un reactivo. Ejemplos del reactivo incluyen los ácidos carboxílicos activados, tales como haluros de acilo, tales como cloruro de ácido y bromuro de ácido, ésteres activos, ésteres y ésteres de ácido sulfúrico. Ejemplos del agente activador en la preparación del ácido carboxílico activado incluyen agentes condensadores con base en carbodiimida, tales como anhídrido propilfosfónico (trímero cíclico), anhídridos ácidos (por ejemplo anhídrido acético) y clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSCD); agentes condensadores con base en triazina, tales como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio-n-hidrato (DMT-MM); agentes condensadores con base en ésteres de ácido carbónico, tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azida (DPPA); sales de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (reactivos BOP); yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio (reactivo Mukaiyama); cloruro de tionilo; alquilos inferiores de ácido haloformico tales como cloroformato de etilo; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N ',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; y combinaciones de los mismos. Cuando se lleva a cabo la reacción, se pueden añadir al agente activador aditivos tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP), un ácido y una base.
[Procedimiento de Producción B-41
Un compuesto (IIo) y un compuesto (IIq) contenidos en el compuesto (IIa) que se va a utilizar en el [Procedimiento de producción A-1] pueden producirse a partir de un compuesto (IIm) contenido en el compuesto (IIa) mediante el siguiente procedimiento.
Figure imgf000025_0001
[en la que P2 representa un grupo protector de un grupo carboxilo, y
cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado descrito anteriormente]
El compuesto (IIo) puede producirse sometiendo un grupo carboxilo del compuesto (IIn) a una reacción de ciclización de 1,2,4-oxadiazol en presencia de un reactivo. Ejemplos del reactivo incluyen las hidroxiamidinas (por ejemplo, N-hidroxiacetamidina). Ejemplos del agente activador del ácido carboxílico que se utilizará en la reacción incluyen agentes condensadores con base en carbodiimida, tales como anhídrido propilfosfónico (trímero cíclico), anhídridos ácidos (por ejemplo anhídrido acético) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSCD); agentes condensadorescon base en triazina, tales como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio-n-hidrato (DMT-MM); agentes condensadores con base en ésteres de ácido carbónico, tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azida (DPPA); sales de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (reactivos BOP); yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio (reactivo Mukaiyama); cloruro de tionilo; alquilos inferiores de ácido haloformico tales como cloroformato de etilo; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N ',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; y combinaciones de los mismos. Cuando se lleva a cabo la reacción, se pueden añadir al agente activador aditivos tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP), un ácido y una base.
El compuesto (IIq) puede producirse sometiendo un grupo carboxilo del compuesto (IIn) a una reacción de ciclización de 1,3,4-oxadiazol en presencia de un reactivo. Ejemplos del reactivo incluyen hidrazidas (por ejemplo, acetohidrazida). Ejemplos de agentes activadores de ácidos carboxílicos que se utilizarán en la reacción incluyen agentes condensadores con base en carbodiimida, tales como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, anhídrido propilfosfónico (trímero cíclico), anhídridos ácidos (por ejemplo anhídrido acético) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSCD); agentes condensadores con base en triazina, tales como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio-n-hidrato (DMT-MM); agentes condensadores con base en ésteres de ácido carbónico, tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azida (DPPA); sales de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (reactivos BOP); yoduro de 2-cloro-1 -metil-piridinio (reactivo Mukaiyama); cloruro de tionilo; alquilos inferiores de ácido haloformico tales como cloroformato de etilo; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N ',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; y combinaciones de los mismos. Cuando se lleva a cabo la reacción, se pueden añadir al agente activador aditivos tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP), un ácido y una base.
Esta reacción puede llevarse a cabo mediante una reacción de dos pasos, de forma que N,N'-diacilhidracina se aísla, y la N,N'-diacilhidracina aislada se somete a una reacción de deshidratación en presencia de un agente sulfonante (por ejemplo cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico o anhídrido ptoluenosulfónico) o un agente deshidratante (por ejemplo, ácido sulfúrico, pentóxido de difósforo, oxicloruro de fósforo, N,N'-diclohexilcarbodiimida, alúmina o ácido polifosfórico).
El compuesto (IIq) puede producirse sometiendo un grupo hidrazida de un compuesto (IIp) a una reacción de ciclización de 1,3,4-oxadiazol en presencia de un reactivo. Ejemplos del reactivo incluyen ácidos carboxílicos activados, tales como haluros de acilo, tales como cloruro de ácido y bromuro de ácido, ésteres activos, ésteres y ésteres de ácido sulfúrico. Ejemplos del agente activador del ácido carboxílico, cuando se utiliza un ácido carboxílico, incluyen agentes condensadores con base en carbodiimida, tales como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, anhídrido propilfosfónico (trímero cíclico), anhídridos ácidos (por ejemplo anhídrido acético) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSCD); agentes condensadores con base en triazina, tales como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio-n-hidrato (DMT-MM); agentes condensadores con base en ésteres de ácido carbónico, tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azida (DPPA); sales de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (reactivos BOP); yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio (reactivo Mukaiyama); cloruro de tionilo; alquilos inferiores de ácido haloformico tales como cloroformato de etilo; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N ',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; y combinaciones de los mismos. Cuando se lleva a cabo la reacción, se pueden añadir al agente activador aditivos tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP), un ácido y una base.
Esta reacción puede llevarse a cabo mediante una reacción de dos pasos, de forma que N,N'-diacilhidracina se aísla, y la N,N'-diacilhidracina aislada se somete a una reacción de deshidratación en presencia de un agente sulfonante (por ejemplo cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico o anhídrido ptoluenosulfónico) o un agente deshidratante (por ejemplo, ácido sulfúrico, pentóxido de difósforo, oxicloruro de fósforo, N,N'-diclohexilcarbodiimida, alúmina o ácido polifosfórico).
Un compuesto (IIr) puede producirse sometiendo un grupo hidrazida de un compuesto (IIp) a una reacción de ciclización de 1,3,4-tiadiazol en presencia de un reactivo. Ejemplos del reactivo incluyen reactivos tiocarbonilantes (por ejemplo, pentasulfuro de difósforo, 2,4-bis(4-metoxifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lowesson), y ácidos carboxílicos activados, tales como halogenuros de acilo, tales como cloruro de ácido y bromuro de ácido, ésteres activos, ésteres y ésteres de ácido sulfúrico. Ejemplos del agente activador cuando se utiliza un ácido carboxílico incluyen agentes activadores similares a los mencionados como agentes activadores del ácido carboxílico utilizables en la producción del compuesto (IIq) a partir del compuesto (IIp).
[Procedimiento de Producción C-1]
Un compuesto (IIIa) que se utilizará en el [Procedimiento de producción A-1] puede producirse por el siguiente procedimiento.
Figure imgf000027_0001
El compuesto (Illa) puede producirse mediante una reacción de borilación o una reacción de estanilación del compuesto (lllb). El procedimiento para la reacción es similar al descrito en el [Procedimiento de Producción A-1].
Un compuesto (IIIb) está disponible como producto comercial, o se produce por un procedimiento conocido per se.
Cuando se convierte un sustituyente del compuesto (I) así obtenido aplicando medios conocidos per se (es decir, introducción de un sustituyente o conversión de un grupo funcional), puede producirse otro compuesto incluido en el compuesto (I), o una sal del mismo.
Como procedimiento para la introducción de un sustituyente o la conversión de un grupo funcional, se utiliza un procedimiento general conocido, y ejemplos del mismo incluyen la conversión de un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) o un grupo alquilsulfonil-oxi opcionalmente halogenado C1-6 [por ejemplo metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, triclorometanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi (triflato)] en un grupo metilo, un grupo ciclopropilo, un grupo vinilo, un grupo ciano, un grupo formilo, un grupo carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo borilo o similares; conversión de un grupo formilo en un grupo etilo por homologación de Seyferth-Gilbert; conversión de un éster en un grupo carboxilo por hidrólisis; conversión de un grupo carboxilo en un grupo carbamoilo por amidación; conversión de un grupo carboxilo en un grupo hidroximetilo por reducción; conversión de un grupo carbonilo en un alcohol por reducción o alquilación; aminación reductora de un grupo carbonilo; oximación de un grupo carbonilo; acilación de un grupo amino; formación de urea de un grupo amino; sulfonilación de un grupo amino; alquilación de un grupo amino; sustitución o aminación de un halógeno activo por una amina; alquilación de un grupo hidroxi; y sustitución o aminación de un grupo hidroxi.
Cuando está presente una parte reactiva en la que tiene lugar una reacción no prevista en la introducción de un sustituyente o en la conversión de un grupo funcional, se puede producir un compuesto que caiga dentro del alcance de la presente invención introduciendo previamente un grupo protector en la parte reactiva por medios conocidos per se como necesarios, llevando a cabo una reacción prevista, y eliminando a continuación el grupo protector por medios conocidos per se.
Por ejemplo, cuando un compuesto de materia prima o un intermedio tiene un grupo amino, un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo como sustituyente, el grupo puede estar protegido con un grupo protector que se utiliza generalmente en la química de péptidos, etc. En este caso, se puede obtener un compuesto objetivo eliminando el grupo protector según sea necesario después de la reacción.
Cuando un sustituyente del compuesto (I) así obtenido se convierte aplicando medios conocidos per se (es decir, introducción de un sustituyente o conversión de un grupo funcional), puede producirse otro compuesto incluido en el compuesto (I), o una sal del mismo.
Como procedimiento para la introducción de un sustituyente o la conversión de un grupo funcional, se utiliza un procedimiento general conocido, y los ejemplos del mismo incluyen la conversión de un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) o un grupo alquilsulfonil-oxi opcionalmente halogenado C1-6 [por ejemplo metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, triclorometanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi (triflato)] en un grupo metilo, un grupo ciclopropilo, un grupo vinilo, un grupo ciano, un grupo formilo, un grupo carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo borilo o similares; conversión de un grupo formilo en un grupo etilo por homologación de Seyferth-Gilbert; conversión de un éster en un grupo carboxilo por hidrólisis; conversión de un grupo carboxilo en un grupo carbamoilo por amidación; conversión de un grupo carboxilo en un grupo hidroximetilo por reducción; conversión de un grupo carbonilo en un alcohol por reducción o alquilación; aminación reductora de un grupo carbonilo; oximación de un grupo carbonilo; acilación de un grupo amino; formación de urea de un grupo amino; sulfonilación de un grupo amino; alquilación de un grupo amino; sustitución o aminación de un halógeno activo por una amina; alquilación de un grupo hidroxi; y sustitución o aminación de un grupo hidroxi.
[Cuando está presente una parte reactiva en la que tiene lugar una reacción no prevista en la introducción de un sustituyente o en la conversión de un grupo funcional, se puede producir un compuesto que caiga dentro del alcance de la presente invención introduciendo previamente un grupo protector en la parte reactiva por medios conocidos per se como necesarios, llevando a cabo una reacción prevista, y eliminando entonces el grupo protector por medios conocidos per se.
Por ejemplo, cuando un compuesto de materia prima o un intermedio tiene un grupo amino, un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo como sustituyente, el grupo puede estar protegido con un grupo protector que se utiliza generalmente en la química de péptidos, etc. En este caso, se puede obtener un compuesto objetivo eliminando el grupo protector según sea necesario después de la reacción.
Cuando el compuesto (I) tiene isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, regioisómeros e isómeros rotacionales, el compuesto (I) abarca cualquiera de los isómeros y mezclas de los isómeros. Por ejemplo, cuando el compuesto (I) tiene isómeros ópticos, el compuesto (I) también abarca isómeros ópticos divididos de racematos. Cada uno de estos isómeros puede obtenerse como un único producto mediante un procedimiento de síntesis o de separación conocido per se (por ejemplo, concentración, extracción con disolventes, cromatografía en columna o recristalización).
El compuesto (I) puede estar en forma de cristal, y el compuesto (I) abarca una forma de cristal único o una mezcla de formas de cristal. El cristal puede producirse realizando la cristalización mediante un procedimiento de cristalización conocido per se.
Además, el compuesto (I) puede estar en forma de un cocristal o sal de cocristal farmacéuticamente aceptable. Aquí, el cocristal o la sal de cocristal indica una sustancia cristalina compuesta por dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente, que tienen diferentes propiedades físicas (por ejemplo, estructura, punto de fusión, calor de fusión, propiedad higroscópica y estabilidad). Los cocristales o la sal de cocristal pueden producirse de acuerdo con un procedimiento de cocristalización conocido per se.
El compuesto (I) puede ser cualquiera de un hidrato, un no-hidrato, un solvato y un no-solvato, todos los cuales están comprendidos en el compuesto (I).
El compuesto (I) también abarca compuestos etiquetados con un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S o 125I) o similares. El compuesto (I) marcado o sustituido con un isótopo puede utilizarse, por ejemplo, como un trazador (trazador PET) que se utiliza en la tomografía por emisión de positrones (PET), y puede ser útil en el campo del diagnóstico médico, etc.
El compuesto (I) puede ser un profármaco.
El profármaco del compuesto (I) es un compuesto que se convierte en el compuesto (I) mediante una reacción con una enzima, ácido gástrico o similares bajo condiciones fisiológicas en un cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se oxida reduce o hidroliza enzimáticamente para convertirse en el compuesto (I), o un compuesto que es hidrolizado por el ácido gástrico, etc. para convertirse en el compuesto (I).
Los ejemplos del profármaco del compuesto (I) incluyen:
(1) compuestos en los que el amino del compuesto (I) está acilado, alquilado o fosforilado (por ejemplo, compuestos en los que el amino del compuesto (I) está eicosanoilado, alanilado, pentiloaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranoilado, pirrolidilmetilado, pivoiloximetilado, tert-butilado, etoxicarbonilado, tert-butoxicarbonilado, acetilado o ciclopropilcarbonilado);
(2) compuestos en los que el hidroxi del compuesto (I) está acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, compuestos en los que el hidroxi del compuesto (I) está acetilado, palmitoilada, propanoilada, pivaloilada, succinilada, fumariada, alanilada o dimetilaminometilcarbonilada); y
(3) compuestos en los que el carboxi del compuesto (I) está esterificado o amidado (por ejemplo, el carboxi del compuesto (I) está esterificado con etilo, esterificado con fenilo, esterificado con carboximetilo, esterificado con dimetilaminometilo, esterificado con pivaloliloxietilo, esterificado con etoxicarbonilo, esterificado con ftalidilo, esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificado con ciclohexiloxicarbonilo o amidado con metilo). Estos compuestos pueden producirse a partir del compuesto (I) por un procedimiento conocido per se.
Además, el profármaco del compuesto (I) es un compuesto que se transforma en el compuesto (I) en condiciones fisiológicas como se describe en "Development of Pharmaceuticals" publicado por Hirokawa Shoten Co., 1990, Vol. 7, Molecular Design, páginas 163 a 198.
En esta memoria descriptiva, el profármaco puede formar una sal, y los ejemplos de la sal incluyen sales ejemplificadas como la sal del compuesto representado por la fórmula (I).
El compuesto (I) o profármaco del mismo (en el presente documento a veces abreviado como "compuesto de la presente invención" colectivamente) tiene actividad inhibidora de CLK, y puede ser útil como agente profiláctico o terapéutico para el cáncer, un inhibidor del crecimiento del cáncer, o un inhibidor de la metástasis del cáncer.
El presente compuesto de la invención puede ser útil como medicamento porque el presente compuesto de la invención exhibe una actividad inhibidora selectiva contra CLK, y es excelente en el desarrollo de efectos farmacológicos, farmacocinética (por ejemplo, capacidad de absorción, distribución, metabolismo y excreción), solubilidad (por ejemplo solubilidad en agua), interacción con otros productos farmacéuticos (por ejemplo, acción inhibidora de enzimas metabolizadoras de fármacos), seguridad (en términos de, por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, genotoxicidad, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad central) y estabilidad (por ejemplo, estabilidad química y estabilidad frente a enzimas).
Dado que el compuesto de la presente invención tiene una baja actividad inhibitoria contra los subtipos de la familia SCD distintos del SCD1, el compuesto de la presente invención puede ser útil como agente profiláctico/terapéutico para el cáncer, que tiene una toxicidad reducida para las células normales.
Por lo tanto, el compuesto de la presente invención puede utilizarse para inhibir la acción excesiva (anormal) de CLK en mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, ovino, mono y humano).
El presente compuesto de la invención puede utilizarse como medicamento, tal como agente profiláctico o terapéutico para enfermedades que pueden estar influenciadas por CLK (en el presente documento, a veces abreviado como "enfermedades relacionadas con CLK"), por ejemplo, cánceres [por ejemplo, cáncer colorrectal (por ejemplo cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer anal, cáncer colorrectal familiar, cáncer colorrectal hereditario no poliposo y tumor del estroma gastrointestinal), cáncer de pulmón (por ejemplo cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico y mesotelioma maligno), mesotelioma, cáncer de páncreas (por ejemplo, carcinoma ductal pancreático y tumor endocrino pancreático), cáncer de faringe, cáncer de laringe, cáncer de esófago, cáncer de estómago (por ejemplo, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucoso y carcinoma adenoescamoso), carcinoma duodenal, cáncer del intestino delgado, cáncer de mama (por ejemplo, carcinoma ductal infiltrante, carcinoma intraductal no infiltrante y cáncer de mama inflamatorio), cáncer de ovario (por ejemplo cáncer de ovario epitelial, tumor de células germinales extragonadal, tumor de células germinales de ovario y tumor de ovario de bajo potencial maligno), tumor testicular, cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata hormono-dependiente, cáncer de próstata hormonoindependiente y cáncer de próstata resistente a la castración), cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma de células hepáticas, cáncer hepático primario y cáncer de vías biliares extrahepáticas), cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma medular de tiroides), cáncer de riñón (por ejemplo, carcinoma de células renales (por ejemplo, carcinoma de células renales de tipo claro) y carcinoma de células de transición de la pelvis renal y del uréter), cáncer de útero (por ejemplo, cáncer de cuello uterino, cáncer del cuerpo uterino y sarcoma uterino
), coriocarcinoma gestacional, tumor cerebral (por ejemplo meduloblastoma, glioma, astrocitoma pineal, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico y adenoma hipofisario), retinoblastoma, cáncer de piel (por ejemplo carcinoma basocelular y carcinoma de células transicionales de pelvis renal y uréter).por ejemplo carcinoma de células basales y melanoma maligno), sarcoma (por ejemplo rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de tejidos blandos y sarcoma de células fusiformes), tumor óseo maligno, cáncer de vejiga, cáncer de sangre (por ejemplo mieloma múltiple, leucemia (por ejemplo leucemia mieloide aguda), linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin y enfermedad mieloproliferativa crónica) y cáncer de origen desconocido], un inhibidor del crecimiento del cáncer, un inhibidor de la metástasis del cáncer, un agente promotor de la apoptosis o un agente terapéutico para lesiones precancerosas (por ejemplo, el síndrome de osteomielodisplasia).
En particular, el compuesto de la presente invención puede utilizarse como medicamento para el síndrome de osteomielodisplasia, la leucemia mieloide aguda, el mieloma múltiple o el cáncer de mama.
Desde un punto de vista diferente, el presente compuesto de la invención puede ser útil como agente profiláctico o terapéutico, un inhibidor del crecimiento o un inhibidor de la metástasis para
(i) cáncer en el que el empalme es anormal (por ejemplo, síndrome de osteomielodisplasia, leucemia mieloide aguda, linfoma, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de mama, melanoma, cáncer de vejiga y cáncer de cabeza y cuello)
(ii) cáncer en el que se activa Myc (específicamente c-Myc, N-Myc o L-Myc) (por ejemplo, linfoma, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de mama y cáncer de pulmón), y
(iii) cáncer con alta expresión de CLK (por ejemplo, cáncer de mama y mieloma múltiple).
El compuesto de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral como un medicamento que contenga el compuesto de la presente invención solo o como una mezcla con un portador farmacológicamente aceptable a un mamífero (preferentemente un humano).
A continuación, se describirá en detalle el medicamento que comprende el compuesto de la presente invención (también denominado "medicamento de la presente invención"). Los ejemplos de la forma de dosificación del medicamento de la presente invención incluyen una preparación oral tal como comprimidos (por ejemplo, comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos de película, comprimidos sublinguales, comprimidos bucales y comprimidos de desintegración oral rápida), píldoras, gránulos, polvos, cápsulas (por ejemplo, cápsulas blandas y microcápsulas), jarabes, emulsiones, suspensiones, películas (por ejemplo, películas de desintegración oral y películas de parche para aplicar a la mucosa oral) y similares. Otros ejemplos de la forma de dosificación del medicamento de la presente invención incluyen una preparación parenteral tal como inyecciones, transfusiones, preparaciones transdérmicas (por ejemplo, preparaciones dérmicas de iontoforesis), supositorios, ungüentos, preparaciones transnasales, preparaciones transpulmonares, gotas para los ojos y similares. Alternativamente, el medicamento de la presente invención puede ser una preparación de liberación controlada, tal como una preparación de liberación rápida, una preparación de liberación sostenida (por ejemplo, una microcápsula de liberación sostenida) o similares.
El medicamento de la presente invención puede producirse mediante un procedimiento de producción conocido en la técnica (por ejemplo, un procedimiento descrito en la Japanese Pharmacopoeia) generalmente utilizado en el campo de la tecnología farmacéutica. Si es necesario, el medicamento de la presente invención puede contener una cantidad apropiada de un aditivo habitualmente utilizado en el campo farmacéutico, tal como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un edulcorante, un tensioactivo, un agente de suspensión, un emulsionante, un colorante, un conservante, una fragancia, un corrigente, un estabilizador, un modificador de la viscosidad y similares.
Los ejemplos del portador farmacológicamente aceptable descrito anteriormente incluyen estos aditivos.
Por ejemplo, los comprimidos pueden producirse utilizando un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante y similares. Las píldoras y los gránulos pueden producirse utilizando un excipiente, un aglutinante y un desintegrante. Los polvos y las cápsulas pueden producirse utilizando un excipiente y similares. Los jarabes pueden producirse utilizando un edulcorante y similares. Las emulsiones o las suspensiones pueden producirse utilizando un agente de suspensión, un tensioactivo, un emulsionante y similares.
Ejemplos de excipientes incluyen la lactosa, la sacarosa, la glucosa, el almidón, la sacarosa, la celulosa microcristalina, el polvo de regaliz, el manitol, el carbonato ácido de sodio, el fosfato de calcio y el sulfato de calcio.
Los ejemplos del aglutinante incluyen una solución que contiene 5 a 10 % en peso de pasta de almidón, una solución que contiene 10 a 20 % en peso de goma arábiga o gelatina, una solución que contiene 1 a 5 % en peso de tragacanto, una solución de carboximetilcelulosa, una solución de alginato de sodio y glicerina.
Ejemplos de desintegrantes incluyen el almidón y el carbonato de calcio.
Ejemplos del lubricante incluyen n el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el estearato de calcio y el talco purificado.
Ejemplos de edulcorantes incluyen la glucosa, la fructosa, el azúcar invertido, el sorbitol, el xilitol, la glicerina y el jarabe simple.
Ejemplos de tensioactivos incluyen el lauril sulfato de sodio, el polisorbato 80, el éster de ácido monofatídico de sorbitán y el estearato de polioxilo 40.
Ejemplos del agente de suspensión incluyen la goma arábiga, el alginato de sodio, la carboximetilcelulosa de sodio, la metilcelulosa y la bentonita.
Ejemplos de emulsionantes incluyen la goma arábiga, el tragacanto, la gelatina y el polisorbato 80.
Cuando el medicamento de la presente invención es, por ejemplo, comprimidos, los comprimidos pueden producirse de acuerdo con un procedimiento conocido per se en la técnica añadiendo, por ejemplo, un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón), un desintegrante (por ejemplo, almidón, carbonato de calcio), un aglutinante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa) o un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000) al compuesto de la presente invención y moldear la mezcla por compresión, seguido de un recubrimiento, si es necesario, por un procedimiento conocido per se en la técnica con el fin de enmascarar el sabor, las propiedades entéricas o la durabilidad. Por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroximetilcelulosa, Eudragit (fabricado por Rohm GmbH, Alemania, copolímero de ácido metacrílico y ácido acrílico) y un colorante (por ejemplo, rojo hierro, dióxido de titanio) pueden utilizarse como agentes de recubrimiento para el recubrimiento.
Las inyecciones incluyen inyecciones intravenosas, así como inyecciones subcutáneas, inyecciones intracutáneas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales, inyecciones por goteo y similares.
Dichas inyecciones se preparan por un procedimiento conocido per se en la técnica, es decir, disolviendo, suspendiendo o emulsionando el compuesto de la presente invención en una solución acuosa estéril o una solución oleosa. Ejemplos de la solución acuosa incluyen solución salina, una solución isotónica que contenga glucosa o un adyuvante adicional (por ejemplo, D-sorbitol, D-manitol, cloruro de sodio) y similares. La solución acuosa puede contener un agente solubilizante apropiado, por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, etanol), un polialcohol (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol) o un tensioactivo no iónico (por ejemplo, polisorbato 80, h C O - 5 0 ) . Ejemplos de la solución oleosa incluyen el aceite de sésamo, el aceite de soja y otros similares. La solución oleosa puede contener un agente solubilizante apropiado. Ejemplos del agente solubilizante incluyen el benzoato de bencilo, el alcohol bencílico y otros similares. Las inyecciones pueden complementarse además con un tampón (por ejemplo, una solución tampón de fosfato, una solución tampón de acetato de sodio), un agente calmante (por ejemplo, cloruro de benzalconio, clorhidrato de procaína), un estabilizador (por ejemplo, albúmina de suero humano, polietilenglicol), un conservante (por ejemplo, alcohol bencílico, fenol) o similares. Por lo general, las ampollas pueden llenarse con las soluciones de inyección preparadas.
El contenido del compuesto de la presente invención en el medicamento de la presente invención difiere dependiendo de la forma de la preparación y suele ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 % en peso, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 85 % en peso, más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 % en peso, con respecto a toda la preparación.
El contenido del aditivo en el medicamento de la presente invención difiere en función de la forma del preparado y suele ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 99,9 % en peso, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 % en peso, con respecto a toda la preparación.
El compuesto de la presente invención puede utilizarse de forma estable, poco tóxica y segura. La dosis diaria del compuesto de la presente invención difiere según el estado y el peso corporal de un paciente, el tipo de compuesto, la vía de administración, etc. En el caso de, por ejemplo, la administración oral a un paciente con el fin de tratar el cáncer, la dosis diaria en adultos (peso corporal: aproximadamente 60 kg) puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 300 mg, más preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg, del compuesto de la presente invención, que puede administrarse en una porción o en dos o tres porciones.
En el caso de la administración parenteral del compuesto de la presente invención, el compuesto de la presente invención suele administrarse en forma de solución (por ejemplo, una inyección). La dosis única del compuesto de la presente invención también difiere en función de un receptor, un órgano objetivo, los síntomas, un procedimiento de administración, etc. Por ejemplo, aproximadamente se pueden administrar por inyección intravenosa de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg, más preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg, del compuesto de la presente invención por kg de peso corporal.
El compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con un fármaco adicional. Específicamente, el compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con un fármaco como un terapéutico hormonal, un quimioterapéutico, un inmunoterapéutico, un agente que inhiba los efectos de un factor de crecimiento celular y su receptor, o similares. En lo sucesivo, el fármaco que puede utilizarse en combinación con el compuesto de la presente invención se denomina fármaco concomitante.
Ejemplos de "hormonoterapia" que pueden utilizarse incluyen fosfestrol, dietilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol, gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno, antiestrógenos (por ejemplo, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno), píldoras anticonceptivas, mepitiostano, testololactona, aminoglutetimida, agonistas de la LH-RH (por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, acetato de leuprorelina), droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, clorhidrato de fadrozol, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, bicalutamida, nilutamida, enzalutamida), inhibidores de la 5a-reductasa (por ejemplo, finasterida, epristerida, dutasterida), agentes corticosteroides suprarrenales (por ejemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona, triamcinolona), inhibidores de la síntesis de andrógenos (por ejemplo, abiraterona), retinoides y agentes que retrasan el metabolismo de los retinoides (por ejemplo, liarozol), hormonas tiroideas y preparaciones DDS (sistema de administración de fármacos) de los mismos.
Los ejemplos de "quimioterapéuticos" que pueden utilizarse incluyen un agente alquilante, un antimetabolito, un antibiótico anticanceroso y un agente anticanceroso derivado de plantas.
Ejemplos de "agente alquilante" que pueden utilizarse incluyen mostaza nitrogenada, hidrocloruro de mostaza nitrogenada, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquina, tosilato de improsulfán, busulfán, clorhidrato de nimustina, mitobronitol, melfalán, dacarbazina, ranimustina, fosfato sódico de estramustina, trietilenemelamina carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobromán, etoglúcido, carboplatino, cisplatino, miboplatino, nedaplatino, oxaliplatino, altretamina, ambamustina, clorhidrato de dibrospidio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treosulfán, trofosfamida, zinostatina stimalamer, adozelesina, cystemustina, bizelesina y sus preparados DDS.
Ejemplos de "antimetabolitos" que pueden utilizarse incluyen mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, tioinosina, metotrexato, pemetrexed, enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, clorhidrato de ancitabina, fármacos 5-FU (por ejemplo, fluorouracilo, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emitefur, capecitabina), aminopterina, nelarabina, leucovorina cálcica, tabloide, butocina, folinato cálcico, levofolinato cálcico, cladribina, emitefur, fludarabina, gemcitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina, mitoguazona, tiazofurina, ambamustina, bendamustina y preparaciones DDS de los mismos.
Ejemplos del "antibiótico anticanceroso" que puede ser utilizado incluyen actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, clorhidrato de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, clorhidrato de daunorubicina, clorhidrato de doxorubicina, clorhidrato de aclarubicina, clorhidrato de pirarubicina, clorhidrato de epirubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarkomicina, carzinofilina, mitotano, clorhidrato de zorubicina, clorhidrato de mitoxantrona, clorhidrato de idarubicina y preparaciones de DDS (por ejemplo, doxorrubicina liposomal PEG) de los mismos.
Ejemplos del "agente anticanceroso derivado de plantas" que pueden utilizarse incluyen etopósido, fosfato de etopósido, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, tenipósido, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vinorelbina y preparaciones DDS de los mismos.
Ejemplos de "inmunoterapias" que pueden utilizarse incluyen picibanil, Krestin, esquizofilano, lentinan, ubenimex, interferón, interleucina, factor estimulante de colonias de macrófagos, factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina, linfotoxina, vacunas BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polisacárido K, procodazol, anticuerpos anti-CTLA4 (por ejemplo, ipilimumab, tremelimumab), anticuerpos anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab, pembrolizumab) y anticuerpos anti-PD-LI.
El "factor de crecimiento celular" en el "agente inhibidor de los efectos de un factor de crecimiento celular y su receptor" puede ser cualquier sustancia que promueva el crecimiento de las células. Ejemplos típicos incluyen un factor que es un péptido que tiene un peso molecular de 20.000 o menos y ejerce sus efectos a una baja concentración a través de la unión a su receptor. Ejemplos específicos del factor de crecimiento celular que puede utilizarse incluyen (1) EGF (factor de crecimiento epidérmico) o una sustancia que tenga una actividad sustancialmente idéntica a la misma [por ejemplo, TGFa], (2) insulina o una sustancia que tenga una actividad sustancialmente idéntica a la misma [por ejemplo, insulina, IGF (factor de crecimiento similar a la insulina)-1, IGF-2], (3) FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) o una sustancia que tenga una actividad sustancialmente idéntica a la misma [por ejemplo, FGF ácido, FGF básico, KGF (factor de crecimiento de queratinocitos), FGF-10], y (4) otros factores de crecimiento celular [por ejemplo LCR (factor estimulante de colonias), EPO (eritropoyetina), IL-2 (interleucina-2), NGF (factor de crecimiento nervioso), PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas), TGFp (factor de crecimiento transformante p), HGF (factor de crecimiento de los hepatocitos), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), heregulina, angiopoyetina].
El "receptor del factor de crecimiento celular" puede ser cualquier receptor que tenga la capacidad de unirse a cualquiera de los factores de crecimiento celular descritos anteriormente. Ejemplos específicos del receptor que puede utilizarse incluyen receptor EGF, receptor de heregulina (por ejemplo, h ER3), receptor de insulina, receptor IGF-1, receptor IGF-2, receptor FGF-1 o receptor FGF-2, receptor VEGF, receptor de angiopoyetina (por ejemplo, Tie2), receptor PDGF y similares.
Ejemplos del "agente inhibidor de los efectos de un factor de crecimiento celular y su receptor" que pueden utilizarse incluyen inhibidores de EGF, inhibidores de TGFa, inhibidores de heregulina, inhibidores de insulina, inhibidores de IGF, inhibidores de FGF, inhibidores de KGF, inhibidores de CSF, inhibidores de EPO, Inhibidores de la IL-2, inhibidores del NGF, inhibidores del PDGF, inhibidores del TGFp, inhibidores del HGF, inhibidores del VEGF, inhibidores de la angiopoyetina, inhibidores del receptor del EGF, inhibidores del HER2, inhibidores del HER4, inhibidores del receptor de la insulina, inhibidores del receptor del IGF-1, inhibidores del receptor del IGF-2, inhibidores del receptor FGF-1, inhibidores del receptor FGF-2, inhibidores del receptor FGF-3, inhibidores del receptor FGF-4, inhibidores del receptor VEGF, inhibidores de Tie-2, inhibidores del receptor PDGF, inhibidores de Abl, inhibidores de Raf, inhibidores de FLT3, inhibidores de c-Kit, inhibidores de Src, Inhibidores de PKC, inhibidores de Smo, inhibidores de ALK, inhibidores de ROR1, inhibidores de Trk, inhibidores de Ret, inhibidores de mTOR, inhibidores de Aurora, inhibidores de PLK, inhibidores de MEK (MEK1/2), inhibidores de MET, inhibidores de CDK, inhibidores de Akt, inhibidores de ERK, inhibidores de PI3K y similares. Ejemplos más específicos del agente que puede utilizarse incluyen anticuerpos anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab, ramucirumab), anticuerpos anti-HER2 (por ejemplo, trastuzumab, pertuzumab), anticuerpos anti-EGFR (por ejemplo, cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab), anticuerpos anti-HGF, imatinib, erlotinib, gefitinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib, lapatinib, vatalanib, ibrutinib, bosutinib, cabozantinib, crizotinib, alectinib, vismodegib, axitinib, motesanib, nilotinib, 6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-N-[1(R)-feniletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (AEE-788), vandetanib, temsirolimus, everolimus, enzastaurin, tozasertib, ácido fosfórico 2-[N-[3-[5-[N-(3-fluorofenil)carbamoilmetil]-1H-pirazol-3-ilamino]quinazolin-7-iloxyipropil]-N-etilamino]etil ester (a Zd-1152), ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazapin-2-ilamino]benzoico, sal sódica de N-[2-metoxi-5-[(E)-2-(2,4,6-trimetoxifenil)vinilsulfonilmetil]fenil]glicina (ON-1910Na), volasertib, selumetinib, trametinib, N-[2(R),3-dihidroxipropoxi]-34-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida (PD-0325901), bosutinib, regorafenib, afatinib, idelalisib, ceritinib, dabrafenib y similares.
Además de los fármacos descritos anteriormente, Ejemplos que pueden utilizarse como fármacos concomitantes también incluyen L-asparaginasa, L-arginasa, arginina deiminasa, aceglatona, clorhidrato de procarbazina, sal de complejo de protoporfirina-cobalto, hematoporfirina-sodio de mercurio, inhibidores de la topoisomerasa I (por ejemplo irinotecán, topotecán, indotecán, indimitecán), inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, sobuzoxano), inductores de la diferenciación (por ejemplo, retinoides, vitaminas D), otros inhibidores de la angiogénesis (por ejemplo, fumagillina, extractos de tiburón, inhibidores de COX-2), a-bloqueadores (por ejemplo, clorhidrato de tamsulosina), ácidos bifosfónicos (por ejemplo, pamidronato, zoledronato), talidomida, lenalidomida, pomalidomida, 5-azacitidina, decitabina, inhibidores del proteasoma (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, ixazomib), inhibidores de NEDD8 (por ejemplo, pevonedistat), inhibidores de UAE, inhibidores de PARP (por ejemplo, olaparib, niraparib, veliparib), anticuerpos antitumorales tales como anticuerpos anti-CD20 (por ejemplo, rituximab, obinutuzumab), anticuerpos anti-CCR4 (por ejemplo, mogamulizumab) y similares, conjugados anticuerpo-fármaco (por ejemplo, trastuzumab emtansina, brentuximab vedotin), inhibidores de MDM2 o similares.
La combinación del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante puede producir excelentes efectos tales como: (1) la dosis del compuesto de la presente invención o del fármaco concomitante puede reducirse en comparación con la administración del compuesto de la presente invención o del fármaco concomitante solo; (2) el fármaco concomitante puede seleccionarse para su uso combinado con el compuesto de la presente invención de acuerdo con los síntomas (leves, graves, etc.) de un paciente; (3) el período de tratamiento puede ser más largo; (4) puede lograrse un efecto terapéutico sostenido; (5) puede obtenerse un efecto sinérgico mediante el uso combinado del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante; y similares.
En lo sucesivo, el uso combinado del compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante se denomina "medicamento combinado de la presente invención".
Para su uso del fármaco combinado de la presente invención, el momento de la administración del compuesto de la presente invención y el momento de la administración del fármaco concomitante no están limitados, y el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante pueden administrarse simultáneamente o de forma escalonada a un receptor. En el caso de la administración de forma escalonada, la administración de forma escalonada difiere en función de los principios activos que se van a administrar, de una forma de dosificación y de un procedimiento de administración. En el caso de la primera administración, por ejemplo, del fármaco concomitante, el compuesto de la presente invención puede administrarse en un plazo de 1 minuto a 3 días, preferentemente en un plazo de 10 minutos a 1 día, más preferentemente en un plazo de 15 minutos a 1 hora, después de la administración del fármaco concomitante. En el caso de administrar por primera vez el compuesto de la presente invención, el fármaco concomitante puede administrarse entre 1 minuto y 1 día, preferentemente entre 10 minutos y 6 horas, más preferentemente entre 15 minutos y 1 hora, después de la administración del compuesto de la presente invención. La dosis del fármaco concomitante puede atenerse a una dosis utilizada clínicamente y puede seleccionarse adecuadamente de acuerdo con un receptor, una vía de administración, una enfermedad, una combinación, etc.
Ejemplos del modo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante utilizados en combinación incluyen (1) la administración de una única preparación obtenida formulando simultáneamente el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, (2) la administración simultánea a través de la misma vía de administración de dos preparaciones obtenidas formulando por separado el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, (3) la administración a través de la misma vía de administración de forma escalonada de dos preparaciones obtenidas mediante la formulación por separado del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, (4) la administración simultánea a través de diferentes vías de administración de dos preparaciones obtenidas mediante la formulación por separado del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, y (5) la administración a través de diferentes vías de administración de forma escalonada de dos preparaciones obtenidas mediante la formulación por separado del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante (por ejemplo, administración en el orden del compuesto de la presente invención y luego del fármaco concomitante, o en el orden inverso).
La dosis del fármaco concomitante puede seleccionarse adecuadamente con base en una dosis utilizada clínicamente. La proporción de mezcla entre el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante puede seleccionarse adecuadamente de acuerdo con un receptor, una vía de administración, una enfermedad objetivo, síntomas, una combinación, etc. Cuando el receptor es, por ejemplo, un ser humano, pueden utilizarse de 0,01 a 100 partes en peso del fármaco concomitante con respecto a 1 parte en peso del compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención o el fármaco combinado de la presente invención puede utilizarse además en combinación con una terapia no farmacológica. Específicamente, el compuesto de la presente invención o el fármaco combinado de la presente invención puede combinarse con una terapia no farmacológica, por ejemplo, (1) cirugía, (2) quimioterapia de hipertensión inducida utilizando angiotensina II o similares, (3) terapia génica, (4) termoterapia, (5) crioterapia, (6) cauterización con láser o (7) radioterapia.
El compuesto de la presente invención o el fármaco combinado de la presente invención se utiliza, por ejemplo, antes o después de la cirugía o similares o antes o después del tratamiento que incluye dos o tres de estas terapias en combinación para producir efectos tales como la prevención del desarrollo de resistencia, la prolongación de la supervivencia libre de enfermedad, la inhibición de la metástasis o la recurrencia del cáncer, la prolongación de la vida y similares.
Además, el tratamiento con el compuesto de la presente invención o el fármaco combinado de la presente invención puede combinarse con cuidados de apoyo [(i) la administración de un antibiótico (por ejemplo, un antibiótico plactámico como Pansporin y similares, un antibiótico macrólido tal como claritromicina y similares) contra diversas infecciones intercurrentes, (ii) la administración de una infusión alta en calorías, una preparación de aminoácidos o multivitamínico para la mejora de la desnutrición, (iii) la administración de morfina para el alivio del dolor, (iv) la administración de un fármaco para mejorar las reacciones adversas tales como náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, leucopenia, trombocitopenia, disminución de la concentración de hemoglobina, alopecia, daño hepático, daño renal, CID, fiebre y similares, y (v) la administración de un fármaco para inhibir la multirresistencia del cáncer, etc.].
La presente invención se describirá más específicamente con referencia a los Ejemplos, Ejemplos de Formulación y Ejemplos de Prueba dados a continuación. Sin embargo, la presente invención no pretende estar limitada por ellas, y pueden realizarse diversos cambios o modificaciones en las mismas sin apartarse del alcance de la presente invención.
Ejemplos
En los ejemplos siguientes, el término "temperatura ambiente" suele indicar entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35°C. Una relación utilizada para un disolvente mezclado representa una relación de volumen a menos que se especifique lo contrario. % representa % en peso, a menos que se especifique lo contrario.
En la cromatografía en columna de gel de sílice, el término "NH" representa que se utilizó un gel de sílice unido a aminopropilsilano, el término "Diol" representa que se utilizó un gel de sílice unido a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano, y el término "DiNH" representa que se utilizó un gel de sílice unido a N-(2-aminoetil)-3-aminopropilsilano. En la HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Velocidad), el término "C18" representa que se utilizó o un gel de sílice con octadecilo. Una relación utilizada para los disolventes de elución representa una relación de volumen a menos que se especifique lo contrario.
En los ejemplos que siguen, se utilizan las siguientes abreviaturas:
mp: punto de fusión
MS: espectro de masas
[M+H]+, [M-H]-: picoM de iones moleculares: concentración molar
N: normalidad
CDCh: cloroformo deuterado
DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado
1H RMN: resonancia magnética nuclear de protones
LC/MS: cromatografía líquida-espectrometría de masas
ESI: ionización por electroaerozol
APCI: ionización química a presión atmosférica
THF tetrahidrofurano
DME: 1,2-dimetoxietano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMA: N,N-dimetilacetamida
DMSO: dimetilsulfóxido
HATU: 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
CDI: 1,1'-carbonildiimidazol
Py: piridina
IPE: éter de diisopropilo
DIPEA: N,N'-diisopropiletilamina
DMAP: N,N-dimetil-4-aminopiridina
IPA: isopropanol
IPE: éter diisopropílico
KHMDS: bis(trimetilsilil)amida de potasio
DIPA: diisopropilamina
NBS: N-bromosuccinimida
NMO: N-óxido de N-metilmorfolina
TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio
pTsCl: cloruro de p-toluenosulfonilo
TFA: Ácido trifluoroacético
DIAD: Azodicarboxilato de diisopropilo
CPME: éter metílico de ciclopentilo
EDC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
TLC: cromatografía en capa fina
IBX: ácido 2-yodoxibenzoico
TBAI: yoduro de tetrabutilamonio
DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio
AIBN: 2,2'-(E)-diazeno-1,2-diilbis(2-metilpropanenitrilo)
La 1H RMN se midió por transformada de Fourier. En el análisis se utilizó ACD/SpecManager (nombre comercial) o similares. No se mencionaron los amplísimos picos de protones de un grupo hidroxi, un grupo amino y similares.
MS se midió por LC/MS. Se utilizó ESI o APCI como procedimiento de ionización. Los datos se indicaron mediante valores realmente medidos (encontrados). En general, se observan picos de iones moleculares ([M+H]+, [M-H]'y similares). Por ejemplo, en el caso de un compuesto que tiene un grupo tert-butoxicarbonilo, se observa un pico de iones de fragmento derivado de la eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo o del grupo tert-butil. En el caso de un compuesto con un grupo hidroxi, puede observarse un pico de iones de fragmento derivado de la eliminación de H2O. En el caso de una sal, suele observarse un pico de iones moleculares o de iones de fragmentos de una forma libre.
La unidad de la concentración de la muestra (c) en rotación óptica (([a]D) es g/100 ml.
Para el valor del análisis de elementos (Anal.), se describen los valores calculados (Calcd) y los valores medidos (Found).
Ejemplo 1 (Referencia)
2-(azet¡d¡n-1-¡l)-1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4, 5-blpiridina
a) 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d]p¡r¡m¡d¡na
Se suspendió 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (10 g) en metanol (50 ml), y se añadió metóxido de sodio (solución de metanol al 28%) (30 ml) a temperatura ambiente. Bajo una atmósfera seca, la mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó secuencialmente con agua e IPA, y luego se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (6,44 g).
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,07 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,40 (1H, s), 12,01 (1H, brs).
b) 5-bromo-N3-(3.5-d¡fluorobenc¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se añad¡ó ác¡do acét¡co (5 ml) a una soluc¡ón de 3,5-d¡fluorobenzaldehído (26.5 g) y 5-bromop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (25 g) en THF (400 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultó ag¡tada a temperatura amb¡ente durante 10 horas. La mezcla se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a 0 °C, y se extrajo con acetato de et¡lo (250 ml)/tolueno (250 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró para obtener un res¡duo. El boroh¡druro de sod¡o (10,06 g) se suspend¡ó en THF (200 ml), se añad¡ó metanol (200 ml) a 0 °C, y la mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos. La suspens¡ón obten¡da del res¡duo en THF (300 ml) se añad¡ó a la mezcla de reacc¡ón a 0 °C. Bajo una atmósfera seca, la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua con h¡elo a 0 °C y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (10 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 84,35 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,71-5,86 (3H, m), 6,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,03-7,16 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,1 Hz).
c) 6-bromo-1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2(3H)-ona
Bajo una atmósfera seca, una mezcla de 5-bromo-N3-(3,5-d¡fluorobenc¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (6 g), CDI (6,19 g) y THF (60 ml) se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con acetato de et¡lo/IPE para obtener el compuesto del título (6,4 g).
1H RMB (300 MHz, DMSO-d6) 85,04 (2H, s), 7,03-7,23 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,97 (1H, brs).
d) 6-bromo-2-cloro-1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-bromo-1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2(3H)-ona (6,4 g) y ox¡cloruro de fósforo (45 ml) se ag¡tó bajo una atmósfera de n¡trógeno a 100 °C durante 22 horas . La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con THF, se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a 0 °C y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se lavó con acetato de et¡lo/IPE para obtener el compuesto del título (4,59 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 85,59 (2H, s), 7,00 (2H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,22 (1H, tt, J = 9,4, 2,2 Hz), 8,55 (2H, q, J = 2,1 Hz).
e) 2-(azet¡d¡n-1-¡l)-6-bromo-1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (1,00 g), azet¡d¡na (0,8 ml) y THF (8 ml) se ag¡tó bajo una atmósfera seca a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se lavó con acetato de et¡lo para obtener el compuesto del título (0,946 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,33 (2H, qu¡n, J = 7,6 Hz), 4,19 (4H, t, J = 7,6 Hz), 5,31 (2H, s), 6.79-6,90 (2H, m), 7,18 (1H, tt, J = 9,4, 2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz).
f) 2-(azet¡d¡n-1-¡l)-1-(3.5-d¡fluorobencl)-6-(4-metoxy-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 2-(azet¡d¡n-1-¡l)-6-bromo-1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (200 mg), 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na (157 mg), t-butóx¡do de sod¡o (101 mg), tr¡s(d¡benc¡l¡deneacetona)d¡palad¡o (0) (33,8 mg), 2-d¡-tert-but¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡lb¡fen¡lo (62,7 mg) y tolueno (5 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 130 °C durante 2 horas. La mezcla se d¡luyó con agua/metanol a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo/THF. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo), y el res¡duo se lavó con acetato de et¡lo para obtener el compuesto del título (16,3 mg).1
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,36 (2H, qu¡n, J = 7,6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,22 (4H, t, J = 7,6 Hz), 5,32 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6,86-6,94 (2H, m), 7,20 (1H, tt, J = 9,4, 2,3 Hz), 7,87 (2H, dd, J = 2,8, 1,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,48 (1H, s).
Ejemplo 7 (Referencia)
1- (3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-5-yodop¡nd¡n-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de 3,5-d¡fluorobenzaldehído (14,4 g). 5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡airi¡na (15,4 g). ác¡do acét¡co (10 ml) y THF (200 ml) se ag¡tó bajo atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente durante 13 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a 0°C. y se extrajo con acetato de et¡lo/THF. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró para obtener un res¡duo. Se añad¡ó metanol (100 ml) a una mezcla de boroh¡druro de sod¡o (6.6 g) y THF (200 ml) a 0°C. La soluc¡ón obten¡da del res¡duo en THF (300 ml) se añad¡ó a la mezcla de reacc¡ón a 0°C. Bajo una atmósfera de n¡trógeno, la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡eron agua y una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o a la mezcla de reacc¡ón a 0°C para detener la reacc¡ón, y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (18.1 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,33 (2H. d. J = 5.9 Hz). 5.69 (1H. t. J = 5.8 Hz). 5.79 (2H. s). 6,65 (1H. d. J = 1.8 Hz). 7,01-7,18 (3H. m). 7.42 (1H. d. J = 1.8 Hz).
b) 1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-vodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (1 ml) a una mezcla de N3-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (5 g) y ortoacetato de tr¡met¡lo (50 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó bajo atmósfera seca a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo/THF. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con acetato de et¡lo para obtener el compuesto del título (3,46 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82,55 (3H. s). 5,54 (2H. s). 6,80-6,92 (2H. m). 7,20 (1H. tt, J = 9.4. 2.3 Hz). 8.39 (1H. d. J = 1.9 Hz). 8,53 (1H. d. J = 2.0 Hz).
c) 1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (1.1 g). 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d) p¡r¡m¡d¡na (0,554 g). fosfato de potas¡o (1,819 g). trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (0,406 g). yoduro de cobre (I) (0,272 g) y THF (26 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 110°C durante 2 horas. La mezcla se d¡luyó con agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (metanol/acetato de et¡lo), y el res¡duo se cr¡stal¡zó en etanol/IPE para obtener el compuesto del título (0.916 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82,63 (3H. s). 3,73 (3H. s). 5,57 (2H. s). 6,83 (1H. d. J = 3.2 Hz). 6,88-6,97 (2H. m).
7.22 (1H. tt. J = 9.4. 2.3 Hz). 7,97 (1H. d. J = 3.2 Hz). 8,29 (1H. d. J = 2.4 Hz). 8,51 (1H. s). 8,55 (1H. d. J = 2.4 Hz).
Ejemplo 10 (Referencia)
2- etox¡-1-(3-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-(3-fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de 3-fluorobenzaldehído (4,75 g). 5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (6 g). ác¡do acét¡co (3.7 mll) y THF (80 m) se ag¡tó bajo una atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente durante 3 días. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a 0°C, y se extrajo con acetato de et¡lo/THF. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró para obtener un res¡duo. Se añad¡ó metanol (30 ml) a una mezcla de boroh¡druro de sod¡o (2,83 g) y THF (80 ml) a 0 °C. La soluc¡ón obten¡da del res¡duo en THF (120 ml) se añad¡ó a la mezcla de reacc¡ón a 0°C. Bajo una atmósfera de n¡trógeno, la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡eron agua y una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o a la mezcla de reacc¡ón a 0°C para detener la reacc¡ón, y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (4,61 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 84,31 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,67 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,79 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,03-7,12 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,34-7,44 (2H, m).
b) 1-(3-fluorobenc¡l)-6--1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2(3H)-tíonvodo
Bajo una atmósfera seca, una mezcla de N3-(3-fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡airi¡na (1,15 g), 1,1'-t¡ocarbon¡ld¡¡m¡dazol (1,31 g) y THF (15 ml) se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se apagó con agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o, agua y una salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con acetato de et¡lo para obtener el compuesto del título (1,26 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 85,49 (2H, s), 7,08-7,27 (3H, m), 7,39 (1H, td, J = 7,9, 6,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,36 (1H, d, J = 1,7 Hz), 13,69 (1H, brs).
c) 2-etox¡-1-(3-fluorobenc¡l)-6-vodo-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
A una mezcla de 1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2(3H)-t¡ón (1,25 g) y DMF (2 ml) se añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (5 ml). Bajo una atmósfera seca, la mezcla se ag¡tó a 70° C durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a 0°C, y se extrajo con acetato de et¡lo/THF. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se suspend¡ó en etanol (5 ml)/THF (5 ml), y se añad¡ó etóx¡do de sod¡o (soluc¡ón de etanol al 21 %) (7 ml) a temperatura amb¡ente. En atmósfera seca, la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla se d¡luyó con agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) y se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (0,498 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 81,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,61 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,27 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,18 (2H, m), 7,34-7,46 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz).
d) 2-etox¡-1-(3-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 2-etox¡-1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (300 mg), 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na (146 mg), fosfato de potas¡o (481 mg), trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (107 mg), yoduro de cobre (I) (71,9 mg) y THF (4 ml se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 110 °C durante 2 horas. La mezcla se d¡luyó con agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo), y el res¡duo se lavó con acetato de et¡lo para obtener el compuesto del título (37,2 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 81,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,73 (3H, s), 4,67 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,29 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7,10-7,24 (3H, m), 7,37-7,49 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 12 (Referencia)
1-(3-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 1-(3-fluorobenc¡l)-6-vodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (0,5 ml) a una mezcla de N3-(3-fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (1,5 g) y ortoacetato de tr¡met¡lo (20 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó bajo atmósfera seca a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo/THF. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con acetato de et¡lo para obtener el compuesto del título (1,31 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,54 (3H, s), 5,54 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 9,9, 2.0 Hz), 7,14 (1H, td, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,39 (1H, td, J = 8,0, 6,1 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz).
b) 1-(3-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (320 mg), 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na (169 mg), fosfato de potas¡o (555 mg) trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (124 mg), yoduro de cobre (I) (83 mg) y THF (5 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 110 °C durante 2 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y una solución acuosa de amoníaco al 28 % a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (176 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,62 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,07 (1H, dt, J = 9,9, 2.0 Hz), 7,16 (1H, td, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,42 (1H, td, J = 7,9, 6,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 13 (Referencia)
(1-(3-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
a) (1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡din-2-¡l)metanol
Una mezcla de N3-(3-fluorobencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (1,5 g), ácido 2-hidroxiacético (8,31 g) y THF (3 ml) se calentó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,2 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,76 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,61 (2H, s), 5,84-5,92 (1H, m), 7,00-7,18 (3H, m), 7,34-7,43 (1H, m), 8,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,0 Hz).
b) (1-(3-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Una mezcla de (1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-2-¡l)metanol (959 mg), 4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d]p¡rim¡d¡na (485 mg), fosfato de potasio (1594 mg) trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (356 mg), yoduro de cobre (I) (238 mg) y THF (13 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 110 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y una solución acuosa de amoníaco al 28 % a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el residuo se lavó con acetato de etilo/etanol para obtener el compuesto del título (153 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 83,65 (3H, s), 4,83 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,64 (2H, s), 5,93 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,07-7,21 (3H, m), 7,36-7,47 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,50 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 17 (Referencia)
1-(3.4-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N3 -(3,4-difluorobencil)-5-yodopiridin-2,3 -diamina
Una mezcla de 3,4-difluorobenzaldehído (7 g), 5-yodopiridin-2,3-diamina (7,3 g), ácido acético (5 ml) y THF (100 ml) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0°C, y se extrajo con acetato de etilo/THF. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener un residuo. Se añadió metanol (50 ml) a una mezcla de borohidruro de sodio (2,9 g) y THF (100 ml) a 0 °C. La solución obtenida del residuo en THF (50 ml) se añadió a la mezcla de reacción a 0 °C. Bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción a 0 °C para detener la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (8 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,28 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,64 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,78 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,33-7,48 (3H, m).
b) 1-(3.4-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (300 pL) a una mezcla de N3-(3,4-difluorobencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (1,1 g) y ortoacetato de trimetilo (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (790 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,55 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,89-7,02 (1H, m), 7,25-7,50 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).
c) 1-(3.4-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡dina
Una mezcla de 1-(3,4-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (202.7 mg), 4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d] p¡rim¡d¡na (78 mg), fosfato de potasio (335 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (90 mg), yoduro de cobre (I) (60,1 mg) y THF (2 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se eliminaron los insolubles. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y se cristalizó del etanol para obtener el compuesto del título (66 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,63 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,53 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6.96-7,09 (1H, m), 7,31-7,51 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,46-8,58 (2H, m).
Ejemplo 20 (Referencia)
1-(2.3-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-(2.3-d¡fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de 2,3-difluorobenzaldehído (13,6 g), 5-yodopiridin-2,3-diamina (15 g), ácido acético (7,31 ml) y THF (100 ml) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0°C, y se extrajo con acetato de etilo/THF. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener un residuo. Se añadió metanol (50 ml) a una mezcla de borohidruro de sodio (6,04 g) y THF (100 ml) a 0°C. La solución obtenida del residuo en THF (300 ml) se añadió a la mezcla de reacción a 0°C. Bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción a 0°C para detener la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (14,1 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,36 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54-5,66 (1H, m), 5,80 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,11-7,56 (4H, m).
b) 1-(2.3-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (300 pL) a una mezcla de N3-(2,3-difluorobencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (144,9 mg) y ortoacetato de trimetilo (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (105 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 82,53 (3H, s), 5,64 (2H, s), 6,76 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,13-7,22 (1H, m), 7,36-7,46 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).
c) 1-(2.3-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(2,3-difluorobencil)-6-yodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (105,1 mg), 4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d) pirimidina (44.8 mg), fosfato potásico (174 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (46,6 mg), yoduro de cobre (I) (31,2 mg) y THF (2 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 3 horas. Después la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y se cristalizó de etanol/IPE para obtener el compuesto del título (44,6 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,61 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,77-6,85 (2H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7.36­ 7,48 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 21 (Referencia)
1-benc¡l-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-Benc¡l-5-yodop¡nd¡n-2,3-d¡am¡na
Se añad¡ó ác¡do acét¡co (200 pL) a una soluc¡ón de benzaldehído (600 pL) y 5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (1,12 g) en THF (50 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. Se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (0,27 g) a una soluc¡ón del res¡duo en metanol (50 ml) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (1,13 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 84,28 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,64 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,78 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,20-7,43 (6H, m).
b) 1-benc¡l-6-vodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (0,1 ml) a una mezcla de N3-benc¡l-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (300 mg) y ortoacetato de tr¡met¡lo (4 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó en atmósfera seca a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo/THF. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con acetato de et¡lo/hexano para obtener el compuesto del título (230 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,54 (3H, s), 5,51 (2H, s), 7,05-7,17 (2H, m), 7,23-7,44 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz).
c) 1-benc¡l-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-benc¡l-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (200 mg), 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na (111 mg), fosfato de potas¡o (365 mg), trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (0.09 ml), yoduro de cobre (I) (54,5 mg) y THF (5 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 110°C durante 2 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y una soluc¡ón acuosa de amoníaco al 28 % a temperatura amb¡ente, y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo), y el res¡duo se cr¡stal¡zó en agua/etanol para obtener el compuesto del título (120 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,61 (3H, s), 3,70 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,13-7.24 (2H, m), 7,25-7,44 (3H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 22 (Referencia)
1-(4-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-(4-fluorobenc¡l)-5-vodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (0,507 ml), 5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (1,03 g), THF (10 ml) y ác¡do acét¡co (0,632 ml) se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. Se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (0,415 g) a una soluc¡ón del res¡duo en metanol (10 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (1,21 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,26 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,63 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,78 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12-7,23 (2H, m), 7,34-7,43 (3H, m).
b) 1-(4-fluorobenc¡l)-6-vodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (0,1 ml) a una mezcla de N3-(4-fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (300 mg) y ortoacetato de tr¡met¡lo (4 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó en atmósfera seca a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo/THF. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con acetato de et¡lo para obtener el compuesto del título (244 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 52,54 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,13-7,25 (4H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz).
c) 1-(4-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(4-fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (200 mg), 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡na (106 mg), fosfato de potas¡o (347 mg), trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (0,086 ml), yoduro de cobre (I) (51,9 mg) y THF (5 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 110°C durante 2 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y una soluc¡ón acuosa de amoníaco al 28 % a temperatura amb¡ente, y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo), y el res¡duo se cr¡stal¡zó en agua/etanol para obtener el compuesto del título (88 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,62 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,53 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7.10-7,38 (4H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 23 (Referencia)
1-(2.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-(2.5-d¡fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Se añad¡ó ác¡do acét¡co (200 pl) a una soluc¡ón de 2,5-d¡fluorobenzaldehído (400 pl) y 5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (0,72 g) en THF (50 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. Se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (0,174 g) a una soluc¡ón del res¡duo en metanol (50 ml) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,82 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 54,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,56 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,80 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07-7,35 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz).
b) 1-(2.5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (0,1 ml) a una mezcla de N3-(2,5-d¡fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (300 mg) y ortoacetato de tr¡met¡lo (4 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó en atmósfera seca a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo/THF. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con acetato de et¡lo para obtener el compuesto del título (249 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,54 (3H, s), 5,56 (2H, s), 6,85-7,03 (1H, m), 7,16-7,42 (2H, m), 8,30-8,58 (2H, m).
c) 1-(2.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(2,5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (200 mg), 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d) p¡r¡m¡d¡na (101 mg), fosfato de potas¡o (331 mg), trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (0,082 ml), yoduro de cobre (I) (49,4 mg) y THF (5 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 110°C durante 2 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y una soluc¡ón acuosa de amoníaco al 28 % a temperatura amb¡ente, y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo), y el res¡duo se lavó con acetato de et¡lo para obtener el compuesto del título (131 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,62 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,59 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,91-7.02 (1H, m), 7,17-7,42 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 24 (Referencia)
1-(3-fluorobenc¡l)-2-(metox¡met¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-2-(metox¡met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de N3-(3-fluorobencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (251 mg), ácido 2-metoxiacético (86 mg), THF (4 ml), anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (0,58 ml) y DIPEA (0,35 ml) se calentó bajo irradiación de microondas a 200 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (232 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 83,31 (3H, s), 4,72 (2H, s), 5,58 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7.03-7,18 (2H, m), 7,39 (1H, td, J = 8,0, 6,1 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,9 Hz).
b) 1-(3-fluorobenc¡l)-2-(metox¡met¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-2-(metox¡metil)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (226 mg), 4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d]p¡rim¡d¡na (110 mg), fosfato de potasio (362 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (81 mg), yoduro de cobre (I) (54,2 mg) y THF (4 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 110°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y una solución acuosa de amoníaco al 28 % a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el residuo se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (73,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 83,35 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,61 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,01­ 7.22 (3H, m), 7,35-7,47 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,51 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 27 (Referencia)
5-(1-(3-fluorobenc¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-N-met¡l-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
a) 6-(4-cloro-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1-(3-fluorobenc¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(3-fluorobencil)-6-(4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirimidina (155 mg) y oxicloruro de fósforo (4,5 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo), y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (112 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,64 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,96-7,07 (3H, m), 7,14 (1H, td, J = 8,5, 2,2 Hz), 7.39 (1H, td, J = 8,0, 6,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,75 (1H, s).
b) 5-(1-(3-fluorobenc¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-N-met¡l-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
Una mezcla de 6-(4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-1 -(3-fluorobencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (95 mg) y metilamina (2M en solución t Hf ) (4 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 3 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo), y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (42,7 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,57 (3H, s), 2,71 (3H, d, J = 4,5 Hz), 5,47 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,57 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7,04-7,19 (3H, m), 7,36-7,46 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,29 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 28 (Referencia)
1-(2-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-(2-fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 2-fluorobenzaldehído (0,792 g), 5-yodopiridin-2,3-diamina (1 g), THF (100 ml) y ácido acético (0,487 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0°C, y se extrajo con acetato de etilo/THF. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener un residuo. Se añadió metanol (100 ml) a una mezcla de borohidruro de sodio (0,402 g) y THF (100 ml) a 0°C. La solución obtenida del residuo en THF (300 ml) se añadió a la mezcla de reacción a 0 °C. Bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción a 0°C para detener la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (1,12 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 84,30 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,46-5,60 (1H, m), 5,79 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12­ 7,52 (5H, m).
b) 1-(2-fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1pir¡d¡na
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (300 j l ) a una mezcla de N3-(2-fluorobencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (500 mg) y ortoacetato de trimetilo (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (400 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,53 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,94-7,48 (4H, m), 8,37 (1H, d, J =1,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz).
c) 1-(2-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(2-fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (200 mg), 4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d) pir¡mid¡na (81 mg), fosfato de potasio (347 mg) trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (93 mg), yoduro de cobre (I) (62,2 mg) y THF (5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 110 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se eliminaron los insolubles. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y se lavó con etanol para obtener el compuesto del título (80 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,61 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,61 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,00-7,47 (4H, m), 7,94 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,46-8,58 (2H, m).
Ejemplo 31 (Referencia)
1-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de 2,4-difluorobenzaldehído (0,237 ml), 5-yodopiridin-2,3-diamina (392,4 mg), THF (8 ml) y ácido acético (0,482 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se añadió borohidruro de sodio (158 mg) a una solución del residuo en metanol (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (493 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,27 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,52 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,78 (2H, s), 671 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,08 (1H, tdd, J = 8,5, 2,6, 0,9 Hz), 7,26 (1H, ddd, J = 10,5, 9,4, 2,6 Hz), 7,36-7,47 (2H, m).
b) 1-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (500 j l) a una mezcla de N3-(2,4-difluorobencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (492,8 mg) y ortoacetato de trimetilo (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (350 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,54 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,02-7,21 (2H, m), 7,26-7,36 (1H, m), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz).
c) 1-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(2,4-difluorobencil)-6-yodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (156,9 mg), 4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d) pirimidina (66,8 mg), fosfato potásico (259 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (69,5 mg), yoduro de cobre (I) (46,6 mg) y THF (2,5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo), y se cristalizó a partir de etanol e IPE para obtener el compuesto del título (82 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,61 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,04-7.24 (2H, m), 7.29- 7,39 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 32 (Referencia)
1-(3-clorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-(3-clorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Una mezcla de 3-clorobenzaldehído (0,234 ml), 5-yodopiridin-2,3-diamina (374,1 mg), THF (8 ml) y ácido acético (0,23 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se añadió borohidruro de sodio (151 mg) a una solución del residuo en metanol (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (394 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,30 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,67 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,78 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7.29- 7,34 (2H, m), 7,35-7,44 (3H, m).
b) 1-(3-clorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (500 pl) a una mezcla de N3-(3-clorobencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (393,8 mg) y ortoacetato de trimetilo (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (298 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,54 (3H, s), 5,53 (2H, s), 6,97-7,04 (1H, m), 7,24-7,27 (1H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz).
c) 1-(3-clorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(3-clorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (129,3 mg), 4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d) p¡rim¡d¡na (52,8 mg), fosfato potásico (215 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (57,5 mg), yoduro de cobre (I) (38,5 mg) y THF (2 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y se cristalizó de etanol/IPE para obtener el compuesto del título (51,3 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,61 (3H, s), 3,70 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,05-7,12 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,51 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 33 (Referencia)
6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(3-tr¡fluorometox¡)benc¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 5-yodo-N3-(3-(tr¡fluorometox¡)benc¡lo)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Una mezcla de 3-(trifluorometoxi)benzaldehído (0,336 ml), 5-yodopiridin-2,3-diamina (425 mg), THF (10 ml) y ácido acético (0,261 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se añadió borohidruro de sodio (171 mg) a una solución del residuo en metanol (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (673 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 84,35 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,71 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,78 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,22-7,28 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,36-7,43 (2H, m), 7,45-7,53 (1H, m).
b) 6-vodo-2-met¡l-1-(3-(tr¡fluorometox¡)benc¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (500 pl) a una mezcla de 5-yodo-N3-(3-(tr¡fluorometox¡)benc¡l)p¡nd¡n-2,3-d¡am¡na (672,9 mg) y ortoacetato de tr¡met¡lo (5 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (458 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,54 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,28-7,35 (1H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz).
c) 6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(3-tr¡fluorometox¡)benc¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-yodo-2-met¡l-1-(3-(tr¡fuorometox¡)benc¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (137,5 mg), 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na (49.7 mg), fosfato potás¡co (202 mg), trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (54,2 mg), yoduro de cobre (I) (36,3 mg) y THF (2 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 150°C durante 3 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) y se cr¡stal¡zó de etanol/IPE para obtener el compuesto del título (58,5 mg).
1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) 82,61 (3H, s), 3,68 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7.26-7,37 (2H, m), 7,46-7,55 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,50 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 34 (Referencia)
6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(3-tr¡fluoromet¡l)benc¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 5-vodo-N3-(3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡lo)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de 3-(tr¡fluoromet¡l)benzaldehído (0,319 ml), 5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (431 mg), THF (8 ml) y ác¡do acét¡co (0,264 ml) se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. Se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (173 mg) a una soluc¡ón del res¡duo en metanol (8 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (539 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,39 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,71 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,79 (2H, s), 6,69 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,55-7,69 (3H, m), 7,72 (1H, s).
b) 6-vodo-2-met¡l-1-(3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (500 pl) a una mezcla de 5-yodo-N3-(3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡lo)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (538,5 mg) y ortoacetato de tr¡met¡lo (5 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (397 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,54 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,53-7,61 (1H, m), 7,63 (1H, s), 7,65-7,71 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).
c) 6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(3-tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-yodo-2-met¡l-1-(3-(tr¡fuoromet¡l)benc¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (140,5 mg), 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d) p¡r¡m¡d¡na (52,7 mg), fosfato potás¡co (214 mg), trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (57,5 mg), yoduro de cobre (I) (38,5 mg) y THF (2 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 150°C durante 2,5 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) y se cristalizó de etanol/IPE para obtener el compuesto del título (67 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,62 (3H, s), 3,64 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7,56-7,73 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 35 (Referencia)
1-(2.6-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-(2.6-d¡fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se añadió ácido acético (300 pl) a una solución de 2,6-difluorobenzaldehído (500 pl) y 5-yodopiridin-2,3-diamina (0,7 g) en THF (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se añadió borohidruro de sodio (0,169 g) a una solución del residuo en metanol (50 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,263 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,24 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,33 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,78 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05-7,26 (2H, m), 7,35-7,55 (2H, m).
b) 1-(2.6-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml) a una mezcla de N3-(2,6-difluorobencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (262,8 mg) y ortoacetato de trimetilo (4 ml) a temperatura ambiente. En atmósfera seca, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo/THF. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (200 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,54 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,09-7,26 (2H, m), 7,39-7,58 (1H, m), 8,26-8,34 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz).
c) 1-(2.6-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(2,6-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (200 mg), 4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d) p¡rim¡d¡na (101 mg), fosfato de potasio (331 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,082 ml), yoduro de cobre (I) (49,4 mg) y THF (5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 110°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (68,5 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,61 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7.12-7,26 (2H, m), 7,43-7,58 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,44-8,60 (2H, m).
Ejemplo 38 (Referencia)
1- (3.5-d¡fluorobenc¡l)-2-metox¡-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-(¡soprop¡lt¡o)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Bajo una atmósfera seca, una mezcla de N3-(3,5-difluorobencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (5 g), CDI (4,5 g) y THF (50 ml) se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y una salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido blanco como 1-(3,5-difluorobencil)-6-yodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona. Una mezcla del sólido obtenido y oxicloruro de fósforo (50 ml) se agitó a 100 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con THF, se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se diluyó con THF (100 ml). A la mezcla se le añadió 2- propanetiolato de sodio (1,963 g) a 0 ° C. Bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (5,73 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 81,45 (6H, d, J = 6,8 Hz), 4,05-4,17 (1H, m), 5,43 (2H, s), 6,87 (2H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,14-7,28 (1H, m), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz).
b) 1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-2-(¡soprop¡lt¡o)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na Una mezcla de 1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-(¡soprop¡lt¡o)-1H-¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (203 mg), 4-metoxi-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡rim¡d¡na (88 mg), fosfato de potasio (290 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,144 ml), yoduro de cobre (I) (87 mg) y THF (5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo) y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (170 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 81,49 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,75 (3H, s), 4,10-4,25 (1H, m), 5,46 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6,90-7,02 (2H, m), 7,18-7,30 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,52 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz).
c) 1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-2-metox¡-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (55,5 mg) a una solución de 1-(3,5-difluorobencil)-2-(isopropiltio)-6-(4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (60 mg) en acetonitrilo (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se añadió una solución de metóxido de sodio (20 mg) en acetonitrilo (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (47 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 83,74 (3H, s), 4,24 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,02-7.09 (2H, m), 7,15-7,29 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s).
Ejemplo 39
1-(3-fluorobencil)-2-metox¡-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3 .2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2(3H)-ona
Bajo una atmósfera seca, una mezcla de N3-(3-fluorobencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (2,56 g), CDI (2,5 g) y THF (30 ml) se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se apagó con agua a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y una salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (2,4 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 85,02 (2H, s), 7,08-7,22 (3H, m), 7,39 (1H, td, J = 7,9, 6,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 11,87 (1H, s).
b) 2-cloro-1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(3-fluorobencil)-6-yodo-1H-imidazo[4,5-b1piridin-2(3H)-ona (2,39 g) y oxicloruro de fósforo (20 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con THF, se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (1,78 g).
MS: [M+H1+ 388,1.
c) 2-ccloro-1-(3-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 2-cloro-1-(3-fluorobencil)-6-yodo-1H-imidazo[4,5-b1piridina (300 mg), 4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidina (150 mg), fosfato de potasio (493 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,122 ml), yoduro de cobre (I) (73,7 mg) y THF (5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 90 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (99 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 83,74 (3H, s), 5,61 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,04-7,12 (1H, m), 7,14-7.26 (2H, m), 7,37-7,50 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,53 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 2,4 Hz).
d) 1-(3-fluorobenc¡l)-2-metox¡-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añadió metóxido de sodio (28 % en solución de metanol) (90 mg) a la 2-cloro-1-(3-fluorobencil)-6-(4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b1piridina (90 mg) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo), y se cristalizó en etanol/agua para obtener el compuesto del título (56,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 83,72 (3H, s), 4,24 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,08-7.23 (3H, m), 7,36-7,48 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 44 (Referencia)
1-(3-(d¡fluorometox¡)benc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-(3-(d¡fluorometox¡)benc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Una mezcla de 3-(difluorometoxi)benzaldehído (429 mg), 5-yodopiridin-2,3-diamina (451 mg), THF (8 ml) y ácido acético (0,277 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se añadió borohidruro de sodio (181 mg) a una solución del residuo en metanol (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (660 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,66 (1H, t, J = 5,9 Hz), 5,78 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,95-7,48 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 7,16 (1H, s), 7,37-7,44 (2H, m).
b) 1-(3-(d¡fluorometox¡)benc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (500 pl) a una mezcla de N3-(3-(difluorometoxi)bencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (0,66 g) y ortoacetato de trimetilo (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,492 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,54 (3H, s), 5,53 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,96-7,49 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,35-7,44 (1H, m), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz).
c) 1-(3-(d¡fluorometox¡)benc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se agitó 1-(3-(difuorometoxi)bencilo)-6-yodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridina (157,9 mg), 4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidina (59,6 mg), fosfato potásico (242 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (64,9 mg), yoduro de cobre (I) (43,5 mg) y THF (2 ml) bajo irradiación de microondas a 150°C durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se fraccionó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) y HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene 0,1 % de TFA)) para obtener el compuesto del título (93 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,62 (3H, s), 3,70 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6.91-7,50 (5H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 48 (Referencia)
1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-am¡na
a) 1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2(3H)-ona
Bajo una atmósfera seca. una mezcla de N3-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-5-vodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (2.2 g). CDI (1.976 g) y THF (150 ml) se ag¡tó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se apagó con agua a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amonio. agua y una salmuera saturada. luego se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con acetato de et¡lo para obtener el compuesto del título (2 g).
1H RMN (300 MHz. DIVISOR) 85.02 (2H. s). 6.99-7.25 (3H. m). 7.84 (1H. d. J = 1.8 Hz). 8.13 (1H. d. J = 1.8 Hz). 11.88 (1H. brs).
b) 2-cloro-1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-vodo-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2(3H)-ona (2 g) y ox¡cloruro de fósforo (24.13 ml) se ag¡tó bajo una atmósfera de n¡trógeno a 100 °C durante 17 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con THF. se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a 0 °C y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (1.97 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 85.58 (2H. s). 6.98 (3H. d. J = 6.0 Hz). 8.62 (2H. dd. J = 11.5. 1.9 Hz).
c) 2-cloro-1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 2-cloro-1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (980 mg). 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡na (469 mg). fosfato de potas¡o (1539 mg). trans-N.N'-d¡met¡lc¡clohexano-1.2-d¡am¡na (0.381 ml). yoduro de cobre (I) (230 mg) y THF (5 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 90°C durante 3 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y una soluc¡ón acuosa de amoníaco a temperatura amb¡ente. y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (440 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 83.77 (3H. s). 5.61 (2H. s). 6.87 (1H. d. J = 3.2 Hz). 7.04-7.26 (3H. m). 8.00 (1H. d. J = 3.2 Hz). 8.47-8.59 (2H. m). 8.64-8.78 (1H. m).
d) 1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-am¡na
Una mezcla de 2-cloro-1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (120 mg). amoníaco (2 M en soluc¡ón IPA) (15 ml) y THF (5 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 5 horas. La mezcla se d¡luyó con agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce Nh (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (41 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 83.70 (3H. s). 5.32 (2H. s). 6.76 (1H. d. J = 3.2 Hz). 6.91-7.00 (2H. m). 7.14-7.24 (1H. m). 7.30 (2H. s). 7.78 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7.85 (1H. d. J = 3.2 Hz). 8.14 (1H. d. J = 2.4 Hz). 8.47 (1H. s).
Ejemplo 68 (Referencia)
1-(3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na a) N3-(3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)benc¡lo)-5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de 3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)benzaldehído (0.72 ml). 5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (1.01 g). THF (10 ml) y ác¡do acét¡co (0.62 ml) se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. Se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (0.406 g) a una soluc¡ón del res¡duo en metanol (5 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (1.51 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 84.41 (2H. d. J = 5.8 Hz). 5.71 (1H. t. J = 5.7 Hz). 5.80 (2H. s). 6.71 (1H. d. J = 1.7 Hz).
7.43 (1H. d. J = 1.9 Hz). 7.50-7.64 (3H. m).
b) 1-(3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (500 pl) a una mezcla de N3-(3-fluoro-5-(tr¡fuoromet¡l)benc¡lo)-5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (1.51 g) y ortoacetato de tr¡met¡lo (5 ml) a temperatura amb¡ente. En atmósfera seca. la mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (1.03 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.55 (3H. s). 5.63 (2H. s). 7.19-7.26 (1H. m). 7.45 (1H. s). 7.62-7.70 (1H. m). 8.41 (1H. d. J = 2.0 Hz). 8.53 (1H. d. J = 1.9 Hz).
c) 1-(3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na Una mezcla de 1-(3-fluoro-5-(tr¡fuoromet¡l)benc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (139 mg). 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡na (50 mg). fosfato potás¡co (203 mg). trans-N.N'-d¡met¡lc¡clohexano-1.2-d¡am¡na (0.06 ml). yoduro de cobre (I) (36.5 mg) y THF (2 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se d¡luyó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (113 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.63 (3H. s). 3.68 (3H. s). 5.67 (2H. s). 6.83 (1H. d. J = 3.3 Hz). 7.26 (1H. d. J = 9.3 Hz). 7.50 (1H. s). 7.68 (1H. d. J = 8.7 Hz). 7.96 (1H. d. J = 3.2 Hz). 8.29 (1H. d. J = 2.4 Hz). 8.51 (1H. s). 8.56 (1H. d. J = 2.4 Hz).
Ejemplo 79 (Referencia)
1-(3-cloro-5-fluorobencil)-6-(4-metoxi-5H-pirrolo[3 ,2-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina a) N3-(3-cloro-5-fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de 3-cloro-5-fluorobenzaldehído (0.623 g). 5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (0.77 g). THF (10 ml) y ác¡do acét¡co (0.472 ml) se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. A una soluc¡ón del res¡duo en metanol (5 ml) se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (0.31 g) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (1 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 84.32 (2H. d. J = 5.8 Hz). 5.69 (1H. t. J = 5.9 Hz). 5.79 (2H. s). 6.67 (1H. d. J = 1.8 Hz).
7.16-7.23 (1H. m). 7.27-7.35 (2H. m). 7.43 (1H. d. J = 1.9 Hz).
b) 1-(3-cloro-5-fluorobenc¡l)-6-vodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (500 pl) a una mezcla de N3-(3-cloro-5-fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (1 g) y ortoacetato de tr¡met¡lo (5 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (0.77 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.54 (3H. s). 5.54 (2H. s). 6.92-7.00 (1H. m). 7.06 (1H. s). 7.40 (1H. dt. J = 8.7. 2.2 Hz). 8.40 (1H. d. J = 1.9 Hz). 8.53 (1H. d. J = 1.9 Hz).
c) 1-(3-cloro-5-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(3-cloro-5-fluorobenc¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (110.7 mg). 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡na (43.2 mg). fosfato potás¡co (176 mg). trans-N.N'-d¡met¡lc¡clohexano-1.2-d¡am¡na (0.052 ml). yoduro de cobre (I) (31.5 mg) y THF (2 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) y se cr¡stal¡zó de etanol/IPE para obtener el compuesto del título (54.7 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 52,62 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,98-7,05 (1H, m), 7,10-7,14 (1H, m), 7,42 (1H, dt, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 82 (Referencia)
(1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
a) (1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-vodo-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Una mezcla de N3-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡airi¡na (9 g), ác¡do gl¡cól¡co (48 g) y THF (9 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 150 °C durante 1,5 horas. La mezcla se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexame y metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (4,9 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 54,77 (2H, s), 5,61 (2H, s), 5,79-6,07 (1H, m), 6,81-7,08 (2H, m), 7,12-7,30 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,0 Hz).
b) 2-(((tert-but¡ld¡fen¡l)ox¡)met¡l)-1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-vodo-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
A una soluc¡ón de (1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (200 mg) en DMF (1,5 ml) se añad¡ó 1H-¡m¡dazol (105 mg) y tert-but¡lcl¡fen¡ls¡lano (0,39 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se apagó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a 0 °C, y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (256 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 50,90 (9H, s), 4,81-5,11 (2H, m), 5,54-5,83 (2H, m), 6,74-6,91 (2H, m), 7,12-7,23 (1H, m), 7,37-7,53 (6H, m), 7,57-7,65 (4H, m), 8,19-8,47 (1H, m), 8,55-8,71 (1H, m).
c) ____ 2-(((tert-but¡ld¡fen¡l)ox¡)met¡l)-1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 2-(((tert-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (4,92 g), 4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡na (1,2 g), fosfato potás¡co (4,9 g), trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (2,76 ml), yoduro de cobre (I) (1,46 g) y THF (72 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100°C durante 1,5 horas. La mezcla se d¡luyó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y una soluc¡ón acuosa de amoníaco a temperatura amb¡ente, y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (3,23 g).
MS: [M+H1+ 661.2
d) (1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Se añad¡ó TBAF (soluc¡ón 1M en THF) (0,239 ml) a una soluc¡ón de 2-(((tert-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (105 mg) en THF (2 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (44,3 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 53,67 (3H, s), 4,66-4,96 (2H, m), 5,46-5,74 (2H, m), 5,82-6,09 (1H, m), 6,64-6,89 (1H, m), 6,93-7,09 (2H, m), 7,13-7,33 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,16-8,32 (1H, m), 8,51 (2H, s).
Ejemplo 96 (Referencia)
1-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
a) N3-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de 6-fluorop¡col¡naaldehído (2,97 g), 5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (5,08 g), THF (50 ml) y ác¡do acét¡co (3,12 ml) se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. A una solución del residuo en metanol (5 ml) se añadió borohidruro de sodio (2,044 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (5,72 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 84,34 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,77-5,89 (3H, m), 6,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,4, 2,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,89-8,04 (1H, m).
b) 1-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de N3-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (1,09 g), ácido acético (0,218 ml), DMAP (0,019 g), anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (2,79 ml), DIPEA (1,106 ml) y THF (12 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 180°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,71 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,57 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,12 (1H, dd, J = 8,2, 2,5 Hz), 728 (1H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz), 8,01 (1H, q, J = 8,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,9 Hz).
c) 1-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-6-yodo-2-met¡l-1H-¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (149,5 mg), 4-metoxi-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡rim¡d¡na (63,6 mg), fosfato potásico (259 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,128 ml), yoduro de cobre (I) (77 mg) y THF (1 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 2 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (75 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,66 (3H, s), 3,70 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,2, 2,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,98-8,08 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,50 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 98 (Referencia)
1-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-metox¡-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na a) 1-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-6-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2(3H)-ona
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de N3-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (4,62 g), CDI (4,35 g) y THF (50 ml) se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla se diluyó con THF, se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (3,89 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 85,09 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J = 8,1, 2,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,4, 2,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,92-8,03 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 11,86 (1H, s).
b) 2-cloro-1-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-yodo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (3,88 g) y oxicloruro de fósforo (50 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0°C, y se extrajo con acetato de etilo/THF. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano), y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (1,36 g).
MS: [M+H]+ 388,9
c) 2-cloro-1-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo [4,5 -blpiridina
Una mezcla de 2-cloro-1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-yodo-1H-imidazo[4,5-b]piridina (1,18 g), 4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d) pirimidina (0,589 g), fosfato de potasio (1,934 g), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,864 g), yoduro de cobre (I) (0,578 g) y THF (15 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 95 °C durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (770 mg). MS: [M+H]+ 410,2
d) 1-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-metox¡-6-(4-metox¡-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-5 -il)-1H-¡m¡dazo[4,5 -blpiridina Se añadió metóxido de sodio (28 % en solución de metanol) (0,2 ml) a 2-cloro-1-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-6-(4-metoxi-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dao[4,5-b]pir¡d¡na (380 mg) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. En atmósfera seca, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) y HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene TFA al 0,1%)), y se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (56,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 83,73 (3H, s), 4,19 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8.1, 2,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,4, 2,2 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,96-8,09 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,49 (1H, s).
Ejemplo 102 (Referencia)
1-(3-fluorobenc¡l)-6-(7-metox¡-1H-p¡rrolo[3.2-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
a) 7-metox¡-1H-p¡rrolo[3,2-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 7-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1 g), metanol (20 ml) y metóxido de sodio (28% en solución de metanol) (1,817 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,113 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 83,97 (3H, s), 6,48 (1H, dd, J = 3,1, 2,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42-7,49 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 5,4 Hz), 11,45 (1H, brs).
b) 1-(3-fluorobenc¡l)-6-(7-metox¡-1H-p¡rrolo[3,2-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo [4,5 -blpiridina
Una mezcla de 1-(3-fluorobencil)-6-yodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridina (400 mg), 7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b1piridina (194 mg), fosfato de potasio (730 mg) trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (190 mg), yoduro de cobre (l) (125 mg) y THF (3 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 130°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (154 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,61 (3H, s), 3,55 (3H, s), 5,56 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7.02-7,10 (1H, m), 7,11-7,21 (1H, m), 7,36-7,48 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 105 (Referencia)
1-(1-(3-fluorobenc¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-7-metox¡-1H-p¡razolo[4.3-b1p¡r¡d¡na
a) 7-metox¡-1H-p¡razolo[4,3-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 7-cloro-1H-pirazolo[4,3-b1piridina (300 mg), metanol (5 ml) y metóxido de sodio (555 mg) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 3 horas y a 150°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (93 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,03 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,19 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,1 Hz), 13,55 (1H, brs).
b) 1-(1-(3-fluorobenc¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-7-metox¡-1H-p¡razolo[4.3-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(3-fluorobencil)-6-yodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (224 mg), 7-metoxi-1H-pirrolo[4,3-b]piridina (100 mg), fosfato de potasio (409 mg), trans-N,N'-dimetilcidohexano-1,2-diamina (106 mg), yoduro de cobre (l) (69,7 mg) y THF (3 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo), y se cristalizó de acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (41,2 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,63 (3H, s), 3,69 (3H, s), 5,59 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,05-7.11 (1H, m), 7,12-7,21 (1H, m), 7,37-7,48 (1H, m), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 110 (Referencia)
1-(3-fluorobenc¡l)-6-(3-metox¡-5H-p¡rrolo[2.3-b1p¡raz¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
a) 3-cloro-5-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b1p¡raz¡na
Se añadió hidruro de sodio (60 %, aceite) (0,846 g) a una mezcla de 3-cloro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (2,5 g) y DMF (25 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 5 minutos, y a continuación se añadió a la mezcla cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (3,75 ml) a 0°C. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (4,42 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -0,14--0,07 (9H, m), 0,76-0,88 (2H, m), 3,52 (2H, dd, J = 8,5, 7,6 Hz), 5,60 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,10 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,56 (1H, s).
b) 3-metox¡-5-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b1p¡raz¡na
Una mezcla de 3-cloro-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (1 g), N-metil-2-pirrolidona (10 ml) y metóxido de sodio (solución de metanol al 2 %) (0,68 g) se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,693 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -0,17--0,07 (9H, m), 0,76-0,90 (2H, m), 3,46-3,61 (2H, m), 3,96 (3H, s), 5,56 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,13 (1H, s).
c) 3-metoxi-5H-p¡rrolo [2,3 -blpirazina
Se añadió TFA (3 ml) a la 3-metoxi-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (1,02 g) a temperatura ambiente. En atmósfera seca, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadió etanol y amoníaco (28 % en solución acuosa) a 0 °C. Bajo una atmósfera seca, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con agua e IPE, y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0,461 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 83,92 (3H, s), 6,54 (1H, dd, J = 3,5, 0,9 Hz), 7,49-7,54 (1H, m), 8,06 (1H, s), 11,79 (1H, brs).
d) 1-(3-fluorobenc¡l)-6-(3-metox¡-5H-p¡rrolo[2.3-b1p¡raz¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 1-(3-fluorobencil)-6-yodo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (222 mg), 3-metoxi-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (90 mg), fosfato potásico (384 mg), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.104 ml), yoduro de cobre (I) (63,2 mg) y THF (5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo), y se pulverizó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (71,9 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,62 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,94-7.20 (3H, m), 7,33-7,45 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,19 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 134 (Referencia)
1-(5-(1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-2-metox¡-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanol
a) 1-(5-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanona
Una mezcla de cloro(2-d¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1 ' -b¡fen¡lo) [2-(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡lo)]palad¡o (II) (0.31 g). fluoruro de ces¡o (4,33 g). 3-cloro-5-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡na (3.68 g). tr¡but¡lo(1-etox¡v¡n¡l)estano (5.8 ml) y DME (40 ml) se ag¡tó bajo atmósfera de argón a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa de fluoruro de potas¡o, se el¡m¡naron los ¡nsolubles y se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa de fluoruro de potas¡o y una salmuera saturada. luego se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano). El res¡duo obten¡do (3.86 g) se d¡luyó con metanol (100 ml)/ác¡do clorhídr¡co (2 N en soluc¡ón acuosa) (25 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera saturada. luego se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (3,05 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -0.16--0.09 (9H. m). 0,80-0,91 (2H. m). 2.71 (3H. s). 3,53-3,64 (2H. m). 5.72 (2H. s).
6,88 (1H. d. J = 3.7 Hz). 8,38 (1H. d. J = 3.7 Hz). 9.05 (1H. s).
b) Sal de 1-(5H-p¡rrolo[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanol mono-TFA
Se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (0,398 g) a una mezcla de 1-(5-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)etanona (3,05 g) y metanol (60 ml) a 0 ° C. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. La mezcla se vert¡ó en ác¡do clorhídr¡co (0.1 N en soluc¡ón acuosa) y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera saturada. luego se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Una mezcla del res¡duo y TFA (20 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con etanol/amon¡aco (28 % en soluc¡ón acuosa). La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 15 m¡nutos y luego se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (2,22 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 81,45 (3H. d. J = 6.5 Hz). 4,87 (1H. q. J = 6.5 Hz). 5,37 (1H. brs), 658 (1H. dd. J = 3.6.
1.8 Hz). 6,86-7,34 (1H. m). 7.79 (1H. dd. J = 3.5. 2.8 Hz). 8,53 (1H. s). 11,89 (1H. brs).
c) 1-(5-(1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-2-(¡soprop¡lt¡o)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanol
Una mezcla de 1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-2-(¡soprop¡lt¡o)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (707 mg). una sal 1-(5H-p¡rrolo[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanol mono-TFA (400 mg). fosfato de potas¡o (919 mg). trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (0.249 ml). yoduro de cobre (I) (151 mg) y THF (8 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100°C durante 3 horas. La mezcla se d¡luyó con agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa de cloruro de amon¡o y una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (610 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 81.39 (3H. d. J = 6.5 Hz). 1,49 (6H. d. J = 6.8 Hz). 4,11-4,25 (1H. m). 4,84 (1H. dd. J = 6.5. 4.8 Hz). 5,44-5.60 (3H. m). 6,89-7,02 (3H. m). 7,17-7,29 (1H. m). 8,33 (1H. d. J = 3.9 Hz). 8,52 (1H. d. J = 2.4 Hz).
8,69 (1H. s). 8,85 (1H. d. J = 2.4 Hz).
d) 1-(5-(1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-2-metox¡-1H-¡m¡dazo[4.5-b1pIr¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b1pIraz¡n-3-¡l)etanol
Se añad¡ó ác¡do metacloroperbenzo¡co (0,73 g) a una mezcla de 1-(5-(1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-2-(¡soprop¡lt¡o)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanol (1,18 g) y aceton¡tr¡lo (30 ml) a 0°C. La mezcla se ag¡tó a 0°C durante 2 horas y se añad¡ó metóx¡do de sod¡o (28 % en soluc¡ón de metanol) (1.5 ml) a 0°C. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (0,53 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 81.39 (3H. d. J = 6.5 Hz). 4,24 (3H. s). 4,77-4,89 (1H. m). 5,35 (2H. s). 5,50 (1H. d. J = 4.8 Hz). 6,91 (1H. d. J = 3.8 Hz). 7,02-7,12 (2H. m). 7,16-7,27 (1H. m). 8,29 (1H. d. J = 3.8 Hz). 8,36 (1H. d. J = 2.4 Hz). 8.64-8.71 (2H. m).
Ejemplo 158 (Referencia)
(R) -1-(5-(1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-2-metox¡-1H-¡m¡dazof4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanol (isómero óptico)
Un racemato de 1-(5-(1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-2-iT ietox¡-1H-¡iT i¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)etanol (553.5 mg) se fracc¡onó por SFC (columna: CHIRALPAK ASH (lA005), 20 mm ID x 25o mm L. fabr¡cado por Da¡cel Chem¡cal Industr¡es Ltd. fase móv¡l: CO2/etanol (con 0.3% de d¡et¡lam¡na) = 700/300). y se cr¡stal¡zó a part¡r de etanol/agua para obtener el compuesto del título (0,219 g) con un t¡empo de retenc¡ón menor.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 81.39 (3H. d. J = 6.5 Hz). 4,24 (3H. s). 4,75-4,93 (1H. m), 5,35 (2H. s). 5,50 (1H. d. J = 4.8 Hz). 6.91 (1H. d. J = 3.8 Hz). 7,01-7,11 (2H. m), 7,16-7,27 (1H. m), 8.29 (1H. d. J = 3.8 Hz). 8.36 (1H. d. J = 2.4 Hz). 8,64-8,70 (2H. m).
Ejemplo 159 (Referencia)
(S) -1-(5-(1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-2-metox¡-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanol (¡sómero ópt¡co)
Un racemato de 1-(5-(1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-2-metox¡-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)etanol (553,5 mg) se fracc¡onó por SFC (columna: CHIRALPAK ASH (lA005), 20 mm ID x 250 mm L. fabr¡cado por Da¡cel Chem¡cal Industr¡es Ltd. fase móv¡l: CO2/etanol (con 0.3 % de d¡et¡lam¡na) = 700/300), y se cr¡stal¡zó a part¡r de etanol/agua para obtener el compuesto del título (0,197 g) con un t¡empo de retenc¡ón mayor.
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 81.39 (3H. d. J = 6.5 Hz). 4,24 (3H. s). 4,78-4,90 (1H. m). 5,35 (2H. s). 5,50 (1H. d. J = 4.7 Hz). 6,91 (1H. d. J = 3.9 Hz). 7,01-7,11 (2H. m). 7,16-7,27 (1H. m). 8,29 (1H. d. J = 3.9 Hz). 8,36 (1H. d. J = 2.4 Hz). 8,66-8,69 (2H. m).
Ejemplo 160 (Referencia)
1-(5-(1-(3-fluorobenc¡l)-2-metox¡-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanol (¡sómero ópt¡co) a) 1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-2-(¡soprop¡lt¡o)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Bajo una atmósfera seca. una mezcla de N3-(3-fluorobenc¡l)-5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (5 g). CDI (4,75 g) y THF (50 ml) se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se apagó con agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o, agua y una salmuera saturada. después se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener un sól¡do marrón como 1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2(3H)-ona. Una mezcla del sól¡do obten¡do y ox¡cloruro de fósforo (50 ml) se ag¡tó a 100 °C durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con THF. se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada. se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró. El res¡duo se d¡luyó con THF (100 ml). A la mezcla se le añad¡ó 2-propanet¡olato de sod¡o (2,066 g) a 0 ° C. Bajo una atmósfera de n¡trógeno, la mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo. Se el¡m¡naron los ¡nsolubles y la mezcla se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (5,87 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 81.45 (6H. d. J = 6.8 Hz). 4,05-4,16 (1H. m). 5,42 (2H. s). 6.93 (1H. d. J = 7.7 Hz). 7,00­ 7,19 (2H. m). 7,34-7,44 (1H. m). 8,41 (1H. d. J = 1.9 Hz). 8,51 (1H. d. J = 1.9 Hz).
b) 1-(5-(1-(3-fluorobenc¡l)-2-(¡soprop¡lt¡o)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanol
Una mezcla de 1-(3-fluorobenc¡l)-6-yodo-2-(¡soprop¡lt¡o)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (1017 mg). una sal de 1-(5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)etanol mono-TFA (600 mg). fosfato potás¡co (1378 mg). trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (0.374 ml). yoduro de cobre (I) (227 mg) y THF (10 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 3 horas. La mezcla se d¡luyó con agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (600 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 81.40 (3H. d. J = 6.4 Hz). 1,49 (6H. d. J = 6.8 Hz). 4,10-4,26 (1H. m). 4,72-4,91 (1H. m). 5,41-5,56 (3H. m). 6.93 (1H. d. J = 3.8 Hz). 7,02-7,24 (3H. m). 7,35-7,48 (1H. m). 8,33 (1H. d. J = 3.8 Hz). 8,53 (1H. d. J = 2.4 Hz). 8,68 (1H. s). 8,83 (1H. d. J = 2.3 Hz).
c) 1-(5-(1-(3-fluorobenc¡l)-2-metox¡-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2.3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanol (¡sómero ópt¡co) Se añadió ácido metacloroperbenzoico (0,79 g) a una mezcla de 1-(5-(1-(3-fluorobencil)-2-(isopropiltio)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanol (1,24 g), DMF (5 ml) y acetato de etilo (30 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con THF (20 ml), y se añadió metóxido de sodio (28 % en solución de metanol) (2,8 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para obtener 1-(5-(1-(3-fluorobencil)-2-metoxi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanol. Un racemato de 1-(5-(1-(3-fluorobencil)-2-metoxi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-3-il)etanol (688 mg) se fraccionó por Sf C (columna: CHIRALPAK ASH (S90ASHSCZ-RA001), 30 mm iD * 250 mm L, fabricado por Daicel Chemical Industries Ltd, fase móvil: CO2/etanol= 800/200), y un compuesto con un tiempo de retención menor se cristalizó a partir de etanol/agua para obtener el compuesto del título (335 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 81,40 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,24 (3H, s), 4,84 (1H, dd, J = 6,5, 4,8 Hz), 5,34 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,10-7,25 (3H, m), 7,36-7,46 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,64-8,70 (2H, m).
Ejemplo 161 (Referencia)
1-(5-(1-(3-fluorobenc¡l)-2-metox¡-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b1p¡raz¡n-3-¡l)etanol (isómero óptico) Un racemato de 1-(5-(1-(3-fluorobenc¡l)-2-metox¡-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-6-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡n-3-¡l)etanol (688 mg) se fraccionó por Sf C (columna: CHIRALPAK ASH (S90ASHSCZ-RA001), 30 mm iD * 250 mm L, fabricado por Daicel Chemical Industries Ltd, fase móvil: CO2/etanol = 800/200), y un compuesto con un mayor tiempo de retención se cristalizó a partir de etanol/agua para obtener el compuesto del título (309 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 81,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,24 (3H, s), 4,79-4,90 (1H, m), 5,34 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 4,7 Hz), 691 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,08-7,25 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,64-8,70 (2H, m).
Ejemplo 162 (Referencia)
1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una solución de 5-bromopiridin-2,3-diamina (83,5 g) en ácido acético (500 ml) se calentó y reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se pulverizó con IPE y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (93 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,51-2,53 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 12,96 (1H, brs). b) 6-bromo-1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añadió hidróxido de potasio (2,381 g) a una mezcla de 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (3 g), 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (2,014 ml) y THF (40 ml) a 60 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se cristalizó en etanol/IPE. El precipitado obtenido se recogió por filtración y se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (2.000 g.)
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,55 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,82-6,93 (2H, m), 7,20 (1H, tt, J = 9,4, 2,2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz).
c) 1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-2-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-bromo-1-(3,5-difluorobencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (400 mg), bis (pinacolato)diborón (468 mg), un complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]diclorometano de paladio (II) (108 mg), acetato de potasio (452 mg), THF (9 ml) y d Ms O (0,9 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y los insolubles se eliminaron por filtración a través de Celite. El filtrado se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió por filtración y se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (387 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 1,31 (12H, s), 2,57 (3H, s), 5,65 (2H, s), 6,71-6,85 (2H, m), 7,19 (1H, tt, J = 9,3, 2,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,5 Hz).
d) 4-oxo-1.4-d¡h¡drop¡rrolo[1.2-b1p¡ridaz¡na-3-carbox¡lato de etilo
Una mezcla de 1H-p¡rrol-1-am¡na (9,62 ml) y (etox¡met¡leno)malonato de d¡et¡lo (30 ml) se ag¡tó a 125 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con éter d¡feníl¡co (40 ml), y la mezcla resultante se ag¡tó a 200°C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (15,97 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 4.4, 2,5 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 2,6, 1,6 Hz), 8,32 (1H, s), 12,11 (1H, brs).
e) ác¡do 4-oxo-1.4-d¡h¡drop¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡na-3-carboxíl¡co
Una mezcla de 4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-b]p¡r¡daz¡na-3-carbox¡lato de et¡lo (15,9 g), una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 8 N (40 ml) y etanol (150 ml) se calentó y refluyó durante 6 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 6 N (65 ml) y agua. El prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se lavó con agua para obtener el compuesto del título (13,40 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 56,80 (1H, dd, J = 4,4, 2,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,6, 1,6 Hz), 8,26 (1H, s).
f) P¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡na-4(1H)-ona
Una mezcla de ác¡do 4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-b]p¡r¡daz¡na-3-carboxíl¡co (13,0 g) y DMSO (50 ml) se ag¡tó bajo una atmósfera de n¡trógeno a 150 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (8,27 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 55,99 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 4,3, 1,7 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 4,2, 2,6 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,6, 1,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5,3 Hz), 11,37 (1H, s).
g) 4-metox¡p¡rrolo[1,2-b1p¡r¡daz¡na
Se añad¡ó carbonato de ces¡o (5,90 g) a una soluc¡ón de p¡rrolo[1,2-b]p¡r¡daz¡na-4(1H)-ona (2,00 g) y yodometano (1,1 ml) en THF (15 ml) y DMF (5 ml) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (1,846 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 53,98 (3H, s), 6,21 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 4,3, 1,7 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 4,2, 2,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,6, 1,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,4 Hz).
h) 5.7-d¡bromo-4-metox¡p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡na
Se añad¡ó 1,3-d¡bromo-5,5-d¡met¡lh¡dantoína (3,54 g) a una soluc¡ón de 4-metox¡p¡rrolo[1,2-b]p¡r¡daz¡na (1,83 g) en THF (50 ml) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0°C durante 0,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (3,54 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 53,99 (3H, s), 6,37 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,07 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 5,6 Hz).
¡) 5-bromo-4-metox¡p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡na
Se añad¡ó gota a gota n-but¡l¡t¡o (1,6 M en soluc¡ón de hexano) (7,1 ml) a una soluc¡ón de 5,7-d¡bromo-4-metox¡p¡rrolo[1,2-b]p¡r¡daz¡na (3,52 g) en THF (70 ml) a -78 °C. La mezcla se ag¡tó bajo una atmósfera de n¡trógeno a -78 °C durante 0,5 horas. Se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón a -78 °C, se elevó la temperatura hasta la temperatura amb¡ente y se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (2,501 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 53,96 (3H, s), 6,25 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,9, 0,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,5 Hz).
j) 1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 5-bromo-4-irietox¡p¡rrolo[1,2-b]p¡ndaz¡na (80 mg), 1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-2-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (107 mg). b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (20 mg). carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0.5 ml) y DME (10 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con THF. Los ¡nsolubles se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón a través de Cel¡te. y se lavaron con THF. El f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo). El producto obten¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se lavó con acetato de et¡lo/IPE para obtener el compuesto del título (54 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.59 (3H. s). 3.67 (3H. s). 5.57 (2H. s). 6.24 (1H. d. J = 5.6 Hz). 6.81-6.96 (3H. m).
7.21 (1H. tt. J = 9.4. 2.3 Hz). 7.88 (1H. d. J = 2.8 Hz). 7.97 (1H. d. J = 2.1 Hz). 8.08 (1H. d. J = 5.4 Hz). 8.49 (1H. d. J = 2.1 Hz).
Ejemplo 175 (Referencia)
1-(3-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡na
Una mezcla de p¡rrolo[2.1-f|[1.2.41tnaz¡n-4(3H)-ona (14 g). DIPEA (18.1 ml). N.N-d¡met¡lbencenoam¡na (12.56 g). cloruro de fósforo (42.6 ml) y tolueno (300 ml) se ag¡tó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó metóx¡do de sod¡o (28 % en soluc¡ón de metanol) (140 g) a una suspens¡ón del res¡duo y THF (100 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (12.1 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 84.09 (3H. s). 6.73-6.91 (2H. m). 7.94 (1H. dd. J = 2.5. 1.6 Hz). 8.19 (1H. s).
b) 5.7-d¡bromo-4-metox¡p¡folo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡na
Se añad¡ó NBS (28.6 g) a una soluc¡ón de 4-metox¡p¡rrolo[2.1-f|[1.2.41tnaz¡na (12 g) en THF (200 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó en atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente durante 1 hora y a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a 0 °C y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (22.5 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 84.10 (3H. s). 7.22 (1H. s). 8.33 (1H. s).
c) 5-bromo-4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡na
Se añad¡ó n-but¡l¡t¡o (1.6 M en soluc¡ón de hexano) (64.1 ml) a una soluc¡ón de 5.7-d¡bromo-4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡na (22.5 g) en THF (450 ml) a -78 °C. La mezcla se ag¡tó bajo una atmósfera de n¡trógeno a -78 °C durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón a -78 °C y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con agua y una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con hexano para obtener el compuesto del título (14.5 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 84.09 (3H. s). 6.96 (1H. d. J = 3.0 Hz). 7.97 (1H. d. J = 2.8 Hz). 8.19 (1H. s).
d) 6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una soluc¡ón de 5-bromop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (83.5 g) en ác¡do acét¡co (500 ml) se calentó y reflujo durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pulver¡zó con IPE y se secó bajo pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título (93 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.51-2.53 (3H. m). 8.12 (1H. d. J = 2.2 Hz). 8.31 (1H. d. J = 2.2 Hz). 12.96 (1H. brs). e) 6-bromo-1-(3-fluorobenc¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añad¡ó h¡dróx¡do de potas¡o (1.984 g) a una mezcla de 6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (2.5 g). bromuro de 3-fluorobenc¡lo (1.735 ml) y THF (30 ml) a 60 °C. La mezcla se ag¡tó durante la noche a 60 °C. La soluc¡ón de la reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (1,23 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,54 (3H, s), 5,51 (2H, s), 6,93-7,19 (3H, m), 7,31-7,44 (1H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz).
f) 1-(3-fluorobenc¡l)-2-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1pir¡d¡na
Una mezcla de 6-bromo-1-(3-fluorobenc¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (412 mg), un complejo de [1,1'-b¡s(difen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II) diclorometano (107 mg), bis(pinacolato)diborón (667 mg), acetato de potasio (391 mg), THF (5 ml) y DMSo (0,5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 40 minutos. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (108 mg).
MS, encontrado: 286,1.
g) 1-(3-fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 5-bromo-4-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (52 mg), 1-(3-fluorobencil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b"lpiridina (108 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (14 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,215 ml) y DME (1 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano), y el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (12 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,60 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01-7,09 (2H, m), 7,15 (1H, td, J = 8.8, 3,0 Hz), 7,42 (1H, td, J = 8,0, 6,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 176 (Referencia)
(1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
a) 4-metox¡-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡na
Una mezcla de 5-bromo-4-metoxip¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (10 g), un complejo de [1,1'-bis(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡clorometano de paladio (II) (3,58 g), bis(pinacolato)diborón (17,82 g), acetato de potasio (17,21 g), THF (70 ml) y DMSO (10 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla se apagó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice Diol (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (3,96 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 81,30 (12H, s), 4,06 (3H, s), 6,90-7,01 (1H, m), 7,86-7,96 (1H, m), 8,24 (1H, s).
b) (1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Una mezcla de N3-(3,5-difluorobencil)-5-yodopiridin-2,3-diamina (1 g), ácido glicólico (5 g) y THF (1 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua, se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N, se basificó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,65 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,77 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,61 (2H, s), 5,84-5,95 (1H, m), 6,91-7,04 (2H, m), 7,19 (1H, tt, J = 9,3, 2,4 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz).
c) (1-(3.5-d¡fluorobenc¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Una mezcla de (1-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-6-yodo-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-2-¡l)metanol (0.915 g), 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (2 g), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (0,137 g), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (3,05 ml) y DME (14 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el residuo se cristalizó en etanol/agua para obtener el compuesto del título (0,35 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 83,79 (3H, s), 4,83 (2H, d, J = 3,0 Hz), 5,65 (2H, s), 5,91 (1H, brs), 6,95-7,09 (3H, m), 7,15-7,29 (1H, m), 8,02-8,10 (2H, m), 8,22 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo 179
6-(4-metoxipirrolo[2,1-f1[1,2,41tnazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b1piridina
a) 6-bromo-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡na
Se añadió ácido acético (0,4 ml) a una solución de 2-metil-2H-pirazol-3-carbaldehído (0,8 g) y 5-bromopiridin-2,3-diamina (1 g) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener un residuo. Se añadió borohidruro de sodio (300 mg) a una solución del residuo en THF (20 ml)/metanol (50 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener un sólido amarillo pálido como 5-bromo-N3-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piridin-2,3-diamina (0,38 g). Una mezcla del sólido amarillo pálido obtenido (300 mg), ácido acético (0,1 ml), DMAP (10 mg), anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (0,938 ml), DlPEA (0,464 ml) y Th F (10 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 200 °C durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (188 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,55 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,63 (2H, s), 5,70 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b) 6-(4-metoxipirrolo[2,1-f1[1,2,41tnazin-5-il)-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b1piridina
Una mezcla de 6-bromo-2-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b1piridina (61 mg), 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (151 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (11 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,2 ml) y DME (3 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 40 minutos. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el residuo se cristalizó en etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (33 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,60 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,65 (2H, s), 5,72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,02-8,08 (2H, m), 8,21 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 186
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
a) 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetato de tert-butilo
Se añadió hidruro de sodio (60 %, aceite) (15,09 g) a una solución de 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridina (40 g) en DMF (300 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, y a continuación se añadió a la mezcla cloroacetato de tert-butilo (40,6 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La reacción se detuvo con ácido acético (20 ml) y agua a 0 °C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para reducir la cantidad a la mitad. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (21,11 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 81,43 (9H, s), 2,49 (3H, s), 5,15 (2H, s), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b) 5-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3-met¡l-1,2.4-oxad¡azol
Una solución de 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetato de tert-butilo (3,00 g) en TFA (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite marrón. Una mezcla del aceite marrón obtenido, anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (14,40 ml), (Z)-N'-hidroxiacetamida (1,00 g), DIPEA (8 ml) y acetato de etilo (10 ml) se agitó a 80 °C durante 4 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,980 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,28 (3H, s), 2,58 (3H, s), 5,97 (2H, s), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).
c) 6-(4-metoxipirrolo[2,1-f1[1,2,41tnazin-5-il)-2-metil-1-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b1piridina Una mezcla de 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,41triazina (680 mg), 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)metil)-3-metil-12,4-oxadiazol (576 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (105 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (2,336 ml) y DME (14 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 40 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el sólido obtenido se cristalizó en THF/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (310 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,29 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,00 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,14-8,30 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 191
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(1.3-t¡azol-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
a) 5-bromo-N3-(t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se añadió ácido acético (0,4 ml) a una solución de 2-tiazolecarboxialdehído (1,553 ml) y 5-bromopiridin-2,3-diamina (3 g) en THF (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se añadió borohidruro de sodio (4 g) a una solución del residuo en THF (20 ml)/metanol (50 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (2,32 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,81 (2H, s), 6,13 (1H, t, J = 5,9 Hz), 666 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,3 Hz).
b) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)metil)tiazol
Una mezcla de 5-bromo-N3-(tiazol-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina (620 mg), ácido acético (0,162 ml), DMAP (20 mg), anhídrido propilfosfónico (50% en solución de acetato de etilo) (1,918 ml), DIPEA (843 mg) y THF (10 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 200 °C durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (540 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,63 (3H, s), 5,92 (2H, s), 7,70-7,81 (2H, m), 8,37-8,45 (2H, m).
c) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(1.3-t¡azol-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)metil)tiazol (100 mg), 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (125 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (20 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,3 ml) y DME (4 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el sólido obtenido se cristalizó en etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (47 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,66 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,93 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,22 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 193
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((5-met¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-met¡l-1,3.4-oxad¡azol
Se añadió hidróxido de potasio (2,00 g) a una solución de 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridina (5,80 g), 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (3,70 g) y TBAI (1,01 g) en THF (80 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,550 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,47 (3H, s), 2,61 (3H, s), 5,86 (2H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-met¡l-1.3.4-oxad¡azol
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (550 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-1 -il)metil)-5-metil-13,4-oxadiazol (450 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (50 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (1,3 ml) y DME (10 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 1 hora. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo/etanol/heptano para obtener el compuesto del título (255 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,47 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,88 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 199
6-(4-metox¡p¡rrolor2.1-firi.2.4ltr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((2-met¡l-1.3-oxad¡azol-4-¡l)metil)-1H-¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡na
a) 4-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡n-1-¡l)metil)-2-met¡loxazol
Se añadió hidróxido de potasio (0,287 g) a una mezcla de 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (0,361 g), 4-(bromometil)-2-metiloxazol (0,30 g) y THF (10 ml) a 60°C. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,124 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,32 (3H, s), 2,67 (3H, s), 5,33 (2H, s), 8,09 (1H, s), 8,34-8,37 (1H, m), 8,37-8,40 (1H, m).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((2-met¡l-1.3-oxad¡azol-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (120 mg), 4-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-2-metiloxazol (79.5 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (13 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,200 ml) y DME (3,0 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo), y el residuo se cristalizó en etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (57,9 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,33 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,12 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 203
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 5-yodo-N3-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Una mezcla de 1-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído (0,516 g) y 5-yodopiridin-2,3-diamina (1 g), ácido acético (0,256 ml) y THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con THF y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener un residuo. Se añadió borohidruro de sodio (0,485 g) a una solución del residuo en THF (40 ml)/metanol (10 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente, y la mezcla se basificó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (0,325 g).
MS: [M+H]+ 330,1.
b) 6-vodo-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 5-vodo-N3-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (325,1 mg), ác¡do acét¡co (0,075 ml), DMAP (18 mg), anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (1,7 M en soluc¡ón de acetato de et¡lo) (0,99 ml), DIPEA (0,346 mll) y THF (3 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 160 °C durante 1 hora. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (hexano/acetato de et¡lo), y el sól¡do obten¡do se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (240 mg).
MS: [M+H]+ 330,1.
c) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na Una mezcla de 6-yodo-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (81 mg), 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (175 mg), b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (12 mg), carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0,195 ml) y DME (1 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 1 hora. El d¡solvente se dest¡ló, el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo), y el sól¡do obten¡do se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (31,3 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,67 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,41 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,22 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 204
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((2-met¡l-1.3-t¡azol-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na a) 5-vodo-N3-((2-met¡lt¡azol-4-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de 2-met¡lt¡azol-4-carbaldehído (390 mg) y 5-yodop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (770 mg), ác¡do acét¡co (0,198 ml) y THF (15 ml) se ag¡tó bajo una atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente durante 21 horas. La mezcla se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a 0 °C, y se extrajo con THF y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró para obtener un res¡duo. Se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (311 mg) a una soluc¡ón del res¡duo en THF (40 ml)/metanol (10 ml) a 0 °C, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La reacc¡ón se detuvo con agua y una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o a temperatura amb¡ente, y la mezcla se bas¡f¡có y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/metanol) para obtener el compuesto del título (708 mg).
MS: [M+H]+ 347,1.
b) 4-((6-vodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2-met¡lt¡azol
Una mezcla de 5-yodo-N3-((2-met¡lt¡azol-4-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (300 mg), ác¡do acét¡co (0,075 ml), DMAP (16 mg), anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (1,7 M en soluc¡ón de acetato de et¡lo) (0,868 ml), DIPEA (0,304 ml) y THF (2,5 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 160 °C durante 1 hora. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (hexano/acetato de et¡lo), y el sól¡do obten¡do se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (265 mg).
MS: [M+H]+ 370,9.
c) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((2-met¡l-1.3-t¡azol-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na Una mezcla de 4-((6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2-met¡lt¡azol (94 mg), 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (175 mg), b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (13 mg), carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0,218 ml) y DME (1 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 1 hora. El d¡solvente se dest¡ló, el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo), y el sól¡do obten¡do se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (57,3 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,58 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,51 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7,52 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,22 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 205
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(1.3-oxazol-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N-(2-am¡no-5-vodopir¡d¡n-3-¡l)oxazol-2-carboxam¡da
Una mezcla de 5-vodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (1 g). ác¡do oxazol-2-carboxíl¡co (0.482 g). HATU (2.27 g). Et3N (1.78 ml) y DMF (10 ml) se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. y luego se ag¡tó toda la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (0.781 g). El compuesto del título se ut¡l¡zó para la reacc¡ón poster¡or s¡n pur¡f¡carse más.
MS: [M+H]+ 330.9.
b) 5-vodo-N3-(oxazol-2-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Se añad¡ó gota a gota un complejo BH3-THF (1M en soluc¡ón de THF) (9 ml) a una soluc¡ón de N-(2-am¡no-5-yodop¡r¡d¡n-3-¡l)oxazol-2-carboxam¡da (750 mg) en THF (6 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó en atmósfera de n¡trógeno a 60 °C durante 2 horas. La reacc¡ón se detuvo con agua a temperatura amb¡ente. y la mezcla se ac¡d¡f¡có con HCl (1 N en soluc¡ón acuosa). La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a temperatura amb¡ente. y luego se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (153 mg).
MS: [M+H]+ 316.9.
c) 2-((6-vodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)oxazol
Una mezcla de 5-yodo-N3-(oxazol-2-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (152.8 mg). ác¡do acét¡co (0.045 ml). DMAP (9 mg). anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (1.7 M en soluc¡ón de acetato de et¡lo) (0.484 ml). DIPEA (0.195 ml) y THF (1.5 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 160 °C durante 1 hora. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (hexano/acetato de et¡lo). y el sól¡do obten¡do se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (99 mg).
MS: [M+H]+ 341.0.
d) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(1.3-oxazol-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 2-((6-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)oxazol (98 mg). 4-metox¡-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2.1-f][1.2.41tr¡az¡na (210 mg). b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (16 mg). carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0.261 ml) y DME (1.2 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100°C durante 1 hora. El d¡solvente se dest¡ló. el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo). y el sól¡do obten¡do se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (44.1 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.64 (3H. s). 3.95 (3H. s). 5.77 (2H. s). 7.06 (1H. d. J = 2.8 Hz). 7.22 (1H. d. J = 0.8 Hz). 8.06 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.14 (1H. d. J = 0.8 Hz). 8.18 (1H. d. J = 2.1 Hz). 8.23 (1H. s). 8.57 (1H. d. J = 2.0 Hz).
Ejemplo 206
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na a) N-(2-am¡no-5-vodop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-carboxam¡da
Una mezcla de 5-yodop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (1 g). ác¡do 1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-carboxíl¡co (0.54 g). HATU (2.27 g). Et3N (1.78 ml) y DMF (10 ml) se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. y luego se ag¡tó toda la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (0.987 g). El compuesto del título se ut¡l¡zó para la reacc¡ón poster¡or s¡n pur¡f¡carse más.
MS: [M+H1+ 344.9.
b) 5-yodo-N3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piridin-2,3-diamina
Se añadió gota a gota un complejo BH3-THF (1M en solución de THF) (11 ml) a una solución de N-(2-amino-5-yodopiridin-3-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (985 mg) en THF (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 2 horas. La reacción se detuvo con agua a temperatura ambiente, y la mezcla se acidificó con HCl (1 N en solución acuosa). La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (682 mg).
MS: [M+H]+ 331,0.
c) 6-yodo-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 5-yodo-N3-((1-metil-1H,2,3-triazol-4-il)metil)piridin-2,3-diamina (300 mg), ácido acético (0,084 ml), DMAP (16 mg), anhídrido propilfosfónico (1,7 M en solución de acetato de etilo) (0,910 ml), DIPEA (0,350 ml) y THF (2,5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 160 °C durante 1 hora. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (167 mg).
MS: [M+H1+ 355,0.
d) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-yodo-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H,2,3-tr¡azol-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡na (97 mg), 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (200 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (15 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,249 ml) y DME (1 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 1 hora, y luego se agitó a 120°C durante 20 minutos. El disolvente se destiló, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (59,0 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,72 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,14 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 207
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((2-met¡l-1.3-oxad¡azol-5-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 5-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2-met¡loxazol
Se añadió hidróxido de potasio (3,60 g) a una mezcla de 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (4,53 g), 5-(bromometil)-2-metiloxazol (3,76 g) y THF (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante una noche a 60 °C. Los insolubles se eliminaron por filtración a través de un filtro, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (2,030 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,32 (3H, s), 2,66 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,19 (1H, s), 8,41 (2H, d, J = 0,7 Hz).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((2-met¡l-1.3-oxad¡azol-5-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (203 mg), 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-2-metiloxazol (140 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (18 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,30 ml) y DME (3,0 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo), y el residuo se cristalizó en etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (78 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,34 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,21 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20-8,26 (2H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 208
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 6-bromo-2-met¡l-1-(p¡raz¡na-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se disolvió 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (600 mg) en THF (20 ml) a 60 °C, y se añadió hidróxido de potasio (476 mg) y 2-(bromometil)pirazina (490 mg). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano), y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (88,3 mg).
1H RMN (300 MHz, DIVISOR) 82,59 (3H, s), 5,71 (2H, s), 8,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 2,5, 1,6 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,82 (1H, d, J = 1,5 Hz).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-bromo-2-met¡l-1-(p¡raz¡na-2-¡lmetil)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (82 mg), 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (100 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (15,16 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,3 ml) y DME (3 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (45,9 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,66 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,73 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,57-8,62 (2H, m), 8,83 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Ejemplo 209
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 6-bromo-2-met¡l-1-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Se disolvió 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (700 mg) en THF (20 ml) a 60 °C, y se añadieron hidróxido de potasio (741 mg), yoduro de tetrabutilamonio (1829 mg) y clorhidrato de 2-(clorometil)pirimidina (599 mg). La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano), y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (199 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,50 (3H, s), 5,76 (2H, s), 7,45 (1H, t, J = 4,9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,76 (1H, s), 8,77 (1H, s).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-bromo-2-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (82 mg), 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1 -][1,2,4]triazina (100 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (15,16 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,3 ml) y DME (3 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (33,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,57 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,77 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 4,9 Hz), 8,01-8,11 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,79 (2H, d, J = 5,0 Hz).
Ejemplo 210
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 5-yodo-N3-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se añadió ácido acético (0,6 ml) a una solución de isonicotinaldehído (1,34 g) y 5-yodopiridin-2,3-diamina (2 g) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla se concentró, se añadió al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0 °C y se extrajo la mezcla con THF/acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se añadió borohidruro de sodio (0,644 g) a una solución del residuo en THF (30 ml)/metanol (3 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la mezcla de reacción a 0 °C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (933 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 84,35 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,76 (1H, t, J = 5,9 Hz), 5,81 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32-7,35 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,49-8,54 (2H, m).
b) 6-bromo-2-met¡l-1-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡na
Una mezcla de 5-yodo-N3-(piridin-4-ilmetil)piridin-2,3-diamina (917 mg), ácido acético (0,209 ml), DMAP (51,5 mg), anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (2,98 ml), DIPEA (0,982 ml) y THF (15 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 160 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano), y el sólido obtenido se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (606 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,51 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,49-8,57 (3H, m).
c) 6-(4-metox¡p¡rrolof2.1-f1f1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazof4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-yodo-2-met¡l-1-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡na (95 mg), 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- d¡oxaborolan-2-il)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (100 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (15.16 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,3 ml) y DME (3 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (46,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,58 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,20 (1H, s), 8,53-8,60 (3H, m).
Ejemplo 211
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 6-bromo-2-met¡l-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Se disolvió 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (600 mg) en THF (20 ml) a 60 °C, y se añadió hidróxido de potasio (635 mg) y 3-(bromometil)piridina (787 mg). La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano), y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (382 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,58 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,36 (1H, ddd, J = 7,9, 4,8, 0,8 Hz), 7,52 (1H, dt, J = 8,2, 1,9 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,49-8,55 (2H, m).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(pIr¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-bromo-2-metil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (82 mg), 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazina (100 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (15,16 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,3 ml) y DME (3 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (49,6 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,63 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,61 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,6, 4,5 Hz), 7,53-7,61 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, s), 8,52 (1H, dd, J = 4,7, 1,5 Hz), 8,56 (2H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo 212
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-11[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((5-met¡l-1.2-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 3-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-met¡l¡soxazol
Se añad¡ó h¡dróx¡do de potas¡o (1.081 g) a una mezcla de 6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (1.361 g). 3-(bromomet¡l)-5-met¡l¡soxazol (1.13 g) y THF (30 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó en atmósfera de n¡trógeno a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera saturada. luego se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano). y el res¡duo se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (0.819 g).
1H RMN (300 MHz. DIVISOR) 82.35 (3H. d. J = 0.8 Hz). 2.59 (3H. s). 5.58 (2H. s). 6.21 (1H. d. J = 0.8 Hz). 8.34 (1H. d. J = 2.2 Hz). 8.42 (1H. d. J = 2.2 Hz).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((5-met¡l-1.2-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (144 mg). 3-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-met¡l¡soxazol (100 mg). b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (22 mg). carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0.330 ml) y DME (2.0 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 40 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (metanol/acetato de et¡lo). y el res¡duo se lavó con acetato de et¡lo/heptano para obtener el compuesto del título (63.8 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.35 (3H. s). 2.64 (3H. s). 3.94 (3H. s). 5.59 (2H. s). 6.21 (1H. s). 7.07 (1H. d. J = 2.8 Hz). 8.07 (1H. d. J = 2.6 Hz). 8.16 (1H. d. J = 1.9 Hz). 8.23 (1H. s). 8.56 (1H. d. J = 1.7 Hz).
Ejemplo 213
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((2-met¡l-1.3-t¡azol-5-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 5-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2-met¡lt¡azol
Se añad¡ó h¡dróx¡do de potas¡o (0.709 g) a una mezcla de 6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (0.893 g). 5-(bromomet¡l)-2-met¡lt¡azol (0.809 g) y THF (20 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó en atmósfera de n¡trógeno a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera saturada. luego se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (0.0953 g).
1H RMN (300 MHz. CDCla) 82.67 (3H. s). 2.69-2.72 (3H. m). 5.40 (2H. s). 7.52 (1H. s). 7.73 (1H. d. J = 2.1 Hz). 8.55 (1H. d. J = 2.1 Hz).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1 -f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((2-met¡l-1.3-t¡azol-5-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (131 mg). 5-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2-met¡lt¡azol (95.3 mg). b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (20.0 mg). carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0.300 ml) y DME (2.0 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100°C durante 40 m¡nutos. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (metanol/acetato de et¡lo). y el res¡duo se lavó con acetato de et¡lo/heptano para obtener el compuesto del título (51.5 mg).1
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.57 (3H. s). 2.66 (3H. s). 3.95 (3H. s). 5.73 (2H. s). 7.05 (1H. d. J = 2.7 Hz). 7.76 (1H. s). 8.07 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.21-8.27 (2H. m). 8.55 (1H. d. J = 2.0 Hz).
Ejemplo 214
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((5-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 3-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-met¡l-1.2.4-oxad¡azol
Se añad¡ó h¡dróx¡do de potas¡o (1.270 g) a una mezcla de 6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (1.600 g). 3-(cloromet¡l)-5-met¡l-1.2.4-oxad¡azol (1 g). TbAI (2.79 g) y THF (10 ml) a 60°C. La mezcla se ag¡tó bajo una atmósfera de n¡trógeno a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se vert¡ó en agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (0.430 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,54 (3H, s), 2,60 (3H, s), 5,73 (2H, s), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2,1-11[1,2,41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetrairiet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡na (595 mg), 3-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol (420 mg), b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (45,8 mg), carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (2,045 ml) y DME (12 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 40 m¡nutos. La mezcla se vert¡ó en agua con h¡elo a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) para obtener un sól¡do. El sól¡do obten¡do se lavó con acetato de et¡lo/IPE para obtener el compuesto del título (171 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,55 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,73 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 215
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((3-met¡l-1.2-oxad¡azol-5-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na a) 5-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3-met¡l¡soxazol
Se añad¡ó h¡dróx¡do de potas¡o (1,588 g) a una soluc¡ón de 6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (2 g), 5-(bromomet¡l)-3-met¡l¡soxazol (1,8 g) y TBAI (3,48 g) en THF a 60°C. La mezcla se ag¡tó bajo una atmósfera de n¡trógeno a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con agua y una salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (hexano/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (0,89 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,18 (3H, s), 2,63 (3H, s), 5,71 (2H, s), 6,38 (1H, s), 8,40-8,42 (1H, m), 8,42-8,46 (1H, m).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((3-met¡l-1.2-oxad¡azol-5-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na Una mezcla de 5-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3-met¡l¡soxazol (644.5 mg), 4-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (502 mg), b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (129 mg), carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (1,825 ml) y DME (12 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo), y el res¡duo se cr¡stal¡zó en etanol/agua para obtener el compuesto del título (138 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,19 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,72 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,21-8,25 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 220
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((5-met¡l-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1pIr¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-met¡l-1,3.4-t¡ad¡azol
Se añad¡ó h¡dróx¡do de potas¡o (600 mg) a una mezcla de 6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (720 mg), 2-(cloromet¡l)-5-met¡l-1,3,4-t¡ad¡azol (550 mg), TBAI (1254 mg) y THF (10 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se vert¡ó en agua a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (182 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,62 (3H, s), 2,68 (3H, s), 6,00 (2H, s), 8,39-8,46 (2H, m).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(5-met¡l-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (100 mg), 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1 -¡l)met¡l)-5-met¡l-13,4-t¡ad¡azol (80 mg), b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (11 mg), carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0,250 ml) y DME (3 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 40 m¡nutos. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener un sólido. El sólido obtenido se cristalizó a partir de etanol/THF/heptano para obtener el compuesto del título (33,5 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,66 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,02 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,20-8,25 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 229
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((3-met¡l-1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na a) 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)aceton¡trilo
Una mezcla de tert-butóxido de potasio (11 g), 6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡na (20 g) y THF (200 ml) se agitó a 50 °C durante 30 minutos. A la mezcla se añadió gota a gota una solución de bromoacetonitrilo (7,00 ml) en THF (20 ml) a 50 °C. La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas, y luego se enfrió a 5 °C. La mezcla se diluyó con agua (100 ml), y se agitó a 5 °C durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (100 ml) y acetato de etilo (50 ml) para obtener un sólido (13,3 g). Una suspensión del sólido obtenido (13,3 g) en acetato de etilo (260 ml) se agitó a 70 °C durante 60 minutos. La suspensión se enfrió a 40 °C, y el precipitado se recogió por filtración, y se lavó con acetato de etilo (100 ml) para obtener el compuesto del título (7,52 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,66 (3H, s), 5,63 (2H, s), 8,45-8,47 (1H, m), 8,47-8,50 (1H, m).
b) 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)etanot¡oam¡da
Se añadió ácido fosforoditioico (3,00 ml) a una solución de 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetonitrilo (2,40 g) en THF (40 ml)/agua (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (2,150 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,50 (3H, s), 5,16 (2H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,51 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).
c) 5-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1pIr¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3-met¡l-1,2.4-t¡ad¡azol
Se añadió N.N-dimetilacetamida dimetilacetal (900 pL) a una suspensión de 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)etanotioamida (1,40 g) en acetonitrilo (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40°C durante 3 horas y luego se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite marrón. Se añadió piridina (1,00 ml) a una solución del aceite obtenido en metanol (10 mll a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos, y a continuación se añadió gota a gota a la mezcla una solución de ácido hidroxilamino-O-sulfónico (600 mg) en metanol (15 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con IPA y agua para obtener el compuesto del título (644 mg). El filtrado se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (660 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,51 (3H, s), 2,62 (3H, s), 6,08 (2H, s), 8,40-8,42 (1H, m), 8,43-8,45 (1H, m). d) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(3-met¡l-1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (1867 mg), 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)metil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol (550 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (57,1 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (2,54 ml) y DME (12 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 40 minutos. La mezcla se vertió en agua con hielo a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener un sólido. El sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (210 mg).1
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,54 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,11 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,15-8,28 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 230
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na a) Sal 6-bromo-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na di-TFA
Se disolvió 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (700 mg) en THF (20 ml) a 60 °C, y se añadieron KOH (742 mg), TBAI (123 mg) y clorhidrato de 4-(dorometN)-1-irietiMH-pirazol (663 mg) a 60 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/metanol), el sólido obtenido se fraccionó adicionalmente mediante HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene 0,1 % de TFA)), y la fracción se concentró para obtener el compuesto del título (305 mg).
MS: [M+H]+ 306,0.
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na Una mezcla de sal 6-bromo-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-1H-¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡na di-TFA (200 mg), 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (140 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (21 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,330 ml) y DME (1,5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 1 hora, y luego se agitó a 120 °C durante 20 minutos. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (90 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,68 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,32 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7.49 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 231
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na a) N-(2-am¡no-5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-carboxam¡da
Una mezcla de 5-bromopiridin-2,3-diamina (1,5 g), ácido 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (1,02 g), HATU (4,26 g), Et]N (3,4 ml) y DMF (16 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (0,663 g). El compuesto del título se utilizó para la reacción posterior sin purificarse más.
MS: [M+H]+ 297,0.
b) 5-bromo-N3-((1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Se añadió gota a gota un complejo BH3-THF (1M en solución de THF) (7,7 ml) a una solución de N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (662,7 mg) en THF (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 2 horas. La reacción se detuvo con agua a temperatura ambiente, y la mezcla se acidificó con HCl (1 N en solución acuosa). La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (348 mg).
MS: [M+H]+ 283,1.
c) 6-bromo-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 5-bromo-N3-((1-metil-1H,2,4-triazol-3-il)metil)piridin-2,3-diamina (348 mg), ácido acético (0,09 ml), DMAP (22 mg), anhídrido propilfosfónico (1.7 M en solución de acetato de etilo) (1,1 ml), DIPEA (0,43 ml) y THF (2,5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 160 °C durante 50 minutos. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (301 mg).
MS: [M+H]+ 307,0.
d) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na Una mezcla de 6-bromo-2-metil-1-((1-metil-1H,2,4-triazol-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (90 mg), 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (120 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (18 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,285 ml) y DME (1,5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el sólido obtenido se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (45,0 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,68 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,22 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 237
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 5-yodo-N3-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se añadió ácido acético (0,657 ml) a una solución de picolinaldehído (0,476 ml) y 5-bromopiridin-2,3-diamina (1,07 g) en THF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para obtener un residuo. A una solución del residuo en metanol (10 ml) se añadió borohidruro de sodio (0,431 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano/metanol) para obtener el compuesto del título (0,26 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,37 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,72-5,90 (3H, m), 6,63 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,28 (1H, ddd, J = 7.5, 4,8, 1,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,77 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,51-8,58 (1H, m). b) 6-bromo-2-met¡l-1-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazof4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 5-yodo-N3-(piridin-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina (0,26 g), ácido acético (0,055 ml), DMAP (4,87 mg), anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (0,703 ml), DIPEA (0,278 ml) y THF (3 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 180 °C durante 4 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,154 g).
1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) 82,56 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,27-7,39 (2H, m), 7,81 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,45-8,50 (2H, m).
c) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-yodo-2-met¡l-1-(p¡r¡d¡n-2-¡lmetil)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (1536 mg), 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (127 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (31,1 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,439 ml) y DME (2 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el residuo se cristalizó en etanol/agua para obtener el compuesto del título (74,2 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,63 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,29-7,37 (2H, m), 7,82 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,20 (1H, s), 8,49-8,53 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 242
1-((5-(d¡fluoromet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-blpiridina
a) 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetato de metilo
Una mezcla de tert-butóxido de potasio (11,1 g), 6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridina (20,0 g) y THF (200 ml) se agitó a 50 °C durante 20 minutos. Se añadió a la mezcla 2-bromoacetato de metilo (17,4 g). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se detuvo con ácido acético/agua (1/10) a 0 °C, y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml). El precipitado se recogió por filtración y el sólido obtenido se lavó con agua (100 ml) y acetato de etilo (50 ml) para obtener el compuesto del título (13,10 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,52 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,27 (2H, s), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b) 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetoh¡draz¡da
Una suspensión de 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetato de metilo (6,43 g) en etanol (130 ml)/agua (13 ml) se agitó a 70 °C durante 10 minutos. Se añadió a la mezcla monohidrato de hidracina (10 ml), y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora, y luego se agitó a 0 °C durante 2 horas. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con etanol (30 ml para obtener el compuesto del título (5,17 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,53 (3H, s), 4,36 (2H, brs), 4,87 (2H, s), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,49 (1H, brs).
c) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-1,3.4-oxad¡azol
Se añadió anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (8,0 ml) a una suspensión de trietilamina (3,00 ml), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetohidrazida (1,70 g) y ácido difluoroacético (500 pl) en acetato de etilo (55 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 20 minutos y luego se agitó bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 60 minutos. Los insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener un sólido. El sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (0,730 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,63 (3H, s), 5,99 (2H, s), 7,19-7,73 (1H, m), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).
d) 1-((5-(d¡fluoromet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-blpiridina
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (900 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)metil)-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (305 mg) bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (30 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (850 pl) y DME (8 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 1 hora. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para obtener un sólido. El sólido obtenido se cristalizó en etanol/agua para obtener el compuesto del título (88 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,67 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,02 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,25-7,69 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,21-8,25 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 243
1- ((5-(1.1-d¡fluoroet¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-blpiridina
a) 3-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1.1-d¡fluoroet¡l)-1.2.4-oxad¡azol
Se añadió carbonato de sodio (1,266 g) a una mezcla de monocloruro de hidroxilamina (0,850 g) y agua (5,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió a la mezcla una mezcla de 2- (6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetonitrilo (2,00 g) y etanol (30 ml), y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con agua. Los insolubles se recogieron por filtración y se lavaron con IPE para obtener un sólido marrón (1,589 g) como 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N'-hidroxiactimidamida. El sólido obtenido (500 mg) se añadió a una mezcla de DIEA (0,867 ml), ácido 2,2-difluoropropanoico (140 mg), anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (1,477 ml) y acetato de etilo (4 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (77 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,14 (3H, t, J = 19,8 Hz), 2,62 (3H, s), 5,88 (2H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,1 Hz).
b) 1-((5-(1.1-d¡fluoroet¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-blpiridina
Una mezcla de 3-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1,1-d¡fluoroet¡l)-1,2,4-oxad¡azol (77,0 mg), 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (99 mg) bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (15 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0.20 ml) y DME (2,0 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo), y el residuo se cristalizó en etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (19,00 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 52,14 (3H, t, J = 19,8 Hz), 2,67 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5.90 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20-8,25 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 250
6-(4-metox¡p¡rrolo[2,1-11[1,2,41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((5-(tr¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-blpiridina
a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazof4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1,3.4-oxad¡azol
Una mezcla de tert-butóx¡do de potas¡o (2,80 g), 6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (5,00 g) y THF (60 ml) se ag¡tó a 45°C durante 30 m¡nutos. A la mezcla se añad¡eron TBAI (8,71 g) y 2-(cloromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol (5,00 g), y la mezcla resultante se ag¡tó a 45 °C durante 1 hora. La mezcla se neutral¡zó con ác¡do acét¡co acuoso y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,094 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,64 (3H, s), 6,00 (2H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((5-(tr¡fluoromet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (100 mg), 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1,3,4-oxad¡azol (94 mg) b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (10 mg), carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (250 pL) y DME (4 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 40 m¡nutos. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) para obtener un sól¡do. El sól¡do obten¡do se cr¡stal¡zó en acetato de et¡lo/etanol/heptano para obtener el compuesto del título (18,50 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,68 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,02 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,19-8,27 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 252
1-((5-et¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1pIr¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-et¡l-1,3.4-oxad¡azol
Una soluc¡ón de 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetato de tert-but¡lo (580 mg) en TFA (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. A una soluc¡ón del res¡duo en acetato de et¡lo (6 ml) se añad¡eron TEA (1,239 ml), prop¡onoh¡draz¡da (220 mg) y anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en soluc¡ón de acetato de et¡lo) (3,70 ml) a temperatura amb¡ente, y la mezcla se ag¡tó durante la noche a 80 °C, y se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 150°C durante 2 horas. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (325 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 5,86 (2H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b) 1-((5-et¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-et¡l-1,3,4-oxad¡azol (100 mg), 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (149 mg), b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (Il) (22 mg), carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0.24 ml) y DME (2,0 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/acetato de hexano y metanol/acetato de et¡lo), y el res¡duo se cr¡stal¡zó en etanol/acetato de et¡lo/heptano para obtener el compuesto del título (66,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,78-2,89 (2H, m), 3,97 (3H, s), 5,88 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo 253 (Referencia)
1-((5-cIclopropIl-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-c¡cloprop¡l-1,3.4-oxad¡azol
Una solución de 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetato de tert-butilo (500 mg) en TFA (5,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo en acetato de etilo (2 ml) se añadieron TEA (1,068 ml), ciclopropanecarbohidrazida (220 mg) y anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (3,19 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 2 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (61,2 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 80,92-0,99 (2H, m), 1,07-1,15 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,60 (3H, s), 5,80 (2H, s), 8,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b)_______ 1-((5-c¡cloprop¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-blpiridina
Una mezcla de 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-c¡cloprop¡l-1,3,4-oxad¡azol (61,2 mg), 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡na (88 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (13 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,15 ml) y DME (2,0 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/acetato de hexano y metanol/acetato de etilo), y el residuo se cristalizó en etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (28,0 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 80,91-1,00 (2H, m), 1,04-1,16 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,65 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5.83 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 267
1-((5-¡sopropIl-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1pIr¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-¡sopropIl-1,3.4-oxad¡azol
Una mezcla de ácido isobutírico (180 pL), TEA (1,10 ml), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetohidrazida (450 mg), anhídrido propilfosfónico (50% en solución de acetato de etilo) (3,30 ml) y acetato de etilo (2,0 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (337 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 81,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,61 (3H, s), 3,10-3,24 (1H, m), 5,86 (2H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b) 1-((5-¡sopropIl-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na Una mezcla de 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)metil)-5-isopropil-1,3,4-oxadiazol (100 mg), 4-metoxi-5-(4,4,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (143 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (20 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,24 ml) y DME (2,0 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo), y el residuo se cristalizó en etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (61,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,66 (3H, s), 3,12-3,23 (1H, m), 3,96 (3H, s), 5,88 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz). Ejemplo 268 (Referencia)
1-((5-c¡clobut¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-c¡clobut¡l-1,3.4-oxad¡azol
Una mezcla de ácido ciclobutanocarboxílico (130 pl), TEA (0,73 ml), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetohidrazida (300 mg), anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (2,10 ml) y acetato de etilo (2,0 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el residuo se lavó con acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (210 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,02 (2H, s), 2,20-2,41 (4H, m), 2,61 (3H, s), 3,67-3,82 (1H, m), 5,85 (2H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b) 1-((5-c¡clobut¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-11[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-c¡clobut¡l-1.3.4-oxad¡azol (100 mg). 4-metox¡-5- (4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2.1-f][1.2.41tr¡az¡na (138 mg). b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (2o mg). carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0.24 ml) y DME (2.0 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano y metanol/acetato de et¡lo). y el res¡duo se cr¡stal¡zó en etanol/acetato de et¡lo/heptano para obtener el compuesto del título (67.1 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 8 1.84-2.11 (2H. m). 2.21-2.39 (4H. m). 2.66 (3H. s). 3.66-3.82 (1H. m). 3.96 (3H. s).
5.88 (2H. s). 7.06 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.07 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.20 (1H. d. J = 2.1 Hz). 8.23 (1H. s). 8.58 (1H. d. J = 2.1 Hz).
Ejemplo 269 (Referencia)
1-((5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(3.3-d¡fluoroc¡clobutíl¡co)-1.3.4-oxad¡azol
Una mezcla de ác¡do 3.3-d¡fluoroc¡clobutanocarboxíl¡co (180 mg). TEA (0.73 ml). 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetoh¡draz¡da (300 mg). anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en soluc¡ón de acetato de et¡lo) (2.10 ml) y acetato de et¡lo (2.0 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 150 °C durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (209 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.62 (3H. s). 2.83-3.21 (4H. m). 3.62-3.80 (1H. m). 5.86 (2H. s). 8.36 (1H. d. J = 2.2 Hz). 8.44 (1H. d. J = 2.2 Hz).
b) ______ 1-((5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(3.3-d¡fluoroc¡clobutíl¡co)-1.3.4-oxad¡azol (100 mg). 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (315 mg) b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (20 mg). carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0.20 ml) y DME (2.0 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano y metanol/acetato de et¡lo). y el res¡duo se cr¡stal¡zó en etanol/acetato de et¡lo/heptano para obtener el compuesto del título (61.1 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.67 (3H. s). 2.85-3.17 (4H. m). 3.72 (1H. d. J = 7.9 Hz). 3.97 (3H. s). 5.89 (2H. s).
7.06 (1H. d. J = 2.8 Hz). 8.07 (1H. d. J = 2.8 Hz). 8.21 (1H. d. J = 2.1 Hz). 8.23 (1H. s). 8.58 (1H. d. J = 2.1 Hz).
Ejemplo 273 (Referencia)
6- (4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-1.2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 6-bromo-1.2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se añad¡ó h¡dróx¡do de potas¡o (15.88 g) a una soluc¡ón de 6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (15 g) y yodometano (5.31 ml) en THF (150 ml) a temperatura amb¡ente. En atmósfera de n¡trógeno. la mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en ác¡do clorhídr¡co (1N en soluc¡ón acuosa) a temperatura amb¡ente. y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (8.3 g).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.57 (3H. s). 3.75 (3H. s). 8.29 (1H. d. J = 2.26 Hz). 8.37 (1H. d. J = 2.26 Hz).
b) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-1.2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 6-bromo-1.2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (70 mg). 4-metox¡-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (135 mg). b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (10.41 mg). carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0.464 ml) y DME (12 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 40 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua con h¡elo a temperatura amb¡ente y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con agua y una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el residuo se lavó con acetato de etilo/IPE para obtener el compuesto del título (27 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,60 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,99-8,12 (2H, m), 8,23 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 274
1-((5-(1.1-(d¡fluoroet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-blpiridina
a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1.1-d¡fluoroet¡l)-1.3.4-oxadiazol
Se añadió anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (2,57 ml) a una suspensión de trietilamina (0,859 ml), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetohidrazida (350 mg) y ácido 2,2-difluoropropanoico (200 mg) en acetato de etilo (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 30 minutos. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (135 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,15 (3H, t, J = 19,5 Hz), 2,63 (3H, s), 5,97 (2H, s), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b) 1-((5-(1.1-d¡fluoroet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-blpiridina
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (135 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)metil)-5-(1,1-difluoroetil)-1,3,4-oxadiazol (130 mg) bis (di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (15 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (300 pl) y DME (4 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 40 minutos. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para obtener un sólido. El sólido se purificó por HPLC preparativa (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene hidrogenocarbonato de amonio 10 mM)), y la fracción objetivo se concentró bajo presión reducida, y luego se cristalizó en etanol/agua para obtener el compuesto del título (38,8 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,15 (3H, t, J = 19,5 Hz), 2,67 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,01 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 276 (Referencia)
1- ((5-(2.2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2,1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(2.2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)-1,3.4-oxad¡azol
Se añadió anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (2,200 ml) a una suspensión de trietilamina (0,736 ml), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetohidrazida (300 mg) y ácido 2,2-difluorociclopropanocarboxílico (150 mg) en acetato de etilo (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 30 minutos. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (230 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,04-2,23 (1H, m), 2,25-2,44 (1H, m), 2,61 (3H, s), 3,41-3,60 (1H, m), 5,89 (2H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,1 Hz).
b) _____ 1-((5-(2.2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2,1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (550 mg), 2-((6-bromo-2- metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)metil)-5-(2,2-difluorociclopropil)-1,3,4-oxadiazol (220 mg) bis (di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (20 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (300 pL) y DME (4 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 40 minutos. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexame y metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (98 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,09-2,23 (1H, m), 2,28-2,39 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,42-3,57 (1H, m), 3,96 (3H, s), 5,92 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 277
1-((5-(2-fluoropropan-2-¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-blpiridina
a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(2-fluoropropan-2-¡l)-1.3.4-oxad¡azol
Se añad¡ó anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en soluc¡ón de acetato de et¡lo) (2.200 ml) a una suspens¡ón de tr¡et¡lam¡na (0.736 ml). 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetoh¡draz¡da (300 mg) y ác¡do 2-fluoro-2-met¡lpropano¡co (127 mg) en acetato de et¡lo (6 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 130 °C durante 30 m¡nutos. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (224 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 81.79 (6H. d. J = 21.9 Hz). 2.62 (3H. s). 5.93 (2H. s). 8.39 (1H. d. J = 2.2 Hz). 8.45 (1H. d. J = 2.2 Hz).
b)_________ 1-((5-(2-fluoropropan-2-¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (300 mg). 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(2-fluoropropan-2-¡l)-1.3.4-oxad¡azol (110 mg) b¡s (d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (10 mg). carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (300 pL) y DME (4 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 40 m¡nutos. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano y metanol/acetato de et¡lo) para obtener un sól¡do. El sól¡do obten¡do se cr¡stal¡zó en acetato de et¡lo/etanol/heptano para obtener el compuesto del título (47.0 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 81.78 (6H. d. J = 21.9 Hz). 2.67 (3H. s). 3.95 (3H. s). 5.97 (2H. s). 7.05 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.07 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.18-8.27 (2H. m). 8.59 (1H. d. J = 2.0 Hz).
Ejemplo 279
1-((5-(1-fluoroet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1-fluoroet¡l)-1.3.4-oxad¡azol
Una mezcla de ác¡do 2-fluoropropano¡co (137 mg). Et3N (0.86 ml). anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en soluc¡ón de acetato de et¡lo) (2.2 ml). 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetoh¡draz¡da (350 mg) y acetato de et¡lo (2.0 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 135 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título (188 mg). MS: [M+H1+ 340.0.
b) ____1-((5-(1-fluoroet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1-fluoroet¡l)-1.3.4-oxad¡azol (186 mg). 4-metox¡-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2.1-f][1.2.41tr¡az¡na (500 mg) b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (30 mg). carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0.478 ml) y DME (2.5 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (hexano/acetato de et¡lo). y el sól¡do obten¡do se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (80 mg).
1H RMN(300 MHz. DMSO-d6) 81.60-1.81 (3H. m). 2.67 (3H. s). 3.96 (3H. s). 5.85-6.13 (3H. m). 7.06 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.07 (1H. d. J = 2.8 Hz). 8.18-8.27 (2H. m). 8.59 (1H. d. J = 2.1 Hz).
Ejemplo 280
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(1.2.3-t¡azol-4-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) N-(2-am¡no-5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-1.2.3-t¡ad¡azol-4-carboxam¡da
Una mezcla de 5-bromop¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (723 mg). ác¡do 1.2.3-t¡ad¡azol-4-carboxíl¡co (500 mg). HATU (2050 mg). Et3N (1.6 ml) y DMF (8 ml) se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (754 mg). El compuesto del título se utilizó para la reacción posterior sin purificarse más.
MS: [M+H]+ 299,9.
b) N3-((1.2.3-t¡ad¡azol-4-¡l)met¡l)-5-bromop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se añadió gota a gota un complejo BH3-THF (1M en solución de THF) (10 ml) a una solución de N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-1,2.3-tiadiazol-4-carboxamida (754 mg) en THF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 2 horas. La reacción se detuvo con agua a temperatura ambiente. y la mezcla se acidificó con HCl (1 N en solución acuosa). La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente. y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (135 mg).
MS: [M+H]+ 286.2.
c) 4-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3-t¡ad¡azol
Una mezcla de N3-((1.2.3-tiadiazol-4-il)metil)-5-bromopiridin-2.3-diamina (135 mg). ácido acético (0.045 ml). DMAP (8 mg). anhídrido propilfosfónico (1.7 M en solución de acetato de etilo) (0.505 ml). DIPEA (0.164 ml) y THF (1.5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 50 minutos. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (90 mg).
MS: [M+H1+ 309.9.
d) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(1.2.3-t¡azol-4-ilmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 4-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4.5-b1piridin-1-il)metil)-1.2.3-tiadiazol (89 mg). 4-metoxi-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2.1-f][1.2.41triazina (317 mg). bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (19 mg). carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0.30 ml) y DME (1.5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo). y el sólido obtenido se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (32.0 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.75 (3H. s). 3.92 (3H. s). 6.01 (2H. s). 7.05 (1H. d. J = 2.8 Hz). 8.06 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.22 (1H. s). 8.27 (1H. d. J = 2.1 Hz). 8.55 (1H. d. J = 2.0 Hz). 9.29 (1H. s).
Ejemplo 281
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-1.3.4-oxadiazol-2-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1piridina
a) N'-(2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acet¡l)-3.3.3-trifluoropropanoh¡draz¡da
Se añadió cloruro de 3.3.3-trifluoropropanoilo (185 mg) a una solución de 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4.5-b1piridin-1- il)acetohidrazida (300 mg) en DMA (3 ml) a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (370 mg).
MS: [M+H1+ 393.9.
b) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoroetil)-1.3.4-oxad¡azol
Se añadió pTsCl (470 mg) a una mezcla de TEA (600 pl). monohidrocloruro de trimetilamina (198 mg). N'-(2-(6-bromo-2- metil-1H-imidazo[4.5-b1piridin-1-il)acetil)-3.3.3-trifluoropropanohidrazida (369.9 mg) y acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexame y metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (210 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 82.61 (3H. s). 4.32 (2H. d. J = 10.6 Hz). 5.95 (2H. s). 8.37 (1H. d. J = 2.2 Hz). 8.45 (1H. d. J = 2.2 Hz).
c) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-((5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-1.3.4-oxadiazol-2-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazo[4.5-b1piridina
Una mezcla de 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4-oxadiazol (210 mg), 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (676 mg) bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)didoropaladio (II) (20 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,40 ml) y DME (4,0 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo), y el residuo se cristalizó en etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (49,6 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 82,66 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,27-4,41 (2H, m), 5,98 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 282
6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(1.2.3-t¡azol-5-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
a) N-(2-am¡no-5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-1,2.3-t¡ad¡azol-5-carboxam¡da
Se añadió TEA (2,4 ml) a una mezcla de 5-bromopiridin-2,3-diamina (1,08 g), ácido 1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico (760 mg), HATU (2,93 g) y DMF (12 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,900 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 86,36 (2H, s), 7,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,49 (1H, s), 10,34 (1H, s).
b) N3-((1.2.3-t¡ad¡azol-5-¡l)met¡l)-5-bromop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se añadió un complejo borano-THF (1,0 M) (10 ml) a una mezcla de N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (0,90 g) y THF (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió metanol y ácido clorhídrico (1N) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se vertió en una solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,330 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 84,83 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,77 (2H, s), 5,96 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,92 (1H, s).
c) 5-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1pIr¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2.3-t¡ad¡azol
Una mezcla de ácido acético (130 pl), DMAP (5,0 mg), DIEA (0,403 ml), N3-((1,2,3-tiadiazol-5-il)metil)-5-bromopiridin-2,3-diamina (330 mg), anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (1,2 ml) y THF (6,0 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 1 hora. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexame y metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (220 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,61 (3H, s), 6,04 (2H, d, J = 0,7 Hz), 8,44 (2H, d, J = 1,3 Hz), 8,90 (1H, s).
d) 6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1-(1.2.3-t¡azol-5-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 5-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)metil)-1,2,3-tiadiazol (210 mg), 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (820 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (40 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,45 ml) y DME (4,0 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 50 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol/acetato de etilo), y el residuo se cristalizó en etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (49,6 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,66 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,08 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20-8,23 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,92 (1H, s).
Ejemplo 283 (Referencia)
1-((5-(1-fluoroc¡cloprop¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1pirid¡na
a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1-fluoroc¡cloprop¡l)-1.3.4-oxad¡azol
Se añad¡ó anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en soluc¡ón de acetato de et¡lo) (0.917 ml) a una suspens¡ón de tr¡et¡lam¡na (0.307 ml). 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetoh¡draz¡da (125 mg) y ác¡do 1-fluoroc¡clopropanocarboxíl¡co (50 mg) en acetato de et¡lo (2 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 150 °C durante 30 m¡nutos. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (84 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 81.32-1.44 (2H. m). 1.61-1.77 (2H. m). 2.62 (3H. s). 5.90 (2H. s). 8.38 (1H. d. J = 2.2 Hz). 8.44 (1H. d. J = 2.2 Hz).
b) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1-fluoroc¡cloprop¡l)-1.3.4-oxad¡azol
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2.1-f][1.2.41tr¡az¡na (245 mg). 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1-fluoroc¡cloprop¡l)-1.3.4-oxad¡azol (84 mg) b¡s (d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (20 mg). carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (220 pL) y DME (4 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 40 m¡nutos. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano y metanol/acetato de et¡lo) para obtener un sól¡do. El sól¡do obten¡do se lavó con acetato de et¡lo/hexano para obtener el compuesto del título (32.0 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 8 1.31-1.45 (2H. m). 1.61-1.76 (2H. m). 2.66 (3H. s). 3.97 (3H. s). 5.93 (2H. s). 7.06 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.07 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.20-8.27 (2H. m). 8.59 (1H. d. J = 2.1 Hz).
Ejemplo 284 (Referencia)
1- ((5-(1-fluoroc¡clobut¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1-fluoroc¡clobutíl¡co)-1.3.4-oxad¡azol
Se añad¡ó anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en soluc¡ón de acetato de et¡lo) (0.917 ml) a una suspens¡ón de tr¡et¡lam¡na (0.307 ml). 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetoh¡draz¡da (125 mg) y ác¡do 1-fluoroc¡clobutanocarboxíl¡co (50 mg) en acetato de et¡lo (2 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 150 °C durante 30 m¡nutos. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano) para obtener el compuesto del título (101 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 8 1.57-1.76 (1H. m). 1.86-2.04 (1H. m). 2.57-2.77 (7H. m). 5.93 (2H. s). 8.39 (1H. d. J = 2.2 Hz). 8.45 (1H. d. J = 2.2 Hz).
b) 1-((5-(1-fluoroc¡clobut¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (283 mg). 2-((6-bromo-2- met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1-fluoroc¡clobut¡l)-1.3.4-oxad¡azol (101 mg) b¡s (d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (10 mg). carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (250 pL) y DME (4 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 40 m¡nutos. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano y metanol/acetato de et¡lo) para obtener un sól¡do. El sól¡do obten¡do se lavó con acetato de et¡lo/hexano para obtener el compuesto del título (42.0 mg).
1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) 8 1.55-1.76 (1H. m). 1.84-2.05 (1H. m). 2.58-2.76 (7H. m). 3.95 (3H. s). 5.96 (2H. s).
7.05 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.07 (1H. d. J = 2.7 Hz). 8.19-8.27 (2H. m). 8.59 (1H. d. J = 2.0 Hz).
Ejemplo 286
1-((5-((1R)-1-fluoroet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (¡sómero ópt¡co)
a) 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1-fluoroet¡l)-1.3.4-oxad¡azol
Se añad¡ó anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en soluc¡ón de acetato de et¡lo) (6.0 ml) a una mezcla de ác¡do 2-fluoroprop¡ón¡co (0.58 ml). DIEA (3.0 ml). 2-(6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetoh¡draz¡da (1.33 g) y acetato de et¡lo (40 ml) a temperatura amb¡ente. y la mezcla resultante se ag¡tó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se ag¡tó bajo rad¡ac¡ón de m¡croondas a 140 °C durante 2.5 horas. Los ¡nsolubles se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón a través de un f¡ltro. y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (metanol/acetato de et¡lo). y se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (0.644 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 51,64-1,77 (3H, m), 2,62 (3H, s), 5,86-6,12 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz).
b) ____1-((5-(1-fluoroet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2,1-f1[1,2,41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-blpiridina
Una mezcla de 2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1-fluoroet¡l)-1,3,4-oxad¡azol (186 mg), 4-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,41tr¡az¡na (500 mg), b¡s(d¡-tert-but¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡doropalad¡o (II) (30 mg), carbonato de ces¡o (2 M en soluc¡ón acuosa) (0,478 ml) y DME (2,5 ml) se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce NH (acetato de et¡lo/hexano), y el res¡duo se lavó con IPE para obtener el compuesto del título (80 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,56-1,86 (3H, m), 2,67 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,98 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,19-8,35 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).
c) 1-((5-((1R)-1-fluoroet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (¡sómero ópt¡co)
Un racemato de 1-((5-(1-fluoroet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2,1-f1[1,2,41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (66,5 mg) se fracc¡onó por SFC (columna: CHIRALPa K ASH (LA005) 20 * 250 mm, 5 pm, fase móv¡l: CO2/metanol=800/200), y un compuesto con un t¡empo de retenc¡ón menor se cr¡stal¡zó con etanol/acetato de et¡lo/heptano para obtener el compuesto del título (12,8 mg).
1H RMN (300 MHz, CDC3 51,72-1,89 (3H, m), 2,84 (3H, s), 4,06 (3H, s), 5,57 (2H, s), 5,61-5,87 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Otro proced¡m¡ento para produc¡r 1-((5-((1R)-1-fluoroet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2,1-f1[1,2,41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na monoh¡dratada (¡dént¡co al compuesto del título del Ejemplo 286) se muestra a cont¡nuac¡ón.
a) Ác¡do (4-metox¡p¡rrolo[2,1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)borón¡co
A una soluc¡ón de 5-bromo-4-metox¡p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na (60 g) y 2-¡sopropox¡-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (243 ml) en THF (3000 ml) se añad¡ó gota a gota n-but¡l¡t¡o (1,6 M en soluc¡ón de hexano) (411 ml) bajo una atmósfera de argón a -78 °C a -60 °C durante 45 m¡nutos. La mezcla se ag¡tó entre -70 °C y -60 °C durante 30 m¡nutos bajo una atmósfera de argón. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó agua (140 ml) y ác¡do clorhídr¡co (2 N en soluc¡ón acuosa) (600 ml), y la mezcla se calentó a temperatura amb¡ente. La capa acuosa se extrajo con acetato de ¡soprop¡lo. La capa orgán¡ca se extrajo ¡nversamente con una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 2N (700 ml) y agua (300 ml). La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con ác¡do clorhídr¡co (2N en soluc¡ón acuosa) (7100 ml) a 10 °C, y la suspens¡ón se f¡ltró. El res¡duo obten¡do se lavó con agua para obtener el compuesto del título (40,5 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 54,13 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (2H, s), 7,94 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,24 (1H, s).
b) Ác¡do (R)-2-fluoropropano¡co
El 2-fluoropropanoato de (R)-Et¡lo (95 g) se suspend¡ó en ác¡do sulfúr¡co al 10 % (950 ml), y se calentó y reflujo durante 3 horas. Después de enfr¡ar, se añad¡ó cloruro de sod¡o para saturar la capa acuosa, y la capa acuosa se extrajo con t-but¡l met¡l éter (900 ml * 4). La capa orgán¡ca obten¡da se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título (124 g, que contenía t-but¡l met¡l éter).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,35-1,56 (3H, m), 4,91-5,21 (1H, m), 13,19 (1H, brs).
c) (S)-2-am¡no-3-fen¡lpropano-1-ol (R)-2-fluoropropanoato
A una soluc¡ón de (S)-2-am¡no-3-fen¡lpropan-1-ol (119 g) en etanol (360 ml) y aceton¡tr¡lo (1090 ml) se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de ác¡do (R)-2-fluoropropano¡co (72,7 g) en aceton¡tr¡lo (1090 ml) a 65 °C a 70° C. La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 1 hora, y se s¡gu¡ó ag¡tando a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Los cr¡stales prec¡p¡tados se recog¡eron por f¡ltrac¡ón y se lavaron con aceton¡tr¡lo (500 ml) para obtener cr¡stales blancos (170 g). Los cr¡stales obten¡dos (140 g) se d¡solv¡eron en etanol (700 ml) a 60 °C, y a la soluc¡ón se añad¡ó aceton¡tr¡lo (4200 ml) a 58 °C a 65 °C. La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante toda la noche a temperatura amb¡ente. El sól¡do obten¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se lavó con aceton¡tr¡lo para obtener el compuesto del título (109 g).
d) (R)-2-((6-bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1pIr¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(1-fluoroet¡l)-1,3.4-oxad¡azol
Se disolvió (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol (R)-2-fluoropropanoato (109 g) se disolvió en ácido clorhídrico (1N en solución acuosa) (1500 ml) y una salmuera saturada (1500 ml), y la solución se extrajo con t-butilmetiléter (1000 ml * 4). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite incoloro. Se añadió anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (419 ml) a una suspensión del aceite obtenido, 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (100 g), DIPEA (246 ml) y acetato de butilo (3000 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos, se añadió a la mezcla anhídrido propilfosfónico (50% en solución de acetato de etilo) (210 ml), y la mezcla resultante se calentó y reflujó durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se añadió a la mezcla una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3000 ml) y se eliminaron los insolubles. La capa líquida se extrajo dos veces con acetato de etilo (1500 ml * 2), y la capa orgánica se lavó con agua y una salmuera saturada. La capa orgánica se purificó con gel de sílice NH (acetato de etilo). El residuo se concentró bajo presión reducida y el sólido obtenido se lavó con IPE (3000 ml) para obtener el compuesto del título (57,8 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 81,62-1,79 (3H, m), 2,62 (3H, s), 5,83-6,14 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,9 Hz).
e) monohidrato de 1-((5-((1R)-1-fluoroet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2,1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Una mezcla de ácido (4-metox¡p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]triaz¡n-5-¡l)borón¡co (79 g), (R)-2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1 -il)metil)-5-(1-fluoroetil)-1,3,4-oxadiazol (100 g), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (2.00 g), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (295 ml) y DME (2000 ml) se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 50 °C y se diluyó con THF (1000 ml). La mezcla se vertió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (1600 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1000 ml * 3). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de amoníaco al 5 % (1600 ml * 2) y una salmuera saturada (1600 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo. Se añadió gel de sílice NH (2400 g) a una solución del sólido obtenido en THF (8000 ml) y agua (200 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se retiraron los insolubles y se lavaron con THF (15 L). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo. El sólido obtenido se lavó con t-butil metil éter para obtener cristales de color amarillo pálido (98 g). Una mezcla de los cristales obtenidos (115 g), carbón activado (Ecosorb) (33 g), etanol/agua = 9/1 (2200 ml) y agua (1100 ml) se agitó a 55 °C durante 1 hora. Se eliminaron los insolubles y se lavaron con etanol (550 ml). La solución obtenida se diluyó con agua (1600 ml) a 55°C, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 5 °C y luego se agitó durante 3 horas. El sólido obtenido se recogió por filtración y se lavó con etanol/agua = 1/1 (1000 ml) para obtener el compuesto del título (88 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 81,60-1,83 (3H, m), 2,67 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,83-6,19 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,17-8,30 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 287
1-((5-((1S)-1-fluoroet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-blpiridina (isómero óptico)
Un racemato de 1-((5-(1-fluoroet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡na (66,5 mg) se fraccionó por SFC (columna: CHIRALPAK As H (LA005) 20 * 50 mm, 5 pm, fase móvil: CO2/metanol=800/200), y un compuesto con un mayor tiempo de retención se cristalizó con etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (15,7 mg).
1H RMN (300 MHz, CDC3 81,72-1,87 (3H, m), 2,84 (3H, s), 4,06 (3H, s), 5,57 (2H, s), 5,62-5,87 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,07 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo 288
1-((5-(d¡fluoromet¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-6-(4-metox¡p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-5-¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
a) 4-metox¡-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rrolo[1.2-b1p¡r¡daz¡na
Se añadió gota a gota n-butilitio (1,6 M en solución de hexano) (4,5 ml) a una solución de 5-bromo-4-metoxipirrolo[1,2-b] piridazina (1,20 g) en THF (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 minutos y a continuación se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,8 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,707 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,28 (12H, s), 3,94 (3H, s), 6,30 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,5 Hz).
b)_______1-((5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoxipirrolo[1,2-blpiridazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-blpiridina
Una mezcla de 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-b]piridazina (91 mg), 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (120 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (11 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (0,350 ml) y DME (3 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 40 minutos. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para obtener un sólido. El sólido obtenido se cristalizó a partir de etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (57 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,65 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,00 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,21-7,70 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,04-8,13 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 289
1- ((5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoxipirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-blpiridina
a) 2-((6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1 -il)metil)-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol
Una mezcla de trietilamina (4,00 ml), ácido difluoroacético (0,50 ml), anhídrido propilfosfónico (50 % en solución de acetato de etilo) (10,00 ml), 2-(6-bromo-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetohidrazida (1,72 g), pentasulfuro de difósforo (3,33 g) y acetato de etilo (50 ml) se calentó durante la noche a 80 ° C. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo). El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (0,711 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,63 (3H, s), 6,15 (2H, s), 7,33-7,78 (1H, m), 8,41-8,50 (2H, m).
b) ___ 1-((5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoxipirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (430 mg), 2-((6-bromo-2- metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol (150 mg) bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (25 mg), carbonato de cesio (2 M en solución acuosa) (500 ^L) y DME (10 ml) se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 2 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para obtener un sólido. El sólido obtenido se lavó con etanol/acetato de etilo/heptano para obtener el compuesto del título (48,0 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,68 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,18 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,34-7,78 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,22 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Los compuestos de los ejemplos 2 a 6, 8 y 9, 11, 14 a 16, 18 y 19, 25 y 26, 29 y 30, 36 y 37, 40 a 43, 45 a 47, 49 a 67, 69 a 78, 80 y 81, 83 a 95, 97, 99 a 101, 103 y 104, 106 a 109, 111 a 133, 135 a 155, 157, 163 a 174, 177 y 178, 180 a 185, 187 a 190, 192, 194 a 198, 200 a 202, 216 a 219, 221 a 228, 232 a 236, 238 a 241,244 a 249, 251,254 a 266, 270 a 272, 275, 278, 285 y 290 de la tabla siguiente se produjeron de acuerdo con los procedimientos mostrados en los ejemplos descritos anteriormente, o procedimientos similares (de estos, todos son de referencia excepto los compuestos 179, 183, 186, 191, 193, 199, 200, 203 a 215, 217, 218, 220, 222, 224 a 227, 229 a 240, 242 a 248, 250, 252, 258 a 267, 271,272, 274, 277, 279 a 282, y 285 a 290). Los ejemplos de compuestos se muestran en la siguiente tabla. MS en la tabla indica un valor medido.
T l 1-1
Figure imgf000086_0001
(continuación)
Figure imgf000087_0001
T l 1-2
Figure imgf000087_0002
(continuación)
Figure imgf000088_0001
T l 1-1
Figure imgf000088_0002
(continuación)
Figure imgf000089_0001
T l 1-41
Figure imgf000090_0001
T l 1-1
Figure imgf000091_0001
T l 1-1
Figure imgf000092_0001
T l 1-71
Figure imgf000093_0001
T l 1-1
Figure imgf000094_0001
T l 1-
Figure imgf000095_0001
T l 1-11
Figure imgf000096_0001
T l 1-111
Figure imgf000097_0001
T l 1-121
Figure imgf000098_0001
T l 1-11
Figure imgf000099_0001
T l 1-141
Figure imgf000100_0001
T l 1-11
Figure imgf000101_0001
T l 1-11
Figure imgf000102_0001
T l 1-171
Figure imgf000103_0001
T l 1-11
Figure imgf000104_0001
T l 1-11
Figure imgf000105_0001
T l 1-21
Figure imgf000106_0001
T l 1-211
Figure imgf000107_0001
T l 1-221
Figure imgf000108_0001
T l 1-21
Figure imgf000109_0001
T l 1-241
Figure imgf000110_0001
T l 1-21
Figure imgf000111_0001
T l 1-21
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T l 1-271
Figure imgf000113_0001
T l 1-2
Figure imgf000114_0001
T l 1-21
Figure imgf000115_0001
T l 1- 1
Figure imgf000116_0001
T l 1-11
Figure imgf000117_0001
T l 1-21
Figure imgf000118_0001
T l 1- 1
Figure imgf000119_0001
T l 1-41
Figure imgf000120_0001
T l 1- 1
Figure imgf000121_0001
T l 1- 1
Figure imgf000122_0001
T l 1- 7
Figure imgf000123_0001
T l 1- 1
Figure imgf000124_0001
T l 1- 1
Figure imgf000125_0001
T l 1-41
Figure imgf000126_0001
T l 1-411
Figure imgf000127_0001
T l 1-421
Figure imgf000128_0001
Ejemplo 1 de Preparación
Un medicamento que contiene el presente compuesto de la invención como ingrediente activo puede ser producido de acuerdo con, por ejemplo, la siguiente formulación
[Ecuación 1!
1. cápsula
(1) compuesto obtenido en el Ejemplo 1 40 mg
(2) lactosa 70 mg
(3) celulosa microcristalina 9 mg
(4) estearato de magnesio 1 mg
una cápsula 120 mg
Los componentes (1), (2) y (3), y la mitad del componente (4) se mezclan y luego se granulan. Se añade el resto del componente (4) y se encapsula toda la mezcla en una cápsula de gelatina.
[Ecuación 21
2. tableta
(1) compuesto obtenido en el ejemplo 1 40 mg
(2) lactosa 58 mg
(3) almidón de maíz 18 mg
(4) celulosa microcristalina 3,5 mg
(continuación)
(5) estearato de magnesio 0,5 mg
una tableta 120 mg
Se mezclan los componentes (1), (2) y (3), dos tercios del componente (4) y la mitad del componente (5) y se granulan. Los restos de los componentes (4) y (5) se añaden al gránulo resultante, y la mezcla se moldea a presión para formar un comprimido.
Ejemplo 2 de Preparación
Se disuelven 50 mg del compuesto obtenido en cada uno de los ejemplos en 50 ml de agua destilada para inyección en Japanese Pharmacopoeia, y se añade agua destilada para inyección en Japanese Pharmacopoeia para que el volumen de la solución sea de 100 ml. La solución se filtra bajo condiciones estériles, y a continuación se toma 1 ml de la solución, se llena en un vial de inyección en condiciones estériles, se liofiliza y se cierra herméticamente.
Ejemplo 1 de prueba (procedimiento de prueba: medición de la actividad inhibidora de CLK2)
Se añadió un compuesto de prueba disuelto en DMSO a una solución de reacción (50 mM HEPES (pH: 7,5), MgCh 10 mM , EGTA 1 mM , DTT 2 mM , Tween 200,01 %, BSA 0,01 % de ) que contiene una enzima CLK2 (Thermo Fisher Scientific) y un péptido MBP marcado con ULight (PerkinElmer), y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de ATP a una concentración final de 1 mM para iniciar una reacción enzimática, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se añadió un anticuerpo anti MBP fosforilada marcado con europio (PerkinElmer) y un tampón de detección LANCE (PerkinElmer) que contenía EDTA con una concentración final de 20 mM para detener la reacción, se dejó reposar la mezcla durante 60 minutos y se midió el valor de fluorescencia resuelto en el tiempo (excitación 320 nm y emisión 615 nm y 665 nm) con Envision (PerkinElmer). La relación de inhibición (%) de CLK2 por el compuesto de prueba se calculó de acuerdo con la siguiente expresión.
Relación de inhibición(%) = ( 1 -( recuento del compuesto de prueba - blanco) (control -blanco)) * 100
El recuento de la solución de reacción de la enzima CLK2 sin adición del compuesto se describió como control, y el recuento sin adición del compuesto y adición de la enzima CLK2 se describió como blanco. La concentración a la que la relación de inhibición era del 50 % se definió como valor IC50.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
[Tabla 21
Tabla 2
Figure imgf000129_0001
continuación
Figure imgf000130_0001
Estos resultados mostraron que el compuesto de la presente invención tenía actividad inhibidora de la CLK2.
Ejemplo de prueba 2 (medición de la actividad inhibidora del crecimiento utilizando células HCT116) Se sembraron células HCT 116 (ATCC) en una placa de 384 pocillos a una densidad de 6 * 102 células/pocillo, y se cultivaron durante la noche en un medio de cultivo celular McCoy's 5A (Thermo Fisher Scientific) que contenía 10% de FBS (suero bovino fetal) y 1% de penicilina/estreptomicina. Se añadió el compuesto de prueba disuelto en el medio celular, y el medio celular se dejó reposar en una incubadora deCO2 (37°C) durante 3 días. Se añadió una solución Cell Titer-Glo (Promega Corporation), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos y se midió el valor de emisión con Envision (PerkinElmer). La tasa de inhibición (%) del crecimiento de las células HCT116 por el compuesto de prueba se calculó de acuerdo con la siguiente expresión.
Inhibition ratio (%) = (l-(count of test compound - blank) ^ (control - blank)) x 100 El recuento de la suspensión de células HCT116 sin adición del compuesto se describió como control, y el recuento sin adición del compuesto y adición de células HCT 116 se describió como blanco. La concentración a la que la relación de inhibición era del 50 % se definió como valor IC5o.
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
[Tabla 31
Tabla 3
Figure imgf000130_0002
Estos resultados mostraron que el compuesto de la presente invención inhibía el crecimiento de las células de adenocarcinoma de colon.
Acción inhibidora de la fosforilación de CLK2 in vitro y acción de activación de p53 en células de adenocarcinoma de colon humano HCT 116
Se sembraron 1000 pl (80.000 células/pocillo) de una suspensión celular de células de adenocarcinoma de colon humano HCT116 (compradas a ATCC) en una placa de l2 pocillos, y se cultivaron a 37 °C durante 2 días en una incubadora con 5 % de gas CO2 . La solución del compuesto de prueba se añadió a una concentración final de 300 nM, y la mezcla se cultivó durante 16 horas. La placa se lavó con PBS, un extracto de proteínas (glicerol 10 % , de dodecil sulfato de sodio 1 %, Tris-HCl 62,5 mM (pH: 7,5)) para disolver las células, y la solución se trató a 95 °C durante 5 minutos. A continuación, se determinó la cantidad de proteínas utilizando el kit de ensayo de proteínas BCA (Thermo Fisher Scientific).
Se ajustó la cantidad de proteína en cada muestra, se realizó SDS-PAGE y se transfirió la proteína a una membrana de PVDF utilizando un sistema de transferencia de gel iBlot (marca registrada) (Invitrogen). El bloqueo se realizó con el tampón de bloqueo StartingBlock T20 (PBS) (Thermo Fisher Scientific), y la muestra se hizo reaccionar a 4 °C durante la noche con el anticuerpo anti-fosforilación CLK2 (Ser98), un anticuerpo anti-MDM4 (Betil Laboratories, Inc, A300-287A), un anticuerpo anti-p53 (Santa Cruz, Inc., sc-126) y un anticuerpo anti-p21 (Santa Cruz, Inc., sc-6246), cada uno de ellos diluido 1000 veces con Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 1 (TOYOBO CO., LTD.). La membrana se lavó con una solución salina tamponada con Tris (Bio-Rad Laboratories, Inc.) que contenía Tween 20 0,05 % (Bio-Rad Laboratories, Inc.), y a continuación se hizo reaccionar la muestra a temperatura ambiente durante 1 hora con un anticuerpo policlonal IgG de conejo marcado con HRP (NA 9340 de GE Healthcare) diluido 5000 veces con Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2 (TOYOBO CO., LTD.). La membrana se lavó con el mismo procedimiento descrito anteriormente, una proteína CLK2 fosforilada, una proteína MDM4, una proteína p53 y una proteína p21, cada una de ellas marcada con un anticuerpo, se hicieron quimioluminiscentes utilizando ImmunoStar ZETA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y la luminiscencia se detectó con el analizador de imágenes LAS-3000 (Fujifilm Corporation). La intensidad de la luminiscencia se determinó con el Multi Gauge Ver. 3.1 (Fujifilm Corporation), y se cuantificó.
La actividad inhibidora de la fosforilación de CLK2 del compuesto de prueba se calcula como una relación residual de CLK2 fosforilada (%) de acuerdo con la siguiente expresión, y se muestra en la Tabla 4.
Relación residual (%) = (Señal CLK.2 fosforilada del compuesto de prueba -r Señal CLK2 fosforilada
del grupo control) x 100
[Tabla 41
Tabla 4
Figure imgf000131_0001
La actividad inhibidora de MDM4 del compuesto de prueba se calcula como una relación residual (%) de acuerdo con la siguiente expresión, y se muestra en la tabla
Relación residual (%)=(Señal MDM4 del compuesto de prueba Señal MDM4 del grupo control )
x 100
[Tabla 51
Tabla 5
Figure imgf000131_0002
La actividad de inducción de p53 del compuesto de prueba se calcula como una relación de aumento (%) de acuerdo con la siguiente expresión, y se muestra en la Tabla 5
Relación de aumento (%) - ( Señal p53 fosforilada del compuesto de prueba Señal p53 del grupo control)) x 100
[Tabla 61
Tabla 6
Figure imgf000132_0001
La actividad de inducción de p21 del compuesto de prueba se calcula como una relación de aumento (%) de acuerdo con la siguiente expresión, y se muestra en la Tabla 6
Relación de aumento (%) = ( Señal p21 del compuesto de prueba -f Señal p21 del grupo control)) x 100
[Tabla 7!
Tabla 7
Figure imgf000132_0002
Estos resultados mostraron que el compuesto de la presente invención inhibía la fosforilación de CLK2, disminuía la cantidad de la proteína m Dm 4 y aumentaba las cantidades de las proteínas p53 y p21 en las células de adenocarcinoma de colon.
Relación de empalme alternativo de MDM4 in vitro en la célula de adenocarcinoma de colon humano HCT 116 Se sembraron 1000 pl (200.000 células/pocillo) de una suspensión celular de células de adenocarcinoma de colon humano HCT116 (compradas a ATCC) en una placa de 12 pocillos, y se cultivaron a 37 °C durante 1 día en una incubadora de gas con 5% de CO2. La solución del compuesto de prueba se añadió a una concentración final de 300 nM, y la mezcla se cultivó durante 6 horas. La placa se lavó con PBS, las células se disolvieron con el RNeasy Mini Kit (QlAGEN) y se extrajo el ARN. Utilizando el ADNc tras la reacción de transcripción inversa, se midió el número de copias del producto de transcripción de MDM4 que contenía el exón 6 (MDM4 FL) y el producto de transcripción de m Dm 4 en el que se había omitido el exón 6 (MDM4 S) mediante PCR cuantitativa. Se utilizaron cebadores con las siguientes secuencias para la medición.
Se utilizaron cebadores con las siguientes secuencias para la medición.
MDM4 FL (Hs 00967241_ml, Thermo Fisher Scientific)
MDM4 S (cebador directo, GACCCa Ag CCCTCTCTATGATATG; cebador inverso, TCTGTAGTTCTTTCTGGAAGTGGAA; sonda, TACTACAGCAAAGTGCAGAGG, Thermo Fisher Scientific) Los siguientes oligos se utilizaron para preparar una curva de calibración.
MDM4 FL Oligo
(CCCTCTCTATGATATGCTAAGAAAGAATCTTGTCACTTTAGCCACTGCTACTACAGAT
GCTGCTCAGACTCTCGCTCTCGCACAGGATCACAGTATGGA, Thermo Fisher Scientific);
MDM4 S Oligo
(TGAAAGACCCAAGCCCTCTCTATGATATGCTAAGAAAGAATCTTGTCACTTTAGCCAC
T GCTACTACAGC AAAGT GCAGAGGAAAGTTCC ACTTCC AGAAAAAGAACTACAGAA
GACG, Thermo Fisher Scientific)
El cambio en la relación de empalme alternativo de MDM4 (PSI) se calcula de acuerdo con la siguiente expresión, y los cambios causados por el compuesto de prueba se muestran en la Tabla 8
PSI = (número de copias de MDM4 FL -5-( número de copias de MDM4 FL número de
copias de MDM4 S )) x 100
[Tabla 81
Tabla 8
Figure imgf000133_0002
Estos resultados mostraron que el compuesto de la presente invención aumentó la relación del producto de transcripción (MDM4 S) en el que se omitió el exón 6 de MDM4 en las células de adenocarcinoma de colon.
Acción inhibidora del crecimiento de células de melanoma maligno humano SK-MEL-28 inducida por MYC in vitro
El ADNc de MYC humano se insertó corriente abajo del TRE de un vector lentiviral (pTRIPZ modificado: GE Healthcare) con una secuencia de respuesta a la tetraciclina (TRE) en la región promotora. El virus producido se infectó con células de melanoma maligno humano SK-MEL-28 (compradas a ATCC) para establecer células SK-MEL-28 (SK-MEL-28-MYC) induciendo la expresión de MYC en presencia de doxiciclina (Takara Bio Inc.) que es un derivado de la tetraciclina. También se establecieron células SK-MEL-28 (SK-MEL-28-Control) que tenían un vector vacío con sólo pTRIPZ modificado. Se añadieron 20 pl/pocillo de un medio que contenía doxiciclina de 2,5 pg/ml a una placa de 96 pocillos, y se añadieron 80 pl/pocillo (1.000 células/pocillo) de una suspensión celular, y se cultivaron a 37 °C durante 2 días en un incubador con gas de CO2 al 5 %. A continuación, se añadieron 100 pl de una solución de compuesto de prueba de 250 nM (concentración final: 125 nM), y la mezcla se siguió cultivando durante 3 días. Se añadieron 50 pl/pocillo de un reactivo CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay (Promega Corporation) a una placa de 96 pocillos, se midió la cantidad de luminiscencia con un luminómetro y se determinó la cantidad de ATP restante como cantidad de células. La relación de inhibición (%) del crecimiento celular por el compuesto de prueba se calculó de acuerdo con la siguiente expresión.
Relación de inhibición (%) = (1 -( cantidad de luminiscencia del compuesto de prueba) ( cantidad de
luminiscencia del grupo control)) * 100
Las relaciones de inhibición de los compuestos de prueba se muestran en la Tabla 9.
[Tabla 91
Tabla 9
Figure imgf000133_0001
Estos resultados mostraron que el compuesto de la presente invención tenía una acción inhibidora del crecimiento más fuerte en una línea celular de cáncer en la que MYC estaba inducido que en una línea celular de cáncer en la que MYC no estaba inducido.
Acción antitumoral en un modelo tumoral derivado de un paciente con leucemia mieloide aguda con una mutación del gen SF3B1
Un tumor derivado de un paciente con leucemia mielógena que tenía una mutación en el gen SF3B1 se trasplantó por vía subcutánea a ratones para establecer un modelo de tumor clínico capaz de someterse a un pasaje in vivo. Se trasplantó un fragmento del tumor por vía subcutánea a un ratón hembra NOG de seis semanas de edad (CLEA Japan, Inc.) con un trocar, se midió el diámetro del tumor desarrollado 52 días después del trasplante y se calculó el volumen del tumor de acuerdo con la siguiente expresión

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal o un hidrato del mismo:
en el que
R1 representa un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos hidroxi,
R2 representa un grupo alquilo C1-6 con 1 a 3 grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco o seis miembros que opcionalmente tienen 1 a 3 grupos alquilo C1-6 opcionalmente halogenados,
R6 y R7 representan cada uno un átomo de hidrógeno, y en el que
el anillo A es un heterociclo aromático bicíclico representado por la siguiente fórmula (1)
Figure imgf000136_0001
en los que
R3 es un átomo de hidrógeno;
R4 es (a) un grupo amino,
(a') un grupo amino monosustituido o disustituido con un grupo alquilo C i-6, o
(b) un grupo alcoxi C1-6, y
XisN.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 6-(4-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1-((3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina, o sal o hidrato del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1-((5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina, o sal o hidrato del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1-((5-(1-difluoroetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina, o sal o hidrato del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1-((5-((1R)-1-fluoroetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-6-(4-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina, o sal o hidrato del mismo.
6. Un medicamento que comprende el compuesto, o la sal o el hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, que es un inhibidor de CLK para su uso en la prevención y el tratamiento del cáncer.
8. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso como agente profiláctico o terapéutico en la prevención o tratamiento del cáncer.
9. El compuesto, o la sal o el hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la prevención y el tratamiento del cáncer.
10. Uso del compuesto, o sal o hidrato del mismo de acuerdo ocn la reivindicación 1 en la producción de un agente profiláctico o terapéutico para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer, en el que la producción comprende un paso de combinación del compuesto o hidrato o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con un aditivo tal como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un edulcorante, un tensioactivo, un agente de suspensión, un emulsionante, un colorante, un conservante, una fragancia, un corrigente, un estabilizador o un modificador de la viscosidad.
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