ES2952727T3 - Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una población de pacientes particular - Google Patents

Abstract

En el presente documento se describen métodos para tratar, mejorar y/o prevenir la enfermedad de Alzheimer en una población de pacientes específica usando trampiprosato, ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo basándose en una combinación del estado de APOE4 y la gravedad de la enfermedad. . (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una población de pacientes particular

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente descripción se refiere generalmente al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) en una población específica de pacientes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La EA es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro asociada principalmente con el envejecimiento. La prevalencia de la EA en los Estados Unidos de América en el año 2000 fue cercana a los 4,5 millones. Se estimó que alrededor de uno de cada diez individuos mayores de 65 años y casi la mitad de los mayores de 85 están afectados por EA. Aproximadamente 360.000 pacientes se diagnosticarán con EA cada año en los Estados Unidos de América solo.

La presentación clínica de la EA se caracteriza por pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio, y orientación. A medida que avanza la enfermedad, las capacidades motoras, sensoriales, y lingüísticas también se ven afectadas hasta llegar a un deterioro global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas ocurren de forma gradual y progresiva, y por lo general conducen a un deterioro grave y finalmente a la muerte dentro de los doce años posteriores al diagnóstico.

La EA se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: ovillos neurofibrilares y placas de beta amiloide (o neuríticas) compuestas predominantemente por un agregado de un fragmento peptídico conocido como péptido beta amiloide (Ap). Las personas con EA exhiben depósitos característicos de Ap en el cerebro (placas de Ap) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta amiloide), así como ovillos neurofibrilares. Los ovillos neurofibrilares ocurren no sólo en la EA sino también en otros trastornos que inducen demencia.

Abushakra et al. informan datos de dos ensayos de Fase 3 relacionados con la eficacia cognitiva del tramiprosato en pacientes homocigotos APOE4/4 y heterocigotos APOE4.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas para uso en métodos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2.

En otro aspecto de la invención, se proporcionan métodos para determinar la idoneidad de un sujeto para el tratamiento, como se define en la reivindicación 11 o la reivindicación 12.

La presente descripción se basa, entre otros, en el descubrimiento de que la homotaurina (ácido 3-amino-1-propanosulfónico (3-APS), tramiprosato, o Alzhemed™) y su forma de profármaco de valina, ALZ-801, tienen efectos terapéuticos más fuertes en subconjuntos específicos de pacientes humanos. En particular, estos fármacos muestran más eficacia en pacientes que son heterocigotos para el gen de la apolipoproteína E4 (APOE4) y tienen EA moderada; así como en pacientes homocigotos para el gen APOE4 y que tienen EA leve-moderada o leve.

ALZ-801 (ácido valil-3-amino-1 -propanosulfónico) es un nuevo profármaco de molécula pequeña biodisponible por vía oral de tramiprosato con farmacocinética y tolerabilidad oral mejoradas con respecto al tramiprosato, que se muestra a continuación:

Hasta donde sabemos, nada en la técnica ha proporcionado ninguna razón para predecir que un paciente positivo para APOE4 puede responder al tramiprosato o a un profármaco del mismo (por ejemplo, ALZ-801) de manera diferente dependiendo de la gravedad de la EA. La gravedad de la EA se puede medir mediante el uso del Mini­ Examen del Estado Mental (MMSE). Como se usa aquí, "MMSE de referencia" se refiere a una puntuación de MMSE obtenida dentro de los 60 días, preferiblemente dentro de los 30 días, antes del tratamiento inicial. Una puntuación de MMSE de referencia de 20-26 se considera EA leve; mientras que una puntuación de MMSE de referencia de 16-19 se considera EA moderada. En la presente solicitud, subdividimos la EA moderada en "EA leve-moderada", definida como una puntuación de MMSE de referencia de 18-19, y "EA más moderada", definida como una puntuación de ^{MMSE de referencia de 16-17. También subdividimos la e}A ^{leve en "EA menos leve", definida como una puntuación} de MMSE de referencia de 20-21, y "EA más leve", definida como una puntuación de MMSE de referencia de 22-26.

Los solicitantes han descubierto sorprendentemente, basándose en datos clínicos, que los pacientes heterocigotos para APOE4 que padecen EA moderada responden inesperadamente mejor al tratamiento con tramiprosato o un profármaco del mismo (por ejemplo, ALZ-801) que los otros pacientes con EA (por ejemplo, EA negativa para APOE4/moderada; heterocigotos para APOE4 con EA leve).

Además, los solicitantes han descubierto sorprendentemente, basándose en datos clínicos, que los pacientes homocigotos para APOE4/4 que padecen EA leve o EA leve-moderada responden inesperadamente mejor al tratamiento con tramiprosato o un profármaco del mismo (por ejemplo, ALZ-801) que los otros pacientes con EA (por ejemplo, pacientes homocigotos para APOE4/4 con EA más moderada). En particular, los pacientes homocigotos para APOE4/4 con EA leve (puntuación de MMSE de referencia de 20-26) y con EA leve-moderada (puntuación de MMSE de referencia de 18-19) tienden a mostrar una mayor mejoría con tramiprosato a 150 mg BID (dos veces al día) que aquellos con MMSE ≤ 18 en la referencia. Además, los pacientes homocigotos para ApoE4/4 con MMSE de referencia > 22 mostraron la mayor eficacia y un aumento progresivo en el beneficio cognitivo en comparación con el placebo durante las 78 semanas del estudio. Lo mismo se espera para la dosis equivalente (265 mg BID) de ALZ-801 - un profármaco de tramiprosato.

En consecuencia, algunos aspectos de la presente descripción se refieren a un método para determinar la idoneidad de un sujeto para el tratamiento con tramiprosato o ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico, comprendiendo el método las siguientes etapas: (i) determinar el estado de APOE4 del sujeto; (ii) determinar la gravedad de la EA en el sujeto. En una realización, se determina que el sujeto es adecuado para el tratamiento con 150 mg BID de tramiprosato o 265 mg BID de ácido valil-3-amino-1 -propanosulfónico si el sujeto es homocigoto para APOE4/4 y tiene una puntuación de referencia en el Mini-Examen del Estado Mental de > 22. En otra realización, se determina que el sujeto es adecuado para el tratamiento con ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico si el sujeto es homocigoto para APOE4/4 y tiene una puntuación de MMSE de referencia de 18-26. El tratamiento de sujetos identificados puede comprender administrar, al sujeto, una composición farmacéutica capaz de suministrar tramiprosato al receptor (por ejemplo, una composición que comprende tramiprosato o su profármaco de valina, es decir, ALZ-801, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).

En algunas realizaciones, la descripción proporciona una composición farmacéutica para uso en un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que se determina que es homocigoto para APOE4/4 y que tiene enfermedad de Alzheimer leve o leve-moderada, como se define en las reivindicaciones.

En una realización relacionada, la descripción proporciona una composición farmacéutica para uso en un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en un sujeto, comprendiendo el método las etapas de:

a. administrar una composición farmacéutica que comprende tramiprosato, ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores a un sujeto que se determina que es homocigoto para APOE4/4 y que tiene enfermedad de Alzheimer leve o leve-moderada, como se define en las reivindicaciones; y

b. no administrar, al sujeto, la composición farmacéutica cuando se determina que el sujeto es (i) negativo para APOE4; (ii) heterocigoto para APOE4; o (iii) homocigoto para APOE4/4 y no padece enfermedad de Alzheimer leve o leve-moderada. En un aspecto de estas realizaciones, cuando se determina que el sujeto es (i) negativo para APOE4; (ii) heterocigoto para APOE4; o (iii) homocigoto para APOE4/4 y no padece enfermedad de Alzheimer leve o leve-moderada, a ese sujeto se le administra un tratamiento distinto de tramiprosato, ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

En realizaciones relacionadas, la descripción proporciona una composición farmacéutica para uso en un método para tratar la EA en un sujeto, que comprende: (i) determinar el estado de APOE4 del sujeto; (ii) determinar la puntuación de MMSE de referencia del sujeto; y (iii) administrar, al sujeto, una composición farmacéutica capaz de suministrar tramiprosato al receptor (es decir, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) cuando se determina que el sujeto es homocigoto para APOE4/4 y tiene una puntuación de MMSE de referencia de 18-26.

El término estado de "APOE4", como se usa aquí, significa determinar el número de alelos de APOE4 en el sujeto (por ejemplo, 0, 1 o heterocigoto, y 2 u homocigoto para APOE4/4).

Cuando se determina que el sujeto es negativo para APOE4, heterocigoto para APOE4 u homocigoto para APOE4/4 con EA más moderada o grave (es decir, puntuación de MMSE de referencia de ≤ 18), la composición farmacéutica capaz de suministrar tramiprosato no se administra al sujeto, y opcionalmente, el paciente se trata con una terapia diferente.

En aún otras realizaciones relacionadas, la descripción proporciona una composición farmacéutica para uso en un método para tratar la EA en un sujeto, que comprende: (i) recibir información sobre el estado de APOE4 y la gravedad de la enfermedad de EA del sujeto; y (ii) administrar al sujeto una composición farmacéutica capaz de suministrar tramiprosato al receptor (es decir, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) cuando el sujeto es homocigoto para APOE4/4 y tiene una puntuación de MMSE de referencia de 18-26.

Todavía en otras realizaciones relacionadas, la descripción proporciona una composición farmacéutica para uso en un método para tratar la EA en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica capaz de suministrar tramiprosato al receptor (es decir, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), en el que el sujeto es homocigoto para APOE4/4 y tiene una puntuación de MMSE de referencia de 18-26.

En aún otra realización, la descripción proporciona un método para determinar la idoneidad de un sujeto para el tratamiento con ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico, que comprende determinar el estado de APOE4 del sujeto y determinar la gravedad de la enfermedad de Alzheimer del sujeto, en el que si el sujeto es homocigoto para APOE4/4 y tiene enfermedad de Alzheimer leve o leve-moderada, como se define en las reivindicaciones, entonces se determina que el sujeto es adecuado para el tratamiento.

En una realización relacionada, la descripción proporciona un método para determinar la idoneidad de un sujeto para el tratamiento con tramiprosato o ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, que comprende determinar el estado de APOE4 del sujeto y determinar la gravedad de la enfermedad de Alzheimer del sujeto, en el que si el sujeto es homocigoto para APOE4/4 y tiene enfermedad de Alzheimer leve o leve-moderada, como se define en las reivindicaciones, entonces se determina que el sujeto es adecuado para el tratamiento; y si (i) el sujeto es heterocigoto para APOE4; (ii) el sujeto es negativo para APOE4; o (iii) el sujeto es homocigoto para APOE4/4 y tiene enfermedad de Alzheimer más moderada, entonces se determina que el sujeto no es adecuado para el tratamiento.

En ciertos aspectos de las realizaciones anteriores, el sujeto se trata o se determina que es adecuado para el tratamiento si es homocigoto para APOE4/4 y tiene una puntuación de MMSE de referencia de 18-26, 19-26, 20-26, 21 -26, o 22-26. En aspectos más específicos de estas realizaciones, el sujeto se trata o se determina que es adecuado para el tratamiento si es homocigoto para APOE4/4 y tiene una puntuación de MMSE de referencia de 20-26. En aspectos incluso más específicos de estas realizaciones, el sujeto se trata o se determina que es adecuado para el tratamiento si es homocigoto para APOE4/4 y tiene una puntuación de MMSE de referencia de 22-26.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra para suministrar una dosis de tramiprosato en un intervalo de 100 mg a 300 mg por dosis. En algunos aspectos de estas realizaciones, la composición farmacéutica se administra para suministrar una dosis de tramiprosato en un intervalo de 100 mg-150 mg/dosis. En aspectos más específicos de estas realizaciones, la composición farmacéutica se administra para suministrar 150 mg/dosis. En algunos aspectos de estas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 300-350 mg de ALZ-801/dosis. En aspectos más específicos de estas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 265 mg de ALZ-801/dosis.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra una vez al día o dos veces al día. En algunos aspectos de estas realizaciones, la composición farmacéutica se administra dos veces al día.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra al sujeto durante un período de tiempo, por ejemplo 13 semanas o más; 26 semanas o más; 52 semanas o más; 65 semanas o más; o 78 semanas o más.

Debe entenderse que los métodos descritos aquí se consideran eficaces si se ralentiza el deterioro de las capacidades cognitivas en comparación con un tratamiento de control estándar con un inhibidor de la anticolinesterasa con o sin memantina (por ejemplo, donepezilo solo o en combinación con memantina). La eficacia del tratamiento se puede determinar mediante métricas conocidas en la técnica, por ejemplo la puntuación de ADAS-Cog o la puntuación de CDR-SB. Para la puntuación de ADAS-Cog o la puntuación de CDR-SB, una puntuación más alta indica una menor cognición. En un ejemplo proporcionado como referencia, un sujeto diagnosticado como heterocigoto para APOE4 y que tiene EA moderada tiene una puntuación de ADAS-Cog que aumenta a una tasa promedio de no más de 0,13 por semana cuando el sujeto está siendo tratado con la composición farmacéutica durante un período de entre 52 y 78 semanas. En algunos ejemplos, la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta en no más de 7 después de la administración durante 52 semanas, en comparación con la puntuación de ADAS-Cog de referencia del sujeto. En algunos ejemplos, la puntuación de CDR-SB del sujeto aumenta a una tasa promedio de no más de 0,05 por semana cuando el sujeto está siendo tratado con la composición farmacéutica durante un período de entre 52 y 78 semanas. En algunos ejemplos, la puntuación de CDR-SB del sujeto aumenta no más de 3,0 después de la administración durante 52 semanas, en comparación con la puntuación de CDR-SB de referencia del sujeto.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene 85 años o menos, por ejemplo 65-85 años.

En algunas realizaciones, el tratamiento no induce edema vasogénico.

En algunas realizaciones, la descripción proporciona una composición farmacéutica para uso según la invención, en la que la composición farmacéutica comprende entre 260 mg y 270 mg (por ejemplo, 265 mg) de ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición se formula como un comprimido o cápsula oral de liberación instantánea.

En algunas realizaciones, la descripción proporciona una composición farmacéutica para uso en un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en un sujeto que: (i) es homocigoto para APOE4/4, y (ii) tiene una puntuación de MMSE de referencia de 18-26 dentro de los sesenta días anteriores a la primera administración de la composición; en el que el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita la composición farmacéutica oral de liberación instantánea que comprende entre 260 mg y 270 mg (por ejemplo, 265 mg) de ácido valil-3-amino-1 -propanosulfónico descrito anteriormente. En algunos aspectos de estas realizaciones, el método comprende administrar la composición dos veces al día.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La FIG. 1 demuestra el curso temporal del efecto de tramiprosato (media de mínimos cuadrados (MC)) en ADAS-Cog en población heterocigota para APOE4 a 100 mg BID y 150 mg BID (población ≤ 85 años de edad, EA leve a moderada).

La FIG. 2 demuestra el curso temporal del efecto de tramiprosato (media de MC) en CDR-SB en población heterocigota para APOE4 a 100 mg BID y 150 mg BID (población ≤ 85 años de edad, EA leve a moderada).

La FIG. 3 demuestra el curso temporal del efecto de tramiprosato (media de MC) en ADAS-Cog en población APOE4+ a 100 mg BID y 150 mg BID (población ≤ 85 años, EA leve a moderada).

La FIG. 4 demuestra el curso temporal del efecto de tramiprosato (media de MC) en CDR-SB en población APOE4+ a 100 mg BID y 150 mg BID (población ≤ 85 años de edad, EA leve a moderada).

La FIG. 5 demuestra el curso temporal del efecto de tramiprosato (media de MC) en ADAS-Cog en población APOE4+ a 100 mg BID y 150 mg BID (población ≤ 85 años, EA moderada).

La FIG. 6 demuestra el curso temporal del efecto de tramiprosato (media de MC) en CDR- SB en población APOE4+ a 100 mg BID y 150 mg BID (población ≤ 85 años, EA moderada).

La FIG. 7, panel A, demuestra el efecto de 150 mg BID de tramiprosato en las puntuaciones de ADAS-Cog en pacientes homocigotos para APOE4/4 durante 52, 65, y 78 semanas, desglosado por diversos intervalos de gravedad de la enfermedad (según se mide por las puntuaciones de MMSE de referencia) en comparación con un control con placebo. La FIG. 7, panel B, demuestra el efecto de 150 mg BID de tramiprosato en las puntuaciones de CDR-SB en pacientes homocigotos para APOE4/4 durante 52, 65, y 78 semanas, desglosado por diversos intervalos de gravedad de la enfermedad (según se mide por las puntuaciones de MMSE de referencia) en comparación con un control con placebo.

La FIG. 8 representa el curso temporal de los niveles de tramiprosato en plasma en seres humanos a los que se les administró por vía oral 205 mg o 342 mg de ALZ-801 en una formulación de liberación instantánea, así como el curso temporal previsto para una dosis de 256 mg de ALZ-801.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definiciones

Las siguientes definiciones se usan en relación con la descripción.

Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente aquí, y se refieren a un ser humano diagnosticado con la enfermedad de Alzheimer.

Como se usa aquí, la expresión "positivo para APOE4" o "APOE4+" se refiere a la presencia de al menos un alelo de APOE4 en un sujeto, por ejemplo uno o dos alelos de APOE4. En algunos aspectos, el sujeto puede tener un solo alelo de APOE4, es decir, es heterocigoto para APOE4, y se denotará como "heterocigoto para APOE4" o como "heterocigoto APOE4". En otros aspectos, el sujeto puede tener 2 alelos de APOE4, es decir, es homocigoto para APOE4, y se denotará como "homocigoto para APOE4/4" o como "homocigoto APOE4/4".

Como se usa aquí, la expresión "negativo para APOE4" se refiere a la ausencia del alelo de APOE4 en un sujeto.

Como se usa aquí, los términos "placebo" y "control" se usan indistintamente para referirse a Aricept® solo (es decir, donepezilo) o en combinación con memantina.

Como se usa aquí, una "cantidad eficaz", cuando se usa junto con otro agente terapéutico, es una cantidad que es eficaz para tratar o prevenir una afección en combinación con un compuesto. "En combinación con" incluye la administración dentro de la misma composición y a través de composiciones separadas; en el último caso, el otro agente terapéutico es eficaz para tratar o prevenir una afección durante un tiempo cuando el compuesto ejerce su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.

Como se usa aquí, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a fármacos, medicamentos, ingredientes inertes, etc., que la expresión describe, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, incompatibilidad, inestabilidad, irritación, reacciones alérgicas, y similares, proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Preferiblemente se refiere a un compuesto o composición que está aprobado o puede aprobarse por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o que figura en la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales y más particularmente en seres humanos.

Como se usa aquí, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a al menos un compuesto y a al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable con el que se administra el compuesto a un paciente.

El término "portador" se refiere a diluyentes o cargas, disgregantes, inhibidores de la precipitación, tensioactivos, deslizantes, aglutinantes, lubricantes, antioxidantes, y otros excipientes y vehículos con los que se administra el compuesto. Los portadores se describen generalmente aquí, y también en "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin. Los ejemplos de portadores incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de aluminio, estearato de aluminio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, crospovidona, isoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, hidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, manitol, celulosa microcristalina, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 407, povidona, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, silicona, adhesivo de silicona 4102, y emulsión de silicona. Debe entenderse, sin embargo, que los portadores seleccionados para las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción, y las cantidades de dichos portadores en la composición, pueden variar dependiendo del método de formulación (por ejemplo, formulación de granulación seca, formulación de dispersión sólida).

El término "diluyente" o "carga" se refiere generalmente a una sustancia que se usa para diluir el compuesto de interés antes de la administración. Los diluyentes también pueden servir para estabilizar compuestos. Los ejemplos de diluyentes pueden incluir almidón, sacáridos, disacáridos, sacarosa, lactosa, polisacáridos, celulosa, éteres de celulosa, hidroxipropilcelulosa, alcoholes de azúcar, xilitol, sorbitol, maltitol, celulosa microcristalina, carbonato de calcio o de sodio, lactosa, lactosa monohidratada, fosfato dicálcico, celulosa, azúcares comprimibles, fosfato de calcio dibásico deshidratado, manitol, celulosa microcristalina, y fosfato de calcio tribásico.

El término "disgregante" se refiere generalmente a una sustancia que, al añadirse a una preparación sólida, facilita su ruptura o disgregación después de la administración y permite la liberación de un ingrediente activo de la manera más eficiente posible para permitir su rápida disolución. Los ejemplos de disgregantes pueden incluir almidón de maíz, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, celulosa microcristalina, almidón de maíz modificado, carboximetilalmidón sódico, povidona, almidón pregelatinizado, y ácido algínico.

La expresión "inhibidores de la precipitación" se refiere generalmente a una sustancia que previene o inhibe la precipitación del agente activo. Un ejemplo de un inhibidor de la precipitación incluye hidroxipropilmetilcelulosa.

El término "tensioactivos" se refiere generalmente a compuestos que reducen la tensión superficial entre dos líquidos o entre un líquido y un sólido. Los ejemplos de tensioactivos incluyen poloxámero y laurilsulfato de sodio.

El término "deslizante" se refiere generalmente a las sustancias usadas en las formulaciones de comprimidos y cápsulas para mejorar las propiedades de fluidez durante la compresión de los comprimidos y para producir un efecto antiaplemazante. Los ejemplos de deslizantes pueden incluir dióxido de silicio coloidal, talco, sílice pirolizada, almidón, derivados de almidón, y bentonita.

El término "aglutinante" se refiere generalmente a cualquier película farmacéuticamente aceptable que se puede usar para unir juntos los componentes activo e inerte del portador para mantener porciones cohesivas y discretas. Los ejemplos de aglutinantes pueden incluir hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, copovidona, etilcelulosa, gelatina, y polietilenglicol.

El término "lubricante" se refiere generalmente a una sustancia que se añade a una mezcla de polvo para evitar que la masa de polvo compactado se adhiera al equipo durante el procedimiento de formación de comprimidos o encapsulación. Un lubricante puede ayudar a la expulsión de la forma de comprimido de los troqueles, y puede mejorar el flujo del polvo. Los ejemplos de lubricantes pueden incluir estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice, grasas, estearato de calcio, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, o talco; y solubilizantes tales como ácidos grasos que incluyen ácido láurico, ácido oleico, y ácido graso de C⁸/C¹⁰.

Como se usa aquí, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, a menos que se defina de otro modo, es una sal de un grupo básico, tal como un grupo amino, o de un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo, en los compuestos descritos aquí. Las sales ilustrativas de un grupo básico incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, canfosulfonato, y pamoato (es decir, 1,1’-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Las sales ilustrativas de un grupo ácido incluyen, pero no se limitan a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, cromo, hierro, cobre, zinc, cadmio, amonio, guanidinio, piridinio, y amonio orgánico.

Como se usa aquí, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en algunas realizaciones, a mejorar al menos una enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En ciertas realizaciones, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede o no ser perceptible por el paciente. En ciertas realizaciones, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En ciertas realizaciones, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el comienzo de ciertos síntomas de la enfermedad o trastorno. El término "tratar" se refiere a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora de una lesión, patología o afección, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como la reducción; remisión; disminución de los síntomas, o hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable al sujeto; ralentización de la tasa de degeneración o declive; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; mejorar el bienestar físico o mental de un sujeto; o, en algunas situaciones, prevenir la aparición de la demencia. El tratamiento o la mejora de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico, una evaluación psiquiátrica, o una prueba cognitiva, tal como la escala de Clasificación Clínica de la Demencia (CDR), Mini-Examen del Estado Mental (MMSE), Evaluación de Discapacidad para Demencia (DAD), Escala de Evaluación de Enfermedad de Alzheimer-Subescala Cognitiva (ADAS-Cog), u otra prueba conocida en la técnica. Por ejemplo, los métodos de la presente descripción tratan con éxito la demencia de un sujeto ralentizando la velocidad o disminuyendo el grado del deterioro cognitivo.

Como se usa aquí, el término "bioequivalencia" se refiere a la equivalencia de la velocidad y el grado de absorción de un fármaco después de la administración de dosis iguales del fármaco o profármaco a un paciente.

Como se usa aquí, la expresión "estadísticamente significativo" significa que una observación o un evento no se atribuye al azar, p = 0,05 o menos.

La expresión "puntuación de referencia" y sus formas, tales como "MMSE de referencia", "puntuación de ADAS-Cog de referencia" y "puntuación de CDR-SB de referencia", como se usa aquí, se refiere a la puntuación de un sujeto en una prueba particular obtenida 0-60 días, preferiblemente 0-30 días, antes del tratamiento para el que se va a determinar la eficacia (o antes del tratamiento con un placebo o control correspondiente).

Como se usa aquí, "EA levemente grave" y "EA leve" se usan indistintamente, y se refieren a una puntuación de MMSE de referencia de 20-26; "EA menos levemente grave" y "EA menos leve" se usan indistintamente, y se refieren a una puntuación de MMSE de referencia de 20-21; y "EA más levemente grave" y "EA más leve" se usan indistintamente, y se refieren a una puntuación de MMSE de referencia de 22-26.

Como se usa aquí, "EA moderadamente grave" y "EA moderada" se usan indistintamente, y se refieren a una puntuación de MMSE de referencia de 16-19; "EA leve-moderadamente grave" y "EA leve moderada" se usan indistintamente, y se refieren a una puntuación de MMSE de referencia de 18-19; y "EA más moderadamente grave" y "EA más moderada" se usan indistintamente, y se refieren a una puntuación de MMSE de referencia de 16-17.

La expresión "alrededor de", cuando se usa en relación con una indicación numérica citada, significa la indicación numérica citada más o menos hasta el 10% de esa indicación numérica citada. Por ejemplo, el lenguaje "alrededor de 100" cubre el intervalo de 90 a 110.

Métodos para tratar la EA

Las personas que actualmente padecen EA pueden reconocerse por la demencia característica, así como por la presencia de factores de riesgo que se describen a continuación. Además, hay disponibles varias pruebas de diagnóstico basadas en pruebas cognitivas y neurológicas para identificar a las personas que tienen EA. Por ejemplo, los individuos que padecen EA pueden ser diagnosticados mediante la escala de CDR, MMSE, ADAS-Cog, o cualquier otra prueba conocida en la técnica, como se analiza aquí. Las puntuaciones de referencia en métricas adecuadas, incluyendo el MMSE y la ADAS, junto con otras métricas diseñadas para evaluar una población más normal, se pueden usar para encontrar una población en riesgo. Los valores más altos para ADAS-Cog, CDR-SB, y NPI indican mayor gravedad, mientras que los valores más bajos en DAD y MMSE indican mayor gravedad.

Otro método para identificar un grupo en riesgo utiliza un ensayo para proteína de hilo neural en la orina; véase, por ejemplo, Munzar et al., Neurology and Clinical Neurophysiology, Vol. 2002, No. 1. Los pacientes con alto riesgo de EA también pueden seleccionarse de una población mediante la detección de signos tempranos de pérdida de memoria u otras dificultades asociadas con la sintomatología de pre-Alzheimer, antecedentes familiares de EA, pacientes con Deterioro Cognitivo Leve (DCL), factores de riesgo genéticos, edad, sexo, y otras características encontradas para predecir un alto riesgo de EA. Además, la EA se puede diagnosticar mediante técnicas de formación de imágenes, por ejemplo el uso de agentes de formación de imágenes de p-amiloide (por ejemplo, florbetaben, florbetapir, o flutemetamol).

El alelo de APOE4 (es decir, APOE s4) del gen de apolipoproteína E es el factor de riesgo genético más importante para los pacientes con EA de inicio tardío. Los sujetos APOE4+ con al menos un alelo de APOE s4 representan el 50% - 60% de los casos de EA frente a 25% de prevalencia en individuos sanos. Los pacientes con EA APOE4+ presentan una menor edad de inicio, mayor gravedad, y progresión acelerada de la EA. Los sujetos con dos alelos de APOE s4 representan el 10% - 14% de EA, y muestran una progresión de la enfermedad aún más agresiva. El alelo de APOE s4 conduce a un aumento de la deposición de Ap en el cerebro, un aumento de tau y p-tau en el LCR, y un deterioro cognitivo más rápido. Además, los pacientes con demencia que portan uno o dos alelos de APOE s4 tienen más probabilidad de tener EA, lo que da como resultado una tasa significativamente reducida del diagnóstico erróneo de la enfermedad en estudios clínicos (2% frente a 42% en pacientes sin APOE4).

Se conocen en la técnica métodos para identificar pacientes positivos para APOE4, y se pueden llevar a cabo mediante cualquier enfoque capaz de determinar que un paciente tiene una o dos copias del alelo s4. En algunas realizaciones, la tecnología de secuenciación se usa para determinar la presencia y/o el número de alelos de APOE4. Los métodos para determinar la gravedad de EA pueden basarse en la escala de CDR, MMSE, ADAS-Cog, o cualquier otra prueba conocida en la técnica.

El análisis de los datos de los estudios clínicos basados en tramiprosato reveló una población específica de pacientes sensibles: sujetos con EA moderada que son positivos para APOE4. Por ejemplo, como se muestra en las Tablas 1 y 2, en todos los pacientes APOE4+ (es decir, incluyendo homocigotos y heterocigotos) menores de 85 años, se encontró que los pacientes con EA moderada responden más al tramiprosato que los pacientes con EA leve, como lo indica un valor delta positivo más grande en el grupo moderado sobre el leve. De manera similar, como se muestra en las Tablas 3 y 4, en pacientes APOE4+ heterocigotos menores de 85 años, se encontró que los pacientes con EA moderada responden mejor al tramiprosato que los pacientes con EA leve. El valor delta en todas estas tablas se calcula midiendo el aumento en la puntuación con respecto a la referencia para cada paciente en un grupo de tratamiento y obteniendo el aumento medio para dicho grupo, y después restando ese valor del aumento medio en la puntuación con respecto a la referencia para todos los pacientes en el grupo placebo. Por lo tanto, un valor delta positivo en estas tablas representa una mejora con respecto al grupo de placebo.

Se determina que el sujeto tiene EA moderada cuando el sujeto tiene una puntuación de MMSE de referencia en el intervalo de 16-19. Se determina que el sujeto tiene EA leve cuando el sujeto tiene una puntuación de MMSE de referencia en el intervalo de 20-26. El tramiprosato también mostró un perfil de seguridad favorable: el evento adverso más común fue la náusea. Los datos de seguridad de los estudios de Fase 3 de tramiprosato respaldan la conexión con la base de datos de seguridad de ALZ-801, basada en la bioequivalencia. Las descripciones en la solicitud provisional serie núm. 62/216,404, presentada el 10 de septiembre, 2015, 62/290,287, presentada el 2 de febrero, 2016, y 62/365,809, presentada el 22 de julio, 2016, a las que esta patente reivindica la prioridad, contienen información sobre dosificaciones y formulaciones.

Según un aspecto que no forma parte de la invención, la presente descripción se refiere a un método para tratar EA en un sujeto en base a la determinación del fenotipo de APOE4 y la gravedad de EA en el sujeto. El método puede comprender las siguientes etapas: (i) determinar la presencia o ausencia de un alelo de APOE4 en el sujeto; (ii) determinar la gravedad de la EA en el sujeto; y (iii) administrar, al sujeto, una composición farmacéutica que comprende ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuando se determina que el sujeto es positivo para APOE4 y tiene EA moderada.

En ciertos aspectos que no forman parte de la invención, cuando se prueba que el sujeto es negativo para APOE4, la composición farmacéutica que suministra tramiprosato al receptor (por ejemplo, una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede no administrarse al sujeto. En otros aspectos que no forman parte de la invención, cuando se determina que la gravedad de EA en el sujeto no es moderada, la composición farmacéutica que suministra tramiprosato al receptor puede no administrarse al sujeto. Por ejemplo, cuando el sujeto tiene EA leve, la composición farmacéutica que suministra tramiprosato al receptor puede no administrarse al sujeto.

En ciertos aspectos, la composición farmacéutica que suministra tramiprosato al receptor comprende ALZ-801. En aspectos alternativos, la composición farmacéutica que suministra tramiprosato al receptor comprende tramiprosato.

Según un aspecto que no es parte de la invención, cuando se prueba que el sujeto es negativo para APOE4 o la gravedad de EA en el sujeto no es moderada (por ejemplo, leve), puede administrarse al sujeto una terapia distinta al tramiprosato, ALZ-801, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o tramiprosato.

Según un aspecto que no forma parte de la invención, la presente descripción se refiere a un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende las etapas de: (i) recibir información relacionada con la presencia o ausencia de un alelo de APOE4 en un paciente humano que padece la enfermedad de Alzheimer; (ii) recibir información relacionada con la gravedad de la enfermedad de Alzheimer en el paciente humano; y (iii) administrar al paciente que lo necesite tramiprosato, ALZ-801, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuando la información indique que el paciente tiene al menos un alelo de APOE4 y tiene una gravedad moderada de la enfermedad de Alzheimer.

Según un aspecto que no es parte de la invención, la presente descripción también se refiere a un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto al tramiprosato, ALZ-801, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método: (i) determinar la presencia o ausencia de un alelo de APOE4 en el sujeto; (ii) determinar la gravedad de la EA en el sujeto; y (iii) identificar al sujeto como sensible al tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuando se determina que el sujeto es positivo para APOE4 y tiene EA moderada.

Según un aspecto que no forma parte de la invención, la presente descripción se refiere a un método para predecir la eficacia de tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de un paciente humano que padece la enfermedad de Alzheimer, que comprende las etapas de: (i) determinar la presencia o ausencia de un alelo de APOE4 en el paciente; y (ii) determinar la gravedad de la enfermedad de Alzheimer del paciente, en el que la presencia de al menos un alelo de APOE4 y la determinación de que el paciente tiene la enfermedad de Alzheimer moderadamente grave predice la eficacia del tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento.

La eficacia del tratamiento de la composición farmacéutica descrita aquí se puede evaluar usando pruebas conocidas en la técnica, tales como ADAS-Cog, la escala de CDR, MMSE, DAD, o combinaciones de las mismas.

En ciertas realizaciones, la eficacia del tratamiento se puede determinar a través de la escala de ADAS-Cog. ADAS se diseñó para medir la gravedad de los síntomas más importantes de la EA. Su subescala ADAS-Cog es el instrumento de prueba cognitiva más popular usado en ensayos clínicos de nootrópicos. Consiste en 11 tareas que miden las alteraciones de la memoria, el lenguaje, la praxis, la atención, y otras habilidades cognitivas que a menudo se denominan síntomas centrales de EA. La escala de ADAS-Cog ayuda a evaluar la cognición, y diferencia entre el funcionamiento cognitivo normal y el funcionamiento cognitivo deteriorado. Es especialmente útil para determinar el grado de deterioro cognitivo, y puede ayudar a evaluar en qué etapa de EA se encuentra una persona, según sus respuestas y puntuación. La de escala ADAS-Cog se puede usar en ensayos clínicos para determinar mejoras o disminuciones incrementales en el funcionamiento cognitivo.

En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta a una tasa promedio de no más de 0,13 por semana cuando el sujeto está siendo tratado con la composición farmacéutica durante un período de entre 52 y 78 semanas (por ejemplo, 52 semanas, 65 semanas, o 78 semanas). En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta a una tasa promedio de no más de 0,125 por semana cuando el sujeto está siendo tratado con la composición farmacéutica durante un período de entre 52 y 78 semanas (por ejemplo, 52 semanas, 65 semanas, o 78 semanas). En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta a una tasa promedio de no más de 0,12 por semana cuando el sujeto está siendo tratado con la composición farmacéutica durante un período de entre 52 y 78 semanas (por ejemplo, 52 semanas, 65 semanas, o 78 semanas). En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta a una tasa promedio de no más de 0,115 por semana cuando el sujeto está siendo tratado con la composición farmacéutica durante un período de entre 52 y 78 semanas (por ejemplo, 52 semanas, 65 semanas, o 78 semanas). En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta a una tasa promedio de no más de 0,11 por semana cuando el sujeto está siendo tratado con la composición farmacéutica durante un período de entre 52 y 78 semanas (por ejemplo, 52 semanas, 65 semanas, o 78 semanas).

En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta en menos de alrededor de 1,0, menos de alrededor de 2,0, menos de alrededor de 3,0, menos de 4,0, menos de 5,0, o menos de 6,0 después de la administración durante 52 semanas en comparación con la puntuación de ADAS-Cog de referencia del sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta en el intervalo de alrededor de 0-6,0, 0-5,0, 0-4,0, 0-3,0, 0,5-6,0, 0,5-5,0, 0,5- 4,0, 0,5-3,0, 1,0­ 6,0, 1,0-5,0, 1,0-4,0 o 1,0-3,0 después de la administración durante 52 semanas en comparación con la puntuación de ADAS-Cog de referencia del sujeto.

En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta en menos de alrededor de 3,0, menos de alrededor de 4,0, menos de alrededor de 5,0, menos de alrededor de 6,0, menos de alrededor de 7,0, o menos de alrededor de 8,0 después de la administración durante 65 semanas en comparación con la puntuación de ADAS-Cog de referencia del sujeto. En algunas realizaciones, la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta en el intervalo de alrededor de 0-8,0, 1,0-7,0, 2,0-6,0 o 3,0-6,0 después de la administración durante 65 semanas en comparación con la puntuación de ADAS-Cog de referencia del sujeto.

En algunas realizaciones, la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta en menos de alrededor de 5,0, menos de alrededor de 6,0, menos de alrededor de 7,0, menos de alrededor de 8,0, menos de alrededor de 9,0, o menos de alrededor de 10,0 después de la administración durante 78 semanas en comparación con la puntuación de ADAS-Cog de referencia del sujeto. En algunas realizaciones, la puntuación de ADAS-Cog del sujeto aumenta en el intervalo de alrededor de 0-10,0, 1,0-9,0, 2,0-9,0, 3,0-9,0, o 4,0-9,0 después de la administración durante 78 semanas en comparación con la puntuación de ADAS-Cog de referencia del sujeto.

En algunas realizaciones, se puede usar un placebo para determinar la eficacia del tratamiento. Específicamente, la diferencia en la puntuación de ADAS-Cog entre un paciente de prueba que recibe la composición farmacéutica y la puntuación de ADAS-Cog promedio determinada en un grupo de pacientes que reciben el placebo (el "grupo de placebo") se puede usar para determinar la eficacia del tratamiento. Debe entenderse que el grupo de placebo es un grupo en el que cada paciente recibió una dosificación estándar y dosis de Aricept® solo (es decir, donepezilo) o junto con memantina. Un paciente que tiene una puntuación de ADAS-Cog significativamente menor desde el punto de vista estadístico que el grupo de placebo significa que el tratamiento es eficaz. De manera similar, un paciente cuyo aumento en la puntuación de ADAS-Cog después de un período de tratamiento en comparación con su puntuación de ADAS-Cog de referencia es significativamente menor desde el punto de vista estadístico que el aumento promedio en la puntuación de ADAS-Cog del grupo de placebo después del mismo período de tiempo significa que el tratamiento es eficaz.

En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando el cambio en la puntuación de ADAS-Cog de referencia del sujeto es al menos alrededor de 2,5, al menos alrededor de 3,0, al menos alrededor de 3,5, al menos alrededor de 3,75, al menos alrededor de 4,0, o al menos alrededor de 4,25 después de la administración durante 52 semanas en comparación con el cambio promedio en la puntuación de ADAS-Cog de referencia en el grupo de placebo.

En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando el cambio en la puntuación de ADAS-Cog de referencia del sujeto es al menos alrededor de 2,5, al menos alrededor de 3,0, al menos alrededor de 3,5, al menos alrededor de 3,75, al menos alrededor de 4,0, o al menos alrededor de 4,25 después de la administración durante 65 semanas en comparación con el cambio promedio en la puntuación de ADAS-Cog de referencia en el grupo de placebo.

En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando el cambio en la puntuación de ADAS-Cog de referencia del sujeto es al menos alrededor de 2,5, al menos alrededor de 3,0, al menos alrededor de 3,5, al menos alrededor de 3,75, al menos alrededor de 4,0, o al menos alrededor de 4,25 después de la administración durante 78 semanas en comparación con el cambio promedio en la puntuación de ADAS-Cog de referencia en el grupo de placebo.

También se puede usar una puntuación de CDR-SB para cuantificar la eficacia del tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de CDR- SB del sujeto aumenta a una tasa promedio de no más de 0,055 por semana cuando el sujeto está siendo tratado con la composición farmacéutica durante un período de entre 52 y 78 semanas (por ejemplo, 52 semanas, 65 semanas, o 78 semanas). En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de CDR- SB del sujeto aumenta a una tasa promedio de no más de 0,050 por semana cuando el sujeto está siendo tratado con la composición farmacéutica durante un período de entre 52 y 78 semanas (por ejemplo, 52 semanas, 65 semanas, o 78 semanas). En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de CDR- SB del sujeto aumenta a una tasa promedio de no más de 0,045 por semana cuando el sujeto está siendo tratado con la composición farmacéutica durante un período de entre 52 y 78 semanas (por ejemplo, 52 semanas, 65 semanas, o 78 semanas). En algunas realizaciones, el tratamiento se considera eficaz cuando la puntuación de CDR- SB del sujeto aumenta a una tasa promedio de no más de 0,040 por semana cuando el sujeto está siendo tratado con la composición farmacéutica durante un período de entre 52 y 78 semanas (por ejemplo, 52 semanas, 65 semanas, o 78 semanas).

En algunas realizaciones, la puntuación de CDR-SB del sujeto aumenta no más de 3,0, no más de 2,5, o no más de 2,1 con respecto a la puntuación de CDR-SB de referencia después de la administración durante 52 semanas. En algunas realizaciones, la puntuación de CDR-SB del sujeto aumenta no más de 3,5, no más de 3,25, o no más de 3,0 con respecto a la puntuación de CDR-SB de referencia después de la administración durante 65 semanas. En algunas realizaciones, la puntuación de CDR-SB del sujeto aumenta no más de 4,5, no más de 4,0, o no más de 3,5 con respecto a la puntuación de CDR-SB de referencia después de la administración durante 78 semanas.

En algunas realizaciones, el tratamiento no induce edema vasogénico. Los pacientes APOE4+ corren el riesgo de edema vasogénico con tratamientos con anticuerpos amiloides. Al proporcionar un tratamiento alternativo a pacientes APOE4+, el tratamiento descrito aquí puede reducir el riesgo de edema vasogénico.

Para los fines de la administración, en ciertas realizaciones, el tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse como sustancia química bruta o formularse como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente descripción comprenden tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. El tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad eficaz para tratar la EA. En algunas realizaciones específicas, se administra tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como una composición farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse por vía oral. Las composiciones farmacéuticas que comprenden tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también pueden administrarse por cualquier otra vía conveniente, por ejemplo por infusión intravenosa o inyección de bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.), y pueden administrarse junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen diversos sistemas de administración, por ejemplo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y pueden usarse para administrar un compuesto. En ciertas realizaciones, se administra más de un compuesto a un sujeto. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, intradérmico, intramuscular (incluyendo el depósito), intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo (incluyendo el depósito), intranasal, epidural, oral, sublingual (incluyendo los comprimidos de disolución rápida, goma de mascar, o equivalente), intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, intrapulmonar (aerosol o equivalente, incluyendo la inhalación), o tópico, particularmente en los αdos, la nariz, los ojos, o la piel.

En una realización particular, una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral en una cápsula con relleno suelto y proporciona una vida media prolongada. En un aspecto de esta realización, una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo suministrada en la cápsula con relleno suelto proporciona una vida media de alrededor de 10 a alrededor de 18 horas.

En otra realización particular, una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral en una formulación de comprimido de liberación inmediata. En un aspecto de esta realización, una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo suministrada en el comprimido de liberación inmediata proporciona una vida media de 12 a alrededor de 24 horas.

En ciertas realizaciones, el intervalo de dosificación para la administración oral de tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es generalmente alrededor de 0,001 mg a alrededor de 2000 mg de un compuesto por kg de masa corporal. En algunas realizaciones, la dosis oral es 0,01 mg a 100 mg por kg de masa corporal, 0,1 mg a 50 mg por kg de masa corporal, 0,5 mg a 20 mg por kg de masa corporal, o 1 mg a 10 mg por kg de masa corporal. En algunas realizaciones, la dosis oral es 5 mg de un compuesto por kg de masa corporal.

En realizaciones adicionales, la dosis es alrededor de 10 mg a alrededor de 1000 mg, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entre ellos, por ejemplo alrededor de 10 mg a alrededor de 900 mg, alrededor de 10 mg a alrededor de 500 mg, alrededor de 10 mg a alrededor de 300 mg, alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, alrededor de 50 mg a alrededor de 250 mg, o alrededor de 100 mg a alrededor de 300 mg. En aún otras realizaciones, la composición comprende tramiprosato, y la dosis es 100 mg o 150 mg. En algunas realizaciones, la composición comprende ALZ-801 , y la dosis es alrededor de 250 mg. En algunas realizaciones, la composición comprende ALZ-801, y la dosis es alrededor de 265 mg. En algunas realizaciones, la composición comprende ALZ-801, y la dosis es alrededor de 165 mg. En algunas realizaciones, la composición comprende ALZ-801, y la dosis es alrededor de 175 mg.

En aún otras realizaciones, ALZ-801 se formula como una formulación oral de liberación inmediata. En otros aspectos, la formulación oral es una formulación suelta. En aspectos particulares de estas realizaciones, ALZ-801 se administra en un intervalo de dosis de 200 mg a 300 mg. Por ejemplo, la dosificación puede ser 220 mg a 280 mg; 240 mg a 270 mg, 250 mg a 270 mg, 250 mg a 280 mg, o 260 mg a 270 mg. En ciertos aspectos, la dosis es 265 mg.

Una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día, usando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. En algunas realizaciones, ALZ-801 se administra dos veces al día.

Además, en ciertas realizaciones, la administración o el tratamiento con una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede continuar durante varias semanas; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría durante al menos 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, 28 semanas, 32 semanas, 36 semanas, 40 semanas, 44 semanas, 48 semanas, 52 semanas, 56 semanas, 60 semanas, 64 semanas, 68 semanas, 72 semanas, 76 semanas, 80 semanas, 84 semanas, 88 semanas, 92 semanas, 96 semanas, 100 semanas, o 104 semanas. En aún otras realizaciones, la administración o el tratamiento con una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede continuar durante varios meses; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría durante al menos 2 meses, 4 meses, 6 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 20 meses, o 24 meses. En aún otras realizaciones, la administración o el tratamiento con una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede continuar indefinidamente.

En ciertas realizaciones, una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en terapia de combinación con al menos otro agente terapéutico. El tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el al menos otro agente terapéutico pueden actuar de forma aditiva o, en ciertas realizaciones, de forma sinérgica. En ciertas realizaciones, una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse simultáneamente con la administración de otro agente terapéutico. En ciertas realizaciones, una composición que comprende tramiprosato, ALZ-801 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse antes o después de la administración de otro agente terapéutico. El al menos otro agente terapéutico puede ser eficaz para tratar la misma o diferente enfermedad, trastorno o afección.

Los compuestos o composiciones farmacéuticas para uso de la presente invención pueden administrarse con uno o más agentes terapéuticos siempre que la administración combinada no inhiba la eficacia terapéutica del uno o más compuestos de la presente invención y/o no produzca efectos de combinación adversos.

En ciertas realizaciones, las composiciones para uso de la presente invención pueden administrarse simultáneamente con la administración de otro agente terapéutico, que puede ser parte de la misma composición farmacéutica que, o en una composición diferente de, aquella que contiene los compuestos de la presente invención. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden administrar antes o después de la administración de otro agente terapéutico. En ciertas realizaciones de terapia de combinación, la terapia de combinación comprende alternar entre administrar una composición de la presente invención y una composición que comprende otro agente terapéutico, por ejemplo para minimizar los efectos secundarios adversos asociados con un fármaco en particular. Cuando un compuesto de la presente invención se administra simultáneamente con otro agente terapéutico que potencialmente puede producir efectos secundarios adversos que incluyen, pero no se limitan a, toxicidad, el agente terapéutico se puede administrar ventajosamente a una dosis que cae por debajo del umbral al que se produce el efecto secundario adverso.

En ciertas realizaciones, los compuestos o las composiciones farmacéuticas para uso de la presente invención incluyen, o pueden administrarse a un paciente junto con, otro fármaco terapéutico que puede estar disponible sin receta o con receta. La solicitud de patente EE. UU. núm. 2005/0031651 proporciona una lista larga pero no exhaustiva de "fármacos terapéuticos" que pueden ser útiles, en combinación, según la invención. Los fármacos terapéuticos preferidos a usar con los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención son fármacos terapéuticos útiles en la prevención o el tratamiento de la EA o sus síntomas, incluyendo, pero sin limitarse a, donepezilo (Aricept®), memantina (Namenda™), rivastigmina (Exelon™), galantamina (Reminyl™), y R-flurbiprofeno (Flurizan™). Los compuestos y composiciones según la invención también podrían combinarse con vacunas y anticuerpos para la prevención o el tratamiento de la EA.

Cabe señalar que se pueden administrar otras composiciones de tramiprosato o variantes de tramiprosato para dirigirse a la población de pacientes identificada descrita aquí. En el documento US 8.748.656 se describen composiciones de tramiprosato o variantes de tramiprosato ejemplares.

EJEMPLOS

Los aspectos de los siguientes ejemplos relacionados con el tratamiento de pacientes homocigotos para APOE4/4 con MMSE de referencia ≤ 18, o con el tratamiento de pacientes heterocigotos para APOE4, no forman parte de la presente invención, y se proporcionan únicamente como referencia.

Ejemplo 1: Población leve a moderada APOE4+ frente a población moderada APOE4+

Se realizaron ensayos clínicos en humanos de Fase 3 de tramiprosato para tratar la enfermedad de Alzheimer a dosis de 100 mg BID y 150 mg BID durante un máximo de 78 semanas tanto en América del Norte como en Europa (1691 pacientes en total inscritos). Los placebos en ambos ensayos fueron tratamientos con donepezilo solo o en combinación con memantina. Las puntuaciones de ADAS-Cog y de CDR-SB se obtuvieron cada 13 semanas para los pacientes que permanecieron en el ensayo. Los pacientes se genotiparon para APOE4, y la gravedad de su enfermedad se midió mediante MMSE antes del comienzo del tratamiento. Los datos de ambos ensayos se combinaron para ciertos análisis estadísticos. Los análisis estadísticos iniciales de estos datos se centraron en el estado de APOE4, y se observó un efecto estadísticamente significativo de los grupos de tratamiento tanto de 100 mg como de 150 mg en comparación con el placebo tanto para ADAS-Cog como para CDR-SB en el subgrupo de APOE4+.

Después, se llevan a cabo análisis de subgrupos adicionales, subagrupando por estado de genotipo/alelo de APOE4 (heterocigoto para APOE4 u homocigoto para APOE4) y por gravedad de la enfermedad (leve frente a moderada) para determinar si el número de alelos £ y/o la gravedad de la enfermedad predijeron un mejor resultado de la terapia con tramiprosato. Se encontró que hubo un mejor resultado de la terapia, según se mide por un aumento menor en las puntuaciones de ADAS-Cog y de CDR-SB (por ejemplo, un deterioro cognitivo más lento) en todos los pacientes ApoE4+ que se caracterizaron por tener una gravedad moderada de la enfermedad justo antes del tratamiento.

Tabla 1. Cambio en la puntuación de ADAS-Cog con respecto al estándar de atención para todos los pacientes APOE4+ ≤ 85 años tratados con tramiprosato y subagrupados por gravedad de la enfermedad

En la Tabla 1, * tratamiento de control es donepezilo, solo o en combinación con memantina. Los valores delta positivos cuantifican la cantidad mediante la cual el aumento promedio en los resultados de las puntuaciones de ADAS-Cog por encima de la referencia para el grupo de control superó el aumento promedio en los resultados de las puntuaciones de ADAS-Cog por encima de la referencia para el grupo de tratamiento. Los valores delta negativos indican que el grupo de tratamiento tuvo un mayor aumento en la puntuación de ADAS-Cog respecto a la referencia que el que tuvo el grupo de control.

Los resultados demuestran que el grupo de APOE4+ con EA moderadamente grave (MMSE 16-19) mostró una mayor inhibición del deterioro cognitivo según se mide por ADAS-Cog que el grupo de EA levemente grave (MMSE 20-26) o el grupo combinado de moderada y levemente grave ("Leve a Moderado"; MMSE 16-26). El cambio en la puntuación de ADAS-Cog de referencia por dosis administrada para todos los pacientes APOE4+ sin subagrupar por gravedad de la enfermedad (es decir, el grupo leve a moderado) se muestra en la Fig. 3. El cambio en la puntuación de ADAS-Cog de referencia por dosis administrada para los pacientes APOE4+ que tienen una gravedad moderada de la enfermedad se muestra en la Fig. 5.

En la Tabla 2, * tratamiento de control es donepezilo, solo o en combinación con memantina. Los valores delta positivos cuantifican la cantidad mediante la cual el aumento promedio en los resultados de las puntuaciones de CDR-SB por encima de la referencia para el grupo de control superó el aumento promedio en los resultados de las puntuaciones de CDR-SB por encima de la referencia para el grupo de tratamiento. Los valores delta negativos indican que el grupo de tratamiento tuvo un mayor aumento en la puntuación de CDR-SB respecto a la referencia que el que tuvo el grupo de control.

Los resultados demuestran nuevamente que el grupo de APOE4+ con EA moderadamente grave (MMSE 16-19) mostró una mayor inhibición del deterioro cognitivo según se mide por CDR-SB que el grupo de EA levemente grave (MMSE 20-26) o el grupo combinado de moderada y levemente grave ("Leve a Moderado"' MMSE 16-26)). El cambio en la puntuación de CDR-SB de referencia por dosis administrada para todos los pacientes APOE4+ sin subagrupar por gravedad de la enfermedad (es decir, el grupo leve a moderado) se muestra en la Fig. 4. El cambio en la puntuación de CDR-SB de referencia por dosis administrada para los pacientes APOE4+ que tienen una gravedad moderada de la enfermedad se muestra en la Fig. 6.

En la Tabla 3, * tratamiento de control es donepezilo, solo o en combinación con memantina. Los valores delta positivos cuantifican la cantidad mediante la cual el aumento promedio en los resultados de las puntuaciones de ADAS-Cog por encima de la referencia para el grupo de control superó el aumento promedio en los resultados de las puntuaciones de ADAS-Cog por encima de la referencia para el grupo de tratamiento. Los valores delta negativos indican que el grupo de tratamiento tuvo un mayor aumento en la puntuación de ADAS-Cog respecto a la referencia que el que tuvo el grupo de control.

Los resultados demuestran que el grupo de APOE4 heterocigotos con EA moderadamente grave (MMSE 16-19) mostró una mayor inhibición del deterioro cognitivo según se mide por ADAS-Cog que el grupo de EA levemente grave (MMSE 20-26) o el grupo combinado de moderada y levemente grave ("Leve a Moderado"; MMSE 16-26). El cambio en la puntuación de ADAS-Cog de referencia por dosis administrada para todos los pacientes heterocigotos para APOE4 sin subagrupar por gravedad de la enfermedad (es decir, el grupo leve a moderado) se muestra en la Fig. 1.

Tabla 4. Cambio en la puntuación de CDR-SB con respecto al estándar de atención para los pacientes APOE4+ heterocigotos ≤ 85 años tratados con tramiprosato y subagrupados por gravedad de la enfermedad

En la Tabla 4, * tratamiento de control es donepezilo, solo o en combinación con memantina. Los valores delta positivos cuantifican la cantidad mediante la cual el aumento promedio en los resultados de las puntuaciones de CDR-SB por encima de la referencia para el grupo de control superó el aumento promedio en los resultados de las puntuaciones de CDR-SB por encima de la referencia para el grupo de tratamiento. Los valores delta negativos indican que el grupo de tratamiento tuvo un mayor aumento en la puntuación de CDR-SB respecto a la referencia que el que tuvo el grupo de control.

Los resultados demuestran que el grupo de APOE4 heterocigotos con EA moderadamente grave (MMSE 16-19) mostró una mayor inhibición del deterioro cognitivo según se mide por CDR-SB que el grupo de EA levemente grave (MMSE 20-26) o el grupo combinado de moderada y levemente grave ("Leve a Moderado"; MMSE 16-26). El cambio en la puntuación de CDR-SB de referencia por dosis administrada para todos los pacientes heterocigotos para APOE4 sin subagrupar por gravedad de la enfermedad (es decir, el grupo leve a moderado) se muestra en la Fig. 2.

No fue posible subagrupar a los pacientes homocigotos para APOE4 según la gravedad de la enfermedad debido al pequeño número de pacientes homocigotos para APOE4/4 en los ensayos. A pesar de esto, los resultados para todos los pacientes APOE4+ (todos portadores) y heterocigotos para APOE4 sugirieron que los resultados superiores obtenidos con pacientes con EA moderadamente grave sobre aquellos con EA levemente grave también pueden extrapolarse a homocigotos para APOE4/4. Sin embargo, un análisis posterior de los datos del ensayo clínico de Fase 3 de tramiprosato mostró sorprendentemente que los homocigotos para APOE4/4 en realidad respondieron mejor si tenían una forma más leve de la enfermedad, como se muestra a continuación en el Ejemplo 2.

Ejemplo 2: Sujetos homocigotos para APOE4/4 con EA más leve demuestran una mejor respuesta cognitiva al tramiprosato

Se llevó a cabo un análisis de la eficacia del tramiprosato en sujetos homocigotos para APOE4/4 en función del MMSE de referencia para evaluar las diferencias en la respuesta al fármaco entre pacientes leves y moderados. Los análisis de MMRM se llevaron a cabo en las siguientes categorías de MMSE de referencia: Población con EA leve a moderada (MMSE de referencia 16-26 inclusive), población con EA leve (MMSE de referencia 20-26 inclusive), y población con EA más leve (MMSE de referencia 22-26 inclusive). Los datos se muestran a continuación en la Figura 7, paneles A y B.

Estos análisis sugieren que los pacientes homocigotos para APOE4/4 con EA leve (MMSE de referencia > 20) o EA más leve (MMSE de referencia > 22) muestran una mejoría mayor con tramiprosato a 150 mg BID que aquellos con MMSE menor en la referencia. Además, los pacientes con MMSE de referencia > 22 (pacientes más leves) parecen mostrar la mayor eficacia y un beneficio cognitivo sostenido a lo largo de las 78 semanas del estudio. Aunque no hubo suficientes sujetos para analizar ciertos otros intervalos de MMSE de referencia en pacientes homocigotos para APOE4/4, la tendencia sugiere que los pacientes homocigotos para APOE4+ con EA leve-moderada (MMSE de referencia = 18-19) también pueden mostrar una mejoría mayor que los pacientes homocigóticos para APOE4+ con EA más moderada (MMSE de referencia = 16-17).

Ejemplo 3: ALZ-801

Para avanzar en el desarrollo clínico de ALZ-801 a la Fase 3, se completaron estudios puente de Fase 1 de dosis única y dosis ascendentes múltiples de 14 días en voluntarios sanos de edad avanzada para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética. En comparación con el tramiprosato oral, una dosis única de ALZ-801 oral proporcionó una exposición plasmática equivalente de tramiprosato con una variabilidad interindividuos alrededor de 50% menor (véase la Tabla 5, a continuación). ALZ-801 oral también prolongó la vida media terminal del tramiprosato en plasma hasta ~24 horas una vez que se alcanzó el estado estacionario (véase la Tabla 6, a continuación). La vida media más larga observada en los estudios de dosis ascendentes múltiples se obtuvo después de 14 días de dosificación BID, y se debió al hecho de que se tomaron puntos de tiempo de muestreo de sangre más extensos en ese estudio en comparación con el estudio de dosis única. En un estudio de dosis ascendentes múltiples, el estado estacionario para ALZ-801 se alcanzó el día 7 de dosificación BID, y la variabilidad entre pacientes tanto de Cmax como AUC estaba entre 24-28% en el estado estacionario.

Tabla 5. Los estudios de Fase I de dosis única de ALZ-801 demuestran un perfil farmacocinético mejorado

Tabla 6. Los estudios de Fase I de dosis ascendentes múltiples de ALZ-801 confirman un perfil farmacocinético mejorado

Se desarrolló una formulación de comprimido de liberación inmediata de ALZ-801, que mostró una exposición y una baja variabilidad similares a las de la formulación de cápsulas con relleno suelto. La administración de ALZ-801 en tal forma de comprimido con alimentos redujo notablemente la incidencia de síntomas gastrointestinales en comparación con el estado de ayunas, al tiempo que mantuvo la exposición al tramiprosato en plasma, pero después de una dosis única de 205 mg, no hubo una diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos entre sujetos alimentados y en ayunas. La vida media de una dosis única de ALZ-801 en forma de comprimido administrada con alimentos se determinó tomando muestras de sangre hasta 24 horas después de la dosificación, y confirmó que tal vida media era aproximadamente 24 horas. La formulación de comprimido de liberación inmediata mostró exposición farmacocinética y baja variabilidad entre pacientes similar a la observada para las cápsulas rellenas sueltas. ALZ-801 también mostró una excelente proporcionalidad de dosis sin acumulación o disminución en la exposición plasmática de tramiprosato durante 14 días.

Sobre la base de la farmacocinética de dosis única y múltiples de ALZ-801, se ha determinado la exposición plasmática en estado estacionario del fármaco activo tramiprosato después de la dosificación oral BID del comprimido de liberación inmediata de ALZ-801. Los datos indican que entre 260 y 270 mg (por ejemplo, 265 mg) BID de ALZ-801 logra una exposición de tramiprosato en estado estacionario equivalente a 150 mg BID de tramiprosato oral. Estos datos puente respaldan el desarrollo de Fase 3 de ALZ-801, un profármaco optimizado de tramiprosato con tolerancia gastrointestinal mejorada y baja variabilidad farmacocinética entre sujetos, en sujetos con EA homocigotos para APOE4/4.

Con base en los resultados farmacocinéticos de la administración de Fase I de 205 mg y 342 mg de ALZ-801 en una formulación oral de liberación instantánea, se prevé que un comprimido o cápsula que comprenda 265 mg de ALZ-801 en una formulación oral de liberación instantánea administrada dos veces al día proporcionará una Cmax de 807 ng/ml ± 25%; un nivel plasmático de tramiprosato de AUC¹²h de dosis única de 4473 ng/ml*h ± 25%; y un nivel plasmático de tramiprosato de AUC¹²h en estado estacionario de 4429 ng/ml*h ± 25% (véase la FIG. 8).

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende tramiprosato, ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto que

(i) es homocigoto para APOE4/4, y

(ii) tiene una puntuación de Mini-Examen Mental (MMSE) de referencia de > 22, dentro de los sesenta días anteriores a la primera administración de la composición;

en el que el método comprende la administración de 150 mg BID de tramiprosato, 265 mg BID de ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico, o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto que (i) es homocigoto para APOE4/4, y

(ii) tiene una puntuación de MMSE de referencia de 18-26 dentro de los sesenta días anteriores a la primera administración de la composición.

3. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 2, en la que el sujeto tiene una puntuación de MMSE de referencia de 22-26.

4. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en la que la composición farmacéutica suministra una dosis de tramiprosato en un intervalo de 100 mg-150 mg/dosis.

5. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 4, en la que la composición farmacéutica comprende entre 260 y 270 mg de ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 5, en la que la composición comprende 265 mg de ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico, y en la que la composición se formula como un comprimido o cápsula oral de liberación instantánea.

7. La composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en la que la composición farmacéutica se administra dos veces al día.

8. La composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el sujeto tiene 85 años o menos.

9. La composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el tratamiento disminuye el deterioro cognitivo en el sujeto.

10. La composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que MMSE de referencia se obtuvo dentro de los treinta días anteriores a la primera administración de la composición.

11. Un método para determinar la idoneidad de un sujeto para el tratamiento con 150 mg BID de tramiprosato o 265 mg BID de ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico, que comprende determinar el estado APOE4 del sujeto y la gravedad de la enfermedad de Alzheimer del sujeto, en el que si el sujeto es homocigoto para APOE4/4 y tiene una puntuación del Mini-Examen Mental de referencia de > 22, se determina que el sujeto es apto para el tratamiento.

12. Un método para determinar la idoneidad de un sujeto para el tratamiento con ácido valil-3-amino-1-propanosulfónico, que comprende determinar el estado de APOE4 del sujeto y la gravedad de la enfermedad de Alzheimer del sujeto, en el que si el sujeto es homocigoto para APOE4/4 y tiene una puntuación de MMSE de referencia de 18-26, se determina que el sujeto es adecuado para el tratamiento.

13. El método según la reivindicación 12, en el que se determina que el sujeto es adecuado para el tratamiento si el sujeto tiene una puntuación de MMSE de referencia de 22-26.