ES2847169T3 - Tratamiento de migraña con acetil-leucina - Google Patents

Abstract

Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña, o uno o más síntomas asociados con la misma.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de migraña con acetil-leucina

Campo de la invención

La invención se refiere a acetil-leucina, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y específicamente a su uso en el tratamiento y/o la prevención de migraña y síntomas asociados con la misma.

Antecedentes

Aproximadamente el 15% de la población mundial se ve afectada por migrañas. Las migrañas se caracterizan por cefaleas recurrentes de moderadas a graves. Normalmente, las cefaleas afectan a la mitad de la cabeza, son de naturaleza pulsante y duran desde 2 hasta 72 horas. Los síntomas de migraña incluyen náuseas, vómitos y sensibilidad a la luz, al sonido o al olor. A menudo, el dolor se acentúa por la actividad física.

Aproximadamente el 15-30% de las personas con migrañas experimentan migrañas con un “aura”, un corto periodo de trastorno visual que indica que la cefalea se producirá pronto. Ocasionalmente, puede producirse un aura con poca o nada de cefalea posterior. Esto se conoce como migraña acefálica o migraña silenciosa. Los sujetos que padecen migrañas con aura también padecen con frecuencia migrañas sin aura. La intensidad del dolor, la duración de la cefalea y la frecuencia de los ataques son variables.

Se entiende que las migrañas están provocadas por una mezcla de factores medioambientales y genéticos. Si bien los mecanismos subyacentes no se han dilucidado por completo, se cree que involucran a los nervios y a los vasos sanguíneos del cerebro. Existen cuatro posibles fases para una migraña, aunque no siempre se experimentan todas las fases:

• el pródromo, que se produce horas o días antes de la cefalea;

• el aura, que precede inmediatamente a la cefalea;

• la fase de dolor (o cefalea); y

• el pósdromo, (efectos experimentados al finalizar una migraña).

Los síntomas prodrómicos o premonitorios se producen normalmente desde dos horas hasta dos días antes del inicio del dolor o del aura. Los síntomas prodrómicos incluyen estado de ánimo alterado, irritabilidad, depresión o euforia, agotamiento físico, ansia por un/os determinado(s) alimento(s), rigidez muscular (especialmente en el cuello), estreñimiento o diarrea, y sensibilidad a los olores o al ruido. Los síntomas prodrómicos pueden producirse en migrañas con o sin aura (Rae-Grant 2004; Buzzi 2005; Rossi 2005; Samuels 2009).

La fase de aura es un fenómeno neurológico focal transitorio que se produce antes o durante la cefalea (Aminoff 2009) . Un aura aparece gradualmente en el plazo de varios minutos y generalmente dura menos de una hora. Los síntomas pueden ser de naturaleza visual, sensorial o motora. Los efectos visuales son los más comunes (Olesen 2006).

Los trastornos visuales incluyen normalmente un área de alteración parcial en el campo de visión que parpadea (también conocido como escotoma centelleante). Estos comienzan normalmente cerca del centro de visión y luego se extienden hacia los lados con líneas zigzagueantes. Algunas personas afectadas experimentan visión borrosa, mientras que otros experimentan visión reducida o ceguera en la mitad del campo visual, habitualmente en un lado de la línea media vertical (hemianopsia).

Un aura sensorial puede incluir una sensación parestésica que comienza en un lado en la mano y el brazo y se extiende hacia el área de la nariz-boca en el mismo lado. El entumecimiento se produce habitualmente después de que haya pasado el hormigueo. Otros síntomas de la fase de aura incluyen trastornos del habla o lenguaje, mareo y problemas motores. También pueden experimentarse delirios o alucinaciones auditivas (Slap 2008).

En la fase de dolor, la cefalea es normalmente unilateral, palpitante y de intensidad de moderada a grave (Tintinalli 2010) . En otros casos, el dolor puede ser bilateral, particularmente en aquellos que tienen migrañas sin un aura. De manera menos común, el dolor puede producirse principalmente en el cuello, o la parte posterior o superior de la cabeza.

El dolor se ve acompañado con frecuencia de náuseas, vómitos, sensibilidad a la luz, sensibilidad al sonido, sensibilidad a los olores, agotamiento físico y/o irritabilidad (Aminoff 2009). En una migraña basilar, una migraña con síntomas neurológicos relacionados con el tronco encefálico o con síntomas neurológicos en ambos lados del cuerpo, los efectos comunes incluyen una sensación de que el mundo gira, ligero aturdimiento y confusión. Las náuseas se producen en casi el 90% de las personas y los vómitos se producen en aproximadamente una tercera parte. Otros síntomas incluyen visión borrosa, congestión nasal, diarrea, micción frecuente, palidez, sudación, tumefacción o dolor a la palpación del cuero cabelludo y rigidez del cuello.

El pósdromo de migraña se refiere a síntomas que se producen una vez asentada la cefalea aguda (Bose 2016). Muchos notifican una sensación de dolor en el área en la que estaba la migraña, y algunos notifican tener problemas para pensar durante unos pocos días después de que haya pasado la cefalea. El sujeto puede sentirse cansado o “con resaca” y tener dolor de cabeza, dificultades cognitivas, síntomas gastrointestinales, cambios del estado de ánimo y debilidad (Kelman 2006).

El diagnóstico de migraña se basa en signos y síntomas. El diagnóstico de migraña sin aura puede realizarse según los denominados “criterios 5, 4, 3, 2, 1” (International Headache Society 2004):

• Cinco o más ataques (para migraña con aura), dos ataques son suficientes para el diagnóstico;

• Duración de cuatro horas a tres días;

• Dos o más de los siguientes:

° Unilateral (que afecta a la mitad de la cabeza);

° Pulsante;

° Dolor de intensidad moderada o grave;

° Empeora con o impide llevar a cabo la actividad física rutinaria;

• Uno o más de los siguientes:

° Náuseas y/o vómitos;

° Sensibilidad tanto a la luz (fotofobia) como al sonido (fonofobia).

Si alguien experimenta dos de los siguientes: fotofobia, náuseas o incapacidad para trabajar o estudiar durante un día, el diagnóstico es más probable.

Las migrañas pueden dividirse en siete subclases, algunas de las cuales incluyen subdivisiones adicionales:

• La migraña sin aura, o “migraña común”, implica cefaleas migrañosas que no se ven acompañadas por un aura;

• La migraña con aura, o “migraña clásica”, implica habitualmente cefaleas migrañosas acompañadas por un aura. De manera menos común, un aura puede producirse sin una cefalea, o con una cefalea no migrañosa. Otras dos variedades son migraña hemipléjica familiar y migraña hemipléjica esporádica, en las que una persona tiene migrañas con aura y con debilidad motora acompañante. Otra variedad es migraña de tipo basilar, en la que una cefalea y un aura se ven acompañados por dificultad para hablar, sensación de que el mundo gira, zumbido en los oídos o varios de otros síntomas relacionados con el tronco encefálico, pero no debilidad motora;

• Los síndromes periódicos infantiles, que son comúnmente precursores de migraña, incluyen vómitos cíclicos (periodos de vómitos intensos ocasionales), migraña abdominal (dolor abdominal, acompañado habitualmente por náuseas) y vértigo paroxístico benigno infantil (ataques de vértigo ocasionales);

• La migraña retiniana implica cefaleas migrañosas acompañadas por trastornos visuales o incluso ceguera temporal en un ojo;

• Las complicaciones de migraña describen cefaleas migrañosas y/o auras que son excepcionalmente largas o excepcionalmente frecuentes, o asociadas con una convulsión o lesión cerebral;

• La migraña probable describe estados que tienen algunas características de migrañas, pero en los que no hay evidencias suficientes para diagnosticarlos como una migraña con certeza (en presencia de uso concurrente excesivo de medicamentos);

• La migraña crónica es una complicación de migrañas, y es una cefalea que cumple los criterios de diagnóstico para la cefalea migrañosa y se produce durante un intervalo de tiempo mayor.

Los tratamientos convencionales para la migraña incluyen analgésicos simples, tales como ibuprofeno o paracetamol (acetaminofeno), para la cefalea, y otros medicamentos para las náuseas y la evitación de desencadenantes.

El tratamiento inicial recomendado para aquellos con síntomas de leves a moderados son analgésicos simples, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o la combinación de paracetamol, aspirina y cafeína (Gilmore 2011). Existen evidencias que respaldan el uso de varios AINE incluyendo diclofenaco, ibuprofeno y (Rabbie 2013; Derry 2013; Gilmore 2011). La aspirina también puede aliviar el dolor por migraña de moderado a grave, con una eficacia similar a sumatriptán (Kirthi 2013).

Los triptanos o las ergotaminas pueden recetarse a personas afectadas cuando los medicamentos para el dolor simples son ineficaces. Los triptanos (por ejemplo, sumatriptán) pueden ser eficaces tanto para el dolor como para las náuseas y son los tratamientos recomendados inicialmente para aquellos con dolor de moderado a grave, o aquellos con síntomas más leves que no responden a los analgésicos simples (Bartleson 2010). La mayoría de los efectos secundarios de los triptanos son leves, sin embargo, se han producido casos poco frecuentes de isquemia miocárdica, por tanto, estos fármacos no se recomiendan para personas con enfermedad cardiovascular, que hayan tenido un accidente cerebrovascular o que tengan migrañas que están acompañadas por problemas neurológicos. Los triptanos también deben recetarse con precaución para aquellos con factores de riesgo de enfermedad vascular. Los triptanos no son adictivos, pero pueden provocar cefaleas por uso excesivo de medicamentos si se usan más de diez días al mes (Tepper 2010). La ergotamina y la dihidroergotamina son medicamentos más antiguos que todavía se recetan para las migrañas (Bartleson 2010). Parecen ser tan eficaces como los triptanos y tienen efectos adversos que son normalmente benignos.

Los medicamentos útiles para prevenir los ataques de migraña incluyen metoprolol, valproato, topiramato, metoclopramida intravenosa y lidocaína intranasal (Armstrong 2013; Gilmore 2011). La metoclopramida es el tratamiento recomendado para aquellos que acuden al servicio de urgencias. El haloperidol también puede ser útil en este grupo. Una sola dosis de dexametasona intravenosa, cuando se añade al tratamiento convencional de un ataque de migraña, está asociada con una disminución del 26% en la recaída de cefalea en las próximas 72 horas (Colman 2008).

Los medicamentos son más eficaces si se usan al principio durante un ataque. El uso frecuente de medicamentos puede dar como resultado cefalea por uso excesivo de medicamentos, en el que las cefaleas se vuelven más graves y más frecuentes. Esto puede producirse con los triptanos, las ergotaminas y los analgésicos, especialmente analgésicos opioides. Debido a estas preocupaciones, se recomienda el uso de analgésicos simples tres días a la semana como máximo.

El documento WO 2012/064892 A1 describe composiciones que comprenden un agonista del receptor de serotonina y una dicetopiperazina para el tratamiento de migrañas. El documento EP 0288447 A1 describe una composición que comprende taurina, L-carnitina, gluconato de zinc y glicerofosfato de calcio para el tratamiento de enfermedades neurológicas tales como migraña. El documento WO 2008/032222 A2 describe acetil-L-leucina para el tratamiento de vértigo y otros trastornos de equilibrio.

A la luz de los inconvenientes asociados con los tratamientos existentes, y dada la prevalencia del estado en la población general, existe la necesidad continuada de desarrollar tratamientos alternativos para las migrañas, en particular, para el tratamiento profiláctico del aura que no se ha logrado usando fármacos conocidos en la técnica hasta la fecha. La presente divulgación aborda este necesidad de tratamientos alternativos para las migrañas y describe leucina y acetil-leucina, así como sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, para su uso en el tratamiento o la prevención de migrañas.

Sumario de la invención

Por tanto, la presente invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña, o uno o más síntomas asociados con la misma.

Descripción de los dibujos

La figura 1 demuestra una actividad similar de la leucina y la acetil-leucina cuando se exponen a células de ovario de hámster chino (CHO) con enfermedad de Niemann-Pick de tipo C (NPC) in vitro.

Descripción detallada

La invención abarca agentes y composiciones para el tratamiento y/o la prevención de una migraña en un sujeto.

La acetil-DL-leucina se ha usado en Francia para tratar vértigo agudo desde 1957 y tiene un perfil de seguridad excelente. A pesar de numerosas hipótesis, incluyendo la estabilización del potencial de la membrana, su modos de acción farmacológico y electrofisiológico siguen sin estar claros (Vibert 2001, Ferber-Viart 2009). Un estudio mediante FDG-pPET en un modelo de rata de una laberintectomía unilateral aguda (Zwergal, 2016) mostró un efecto significativo de un enantiómero L, N-acetil-L-leucina, sobre la compensación postural mediante la activación del cerebelo vestibular y la desactivación del tálamo posterolateral (Gunther 2015). La mejora de los síntomas cerebelosos en una serie de casos con pacientes cerebelosos de diferentes etiologías (Strupp 2013) respalda la eficacia terapéutica de la acetil-DL-leucina. Otra serie de casos no encontraron beneficio (Pelz 2015). El análisis cuantitativo de la marcha mostró que la acetil-DL-leucina también mejora la variabilidad de la marcha en pacientes con ataxia cerebelosa (Schniepp 2015). En un tercero estudio reciente, en 12 pacientes con enfermedad de Niemann-Pick de tipo C (NPC), este agente provocó una mejora significativa en la ataxia (Bremova 2015). Además, un estudio mediante PET en pacientes con ataxia de diferentes etiologías, a los que se les administró acetil-DL-leucina, demostró un metabolismo aumentado en el mesencéfalo y un tronco encefálico inferior en pacientes que responden al tratamiento (Becker-Bense, 2015), que podría explicar los beneficios observados.

Sin embargo, hasta la fecha no se ha sugerido que la acetil-leucina tenga aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de migrañas, o síntomas de las mismas, por ejemplo, auras. La presente solicitud ha mostrado sorprendentemente que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede usarse para tratar o prevenir migrañas.

Las referencias a “acetil-leucina” en todo el documento incluyen sales farmacéuticamente aceptable de la misma, aunque no se indiquen expresamente.

Un “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, puede ser un vertebrado, un mamífero o un animal doméstico. Así, las composiciones según la invención pueden usarse para tratar a cualquier mamífero, por ejemplo, ganado (por ejemplo, caballo, vaca, oveja o cerdo), mascotas (por ejemplo, gato, perro, conejo o cobaya), un animal de experimentación (por ejemplo, ratón o rata), o pueden usarse en otras aplicaciones veterinarias. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano.

El término “tratar”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a reducir la frecuencia de, aliviar o eliminar migrañas, o uno o más síntomas relacionados con las mismas.

El término “prevenir”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a prevenir migrañas, o uno o más síntomas asociados con las mismas. Para todas las realizaciones descritas en el presente documento, preferiblemente la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se usa de manera profiláctica. Tal como se usa en el presente documento, el término “aliviar” significa hacer que las migrañas, o uno o más síntomas asociados con las mismas, sean menos graves o menos intensas que en ausencia de tratamiento.

Tal como se usa en el presente documento, el término “reducir la frecuencia de” significa reducir la aparición de migrañas, o uno o más síntomas asociados con las mismas, en un plazo de tiempo particular en relación con su aparición en ausencia de tratamiento.

En una realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la frecuencia de, alivia o elimina uno o más síntomas de migraña seleccionados de cefalea, cansancio, aura, náuseas, vómitos, sensibilidad a la luz, sensibilidad al sonido, sensibilidad al olor, sudación, falta de concentración, sensación de calor o frío, dolor abdominal y diarrea.

Tal como se usa en el presente documento, un síntoma asociado con migraña incluye cualquier manifestación clínica o de laboratorio asociada con una migraña y no se limita a lo que el sujeto puede sentir u observar.

Un aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento, o más preferiblemente la prevención, de un aura. Hasta la fecha, no ha habido informes de fármacos que sean capaces de prevenir específicamente un aura. Preferiblemente, el aura es un aura visual.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña asociada con un aura (por ejemplo, una “migraña clásica”). Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña que no está asociada con un aura (por ejemplo, una “migraña común”).

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de un aura asociada con una cefalea migrañosa.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de un aura que no está asociada con una cefalea migrañosa.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña hemipléjica. Para esta realización, la migraña comprende normalmente una cefalea y un aura que están acompañadas por debilidad motora.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña hemipléjica esporádica.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña vestibular. Las migrañas vestibulares pueden definirse según los criterios de diagnóstico expuestos por el Comité de Clasificación Internacional de la Bárány Society (Lempert 2012) y se caracterizan normalmente por:

A. Al menos 5 episodios con síntomas vestibulares (tal como se definen por la clasificación de síntomas vestibulares de la Bárány Society) de intensidad de moderada o grave, que duran de 5 minutos a 72 horas; B. Historial actual o previo de migraña con o sin aura según la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea (ICHD);

C. Una o más características de migraña con al menos el 50% de los episodios vestibulares:

• cefalea con al menos dos de las siguientes características: ubicación en un lado, carácter pulsante, dolor de intensidad moderada o grave, agravación por la actividad física rutinaria;

• fotofobia y fonofobia;

• aura visual;

D. Sin mejor explicación por otro diagnóstico vestibular o de la ICHD.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña que no es una migraña vestibular o que no es una migraña vestibular asociada con síntomas de vértigo.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña que no está asociada con vértigo o síntomas de vértigo. En algunas realizaciones, la migraña no está asociada con vértigo agudo o vértigo debido a una lesión vestibular periférica aguda. En algunas realizaciones, la migraña no está asociada con vértigo de Méniére o vértigo de origen inflamatorio (neuritis vestibular) o tóxico.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña de tipo basilar. Para esta realización, la migraña comprende normalmente una cefalea y un aura que están acompañadas por uno o más de los siguientes síntomas: dificultad para hablar, sensación de que el mundo gira, zumbido en los oídos y otros síntomas relacionados con el tronco encefálico.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña retiniana. Para esta realización, la migraña retiniana incluye normalmente cefaleas acompañadas por trastornos visuales o ceguera temporal.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de migraña crónica. Tal como se usa en el presente documento, el término “migraña crónica” se refiere a un sujeto que padece más de quince días de cefalea al mes a lo largo de un periodo de tres meses de las cuales más de ocho son migrañosas, en ausencia de medicamentos (tal como se define por la Sociedad Internacional de Cefalea).

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de migraña episódica. Tal como se usa en el presente documento, “migraña episódica” se refiere a un sujeto que padece menos de quince días de cefalea al mes a lo largo de un periodo de tres meses, en ausencia de medicamentos (tal como se define por la Sociedad Internacional de Cefalea).

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de migraña aguda.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas prodrómicos asociados con una migraña. Preferiblemente, los síntomas prodrómicos se seleccionan de uno o más de estado de ánimo alterado, irritabilidad, depresión o euforia, agotamiento físico, ansia por un/os determinado(s) alimento(s), rigidez muscular (especialmente en el cuello), estreñimiento, diarrea y sensibilidad a los olores y al ruido.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de dolor asociado con una migraña.

Otro aspecto de la invención se refiere a acetil-leucina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas posdrómicos asociados con una migraña. Preferiblemente, los síntomas posdrómicos se seleccionan de uno o más de dolor en el área en la que estaba la migraña, tener problemas para pensar, cansancio, dolor de cabeza, dificultades cognitivas, síntomas gastrointestinales, cambios del estado de ánimo y debilidad.

En una realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce, alivia o elimina cefaleas migrañosas.

En una realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce, alivia o elimina un aura. Más preferiblemente, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la frecuencia de, alivia o elimina uno o más síntomas seleccionados de problemas visuales o trastornos visuales, entumecimiento o hormigueo, mareo, problemas de equilibrio, problemas motores, dificultades de habla y pérdida de conocimiento. Preferiblemente, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, evita que se produzca un aura, por ejemplo, evitando que se produzca uno o más de los síntomas mencionados anteriormente. Una “cantidad terapéuticamente eficaz” o una “cantidad profilácticamente eficaz” de un agente es cualquier cantidad que, cuando se administra a un sujeto, es la cantidad de agente que es necesaria para producir el efecto deseado. La dosis puede determinarse según diversos parámetros, especialmente según la forma específica de la leucina o acetil-leucina usada; la edad, el peso y el estado del paciente que va a tratarse; la vía de administración; y la pauta requerida. Un médico podrá determinar la vía de administración y la dosificación requeridas para cualquier paciente particular. Una dosis diaria típica puede ser de desde aproximadamente 10 hasta 225 mg por kg, desde aproximadamente 10 hasta 150 mg por kg, preferiblemente desde aproximadamente 10 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal. Por ejemplo, la cantidad profilácticamente eficaz de acetil-leucina usada puede estar entre 0,5 g y 15 g al día, o entre 1 g y 10 g al día, preferiblemente entre 1,5 g y 7 g al día. A continuación se proporcionan detalles adicionales sobre las dosificaciones.

Acetil-leucina y composiciones de la misma

La acetil-leucina en forma racémica y las sales de la misma se conocen por su eficacia en el tratamiento sintomático de vértigo de diversos orígenes, en particular vértigo debido a una lesión vestibular periférica aguda. La acetilleucina se comercializa por Pierre Fabre Medicament en forma de racemato como un medicamento para tratar el vértigo con el nombre Tanganil®. Los resultados clínicos relacionados con la acetil-leucina notificados por diversos autores demuestran una mejora en la sintomatología del vértigo en más del 95% de los casos, incluyendo la desaparición de ataques de vértigo.

En una realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está en forma racémica, lo que significa que el compuesto comprende cantidades aproximadamente iguales de enantiómeros. Alternativamente, la acetil-leucina puede estar presente en exceso enantiomérico de o bien el enantiómero L o bien el enantiómero D. Las formas racémicas y enantioméricas pueden obtenerse según procedimientos conocidos en la técnica.

En una realización particularmente preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está en forma del enantiómero L.

En otra realización, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está en forma del enantiómero D.

Preferiblemente, la acetil-leucina está en forma de base libre. La acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede formularse y administrarse a un sujeto según las enseñanzas conocidas en la técnica. Por tanto, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede formularse como una composición farmacéutica, que comprende opcionalmente uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

El agente activo (composición) puede usarse en una monoterapia (es decir, el uso del agente activo solo) para el tratamiento de una migraña en un sujeto. Alternativamente, el agente activo (composición) puede usarse como un adyuvante a, o en combinación con, terapias conocidas para el tratamiento de una migraña en un sujeto.

El agente activo (composición) puede tener cualquiera de varias formas diferentes dependiendo, en particular, de la manera en la que va a usarse. Por tanto, por ejemplo, el agente o la composición puede estar en forma de un polvo, un comprimido, una cápsula, un líquido, una pomada, una crema, un gel, un hidrogel, un aerosol, una pulverización, una disolución micelar, un parche transdérmico, una suspensión de liposomas o cualquier otra forma adecuada que puede administrarse a una persona o un animal que necesita el tratamiento. Se apreciará que el portador de la composición farmacéutica según la invención debe ser uno que se tolere bien por el sujeto al que se administra.

Un “portador farmacéuticamente aceptable”, tal como se hace referencia en el presente documento, es cualquier compuesto conocido o combinación de compuestos conocidos que los expertos en la técnica saben que es útil en la formulación de composiciones farmacéuticas.

Los portadores o diluyentes aceptables para su uso terapéutico se conocen bien en la técnica farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).

Los ejemplos de portadores adecuados incluyen lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de diluyentes adecuados incluyen etanol, glicerol y agua.

Los ejemplos de tales excipientes adecuados para las diversas formas diferentes de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden encontrarse en el “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2a edición, (1994), editado por A Wade y PJ Weller. Los ejemplos de tales excipientes son gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato sódico de almidón, hidrogenofosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal y similares.

La elección de un portador, excipiente o diluyente farmacéutico puede seleccionarse con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como, o además del, portador, excipiente o diluyente cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento, agente(s) solubilizante(s).

Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa fluida, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa y polietilenglicol.

Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Pueden proporcionarse conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso agentes aromatizantes en la composición farmacéutica. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. También pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión.

En una realización preferida, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido, y la composición puede estar en forma de un polvo o comprimido. Un portador farmacéuticamente aceptable sólido puede incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, tampones, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, emulsionantes, colorantes, cargas, deslizantes, adyuvantes de la compresión, aglutinantes inertes, edulcorantes, conservantes, colorantes, recubrimientos o agentes disgregantes del comprimido. El portador también puede ser un material de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con los agentes activos finamente divididos según la invención. En los comprimidos, el agente activo puede mezclarse con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarios en proporciones adecuadas y compactarse para dar la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta el 99% de los agentes activos. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. En otra realización, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser un gel y la composición puede estar en forma de una crema o similar.

En otra realización preferida, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser un líquido, y la composición farmacéutica está en forma de una disolución. Los portadores líquidos se usan en la preparación de disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. El agente activo según la invención puede disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes o osmorreguladores. Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos tal como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente disolución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohidroxilados y alcoholes polihidroxilados, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de cacahuete y aceite de coco fraccionado). Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en composiciones en forma líquida estériles para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son disoluciones o suspensiones estériles, pueden utilizarse, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intratecal, epidural, intraperitoneal, intravenosa y particularmente subcutánea. El agente activo puede prepararse como una composición sólida estéril que puede disolverse o suspenderse en el momento de la administración usando agua estéril, solución salina u otro medio inyectable estéril apropiado.

Los agentes y las composiciones de la invención pueden administrarse por vía oral en forma de una disolución o suspensión estéril que contiene otros solutos o agentes de suspensión (por ejemplo, suficiente solución salina o glucosa para hacer que la disolución sea isotónica), sales biliares, goma arábiga, gelatina, monooleato de sorbitano, polisorbato 80 (ésteres de oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con óxido de etileno) y similares. Los agentes usados según la invención también pueden administrarse por vía oral en una forma de composición o bien líquida o bien sólida Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pastillas, cápsulas, gránulos, comprimidos y polvos, y formas líquidas, tales como disoluciones, jarabes, elixires y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen disoluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

La acetil-leucina, y las composiciones que comprenden la misma, pueden administrarse alternativamente mediante inhalación (por ejemplo, por vía intranasal). Las composiciones también pueden formularse para su uso tópico. Por ejemplo, pueden aplicarse cremas o pomadas a la piel.

La acetil-leucina según la invención puede incorporarse en el interior de un dispositivo de liberación lenta o retardada. Tales dispositivos pueden insertarse, por ejemplo, sobre o debajo de la piel, y el medicamento puede liberarse a lo largo de semanas o incluso meses. Tales dispositivos pueden ser particularmente ventajosos cuando se requiere un tratamiento a largo plazo con la acetil-leucina usada según la invención y que requeriría normalmente una administración frecuente (por ejemplo, por lo menos administración diaria).

En una realización particularmente preferida, la composición farmacéutica está en forma de un comprimido. En los comprimidos, el agente activo puede mezclarse con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactarse para dar la forma y el tamaño deseados. Los comprimidos contienen preferiblemente hasta el 99% en peso del agente activo.

Por tanto, en una realización preferida, la acetil-leucina, o una farmacéuticamente aceptable sal de la misma, se proporciona en una forma de dosificación sólida adecuada para la administración oral, preferiblemente en forma de un comprimido.

Las formulaciones farmacéuticas en forma de dosificación oral sólida, tal como comprimidos, pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas se preparan habitualmente mezclando el principio activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales.

Un comprimido puede formularse según métodos convencionales conocidos en la técnica y puede recubrirse o no recubrirse. Tanganil®, por ejemplo, incluye almidón de trigo, almidón de maíz pregelatinizado, carbonato de calcio y estearato de magnesio como excipientes. Pueden emplearse los mismos excipientes o similares en la presente invención. La composición precisa de cada comprimido de Tanganil® de 700 mg es la siguiente: 500 mg de acetil-DL-leucina, 88 mg de almidón de trigo, 88 mg de almidón de maíz pregelatinizado, 13 mg de carbonato de calcio y 11 mg de estearato de magnesio. Pueden emplearse los mismos comprimidos en la presente invención. Puede usarse alternativamente una versión genérica de tales comprimidos.

Tal como se comentó anteriormente, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede formularse y administrarse como una composición farmacéutica que tiene cualquiera de varias formas diferentes. Por ejemplo, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede formularse como una composición farmacéutica para facilitar su administración a través de la barrera hematoencefálica. Como ejemplo adicional, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede formularse como una composición farmacéutica para eludir la barrera hematoencefálica. Se describe que las formulaciones facilitan la administración a través de la barrera hematoencefálica o son adecuadas para la administración de una manera que elude la barrera hematoencefálica para preparar y administrar leucina (no acetilada) tal como se describe en el presente documento. Tal como se demuestra en la presente divulgación, la exposición de leucina a células que muestran un fenotipo de enfermedad lisosómica mejoró, como exposición a acetil-leucina, la disfunción celular (por ejemplo, al reducir los volúmenes de almacenamiento lisosómico a valores de control), demostrando de ese modo la actividad similar de la leucina y la acetil-leucina (véase la figura 1).

En una realización, la composición farmacéutica se formula para nanoadministración, por ejemplo, sistemas coloidales de fármaco-portador. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, liposomas, nanopartículas (por ejemplo, nanopartículas poliméricas, lipídicas e inorgánicas), nanogeles, dendrímeros, micelas, nanoemulsiones, polimerosomas, exosomas y puntos cuánticos (véase, por ejemplo, Patel 2017; Kabanov 2004; Cheng 2013; Lahde 2008).

En una realización, la composición farmacéutica se formula para la administración directa al sistema nervioso central (SNC), tal como mediante inyección o infusión. Las formulaciones para y los métodos de administración directa al SNC se conocen en la técnica (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 9.283.181). Los ejemplos de tal administración incluyen, pero no se limitan a, intranasal, intraventricular, intratecal, intracraneal y administración por medio de injerto de mucosa nasal.

En una realización, la composición farmacéutica se formula para (y se administra mediante) administración intranasal (véase, por ejemplo, Hanson 2008). En una realización, la composición farmacéutica se formula para (y se administra mediante) administración por medio de injerto de mucosa nasal. En una realización, la composición farmacéutica se formula para (y se administra mediante) inyección o infusión intracerebroventricular. En otra realización, la composición farmacéutica se formula para (y se administra mediante) inyección o infusión intracisternal intratecal. En una realización, la composición farmacéutica se formula para (y se administra mediante) inyección o infusión lumbar intratecal. Por ejemplo, el agente activo puede formularse para administración intratecal y/o administrarse por vía intratecal de la misma manera o similar que la comentada por Ory (2017).

Pueden usarse diversas técnicas, incluyendo, sin limitación, inyección a través de un orificio de trepanación o una punción cisternal o lumbar o similar, tal como se conoce en la técnica. Pueden usarse diversos dispositivos, ya sean internos (por ejemplo, implantados) o externos, para la administración, tal como se conoce en la técnica, tales como bombas, catéteres, reservorios, etc.

En una realización, el intervalo de administración es una vez cada dos semanas. En una realización, el intervalo de administración es una vez al mes. En una realización, el intervalo de administración es una vez cada dos meses. En una realización, el intervalo de administración es dos veces al mes. En una realización, el intervalo de administración es una vez a la semana. En una realización, el intervalo de administración es dos veces o varias veces a la semana. En una realización, el intervalo de administración es diario. En una realización, la administración es continua, tal como infusión continua.

La acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede administrarse en una dosis o cantidad tal como se da a conocer en el presente documento; la dosis puede ajustarse según su vía de administración (por ejemplo, administración directa al SNC).

Dosificación

La acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable sal de la misma, puede administrarse a una dosis de desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 15 g al día, o desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 10 g al día, preferiblemente desde aproximadamente 1,5 g hasta aproximadamente 10 g al día. Preferiblemente, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable sal de la misma, se administra por vía oral en forma de sólido o en forma de líquido.

Al inicio del tratamiento, o en caso de fracaso, la dosificación puede aumentarse de manera segura hasta 3 g, 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g, 10 g, 11 g, 12 g, 13 g, 14 g, 15 g al día.

Si se administra un enantiómero, la dosis puede reducirse por consiguiente. Por ejemplo, si se administra sólo acetil-L-leucina o sólo acetil-D-leucina, la dosis puede estar entre 250 mg y 15 g al día, entre 250 mg y 10 g al día, entre 250 mg y 5 g al día, o preferiblemente entre 0,75 g y 5 g al día.

Según la presente invención, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable sal de la misma, puede administrarse a una dosis que es mayor que la conocida previamente y/o para una duración del tratamiento que es más larga que la conocida previamente. Por ejemplo, en una realización preferida, la dosis administrada es de desde aproximadamente 1 g hasta aproximadamente 15 g o desde aproximadamente 1 g hasta aproximadamente 10 g al día, más preferiblemente desde aproximadamente 1,5 g hasta aproximadamente 7 g al día. Preferiblemente, la dosis administrada puede estar entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 g y 15 g al día. Más preferiblemente, la dosis administrada puede estar entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 g y 10 g al día. En una realización preferida, la dosis administrada puede ser de más de 1,5 g al día, pero menos de 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 ó 5 g al día. En una realización preferida, la dosis está en el intervalo de más de 2 g a no más de 6 g al día. En una realización preferida, estas dosis se administran en una forma de dosificación oral sólida, preferiblemente comprimidos. En una realización preferida, estas dosis son para la acetil-leucina cuando está en su forma racémica. Las dosis para la acetil-leucina cuando está presente en exceso enantiomérico pueden ser menor que aquellas enumeradas en el presente documento, por ejemplo, alrededor del 50% menor. Por tanto, los intervalos de dosis enumerados anteriormente, cuando se reducen a la mitad, también están abarcados de manera explícita por la invención.

La dosis diaria total puede distribuirse a lo largo de múltiples administraciones, es decir, puede requerirse la administración dos o más veces al día para lograr la dosis requerida. Como ejemplo, el número de comprimidos requeridos para proporcionar la dosis diaria total de acetil-leucina puede dividirse a lo largo de dos administraciones (por ejemplo, por la mañana y por la noche) o tres administraciones (por ejemplo, por la mañana, por la tarde y por la noche). Cada dosis se administra preferiblemente con alimento. Por tanto, como ejemplo, puede administrarse una dosis diaria total de 3 g de acetil-DL-leucina como dos comprimidos de Tanganil® (o equivalente) con el desayuno, dos comprimidos adicionales con el almuerzo y dos comprimidos adicionales con la cena.

En una realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra una vez al día.

En otra realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra dos veces al día.

En otra realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra tres veces al día, preferiblemente por la mañana, a la hora del almuerzo y por la noche.

En una realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una dosis de desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 15 g al día.

En otra realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una dosis de desde aproximadamente 1500 mg hasta aproximadamente 6000 mg al día.

En otra realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una dosis diaria total de desde aproximadamente 2500 mg hasta aproximadamente 5500 mg al día.

En una realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una forma de dosificación unitaria, en la que la dosificación unitaria comprende 500 mg de agente activo.

En una realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una dosis total de aproximadamente 3000 mg al día. Más preferiblemente, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una dosis de 1000 mg tres veces al día, preferiblemente dos comprimidos de 500 mg tres veces al día.

En otra realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una dosis total de aproximadamente 4500 mg al día. Más preferiblemente, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una dosis de 1500 mg tres veces al día, preferiblemente tres comprimidos de 500 mg tres veces al día.

En otra realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una dosis total de aproximadamente 5000 mg al día. Más preferiblemente, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una dosis de cuatro comprimidos de 500 mg y dos dosis de tres comprimidos de 500 mg.

En otra realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una dosis total de aproximadamente 5500 mg al día. Más preferiblemente, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en dos dosis de cuatro comprimidos de 500 mg y una dosis de tres comprimidos de 500 mg

La duración del tratamiento puede variar según la progresión clínica. Por ejemplo, puede ser siete días o más, dos semanas o más, tres semanas o más, un mes o más, seis semanas o más, siete semanas o más o dos meses o más. En una realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra para una duración del tratamiento de dos semanas o más.

En otra realización preferida, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra durante tres meses o más, cuatro meses o más, cinco meses o más o seis meses o más. En una realización preferida, la duración del tratamiento es 1 año o más, 2 años o más, 4 años o más, 5 años o más o 10 años o más. En una realización preferida, la duración del tratamiento puede ser toda la vida del paciente.

Cualesquiera y todas las combinaciones de forma de dosificación, cantidad de dosis, pauta posológica y duración del tratamiento se prevén y abarcan por la invención. Una combinación preferida es una dosis diaria total de entre 2 g y 6 g al día, tomada a lo largo de tres administraciones al día, para una duración del tratamiento de dos meses o más. Una combinación preferida adicional es una dosis diaria total de más de 3 g a no más de 5 g al día, tomada a lo largo de tres administraciones al día, para una duración del tratamiento de seis meses o más. Preferiblemente, la forma de dosificación es una forma de dosificación oral sólida, más preferiblemente, comprimidos.

Sales

Los agentes de la invención pueden estar presentes como sales, en particular, sales o ásteres farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los agentes de la invención incluyen sales de adición de ácido o de base de los mismos. Una revisión de sales farmacéuticas aceptables pueden encontrarse en Berge et al., J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977). Las sales se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o hidrácidos halogenados; con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, con halógeno), tales como ácido acético; con ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tetraftálico; con ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos alquil (C1-C4)-sulfónicos o arilsulfónicos que están no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, con un halógeno), tales como ácido metanosulfónico o p-toluenosulfónico.

Enantiómeros/tautómeros

La invención también incluye, cuando sea apropiado, todos los enantiómeros y tautómeros de los agentes de la invención. Los enantiómeros y/o tautómeros correspondientes pueden aislarse/prepararse mediante métodos conocidos en la técnica.

Estereoisómeros e isómeros geométricos

Algunos de los agentes de la invención pueden existir como estereoisómeros y/o isómeros geométricos, por ejemplo, pueden poseer uno o más centros asimétricos y/o geométricos y, por tanto, pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas y/o geométricas. La presente invención contempla el uso de todos los estereoisómeros e isómeros geométricos individuales de esos agentes, y mezclas de los mismos. Los términos usados en las reivindicaciones abarcan estas formas, siempre que las formas conserven la actividad funcional apropiada (aunque no necesariamente en el mismo grado).

La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas del agente o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una variación isotópica de un agente de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se define como una en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en el agente y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Determinadas variaciones isotópicas de los agentes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución de sustrato y/o fármacos en los tejidos. Los isótopos de tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, así, puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los agentes de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención pueden prepararse generalmente mediante procedimientos convencionales usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.

Solvatos

La presente invención también incluye formas de solvato del agente de la invención. Los términos usados en las reivindicaciones abarcan estas formas.

Polimorfos

La invención se refiere además a los agentes de la invención en sus diversas formas cristalinas, formas polimorfas y formas (des)hidratadas. Está bien establecido dentro de la industria farmacéutica que los compuestos químicos pueden aislarse en cualquiera de tales formas variando ligeramente el método de purificación y/o aislamiento de los disolventes usados en la preparación sintética de tales compuestos.

Todas las características descritas en el presente documento (incluyendo cualesquiera de las reivindicaciones, el resumen y los dibujos adjuntos) y/o todas las etapas de cualquier método así dado a conocer pueden combinarse con cualquiera de los aspectos anteriores en cualquiera combinación, excepto las combinaciones en las que al menos algunas de tales características y/o etapas son mutuamente excluyentes.

La invención se explicará ahora con más detalle a modo de los siguientes ejemplos no limitativos, que demuestran la utilidad de, entre otras cosas, la acetil-leucina en el tratamiento de una migraña en un sujeto.

Ejemplos

Ejemplo 1:

Estudio de caso: administración de acetil-leucina para migrañas

Se obtuvo Tanganil® de Pierre Fabre Medicament (Francia) en forma de comprimido.

Detalles del paciente:

Sexo: mujer

Edad: 18

Altura: 1,75 m

Peso: 65 kg

Tratamiento: seis comprimidos al día: dos por la mañana, dos por la tarde y dos por la noche. La composición precisa de cada comprimido de Tanganil® de 500 mg es la siguiente: 500 mg de acetil-DL-leucina, 88 mg de almidón de trigo, 88 mg de almidón de maíz pregelatinizado, 13 mg de carbonato de calcio y 11 mg de estearato de magnesio.

Antes del tratamiento con Tanganil®, el sujeto experimentó los siguientes síntomas durante aproximadamente 6-9 meses antes del tratamiento con Tanganil®:

• Ataques de cefalea que duran desde unos pocos minutos hasta media hora; en aproximadamente 4-6 días a la semana; 1-4 veces al día;

• Ataques repentinos de vértigo. Durante estos ataques, los rápidos movimientos de la cabeza a menudo producen un fuerte vértigo durante unos pocos segundos. Aproximadamente 1-3 días a la semana; 12 veces al día;

• Náuseas sin ningún desencadenante durante de unos minutos a una hora. Las náuseas desaparecen cuando el paciente se tumba o con tratamiento térmico. Aproximadamente 4-6 días a la semana, habitualmente por la noche;

• Dolor en y alrededor de los ojos/cuencas de los ojos cuando se mira hacia arriba o demasiado hacia la izquierda o hacia la derecha, que duran algunas veces durante un día entero. Aproximadamente una vez cada dos semanas.

Antes de este periodo de 6-9 meses antes del tratamiento con Tanganil®, el sujeto tuvo ocasionalmente vértigo y náuseas, pero casi nunca cefaleas. Después del tratamiento con Tanganil®, el sujeto notó un cambio después de aproximadamente dos semanas y media; la mayoría de los síntomas se produjeron sólo con la mitad de frecuencia. Después de cuatro semanas de tratamiento, el sujeto notó:

• Menos ataques de cefalea; aproximadamente dos veces a la semana, habitualmente por la mañana;

• Casi ningún ataque repentino de vértigo; aproximadamente una vez cada dos semanas;

• Casi ninguna náusea; aproximadamente una vez cada dos semanas;

• El dolor en los ojos/cuencas de los ojos desapareció por completo.

A lo largo de un periodo de cinco meses en la dosificación de seis comprimidos al día (2-2-2 al día), los síntomas de la paciente revirtieron y la paciente experimentó:

• frecuencia aumentada de cefaleas, aproximadamente cada dos días, varias veces a día;

• frecuencia aumentada de ataques de vértigo, generalmente junto con la cefalea;

• síntomas de náuseas aproximadamente una vez a la semana;

• frecuencia y gravedad aumentadas de dolor ocular, incluyendo gravedad ocasional hasta el punto de que la paciente no podía mantener sus ojos abiertos y sufrió dolor intenso cuando miraba hacia arriba o enfocaba un objeto.

Se aumentó la dosificación hasta 9 comprimidos al día (3-3-3 al día); una dosificación total de 4,5 g al día. A lo largo de un periodo de observación posterior de seis meses, la paciente:

• no tuvo ningún ataque de cefalea adicional;

• no tuvo ningún ataque de vértigo o mareo;

• sólo tuvo dos episodios cortos de náuseas;

• tuvo un episodio de dolor detrás de sus ojos.

Se mejoró considerablemente la calidad de vida, de tal manera que la sujeto pudo aprobar con éxito sus exámenes finales en el instituto. Los síntomas de la paciente mejoraron, particularmente en las últimas semanas de este periodo de tratamiento:

• El dolor en los ojos/cuencas de los ojos desapareció por completo;

• Las náuseas desaparecieron casi por completo.

La paciente indicó que sus síntomas volvieron a producirse con muy poca frecuencia y sólo experimenta ataques ocasionales de vértigo y cefalea asociados con estar cansada o estresada o en días muy calurosos, que la paciente atribuía a su circulación. La paciente indicó que beber agua ayuda a aliviar estos ataques.

Ejemplo 2:

Estudio de caso: administración de acetil-leucina para migraña vestibular

Detalles del paciente:

Sexo: mujer

Edad: 18

Tratamiento: seis comprimidos de Tanganil® al día: dos por la mañana, dos por la tarde y dos por la noche. Los comprimidos de Tanganil® son tal como se describen en el ejemplo 1.

Antes del tratamiento con Tanganil®, la paciente experimentó los siguientes síntomas: un total de aproximadamente 50 ataques de vértigo a lo largo de un periodo de cuatro meses, que duró cada uno aproximadamente 20 minutos, el 30% de los cuales estaban acompañados por cefalea. Esto dio como resultado al menos tres días a la semana de baja por enfermedad. Tres semanas después de iniciar el tratamiento con Tanganil® (2-2-2 al día), la paciente no había padecido ningún ataque adicional. El seguimiento adicional no reveló ningún ataque en el plazo de 14 semanas desde el inicio del tratamiento.

Ejemplo 3:

Estudio de caso: administración de acetil-leucina para migraña con aura

Detalles del paciente:

Sexo: hombre

Edad: adulto

Tratamiento: diez comprimidos de Tanganil® al día: cuatro por la mañana, tres por la tarde y tres por la noche. Los comprimidos de Tanganil® son tal como se describen en el ejemplo 1.

Antes del tratamiento con Tanganil®, el paciente experimentó los siguientes síntomas durante al menos un año: • Ataques de cefalea en el lado izquierdo que duraban muchas horas, el 20% de los cuales estaban acompañados por un aura visual, que duraba aproximadamente 5 minutos;

° frecuencia: aproximadamente una vez a la semana; el paciente respondió a 600 mg de ibuprofeno que se tomaba una vez a la semana;

• Aura visual aislada en el hemicampo izquierdo, que duró aproximadamente 5 minutos;

° frecuencia: aproximadamente cuatro veces al mes.

Después de comenzar el tratamiento con Tanganil®, durante un periodo de dos meses, el paciente sólo notificó un aura visual aislada, un aura visual con cefalea migrañosa y una cefalea migrañosa en el lado izquierdo. El tratamiento finalizó después de dos meses. Tras la finalización de este periodo de tratamiento de dos meses, en el plazo de 4 semanas posterior, el paciente notificó un aumento notable en ataques, incluyendo seis ataques de cefalea migrañosa, uno con aura visual, y un aura visual aislada. El tratamiento se reanudó posteriormente durante casi un año, durante el cual el paciente experimentó un ataque de cefalea migrañosa sin aura aproximadamente cada dos meses y un ataque de cefalea migrañosa con aura aproximadamente cada tres meses. El tratamiento finalizó posteriormente, y en las seis semanas siguientes, el paciente experimentó cinco ataques de cefalea migrañosa y tres ataques con aura.

Ejemplo 4:

Estudio de caso: administración de acetil-leucina para migraña y migraña vestibular

Detalles del paciente:

Sexo: hombre

Edad: 54

Tratamiento: seis comprimidos de Tanganil® al día: dos por la mañana, dos por la tarde y dos por la noche durante una semana; después de eso, diez comprimidos de Tanganil® al día: cuatro por la mañana, tres por la tarde y tres por la noche. Los comprimidos de Tanganil® son tal como se describen en el ejemplo 1.

Antes del tratamiento con Tanganil®, el paciente experimentó los siguientes síntomas durante al menos un año:

• Ataques de cefalea migrañosa casi cada dos días; sin mejora con ibuprofeno o aspirina; mejora con novalgina;

• Ataques de vértigo acompañados por cefalea, frecuencia de aproximadamente tres veces a la semana; • Baja por enfermedad prolongada y experimentó una pérdida de peso significativa (12 kg).

Después de comenzar el tratamiento con Tanganil® (2-2-2, durante una semana, luego 4-3-3 al día), en el plazo de 4 semanas, el paciente notificó que no había más ataques de cefalea y no eran necesarios analgésicos. Las cefaleas reaparecieron cuando se suspendió el medicamento durante un día, por tanto se continuó el tratamiento. Ejemplo 5:

Estudio de caso: administración de acetil-leucina para migrañas

Detalles del paciente:

Sexo: hombre

Edad: 54

Tratamiento: comprimidos de Tanganil® administrados al día tal como se describe en el ejemplo 4. Los comprimidos de Tanganil® son tal como se describen en el ejemplo 1.

Antes del tratamiento con Tanganil®, el paciente experimentó los siguientes síntomas durante muchos años:

• Ataques de cefalea que duraban de tres a cuatro horas con una frecuencia de aproximadamente 20-25 cefaleas al mes;

• Ataques de migraña que duraban de tres a cuatro horas con una frecuencia de aproximadamente tres o cuatro al mes y ataques de migraña con aura una o dos veces al año.

Durante seis semanas de tratamiento con Tanganil®, el paciente notificó una frecuencia reducida de ataques de cefalea de aproximadamente tres al mes y una frecuencia reducida de ataques de migraña de aproximadamente dos al mes. El paciente experimentó una mejora en los síntomas en el plazo de un par de días de iniciar el tratamiento. El paciente continuó tomando Tanganil® durante seis meses y luego suspendió el tratamiento durante tres meses. En las cinco semanas tras la finalización del tratamiento, el paciente experimentó un aumento en la frecuencia de ataques de migraña hasta cuatro al mes. El paciente reanudó el tratamiento con Tanganil® y, después de tres meses, experimentó una reducción en la frecuencia de ataques de migraña hasta dos al mes.

Ejemplo 6:

Estudio de caso: administración de acetil-leucina para migrañas

Detalles del paciente:

Edad: 38

Tratamiento: comprimidos de Tanganil® administrados al día tal como se describe en el ejemplo 4. Los comprimidos de Tanganil® son tal como se describen en el ejemplo 1.

Antes del tratamiento con Tanganil®, el paciente experimentó los siguientes síntomas durante varios años:

• Ataques de migraña sin aura que duraban aproximadamente tres días con una frecuencia de aproximadamente dos al mes (aproximadamente seis días con migraña al mes);

• Con los ataques de migraña, síntomas acompañantes incluidos sensibilidad al sonido y a la luz y, algunas veces, diarrea antes del inicio de la migraña.

Antes del inicio del tratamiento con Tanganil®, el paciente se trató más recientemente con rizatriptán y naproxeno. Durante casi ocho semanas de tratamiento con Tanganil®, el paciente notificó una frecuencia reducida de ataques de migraña de aproximadamente cuatro con duración reducida. Dos ataques duraron dos días y dos ataques duraron sólo un día, en comparación con tres días con migraña experimentados por ataque antes del tratamiento con Tanganil®.

El paciente continuó tomando Tanganil® y, a lo largo de cuatro meses de tratamiento, experimentó una reducción de los días con migraña desde 6 al mes hasta 1,33 al mes.

Ejemplo 7:

Estudio de caso: administración de acetil-leucina para migraña vestibular

Detalles del paciente:

Sexo: mujer

Edad: 70

Tratamiento: diez comprimidos de Tanganil® al día: cuatro por la mañana, tres por la tarde y tres por la noche. Los comprimidos de Tanganil® son tal como se describen en el ejemplo 1.

Antes del tratamiento con Tanganil®, la paciente experimentó los siguientes síntomas durante varios años:

• Ataques de migraña a una frecuencia de aproximadamente 3,3 al mes;

• Síntomas de vértigo con los ataques.

Después de iniciar el tratamiento con Tanganil®, en el plazo de ocho meses, la paciente notificó un total de diez ataques y una reducción de la frecuencia de ataque desde aproximadamente 3,3 al mes hasta 1,25 al mes. La paciente notificó que los ataques eran más cortos y tenían una menor intensidad, incluyendo los síntomas de vértigo. La sujeto continúa tomando esta dosificación. Se mejora considerablemente la calidad de vida.

Ejemplo 8:

Estudio de caso: administración de acetil-leucina para migrañas

Detalles del paciente:

Sexo: hombre

Edad: 65

Tratamiento: diez comprimidos de Tanganil® al día: cuatro por la mañana, tres por la tarde y tres por la noche. Los comprimidos de Tanganil® son tal como se describen en el ejemplo 1.

Antes del tratamiento con Tanganil®, el paciente experimentó los siguientes síntomas durante muchos años:

• Ataques de migraña con y sin aura, incluyendo migraña crónica, a una frecuencia de aproximadamente 20 al mes;

• Cefaleas diarias tratadas con administración regular de analgésicos.

Antes del inicio del tratamiento con Tanganil®, el paciente estaba tomando diversos medicamentos, incluyendo la administración casi diaria de analgésicos, así como tratamiento con triptanos. Después de iniciar el tratamiento con Tanganil®, en el plazo de dos meses, el paciente notificó semanas sin migraña por primera vez en muchos años y sin la necesidad de medicamentos adicionales. El paciente notificó una reducción de la frecuencia de ataque desde aproximadamente 20 al mes hasta cinco al mes, con un total de aproximadamente ocho días con cefalea al mes. El sujeto continúa tomando esta dosificación. Se mejora considerablemente la calidad de vida.

Ejemplo 9:

Estudio de caso: administración de acetil-leucina para migrañas

Detalles del paciente:

Sexo: mujer

Edad: 27

Tratamiento: diez comprimidos de Tanganil® al día: cuatro por la mañana, tres por la tarde y tres por la noche. Los comprimidos de Tanganil® son tal como se describen en el ejemplo 1.

Antes del tratamiento con Tanganil®, la paciente experimentó los siguientes síntomas durante muchos años:

• Ataques de migraña sin aura a una frecuencia de aproximadamente 12 al mes;

• Cefaleas casi diarias.

Después de iniciar el tratamiento con Tanganil®, la paciente notificó una reducción de la frecuencia de ataques de migraña desde aproximadamente 12 al mes hasta cuatro al mes y una reducción de los días con cefalea hasta cuatro al mes.

La sujeto continúa tomando esta dosificación. Se mejora considerablemente la calidad de vida.

Ejemplo 10:

Se trataron células de ovario de hámster chino (CHO) con enfermedad de NPC in vitro durante 72 horas con 1 mM de acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina, acetil-D-leucina, DL-leucina, L-leucina y D-leucina, respectivamente. Se cuantificó el volumen lisosómico relativo mediante LysoTracker.

Se observó que las células de CHO con NPC tenían niveles de fluorescencia medidos por LysoTracker elevados en relación con controles de tipo natural, lo que es indicativo de volumen lisosómico aumentado del fenotipo con enfermedad.

El tratamiento de las células de CHO con NPC con cada una de acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina, acetil-D-leucina, DL-leucina, L-leucina y D-leucina redujo significativamente el volumen lisosómico en las células. Los datos presentados en la figura 1 muestran los resultados para cada tratamiento, expresándose el volumen lisosómico como el cambio en veces en relación con fibroblastos de tipo natural sin tratar. Los asteriscos (**) indican unos valores de p <0,01 frente a NPC1-null sin tratar.

Los datos muestran que la leucina y la acetil-leucina demostraron una actividad similar in vitro y ambas estaban asociadas con la rectificación del almacenamiento lisosómico alterado al reducir el volumen lisosómico.

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Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña, o uno o más síntomas asociados con la misma.

2. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en la que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la frecuencia de, alivia o elimina uno o más síntomas de migraña seleccionados de cefalea, cansancio, aura, náuseas, vómitos, sensibilidad a la luz, sensibilidad al sonido, sensibilidad al olor, sudación, falta de concentración, sensación de calor, sensación de frío, dolor abdominal y diarrea.

3. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce, alivia o elimina cefaleas migrañosas, o es para su uso en el tratamiento o la prevención de un aura, preferiblemente la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para su uso en el tratamiento o la prevención de un aura asociada con una cefalea migrañosa, o para su uso en el tratamiento o la prevención de un aura sin una cefalea migrañosa.

4. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la frecuencia de, alivia o elimina uno o más síntomas seleccionados de problemas visuales o trastornos visuales, entumecimiento o hormigueo, mareo, problemas de equilibrio, problemas motores, dificultades de habla y pérdida de conocimiento.

5. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña que no está asociada con un aura, o de una migraña asociada con un aura.

6. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña hemipléjica, una migraña hemipléjica esporádica, una migraña vestibular, una migraña de tipo basilar o una migraña retiniana.

7. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para su uso en el tratamiento o la prevención de una migraña que no es una migraña vestibular; tratamiento o prevención de una migraña que no es una migraña vestibular asociada con síntomas de vértigo; tratamiento o prevención de una migraña que no está asociada con vértigo o síntomas de vértigo; y/o tratamiento o prevención de una migraña que no está asociada con vértigo agudo o vértigo debido a una lesión vestibular periférica aguda.

8. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento o la prevención de migraña crónica, migraña episódica, uno o más síntomas prodrómicos asociados con una migraña, dolor asociado con una migraña o uno o más síntomas posdrómicos asociados con una migraña.

9. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la acetil-leucina está en forma racémica, o la acetil-leucina está en exceso enantiomérico del enantiómero L o en exceso enantiomérico del enantiómero D.

10. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para la administración una vez al día, dos veces al día o tres veces al día.

11. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para la administración para una duración del tratamiento de dos semanas o más.

12. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para la administración en una dosis de desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 15 g al día, preferiblemente la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para la administración en una dosis de desde aproximadamente 1500 mg hasta aproximadamente 6000 mg al día, más preferiblemente la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para la administración en una dosis de desde aproximadamente 2500 mg hasta aproximadamente 5500 mg al día, incluso más preferiblemente la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para la administración en una dosis total de aproximadamente 3000 mg al día, o en una dosis total de aproximadamente 4500 mg al día, o en una dosis total de aproximadamente 5000 mg al día, en una dosis total de aproximadamente 5500 mg al día.

13. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 12, en la que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para la administración en una dosis de 1500 mg tres veces al día, preferiblemente tres comprimidos de 500 mg para la administración tres veces al día.

14. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 12, en la que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para la administración en una dosis de cuatro comprimidos de 500 mg y dos dosis de tres comprimidos de 500 mg.

15. Acetil-leucina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 12, en la que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para la administración en dos dosis de cuatro comprimidos de 500 mg y una dosis de tres comprimidos de 500 mg.