RS64481B1 - Lečenje alchajmerove bolesti kod posebne populacije pacijenata - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetno otkriće se uopšteno odnosi na lečenje Alchajmerove bolesti (AB) kod specifične populacije pacijenata.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] AB je progresivna degenerativna bolest mozga koja je prvenstveno povezana sa starenjem. Zastupljenost AB u Sjedinjenim Državama u 2000. godini bila je blizu 4,5 miliona. Procenjeno je da oko jedna od deset osoba starijih od 65 godina i skoro polovina osoba starijih od 85 godina pati od AB. Samo u Sjedinjenim Državama, AB će biti dijagnostikovana kod približno 360.000 pacijenata svake godine.

[0003] Kliničko javljanje AB karakteriše gubitak pamćenja, kognicije, rasuđivanja, procene i orijentacije. Sa napredovanjem bolesti, takođe dolazi do uticaja na motorne, senzorne i jezičke sposobnosti, sve dok ne dođe do opšteg oštećenja više kognitivnih funkcija. To kognitivno propadanje se odigrava postepeno i progresivno, i obično dovodi do ozbiljnog oštećenja i eventualne smrti u roku od dvanaest godina od dijagnoze.

[0004] Za AB su karakteristična dva značajna patološka zapažanja u mozgu: neurofibrilarni čvorovi i beta amiloidni (ili neuritski) plakovi sačinjeni prevashodno od nataloženog peptidnog fragmenta poznatog kao beta amiloidni peptid (Aβ). Osobe sa AB pokazuju karakteristične naslage Aβ u mozgu (Aβ plakovi) i u cerebralnim krvnim sudovima (beta amiloidna angiopatija), kao i neurofibrilarne čvorove. Neurofibrilarni čvorovi se ne javljaju samo kod AB, već i kod drugih poremećaja koji uzrokuju demenciju.

[0005] Abushakra et al. objavili su podatke iz dva ispitivanja 3. faze koji se odnose na kognitivnu efikasnost tramiprozata kod APOE4/4 homozigotnih i APOE4 heterozigotnih pacijenata.

SAŽETAK PRONALASKA

[0006] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđene su farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje Alchajmerove bolesti, kao što je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2.

[0007] U drugom aspektu pronalaska, obezbeđeni su postupci za utvrđivanje ispitanikove podobnosti za lečenje, kao što je definisano u zahtevu 11 ili zahtevu 12.

[0008] Predmetno otkriće se, između ostalog, zasniva na otkriću da homotaurin (3-amino-1-propansulfonska kiselina (3-APS), tramiprozat, ili Alzhemed<™>) i njegov valinski oblik proleka, ALZ-801, imaju jače terapeutsko dejstvo na specifične podskupove ljudskih pacijenata. Konkretno, ovi lekovi pokazuju veću delotvornost kod pacijenata koji su heterozigotni za gen apolipoproteina E4 (APOE4) i imaju umerenu AB, kao i kod pacijenata koji su homozigotni za gen APOE4 i imaju blagu do umerenu-blagu AB.

[0009] ALZ-801 (valil-3-amino-1-propansulfonska kiselina) predstavlja novi, oralno bioraspoloživi prolek malog molekula tramiprozata sa poboljšanom farmakokinetikom i oralnom podnošljivošću u odnosu na tramiprozat, kao što je prikazano ispod:

[0010] Koliko nam je poznato, ništa u struci nije dalo nijedan razlog da se očekuje da APOE4-pozitivan pacijent može da reaguje na tramiprozat ili na njegov prolek (npr. ALZ-801) drugačije u zavisnosti od ozbiljnosti AB. Ozbiljnost AB može da se izmeri upotrebom male skale procene mentalnog stanja (Mini-mental State Examination, MMSE). Kao što se ovde koristi, „početna ocena MMSE“ odnosi se na ocenu MMSE koja je dobijena u roku od 60 dana, poželjno u roku od 30 dana, pre inicijalnog lečenja. Smatra se da početna ocena MMSE od 20 - 26 predstavlja blagu AB, dok početna ocena MMSE od 16 - 19 predstavlja umerenu AB. U predmetnoj prijavi, dalje smo podelili umerenu AB na „blagu-umerenu AB“ koja se definiše kao početna ocena MMSE od 18 - 19 i „umereniju AB“ koja se definiše kao početna ocena MMSE od 16 - 17. Takođe smo dalje podelili blagu AB na „manje blagu AB“ koja se definiše kao početna ocena MMSE od 20 - 21 i „blažu AB“ koja se definiše kao početna ocena MMSE od 22 - 26.

[0011] Podnosioci predmetne prijave su na osnovu kliničkih podataka iznenađujuće otkrili da APOE4-heterozigotni pacijenti koji boluju od umerene AB neočekivano bolje reaguju na lečenje tramiprozatom ili njegovim prolekom (npr. ALZ-801) nego drugi pacijenti sa AB (npr. APOE4 negativni/ sa umerenom AB; APOE4 heterozigotni sa blagom AB).

[0012] Pored toga, podnosioci predmetne prijave su na osnovu kliničkih podataka iznenađujuće otkrili da APOE4/4 homozigotni pacijenti koji boluju od blage AB ili blageumerene AB neočekivano bolje reaguju na lečenje tramiprozatom ili njegovim prolekom (npr. ALZ-801) nego drugi pacijenti sa AB (npr. APOE4/4 homozigotni pacijenti sa umerenijom AB). Konkretno, APOE4/4 homozigotni pacijenti sa blagom AB (početna ocena MMSE od 20 - 26) i blago-umerenom AB (početna ocena MMSE od 18 - 19) pokazuju veće poboljšanje kada se leče tramiprozatom 150 mg BID nego oni sa početnom ocenom MMSE < 18. Pored toga, ApoE4/4 homozigotni pacijenti sa početnom ocenom MMSE ≥22 pokazali su najveću efikasnost i progresivno povećanje kognitivnih koristi u poređenju sa placebom tokom 78 nedelja studije. Isto se očekuje za ekvivalentnu dozu (265 mg BID) ALZ-801 - proleka tramiprozata.

[0013] Shodno tome, neki aspekti predmetnog otkrića se odnose na postupak za utvrđivanje ispitanikove podobnosti za lečenje tramiprozatom ili valil-3-amino-1-propansulfonskom kiselinom, pri čemu postupak obuhvata sledeće korake: (i) određivanje APOE4 statusa ispitanika; (ii) utvrđivanje ozbiljnosti AB kod ispitanika. U jednom otelotvorenju, za ispitanika je utvrđeno da je podoban za lečenje sa 150 mg tramiprozata BID ili 265 mg valil-3-amino-1-propansulfonske kiseline BID ako je ispitanik APOE4/4 homozigotan i ima početnu ocenu na maloj skali procene mentalnog zdravlja ≥ 22. U daljem otelotvorenju, za ispitanika je utvrđeno da je podoban za lečenje valil-3-amino-1-propansulfonskom kiselinom ako je ispitanik APOE4/4 homozigotan i ima početnu ocenu MMSE od 18 - 26. Lečenje identifikovanih ispitanika može da obuhvata primenu, na ispitaniku, farmaceutske kompozicije koja može da isporuči tramiprozat primaocu (npr. kompozicija koja sadrži tramiprozat ili njegov valinski prolek, tj. ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog).

[0014] U nekim otelotvorenjima, otkriće obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje Alchajmerove bolesti kod ispitanika, pri čemu postupak obuhvata primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži valil-3-amino-1-propansulfonsku kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so na ispitaniku za koga je utvrđeno da je APOE4/4 homozigotan i ima blagu-umerenu Alchajmerovu bolest, kao što je definisano u zahtevima.

[0015] U povezanom otelotvorenju, otkriće obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje Alchajmerove bolesti kod ispitanika, pri čemu postupak obuhvata korake:

a. primene farmaceutske kompozicije koja sadrži tramiprozat, valil-3-amino-1-propansulfonsku kiselinu ili farmaceutski prihvatljivu so bilo čega od prethodnog na ispitaniku za koga je utvrđeno da je APOE4/4 homozigotan i ima blagu ili blaguumerenu Alchajmerovu bolest, kao što je definisano u zahtevima; i

b. izostanka primene na ispitaniku farmaceutske kompozicije kada je za ispitanika utvrđeno da je (i) APOE4 negativan; (ii) APOE4 heterozigotan; ili (iii) APOE4/4 homozigotan i ne boluje od blage ili blage-umerene Alchajmerove bolesti. U jednom aspektu ovih otelotvorenja, kada je za ispitanika utvrđeno da je (i) APOE4 negativan; (ii) APOE4 heterozigotan; ili (iii) APOE4/4 homozigotan i ne boluje od blage ili blage-umerene Alchajmerove bolesti, na tom ispitaniku se primenjuje lek koji nije tramiprozat, valil-3-amino-1-propansulfonska kiselina ili farmaceutski prihvatljiva so bilo čega od prethodnog.

[0016] U povezanim otelotvorenjima, otkriće obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje AB kod ispitanika, koji obuhvata: (i) utvrđivanje APOE4 statusa ispitanika; (ii) utvrđivanje ispitanikove početne ocene MMSE; i (iii) primenu na ispitaniku farmaceutske kompozicije koja može da isporuči tramiprozat primaocu (tj. ALZ-801 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) kada je za ispitanika utvrđeno da je APOE4/4 homozigotan i da ima početnu ocenu MMSE od 18 - 26.

[0017] Termin „APOE4“ status, kao što se ovde koristi, odnosi se na utvrđivanje broja APOE4 alela kod ispitanika (npr.0, 1 ili heterozigotan, i 2 ili APOE4/4 homozigotan).

[0018] Kada je za ispitanika utvrđeno da je APOE4 negativan, APOE4 heterozigotan ili APOE4/4 homozigotan sa umerenijom ili ozbiljnom AB (tj. početna ocena MMSE <18), farmaceutska kompozicija koja može da isporuči tramiprozat se ne primenjuje na ispitaniku i, opciono, pacijent se tretira drugim lekom.

[0019] U još nekim povezanim otelotvorenjima, otkriće obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje AB kod ispitanika, koji obuhvata: (i) prijem informacije o ispitanikovom APOE4 statusu i ozbiljnosti AB; i (ii) primenu na ispitaniku farmaceutske kompozicije koja može primaocu da isporuči tramiprozat (tj. ALZ-801 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) kada je za ispitanika utvrđeno da je APOE4/4 homozigotan i da ima početnu ocenu MMSE od 18 - 26.

[0020] U još nekim povezanim otelotvorenjima, otkriće obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja AB kod ispitanika, koji obuhvata primenu na ispitaniku farmaceutske kompozicije koja može primaocu da isporuči tramiprozat (tj. ALZ-801 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) kada je za ispitanika utvrđeno da je APOE4/4 homozigotan i da ima početnu ocenu MMSE od 18 - 26.

[0021] U još jednom otelotvorenju, otkriće obezbeđuje postupak za utvrđivanje ispitanikove podobnosti za lečenje valil-3-amino-1-propansulfonskom kiselinom, koji obuhvata utvrđivanje ispitanikovog APOE4 statusa i utvrđivanje ozbiljnosti Alchajmerove bolesti kod ispitanika, pri čemu, ako je ispitanik APOE4/4 homozigotan i ima blagu ili blagu-umerenu Alchajmerovu bolest, kao što je definisano u zahtevima, onda se smatra da je ispitanik podoban za lečenje.

[0022] U povezanom otelotvorenju, otkriće obezbeđuje postupak za određivanje ispitanikove podobnosti za lečenje tramiprozatom ili valil-3-amino-1-propansulfonskom kiselinom, ili farmaceutski prihvatljivom solju bilo čega od prethodnog, koji obuhvata utvrđivanje ispitanikovog APOE4 statusa i utvrđivanje ozbiljnosti Alchajmerove bolesti kod ispitanika, pri čemu, ako je ispitanik APOE4/4 homozigotan i ima blagu ili blagu-umerenu Alchajmerovu bolest, kao što je definisano u zahtevima, onda se smatra da je ispitanik podoban za lečenje; i ako je (i) ispitanik APOE4 heterozigotan; (ii) ispitanik APOE4 negativan; ili (iii) ispitanik je APOE4/4 homozigotan i ima umereniju Alchajmerovu bolest, onda se smatra da je ispitanik nepodoban za lečenje.

[0023] U određenim aspektima prethodnih otelotvorenja, ispitanik se leči ili se smatra da je podoban za lečenje ako je APOE4/4 homozigotan i ima početnu ocenu MMSE od 18 - 26, 19 - 26, 20 - 26, 21 - 26, ili 22 - 26. U specifičnijim aspektima ovih otelotvorenja, ispitanik se leči ili se smatra da je podoban za lečenje ako je APOE4/4 homozigotan i ima početnu ocenu MMSE od 20 - 26. U još specifičnijim aspektima ovih otelotvorenja, ispitanik se leči ili se smatra da je podoban za lečenje ako je APOE4/4 homozigotan i ima početnu ocenu MMSE od 22 - 26.

[0024] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija se primenjuje da se isporuči doza tramiprozata u rasponu od 100 mg do 300 mg po dozi. U nekim aspektima ovih otelotvorenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje da se isporuči doza tramiprozata u rasponu od 100 mg - 150 mg/dozi. U specifičnijim aspektima ovih otelotvorenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje da se isporuči 150 mg/dozi. U nekim aspektima ovih otelotvorenja, farmaceutska kompozicija sadrži 300 - 350 mg ALZ-801/dozi. U specifičnijim aspektima ovih otelotvorenja, farmaceutska kompozicija sadrži 265 mg ALZ-801/dozi.

[0025] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija se primenjuje jednom dnevno ili dva puta dnevno. U nekim aspektima ovih otelotvorenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje dva puta dnevno.

[0026] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija se primenjuje na ispitaniku u određenom vremenskom periodu, npr.13 nedelja ili više; 26 nedelja ili više; 52 nedelje ili više; 65 nedelja ili više; ili 78 nedelja ili više.

[0027] Treba razumeti da se postupci koji su ovde otkriveni smatraju delotvornim ako je propadanje kognitivnih sposobnosti usporeno u poređenju sa kontrolnim lečenjem standardnom negom inhibitorom antiholinesteraze sa memantinom ili bez njega (npr. samo donepezil, ili u kombinaciji sa memantinom). Delotvornost lečenja može da se odredi merilima koja su poznata u struci, npr. ADAS-Cog ocenom ili CDR-SB ocenom. Kod ADAS-Cog ocene ili CDR-SB ocene, veća ocena ukazuje na manju kogniciju. U primeru koji je dat kao referenca, ispitanik za koga je dijagnostikovano da je APOE4 heterozigotan i da ima umerenu AB, ima ADAS-Cog ocenu koja se povećava prosečnom brzinom od najviše 0,13 nedeljno kada se ispitanik leči farmaceutskom kompozicijom u periodu od 52 nedelje do 78 nedelja. U nekim primerima, ispitanikova ocena ADAS-Cog se povećava najviše za 7 nakon primene tokom 52 nedelje, u poređenju sa ispitanikovom početnom ocenom ADAS-Cog. U nekim primerima, ispitanikova ocena CDR-SB se povećava prosečnom brzinom od najviše 0,05 nedeljno kada se ispitanik leči farmaceutskom kompozicijom u periodu od 52 nedelje do 78 nedelja. U nekim primerima, ispitanikova ocena CDR-SB se povećava za najviše 3,0 nakon primene tokom 52 nedelje, u poređenju sa ispitanikovom početnom ocenom CDR-SB.

[0028] U nekim otelotvorenjima, ispitanik je star 85 godina ili manje, npr.65 - 85 godina.

[0029] U nekim otelotvorenjima, lečenje ne izaziva vazogeni edem.

[0030] U nekim otelotvorenjima, otkriće obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu prema pronalasku, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži od 260 mg do 270 mg (npr.265 mg) valil-3-amino-1-propansulfonske kiseline; i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu je jedinjenje formulisano kao oralna tableta ili kapsula sa trenutnim oslobađanjem.

[0031] U nekim otelotvorenjima, otkriće obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje Alchajmerove bolesti kod ispitanika koji je: (i) APOE4/4 homozigotan i (ii) ima početnu ocenu MMSE od 18 - 26 u roku od šezdeset dana pre prve primene kompozicije; pri čemu postupak obuhvata primenu na ispitaniku kome je to potrebno oralne farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži od 260 mg do 270 mg (npr.

265 mg) valil-3-amino-1-propansulfonske kiseline koja je prethodno opisana. U nekim aspektima ovih otelotvorenja, postupak je obuhvatao primenu kompozicije dva puta dnevno.

KRATAK OPIS SLIKA

[0032]

SL. 1 prikazuje vremenski tok dejstva tramiprozata (srednja vrednost najmanjih kvadrata (LS)) na ADAS-Cog u APOE4 heterozigotnoj populaciji sa 100 mg BID i 150 mg BID (populacija stara ≤ 85 godina, blaga do umerena AB).

SL. 2 prikazuje vremenski tok dejstva tramiprozata (srednja vrednost najmanjih kvadrata) na CDR-SB u APOE4 heterozigotnoj populaciji sa 100 mg BID i 150 mg BID (populacija stara ≤ 85 godina, blaga do umerena AB).

SL. 3 prikazuje vremenski tok dejstva tramiprozata (srednja vrednost najmanjih kvadrata) na ADAS-Cog u APOE4<+>populaciji sa 100 mg BID i 150 mg BID (populacija stara ≤ 85 godina, blaga do umerena AB).

SL. 4 prikazuje vremenski tok dejstva tramiprozata (srednja vrednost najmanjih kvadrata) na CDR-SB u APOE4<+>populaciji sa 100 mg BID i 150 mg BID (populacija stara ≤ 85 godina, blaga do umerena AB).

SL. 5 prikazuje vremenski tok dejstva tramiprozata (srednja vrednost najmanjih kvadrata) na ADAS-Cog u APOE4<+>populaciji sa 100 mg BID i 150 mg BID (populacija stara ≤ 85 godina, umerena AB).

SL. 6 prikazuje vremenski tok dejstva tramiprozata (srednja vrednost najmanjih kvadrata) na CDR-SB u APOE4<+>populaciji sa 100 mg BID i 150 mg BID (populacija stara ≤ 85 godina, umerena AB).

SL. 7, panel A, prikazuje dejstvo tramiprozata 150 mg BID na ADAS-Cog ocene kod APOE4/4 homozigotnih pacijenata tokom 52, 65 i 78 nedelja, prikazano po različitim rasponima ozbiljnosti bolesti (izmereno na osnovu početnih ocena MMSE) u poređenju sa kontrolnim placebom. SL.7, panel B, prikazuje dejstvo tramiprozata 150 mg BID na CDR-SB ocene kod APOE4/4 homozigotnih pacijenata tokom 52, 65 i 78 nedelja, prikazano po različitim rasponima ozbiljnosti bolesti (izmereno na osnovu početnih ocena MMSE) u poređenju sa kontrolnim placebom.

SL. 8 prikazuje vremenski tok nivoa tramiprozata u plazmi kod ljudi na kojima je oralno primenjivano 205 mg ili 342 mg ALZ-801 u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem, kao i predviđeni vremenski tok za dozu ALZ-801 od 256 mg.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Definicije

[0033] Sledeće definicije se koriste u vezi sa otkrićem.

[0034] Termini „ispitanik“ i „pacijent“ se ovde koriste naizmenično i označavaju čoveka kome je dijagnostikovana Alchajmerova bolest.

[0035] Kao što se ovde koristi, termin „APOE4 pozitivan“ ili „APOE4<+>“ odnosi se na prisustvo najmanje jednog APOE4 alela kod ispitanika, npr. jednog ili dva APOE4 alela. U nekim aspektima, ispitanik može imati jedan APOE4 alel, tj. heterozigotan je za APOE4 i biće označen kao „APOE4 heterozigotan“ ili „APOE4 heterozigot“. U drugim aspektima, ispitanik može imati 2 APOE4 alela, tj. homozigotan je za APOE4 i biće označen kao „APOE4/4 homozigotan“ ili „APOE4/4 homozigot“.

[0036] Kao što se ovde koristi, termin „APOE4 negativan“ odnosi se na odsustvo APOE4 alela kod ispitanika.

[0037] Kao što se ovde koriste, termini „placebo“ i „kontrola“ se koriste naizmenično da označe Aricept<®>samostalno (tj. donepezil) ili u kombinaciji sa memantinom.

[0038] Kao što se ovde koristi, „delotvorna količina“, kada se koristi u vezi sa drugim terapeutskim agensom, predstavlja količinu koja je delotvorna za lečenje ili prevenciju stanja u kombinaciji sa jedinjenjem. „U kombinaciji sa“ uključuje primenu u okviru iste kompozicije i putem različitih kompozicija; u drugom slučaju, drugi terapeutski agens je delotvoran za lečenje ili prevenciju stanja tokom vremena kada jedinjenje vrši svoje profilaktičko ili terapeutsko dejstvo, ili obrnuto.

[0039] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljivo“ odnosi se na lekove, medikamente, inertne sastojke, itd. koje termin opisuje, koji su pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez prekomerne toksičnosti, inkompatibilnosti, nestabilnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, u skladu sa razumnim odnosom koristi i rizika. Poželjno se odnosi na jedinjenje ili kompoziciju koji su odobreni ili može da ih odobri regulatorna agencija federalne ili državne vlade ili su navedeni u U.S. farmakopeji ili u drugim opšte priznatim farmakopejama za upotrebu kod životinja, a konkretnije kod ljudi.

[0040] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutska kompozicija“ odnosi se najmanje na jedno jedinjenje i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv vehikulum, pomoću kojeg se jedinjenje primenjuje na pacijentu.

[0041] Termin „nosač“ se odnosi na razblaživače ili punila, dezintegranse, inhibitore taloženja, surfaktante, glidanse, vezivače, lubrikanse, antioksidanse i druge ekscipijense i vehikulume sa kojima se jedinjenje primenjuje. Nosači su generalno opisani ovde, a takođe i u „Remington's Pharmaceutical Sciences“ čiji je autor E.W. Martin. Primeri za nosače uključuju, ali nisu ograničeni na, aluminijum monostearat, aluminijum stearat, karboksimetil celulozu, karboksimetil celulozu natrijum, krospovidon, gliceril izostearat, gliceril monostearat, hidroksietil celulozu, hidroksietil celulozu, hidroksimetil celulozu, hidroksioktakozanil hidroksistearat, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, laktozu, laktozu monohidrat, magnezijum stearat, manitol, mikrokristalnu celulozu, poloksamer 124, poloksamer 181, poloksamer 182, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 407, povidon, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, silikon, silikonski lepak 4102, i silikonsku emulziju. Međutim, treba razumeti da nosači izabrani za farmaceutske kompozicije koje su obezbeđene u predmetnom otkriću, kao i količine takvih nosača u kompoziciji, mogu da se razlikuju u zavisnosti od postupka formulacije (npr. formulacija suvom granulacijom, formulacija čvrstom disperzijom).

[0042] Termin „razblaživač“ ili „punilo“ generalno se odnosi na supstancu koja se koristi da se jedinjenje od interesa razblaži pre isporučivanja. Razblaživači takođe mogu da se koriste za stabilizaciju jedinjenja. Primeri za razblaživače mogu da uključuju skrob, saharide, disaharide, saharozu, laktozu, polisaharide, celulozu, celulozne etre, hidroksipropil celulozu, šećerne alkohole, ksilitol, sorbitol, maltitol, mikrokristalnu celulozu, kalcijum ili natrijum karbonat, laktozu, laktozu monohidrat, dikalcijum fosfat, celulozu, kompresibilne šećere, dvobazni kalcijum fosfat dehidrat, manitol, mikrokristalnu celulozu, i tribazni kalcijum fosfat.

[0043] Termin „dezintegrans“ se generalno odnosi na supstancu koja, nakon dodavanja u čvrsti preparat, olakšava njegovu razgradnju ili dezintegraciju nakon primene i omogućava oslobađanje aktivnog sastojka što je efikasnije moguće da bi se omogućilo njegovo brzo rastvaranje. Primeri za dezintegranse mogu da uključuju kukuruzni skrob, natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, mikrokristalnu celulozu, modifikovani kukuruzni skrob, natrijum karboksimetil skrob, povidon, preželatinizovani skrob i algininsku kiselinu.

[0044] Termin „inhibitori taloženja“ generalno se odnosi na supstancu koja sprečava ili inhibira taloženje aktivnog agensa. Jedan primer za inhibitor taloženja predstavlja hidroksipropil metilceluloza.

[0045] Termin „surfaktanti“ generalno se odnosi na jedinjenja koja snižavaju površinski napon između dve tečnosti ili između tečnosti i čvrste supstance. Primeri za surfaktanse uključuju poloksamer i natrijum lauril sulfat.

[0046] Termin „glidans“ generalno se odnosi na supstance koje se koriste u formulacijama tableta i kapsula da poboljšaju svojstva tečnosti tokom komprimovanja tableta i protiv zgrudvavanja. Primeri za glidanse mogu da uključuju koloidni silicijum dioksid, talk, pirogeni silicijum dioksid, skrob, derivate skroba i bentonit.

[0047] Termin „vezivo“ generalno se odnosi na bilo koji farmaceutski prihvatljiv film koji može da se koristi za povezivanje aktivnih i inertnih komponenata nosača kako bi se održali kohezivni i diskretni delovi. Primeri za veziva mogu da uključuju hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, povidon, kopovidon, etil celulozu, želatin i polietilen glikol.

[0048] Termin „lubrikans“ generalno se odnosi na supstancu koja se dodaje smeši praška da bi se sprečilo da se komprimovana praškasta masa zalepi za opremu tokom procesa tabletiranja ili kapsuliranja. Lubrikans može pomoći u izbacivanju tableta iz kalupa, i može poboljšati protok praška. Primeri za lubrikanse mogu da uključuju magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, silicijum dioksid, masti, kalcijum stearat, polietilen glikol, natrijum stearil fumarat ili talk; i solubilizatore kao što su masne kiseline, uključujući laurinsku kiselinu, oleinsku kiselinu i C8/C10masnu kiselinu.

[0049] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiva so“, kao što se ovde koristi osim ako nije drugačije definisano, predstavlja so bazne grupe, kao što je amino grupa, ili kisele grupe, kao što je karboksilna grupa, jedinjenja koja su ovde otkrivena. Primeri za soli bazne grupe uključuju, bez ograničenja, soli sulfata, citrata, acetata, oksalata, hlorida, bromida, jodida, nitrata, bisulfata, fosfata, kiselog fosfata, izonikotinata, laktata, salicilata, kiselog citrata, tartarata, oleata, tanata, pantotenata, bitartarata, askorbata, sukcinata, maleata, gentizinata, fumarata, glukonata, glukaronata, saharata, formata, benzoata, glutamata, metansulfonata, etansulfonata, benzensulfonata, p-toluensulfonata, kamforsulfonata i pamoata (tj. 1,1 '-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoata)). Primeri za soli kisele grupe uključuju, bez ograničenja, soli litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, hroma, gvožđa, bakra, cinka, kadmijuma, amonijaka, guanidinijuma, piridinijuma i organskog amonijaka.

[0050] Kao što se ovde koristi, termin „tretiranje“ ili „lečenje“ bilo koje bolesti ili poremećaja odnosi se, u nekim otelotvorenjima, na ublažavanje najmanje jedne bolesti ili poremećaja (tj. zaustavljanje ili smanjenje razvoja bolesti ili najmanje jednog njenog kliničkog simptoma). U određenim otelotvorenjima, „tretiranje“ ili „lečenje“ se odnosi na ublažavanje najmanje jednog fizičkog parametra, koji pacijent može, a i ne mora, da primeti. U određenim otelotvorenjima, „tretiranje“ ili „lečenje“ se odnosi na inhibiciju bolesti ili poremećaja, bilo fizički (npr. stabilizacija primetnog simptoma), fiziološki (npr. stabilizacija fizičkog parametra) ili oba. U određenim otelotvorenjima, „tretiranje“ ili „lečenje“ se odnosi na odlaganje pojave određenih simptoma bolesti ili poremećaja. Termin „tretiranje“ se odnosi na bilo koju indikaciju uspeha u lečenju ili ublažavanju povrede, patologije ili stanja, uključujući bilo koji objektivni ili subjektivni parametar, kao što je smanjenje; remisija; slabljenje simptoma, ili činjenje povrede, patologije ili stanja podnošljivijima za ispitanika; usporavanje brzine degeneracije ili propadanja; činjenje finalne tačke degeneracije manje ozbiljnom; poboljšavanje ispitanikovog fizičkog ili mentalnog blagostanja; ili, u nekim situacijama, sprečavanje javljanja demencije. Lečenje ili ublažavanje simptoma može da se zasniva na objektivnim ili subjektivnim parametrima; uključujući rezultate fizikalnog pregleda, psihijatrijsku procenu, ili kognitivni test kao što je skala za kliničku ocenu demencije (Clinical Dementia Rating, CDR), mala skala procene mentalnog zdravlja (MMSE), procena invalidnosti kod demencije (Disability Assessment for Dementia, DAD), kognitivna podskala skale za procenu Alchajmerove bolesti (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, ADAS-Cog) ili drugi test poznat u struci. Na primer, postupci iz predmetnog otkrića uspešno leče ispitanikovu demenciju putem usporavanja ili smanjenja obima kognitivnog propadanja.

[0051] Kao što se ovde koristi, termin „bioekvivalencija“ odnosi se na ekvivalenciju brzine i opsega apsorpcije leka nakon primene jednakih doza leka ili proleka na pacijentu.

[0052] Kao što se ovde koristi, termin „statistički značajno“ znači da se zapažanje ili događaj ne pripisuju nasumičnoj verovatnoći, p = 0,05 ili manje.

[0053] Termin „početna ocena“ i njegovi oblici, kao što je „početna ocena MMSE“, „početna ocena ADAS-Cog“ i „početna ocena CDR-SB“, kao što se ovde koristi, odnosi se na ispitanikovu ocenu na određenom testu obavljenom 0 - 60 dana, poželjno 0 - 30 dana, pre lečenja čija efikasnost treba da se utvrdi (ili pre lečenja odgovarajućim placebom ili kontrolnim agensom).

[0054] Kao što se ovde koristi, „blago ozbiljna AB“ i „blaga AB“ koristi se naizmenično i označava početnu ocenu MMSE od 20 - 26; „manje blago ozbiljna AB“ i „manje blaga AB“ koristi se naizmenično i označava početnu ocenu MMSE od 20 - 21; a „blaže ozbiljna AB“ i „blaža AB“ koristi se naizmenično i označava početnu ocenu MMSE od 22 - 26.

[0055] Kao što se ovde koristi, „umereno ozbiljna AB“ i „umerena AB“ koristi se naizmenično i označava početnu ocenu MMSE od 16 - 19; „blago-umereno ozbiljna AB“ i „blaga umerena AB“ koristi se naizmenično i označava početnu ocenu MMSE od 18 - 19; a „umerenije ozbiljna AB“ i „umerenija AB“ koristi se naizmenično i označava početnu ocenu MMSE od 16 - 17.

[0056] Termin „oko“ kada se koristi u vezi sa navedenim numeričkim pokazateljem znači navedeni numerički pokazatelj plus ili minus do 10% tog navedenog numeričkog pokazatelja. Na primer, izraz „oko 100“ obuhvata raspon od 90 do 110.

Postupci za lečenje AB

[0057] Pojedinci koji trenutno boluju od AB mogu se prepoznati na osnovu karakteristične demencije, kao i prisustva faktora rizika koji su ispod opisani. Pored toga, dostupni su brojni dijagnostički testovi zasnovani na kognitivnom i neurološkom testiranju za identifikovanje pojedinaca koji imaju AB. Na primer, pojedinci koji boluju od AB mogu da se dijagnostikuju pomoću CDR skale, MMSE, ADAS-Cog ili bilo kog drugog testa koji je poznat u struci, kao što je ovde razmotreno. Početne ocene na pogodnim merilima koja uključuju MMSE i ADAS zajedno sa drugim merilima koja su osmišljena za procenu normalnije populacije mogu da se koriste da se otkrije rizična populacija. Veće vrednosti ADAS-Cog, CDR-SB i NPI ukazuju na veću ozbiljnost, dok manje vrednosti na DAD i MMSE ukazuju na veću ozbiljnost.

[0058] Još jedan postupak za identifikovanje rizične grupe koristi test na protein neuralnog čvora u urinu; vidite, npr. Munzar et al., Neurology and Clinical Neurophysiology, sveska 2002, br.1. Pacijenti sa velikim rizikom od AB takođe se mogu izabrati iz populacije putem traženja ranih znaka gubitka pamćenja ili drugih poteškoća povezanih sa simptomatologijom pre Alchajmera, porodične istorije AB, pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem (Mild Cognitive Impairment, MCI), genetskih faktora rizika, starosti, pola i drugih osobina za koje je otkriveno da predviđaju veliki rizik od AB. Pored toga, AB može da se dijagnostikuje pomoću tehnika snimanja, npr. upotrebom β-amiloidnih agensa za snimanje (npr. florbetaben, florbetapir ili flutemetamol).

[0059] APOE4 (tj. APOE ε4) alel E gena apolipoproteina je najjači genetski faktor rizika za pacijente sa kasnim javljanjem AB. APOE4<+>ispitanici sa najmanje jednim APOE ε4 alelom čine 50% - 60% slučajeva AB u odnosu na 25% javljanja kod zdravih pojedinaca.

APOE4<+>pacijenti sa AB sa smanjenim godinama pojavljivanja pokazuju povećanu ozbiljnost i ubrzanu progresiju AB. Ispitanici sa dva APOE ε4 alela čine 10% - 14% AB i pokazuju još agresivniju progresiju bolesti. APOE ε4 alel dovodi do povećanog moždanog taloženja Aβ, povećanog CSF tau i p-tau i bržeg kognitivnog propadanja. Pored toga, veća je verovatnoća da će dementni pacijenti koji imaju jedan ili dva APOE ε4 alela imati AB, što dovodi do značajno smanjene stope pogrešne dijagnoze bolesti u kliničkim studijama (2% u odnosu na 42% kod pacijenata bez APOE4).

[0060] Postupci za identifikovanje APOE4 pozitivnih pacijenata poznati su u struci i mogu da se obave bilo kojim pristupom koji može da utvrdi da li pacijent ima jednu ili dve kopije ε4 alela. U nekim otelotvorenjima, tehnologija sekvenciranja se koristi da se utvrdi prisustvo i/ili broj APOE4 alela. Postupci za određivanje ozbiljnosti AB mogu da se zasnivaju na CDR skali, MMSE, ADAS-Cog ili bilo kom drugom testu koji je poznat u struci.

[0061] Analiza podataka iz kliničkih studija koje se zasnivaju na tramiprozatu otkrila je specifičnu responsivnu populaciju pacijenata: ispitanike sa umerenom AB koji su APOE4 pozitivni. Na primer, kao što je prikazano u tabelama 1 i 2, kod svih APOE4<+>pacijenata (tj. uključujući i homozigotne i heterozigotne) mlađih od 85 godina, otkriveno je da su pacijenti sa umerenom AB responsivniji na tramiprozat nego pacijenti sa blagom AB, što se može videti na osnovu veće pozitivne vrednosti delta u umerenoj grupi u odnosu na blagu grupu. Slično tome, kao što je prikazano u tabelama 3 i 4, kod heterozigotnih APOE4<+>pacijenata mlađih od 85 godina, otkriveno je da su pacijenti sa umerenom AB responsivniji na tramiprozat nego pacijenti sa blagom AB. Delta vrednost se u svim ovim tabelama izračunava merenjem povećanja ocene u odnosu na početnu vrednost za svakog pacijenta u terapijskoj grupi i dobijanjem prosečnog povećanja za takvu grupu, a zatim oduzimanjem te vrednosti od prosečnog povećanja ocene u odnosu na početnu vrednost za sve pacijente u grupi sa placebom. Tako, pozitivna delta vrednost u ovim tabelama predstavlja poboljšanje u odnosu na grupu sa placebom.

[0062] Utvrđeno je da ispitanik ima umerenu AB kada ispitanik ima početnu ocenu MMSE u rasponu od 16 - 19. Utvrđeno je da ispitanik ima blagu AB kada ispitanik ima početnu ocenu MMSE u rasponu od 20 - 26. Tramiprozat je takođe pokazao povoljan bezbednosni profil: najčešći neželjeni događaj je bila mučnina. Bezbednosni podaci iz studija tramiprozata faze 3 podržavaju povezivanje za bezbednosnu bazu podataka za ALZ-801, na osnovu bioekvivalencije. Otkrića u privremenoj patentnoj prijavi serijski br.62/216,404, podnetoj 10. septembra 2015. godine, 62/290,287, podnetoj 2. februara 2016. godine, i 62/365,809, podnetoj 22. jula 2016. godine, u odnosu na koje ovaj patent ima prioritet, sadrže informacije o dozama i formulacijama.

[0063] U skladu sa jednim aspektom koji nije deo pronalaska, predmetno otkriće se odnosi na postupak za lečenje AB kod ispitanika koji se zasniva na utvrđivanju APOE4 fenotipa i ozbiljnosti AB kod ispitanika. Postupak može da obuhvata sledeće korake: (i) utvrđivanje prisustva ili odsustva APOE4 alela kod ispitanika; (ii) utvrđivanje ozbiljnosti AB kod ispitanika; i (iii) primenu na ispitaniku farmaceutske kompozicije koja sadrži ALZ-801 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada je za ispitanika utvrđeno da je APOE4 pozitivan i da ima umerenu AB.

[0064] U određenim aspektima koji nisu deo pronalaska, kada je testirani ispitanik APOE4 negativan, farmaceutska kompozicija koja primaocu isporučuje tramiprozat (npr. kompozicija koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog) možda neće biti primenjivana na ispitaniku. U drugim aspektima koji nisu deo pronalaska, kada je utvrđeno da ozbiljnost AB kod ispitanika nije umerena, farmaceutska kompozicija koja primaocu isporučuje tramiprozat možda neće biti primenjivana na ispitaniku. Na primer, kada ispitanik ima blagu AB, farmaceutska kompozicija koja primaocu isporučuje tramiprozat možda neće biti primenjivana na ispitaniku.

[0065] U određenim aspektima, farmaceutska kompozicija koja primaocu isporučuje tramiprozat sadrži ALZ-801. U alternativnim aspektima, farmaceutska kompozicija koja primaocu isporučuje tramiprozat sadrži tramiprozat.

[0066] U skladu sa jednim aspektom koji nije deo pronalaska, kada je testirani ispitanik APOE4 negativan ili ozbiljnost AB kod ispitanika nije umerena (npr. blaga), na ispitaniku se može primeniti terapija koja nije tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljiva so prethodnog ili tramiprozat.

[0067] U skladu sa jednim aspektom koji nije deo pronalaska, predmetno otkriće se odnosi na postupak za lečenje Alchajmerove bolesti kod ispitanika koji obuhvata korake: (i) prijem informacije vezane za prisustvo ili odsustvo APOE4 alela kod ljudskog pacijenta koji boluje od Alchajmerove bolesti; (ii) prijem informacije vezane za ozbiljnost Alchajmerove bolesti kod ljudskog pacijenta; i (iii) primenu, na pacijentu kome je to potrebno, tramiprozata ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljive soli prethodnog kada informacije pokazuju da pacijent ima najmanje jedan APOE4 alel i ima umereno ozbiljnu Alchajmerovu bolest.

[0068] U skladu sa jednim aspektom koji nije deo pronalaska, predmetno otkriće se takođe odnosi na postupak za predviđanje ispitanikove responsivnosti na tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutsku so prethodnog, pri čemu postupak obuhvata: (i) utvrđivanje prisustva ili odsustva APOE4 alela kod ispitanika; (ii) utvrđivanje ozbiljnosti AB kod ispitanika; i (iii) identifikovanje da je ispitanik responsivan na tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog kada je za ispitanika utvrđeno da je APOE4 pozitivan i da ima umerenu AB.

[0069] U skladu sa jednim aspektom koji nije deo pronalaska, predmetno otkriće se odnosi na postupak za predviđanje delotvornosti tramiprozata, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljive soli prethodnog u lečenju ljudskog pacijenta koji boluje od Alchajmerove bolesti, koji obuhvata korake: (i) utvrđivanje prisustva ili odsustva APOE4 alela kod pacijenta; i (ii) utvrđivanje ozbiljnosti Alchajmerove bolesti kod pacijenta, pri čemu prisustvo najmanje jednog APOE4 alela i utvrđivanje da pacijent ima umereno ozbiljnu Alchajmerovu bolest predviđa delotvornost u lečenju tramiprozata, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljive soli prethodnog.

[0070] Delotvornost lečenja farmaceutskom kompozicijom koja je ovde otkrivena može da se proceni koristeći testove koji su poznati u struci, kao što je ADAS-Cog, CDR skala, MMSE, DAD, ili njihove kombinacije.

[0071] U određenim otelotvorenjima, delotvornost lečenja može da se utvrdi pomoću ADAS-Cog skale. ADAS skala je osmišljena za merenje ozbiljnosti najznačajnijih simptoma AB. Njena podskala ADAS-Cog je najpopularniji instrument za kognitivno testiranje koji se koristi u kliničkim ispitivanjima nootropika. Sastoji se od 11 zadataka koji mere poremećaje pamćenja, govora, praktične primene, pažnje i drugih kognitivnih sposobnosti koji se često nazivaju ključnim simptomima AB. ADAS-Cog skala pomaže da se proceni kognicija i napravi razlika između normalne kognitivne funkcije i oštećene kognitivne funkcije. Posebno je korisna za utvrđivanje razmere kognitivnog propadanja i može pomoći da se proceni stadijum AB kod osobe na osnovu njenih odgovora i ocene. ADAS-Cog skala može da se koristi u kliničkim ispitivanjima za utvrđivanje inkrementalnih poboljšanja ili pogoršanja kognitivne funkcije.

[0072] U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena ADAS-Cog povećava prosečnom brzinom koja nije veća od 0,13 nedeljno kada se ispitanik leči farmaceutskom kompozicijom u periodu od 52 nedelje do 78 nedelja (npr.52 nedelje, 65 nedelja, ili 78 nedelja). U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena ADAS-Cog povećava prosečnom brzinom koja nije veća od 0,125 nedeljno kada se ispitanik leči farmaceutskom kompozicijom u periodu od 52 nedelje do 78 nedelja (npr.52 nedelje, 65 nedelja, ili 78 nedelja). U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena ADAS-Cog povećava prosečnom brzinom koja nije veća od 0,12 nedeljno kada se ispitanik leči farmaceutskom kompozicijom u periodu od 52 nedelje do 78 nedelja (npr.52 nedelje, 65 nedelja, ili 78 nedelja). U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena ADAS-Cog povećava prosečnom brzinom koja nije veća od 0,115 nedeljno kada se ispitanik leči farmaceutskom kompozicijom u periodu od 52 nedelje do 78 nedelja (npr.52 nedelje, 65 nedelja, ili 78 nedelja). U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena ADAS-Cog povećava prosečnom brzinom koja nije veća od 0,11 nedeljno kada se ispitanik leči farmaceutskom kompozicijom u periodu od 52 nedelje do 78 nedelja (npr.52 nedelje, 65 nedelja, ili 78 nedelja).

[0073] U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena ADAS-Cog povećava za manje od oko 1,0, manje od oko 2,0, manje od oko 3,0, manje od 4,0, manje od 5,0, ili manje od 6,0 nakon primene tokom 52 nedelje u poređenju sa ispitanikovom početnom ocenom ADAS-Cog. U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena ADAS-Cog povećava u rasponu od oko 0 - 6,0, 0 - 5,0, 0 - 4,0, 0 - 3,0, 0,5 - 6,0, 0,5 - 5,0, 0,5 - 4,0, 0,5 - 3,0, 1,0 - 6,0, 1,0 - 5,0, 1,0 - 4,0, ili 1,0 - 3,0 nakon primene tokom 52 nedelje u poređenju sa ispitanikovom početnom ocenom ADAS-Cog.

[0074] U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena ADAS-Cog povećava za manje od oko 3,0, manje od oko 4,0, manje od oko 5,0, manje od oko 6,0, manje od oko 7,0, ili manje od oko 8,0 nakon primene tokom 65 nedelja u poređenju sa ispitanikovom početnom ocenom ADAS-Cog. U nekim otelotvorenjima, ispitanikova ocena ADAS-Cog se povećava u rasponu od oko 0 - 8,0, 1,0 - 7,0, 2,0 - 6,0, ili 3,0 - 6,0 nakon primene tokom 65 nedelja u poređenju sa ispitanikovom početnom ocenom ADAS-Cog.

[0075] U nekim otelotvorenjima, ispitanikova ocena ADAS-Cog se povećava za manje od oko 5,0, manje od oko 6,0, manje od oko 7,0, manje od oko 8,0, manje od oko 9,0, ili manje od oko 10,0 nakon primene tokom 78 nedelja u poređenju sa ispitanikovom početnom ocenom ADAS-Cog. U nekim otelotvorenjima, ispitanikova ocena ADAS-Cog se povećava u rasponu od oko 0 - 10,0, 1,0 - 9,0, 2,0 - 9,0, 3,0 - 9,0, ili 4,0 - 9,0 nakon primene tokom 78 nedelja u poređenju sa ispitanikovom početnom ocenom ADAS-Cog.

[0076] U nekim otelotvorenjima, placebo može da se koristi za utvrđivanje delotvornosti lečenja. Konkretno, razlika ocene ADAS-Cog između ispitivanog pacijenta koji prima farmaceutsku kompoziciju i prosečne ocene ADAS-Cog koja je utvrđena u grupi pacijenata koji primaju placebo („grupa sa placebom“) može da se koristi da se utvrdi delotvornost lečenja. Treba razumeti da je grupa sa placebom grupa u kojoj svaki pacijent prima standardno doziranje i doze leka Aricept<®>samostalno (tj. donepezil) ili zajedno sa memantinom. Kada pacijent ima statistički značajno nižu ocenu ADAS-Cog nego grupa sa placebom, to znači da je lečenje delotvorno. Slično tome, povećanje ocene ADAS-Cog kod pacijenta nakon perioda lečenja u odnosu na njegovu početnu ocenu ADAS-Cog, koje je statistički značajno manje od prosečnog povećanja ocene ADAS-Cog grupe sa placebom nakon istog vremenskog perioda, znači da je lečenje delotvorno.

[0077] U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada je promena ispitanikove početne ocene ADAS-Cog najmanje oko 2,5, najmanje oko 3,0, najmanje oko 3,5, najmanje oko 3,75, najmanje oko 4,0, ili najmanje oko 4,25 manja nakon primene tokom 52 nedelje u odnosu na prosečnu promenu početne ocene ADAS-Cog u grupi sa placebom.

[0078] U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada je promena ispitanikove početne ocene ADAS-Cog najmanje oko 2,5, najmanje oko 3,0, najmanje oko 3,5, najmanje oko 3,75, najmanje oko 4,0, ili najmanje oko 4,25 manja nakon primene tokom 65 nedelje u odnosu na prosečnu promenu početne ocene ADAS-Cog u grupi sa placebom.

[0079] U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada je promena ispitanikove početne ocene ADAS-Cog najmanje oko 2,5, najmanje oko 3,0, najmanje oko 3,5, najmanje oko 3,75, najmanje oko 4,0, ili najmanje oko 4,25 manja nakon primene tokom 78 nedelje u odnosu na prosečnu promenu početne ocene ADAS-Cog u grupi sa placebom.

[0080] Ocena CDR-SB takođe može da se koristi za kvantifikaciju delotvornosti lečenja. U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena CDR-SB povećava prosečnom brzinom koja nije veća od 0,055 nedeljno kada se ispitanik leči farmaceutskom kompozicijom u periodu od 52 nedelje do 78 nedelja (npr.52 nedelje, 65 nedelja, ili 78 nedelja). U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena CDR-SB povećava prosečnom brzinom koja nije veća od 0,050 nedeljno kada se ispitanik leči farmaceutskom kompozicijom u periodu od 52 nedelje do 78 nedelja (npr. 52 nedelje, 65 nedelja, ili 78 nedelja). U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena CDR-SB povećava prosečnom brzinom koja nije veća od 0,045 nedeljno kada se ispitanik leči farmaceutskom kompozicijom u periodu od 52 nedelje do 78 nedelja (npr.52 nedelje, 65 nedelja, ili 78 nedelja). U nekim otelotvorenjima, smatra se da je lečenje delotvorno kada se ispitanikova ocena CDR-SB povećava prosečnom brzinom koja nije veća od 0,040 nedeljno kada se ispitanik leči farmaceutskom kompozicijom u periodu od 52 nedelje do 78 nedelja (npr.52 nedelje, 65 nedelja, ili 78 nedelja).

[0081] U nekim otelotvorenjima, ispitanikova ocena CDR-SB se povećava za najviše 3,0, najviše 2,5 ili najviše 2,1 u odnosu na početnu ocenu CDR-SB nakon primene tokom 52 nedelje. U nekim otelotvorenjima, ispitanikova ocena CDR-SB se povećava za najviše 3,5, najviše 3,25 ili najviše 3,0 u odnosu na početnu ocenu CDR-SB nakon primene tokom 65 nedelja. U nekim otelotvorenjima, ispitanikova ocena CDR-SB se povećava za najviše 4,5, najviše 4,0 ili najviše 3,5 u odnosu na početnu ocenu CDR-SB nakon primene tokom 78 nedelja.

[0082] U nekim otelotvorenjima, lečenje ne izaziva vazogeni edem. APOE4<+>pacijenti su pod rizikom od vazogenog edema kod lečenja amiloidnim antitelom. Putem pružanja alternativnog lečenja za APOE4<+>pacijente, lečenje koje je ovde otkriveno može da smanji rizik od vazogenog edema.

[0083] Za svrhe primene, u određenim otelotvorenjima, tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljiva so prethodnog mogu da se pripreme kao sirova hemikalija ili formulisani u vidu farmaceutskih kompozicija. Farmaceutske kompozicije koje su korisne u predmetnom otkriću sadrže tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljiva so prethodnog prisutni su u kompoziciji u delotvornoj količini za lečenje AB. U nekim specifičnim otelotvorenjima, tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljiva so prethodnog se primenjuju kao farmaceutska kompozicija.

[0084] Farmaceutske kompozicije koje sadrže tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog mogu da se primenjuju oralno. Farmaceutske kompozicije koje sadrže tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog takođe mogu da se primenjuju bilo kojim drugim pogodnim putem, na primer, putem intravenske infuzije ili bolusne injekcije, putem apsorpcije kroz epitelne ili mukozne mebrane (npr. sluzokoža usta, sluzokoža rektuma i creva, itd.) i mogu da se primenjuju zajedno sa drugim biološki aktivnim agensom. Primena može biti sistemska ili lokalna. Poznati su različiti sistemi za isporučivanje, npr. enkapsulacija u lipozomima, mikročesticama, mikrokapsulama, kapsulama, itd., i mogu da se koriste za primenu jedinjenja. U određenim otelotvorenjima, na ispitaniku se primenjuje više od jednog jedinjenja. Postupci primene uključuju, bez ograničenja, intradermalno, intramuskularno (uključujući depo), intraperitonealno, intravenski, supkutano (uključujući depo), intranazalno, epiduralno, oralno, sublingvalno (uključujući tabletu koja se brzo rastvara, gumu ili ekvivalent), intranazalno, intracerebralno, intravaginalno, transdermalno, rektalno, intrapulmonalno (aerosol ili ekvivalent, uključujući putem inhalacije), ili topikalno, naročito na uši, nos, oči ili kožu.

[0085] U konkretnom otelotvorenju, kompozicija koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog primenjuje se oralno u rastresito napunjenoj kapsuli i obezbeđuje produženi poluživot. U jednom aspektu ovog otelotvorenja, kompozicija koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog obezbeđena u rastresito napunjenoj kapsuli obezbeđuje poluživot od oko 10 do oko 18 sati.

[0086] U drugom konkretnom otelotvorenju, kompozicija koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog primenjuje se oralno kao formulacija tablete sa trenutnim oslobađanjem. U jednom aspektu ovog otelotvorenja, kompozicija koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog obezbeđena u tableti sa trenutnim oslobađanjem pruža poluživot od 12 sati do oko 24 sata.

[0087] U određenim otelotvorenjima, dozni raspon za oralnu primenu tramiprozata, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljive soli prethodnog je obično oko 0,001 mg do oko 2000 mg jedinjenja po kg telesne mase. U nekim otelotvorenjima, oralna doza je 0,01 mg do 100 mg po kg telesne mase, 0,1 mg do 50 mg po kg telesne mase, 0,5 mg do 20 mg po kg telesne mase, ili 1 mg do 10 mg po kg telesne mase. U nekim otelotvorenjima, oralna doza je 5 mg jedinjenja po kg telesne mase.

[0088] U daljim otelotvorenjima, doza je oko 10 mg do oko 1000 mg, uključujući sve raspone i podraspone između prethodnog, npr. oko 10 mg do oko 900 mg, oko 10 mg do oko 500 mg, oko 10 mg do oko 300 mg, oko 50 mg do oko 300 mg, oko 50 mg do oko 250 mg, ili oko 100 mg do oko 300 mg. U još daljim otelotvorenjima, kompozicija sadrži tramiprozat i doza je 100 mg ili 150 mg. U nekim otelotvorenjima, kompozicija sadrži ALZ-801 i doza je oko 250 mg. U nekim otelotvorenjima, kompozicija sadrži ALZ-801 i doza je oko 265 mg. U nekim otelotvorenjima, kompozicija sadrži ALZ-801 i doza je oko 165 mg. U nekim otelotvorenjima, kompozicija sadrži ALZ-801 i doza je oko 175 mg.

[0089] U još daljim otelotvorenjima, ALZ-801 je formulisan kao oralna formulacija sa trenutnim oslobađanjem. U drugim aspektima, oralna formulacije je rastresito napunjena formulacija. U određenim aspektima ovih otelotvorenja, ALZ-801 se primenjuje u rasponu doze od 200 mg do 300 mg. Na primer, doza može biti 220 mg do 280 mg; 240 mg do 270 mg, 250 mg do 270 mg, 250 mg do 280 mg, ili 260 mg do 270 mg. U određenim aspektima, doza je 265 mg.

[0090] Kompozicija koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog može da se primenjuje jednom, dva puta, tri puta ili četiri puta dnevno, koristeći bilo koji pogodan način opisan ovde. U nekim otelotvorenjima, ALZ-801 se primenjuje dva puta dnevno.

[0091] Takođe, u određenim otelotvorenjima, primena ili lečenje kompozicijom koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog može da se nastavi tokom više nedelja; na primer, lečenje se obično nastavlja tokom najmanje 2 nedelje, 4 nedelje, 8 nedelja, 12 nedelja, 16 nedelja, 20 nedelja, 24 nedelje, 28 nedelja, 32 nedelje, 36 nedelja, 40 nedelja, 44 nedelje, 48 nedelja, 52 nedelje, 56 nedelja, 60 nedelja, 64 nedelje, 68 nedelja, 72 nedelje, 76 nedelja, 80 nedelja, 84 nedelje, 88 nedelja, 92 nedelje, 96 nedelja, 100 nedelja ili 104 nedelje. U još daljim otelotvorenjima, primena ili lečenje kompozicijom koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog može da se nastavi tokom više meseci; na primer, lečenje se obično nastavlja tokom najmanje 2 meseca, 4 meseca, 6 meseci, 8 meseci, 10 meseci, 12 meseci, 15 meseci, 18 meseci. 20 meseci ili 24 meseca. U još daljim otelotvorenjima, primena ili lečenje kompozicijom koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog može da se nastavi na neodređeno vreme.

[0092] U određenim otelotvorenjima, kompozicija koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog može da se koristi u kombinovanoj terapiji sa najmanje jednim drugim terapeutskim agensom. Tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljiva so prethodnog i najmanje jedan drugi terapeutski agens mogu da deluju zbirno ili, u određenim otelotvorenjima, sinergijski. U određenim otelotvorenjima, kompozicija koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog može da se primenjuje istovremeno sa primenom drugog terapeutskog agensa. U određenim otelotvorenjima, kompozicija koja sadrži tramiprozat, ALZ-801 ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog može da se primenjuje pre ili posle primene drugog terapeutskog agensa.

Najmanje jedan drugi terapeutski agens može biti delotvoran za lečenje iste ili različite bolesti, poremećaja ili stanja.

[0093] Jedinjenja ili farmaceutske kompozicije za upotrebu iz predmetnog pronalaska mogu da se primenjuju sa jednim ili više drugih terapeutskih agensa pod uslovom da kombinovana primena ne inhibira terapeutsku delotvornost jednog ili više jedinjenja iz predmetnog pronalaska i/ili ne dovodi do štetnog kombinovanog dejstva.

[0094] U određenim otelotvorenjima, kompozicije za upotrebu iz predmetnog pronalaska mogu da se primenjuju istovremeno sa primenom drugog terapeutskog agensa, koji može biti deo iste farmaceutske kompozicije, ili u različitoj farmaceutskoj kompoziciji u odnosu na onu koja sadrži jedinjenja iz predmetnog pronalaska. U određenim otelotvorenjima, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se primenjuju pre ili posle primene drugog terapeutskog agensa. U određenim otelotvorenjima kombinovane terapije, kombinovana terapija obuhvata naizmeničnu primenu kompozicije iz predmetnog pronalaska i kompozicije koja sadrži drugi terapeutski agens, npr. za smanjivanje neželjenih dejstava povezanih sa određenim lekom. Kada se jedinjenje iz predmetnog pronalaska primenjuje istovremeno sa drugim terapeutskim agensom koji potencijalno može da proizvede neželjena dejstva, uključujući, bez ograničenja, toksičnost, terapeutski agens pogodno može da se primeni u dozi koja je ispod granice pri kojoj dolazi do neželjenog dejstva.

[0095] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije za upotrebu iz predmetnog pronalaska uključuju drugi terapeutski lek koji može biti dostupan bez recepta ili uz recept, ili mogu na pacijentu da se primenjuju zajedno sa njim. U.S. publikacija patentne prijave br.2005/0031651 pruža opširnu, ali ne i sveobuhvatnu listu „terapeutskih lekova“ koji mogu biti korisni, u kombinaciji, u skladu sa pronalaskom. Poželjni terapeutski lekovi za upotrebu sa jedinjenjima ili farmaceutskim kompozicijama iz predmetnog pronalaska su terapeutski lekovi koji su korisni za prevenciju ili lečenje AB ili njenih simptoma, uključujući, bez ograničenja, donepezil (Aricept<®>), memantin (Namenda<™>), rivastigmin (Exelon<™>), galantamin (Reminyl<™>i R-flurbiprofen (Flurizan<™>). Jedinjenja i kompozicije u skladu sa pronalaskom takođe mogu da se kombinuju sa vakcinama i antitelima za prevenciju ili lečenje AB.

[0096] Treba napomenuti da druge kompozicije tramiprozata ili varijante tramiprozata mogu da se primenjuju za ciljanje identifikovane populacije pacijenata otkrivene ovde. Primeri za kompozicije tramiprozata ili varijante tramiprozata su otkriveni u US 8,748,656.

PRIMERI

[0097] Aspekti sledećih primera koji se odnose na lečenje APOE4/4 homozigotnih pacijenata sa početnom ocenom MMSE <18, ili na lečenje APOE4 heterozigotnih pacijenata, nisu deo predmetnog pronalaska, i dati su samo u vidu reference.

Primer 1: APOE4<+>populacija sa blagom do umerenom bolešću u odnosu na APOE4<+>populaciju sa umerenom bolešću

[0098] Humana klinička ispitivanja 3. faze tramiprozata za lečenje Alchajmerove bolesti pri dozama 100 mg BID i 150 mg BID tokom najviše 78 nedelja sprovedena su u Severnoj Americi i Evropi (ukupno uključeno 1691 pacijenata). Placebo je za oba ispitivanja bilo lečenje donepezilom, bilo samostalno ili u kombinaciji sa memantinom. ADAS-Cog ocene i CDR-SB ocene su pribavljanje na svakih 13 nedelja za pacijente koji su ostali u ispitivanju.

Utvrđen je APOE4 genotip pacijenata i ozbiljnost njihove bolesti je izmerena koristeći MMSE pre početka lečenja. Podaci iz oba ispitivanja su objedinjeni za određene statističke analize. Inicijalne statističke analize ovih podataka fokusiranih na APOE4 status i statistički značajno dejstvo i terapijske grupe sa 100 mg i sa 150 mg u poređenju sa placebom posmatrane su i u ADAS-Cog i CDR-SB u APOE4<+>podgrupi.

[0099] Zatim smo obavili dodatnu analizu podgrupa, uz pravljenje podgrupa na osnovu statusa APOE4 genotipa/alela (APOE4 heterozigotan u odnosu na APOE4 homozigotan) i ozbiljnosti bolesti (blaga u odnosu na umerenu) da bi se utvrdilo da li broj ε alela i/ili ozbiljnost bolesti predviđaju bolji ishod terapije tramiprozatom. Otkrili smo da je postojao bolji ishod terapije, izmeren na osnovu manjeg povećanja ADAS-Cog ocena i CDR-SB ocena (npr. sporije kognitivno propadanje) kod svih ApoE4<+>pacijenata koji su neposredno pre lečenja okarakterisani da imaju umereno ozbiljnu bolest.

Tabela 1. Promena ADAS-Cog ocene u odnosu na standardno lečenje za sve APOE4<+>pacijente ≤ 85 godina koji su lečeni tramiprozatom i podeljeni na podgrupe na osnovu ozbiljnosti bolesti

[0100] U tabeli 1,<∗>kontrolno lečenje je donepezil samostalno ili u kombinaciji sa memantinom. Pozitivne delta vrednosti kvantifikuju iznos za koji prosečno povećanje ADAS-Cog ocene iznad početnog nivoa za kontrolnu grupu premašuje prosečno povećanje ADAS-Cog ocene iznad početne vrednosti za terapijsku grupu. Negativne delta vrednosti pokazuju da je terapijska grupa imala veće povećanje ADAS-Cog ocene u odnosu na početnu vrednost nego kontrolna grupa.

[0101] Rezultati pokazuju da je APOE4<+>grupa sa umereno ozbiljnom AB (MMSE 16 - 19) pokazala veću inhibiciju kognitivnog propadanja, kako je izmereno na osnovu ADAS-Cog, nego grupa sa blago ozbiljnom AB (MMSE 20 - 26) ili kombinovana grupa sa umerenom i blagom bolešću („blaga do umerena“; MMSE 16 - 26). Promena početne ocene ADAS-Cog putem primenjene doze za sve APOE4<+>pacijente bez podele na podgrupe po ozbiljnosti bolesti (tj. blaga do umerena grupa) prikazana je na Sl.3. Promena početne ocene ADAS-Cog putem primenjene doze za APOE4<+>pacijente koji imaju umereno ozbiljnu bolest je prikazana na Sl.5.

Tabela 2. Promena CDR-SB ocene u odnosu na standardno lečenje za sve APOE4<+>pacijente ≤ 85 godina koji su lečeni tramiprozatom i podeljeni na podgrupe na osnovu ozbiljnosti bolesti

[0102] U Tabeli 2,<∗>kontrolno lečenje je donepezil samostalno ili u kombinaciji sa memantinom. Pozitivne delta vrednosti kvantifikuju iznos za koji prosečno povećanje CDR-SB ocene iznad početnog nivoa za kontrolnu grupu premašuje prosečno povećanje CDR-SB ocene iznad početne vrednosti za terapijsku grupu. Negativne delta vrednosti pokazuju da je terapijska grupa imala veće povećanje CDR-SB u odnosu na početnu vrednost nego kontrolna grupa.

[0103] Rezultati ponovo pokazuju da je APOE4<+>grupa sa umereno ozbiljnom AB (MMSE 16 - 19) pokazala veću inhibiciju kognitivnog propadanja, kao što je izmereno na osnovu CDR-SB, nego grupa sa blago ozbiljnom AB (MMSE 20 - 26) ili kombinovana grupa sa umerenom i blagom bolešću („blaga do umerena“ MMSE 16 - 26). Promena početne ocene CDR-SB putem primenjene doze za sve APOE4<+>pacijente bez podele na podgrupe po ozbiljnosti bolesti (tj. blaga do umerena grupa) prikazana je na Sl.4. Promena početne ocene CDR-SB putem primenjene doze za APOE4<+>pacijente koji imaju umereno ozbiljnu bolest je prikazana na Sl.6.

Tabela 3. Promena ADAS-Cog ocene u odnosu na standardno lečenje za heterozigotne APOE4<+>pacijente ≤ 85 godina koji su lečeni tramiprozatom i podeljeni na podgrupe na osnovu ozbiljnosti bolesti

[0104] U Tabeli 3,<∗>kontrolno lečenje je donepezil samostalno ili u kombinaciji sa memantinom. Pozitivne delta vrednosti kvantifikuju iznos za koji prosečno povećanje ADAS-Cog ocene iznad početnog nivoa za kontrolnu grupu premašuje prosečno povećanje ADAS-Cog ocene iznad početne vrednosti za terapijsku grupu. Negativne delta vrednosti pokazuju da je terapijska grupa imala veće povećanje ADAS-Cog ocene u odnosu na početnu vrednost nego kontrolna grupa.

[0105] Rezultati pokazuju da je APOE4 heterozigotna grupa sa umereno ozbiljnom AB (MMSE 16 - 19) pokazala veću inhibiciju kognitivnog propadanja, kao što je izmereno na osnovu ADAS-Cog, nego grupa sa blago ozbiljnom AB (MMSE 20 - 26) ili kombinovana grupa sa umerenom i blagom bolešću („blaga do umerena“; MMSE 16 - 26). Promena početne ocene ADAS-Cog putem primenjene doze za APOE4 heterozigotne pacijente bez podele na podgrupe po ozbiljnosti bolesti (tj. blaga do umerena grupa) prikazana je na sl.1.

Tabela 4. Promena CDR-SB ocene u odnosu na standardno lečenje za heterozigotne APOE4<+>pacijente ≤ 85 godina koji su lečeni tramiprozatom i podeljeni na podgrupe na osnovu ozbiljnosti bolesti

[0106] U Tabeli 4,<∗>kontrolno lečenje je donepezil samostalno ili u kombinaciji sa memantinom. Pozitivne delta vrednosti kvantifikuju iznos za koji prosečno povećanje CDR-SB ocene iznad početnog nivoa za kontrolnu grupu premašuje prosečno povećanje CDR-SB ocene iznad početne vrednosti za terapijsku grupu. Negativne delta vrednosti pokazuju da je terapijska grupa imala veće povećanje CDR-SB u odnosu na početnu vrednost nego kontrolna grupa.

[0107] Rezultati pokazuju da je APOE4 heterozigotna grupa sa umereno ozbiljnom AB (MMSE 16 - 19) pokazala veću inhibiciju kognitivnog propadanja, kao što je izmereno na osnovu CDR-SB, nego grupa sa blago ozbiljnom AB (MMSE 20 - 26) ili kombinovana grupa sa umerenom i blagom bolešću („blaga do umerena“; MMSE 16 - 26). Promena početne ocene CDR-SB putem primenjene doze za APOE4 heterozigotne pacijente bez podele na podgrupe po ozbiljnosti bolesti (tj. blaga do umerena grupa) prikazana je na Sl.2.

[0108] Deljenje pacijenata koji su homozigotni na APOE4 na podgrupe po ozbiljnosti bolesti nije bilo moguće usled malog broja APOE4/4 homozigotnih pacijenata u ispitivanjima.

Uprkos tome, rezultati za sve APOE4<+>pacijente (svi nosioci) i APOE4 heterozigote sugerišu da bolji rezultati ostvareni kada pacijenti imaju umereno ozbiljnu AB u odnosu na one koji imaju blagu AB mogu da se ekstrapoliraju i na APOE4/4 homozigote. Međutim, dalja analiza podataka iz kliničkog ispitivanja tramiprozata faze 3 iznenađujuće pokazuje da su APOE4/4 homozigoti zapravo imali bolji odgovor ako su imali blaži oblik bolesti, kao što je prikazano ispod u primeru 2.

Primer 2: APOE4/4 homozigotni ispitanici sa blažom AB pokazuju bolji kognitivni odgovor na tramiprozat

[0109] Analiza delotvornosti tramiprozata kod APOE4/4 homozigotnih ispitanika zasnovana na početnoj oceni MMSE obavljena je za procenu razlika u odgovoru na lek između pacijenata sa blagom i umerenom bolešću. MMRM analize su obavljene na sledećim početnim kategorijama MMSE: Populacija sa blagom do umerenom AB (početna ocena MMSE 16 - 26, uključujući granične vrednosti), populacija sa blagom AB (početna ocena MMSE 20 - 26, uključujući granične vrednosti), i populacija sa blažom AB (početna ocena MMSE 22 - 26, uključujući granične vrednosti). Podaci su prikazani ispod na Slici 7, panelu A i B.

[0110] Ove analize sugerišu da APOE4/4 homozigotni pacijenti sa blagom AB (početna ocena MMSE ≥20) ili blažom AB (početna ocena MMSE ≥22) pokazuju veće poboljšanje sa tramiprozatom 150 mg BID nego oni koji imaju manju početnu ocenu MMSE. Pored toga, čini se da pacijenti sa početnom ocenom MMSE ≥22 (pacijenti sa blažom bolešću) pokazuju najveću efikasnost i održanu kognitivnu korist tokom 78 nedelja studije. Iako nije bilo dovoljno ispitanika za analizu određenih raspona početne ocene MMSE kod APOE4/4 homozigotnih pacijenata, trendovi sugerišu da APOE4<+>homozigotni pacijenti sa blagomumerenom AB (početna ocena MMSE = 18 - 19) takođe mogu pokazati veće poboljšanje nego APOE4<+>homozigotni pacijenti sa umerenijom AB (početna ocena MMSE = 16 - 17).

Primer 3: ALZ-801

[0111] Da bi klinički razvoj ALZ-801 prešao u narednu 3. fazu, završili smo premošćavajuće studije 1. faze sa jednom dozom i 14-dnevnim višestrukim povećanjem doze kod zdravih starijih dobrovoljaca za procenu bezbednosti, podnošljivosti i farmakokinetike. U poređenju sa oralnim tramiprozatom, jedna doza oralnog ALZ-801 omogućila je jednaku izloženost plazme tramiprozatu sa više od 50% nižom varijabilnošću između ispitanika (vidite Tabelu 5, ispod). Oralni ALZ-801 je takođe produžio terminalni poluživot tramiprozata u plazmi na ~24 sata kada je dostignuto stabilno stanje (vidite tabelu 6, ispod). Duži poluživot koji je uočen u studijama sa višestrukim povećanjem doze postignut je nakon 14 dana BID doziranja i bio je posledica činjenice da je postojalo više produženih termina uzimanja uzoraka krvi u toj studiji u poređenju sa studijom sa jednom dozom. U studiji sa višestrukim povećanjem doze, stabilno stanje za ALZ-801 je ostvareno do 7 dana BID doziranja i varijabilnost između pacijenata za Cmaxi AUC bila je između 24 - 28% u stabilnom stanju.

Tabela 5. Studije jedne doze ALZ-801 faze I pokazuju poboljšani PK profil

Tabela 6. Studije sa višestrukim povećanjem doze ALZ-801 faze I potvrđuju poboljšani PK profil

[0112] Razvijena je formulacija ALZ-801 u vidu tablete sa trenutnim oslobađanjem koja pokazuje izloženost i malu varijabilnost sličnu formulaciji u vidu rastresito napunjenih kapsula. Primena ALZ-801 u obliku takve tablete uz hranu značajno je smanjila učestalost simptoma GI u poređenju sa stanjem gladovanja, uz održavanje izloženosti plazme tramiprozatu, ali nakon jedne doze od 205 mg, nije bilo značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima između ispitanika koji su jeli i koji su gladovali. Poluživot jedne doze ALZ-801 u obliku tablete primenjene sa hranom utvrđen je uzimanjem uzoraka krvi do 24 sata nakon doziranja i potvrđeno da je takav poluživot bio približno 24 sata. Formulacija tablete sa trenutnim oslobađanjem je pokazala PK izloženost i malu varijabilnost između pacijenata sličnu uočenom kod rastresito napunjenih kapsula. ALZ-801 je takođe pokazao izvrsnu proporcionalnost doze bez akumulacije ili smanjenja izloženosti tamiprozata u plazmi tokom 14 dana.

[0113] Na osnovu farmakokinetike jedne i više doza ALZ-801, određena je izloženost plazme u stabilnom stanju aktivnom leku tramiprozatu nakon oralnog BID doziranja ALZ-801 tablete sa trenutnim oslobađanjem. Podaci pokazuju da između 260 i 270 mg (npr.265 mg) BID ALZ-801 postiže stabilnu izloženost tramiprozatu koja je ekvivalentna 150 mg BID oralnog tramiprozata. Premošćavajući podaci podržavaju 3. fazu razvoja ALZ-801, optimizovanog proleka tramiprozata sa poboljšanom GI tolerancijom i malom farmakokinetičkom varijabilnošću između ispitanika, kod APOE4/4 homozigotnih ispitanika sa AB.

[0114] Na osnovu farmakokinetičkih rezultata primene 205 mg i 342 mg ALZ-801 u oralnoj formulaciji sa trenutnim oslobađanjem u 1. fazi, predviđa se da će tableta ili kapsula koja sadrži 265 mg ALZ-801 u oralnoj formulaciji sa trenutnim oslobađanjem koja se primenjuje dva puta dnevno obezbediti Cmaxod 807 ng/ml ± 25%; AUC12hnivo tramiprozata u plazmi nakon jedne doze od 4473 ng/ml<∗>h ± 25%; AUC12hnivo tramiprozata u plazmi u stabilnom stanju od 4429 ng/ml<∗>h ± 25% (vidite SL.8).

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži tramiprozat, valil-3-amino-1-propansulfonsku kiselinu, ili farmaceutski prihvatljivu so prethodnog, za upotrebu u postupku za lečenje Alchajmerove bolesti kod ispitanika koji

(i) je APOE4/4 homozigotan i

(ii) ima početnu ocenu na maloj skali procene mentalnog zdravlja (MMSE) ≥ 22, u roku od šezdeset dana pre prve primene kompozicije;

pri čemu postupak obuhvata primenu 150 mg tramiprozata BID, 265 mg valil-3-amino-1-propansulfonske kiseline BID, ili ekvivalentnu količinu farmaceutski prihvatljive soli prethodnog.

2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži valil-3-amino-1-propansulfonsku kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti kod ispitanika koji (i) je APOE4/4 homozigotan, i

(ii) ima početnu ocenu MMSE 18 - 26 roku od šezdeset dana pre prve primene kompozicije.

3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 2, pri čemu ispitanik ima početnu ocenu MMSE od 22 - 26.

4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 2 ili zahteva 3, pri čemu farmaceutska kompozicija isporučuje dozu tramiprozata u rasponu od 100 mg - 150 mg/dozi.

5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 4, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži od 260 do 270 mg valil-3-amino-1-propansulfonske kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli.

6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 5, pri čemu kompozicija sadrži 265 mg valil-3-amino-1-propansulfonske kiseline i pri čemu je kompozicija formulisana kao oralna tableta ili kapsula sa trenutnim oslobađanjem.

7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog od zahteva 2 - 6, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje dva puta dnevno.

8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog od zahteva 1 - 7, pri čemu je ispitanik star 85 godina ili manje.

9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog od zahteva 1 - 8, pri čemu lečenje smanjuje kognitivno propadanje kod ispitanika.

10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog od zahteva 1 - 9, pri čemu je početna ocena MMSE dobijena u roku od trideset dana pre prve primene kompozicije

11. Postupak za određivanje ispitanikove podobnosti za lečenje sa 150 mg tramiprozata BID ili 265 mg valil-3-amino-1-propansulfonske kiseline BID, koji obuhvata utvrđivanje ispitanikovog APOE4 statusa i ozbiljnosti Alchajmerove bolesti kod ispitanika, pri čemu, ako je ispitanik APOE4/4 homozigotan i ima početnu ocenu na maloj skali procene mentalnog zdravlja ≥ 22, procenjeno je da je ispitanik podoban za lečenje.

12. Postupak za utvrđivanje ispitanikove podobnosti za lečenje valil-3-amino-1-propansulfonskom kiselinom, koji obuhvata utvrđivanje ispitanikovog APOE4 statusa i ozbiljnosti Alchajmerove bolesti kod ispitanika, pri čemu, ako je ispitanik APOE4/4 homozigotan i ima početnu ocenu MMSE od 18 - 26, procenjeno je da je ispitanik podoban za lečenje.

13. Postupak prema zahtevu 12, pri čemu je procenjeno da je ispitanik podoban za lečenje ako ispitanik ima početnu ocenu MMSE od 22 - 26.