MX2008012781A - Uso de rasagilina para el tratamiento de sindrome de piernas inquietas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de Síndrome de Piernas Inquietas que comprende administrar una cantidad de R(+)-N-propargil-1-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

USO DE RASAGILINA PARA EL TRATAMIENTO DE SÍNDROME DE PIERNAS INQUIETAS A través de esta solicitud, están referenciadas varias publicaciones, solicitudes de patentes publicadas y patentes publicadas. Estas descripciones de estas publicaciones en sus totalidades están por este medio, incorporadas por referencia en esta solicitud para describir más completamente el estado de la técnica a la cual pertenece esta invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Síndrome de Piernas Inquietas ("RLS", también conocido como Síndrome Ekbom) , es una condición neurológica que se expresa la misma como una urgencia agobiante para mover las piernas, usualmente causada por sensaciones desagradables o incómodas en las piernas en descanso. El movimiento de las piernas alivia temporalmente la incomodidad. (Jones et al., Restless Legs Syndrome - A Review, Eur . J. Vasc . Endovasc . Surg. , Dic. 1997, 14 ( 6) : 430-2 ) . Las sensaciones ocurren durante periodos de inactividad, y son así más intensos en el atardecer y en la noche. El RLS a menudo causa dificultad de permanecer o quedarse dormido, lo cual conduce a sentimientos de cansancio o fatiga diurna. El RLS puede causar contracciones involuntarias de las extremidades durante el sueño y a veces durante el desvelo. Debido a la naturaleza de estos síntomas, el RLS es una de las causas más prevalentes de trastornos del sueño tales como alteración del sueño e insomnio. (Fox, G.N., Restless Legs Syndrome, American Family Physician, Enero 1986, 33 (1): 147-52). El RLS puede ocurrir en cualquier etapa pero incrementan en frecuencia conforme las personas crecen. (J. ichael- New Paradignms in the treatment of restless legs syndrome, Neurology 2005; 64: S28-S33). Aflige a aproximadamente 8% de la población general (véase, rls.org/). Al menos 80% de los pacientes con RLS experimentan movimientos de piernas periódicos (PLMs), movimientos de flexión repetitivos, estereotipados de las piernas que ocurren aproximadamente cada 5-90 segundos cuando el paciente está adormecido o recostado descansando. (Hening A Wayne et al. An update on the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 2004, 27: 560-583). Ambas sensaciones en las extremidades y en el PLMs pueden alterar profundamente el sueño (consiguiendo dormirse y quedarse dormido) . Esto puede conducir a excesiva somnolencia diurna así como también depresión y ansiedad y puede tener un impacto negativo significante en la calidad de vida. El tratamiento de RLS puede ser difícil y a menudo requiere intentar diferentes regímenes de dosificación y fármacos. (The Merck Manual, 17th Ed. 1999, 1416). El tratamiento farmacológico primario de RLS es principalmente con dos clases de medicaciones: agentes dopaminérgicos y agentes de opiato. (Restless Legs Syndrome Foundation, Inc. Medical Bulletin, Abril 2004, pg . 15). Casi todos los pacientes con RLS muestran al menos, una respuesta terapéutica positiva inicial al precursor de dopamina, levodopa (L-dopa) , (ya sea solo o con un inhibidor de dopa descarboxilasa como carbidopa) a dosificaciones muy bajas comparadas con aquellas prescritas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. (Montplaisir J. et al., Restless Legs Syndrome and Periodic Movements in Sleep: Physiopathology and Treatment with L-dopa, Clin. Neuropharmacol . , 1986, 9 (5): 456-463). Esta respuesta inicial, sin embargo, no es universalmente mantenida. La desventaja de la terapia de L-dopa cae en el hecho de que en muchos pacientes, su eficacia disminuye y/o el problema de RLS se cambia hacia las horas matutinas (rebote) o el trastorno se agrava con el problema que ocurre aún durante el día (aumento) . (Guilleminault C. et al., Dopaminergic Treatment of Restless Legs and Rebound Phenomenon, Neurology, 1993, 43(2): 45; y Alien R. P., Augmentation of the Restless Legs Syndrome with Carbidopa/Levodop' a, Sleep, 1996, 19 ( 3) : 205-213) .

Los agonistas del receptor de dopamina tales como pergolido y pramipexol, conocidos por el nombre comercial Mirapex [disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals , Inc., Ridgefield, CT] , proporcionan tratamiento efectivo y bien establecido para RLS. Sin embargo, han sido reportados por causar efectos secundarios principales. (Dooley M. et al., Pramipexole: A Review of Its Use in the Management of Early and Advanced Parkinson 's Disease, Drugs Aging, Junio 1998, 12 (6) : 495-514; y Silber M. H. et al., Pergolide in the Management of Restless Legs Syndrome: An Extended Study, Sleep, 1991, 20 (10) : 878-882) . En efecto, todos los agonistas de dopamina pueden ser usados para tratar el RLS pero con un aspecto negativo en que, usualmente en el comienzo como una función de la dosificación administrada, conducen a tales efectos secundarios como náuseas, vómitos, mareo, hipotensión, constipación o insomnio. (Medical Bulletin, infra en la pg. 17) . Los opiatos son efectivos contra RLS, asi también aunque a menudo a dosis relativamente altas. (Walters, A. S. et al., Successful Treatment of the Idiopathic Restless Legs Syndrome in a Randomized Double-Blind Trial of Oxycodone Versus Placebo, Sleep, 1993, 16 ( 4 ): 327-332 ) . Sin embargo, debido al riesgo de adicción y tolerancia progresiva, estas sustancias son adecuadas para la aplicación terapéutica a una extensión limitada en el mej or . Las benzodiazepinas tales como clonazepam y anticonvulsionantes tales como gabapentina y carbamazepina, han sido también mostrados por aliviar los síntomas de RLS . (Medical Bulletin, infra at pg. 19). Sin embargo, efectos secundarios similares a aquellos asociados con los tratamientos descritos anteriormente limitan su uso. La adicción y sedación diurna son problemáticos con benzodiazepinas, las cuales no previenen el movimiento sino solamente previenen el despertar. (Id.). Se requieren altas dosis en tratamientos anticonvulsionantes. Además, se piensa que los anticonvulsionantes fallan al resolver el espectro completo de elementos de RLS. (Telstad W. et al., Treatment of the Restless Legs Syndrome with Carbamazepine ; A Double Blind Study, Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.), 1984, 288 (6415) : 444-446) . El valproato también ha mostrado beneficio para RLS, pero el efecto secundario de ganancia de peso ha limitado su aceptación. (Dinesin H. et al., eight Gain During Treatment With Valproate, Acta. Neurol. Sean., 1984, 70 (2) : 65-69) . La clonidina, originalmente desarrollada como un agente antihipertensivo y miótico, también ha sido examinado por su efectividad en el tratamiento de RLS.

Mientras se encontró que se reduce la latencia soporífera, no tiene efecto en la calidad del sueño, la frecuencia del despertar o movimiento de piernas periódico durante el sueño. Dado que sustancias más eficaces están disponibles para monoterapia, la clonidina no es actualmente recomendada como una forma alternativa de terapia, excepto en las situaciones limitadas. (Publicación de Patente Estadounidense No. 2001/0053777, publicada el 20 de diciembre de 2001) . Por lo tanto, existe una necesidad de un tratamiento alternativo, efectivo y opciones de régimen de tratamiento relacionadas para individuos quienes son afligidos con RLS. Más particularmente, existe una necesidad para tratamientos que no inducen los efectos indeseados observados en los terapéuticos modernos de RLS.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención sujeto proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de Síndrome de Piernas Inquietas, el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad de R (+) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, efectiva para tratar el sujeto . La invención sujeto también proporciona un método para aliviar un síntoma de Síndrome de Piernas Inquietas en un sujeto afligido con el Síndrome de Piernas Inquietas que comprende, administrar al sujeto, una cantidad de R(+)-N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para aliviar el síntoma del Síndrome de Piernas Inquietas en el sujeto. La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma de dosificación unitaria de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y al menos uno de pergolido, pramipexol, oxicodona, clonazepam, carbamazepina, gabapentina, valproato, ropinirol o clonidina . La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de, o alivio de síntomas de, Síndrome de Piernas Inquietas, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención sujeto también proporciona el uso de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de, o alivio de los síntomas de, Síndrome de Piernas Inquietas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención sujeto proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de Síndrome de Piernas Inquietas el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad de R (+) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, efectiva para tratar al suj eto . La invención sujeto también proporciona un método para aliviar un síntoma de Síndrome de Piernas Inquietas en un sujeto afligido con el Síndrome de Piernas Inquietas que comprende administrar al sujeto, una cantidad de R(+)-N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para aliviar el síntoma de Síndrome de Piernas Inquietas en el sujeto. En una modalidad, el síntoma puede ser de cualquier hormigueo en las piernas, calambre en las piernas, dolor en las piernas o inquietud en las piernas. En los métodos, el Registro de Escala de Valoración de IRLS del sujeto se reduce, comparado con la línea base. En una modalidad de los métodos, la reducción es una reducción del 20%, preferiblemente una reducción del 30%, más preferiblemente, una reducción del 40%, aún más preferiblemente, una reducción del 50% del Registro de Escala de Valoración de IRLS.

En una modalidad, la cantidad de R(+)-N-propargil-l-aminoindano o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede ser desde 0.01 mg hasta 20 mg por día. Por 0.01 mg hasta 20 mg, significa que todas las cantidades de unidades de centésimas, décimas y enteras dentro del intervalo, están específicamente descritas como parte de la invención. De este modo, cantidades de unidades 0.02, 0.03...0.09; 0.1, 0.2 ...0.9; 1, 2...19 mg, están incluidas como modalidades de esta invención. En una modalidad adicional, la cantidad terapéuticamente efectiva de R (+) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede ser desde 0.5 mg hasta 5 mg por día. En una modalidad específica, la cantidad puede ser 1.0 mg. Por 0.5 mg hasta 5 mg, significa que todas las cantidades en unidades de décimas y enteras dentro del intervalo, están específicamente descritas como parte de la invención. De este modo, cantidades unitarias de 0.6, 0.7...0.9; 1, 2...4 mg, están incluidas como modalidades de esta invención. En una modalidad, una dosis de R (+) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede ser administrada 1 a 4 veces al día. En una modalidad adicional, una dosis de R(+)-N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede ser administrada una vez al día. Además, una dosis vespertina de R ( + ) -N-propargil-1-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede ser administrada a un sujeto 1 a 3 hora antes de que el sujeto se vaya a la cama. Aún además, una segunda dosis es administrada al sujeto 3 a 7 horas antes de la dosis vespertina. En aún otra modalidad, una dosis de R(+)-N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es administrada al sujeto a 3 a 7 horas a intervalos a través del día. En una modalidad, la administración es de R(+)-N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, la administración es de la sal farmacéuticamente aceptable de R ( + ) -N-propargil-1-aminoindano . La sal farmacéuticamente aceptable de los métodos puede ser esilato, mesilato, sulfato o tartrato. En una modalidad especifica, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser mesilato. En una modalidad adicional, la cantidad terapéuticamente efectiva de mesilato de R ( + ) -N-propargil-1-aminoindano puede ser 1.66 mg por día. 1 mg del compuesto base R ( + ) -N-propargil-1-aminoindano suma a 1.66 mg de mesilato de R ( + ) -N-propargil-1-aminoindano . En una modalidad, la administración puede ser administración oral, parenteral, rectal o transdérmica . En una modalidad adicional de la invención, los métodos además comprenden administración de carbidopa, levodopa, pergolido, pramipexol, oxicodona, clonazepam, carbamazepina , gabapentina, valproato, ropinirol o clonidina. En una modalidad, la administración de R(+)-N-propargil-l-aminoindano o la sal sustancialmente precede la administración de cualquiera de carbidopa, levodopa, pergolido, pramipexol, oxicodona, clonazepam, carbamazepina, gabapentina, valproato, ropinirol o clonidina . En una modalidad adicional, la administración de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o la sal, es contemporánea con la administración de cualquiera de carbidopa, levodopa, pergolido, pramipexol, oxicodona, clonazepam, cabamazepina, gabapentina, valproato, ropinirol o clonidina. El R (+) -N-propargil-l-aminoindano o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede estar en una composición farmacéutica cuando se usa en los métodos. En una modalidad, la composición farmacéutica está en forma de tableta. En una modalidad, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración sublingual. La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma de dosificación unitaria de R (+) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y al menos una de pergolido, pramipexol, oxicodona, clonazepam, cabamazepina, gabapentina, valproato, ropinirol o clonidina . La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de, o alivio de síntomas del, Síndrome de Piernas Inquietas, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención sujeto también proporciona el uso de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de, o alivio de los síntomas de, Síndrome de Piernas Inquietas. Tal uso puede tener las mismas modalidades como aquellos específicamente descritos en la presente en el contexto de un método. La presente invención de este modo, proporciona el R- (+) -enantiómero de N-propargil-l-aminoindano ["R(+)PAI"] de la fórmula (I): y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de pacientes humanos para el Síndrome de Piernas Inquietas ("RLS") . La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto R(+)PAI, sus preparaciones y métodos de tratamiento de RLS con las composiciones farmacéuticas. La invención sujeto también proporciona un método para el tratamiento de RLS con rasagilina, en donde el paciente ha sido previamente diagnosticado y tratado por RLS y ha desarrollado síntomas de aumento, es decir, una consecuencia de tratamiento de largo término en el cual, los síntomas de RLS llegan a ser más severos, ocurre tempranamente en el atardecer y se distribuye a otras partes del cuerpo. La rasagilina está en el INN (Nombre No propietario Internacional) y USAN (Nombre Adoptado por Estados Unidos) de la sustancia química R (+) -N-propargil-l-aminoindano.

El R(+)PAI se puede obtener por resolución óptica de mezclas racémicas de enantiómeros R y S de N-propargil-1-aminoindano (PAI) . Tal resolución puede ser realiza por cualquier método de resolución convencional, bien conocido por una persona experta en la técnica, tal como aquel descrito en "Enantiomers , Racemates and Resolutions" por J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub . John Wiley & Sons, N.Y., 1981. Por ejemplo, la resolución se puede llevar a cabo por cromatografía preparativa sobre una columna quiral. Otro ejemplo de un método de resolución adecuado es la formación de sales diastereoméricas con un ácido quiral tal como ácido tartárico, málico, mandélico o derivados de N-acetilo de aminoácidos, tales como N-acetil leucina, seguido por cristalización para aislar la sal diastereomérica del enantiómero R deseado. Las mezclas racémicas de enantiómeros R y S de PAI pueden ser preparadas, por ejemplo, como se describe en el documento WO95/11016. La mezcla racémica de PAI puede también ser preparada haciendo reaccionar 1-cloroindano o 1-bromoindano con propargilamina . Alternativamente, este racemato puede ser preparado haciendo reaccionar propargilamina con 1-indanona para formar la imina correspondiente, seguido por reducción del doble enlace carbono-nitrógeno de la imina con un agente adecuado, tal como borohidruro de sodio.

De conformidad con esta invención, R(+)PAI puede también ser preparado directamente a partir del enantiomero R ópticamente activo de 1-aminoindano por reacción con bromuro de propargilo o cloruro de propargilo en la presencia de una base orgánica o inorgánica y opcionalmente, en la presencia de un solvente adecuado. Un método preferido de preparación del compuesto mencionado anteriormente, es la reacción entre R-l-aminoindano con cloruro de propargilo usando bicarbonato de potasio como una base y acetonitrilo como solvente. El compuesto R(+)PAI puede ser preparado como composiciones farmacéuticas, particularmente útiles para el tratamiento de RLS . Tales composiciones pueden comprender el compuesto de R(+)PAI o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con portadores farmacéuticamente aceptables y/o excipientes. En la práctica de esta invención, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de mesilato, maleato, fumarato, tartrato, clorhidrato, bromhidrato, esilato, p-toluensulfonato, benzoato, acetato, fosfato y sulfato. Las composiciones pueden ser preparadas como medicamentos para ser administradas oralmente, parenteralmente , rectalmente o transdérmicamente . Las formas adecuadas para administración oral incluyen tabletas, pildoras revestidas o comprimidas, grageas, saquillos, cápsulas de gelatina dura o suave, tabletas sublinguales, jarabes y suspensiones; para administración parenteral, la invención proporciona ampolletas o viales que incluyen una solución acuosa o no acuosa o emulsión; para administración rectal se proporcionan supositorios con vehículos hidrofílicos o hidrofóbicos ; y para aplicación tópica como ungüentos y el suministro transdérmico ahí son sistemas de suministros adecuado proporcionados como se conoce en la técnica. Ejemplos específicos de portadores y excipientes farmacéuticos adecuados que pueden ser usados para formular formas de dosificación oral de la presente invención se describen por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. 6,126,968 por Peskin et al., publicada el 3 de Octubre de 2000. Las técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 odern Pharmaceutics , Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editores, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company Easton, Pa . , 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds . , 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds . , 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed. , 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Las tabletas pueden contener cualesquiera aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes que inducen el flujo y agentes de fusión. Por ejemplo, para administración oral en la forma de dosificación unitaria de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede ser combinado con un portador inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beca-lactosa, almidón de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, · cloruro de sodio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, talco y similares. Los desintegradores incluyen sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio y similares . El mesilato de rasagilina en una tableta de 1 mg, es comercialmente disponible para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como Azilect® de Teva Pharmaceutical Industries, Ltc. (Petach Tikva, Israel) y H. Lundbeck A/S (Copenhagen, Dinamarca) . Véase también AZILEC®, Physician's Desk Reference (2006), 60ava Edición, Thomson Healthcare. Los eventos adversos de comportamiento y cognitivos de alucinaciones, confusiones, depresión, somnolencia y otros trastornos del sueño en sujetos tratados con Azilect® son pocos, y no exceden la incidencia vista en sujetos que reciben placebo por más de 3 por ciento (Parkinson Study Group, Tyramine Challenge to Assess the Safety of Rasagiline onotherapy in a Placebo-Controlled Multicenter Trial for Early Parkinson1 s Disease (The TEMPO Study) , Neurology, 2001, 56:A345). Los eventos adversos más comúnmente reportados en sujetos tratados con rasagilina son dolor, dolor de cabeza y mareo. Efectos secundarios típicamente asociados con otras medicaciones dopaminérgicas tales como alucinaciones, somnolencia, edema, náuseas, vómito y diarrea, son infrecuentemente reportados en sujetos tratados con rasagilina. (Stern et al., Double-Blind, Randomized, Controlled Trial of Rasagiline as Monotherapy in Early Parkinson's Disease Patients, Mov. Disord., 2004, 19 ( 8 ): 916-923. Las composiciones de R(+)PAI pueden ser usadas solas para tratar RLS, o alternativamente, pueden ser usadas como un adjunto a tratamientos de RLS existentes. El R(+)PAI puede ser administrado a diferentes veces y separados de otros tratamientos de RLS, o como una composición farmacéutica combinada de R(+)PAI con al menos, uno de carbidopa, levodopa, pergolido, pramipexol, oxicodona, clonazepam, cabamazepina, gabapentina, valproato, ropinirol o clonidina. De este modo por ejemplo, una composición farmacéutica para uso oral en la forma de tabletas o cápsulas, puede comprender R ( + ) -N-propargil-1-aminoindano, Levodopa y un inhibidor de descarboxilasa . Tal composición puede comprender 0.01-20 mg de R(+)-N-propargil-l-aminoindano, 50-100 mg de Levodopa y 12.5-50 mg de benserazida.

Las dosificaciones preferidas de R(+)PAI en cualquiera de las composiciones descritas, pueden estar dentro de los siguientes intervalos: para formulaciones orales o supositorios, 0.01-20 mg por dosificación unitaria para ser tomada diariamente y más preferiblemente, 0.5-5 mg por dosificación unitaria para ser tomada diariamente, pueden ser usadas; y para formulaciones inyectables 0.05-10 mg/mol de dosificación unitaria para ser tomada diariamente y más preferiblemente, 0.5-3 mg/ml por dosificación unitaria para ser tomada diariamente, puede ser usada. Por 0.01-20 mg, significa que todas las cantidades en unidades de centésimas, décimas y enteras dentro del intervalo, están específicamente descritas como parte de la invención. De este modo, cantidades unitarias de 0.02, 0.03...0.09; 0.1, 0.2...0.9; y 1, 2...19 mg están incluidas como modalidades de esta invención. El R(+)PAI es efectivo y adecuado para uso en el tratamiento de RLS, tanto solo como en combinación con otros tratamientos de RLS. Además, distinto de varios tratamientos conocidos de RLS, el uso de rasagilina como el ingrediente activo para tratar RLS, mejora la condición del sujeto sin causar efectos colaterales indeseables. El sujeto es un sujeto humano .

Detalles Experimentales Ejemplo 1 Mesilato de R (+) -N-propargil 3.12 mg/tableta -1-aminoindano Manitol 62.5 mg/tableta Maltodextrina (Maltrina 150) 36.0 mg/tableta Croscarmelosa de sodio (Ac-Di 2.1 mg/tableta Talco 1.5 mg/tableta Ejemplo 2 Mesilato de R (+) -N-propargil 1.56 mg/tableta -1-aminoindano Manitol 79.14 mg/tableta Almidón 10.0 mg/tableta Almidón pregelatinizado 10.0 mg/tableta Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg/tableta Talco 2.0 mg/tableta Ácido esteárico 2.0 mg/tableta Ejemplo 3 Mesilato de R (+) -N-propargil 3.12 mg/tableta -1-aminoindano Manitol 76.58 mg/tableta Almidón 10.0 mg/tableta Almidón pregelatinizado 10.0 mg/tableta Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg/tableta Ácido cítrico 1.0 mg/tableta Talco 2.0 mg/tableta Ejemplo 4 Mesilato de R (+) -N-propargil 3.12 mg/tableta -1-aminoindano Manitol 69.88 mg/tableta Lactosa (hidrosa) 14.0 mg/tableta Almidón 14.0 mg/tableta Behenato de glicerilo (Compitrol 888 ATO) 2.0 mg/tableta Ejemplo 5 Mesilato de R (+) -N-propargil 3.12 mg/tableta -1-aminoindano Manitol 77.28 mg/tableta Almidón 10.0 mg/tableta Almidón STA-RX 1500 10.0 mg/tableta Dióxido de silicio coloidal, Aerosil 0.6 mg/tableta Vegetal hidrogenado tipo I 2.0 mg/tableta (Sterotex Dritex) Ejemplo 6 Modelo de Rata de RLS El ß-hidroxidopamina es un agente que interrumpe selectivamente o destruye los sistemas catecolaminérgicos .

De este modo, las lesiones de 6-hidroxidopamina bilateral estereotáxica en el núcleo de las neuronas espinales diencefálicas dopaminérgicas (All) son realizadas para efectuar el comportamiento consistente, aunque no especifico, con el que se podría esperarse en un modelo de rata de RLS. (Ondo W. G. et al., Clinical Correlates of 6- Hydroxydopamine Injections into All Dopaminergic Neurons in Rats: A Possible Model for Restless Leg Syndrome, Mov. Disord., 2000, 15(1): 154-8). Tiempos de video valorados ciegamente múltiples, demuestran un número promedio incrementado de episodios de reposo y tiempos de reposo total incrementados, pero tiempos de sueño totales similares en ratas lesionadas cuando se comparan con ratas de control. Sin embargo, el tratamiento de las ratas lesionadas con mesilato de R(+)PAI resulta en pocos episodios de reposo y menos tiempo de reposo total cuando se compara con ratas lesionadas no tratadas .

Ejemplo 7 - Modelo de RLS que ocurre espontáneamente durante el sueño de ratas Los movimientos periódicos de las extremidades en suelo (PL;S), están a menudo asociados con RLS. En un grupo de ratas grandes de 16-20 meses, el comportamiento de sueño-despertar es registrado y se detectan movimientos de extremidades posteriores por medio de un dispositivo de imán inductor durante dos periodos de luz de 12 horas (Baier P. C. et al., Assessment of spontaneously occurring periodic limb movements in sleep in the rat, J. Neurol . Sci. 2002; 198(1-2): 71-77). Los movimientos periódicos de extremidades posteriores (PHLM) durante el sueño del movimiento del ojo no rápido (NREM) , son identificados de conformidad con el criterio humano modificado en algunas de las ratas, las cuales son entonces seleccionadas para el estudio de rasagilina. La mitad de las ratas se trataron diariamente con rasagilina mientras la otra mitad recibió vehículo. La incidencia de PHLM es determinada por 3 noches consecutivas, comenzando 7 días después del comienzo del tratamiento. Se demostró que las ratas tratadas con rasagilina tienen significantemente pocos PHLM que las ratas tratadas con vehículo.

Ejemplo 8 La tableta de 1 mg de mesilato de R( + )PAI se investigó en pruebas clínicas aleatorizadas , de doble ciego, controladas por placebo, que cubren en un estudio de pacientes adultos quienes están sufriendo de Síndrome de Piernas Inquietas primario de moderado a severo. La aleatorización en términos de género, edad y severidad de enfermedad anterior, está razonablemente balanceado. Pacientes con RLS secundario a otras condiciones (por ejemplo, embarazo, insuficiencia renal y anemia), son excluidos. Después de la terminación gradual y completa de cualquier tratamiento precedente de L-dopa y una interrupción en la terapia (lavado), los pacientes son tratados con R(+)PAI.

Durante un periodo de tratamiento de días, los pacientes de un grupo son tratados con 0.5 mg de dosificación y los pacientes de otro grupo son tratados con 1 mg. Para una comparación, los pacientes en el grupo de placebo son tratados con un placebo. La severidad de los síntomas es medida con una escala de valoración desarrollada por el Grupo de Estudio de Síndrome de Piernas Inquietas ("IRLSSG") (http://www.irlssg.org/). El uso de la escala es común para la valoración clínica, investigación y ensayos terapéuticos con RLS . La valoración total de IRLSSG se deriva de los valores individuales discutidos abajo. Primero, un valor de partida inicial es determinado para cada paciente que participa en el estudio. Este se hace agregando los valores de parámetros individuales de IRLSSG como del Día 0, es decir, antes del tratamiento. Durante el curo del tratamiento, los valores IRLSSG son comparados con el valor de partida y cualquiera de los cambios a partir de tal valor de partida, se registran. Finalmente, el mejoramiento promedio del valor IRLSSG sobre el "valor de partida se determina calculando el total de todos los sujetos de prueba. El valor resultante es llamado CAS-- (serie de análisis completa), cambio promedio aleatorizado a partir del valor de partida de la valoración de IRLSSG total. El término "aleatorizado", indica que en términos de sus dosificaciones preespecificadas diferentes, los pacientes son sometidos a aleatorización de doble ciego previa.

Resultados Entre el valor de partida y aquel establecido después del tratamiento, se registra un mejoramiento significante de los valores IRLSSG en comparación con el grupo de placebo. Al final del tratamiento, ambos grupos de pacientes reportan que los síntomas subjetivos tales como hormigueo, calambres y dolor en las piernas, inquietud en las piernas durante la noche, y dificultades para quedarse o permanecer dormido ya sea desaparecen o disminuyen a un mínimo tolerable. Los pacientes también reportan que el tratamiento no o solamente en una extensión muy mínima, causa algunas alucinaciones, somnolencia, edema, náuseas, vómito o diarrea . Por consiguiente, R(+)PAI es bien tolerado y seguro y conduce a un mejoramiento clínico distinto en pacientes en una etapa moderada a severa de RLS . Un mejoramiento del valor de IRLSSG de 2 puntos comparado con un placebo, puede ser considerado un éxito. Un mejoramiento de más de 3 o 6 y más unidades de clasificación, constituye en todos, el adelanto terapéutico más significante y es por lo tanto, el objetivo más preferido de esta invención.

Ejemplo 9 Este fue el primer estudio clínico en el cual la rasagilina se administró a sujetos con RLS . El régimen de dosificación de 1 mg/día de rasagilina se eligió basado en el régimen de dosificación óptima para el tratamiento sintomático de PD. Sin embargo, dosis más pequeñas que aquellas requeridas para el tratamiento de PD, se espera sean eficaces en el tratamiento de RLS. Por lo tanto, en el caso de que un sujeto no pueda tolerar la dosis de 1 mg diariamente de rasagilina, una dosis diaria de 0.5 mg de rasagilina es permitida. La rasagilina se administró oralmente como una tableta. Tabletas tanto de 1 mg como 0.5 mg de rasagilina fueron tabletas redondas biseladas, planas, blancas a blancuzcas, grabadas en un lado, planas en el otro lado. Teva Pharmaceutical Industries Ltd., fue la responsable de la manufactura y empaquetado primario de medicaciones de estudio, de conformidad con los principios y lineamientos de la Buena Práctica de Manufacturación (cGMP) , aplicables a los productos medicinales investigacionales . o un a) El intervalo máximo entre la selección y las visitas de linea base deben ser de 14 días. Si, sin embargo, los resultados de procedimientos de selección están todavía pendientes después de 14 días a partir de la visita de selección y el investigador ha esperado hasta que todos los resultados estén disponibles antes de la determinación de eligibilidad de un sujeto, el intervalo entre la selección y visitas de línea base se puede extender hasta 21 días. b) Los procedimientos durante una visita no programada son opcionales, excepto los signos vitales. c) Las pruebas de embarazo son relevantes a la mujer de potencial de edad fértil d) Incluyendo peso y altura en la selección y peso en la semana de visita 8 /terminación temprana.

IRLS (Escala Internacional para Piernas Inquietas) La escala de IRLS está comprendida de 10 puntos designados para valorar la severidad de los síntomas sensores y motores, alteraciones del sueño, somnolencia durante el día e impacto en las actividades de la vida diaria y asociadas al humor con RLS . Todos los puntos reciben un grado en el intervalo de 0 1 4 (0 =ausencia de un problema, 4 = problema muy severo) , dando un registro máximo de 40.

El investigador registró los sujetos en el IRLS en todas las visitas de estudio programadas. El punto final de eficacia primaria se basa en el cambio a partir de la linea base a las semanas 2, 4 y 8 en los registros IRLS.

Escala de IRLS Cada uno de los 10 puntos fueron graduados en una escala entre 0 y 4, en donde 0 denota la ausencia de un problema, y 4 un problema muy severo. La tabla 1 muestra los resultados; un registro bajo indica la ausencia de un problema y un registro alto indica un problema muy severo.

Tabla 1: Estadísticas descriptivas de la Escala de Valoración de IRLS y Cambio de Línea Base con el Tiempo Impresión Global Clínica-Mejoramiento Global (CGI-I) La escala CGI-I es una escala de punto único en el cual, el investigador clasificó los síntomas de los sujetos como mucho muy mejorado, muy mejorado, mínimamente mejorado, sin cambio, mínimamente peor, mucho peor, o mucho muy peor. Los sujetos se registraron en esta escala a las semanas 2, 4 y 8. El registro medio en cada uno de estos puntos de tiempo se calculó como un punto final de eficacia secundaria. La Tabla 2 muestra los resultados de la Escala de valoración CGI-I. Los sujetos son registrados en una escala de 1-7, en donde 1 indica que los síntomas del sujeto son mucho muy mejorados y 7 indica que los síntomas del sujeto son mucho muy peores.

Tabla 2: Estadísticas Descriptivas de la Escala de valoración CGI-I CGI-I Total N Media DE Min Mediana Max Semana SEMANA DE VISITA 2 2 3.50 6.71 3.00 3.50 4.00 SEMANA DE VISITA 4 2 3.50 2.12 2.00 3.50 5.00 SEMANA DE VISITA 8 1 1.00 1.00 1.00 1.00 Cuestionario QoL de RLS El cuestionario de Calidad de Vida de Síndrome de Piernas Inquietas (QoL de RLS) , valora el impacto de RLS en la vida diaria, bienestar emocional, vida social y vida útil. Es un cuestionario de 18 puntos con un registro total de clasificación 0 a 100. La Tabla 3 muestra los resultados de este cuestionario. A más bajo el registro, mayor el impacto de RLS en la calidad de vida.

Tabla 3: Estadísticas descriptivas de la Escala de Valoración de QoL de IRLS y Cambio de Línea Base con el Tiempo IRLS QoL Total IRLS QoL Total (cambio absoluto) IRLS QoL Total (porcentaje de cambio) N Media DE Min Mediana Max N Media DE Min Mediana Max N Media DE Min Mediana Max Semana LINEA BASE 2 46.25 30.05 25.00 46.25 67.50 2 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 2 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 SEMANA DE VISITA 4 2 62.92 41.84 3333 62.92 92.50 2 16.67 11.79 8.33 16.67 25.00 2 35.19 2.62 33.33 35.19 37.04 SEMANA DE VISITA 8 1 92.50 92.50 92.50 92.50 1 25.00 25.00 25.00 25.00 1 37.04 37.04 37.04 37.04 Abetz L. et al. Validation of the restless- legs syndrome quality of life questionnaire . Valué in Health, 2005; 8(2): 157-167) . El cuestionario QoL de RLS se completó por el investigador en la linea base y las semanas de visitas 4 y 8. El cambio de la linea base en cada una de las visitas del estudio posterior a la linea base, se calculó como un punto final de eficacia adicional.

Escala de Sueño: La escala del sueño es una escala de 12 puntos que proporciona una vista comprehensiva a través de casi todas las dimensiones del sueño que incluyen, somnolencia diurna, alteraciones del sueño, adecuación del sueño y cantidad de sueño. El investigador registró sujetos en esta escala en la linea base y las semanas de visitas 4 y 8. El cambio de la linea base a cada visita de estudio posterior a la linea base se calculó como un punto final de eficacia secundaria. (Hays, R. D. & Steward, A. L. (1992) . Sleep measures. In A. L. Stewart & J. E. Ware (eds. ) , Measuring functioning and well-being: The Medical Outcomes Study approach (pp .235-259) , Durham, *C : Duke University Press). Las Tablas 4-12 muestran los resultados de la Escala de Valoración de Sueño y cambios de la linea base con el tiempo para cada una de las 9 dimensiones registradas por la Escala de Valoración de Sueño. N es el número de participantes en el estudio. A registro bajo se indica la ausencia de problemas y a un registro alto se indica un problema muy severo.

Tabla 4: Estadísticas descriptivas de la Escala de Valoración del Sueño y Cambio de Línea Base con el Tiempo Tabla 5: Estadísticas descriptivas de la Escala de Valoración del Sueño y Cambio de Línea Base con el Tiempo Tabla 6: Estadísticas descriptivas de la Escala de Valoración del Sueño y Cambio de Línea Base con el Tiempo 15 Tabla 7: Estadísticas descriptivas de la Escala de Valoración del Sueño y Cambio de Línea Base con el Tiempo Tabla 8: Estadísticas descriptivas de la Escala de Valoración de QoL de IRLS y Cambio de Línea Base con el Tiempo 10 15 Tabla 9: Estadísticas descriptivas de la Escala de Valoración del Sueño y Cambio de Línea Base con el Tiempo 15 Tabla 10: Estadísticas descriptivas de la Escala de Valoración del Sueño y Cambio de Línea Base con el Tiempo Tabla 11: Estadísticas descriptivas de la Escala de Valoración del Sueño y Cambio de Línea Base con el Tiempo Tabla 12: Estadísticas descriptivas de la Escala de Valoración del Sueño y Cambio de Línea Base con el Tiempo 10 15 Conclusión : A la fecha, 2 sujetos han sido enrolados en este estudio piloto de etiqueta abierta de eficacia de rasagilina en Síndrome de Piernas Inquietas. Estos sujetos tienen un registro de Escala de Valoración IRLS de línea base mediano de 32. Después de 2 semanas, el registro del hombre ha reducido a 29. A 4 semanas, un sujeto tiene un registro de 13 (indicando una reducción de 50% a partir de la línea base) . Otro sujeto discontinuó la participación en el estudio a la semana 4, con un registro de 38, sin cambio a partir de este registro de línea base del sujeto. Por la semana 8, el registro IRLS del sujeto restante ha disminuido a 12 (una disminución del 54% a partir de la línea base) . Adicionalmente , por la semana ocho este sujeto ha indicado que los síntomas de RLS fueron "Mucho muy mejorados" en la escala de valoración de CGI-I. También por las ocho semanas, este sujeto tiene un mejoramiento de 37% en el Cuestionario de Calidad de Vida de IRLS comparado con la línea base. Además por las ocho semanas, este sujeto tiene un mejoramiento de 58% en las estadísticas del índice de Problemas del Sueño II, medidas como parte de la Escala del Sueño. En resumen, en al menos una subserie de pacientes con RLS, la rasagilina ha sido mostrada por tener un efecto clínicamente significante en los síntomas de RLS.

Claims (28)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
3. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un sujeto que sufre de Síndrome de Piernas Inquietas, caracterizado porque comprende administrar al sujeto, una cantidad de R(+)-N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, efectiva para tratar al suj eto . 2. Un método para aliviar un síntoma de Síndrome de Piernas Inquietas en un sujeto afligido con el
4. Síndrome de Piernas Inquietas, caracterizado porque comprende administrar al sujeto, una cantidad de R(+)-N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, efectiva para aliviar el síntoma de Síndrome de Piernas Inquietas en el sujeto. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el síntoma es hormigueo en las piernas, calambre en las piernas, dolor en las piernas o inquietud en las piernas. 4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el registro de Escala de Valoración IRLS del sujeto reduce comparado con la linea base.
5. 5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la cantidad de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o de la sal del mismo farmacéuticamente aceptable es desde 0.01 mg hasta 20 mg por día.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de R (+) -N-propargil-l-aminoindano o de la sal del mismo farmacéuticamente aceptable es desde 0.5 mg hasta 5 mg por día.
7. 7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque una dosis de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o de la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es administrada 1 a 4 veces al dia .
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque una dosis de R(+)-N-propargil-l-aminoindano o de la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es administrada una vez al dia .
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque una dosis vespertina de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o de la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se administra a un sujeto 1 a 3 horas antes de que el sujeto se vaya a la cama.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque una segunda dosis se administra al sujeto 3 a 7 horas antes de la dosis vespertina .
11. 11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque una dosis de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o de la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es administrada al sujeto a intervalos de 3 a 7 horas a través del día.
12. 12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque la administración es de R (+) -N-propargil-l-aminoindano .
13. 13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque la administración es de la sal farmacéuticamente aceptable de R (+) -N-propargil-l-aminoindano .
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es esilato, mesilato, sulfato o tartrato .
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es mesilato.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de mesilato de R (+) -N-propargil-1-aminoindanoes 1.66 mg por día.
17. 17. El método de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque la administración es administración oral, parenteral, rectal o transdérmica .
18. 18. El método de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque además comprende la administración de carbidopa, levodopa, pergolido, pramipexol, oxicodona, clonazepam, cabamazepina, gabapentina, valproato, ropinirol o clonidina.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la administración de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o la sal, sustancialmente precede la administración de cualquiera de carbidopa, levodopa, pergolido, pramipexol, oxicodona, clonazepam, cabamazepina, gabapentina, valproato, ropinirol o clonidina .
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la administración de R (+) -N-propargil-l-aminoindano o la sal, es contemporánea con la administración de cualquiera de carbidopa, levodopa, pergolido, pramipexol, oxicodona, clonazepam, cabamazepina , gabapentina, valproato, ropinirol o clonidina.
21. 21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque el sujeto ha sido diagnosticado previamente y tratado por el Síndrome de Piernas Inquietas y ha desarrollado síntomas de aumento.
22. 22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque el R(+)-N-propargil-l-aminoindano o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, está en una composición farmacéutica .
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma de tableta.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la composición farmacéutica está en una forma adecuada para la administración transdérmica .
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración sublingual .
26. 26. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende en una forma de dosificación unitaria R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y al menos una de pergolido, pramipexol, oxicodona, clonazepam, cabamazepina, gabapentina, valproato, ropinirol o clonidina.
27. 27. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de, o alivio de síntomas de, Síndrome de Piernas Inquietas, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de R ( + ) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.
28. 28. Uso de R (+) -N-propargil-l-aminoindano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de, o alivio de los síntomas de, Síndrome de Piernas Inquietas.