ES2255255T3 - Uso de cabergolina en el tratamiento del sindrome de las piernas inquietas. - Google Patents

Abstract

El uso de cabergolina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece del síndrome de piernas inquietas.

Description

Uso de cabergolina en el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de cabergolina y las sales farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas

Antecedentes de la invención

El síndrome de las piernas inquietas (RLS, "restless leg syndrome") es un transtorno neurosensorimotor con parestesias, transtornos del sueño y, en la mayor parte de los casos, movimientos límbicos periódicos del sueño (PLMS).

Parecen existir dos formas de RLS: la forma idiopática y la urémica. En este documento ambas formas se referirán como RLS. El RLS, o síndrome de las piernas inquietas, se caracteriza por (1) un deseo de mover las piernas, asociado usualmente con parestesias/disestesia, (2) inquietud motora, (3) empeoramiento o presencia exclusiva de síntomas durante el descanso (es decir, tumbado, sentado) con alivio al menos parcial o temporal durante la actividad, y (4) empeoramiento de los síntomas durante la tarde o noche. De acuerdo con el International RLS Study Group, estos cuatro criterios mínimos permiten ya la diagnosis clínica. El RLS está considerado por algunos como un transtorno del sueño en el cual una persona experimenta una sensación desagradable en las piernas descrita como, de poner carne de gallina, de hormigueo, tirones, o dolorosa. Pueden verse afectadas una o ambas piernas. Las sensaciones se producen cuando la persona con RLS se acuesta o se sienta durante períodos prolongados de tiempo, tales como en un escritorio, conduciendo un coche, o viendo una película. Los síntomas del RLS empeoran durante los períodos de relajación y actividad disminuida. Las horas de la tarde y la noche tienden a ser más perturbadoras para los que padecen RLS.

Los síntomas sensores y motoros del RLS dan como resultado a menudo graves transtornos del sueño con un prolongado estado latente del sueño, disminución del tiempo total de sueño, con ondas lentas del sueño menores o ausentes y disminución de la eficacia del sueño. A menudo, los pacientes de RLS duermen mejor hacia el final de la noche o durante las horas de la mañana. Debido a la falta de sueño por la noche, las personas con RLS pueden sentir sueño durante el día de una manera ocasional o regular. Casi todos los pacientes de RLS presentan movimientos periódicos de las piernas (PLM) durante el sueño (PLMS) y también estando despiertos. Se considera que el número de PLM y los parámetros relacionados son un marcador de la gravedad del RLS, debido a que los PLM se asocian frecuentemente con los estímulos o despertares nocturnos y si se presentan durante la vigilia pueden evitar que el paciente se duerma. Por tanto, se necesita de manera usual evaluar la eficacia de la terapia de fármacos llevando a cabo una polisomnografía.

Como resultado de los problemas tanto en el sueño como estando despierto, las personas con RLS pueden tener dificultades en su trabajo, vida social, y actividades de ocio. El RLS es razonablemente común y siempre doloroso. En el pasado algunos le han denominado "Piernas Locas". Se han descrito las sensaciones del RLS como de tirones, estirones, reptación, agusanamiento, dolor taladrante, hormigueo, pinchazos y agujetas, de espinas y algunas veces sensaciones dolorosas, que están usualmente acompañadas por un impulso irresistible de mover las piernas. Se pueden producir espasmos musculares súbitos.

Se han usado diversos agentes para tratar el RLS. Sin embargo, actualmente no se ha aprobado ninguna sustancia para esta indicación.

A lo largo de los años se han propuesto diversos tratamientos para el RLS. Típicamente, se han agrupado los tratamientos en cuatro categorías: agentes anticonvulsivos, benzodiazepinas, opiáceos y agentes dopaminérgicos.

Anticonvulsivos. Se han ensayado diversos fármacos anticonvulsivos para el uso en el tratamiento del RLS. Los anticonvulsivos parecen trabajar disminuyendo los transtornos sensoriales (las sensaciones desagradables) y la necesidad imperiosa de moverse. Estos fármacos son particularmente efectivos para algunos, pero no todos, los pacientes con síntomas marcados durante el día, de manera particular, las personas que tienen síndromes de dolor asociados con su RLS. La gabapentina (Neurontin) es el anticonvulsivo que se ha mostrado más prometedor en el tratamiento de los síntomas del RLS. Los posibles efectos secundarios de la gabapentina incluyen vértigos, somnolencia, fatiga, aumento del apetito, e inestabilidad. Las propiedades sedativas de la gabapentina pueden desequilibrar la capacidad de operar maquinaria pesada, incluyendo un vehículo a motor.

Benzodiazepinas. Se han usado diversas benzodiazepinas, entre las que se incluyen clonazepam (Klonopin), nitrazepam, lorazepam y temazepam, para tratar el RLS y algunas veces mejoran la calidad del sueño nocturno. Las benzodiazepinas son depresores del sistema nervioso central que no suprimen completamente las sensaciones del RLS o los movimientos de las piernas, pero permiten a los pacientes obtener más sueño a pesar de los problemas. Algunos fármacos de este grupo dan como resultado somnolencia durante el día.

Los opiáceos son fármacos analgésicos (eliminadores del dolor) narcóticos y fármacos relajantes que pueden suprimir el RLS y el PLMS en algunas personas, de manera especial aquellas con síntomas graves e inexorables de RLS. Algunos ejemplos de medicaciones en esta categoría incluyen codeína, propoxifeno (Darvon o Darvocet), oxicodona (Percocet, Tilos, Roxiprin), pentazocina (Talwin), hidrocodona, y metadona.

La acción terapéutica de los opiáceos se mencionó en la descripción original del RLS por Ekbom. Recientemente se ha documentado de manera adicional este efecto en ensayos cínicos abiertos, véase, Trzepacz Pt, Violette EJ, Sateia MJ (1984). Response to opioids in three patientes with restless legs syndrome. Am J Psychiatry; 141:993-995; y en Hening WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Côté L, Fahn S (1986). Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology, 36:1363-1366. (1986). En estos estudios se encontró que el RLS era reversible mediante naloxona, un antagonista del receptor opiáceo. Los opiáceos son potentes supresores del RLS y el PLMS pero conllevan el riesgo de abuso y el peligro de adicción límite. Los efectos secundarios y las reacciones adversas incluyen vértigos, sedación, náuseas, vómitos, constipado, alucinaciones, y dolor de cabeza. En casos graves, sin embargo, y de manera especial en aquellos que sufren hemodiálisis, los opiáceos pueden ser un tratamiento alternativo.

Los fármacos dopaminérgicos han producido algunos resultados interesantes. Los agentes dopaminérgicos son fármacos que se usan de manera usual para tratar la enfermedad de Parkinson y en algunos casos puede parecer que proporcionan algún alivio a corto plazo para algunas personas con RLS. El RLS no es una forma de la enfermedad de Parkinson sino que es una dolencia neurológica distinta. Diversos estudios han mostrado que la L-dopa, proporcionada con un inhibidor de la carboxilasa periférica en una relación 10:1 es efectiva en el tratamiento del RLS. Véanse por ejemplo los siguientes artículos: Brodeur C, Montplaisir J, Marinier R, Godbout R., "Treatment of RLS and PMS with L-dopa: a double blind controlled study, "Neurology; 35:1845-1848 (1988). Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bédard M.A., "Restless legs syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa, "Clinical Neuropharmacology; 9:456-463 (1986). Von Scheele C, "Levodopa in restless legs", Lanceta 2:426-427 (1986). Akpinar S., "Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs" Clinical Neuropharmacology; 10:69-79 (1987).

Un estudio controlado usando registros de polisomnografía (PSG) en un diseño doble ciego mostró también que la L-dopa administrada dos veces por la noche produce una reducción significativa del RLS que se produce cuando uno está acostado y del PLMS a lo largo de la noche. Brodeur C, Montplaisir J, Marinier R, Godbout R., "Treatment of RLS and PMS with L-dopa: a double blind controlled study", Neurology, 35:1845-1848 (1988). En la mayor parte de los casos, 100 mg de L-dopa, junto con 10 mg del inhibidor de la decarboxilasa carbidopa, suprimen de manera completa el RLS aunque se observa a menudo un rebote (aumento) del PMLS en la última parte de la noche. Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bédard M.A., Clinical neuropharmacology; 9:456-463 (1986). Los dos principales efectos secundarios frecuentemente vistos en pacientes tratados con L-dopa son: 1) un rebote de los síntomas durante el tiempo en el que los pacientes son únicamente tratados por la noche; 2) una dosis única de L-dopa en el período en que uno está acostado disminuye el PLMS en el primer tercio de la noche pero induce un rebote de estos movimientos en el último tercio de la noche cuando ya no es efectiva la L-dopa. Id. De manera similar, el mismo estudio mostró que cuando se repitió el tratamiento de L-dopa en mitad de la noche, los pacientes con casos graves pueden experimentar de novo parestesia e inquietud durante el día.

Se usó también bromocriptina, un agonista del receptor D2 en el tratamiento del RLS. Walters AS, Hening WA, Chokroverty S, Gidro-Franck S. A double blind randomized crossover trial of bromocriptine and placebo in restless leg syndrome. Ann Neurol; 1988, 24:455-458. (1988). Después de administrar una dosis de 7,5 mg 1 a 3 horas antes del sueño, 5 de 6 pacientes informaron de una mejora subjetiva en la inquietud y la parestesia en comparación con el placebo. Los efectos secundarios registrados fueron congestión nasal transitoria y mareo en un paciente.

La pergolida, un agonista D1/D2 de la dopamina, (semivida 7-16 horas) en combinación con una dosis baja de L-dopa puede conducir a una mejora clínica en pacientes que no responden a la L-dopa sola, pero puede producir también diversos efectos secundarios importantes tales como hipotensión ortostática y problemas gastro-
intestinales.

El sitio RLS en Internet, http://www.rls.org dice lo siguiente acerca de los tratamientos con fármacos dopaminérgicos. Nota: el sitio en Internet se puede actualizar en cualquier momento, se copiaron los siguientes fragmentos en Marzo de 1999. "La principal y primera línea de tratamiento del RLS son los agentes dopaminérgicos, que trabajan en el sistema nervioso central mejorando los niveles de dopamina, un compuesto químico que el cuerpo produce de manera natural y que regula la liberación de mensajes entre las células del sistema nervioso". Pero a continuación el sitio proporciona este aviso: "El agente dopaminérgico que ha sido usado más a menudo es la carbidopa-levodopa (Sinemet® DuPont-Merck). Las ventajas de usar Sinemet® son que este fármaco ha estado disponible durante el tiempo más largo y es el agente dopaminérgico menos caro. Sin embargo, Sinemet® tiene una desventaja muy importante: hasta un 85% de personas que toman este fármaco para el tratamiento del RLS desarrollan un fenómeno conocido como aumento". El sitio proporciona otra descripción del aumento."Qué pasa cuando se produce el aumento: la dosis usual de Sinemet® te permitirá obtener el alivio de tus síntomas debido a que serás capaz de dormir por la noche, pero las sensaciones, la necesidad de moverte, y la inquietud se desarrollarán (frecuentemente con un aumento de intensidad) más temprano durante el día (durante la tarde o incluso durante la mañana). Si esto sucede, estarás tentado de aumentar tu dosis de Sinemet para tratar estos síntomas diurnos, pero esto sería la solución incorrecta. Si se desarrolla el aumento, aumentar tu dosificación de Sinemet® únicamente empeorará, más bien que mejorará tus síntomas. La mayor parte de personas que desarrollan el aumento deben cambiar a otra medicación".

``Aunque Sinemet® funciona bien para mucha gente y tiene mínimos efectos secundarios (principalmente transtornos gastrointestinales, náusea, vómitos, y dolor de cabeza), toda persona que tome este fármaco para el tratamiento del RLS necesita comprender claramente la posibilidad de desarrollar el aumento. Otra consideración que debes comprender es que, puesto que las proteínas interfieren con la absorción de Sinemet® debes evitar consumir alimento con alto contenido en proteínas justo antes de tomar este medicamento.

El sitio en Internet continúa y describe otros posibles tratamientos.

"Un nuevo fármaco, el mesilato de pergolida (Permax®), se está mostrando como una gran promesa para el tratamiento del RLS. Recientes estudios han demostrado que esta medicación es tan efectiva como Sinemet® y con mucho menos potencial para producir aumento (10% de Permax® frente a 80% de Sinemet®). Las desventajas de Permax® son que es más caro que Sinemet®, y no se ha usado durante tanto tiempo, de tal manera que los médicos están menos familiarizados con la prescripción de este fármaco. Los efectos secundarios principales son vértigo, náusea, y congestión nasal".

"El mesilato de bromocriptina (Parlodel®) es otro agente dopaminérgico que se usa para tratar el RLS. Los resultados de los estudios respecto de la efectividad de la bromocriptina están mezclados, aunque pacientes individuales han informado de buenos resultados".

"Permax® y Parlodel® son ambos agonistas del receptor de la dopamina, lo que significa que trabajan en el emplazamiento de enlace con la dopamina, mientras que Sinemet® aumenta la producción normal de dopamina del cuerpo. Otros estudios sugieren que los pacientes tratados con Permax® (pergolida) desarrollarán tolerancia al fármaco".

Considerando los problemas de todos los posibles tratamientos mencionados anteriormente, se debe decir que no existe tratamiento óptimamente efectivo para el RLS. Un paciente de RLS que se conecte a Internet y vea los comentarios anteriores estará superado por los posibles tratamientos, tales como, suplementos de hierro, melatonina, Prozac®, Sinement®, Klonopin®, clonazepam, todos los fármacos y categorías de fármacos mencionados anteriormente e incluso la estimulación eléctrica de las piernas antes de meterse en la cama. Véase http://www.rls.org. En Internet uno puede encontrar la sugerencia que no existe un buen régimen de tratamiento para el RLS, que los libros médicos relacionan más de 15 tratamientos o protocolos diferentes pero que ninguno de ellos es muy efectivo. El siguiente fragmento de un paciente de RLS se envió al sitio del RLS en Internet. "Siento como si gusanos se aferraran y arrastraran por mis piernas. Necesito mover mucho mis piernas para que la sensación desaparezca. Algunas veces, por la tarde, cuando estoy conduciendo o simplemente me siento a ver una película o la televisión, quiero seguir moviendo mis piernas. Quiero golpearlas con un martillo". http://www.rls.org.

Actualmente, un médico puede estar tentado de usar levodopa junto con un inhibidor de la dopadescarboxilasa (DDCI) tal como carbidopa. Los estudios controlados con levodopa han demostrado los efectos benéficos sobre síntomas de RLS subjetivos y la calidad del sueño confirmada por estudios polisomnográficos. Debido a que las fórmulas de liberación regular no mantienen a menudo una cubierta terapéutica a través de la noche, se han intentado fórmulas de liberación sostenida. Aunque muchos pacientes de RLS muestran una respuesta excelente a la levodopa, existe un aumento en la evidencia que la duración relativamente corta de la acción y el aumento de los síntomas pueden ser un factor limitante de la terapia con levodopa.

El aumento se ha descrito anteriormente, este comprende un debut de los síntomas durante la tarde más temprano que antes del tratamiento, aparición de los síntomas durante el día, una implicación de otras partes del cuerpo (es decir, los brazos) o un aumento en la gravedad de los síntomas. Por tanto, son de principal interés opciones de tratamiento alternativo, de manera especial en pacientes con RLS grave. La elección de cuándo acceder a un posible tratamiento del RLS es un problema para cualquier médico practicante, ya que los posibles tratamientos conocidos presentan graves inconvenientes.

La cabergolina, es decir, 1((6-alilergolin-8\beta-il)carbonil)-1-(3-(dimetilamino) propil)-3-etilurea, es el ingrediente activo de los comprimidos de DOXTINEX® o CABASER®, comercializados en los Estados Unidos, Europa y América Latina como tratamiento para los transtornos hiperprolactinémicos y/o como tratamiento para la enfermedad de Parkinson. En el Documento US-A-4562892 se describen la síntesis y el uso de la cabergolia.

A diferencia de otros agonistas de la familia del receptor D2, la cabergolina es farmacéuticamente única por tener una actividad agonista completa de D2 con actividad parcial de D1. La cabergolina muestra una única larga duración de la acción de 24 horas o más; véase Ahlskog y col (1996), Clin. Neuropharmacol; 19:202-212 (1996).

Resumen de la invención

De manera sorprendente e inesperada, se ha encontrado que la cabergolina y las sales farmacológicamente aceptables de la misma se pueden administrar a pacientes que necesitan de las mismas para el tratamiento de los síntomas del síndrome de las piernas inquietas (RLS). Resulta especialmente efectiva para el tratamiento de los pacientes de RLS que experimentan o que son susceptibles de aumento y/o tolerancia del RLS.

La presente invención es el uso de cabergolina o de una sal farmacológicamente aceptable de la misma para - la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece de síndrome de inquietud.

Descripción de las formas de realización preferidas

La cantidad de cabergolina administrada es probablemente de hasta 10 mg/día, de manera más preferible de hasta 2 mg/día, por ejemplo de 1 a 2 mg/día. Las dosificaciones deberán aumentarse de manera gradual. Siempre que los pacientes no experimenten efectos secundarios intolerables, se debería valorar la dosificación para conseguir un efecto terapéutico máximo.

Se pueden usar preparaciones farmacéuticas convencionales, que por ejemplo constan esencialmente de un vehículo farmacéutico inerte y una dosis efectiva de la sustancia activa. Los ejemplos son comprimidos tal cual o recubiertos, cápsulas, píldoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, parches transdérmicos. Se prefieren los comprimidos.

La cabergolina es sorprendentemente efectiva para tratar pacientes con RLS debido a su semivida larga y debido a que proporciona a los que padecen de RLS beneficios no proporcionados por ningún otro fármaco de terapia.

I) La actividad única del fármaco puede proporcionar una dosificación infrecuente. A diferencia de otros compuestos conocidos y de manera especial otros agonistas de la dopamina, la cabergolina puede proporcionar alivio de larga duración a pacientes que padecen de RLS. Una dosificación dos veces al día puede ser efectiva pero se prefiere más una dosificación una vez al día, y en algunos casos puede ser posible dosificar menos que una vez al día. Algunos pacientes pueden tener alivio efectivo de dosificaciones en cualquier otro día o incluso solamente una vez a la semana. La administración de la cabergolina se puede, pero no se tiene que, realizar por la noche.

De manera sorprendente, se ha descubierto que la cabergolina tiene una semivida de 65 horas. Esta semivida larga proporcionará un beneficio inesperado a los pacientes de RLS. La cabergolina puede ser efectiva cuando se administra diariamente, cualquier otro día, tres veces a la semana o incluso una vez a la semana. Con algunos pacientes, se puede proporcionar cabergolina a único paciente de RLS 1, 2 ó 3 veces a la semana, dependiendo del paciente específico y su respuesta individual al fármaco. Quizás de manera sorprendente, en algunos pacientes, la cabergolina no necesitará administrarse sobre una base regular. Debido a sus propiedades únicas descubiertas y descritas aquí, la cabergolina podría administrarse en diferentes momentos del día, y quizás incluso no cada día, en lugar de los tratamientos actuales para el RLS, que requieren que un paciente se adhiera a un calendario estricto de dosificación para mantener el alivio. Por ejemplo, comparar la cabergolina con el ropinirol, del que se sugiere en algunos estudios que se deben suministrarse dosis de 1, 2 ó 3 veces al día para ser efectivo. Véase, Ondo, William, "Ropinirol for Restiess Legs Syndrome", Movement Disorders; 14: 138-140 (1999).

El intervalo de dosis efectivo es de 0,01 a 10,0 mg/día y paciente, usualmente se pueden administrar más de 0,1 mg a un paciente por día, y de manera preferible entre 0,25 a 10 mg/día, de manera más preferible entre 1 y 6 mg/día, de manera más preferible entre 1 y 4 mg/día e incluso lo más preferible aproximadamente, de 1 a 2 mg/día y paciente p. o. Aunque estos niveles anteriores indican mg/día, y normalmente se proporcionan una o dos veces al día, de manera sorprendente se puede proporcionar en dosificaciones inferiores a esa base diaria. Aunque se puede proporcional el fármaco una o dos veces al día, se podría proporcionar solo tres veces a la semana, dos veces a la semana, e incluso una vez a la semana para algunos pacientes. Para menos de una dosis diaria, el tamaño del comprimido o cantidad de administración del fármaco puede variar, y los mg de fármaco administrados por paciente pueden de hecho ser la dosis en mg/día anteriormente referida. Cuando se proporciona con un calendario diario o de frecuencia inferior, las dosis diarias aquí mencionadas se proporcionarán únicamente en el día de la administración. Se espera que el médico practicante proporcionará al paciente la cantidad apropiada de fármaco dependiendo de diferentes factores, entre los que se incluyen el peso del paciente, edad, historial clínico, estado fisiológico, necesidades especiales, y una apropiada valoración del fármaco.

Sería de esperar que los pacientes con formas suaves de RLS necesitaran menos fármaco, en algunos casos 0,05, 0,1, 0,5 o preferiblemente 0,25 mg/día. Los pacientes con formas más graves de RLS, y los que hubieran sido tratados con otros agentes dopaminérgicos, podrían necesitar más fármaco.

Además de una elevada semivida, la cabergolina parece ser efectiva como monoterapia, sin tener que administrarse junto con otros fármacos. En algunos casos, algunos pacientes que se tratan con fórmulas de múltiple fármaco tales como levodopa administrada dos veces durante la noche o levodopa combinada con un inhibidor de la decarboxilasa tal como carbidopa, pueden tratarse en su lugar con únicamente un medicamento, la cabergolina. A pesar de ello, en algunas formas de realización de esta invención, se describe como un nuevo tratamiento la cabergolina más levodopa.

Debe valorarse la cabergolina para cada paciente pero frecuentemente necesitará tomarse únicamente una vez al día o menos, y no tiene mayor importancia a qué hora del día se tome.

II) Informamos aquí que la cabergolina tiene una incidencia menor de efectos secundarios deletéreos comunes con otros tratamientos para el RLS, conocidos dichos efectos secundarios como aumento o rebote. Además de las descripciones anteriores, se describen aquí de manera adicional el aumento o el rebote.

El aumento comprende: a) un debut de los síntomas del RLS por la noche más temprano que antes del tratamiento, b) aparición de los síntomas durante el día, c) una implicación de otras partes del cuerpo, de manera típica los brazos, o d) un incremento de la gravedad que se puede desarrollar incluso poco tiempo después del debut de la terapia con levodopa. La incidencia del aumento parece mayor con RLS grave y bajo dosificaciones mayores de levodopa.

En una forma, el aumento en pacientes con RLS se puede describir como un aumento en la gravedad de los síntomas de RLS diurnos siguiendo una disminución de los síntomas durante la noche después de la administración típicamente nocturna del fármaco de tratamiento. De manera más amplia, el aumento se puede referir a cualquier incremento en los síntomas del RLS que sigue a una disminución inicial de los síntomas que siguen al fármaco. Pueden aparecer en un paciente que responde bien a durante los primeros días o semanas del tratamiento pero que a continuación muestra un aumento en lugar de una disminución en la gravedad de los síntomas. El aumento y/o el rebote se han observado a menudo cuando los pacientes de RLS se tratan con un fármaco que es un agente dopaminérgico tal como levodopa o algunos agonistas de la dopamina tales como pergolida o bromocriptina. Se ha observado que el aumento se produce en pacientes tratados con L-dopa en índices del 27% en un estudio de 12 semanas, véase, Callado-Seidel U, Krazenwadel J, Welter TC, Kohnen R, y col., Neurology 1999; 52:285-290; y un 82% de pacientes de RLS en un estudio diferente, véase Allen RP, Earley CL, Sleep 1996; 3:205-213. En este último estudio, el aumento se produjo en el 31% de los pacientes de PLMS (movimientos límbicos periódicos del sueño) y en el 82% de pacientes de RLS. Un 50% de pacientes de RLS con aumento requirieron un cambio de medicación. De los 22 pacientes de RLS con aumento, el 100% de estos pacientes informó de 3 síntomas principales de aumento en la gravedad. El aumento de síntomas incluyó: a) expansión temporal - síntomas que se producían estando en la cama se producen ahora más pronto durante la tarde. En algunos, se extendía a las 24 horas, b) aumento en la intensidad - los síntomas que se producen estando en la cama o por la tarde se vuelven dolorosos, c) disminución durante el tiempo de descanso cuando los síntomas se producen y un 7% de paciente informó de un aumento del movimiento en otras partes del cuerpo.

El rebote es similar al aumento, con la aparición de los síntomas del RLS a primeras horas de la mañana después de despertar. Algunos médicos intentan el tratamiento cambiando a una preparación de liberación sostenida del fármaco y/o añadiendo una dosis matinal de levodopa. Se debe destacar que el problema del rebote es diferente de una pérdida única de eficacia durante la noche, que se observa también de manera especial en algunos pacientes gravemente afectados.

Existen informes de que el agonista de la dopamina pergolida tuvo algún efecto en pacientes que desarrollaron aumento bajo levodopa en un ensayo marcado abierto de 6 meses. Por otra parte, se informó también de aumento en pacientes tratados con pergolida (de nuevo responde a los agentes dopaminérgicos) pero en un grado más bajo y menos grave en dos ensayos abiertos con un período de seguimiento de 6 a 28 y 2 a 39 meses, de manera respectiva. En un estudio, un 15% de pacientes tratados con pergolida padecieron de aumento, véase, Earley CJ, Allen RP. Se usaron pergolida y carbidopa/levodopa en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas y movimientos periódicos de las piernas durante el sueño en una serie consecutiva de pacientes. En este estudio, 21 de los 51 pacientes respondieron a la levodopa, 26 de 51 cambiaron a pergolida, sin embargo, 19 de los 26 pacientes de pergolida respondieron bien, 4 de los 26 pacientes de pergolida tuvieron aumento. Este apareció en pacientes de PLMS que respondieron bien a la
l-dopa, el RLS respondió a la pergolida.

No está claro porqué algunos pacientes desarrollan un fenómeno de rebote o aumento y algunos no lo hacen. Lo que claramente se necesita es alguna medicación en la que los pacientes y el médico practicante tengan alguna seguridad que no se producirá el aumento. Aunque los autores aquí no garantizan que nunca se producirá el aumento, es mucho menos probable que se produzca el aumento o rebote en pacientes que están siendo tratados con cabergolina que en pacientes que están siendo tratados con otros agentes dopaminérgicos tales como levodopa o pergolida.

La cabergolina parece tener menos efectos secundarios de aumento o rebote que se sabe que molestan a los pacientes que siguen otros tratamientos con fármacos. El efecto secundario de aumento o rebote puede ser el más desagradable, sabiendo que el precio que el paciente debe pagar por tener un alivio inicial de sus síntomas puede ser una mayor intensidad de los síntomas más adelante. Un paciente que experimente aumento o rebote puede obtener alivio durante la noche, posiblemente permitiéndole dormir, sólo para experimentar dos o tres veces el número usual de movimientos periódicos de piernas el día siguiente. Un paciente que experimente efectos de rebote o aumento preferirá posiblemente en su lugar ser tratado con cabergolina que con un tratamiento que sea "desvestir a un santo para vestir a otro" buscando un sueño nocturno decente.

III) Informamos también aquí que la cabergolina puede ser muy útil en el tratamiento de los síntomas de RLS en tratamientos a largo plazo con otros agentes dopaminérgicos y agonistas de la dopamina, tales como L-dopa, que se han vuelto inefectivos debido a la tolerancia de los pacientes al tratamiento del fármaco.

La tolerancia de los pacientes se puede describir como el acomodo a la terapia del fármaco. Esto significa bien que se necesita más y más fármaco para aliviar los mismos síntomas que se habían tratado previamente con cantidades más pequeñas de fármaco o cuando la misma cantidad de un fármaco proporciona menos y menos alivio de los síntomas que están siendo tratados. Se sabe que se produce tolerancia en el tratamiento con levodopa de pacientes que padecen de RLS. Usualmente, la tolerancia a un fármaco es evidente tras aproximadamente de 3 a 6 meses de tratamiento con un fármaco. Es común la tolerancia a la levodopa.

A diferencia de los agonistas de la dopamina anteriormente conocidos, el tratamiento con cabergolina proporciona alivio a largo plazo de los síntomas de RLS con tolerancia baja. Esto significa que se puede mantener un tratamiento efectivo sin grandes aumentos en la cantidad del fármaco que se necesita proporcionar al paciente. En la mayor parte de los casos una valoración con cabergolina demuestra un efecto clínico, no necesitando aumentar la medicación.

IV) La cabergolina proporciona mejoras en los modelos del sueño en pacientes con modelos de sueño anormales. La cabergolina es especialmente útil en la normalización de los modelos del sueño de pacientes con RLS. Muchos pacientes con RLS tienen modelos de sueño anormales y cuanto más graves sean los síntomas de RLS, peor dormirán los paciente. Quizás su mayor beneficio para ayudar a los pacientes con RLS es que la cabergolina puede proporcionar a estos pacientes una buena noche de sueño.

Se ha visto que la cabergolina proporciona de esta manera un tratamiento mejorado y a largo plazo, con dosificación conveniente e infrecuente sin los efectos secundarios desagradables observados frecuentemente con otros tratamientos de RLS. La cabergolina se puede administrar frecuentemente como monoterapia a diferencia de tener que combinar ésta con otro agente dopaminérgico como se realiza frecuentemente. Para algunos pacientes, la cabergolina se puede combinar con levodopa.

Resultados esperados

En un ensayo piloto de marca abierta, se investigaron los efectos de una dosis de cabergolina única cada noche sobre los síntomas del RLS en 9 pacientes, y los resultados se presentan aquí. Véase también, Stiasny K., Oertel W. H. Schüler). (1998). Cabergoline in RLS, ENS, Nice, Abstract. Para evaluar la eficacia y tolerancia de este agonista (D1)/D2 de la dopamina de larga duración, la cabergolina (semivida > 65 horas), se investigaron 9 pacientes que anteriormente habían sido insuficientemente tratados con un aumento parcialmente desarrollado con levodopa en un ensayo piloto de marca abierta.

Se evaluó la eficacia mediante polisomnografía y puntuaciones subjetivas. Todos los paciente habían experimentado anteriormente un beneficio parcial durante la terapia con levodopa (bien estándar o estándar y de liberación lenta) y desarrollaron en parte un aumento bajo terapia con levodopa. Todos los pacientes que entraron en el estudio se comedicaron con domperidona (20 mg TID) y cinco estuvieron además bajo terapia con levodopa (400-800 mg). En el punto final todos los pacientes estuvieron en monoterapia con cabergolina (dosis media 2,1 mg, oscilando entre 1 y 4 mg). Se retiró la domperidona a todos los pacientes debido a la excelente tolerabilidad. Los datos polisomnográficos mostraron una reducción significativa del movimiento periódico de las piernas (PLM) durante el tiempo en la cama, estímulos debidos a PLM y despertares debidos a PLM. Se prolongó el tiempo total de sueño, se acortaron los tiempos de latencia del sueño y aumentó la eficiencia del sueño. Todos los pacientes informaron de un alivio significativo o se vieron libres de síntomas de RLS. Estos resultados indican que la cabergolina proporcionada como dosis única por la tarde es efectiva y bien tolerada en el síndrome de las piernas inquietas, de manera especial en pacientes con RLS grave y en aquellos que desarrollaron aumento bajo terapia con levodopa.

De manera adicional al alivio de los síntomas del RLS informado anteriormente, hay otros beneficios significativos de la administración de cabergolina para el tratamiento del RLS. Muchos pacientes que reciben L-Dopa o L-Dopa más el inhibidor dopadescarboxilasa tienen beneficios a corto plazo de los síntomas del RLS, no obstante con afecciones de rebote o aumento como se ha mencionado anteriormente, pero a continuación se vuelven tolerantes al tratamiento y tras un período de tiempo usualmente de 6 meses o menos no responden ya bien al tratamiento. Esto podría representarse de forma visual mediante una gráfica que represente el alivio de los episodios sintomáticos de RLS frente al tiempo, y con un tratamiento a tiempo cero. Después de 6 meses o más después del tratamiento con L-Dopa, los datos proporcionarían una gráfica que mostraría una línea con pendiente gradual desde un punto alto al comienzo del tratamiento hasta un punto bajo después de 6 meses o más de tratamiento. Inversamente, después de 6 meses o más de tratamiento con cabergolina, los datos proporcionarían una gráfica mostrando una línea que tiene mucha menor pendiente, con cabergolina que con L-Dopa, desde un punto alto al comienzo del tratamiento hasta un punto bajo después de 6 meses de tratamiento. Esta carencia de tolerancia con el tratamiento de cabergolina es más sorprendente e inesperada.

Se puede administrar la cabergolina para el tratamiento del RLS en el intervalo de dosis de entre 0,1 y de manera más preferible 0,25 a 6 mg por persona por día, con 1-4 mg/por persona por día preferido y 1-2 mg más preferido. La cabergolina puede, con algunos pacientes, administrarse cada otro día, y estas dosificaciones proporcionan además el alivio del RLS.

Lo descrito aquí es un procedimiento para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento del RLS. El medicamento se puede preparar usando cabergolina como ingrediente activo más excipientes, formulaciones y preparaciones estándar conocidas por una persona experta en la técnica.

La cabergolina se puede proporcionar a pacientes que no se han tratado nunca de RLS, o se puede proporcionar a pacientes que se han tratado previamente con otras medicaciones, en especial las que se mencionan en el apartado de antecedentes del presente documento. La cabergolina es especialmente útil en pacientes que padecen los síntomas de la enfermedad que se han tratado previamente con un agonista D2 o levodopa o L-Dopa o que están siendo tratados en la actualidad con dichos compuestos.

Los pacientes de RLS que experimentan 2-8 movimientos periódicos de piernas (PLM) por hora durante el sueño son especialmente buenos candidatos para la terapia con cabergolina, y los pacientes que experimentan 3-7, 4 ó 5 PLM/h son también candidatos preferidos para el fármaco.

La descripción anterior debería describir completamente la invención, y permitir a una persona experta en la técnica llevarla a cabo. Las variantes y combinaciones obvias de la invención con los tratamientos mencionados en la sección de antecedentes quedan previstas, y descritas en el presente documento. Además, se proporciona un ejemplo para ilustrar de manera adicional la invención. La invención proporciona una guía para desarrollar similares estudios y resultados esperados. Las variaciones obvias de este ejemplo deberían ser evidentes para una persona experta en la técnica.

Ejemplo

Tras un período de dos semanas de línea base, todos los pacientes se trataron con cabergolina durante 12 semanas en un ensayo abierto. Además de levodopa, los pacientes habían dejado de tomar cualquier medicación que tuviera efectos positivos o negativos conocidos sobre el RLS dos semanas antes de la línea base (es decir, otros agonistas de la dopamina, benzodiazepina, opiáceos u otros agentes psicotrópicos). Los pacientes bajo terapia con levodopa pudieron tanto interrumpir la levodopa antes del inicio del estudio o bien continuar, afinar o interrumpir la levodopa durante el estudio. Para evitar los efectos secundarios dopaminérgicos periféricos conocidos, tales como por ejemplo náusea, vómito, vértigo e hipotensión arterial, se medicó conjuntamente domperidona (no disponible en los Estados Unidos) y se interrumpió si fue posible. Se inició la cabergolina a 0,5 mg en forma de una dosis nocturna única tomada dos horas antes de irse a la cama, y se incrementó en etapas de 0,5 mg hasta que los síntomas de RLS mejoraron claramente o desaparecieron, según la opinión del paciente. En los pacientes tratados con levodopa, la levodopa se disminuyó gradualmente y si fue posible se interrumpió. Se llevaron a cabo la historia clínica neurológica, exámenes, electrocardiograma, rayos X torácico y polisomnografía para determinar si se habían seguido los criterios de selección. Se llevó a cabo un PSG (incluyendo una noche de adaptación) para evaluar la diagnosis y los criterios de inclusión/exclusión sin tener en cuenta si los pacientes habían dejado o continuaban con la levodopa. Después de un período de tratamiento de dos semanas, los pacientes se estudiaron durante una noche más en el laboratorio del sueño. Se obtuvieron puntuaciones subjetivas en la línea base, semana 4, semana 8 y en el punto final tras 12 semanas. Además, los pacientes se controlaron mediante llamadas telefónicas para anotar cualquier evento adverso y para determinar si incrementar la dosificación del fármaco de estudio, disminuir la levodopa y disminuir la domperidona. El calendario de llamadas telefónicas fue variable y la frecuencia dependía principalmente de la presencia simultánea de terapia con levodopa.

Criterios de inclusión

Los pacientes se incluyeron si cumplían con los criterios mínimos de diagnóstico de acuerdo con el International RLS Study Group. Tras puntuar los síntomas clínicos en la línea base, los pacientes se derivaron a polisomnografía sin ningún tratamiento específico del RLS diferente a la levodopa. Los pacientes se incluyeron si mostraron más de 5 PLM por hora de tiempo en la cama (índice PLM) y un índice de eficiencia de sueño (tiempo total de sueño por hora de tiempo en la cama) inferior al 85%.

Criterios de exclusión

Se excluyeron los pacientes con signos de cualquier otro transtorno del sueño sobre el PSG, en especial el síndrome de apnea del sueño (índice de perturbaciones respiratorias > 5 por hora de período de sueño total). Los sujetos que recibían medicaciones neurolépticas, antidepresivas, psicotrópicas, o con otras enfermedades graves (con especial consideración a la fibrosis pulmonar) o abuso de fármacos, quedaron también excluidos. Tampoco se incluyeron los pacientes con hipersensibilidad establecida o sospechada a derivados de ergot y los pacientes con cambios significativos clínicos en los estudios de laboratorio rutinarios. No se dejó participar en el proyecto a las mujeres embarazadas o lactantes, o las mujeres sin una segura contracepción.

Dosificación

La medicación de estudio estuvo disponible en comprimidos que contenían 0,5 mg, 1 mg o 2 mg de cabergolina (Cabaseril®, Pharmacia & Upjohn, Erlangen, Alemania). La medicación se tomó dos horas antes de ir a la cama. La terapia inicial consistió en un comprimido de 0,5 mg. Los pacientes podían aumentar la dosificación en pasos de 0,5 mg si consideraban que sus síntomas de RLS incluyendo el desequilibrio del sueño no habían mejorado suficientemente en tres días. La dosis aumentada podía disminuirse de nuevo si era necesario. Todos los pacientes se comedicaron inicialmente con 20 mg de domperidona t.i.d. que podía detenerse e interrumpirse si era posible. Se preguntó a los sujetos que se pretrataron con levodopa si podían disminuir simultáneamente la levodopa.

Estudios polisomnográficos

Se llevaron a cabo registros PSG en la línea base y al final del estudio a las 12 semanas (11 p. m. - 7 a. m.) para evaluar los criterios de inclusión/exclusión y para obtener los parámetros de eficacia primarios y secundarios. Los estudios incluyeron la monitorización del encefalograma (EEG) (C3-A2, C4-A1), electroóculograma, EMG del mentón, EMG de ambos músculos tibiales anteriores y electrocardiograma (ECG). Los procedimientos PSG usan procedimientos estándar tales como los de Pollächer y Schultz. En la línea base, se monitorizaron el caudal respiratorio, el esfuerzo de respiración, y la saturación de oxígeno mediante procedimientos convencionales. La puntuación del sueño se hizo también según procedimientos. Se puntuó el PLM si formaba parte de una serie de al menos cuatro movimientos consecutivos que duraban 0,5-5 segundos, con un intervalo entre los episodios de 4 a 90 segundos. Se calculó el índice PLM como el número de PLM por hora de tiempo en la cama, y el índice de estimulación PLM como el número de excitaciones PLM por hora de tiempo de sueño. Se calculó la eficiencia de sueño como el tiempo total de sueño por hora de tiempo en la cama, y el punto de inicio del sueño como el momento del primer período de NREM 2 con duración de al menos 3 minutos.

Puntuaciones subjetivas

Después de cada noche de registro y de cada visita en las semanas 2 y 4, los pacientes puntuaron la gravedad de la enfermedad (de normal a extremadamente enfermo), los efectos terapéuticos, puntuando sus mejoras globales usando Patients Global Impressions (estado general de mucho peor a mucho mejor), la gravedad de los síntomas de RLS en el momento de quedarse dormido, durante la noche y durante el día (escala: 0 = no presente hasta 10 = muy fuerte), y satisfacción del sueño (muy insatisfecho a muy satisfecho). Además, los pacientes puntuaron su calidad de vida, respecto del bienestar y problemas durante la semana anterior usando la Hamburger Visual Analogue Scale de 50 mm modificada. Los pacientes rellenaron también un diario de sueño en cada visita de estudio, puntuando los siguientes síntomas: evaluación global del sueño (noche de muy mala a muy buena), latencia de sueño, tiempo de sueño, frecuencia de despertares y necesidad de mover las piernas en el momento de quedarse dormido, durante la noche y durante el día (escala: 0 = no presente a 10 = muy fuerte).

Puntuación del médico

El médico puntuó la gravedad de la enfermedad en la línea base (normal a extremadamente enfermo), la mejora general (estado general de mucho peor a mucho mejor) y los efectos secundarios mediante el uso del Clinical Global Impressions (CGI).

Seguridad

Se evaluó la seguridad de la cabergolina respecto del tipo y frecuencia de los episodios adversos, cambios clínicamente significativos en los datos de laboratorio o en el ECG e interrupción prematura de la participación en el estudio. Los episodios adversos se clasificaron en serios respecto de no serios, y se caracterizaron en función de la intensidad, relación con el tratamiento del fármaco, frecuencia, curso e intervención terapéutica.

Análisis estadístico

La evaluación estadística se llevó a cabo en forma de intento - a - tratamiento usando estadística descriptiva.

Los resultados reales de este ejemplo son como sigue:

Sujetos

Participaron nueve pacientes (siete mujeres y dos hombres, edad media 54,1 \pm 8,7, intervalo 38,1 - 64,3 años) con RLS idiopático durante 23,1 \pm 13,7 años (intervalo 5 - 47 años). Previamente habían sido tratados de forma insuficiente con levodopa, a pesar de diferentes intentos de ajuste. Al inicio del estudio cinco pacientes estaban tratados con levodopa con dosificaciones comprendidas entre 400-800 mg. Todos ellos habían desarrollado aumento bajo levodopa. Los cuatro pacientes restantes no tomaron ninguna medicación específica de RLS durante la investigación de la línea base. Dos pacientes habían sido previamente tratados con agonistas de la dopamina. Uno desarrolló hipotensión arterial grave cuando estaba en tratamiento con bajas dosis de bromocriptina (5 mg). En las condiciones de línea base, el médico consideró que los pacientes estaban extremadamente enfermos (2), muy enfermos (4) o marcadamente enfermos (3).

Medicación y dosis

Al final del estudio (intervalo 84 - 89 días) todos los pacientes fueron tratados con monoterapia de Cabergolina (dosis media 2,1 mg) con dosis comprendidas entre 1,0 y 3,0 mg en 8 pacientes (1 mg en 2; 1,5 mg en 1; 2 mg en 3; 2,5 mg en 1; 3 mg en 1). Un paciente que inició el estudio con 800 mg de levodopa necesitó finalmente 4,0 mg de cabergolina. La cabergolina se dio q. d. por la noche entre 7 y 9 pm. Todos los pacientes que inicialmente estaban en tratamiento con levodopa dejaron el tratamiento con levodopa durante el estudio. Se retiró la domperidona a todos los pacientes debido a la buena tolerancia.

Eficacia

Polisomnografía: El análisis de los dos puntos finales principales mostró un efecto superior de la Cabergolina en comparación con las medidas de la línea base para los siguientes parámetros: 1) el número total de PLM durante el tiempo en la cama se redujo de manera significativa desde 195,8 \pm 109,1 a 26,4 \pm 40,2; y 2) el tiempo total de sueño se prolongó en más de una hora desde 302,7 \pm 50,7 minutos a 379,4 \pm 59,8 minutos. Los parámetros de eficacia polisomnográficos secundarios revelaron un aumento pronunciado en la eficiencia del sueño (63,1 \pm 10,5% frente a 16,3 \pm 22,8 minutos) y se acortó la latencia del sueño durante al menos media hora (42,4 \pm 49,1 frente a 16,3 \pm 22,8 minutos). Otros parámetros PLM revelaron una reducción significativa del índice PLM (27,7 \pm 17,1 frente 3,6 \pm 5,3), los estímulos PLM (51,7 \pm 42,3 frente a 6,4 \pm 11,2), el índice de estímulo PLM (10,4 \pm 7,8 frente a 1,0 \pm 1,7) y el número de despertares por PLM (9,6 \pm 4,9 frente a 1,0 \pm 2,0) (Véase Tabla 1)

Puntuaciones subjetivas del sueño y el RLS: Bajo monoterapia con cabergolina se puntuó la gravedad de la enfermedad como mucho menos pronunciada puesto que los pacientes se puntuaron a sí mismos como normal (5) o fronterizos (2) en PGI, sólo dos como moderadamente enfermos en comparación con la línea base, cuando los pacientes se puntuaron a ellos mismos como extremadamente (2), muy (4) o marcadamente (3) enfermos. Se puntuó el estado general como muchísimo mejor (6) o mucho mejor (3) en PGI bajo Cabergolina. Las puntuaciones globales de gravedad del RLS para la última semana de cada estudio mostraron que los síntomas del RLS mejoraron significativamente durante el tiempo de quedarse dormido (4,9 \pm 4,3 frente a 0,4 \pm 0,7), durante la noche (6,7 \pm 2,7 frente a 1,6 \pm 2,6) y durante el día (5,1 \pm 3,4 frente a 0,8 \pm 1,7). Todos los pacientes informaron de un alivio significativo o de una desaparición de los síntomas de RLS. En el punto final los pacientes quedaron mucho más satisfechos con su sueño, 2 estuvieron mucho, 4' marcadamente, 1 moderadamente satisfecho y únicamente 2 moderadamente insatisfechos en comparación con los estados de la línea base cuando todos los pacientes quedaron muy (1), marcadamente (6) o moderadamente (2) insatisfechos con su sueño.

En los diarios de sueño, se puntuó la calidad global de la noche anterior mucho mayor en el punto final (6,9) que en la línea base (3,1) en una escala desde cero (muy mala) a 10 (muy buena). Los pacientes también tienen que levantarse menos a menudo (0,6 veces) bajo monoterapia de cabergolina (frente a 2,1 veces por noche en la línea base)

Puntuación subjetiva de la calidad de vida: las Hamburger Visual Analogue Scales se pueden subdividir en seis escalas que miden la satisfacción de la vida y seis que miden las sensaciones y quejas negativas, Los pacientes puntuaron su calidad de vida mucho mejor que bajo las condiciones de la línea base en una lista de cuatro/cinco puntos.

Puntuación del médico de la gravedad del RLS. Las puntuaciones del médico mostraron una mejora global significativa. Se puntuó la dolencia general del paciente por ser muchísimo mejor en 5, mucho mejor en 3 y mínimamente mejor en 1 paciente bajo Cabergolina.

Seguridad

Episodios adversos: Se informaron un total de 8 episodios adversos relacionados probablemente con el fármaco de estudio en 5 pacientes. Los efectos secundarios probablemente relacionados fueron mareo (2), vértigo (2), dolor de cabeza (2), diarrea (1) y náusea en 1 paciente, esto último llevó a la reducción temporal de la dosis de cabergolina. No fueron efectos secundarios graves y ningún paciente se retiró del estudio. Todos los episodios adversos fueron temporales y se consideraron de suaves a moderados. No se detectaron cambios significativos en los datos de laboratorio o en el ECG Dado que la tolerabilidad global fue excelente en todos los pacientes pudo reducirse y finalmente eliminar la domperidona.

Discusión

Los resultados de este ensayo piloto de marca abierta demostraron por primera vez que la cabergolina, un agonista (D1)/D2 de la dopamina de larga acción es muy efectiva y bien tolerada en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas. Un período de tratamiento de 12 semanas con una dosis única por la noche de 1 a 4 mg (media 2,1 mg) de cabergolina dio como resultado un alivio completo o significativo de los síntomas del RLS, y una marcada mejora de los parámetros de sueño subjetivos y objetivos en todos los pacientes que previamente habían sido tratados con levodopa. Dos de los pacientes que habían experimentado un alivio completo de la calidad subjetiva del sueño relacionada con los síntomas del RLS siguieron estando moderadamente insatisfechos con su sueño. La reducción de la dosificación de cabergolina podría mejorar de manera adicional el sueño es estos pacientes sin empeoramiento de los síntomas del RLS, sugiriendo como causa subyacente el bien conocido efecto de alerta de los agonistas de la dopamina. El aumento de los síntomas del RLS evocado por la levodopa fue reversible bajo cabergolina en todos nuestros pacientes. Debido a la buena tolerabilidad, se disminuyó la domperidona y finalmente se dejo de administrar a todos los pacientes. No hubo episodios adversos graves y ningún paciente abandonó el estudio debido a los efectos secundarios. De manera adicional, no se observaron efectos secundarios periféricos u otros dopaminérgicos bajo una terapia de 4 mg de cabergolina

Diversos estudios recientes que incluyen ensayos controlados doble ciego con placebo han indicado que la levodopa proporciona un tratamiento efectivo del síndrome de las piernas inquietas y por tanto esta ganando un incremento de aceptación como el tratamiento de elección en el RLS. Debido al corto período de vida (2 a 4 horas), las fórmulas de liberación regular a menudo no mantienen la cubierta terapéutica a lo largo de la noche. Se han hecho intentos de superar esta dificultad, como el intento de crear una fórmula de liberación sostenida para la levodopa. Los problemas principales pueden complicar de manera adicional la terapia con levodopa, especialmente en pacientes con RLS grave. En este período de tiempo, relativamente corto, no hemos observado aumento entre nuestros pacientes. Aunque el tamaño de muestra es limitado, nuestros resultados muestran que 1) la cabergolina es efectiva en el tratamiento del RLS, 2) que es también efectiva en pacientes con RLS grave y lo más importante, 3) que es efectiva en pacientes que desarrollan aumento bajo terapia de levodopa.

La cabergolina es el primer agente químico que proporciona 24 horas de eficacia en la terapia del RLS.

TABLA 1 Resultados de los datos polisomnográficos en la línea base (estando cinco de los nueve pacientes estaban en terapia con levodopa) en comparación con el punto final de la monoterapia con cabergolina

	Línea base	Semana 12
Latencia del sueño (min)	42,4 \pm 49,1	16,3 \pm 22,8
Tiempo total de sueño (min)	302,7 \pm 50,7	379,4 \pm 59,8
Eficiencia del sueño (5)	63,1 \pm 10,5	79,1 \pm 12,5
Nº de PLM	195,8 \pm 109,1	26,4 \pm 40,2
Índice PLM	27,7 \pm 17,71	3,6 \pm 5,3
Estímulo PLM	51,7 \pm 42,3	6,4 \pm 11,2
Índice de estímulo PLM	10,4 \pm 7,8	1,0 \pm 1,7
Despertar por PLM	9,6 \pm 4,9	1,0 \pm 2,0

Claims (6)

1. El uso de cabergolina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece del síndrome de piernas inquietas.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de cabergolina que se va a administrar es de hasta 10 mg/día.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la cantidad es de hasta 2 mg/día.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la cantidad es de 1 a 2 mg/día.

5. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la cabergolina se va a administrar en combinación con levodopa.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente ha sido tratado previamente o esta siendo tratado de manera concurrente con levodopa.