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ES2322707T3 - Derivados de 2-piridina alquino utiles para tratar el dolor. - Google Patents

Derivados de 2-piridina alquino utiles para tratar el dolor. Download PDF

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ES2322707T3
ES2322707T3 ES04777409T ES04777409T ES2322707T3 ES 2322707 T3 ES2322707 T3 ES 2322707T3 ES 04777409 T ES04777409 T ES 04777409T ES 04777409 T ES04777409 T ES 04777409T ES 2322707 T3 ES2322707 T3 ES 2322707T3
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Donald J. Kyle
Qun Sun
Xiaoming Zhou
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Euro Celtique SA
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es -halo, -CH3, -CF3, -NO2, -CN o -H; Q es: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** R3 y R4 son independientemente -CH2-, -CH(CH3)- o -C(O)-; J es N(H)- u -O-; A es -C(O)- o -CH2-; R2 es -(C1-C6)alquilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -fenio, -nalftilo, -(C14)arilo, -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), siendo cada uno de los mismos in-sustituido o sustituido con uno o varios grupos R5; R5 es -halo, -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi u -OC(halo)3; a y b son independientemente 0, 1 o 2; y cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I.

Description

Derivados de 2-piridina alquino útiles para tratar el dolor.
Esta solicitud reivindica los derechos de la solicitud provisional estadounidense Nº 60/484.881, depositada el 3 de julio de 2003, quedando la descripción de la solicitud provisional incorporada en su totalidad a la presente por referencia.
1. Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a los Compuestos Piridina-alquinílicos, a las composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico, y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un estado tal como el dolor, la incontinencia urinaria (UI), un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, un ataque súbito, una crisis fulminante, un estado prurítico, la psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, la función cerebral restringida, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia, la retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, los vómitos, la discinesia o la depresión mediante la administración a un animal que tenga necesidad de ello de una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico.
2. Antecedentes de la invención
El dolor es el síntoma más común para el cual los pacientes solicitan consejo y tratamiento médico. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es habitualmente autolimitado, el dolor crónico persiste por espacio de 3 meses o más y puede conducir a importantes cambios en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional y la calidad global de vida (K.M. Foley, Pain, en el Cecil Textobook of Medicine 100-107 (redactores jefes J.C. Bennett y F. Plum, 20ª ed. 1996)).
Además, el dolor crónico puede ser clasificado como nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo incluye al dolor inducido por lesiones tisulares y al dolor inflamatorio tal como el que va asociado a la artritis. El dolor neuropático es ocasionado por daños en el sistema nervioso periférico o central y es mantenido por un procesamiento somatosensorial aberrante. Hay gran cantidad de evidencias relativas a la actividad tanto en los receptores metabotrópicos de glutamato del Grupo I, es decir, en el receptor metabotrópico 1 para el glutamato ("mGluR1") y en el receptor metabotrópico 5 para el glutamato ("mGluR5") (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)), como en los receptores vaniloides ("VR1") (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002)) para el procesamiento del dolor. La inhibición de los receptores mGluR1 o mGluR5 reduce el dolor, como demuestra un tratamiento in vivo con anticuerpos selectivos para mGluR1 o mGluR5, donde fue atenuado el dolor neuropático en ratas (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9:731-735 (1998)). Se ha demostrado también que la inhibición antisentido de los receptores mGluR1 con oligonucleótidos antisentido alivia el dolor tanto neuropático como inflamatorio (M.E. Fundytus et al., Brit. J. Pharmacol. 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacol., Biochem. & Behavior 73:401-410 (2002)). Pequeñas moléculas antagonistas para mGluR5 que atenuaban el dolor en modelos animales in vivo están descritas, p. ej., en Walker et al., Neuropharmacol. 40:1-9 (2000) y en A. Dogrul et al., Neurosci. Let. 292:115-118 (2000)).
El dolor nociceptivo ha venido siendo tradicionalmente manejado administrando analgésicos no opioides tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaninofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflunisal y naproxeno; o analgésicos opioides entre los que se incluyen los miembros del grupo que consta de morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona. Id. Además de los tratamientos que han sido enumerados anteriormente, el dolor neuropático, que puede ser difícil de tratar, ha sido también tratado con antiepilépticos (como p. ej. gabapentina, carbamacepina, ácido valproico, topiramato y fenitoína), antagonistas de los NMDA (NMDA = receptores glutamatérgicos tipo N-metil-D-aspartato) (como p. ej. quetamina y dextrometorfano), lidocaína tópica (para la neuralgia postherpética) y antidepresivos tricíclicos (como p. ej. fluoxenetina, sertralina y amitriptilina).
La UI es urinación incontrolable, que es generalmente ocasionada por una inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga. La UI afecta a personas de todas las edades y de todos los niveles de salud física, tanto en establecimientos sanitarios como en la comunidad en general. La contracción fisiológica de la vejiga resulta en gran parte de una estimulación inducida por acetilcolina de sitios receptores muscarínicos postgangliónicos en el músculo liso de la vejiga. Los tratamientos para la UI incluyen la administración de fármacos que tienen propiedades de relajación de la vejiga, los cuales ayudan a controlar la sobreactividad del músculo detrusor de la vejiga. Por ejemplo, se han usado para tratar la UI anticolinérgicos tales como bromuro de propantelina y glicopirrolato, y combinaciones de relajantes de los músculos lisos tales como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o un anticolinérgico (véanse, p. ej., A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); y R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38; 1195-1204 (1983)). Estos fármacos no son eficaces, sin embargo, en todos los pacientes que tienen contracciones desinhibidas de la vejiga.
Ninguno de los tratamientos con los fármacos comerciales existentes para la UI ha logrado un éxito total en todas las clases de pacientes con UI, y ningún tratamiento se ha desarrollado sin importantes efectos secundarios adversos. Por ejemplo, pueden producirse frecuentemente y afectar negativamente al cumplimiento de la prescripción facultativa por parte del paciente somnolencia, sequedad de boca, constipación, visión borrosa, cefaleas, taquicardia y arritmia cardíaca, que son efectos secundarios que están relacionados con la actividad anticolinérgica de los tradicionales fármacos anti-UI. Sin embargo, a pesar de la prevalencia de efectos anticolinérgicos indeseados en muchos pacientes, actualmente se prescriben fármacos anticolinérgicos para los pacientes que tienen UI. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (redactor jefe R. Berkow, 1997).
Han venido siendo administrados ciertos agentes farmacéuticos para tratar la adicción. La Patente U.S. Nº 5.556.838 concedida a Mayer et al. da a conocer el uso de agentes atóxicos bloqueadores de los NMDA coadministrados con una sustancia adictiva para impedir el desarrollo de tolerancia o los síntomas de abstinencia. La Patente U.S. Nº 5.574.052 concedida a Rose et al. da a conocer la coadministración de una sustancia adictiva con un antagonista para bloquear parcialmente los efectos farmacológicos de la sustancia adictiva. La Patente U.S. Nº 5.075.341 concedida a Mendelson et al. da a conocer el uso de un agonista/antagonista mixto de los opiáceos para tratar la adicción a la cocaína y a los opiáceos. La Patente U.S. Nº 5.232.934 concedida a Downs da a conocer la administración de 3-fenoxipiridina para tratar la adicción. Las Patentes U.S. Núms. 5.039.680 y 5.198.459 concedidas a Imperato et al. dan a conocer el uso de un antagonista de la serototina para tratar la adicción química. La Patente U.S. Nº 5.556.837 concedida a Nestler et al. da a conocer la infusión de factores de crecimiento BDNF o NT-4 para inhibir o revertir los cambios adaptivos neurológicos que están correlacionados con los cambios conductuales en un individuo adicto. La Patente U.S. Nº 5.762.925 concedida a Sagan da a conocer la implantación de células medulares adrenales encapsuladas en el sistema nervioso central de un animal para inhibir el desarrollo de tolerancia a los opioides. La Patente U.S. Nº 6.204.284 concedida a Beer et al. da a conocer el (\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racémico para su uso en la prevención o el alivio de un síndrome abstinencia resultante de una adición a las drogas y para el tratamiento de las dependencias químicas. La liberación de glutamato se ve acrecentada durante la abstinencia de los opioides (K. Jhamandas et al., J. Neuroscience 16:2758-2766 (1996)). La reciente evidencia sugiere que los receptores mGluR del Grupo I desempeñan un papel en la tolerancia a y la dependencia de los opioides. Quedó demostrada una interacción entre los opioides y los mGluRs cuando se puso de manifiesto que un antagonista en los receptores mGluR del Grupo I atenuaba significativamente los síntomas de abstinencia en ratas opioide-dependientes (M.E. Fundytus et al., Brit. J. Pharmacol. 113:1215-1220 (1994)). Resultados más recientes demuestran que la inhibición antisentido con oligonucleótidos antisentido de los receptores mGluR1 reduce la actividad de la proteína cinasa C (M.E. Fundytus et al., Brit. J. Pharmacol. 132:354-367 (2001)), la cual puede ir asociada al desarrollo de tolerancia a y dependencia de los opioides (véase también M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58, (2001)). Muy recientemente se ha demostrado que la inhibición antisentido con oligonucleótidos antisentido de los receptores mGluR1 atenúa el desarrollo de tolerancia a los opioides (R.N. Sharif et al., Brit. J. Pharmacol. 136:865-872 (2002)). También se ha demostrado que los antagonistas selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividad anti-dependencia in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neurosci. 4:873-874 (2001)).
Sin tratamiento, la enfermedad de Parkinson progresa hasta llegar a un estado acinético rígido en el cual los pacientes son incapaces de cuidar de sí mismos. Frecuentemente sobreviene la muerte debido a complicaciones de inmovilidad, incluyendo la neumonía por aspiración o la embolia pulmonar. Los fármacos que se usan comúnmente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen a los miembros del grupo que consta de carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina y trihexifenidilo clorhidrato. Sin embargo, sigue habiendo necesidad de fármacos que sean útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y tengan un perfil terapéutico mejorado.
Actualmente, las benzodiacepinas son los agentes antiansiedad más comúnmente usados para el trastorno de ansiedad generalizada. Las benzodiacepinas, sin embargo, conllevan el riesgo de producir deterioro de la cognición y de las funciones motoras especializadas, especialmente particularmente en las personas de edad avanzada, lo cual puede redundar en confusión, delirium y caídas con fracturas. También se prescriben comúnmente sedantes para tratar la ansiedad. También se usan para tratar la ansiedad moderada las azapironas, tales como la buspirona. Las azapironas, sin embargo, son menos útiles para tratar la ansiedad severa acompañada por ataques de pánico. También se ha demostrado que los antagonistas del receptor mGluR5 ejercen actividad ansiolítica y antidepresiva en modelos animales in vivo (E. Tatarczynska et al., Brit. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) y P.J.M. Will et al., Trends Pharmacol. Sci. 22(7):331-37 (2001)).
Los ejemplos de fármacos para tratar un ataque súbito y la epilepsia incluyen a los miembros del grupo que consta de carbamacepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, \gamma-vinil GABA, acetazolamida y felbamato. Los fármacos anti-ataque, sin embargo, pueden tener efectos secundarios tales como somnolencia; hiperactividad; alucinaciones; incapacidad para concentrarse; toxicidad para el sistema nervioso central y periférico, tal como nistagmo, ataxia, diplopía y vértigo; hiperplasia gingival; trastornos gastrointestinales tales como náusea, vómitos, dolor epigástrico y anorexia; efectos endocrinos tales como la inhibición de la hormona antidiurética, hiperglucemia, glicosuria y osteomalacia; e hipersensibilidad tal como erupción escarlatiniforme, erupción morbiliforme, síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico y necrosis hepática; y reacciones hematológicas tales como aplasia de las células rojas, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (redactor jefe R. Berkow, 1997).
Los síntomas de las crisis fulminantes varían en dependencia de la parte del cerebro que se vea afectada. Los síntomas incluyen a los miembros del grupo que consta de pérdida de sensaciones o sensaciones anormales en un brazo o en una pierna o en un lado del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o una pierna o un lado del cuerpo, pérdida parcial de visión o audición, visión doble, mareo, mala articulación del habla, dificultad para pensar en la palabra apropiada o decirla, incapacidad para reconocer partes del cuerpo, movimientos inhabituales, pérdida de control de la vejiga, pérdida de equilibrio y caídas, y desmayos. Los síntomas pueden ser permanentes y pueden ir asociados a coma o estupor. Los ejemplos de fármacos para tratar las crisis fulminantes incluyen a los miembros del grupo que consta de anticoagulantes tales como la heparina, fármacos que deshacen los coágulos tales como la estreptocinasa o el activador del plasminógeno tisular, y fármacos que reducen la hinchazón tales como el manitol o los corticostiroides. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (redactor jefe R. Berkow, 1997).
El prurito es una sensación desagradable que induce a rascarse. Convencionalmente, el prurito se trata mediante fototerapia con rayos ultravioleta B o PUVA o con agentes terapéuticos tales como naltrexona, nalmefeno, danazol y antidepresivos tricíclicos.
Se ha demostrado que los antagonistas selectivos de los receptores mGluR5 ejercen actividad analgésica en modelos animales in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacol. 40:1-9 (2000) y A. Dogrul et al., Neurosci. Let. 292(2):115-118 (2000)).
También se ha demostrado que los antagonistas selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividad anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacol. 41(4):413-20 (2001) y P.J.M. Will et al., Trends Pharmacol. Sci. 22(7):331-37 (2001)).
También se ha demostrado que los antagonistas selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividad anti-dependencia in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neurosci. 4(9):873-74 (2001)).
Las Patentes U.S. Núms. 6.156.908 y 6.492.541 B2 concedidas a Drauz et al. dan a conocer sendos procedimientos para la fabricación de 3-amino-2-oxo-pirrolidinas.
La Patente U.S. Nº 6.248.756 B1 concedida a Anthony et al. da a conocer compuestos nitrógeno-heterocíclicos que son útiles como inhibidores de la farnersil-proteína transferasa.
La Publicación Internacional Nº WO 92/02502, de la Smith Kline & French Laboratories Ltd., da a conocer piperidinas N-hidrocarbil-4-sustituidas que son útiles como agentes bloqueadores del calcio.
La Publicación Internacional Nº WO 99/37304, de la Rohne-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc., da a conocer compuestos oxoaza-heterocíclicos que son útiles para inhibir el factor Xa.
La Publicación Internacional Nº WO 00/47553, de la Cor Therapeutics, Inc., da a conocer compuestos alquinílicos útiles para inhibir el factor Xa.
La Publicación Internacional Nº WO 01/17992, de la Merck & Co., da a conocer compuestos pirrolidínicos útiles para inhibir la prenil-proteína transferasa.
La Publicación Internacional Nº WO 01/96331, de la Bristol-Myers Squibb Co., da a conocer compuestos lactámicos útiles para inhibir el factor Xa.
Sigue habiendo, sin embargo, una clara necesidad en la técnica de nuevos fármacos que sean útiles para tratar o prevenir el dolor, la UI, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, un ataque súbito, una crisis fulminante, un estado prurítico, la psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, la función cerebral restringida, la corea de Huntington, la ALS, la demencia, la retinopatía, los espasmos musculares, una migraña, los vómitos, la discinesia o la depresión.
La citación de cualquier referencia en la Parte 2 de esta solicitud no debe ser interpretada como una admisión de que tal referencia sea una anticipación a la presente solicitud.
3. Breve exposición de la invención
La presente invención incluye a los compuestos de fórmula (I):
1
y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN o -H;
Q es:
2
o
3
R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -C(O)-;
J es N(H)- u -O-;
A es -C(O)- o -CH_{2}-;
R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo, -heteroarilo (de 5 a 10 miembros),
-heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), siendo cada uno de los mismos insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5};
R_{5} es -halo, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alcoxi u -OC(halo)_{3};
a y b son independientemente 0, 1 o 2; y
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto Piridina-alquinílico") es útil para tratar o prevenir el dolor, la UI, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, un ataque súbito, una crisis fulminante, un estado prurítico, la psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, la función cerebral restringida, la corea de Huntington, la ALS, la demencia, la retinopatía, los espasmos musculares, la migraña, los vómitos, la discinesia o la depresión (siendo cada uno de ellos un "Estado") en un animal.
La invención también se refiere a las composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir un Estado en un animal.
La presente memoria descriptiva describe métodos que son para tratar un Estado y comprenden el paso de administrar a un animal que tenga necesidad de ello una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico.
La memoria descriptiva describe además métodos que son para prevenir un Estado y comprenden el paso de administrar a un animal que tenga necesidad de ello una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico.
La memoria descriptiva aun además describe métodos que son para inhibir la función del receptor mGluR5 en una célula y comprenden el paso de poner a una célula capaz de expresar mGluR5 en contacto con una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico.
La memoria descriptiva aun además describe métodos que son para inhibir la función del receptor mGluR1 en una célula y comprenden el paso de poner a una célula capaz de expresar mGluR1 en contacto con una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico.
La invención aun además se refiere a un método que es para preparar una composición y comprende el paso de mezclar un Compuesto Piridina-alquinílico y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención aun además se refiere a un kit (kit = conjunto de utensilios y materiales) que comprende un envase que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico. El kit puede además comprender un impreso con instrucciones para el uso del Compuesto Piridina-alquinílico para tratar cualquiera de las indicaciones anteriormente mencionadas.
Podrá comprenderse más plenamente la presente invención a la luz de la siguiente descripción detallada y los siguientes ejemplos ilustrativos, con los que se pretende ejemplificar realizaciones no limitativas de la invención.
4. Descripción detallada de la invención
La presente invención incluye a los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN o -H;
Q es:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -C(O)-;
J es -N(H)- u -O-;
A es -C(O)- o -CH_{2}-;
R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo, -heteroarilo (de 5 a 10 miembros),
-heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), siendo cada uno de los mismos insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5};
R_{5} es -halo, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alcoxi u -OC(halo)_{3};
a y b son independientemente 0, 1 o 2; y
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I.
En una realización, en el compuesto de fórmula (I); A es -C(O)-.
En otra realización, A es -CH_{2}-.
En otra realización, R_{1} es -F, -Cl, -CH_{3}, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN o -H.
En otra realización, R_{1} es -F, -Cl, -CH_{3}, -CF_{3}, -NO_{2} o -H.
En otra realización, a es 0 y b es 0.
En otra realización, a es 0 y b es 1.
En otra realización, a es 0 y b es 2.
En otra realización, a es 1 y b es 0.
En otra realización, a es 1 y b es 1.
En otra realización, a es 1 y b es 2.
En otra realización, a es 2 y b es 0.
En otra realización, a es 2 y b es 1.
En otra realización, a es 2 y b es 2.
En otra realización, a es 0 y b es 0, o a es 0 y b es 1, o a es 1 y b es 0.
En otra realización, a es 0 y b es 0, o a es 1 y b es 1, o a es 1 y b es 2, o a es 2 y b es 1, o a es 2 y b es 2.
En otra realización, a es 0 y b es 0, o a es 0 y b es 1, o a es 1 y b es 0, o a es 1 y b es 2, o a es 2 y b es 1, o a es 2 y b es 2.
En otra realización, a es 0 y b es 0, o a es o y b es 1, o a es 1 y b es 0, o a es 2 y b es 2.
En otra realización, A es -C(O)-; y a es 0 y b es 0, o a es 1 y b es 1, o a es 1 y b es 2, o a es 2 y b es 1, o a es 2 y b es 2.
En otra realización, J es -O-; y a es 0 y b es 0, o a es 1 y b es 1, o a es 1 y b es 2, o a es 2 y b es 1, o a es 2 y b es 2.
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada uno -CH_{2}-.
En otra realización, R_{3} es -CH_{2}- y R_{4} -CH(CH_{3})-.
En otra realización, R_{3} es -CH_{2}-, R_{4} es -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (R).
En otra realización, R_{3} es -CH_{2}-, R_{4} es -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (S).
En otra realización, R_{3} es -CH_{2}- y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización, R_{3} es -CH(CH_{3})- y R_{4} es -CH_{2}-.
En otra realización, R_{3} es -CH(CH_{3})-, R_{4} es -CH_{2}-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (R).
En otra realización, R_{3} es -CH(CH_{3})-, R_{4} es -CH_{2}-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (S).
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada uno -CH(CH_{3})-.
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada uno -CH(CH_{3})-, el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (R), y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (R).
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada uno -CH(CH_{3})-, el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (S), y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (R).
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada uno -CH(CH_{3})-, el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (R), y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (S).
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada uno -CH(CH_{3})-, el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (S), y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (S).
En otra realización, R_{3} es -CH(CH_{3})- y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización, R_{3} es -C(O)- y R_{4} es -CH_{2-}.
En otra realización, R_{3} es -C(O)- y R_{4} es -CH(CH_{3})-.
En otra realización, R_{3} es -C(O)-, R_{4} es -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (R).
En otra realización, R_{3} es -C(O)-, R_{4} es -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (S).
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada uno -C(O)-.
En otra realización, al menos uno de los miembros del grupo que consta de R_{3} y R_{4} es -CH(CH_{3})-.
En otra realización, al menos uno de los miembros del grupo que consta de R_{3} y R_{4} es -CH(CH_{3})- y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (R).
En otra realización, al menos uno de los miembros del grupo que consta de R_{3} y R_{4} es -CH(CH_{3})- y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración (S).
En otra realización, al menos uno de los miembros del grupo que consta de R_{3} y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización, cuando R_{3} es -C(O)- o -CH(CH_{3})-, R_{4} es -C(O)- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, cuando R_{3} es -(CH_{2})- o -CH(CH_{3})-, R_{4} es -(CH_{2})- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, J es -N(H)-.
En otra realización, J es -O-.
En otra realización, R_{2} es sustituido con uno a tres grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es sustituido con uno o dos grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es insustituido.
En otra realización, R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido.
En otra realización, R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido.
En otra realización, R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido.
En otra realización, R_{2} es -ciclohexilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -ciclohexilo sustituido en su posición 4 con un grupo R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -ciclohexilo sustituido en su posición 4 con un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -ciclohexilo sustituido en su posición 4 con un grupo -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -ciclohexilo que es insustituido.
\newpage
En otra realización, R_{2} es -fenilo, -naftilo o -(C_{14})arilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -fenilo insustituido.
En otra realización, R_{2} es -fenilo sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -fenilo sustituido en su posición 4 con un grupo R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -fenilo sustituido en su posición 4 con un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -fenilo sustituido en su posición 4 con un grupo -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo, un átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del enlace triple de carbono-carbono que no está unido a -A-, siendo el otro átomo de nitrógeno del mismo sustituido con un grupo R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo, un átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del enlace triple de carbono-carbono que no está unido a -A-, siendo el otro átomo de nitrógeno del mismo sustituido con un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo, un átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del enlace triple de carbono-carbono que no está unido a -A-, siendo el otro átomo de nitrógeno del mismo sustituido con un grupo -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo, un átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del enlace triple de carbono-carbono que no está unido a -A-, siendo el otro átomo de nitrógeno del mismo sustituido con un grupo metilo.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo que es insustituido.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo que es insustituido, un átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del enlace triple de carbono-carbono que no está unido a -A-.
En otra realización, R_{2} es -morfolinilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -morfolinilo, el átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del enlace triple de carbono-carbono que no está unido a -A-, siendo el -morfolinilo insustituido o sustituido con uno ovarios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -morfolinilo que es insustituido.
En otra realización, R_{2} es -morfolinilo que es insustituido, el átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del enlace triple de carbono-carbono que no está unido a -A-.
En otra realización, R_{2} es -biciloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido.
En otra realización, R_{2} es benzotiazol, bencimidazol o benzoxazol que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -F, -Cl, -I, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alcoxi, -OCF_{3}, -OCF_{2}Cl, -OCCl_{2}F, -OCCl_{3} o -OCl_{3}.
En otra realización, R_{2} es -F, -Cl, -I, -Br, metilo, etilo, ispropilo, terbutilo, -OCH_{3} u -OCF_{3}.
En otra realización, R_{2} es -F, -Cl, -I, metilo, etilo, ispropilo, terbutilo, -OCH_{3} u -OCF_{3}.
En otra realización, A es -C(O)- y Q es:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -C(O)- y Q es:
8 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -C(O)- y Q es:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -C(O)- y Q es:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -C(O)- y Q es:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -C(O)- y Q es:
\vskip1.000000\baselineskip
12
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
13 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
14 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
15 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
16 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
17 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
18 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, a es 0, b es 0, y R_{3} y R_{4} son cada uno -CH_{2}-.
En otra realización, a es 1, b es 1, y R_{3} y R_{4} son cada uno -CH_{2}-.
En otra realización, a es 2, b es 2, y R_{3} y R_{4} son cada uno -CH_{2}-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b es 0, y R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b es 0, y R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})-está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b es 0, R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b es 1, y R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b es 1, R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b es 1, R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b es 2, y R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b es 2, R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b es 2, R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b es 0, y R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b es 0, R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b es 0, R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b es 1, y R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b es 1, R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b es 1, R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b es 1, y R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b es 1, R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b es 1, R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b es 2, y R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b es 2, R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b es 2, R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido, en caso de estar presente, está en la configuración (S).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1} es -halo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}- y R_{1} es -halo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -halo; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1} es -CH_{3}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}- y R_{1} es -CH_{3}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CH_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1} es -CF_{3}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} -CF_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2} y R_{1} es -CF_{3}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CF_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1} es -NO_{2}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}- y R_{1} es -NO_{2}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1} es -CN.
En otra realización A es -C(O)- y R_{1} es -CN; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}- y R_{1} es -CN.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1} es -H.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -CN; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es H; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1} es -H; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}- y R_{1} es -H.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es -H; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
Se enumeran a continuación en las Tablas 1 y 2 Compuestos Piridina-alquinílicos ilustrativos:
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20 
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En otra realización, para cada uno de los Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con F.
En otra realización, para cada uno de los Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con Cl.
En otra realización, en cada uno de los Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con I.
En otra realización, en cada uno de los Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con Br.
En otra realización, en cada uno de los Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con CH_{3}.
En otra realización, en cada uno de los Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con CF_{3}.
En otra realización, en cada uno de los Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con OCH_{3}.
En otra realización, en cada uno de los Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con OCF_{3}.
En otra realización, en cada uno de los Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con etilo.
En otra realización, en cada uno de los Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con isopropilo.
En otra realización, en cada uno de los Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con ter-butilo.
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4. Definiciones
En el sentido en el que se las utiliza en la presente en conexión con los Compuestos Piridina-alquinílicos, las expresiones que han sido utilizadas anteriormente tienen los significados siguientes:
"-(C_{1}-C_{6})alquilo" significa un hidrocarburo acíclico saturado de cadena recta o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los -(C_{1}-C_{6})alquilos saturados de cadena recta representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo. Los -(C_{1}-C_{6})alquilos ramificados saturados representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo,
-isopentilo, -2-metilbutilo, -3-metilbutilo, -2,2-dimetilbutilo, -2,3-dimetilbutilo, -2-metilpentilo, -3-metilpentilo, -4-metilpentilo y alquilos similares. "-(C_{1}-C_{6})alcoxi" significa -O(C_{1}-C_{6})alquilo, donde -(C_{1}-C_{6})alquilo es como se ha definido anteriormente.
"-(C_{1}-C_{4})alquilo" significa un hidrocarburo acíclico saturado de cadena recta o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los -(C_{1}-C_{4})alquilos saturados de cadena recta representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de -metilo, -etilo, -n-propilo y -n-butilo. Los -(C_{1}-C_{4})alquilos ramificados saturados representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo y -ter-butilo.
"-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo" significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilos representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo y -ciclooctilo.
"-Heteroarilo (de 5 a 10 miembros)" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros, incluyendo a los sistemas de anillos tanto mono- como bicíclicos, donde al menos un átomo de carbono de uno de los anillos o de ambos anillos está sustituido con un heteroátomo independientemente seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización, uno de los anillos del -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) contiene al menos un átomo de carbono. En otra realización, ambos anillos del -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) contiene al menos un átomo de carbono. Los heteroarilos (de 5 a 10 miembros) representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo y quinazoli-
nilo.
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"-Heterociclo (de 3 a 7 miembros)" o "-heterociclo (de 3 a 7 miembros)" significa un anillo monocíclico heterocíclico de 3 a 7 miembros que es saturado, insaturado, no aromático o aromático. Un heterociclo de 3 miembros o de 4 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos, un heterociclo de 6 miembros puede contener hasta 6 heteroátomos, y un heterociclo de 7 miembros puede contener hasta 7 heteroátomos. Cada heteroátomo es independientemente seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno y azufre, incluyendo el sulfóxido y la sulfona. El -heterociclo (de 3 a 7 miembros) puede estar unido por medio de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los -heterociclos (de 3 a 7 miembros) representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isozaxolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y heterociclos similares.
"-Bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros" o "-bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros)" significa un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que es saturado, insaturado, no aromático o aromático. Un -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno y azufre, incluyendo el sulfóxido y la sulfona. El -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) puede estar unido por medio de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los -bicicloheterociclos (de 7 a 10 miembros) representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de -quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -cumarinilo, -indolilo, -indolicinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolicinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalacinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -\beta-carbolinilo, -benzotiazolilo, -bencimidazolilo, benzoxazolilo y bicicloheterociclos similares.
"-(C_{14})arilo" significa una mitad carbocíclica aromática de 14 miembros tal como antrilo y fenantrilo.
"C(halo)_{3}" significa un grupo metilo donde cada uno de los hidrógenos del grupo metilo ha sido sustituido con un halógeno. Los grupos -C(halo)_{3} representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -Cl_{3}, -CF_{2}Cl, -CCl_{2}F y -CFClI.
"-Halógeno" o "-halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.
Aunque sin quedar limitado a los mismos, el vocablo "animal" incluye a una vaca, un mono, un babuino, un chimpancé, un caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo, un cobayo y un humano.
En el sentido en el que dicha expresión se utiliza en la presente, la frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa toda sal farmacéuticamente aceptable que pueda ser preparada a partir de un Compuesto Piridina-alquinílico, incluyendo a una sal hecha a partir de un ácido y un grupo funcional básico, tal como un grupo nitrógeno, de uno de los Compuestos Piridina-alquinílicos. Aunque sin quedar limitadas a éstas, las sales ilustrativas incluyen a los miembros del grupo que consta de sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada a partir de un Compuesto Piridina-alquinílico que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y de una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los miembros del grupo que consta de hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales tales como aluminio y cinc; amoníaco y aminas orgánicas tales como mono-, di- o trialquilaminas insustituidas o hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil-N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-hidroxi-alquil inferior aminas), tales como mono-, bis- o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-ter-butilamina o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil inferior-N-(hidroxi alquil inferior)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina y sustancias simila-
res.
Cuando se la usa en conexión con un Compuesto Piridina-alquinílico, la frase "cantidad eficaz" significa una cantidad eficaz para: (a) tratar o prevenir un Estado; o (b) inhibir la función de los receptores mGluRI o mGluR5 en una célula.
Cuando se la usa en conexión con otro agente terapéutico, la frase "cantidad eficaz" significa una cantidad para producir el efecto terapéutico del otro agente terapéutico.
Cuando un primer grupo es "sustituido con uno o varios" segundos grupos, cada uno de los miembros del grupo que consta de uno o varios de los átomos de hidrógeno del primer grupo es sustituido con un segundo grupo.
Las siglas "UI" significan incontinencia urinaria.
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Las siglas "ALS" significan esclerosis lateral amiotrófica.
Las frases "tratamiento de", "tratar" y las frases similares incluyen la mejoría o cesación de un Estado o de un síntoma del mismo.
En una realización, el tratamiento incluye la inhibición, o sea por ejemplo la disminución de la frecuencia global, de los episodios de un Estado o de un síntoma del mismo.
Las frases "prevención de", "prevenir" y las frases similares incluyen la evitación de la iniciación de un Estado o de un síntoma del mismo.
Debe entenderse que en un grupo Q(i) el átomo de nitrógeno endocíclico está unido a la posición 2 del grupo piridinilo que comprende a R_{1}. En un grupo Q(ii), el átomo de nitrógeno exocíclico o el átomo de oxígeno exocíclico está unido a la posición 2 del grupo piridinilo que comprende a R_{1}.
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4.2 Métodos para hacer los compuestos piridina-alquinílicos
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden hacerse usando la síntesis orgánica convencional y/o por medio de los siguientes métodos ilustrativos.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos de Fórmula (Ia), donde A es -C(O)-, pueden hacerse haciendo que un compuesto de fórmula A reaccione con R_{2}-I a temperatura ambiente, o sea p. ej. a aproximadamente 25ºC, en acetato de etilo en presencia de Pd(Ph_{3}P)_{2}(OAc)_{2}, CuI y trietilamina ("TEA"), como se muestra a continuación en el Esquema
1:
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Esquema 1
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donde Q, R_{1} y R_{2} son como se ha definido anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). Se indica en L.A. Hay et al., J. Org. Chem. 5050-5058 (1998), un procedimiento representativo para acoplar un acetileno terminal a un
R_{2}-I.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos de Fórmula (Ib), que comprenden un grupo Q(i), pueden hacerse haciendo que un compuesto de diamina o hidroxilamina de fórmula C reaccione con un compuesto de 2-halopiridina a aproximadamente 100ºC por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 horas en sulfóxido de dimetilo ("DMSO") en presencia de TEA, haciendo a continuación que la amina terminal resultante reaccione con un ácido propiólico R_{2}-sustituido a aproximadamente 25ºC por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas en dimetilformamida ("DMF") en presencia de 1-hidroxibenzotriazol ("HOBt") y 1,3-diisopropil-carbodiimida ("DIC"), como se muestra a continuación en el Esquema 2:
\newpage
Esquema 2
185
donde X es Cl, Br o I, J es N(H) u O, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, a y b son como se ha definido anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). Se indica en S. Sabatini et al., J. Heterocyclic Chem. 36:953-957 (1999), un procedimiento representativo para hacer que una amina heterocíclica reaccione con una 2-halopiridina. Se indica en F.M. Martin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2887-2892 (1999), un procedimiento representativo para hacer que una amina terminal reaccione con un ácido propiólico R_{2}-sustituido. Se indica en K.C. Nicolaou et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 7:421 (1985), un procedimiento representativo para hacer que un hidroxilo terminal reaccione con un ácido propiólico R_{2}-sustituido.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos de Fórmula (Ic), que comprenden un grupo Q(ii), pueden hacerse haciendo primeramente que un compuesto de diamina o hidroxilamina de fórmula E, que comprende un grupo amina protegido, reaccione con un compuesto de 2-halopiridina a aproximadamente 100ºC por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 horas en DMSO en presencia de TEA. El grupo amina protegido puede ser desprotegido mediante reacción a aproximadamente 25ºC por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas en diclorometano ("DCM") en presencia de ácido trifluoroacético ("TFA") al 20%. Puede hacerse que la amina terminal resultante reaccione con un ácido propiólico R_{2}-sustituido a aproximadamente 25ºC por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas en DMF en presencia de HOBt y DIC.
Esta secuencia de reacciones está indica a continuación en el Esquema 3:
Esquema 3
186
donde X es Cl, Br o I, J es N(H) u O, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, a y b son como se ha definido anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). Se indica en M.J. Genin et al., J. Med. Chem. 42:4140-4149 (1999), un procedimiento representativo para hacer que una diamina que comprende un grupo amina bloqueado reaccione con una 2-halopiridina. Se indica en J.P. Sanchez et al., J. Med. Chem. 31:983-991 (1988), un procedimiento representativo para desproteger a una amina.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos de Fórmula (Id), es decir:
187
donde A es -CH_{2}-, pueden hacerse p. ej. haciendo que el Compuesto D o F, éste último tras haber desprotegido el grupo amina, reaccione con un compuesto de alquino halogenado para formar el Compuesto Z, como se ilustra a continuación en el Esquema 4:
Esquema 4
188
donde X es Cl, Br o I, J es N(H) u O, y R_{1}, R_{3}, R_{4}, a y b son como se ha definido anteriormente para los compuestos de Fórmula (I), y luego haciendo que el Compuesto Z reaccione adicionalmente, p. ej. como se describe en el Esquema 1. Se indica en H-R Tsou et al., J. Met. Chem. 2719-2734 (2001) y en R. Geri et al., Gazz. Chim. Ital. 241-248 (1994), un procedimiento representativo para acoplar un alquino halogenado a una amina. Se indica en R.S. Liu et al., Tetrahedron 58:5627-5637 (2002), un procedimiento representativo para acoplar un alquino halogenado a un hidroxilo.
Los compuestos de 2-halopiridina y las diaminas e hidroxilaminas de fórmulas C y E están disponibles comercialmente o pueden hacerse usando métodos conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas C y E donde R_{3} y/o R_{4} son -CH(CH_{3})- pueden prepararse de manera análoga a la descrita en F.P.J.T. Rutjes et al., J. Org. Chem. 67:7869-7871 (2002); los compuestos de fórmula C donde J es N(H) y R_{3} y/o R_{4} son -C(O)- pueden prepararse de una manera análoga a la descrita en W. Klaus et al., J. Org. Chem. 65:7406-7416 (2000); y los compuestos de fórmula C donde J es -O- y R_{3} y/o R_{4} son -C(O)- pueden prepararse de una manera análoga a la descrita en F.P.J.T. Rutjes et al., J. Org. Chem. 67:7869-7871 (2002).
Ciertos Compuestos Piridina-alquinílicos pueden tener centros asimétricos y por consiguiente pueden existir en distintas formas enantioméricas y diastoméricas. Un Compuesto Piridina-alquinílico puede estar en forma de un isómero óptico o un diastómero. En consecuencia, la invención incluye a los Compuestos Piridina-alquinílicos y a sus usos como aquí se describen en forma de sus isómeros ópticos, diastómeros y mezclas de los mismos, incluyendo a una mezcla racémica. Los isómeros ópticos de los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser obtenidos mediante técnicas perfectamente conocidas tales como la cromatografía quiral o la formación de sales diastoméricas a partir de un ácido o una base ópticamente activo(a).
Además, uno o varios de los átomos de hidrógeno o carbono o de los otros átomos de un Compuesto Piridina-alquinílico puede(n) estar sustituido(s) por un isótopo de los átomos de hidrógeno o carbono o de los otros átomos. Tales compuestos, que quedan incluidos en la presente invención, son útiles como herramientas de investigación y diagnosis en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de fijación.
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4.3 Usos terapéuticos de los compuestos piridina-alquinílicos
Los Compuestos Piridina-alquinílicos que aquí se describen son para ser administrados a un animal que tenga necesidad de tratamiento o prevención de un Estado.
En una realización, puede usarse una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico para tratar o prevenir todo estado que sea susceptible de ser tratado o prevenido a base de inhibir los receptores mGluR5. Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de los estados que son susceptibles de ser tratados o prevenidos a base de inhibir los receptores mGluR5 incluyen a los miembros del grupo que consta de dolor, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, un estado prurítico y la psicosis.
En otra realización, puede usarse una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico para tratar o prevenir todo estado que sea susceptible de ser tratado o prevenido a base de inhibir los receptores mGluR1. Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de los estados que son susceptibles de ser tratados o prevenidos a base de inhibir los receptores mGluRI incluyen al dolor, la UI, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, un ataque súbito, una crisis fulminante, un estado prurítico, la psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, la función cerebral restringida, la corea de Huntington, la ALS, la demencia, la retinopatía, los espasmos musculares, la migraña, los vómitos, la discinesia y la depresión.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir el dolor agudo o crónico. Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos del dolor que es susceptible de ser tratado o prevenido usando los Compuestos Piridina-alquinílicos incluyen el dolor del cáncer, el dolor del parto, el dolor del infarto de miocardio, el dolor pancreático, el dolor de cólico, el dolor postoperatorio, el dolor de cefalea, el dolor muscular, el dolor artrítico, el dolor neuropático y el dolor asociado a una enfermedad periodontal, incluyendo la gingivitis y la periodontitis.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden también ser usados para tratar o prevenir el dolor asociado a la inflamación o a una enfermedad inflamatoria en un animal. Tal dolor puede surgir donde haya una inflamación del tejido corporal, que puede ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo, los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir el dolor asociado a enfermedades inflamatorias entre las que se incluyen, aunque sin carácter limitativo, las siguientes: rechazo del trasplante de un órgano; lesión por reoxigenación resultante de un trasplante de un órgano (véase Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluyendo, aunque sin carácter limitativo, el trasplante de corazón, pulmón, hígado o riñón; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo la artritis, la artritis reumatoide, la osteoartritis y las enfermedades óseas asociadas a una resorción ósea incrementada; enfermedades pulmonares inflamatorias tales como el asma, el síndrome de distrés respiratorio del adulto y la enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo la distrofia corneal, el tracoma, la oncocerciasis, la uveitis y la oftalmitis y endoftalmitis simpática; enfermedades inflamatorias crónicas de la encía, incluyendo la gingivitis y la periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón, incluyendo las complicaciones urémicas, la glomerulonefritis y la nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo la esclerodermatitis, la psoriasis y la eccema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo las enfermedades desmielizantes del sistema nervioso, la esclerosis múltiple, la neurodegeneración relacionada con el SIDA y la enfermedad de Alzheimer, la meningitis infecciosa, la encefalomielitis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo la diabetes mellitus del Tipo I y del Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, la catarata diabética, el glaucoma, la retinopatía, la nefropatía (tal como la microaluminuria y la nefropatía diabética progresiva), la polineuropatía, las mononeuropatías, la neuropatía autonómica, la gangrena de los pies, la enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, la enfermedad arterial periférica, el coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico, las úlceras de los pies, los problemas articulatorios y una complicación de las membranas mucosas o de la piel (tal como una infección, una mancha de la espinilla, una infección candidal o la necrobiosis lipoidica diabeticorum); la vasculitis inmuno-compleja y el lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón tales como la cardiomiopatía, la enfermedad cardíaca isquémica, la hipercolesterolemia y la aterosclerosis; así como otras varias enfermedades que pueden tener importantes componentes inflamatorios, incluyendo la preeclampsia, el fallo hepático crónico, el trauma del cerebro y del cordón espinal y el cáncer. Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden también ser usados para tratar o prevenir el dolor asociado a una enfermedad inflamatoria que puede ser, por ejemplo, una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por el shock gram-positivo o gram-negativo, el shock hemorrágico o anafiláctico, o el shock inducido por una quimioterapia para el cáncer en respuesta a citoquinas proinflamatorias, como p. ej. el shock asociado a citoquinas proinflamatorias. Tal shock puede ser inducido, p. ej., por un agente quimioterapéutico que sea administrado como tratamiento para el cáncer.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir la UI. Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de UI susceptible de ser tratada o prevenida usando los Compuestos Piridina-alquinílicos incluyen la incontinencia de urgencia, la incontinencia por estrés, la incontinencia por rebosamiento, la incontinencia neurogénica y la incontinencia total.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir un trastorno adictivo, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, un trastorno del comer, un trastorno de control de los impulsos, un trastorno relacionado con el alcohol, un trastorno relacionado con la nicotina, un trastorno relacionado con las anfetaminas, un trastorno relacionado con el cánnabis, un trastorno relacionado con la cocaína, un trastorno relacionado con los alucinógenos, un trastorno relacionado con los inhaladores y un trastorno relacionado con los opioides, todos los cuales están adicionalmente subclasificados como se enumera a continuación.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los trastornos del comer incluyen la Bulimia Nerviosa, Tipo Sin Purgas; la Bulimia Nerviosa, Tipo Con Purgas; la Anorexia; y un Trastorno del Comer no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los trastornos de control de los impulsos incluyen el Trastorno Explosivo Intermitente, la Cleptomanía, la Piromanía, la Afición Patológica al Juego, la Tricotilomanía, y un Trastorno de Control de los Impulsos no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los trastornos relacionados con el alcohol incluyen el Trastorno Psicótico Inducido por el Alcohol con delirios, el Abuso del Alcohol, la Intoxicación Alcohólica, la Abstinencia Alcohólica, el Delirium por Intoxicación Alcohólica, el Delirium por Abstinencia Alcohólica, la Demencia Persistente Inducida por el Alcohol, el Trastorno Amnésico Persistente Inducido por el Alcohol, la Dependencia del Alcohol, el Trastorno Psicótico Inducido por el Alcohol con alucinaciones, el Trastorno del Ánimo Inducido por el Alcohol, el Trastorno de Ansiedad Inducido por el Alcohol, la Disfunción Sexual Inducida por el Alcohol, el Trastorno del Sueño Inducido por el Alcohol, y el Trastorno Relacionado con el Alcohol y no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los trastornos relacionados con la nicotina incluyen a la Dependencia de la Nicotina, la Abstinencia de la Nicotina y el Trastorno Relacionado con la Nicotina y no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los trastornos relacionados con las anfetaminas incluyen a la Dependencia de las Anfetaminas, el Abuso de las Anfetaminas, la Intoxicación Anfetamínica, la Abstinencia Anfetamínica, el Delirium por Intoxicación Anfetamínica, el Trastorno Psicótico Inducido por las Anfetaminas con delirios, los Trastornos Psicóticos Inducidos por las Anfetaminas con alucinaciones, el Trastorno del Ánimo Inducido por las Anfetaminas, el Trastorno de ansiedad Inducido por las Anfetaminas, la Disfunción Sexual Inducida por las Anfetaminas, el Trastorno del Sueño Inducido por las Anfetaminas, y el Trastorno Relacionado con las Anfetaminas y no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los trastornos relacionados con el cánnabis incluyen a la Dependencia del Cánnabis, el Abuso del Cánnabis, la Intoxicación con Cánnabis, el Delirium por Intoxicación con Cánnabis, el Trastorno Psicótico Inducido por el Cánnabis con delirios, el Trastorno Psicótico Inducido por el Cánnabis con alucinaciones, el Trastorno de Ansiedad Inducido por el Cánnabis, y el Trastorno Relacionado con el Cánnabis y no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los trastornos relacionados con la cocaína incluyen a la Dependencia de la Cocaína, el Abuso de la Cocaína, la Intoxicación con Cocaína, la Abstinencia de la Cocaína, el Delirium por Intoxicación con Cocaína, el Trastorno Psicótico Inducido por la Cocaína con delirios, los Trastornos Psicóticos Inducidos por la Cocaína con alucinaciones, el Trastorno del Ánimo Inducido por la Cocaína, el Trastorno de Ansiedad Inducido por la Cocaína, la Disfunción Sexual Inducida por la Cocaína, el Trastorno del Sueño Inducido por la Cocaína, y el Trastorno Relacionado con la Cocaína y no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a los mismos, los trastornos relacionados con los alucinógenos incluyen a los miembros del grupo que consta de la Dependencia de los Alucinógenos, el Abuso de los Alucinógenos, la Intoxicación con Alucinógenos, la Abstinencia de los Alucinógenos, el Delirium por Intoxicación con Alucinógenos, el Trastorno Psicótico Inducido por Alucinógenos con delirios, los Trastornos Psicóticos Inducidos por Alucinógenos con alucinaciones, el Trastorno del Ánimo Inducido por los Alucinógenos, el Trastorno de Ansiedad Inducido por los Alucinógenos, la Disfunción Sexual Inducida por los Alucinógenos, el Trastorno del Sueño Inducido por los Alucinógenos, el Trastorno de Percepción Persistente por Alucinógenos (Flashbacks), y el Trastorno Relacionado con los Alucinógenos y no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los trastornos relacionados con los inhaladores incluyen a la Dependencia de los Inhaladores, el Abuso de los Inhaladores, la Intoxicación con Inhaladores, el Delirium por Intoxicación con Inhaladores, el Trastorno Psicótico Inducido por Inhaladores con delirios, el Trastorno Psicótico Inducido por Inhaladores con alucinaciones, el Trastorno de Ansiedad Inducido por Inhaladores, y el Trastorno Relacionado con los Inhaladores y no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los trastornos relacionados con los opioides incluyen a la Dependencia de los Opioides, el Abuso de los Opioides, la Intoxicación con Opioides, la Abstinencia de Opioides, el Delirium por Intoxicación con Opioides, el Trastorno Psicótico Inducido por Opioides con delirios, el Trastorno Psicótico Inducido por Opioides con alucinaciones, el Trastorno de Ansiedad Inducido por Opioides, y el Trastorno Relacionado con los Opioides y no especificado de otro modo (NOS).
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo y los síntomas asociados a la enfermedad de Parkinson y al parkinsonismo, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, la bradicinesia, la rigidez muscular, el temblor pasivo y el deterioro del equilibrio postural.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir la ansiedad generalizada o la ansiedad severa y los síntomas asociados a la ansiedad, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, el desasosiego, la tensión, la taquicardia, la disnea, la depresión incluyendo la depresión "neurótica" crónica, el trastorno de pánico, la agorafobia y otras fobias específicas, los trastornos del comer y los trastornos de personalidad.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir la epilepsia, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, la epilepsia parcial, la epilepsia generalizada y los síntomas asociados a la epilepsia, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, los ataques parciales simples, los ataques jacksonianos, los ataques (psicomotores) parciales complejos, los ataques convulsivos (los ataques de gran mal o los ataques tonico-clónicos), los ataques de pequeño mal (ausencia) y el status epilepticus.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir un ataque súbito, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, los espasmos infantiles, los ataques febriles y los ataques epilépticos.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir crisis fulminantes, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, los ataques isquémicos y los ataques hemorrágicos.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir un estado prurítico, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, el prurito ocasionado por la piel seca, la sarna, la dermatitis herpetiforme, la dermatitis atópica, el pruritus vulvae et ani, la malaria, las picaduras de insectos, la pediculosis, la dermatitis por contacto, las reacciones a fármacos, la urticaria, las erupciones urticarianas del embarazo, la psoriasis, el liquen plano, el liquen simple crónico, la dermatitis exfoliativa, la foliculitis, bullosa pemfigoide, o la dermatitis por fibra de vidrio.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir la psicosis, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, la esquizofrenia, incluyendo la esquizofrenia paranoide, la esquizofrenia hebefrénica o desorganizada, la esquizofrenia catatónica, la esquizofrenia indeferenciada, la esquizofrenia negativa o del subtipo de déficit y la esquizofrenia no de déficit; un trastorno delirante, incluyendo el trastorno delirante del subtipo erotomaníaco, el trastorno delirante del subtipo grandioso, el trastorno delirante del subtipo celoso, el trastorno delirante del subtipo persecutorio y el trastorno delirante del subtipo somático, y la psicosis breve.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir un trastorno cognitivo, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, el delirium y la demencia tal como la demencia multiinfarto, la demencia pugilística, la demencia ocasionada por el SIDA y la demencia ocasionada por la enfermedad de Alzheimer.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir una deficiencia de memoria, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, la amnesia disociativa y la fuga disociativa.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir la función cerebral restringida, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, la ocasionada por cirugía o un trasplante de órgano, por un restringido suministro de sangre al cerebro, por una lesión del cordón espinal, por una lesión en la cabeza, por hipoxia, por paro cardíaco o por una hipoglucemia.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir la corea de Huntington.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir la ALS.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir la retinopatía, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, la retinopatía arterioesclerótica, la retinopatía arterioesclerótica diabética, la retinopatía hipertensiva, la retinopatía no proliferativa y la retinopatía proliferativa.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir un espasmo muscular. Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir una migraña.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir los vómitos, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, los vómitos por náusea, los vómitos secos (las arcadas) y la regurgitación.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir la discinesia, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, la discinesia tardía y la discinesia biliar.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar o prevenir la depresión, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, la depresión mayor y el trastorno bipolar.
Sin pretender que ésta constituya la única teoría válida, los Solicitantes creen que los Compuestos Piridina-alquinílicos son antagonistas para los receptores mGluR5.
La invención también se refiere a métodos in vitro para inhibir la función de mGluR5 en una célula, comprendiendo dichos métodos el paso de poner a una célula capaz de expresar mGluR5 en contacto con una cantidad de un Compuesto Piridina-alquinílico eficaz para inhibir la función de mGluR5 en la célula. Este método puede ser usado, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresen mGluR5, y en consecuencia es útil como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, un estado prurítico o la psicosis. La memoria descriptiva también describe un correspondiente método para inhibir la función de mGluR5 en una célula in vivo en un animal, y en un humano en una realización, a base de poner a una célula en un animal en contacto con una cantidad de un Compuesto Piridina-alquinílico eficaz para inhibir la función de mGluR5 en la célula. En una realización, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir el parkinsonismo en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir un estado prurítico en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la psicosis en un animal que tenga necesidad de ello.
Los ejemplos de células capaces de expresar mGluR5 son las células neuronales y gliales del sistema nervioso central, y particularmente del cerebro, y especialmente en el núcleo accumbens. Son conocidos en la técnica los métodos para analizar células que expresan mGluR5.
Sin pretender que ésta constituya la única teoría válida, los Solicitantes creen que los Compuestos Piridina-alquinílicos son antagonistas para los receptores mGluR1.
La memoria descriptiva describe métodos para inhibir la función de mGluR1 en una célula, comprendiendo dichos métodos el paso de poner a una célula capaz de expresar mGluRI en contacto con una cantidad de un Compuesto Piridina-alquinílico eficaz para inhibir la función de mGluRI en la célula. Este método puede ser usado in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresen mGluRI, y en consecuencia es útil como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir un Estado. El método es también útil para inhibir la función de mGluR1 en una célula in vivo en un animal, y en un humano en una realización, a base de poner a una célula en un animal en contacto con una cantidad de un Compuesto Piridina-alquinílico eficaz para inhibir la función de mGluRI en la célula. En una realización, el método es útil para prevenir el dolor en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la UI en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir el parkinsonismo en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la epilepsia en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la crisis fulminante en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir un ataque súbito en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir un estado prurítico en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la psicosis en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno cognitivo en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir un déficit de memoria en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la función cerebral restringida en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la corea de Huntington en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la ALS en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la demencia en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la retinopatía en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir un espasmo muscular en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir una migraña en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir los vómitos en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la discinesia en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la depresión en un animal que tenga necesidad de ello.
Los ejemplos de células capaces de expresar mGluR1 incluyen, aunque sin carácter limitativo, a las células neuronales cerebelosas de Purkinje, los cuerpos celulares de Purkinje (punteado), las células de espina(s) del cerebelo; las neuronas y células neurófilas de los glomérulos del bulbo olfativo; las células de la capa superficial de la corteza cerebral; las células del hipocampo, las células del tálamo; las células del colículo superior; y las células del núcleo trigeminal espinal.. Son conocidos en la técnica los métodos para analizar células que expresan mGluR1.
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4.3.1 Administración terapeutica/profiláctica y composiciones de la invención
Debido a su actividad, los Compuestos Piridina-alquinílicos son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y humana. Como se ha descrito anteriormente, los Compuestos Piridina-alquinílicos son útiles para tratar o prevenir un Estado en un animal que tenga necesidad de ello.
Cuando se le administran a un animal, los Compuestos Piridina-alquinílicos son administrados como un componente de una composición que comprende un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, que comprenden un Compuesto Piridina-alquinílico, pueden ser administradas oralmente. Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden también ser administrados por cualquier otra ruta conveniente, como por ejemplo por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (como p. ej. la mucosa oral, rectal e intestinal, etc.), y pueden ser administrados junto con otro agente terapéuticamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Son conocidos varios sistemas de aporte, como p. ej. la encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y dichos sistemas de aporte pueden ser usados para administrar el Compuesto Piridina-alquinílico.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los métodos de administración incluyen la administración intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica y rectal, por inhalación o tópica, particularmente a los oídos, la nariz, los ojos o la piel. El modo de administración se deja a criterio del facultativo. En la mayoría de los casos, la administración redundará en la liberación de los Compuestos Piridina-alquinílicos al torrente sanguíneo.
En realizaciones específicas, puede ser deseable administrar los Compuestos Piridina-alquinílicos localmente. Esto puede lograrse, por ejemplo y sin carácter limitativo, mediante infusión local durante cirugía, mediante aplicación tópica, p. ej. en conjunción con un apósito para una herida tras cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo a membranas tales como las membranas silásticas, o fibras.
En ciertas realizaciones, puede ser deseable introducir los Compuestos Piridina-alquinílicos en el sistema nervioso central o en el tracto gastrointestinal por cualquier ruta adecuada, incluyendo la intraventricular y la intratecal y la inyección epidural y el enema. La inyección intraventricular puede ser facilitada por un catéter intraventricular unido por ejemplo a un depósito tal como un depósito de Ommaya.
Puede también emplearse la administración pulmonar, p. ej. mediante el uso de un inhalador o nebulizador y mediante la combinación con un agente aerosolizante, o por medio de perfusión en un fluorocarburo o surfactante pulmonar sintético. En ciertas realizaciones, con los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden hacerse supositorios, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos.
En otra realización, los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser aportados en una vesícula, y en particular en un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990) y Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 y 353-365 (1989)).
En aun otra realización, los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser aportados en un sistema de liberación controlada o un sistema de liberación sostenida (véase, p. ej., Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2. pp. 115:138 (1984)). Pueden usarse otros sistemas de liberación controlada o sostenida sobre los que se trata en el estudio de Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En una realización, puede usarse una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CHC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra realización, pueden usarse materiales poliméricos (véanse Medical Applications of Controlled Release (redactores jefes Langer y Wise, 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (redactores jefes Smolen y Ball, 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En aun otra realización, un sistema de liberación controlada o sostenida puede ser colocado en las inmediaciones de una diana de los Compuestos Piridina-alquinílicos, como p. ej. la columna espinal, el cerebro o el tracto 
\hbox{gastrointestinal, siendo así necesaria tan sólo una
fracción de la dosis sistémica.}
Las presentes composiciones pueden opcionalmente comprender una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable para así quedar en la forma que se presta a la correcta administración al animal.
Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los del petróleo, los animales, los vegetales o los de origen sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y aceites similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y sustancias similares. Pueden usarse adicionalmente agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes, lubricantes y colorantes. En una realización, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles al ser administrados a un animal. El agua, y en una realización la salina, son excipientes particularmente útiles cuando el Compuesto Piridina-alquinílico es administrado por vía intravenosa. Pueden también emplearse como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables, soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol. Los adecuados excipientes farmacéuticos también incluyen a los miembros del grupo que consta de almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada secada, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y sustancias similares. Si se desea, las presentes composiciones pueden también contener pequeñas cantidades de agentes mojantes o emulsionantes, o de agentes tamponantes del pH.
Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, píldoras, pellets, cápsulas, cápsulas con contenido de líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, aerosoles, sprays, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para el uso. En una realización, la composición está en forma de una cápsula (véase, p. ej., la Patente U.S. Nº 5.698.155). Otros ejemplos de adecuados excipientes farmacéuticos están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (redactor jefe Alfonso R. Gennaro, 19ª ed. 1995), publicación que queda incorporada a la presente por referencia.
En una realización, con los Compuestos Piridina-alquinílicos se hace según procedimientos de rutina una composición adaptada para administración oral a los seres humanos. Las composiciones para aporte oral pueden estar en forma de tabletas, losanges, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires, por ejemplo. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o varios agentes, como por ejemplo agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, aceite de pirola o cereza; agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable al paladar. Además, cuando están en forma de tabletas o píldoras, las composiciones pueden ser recubiertas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, siendo con ello proporcionada una acción sostenida a lo largo de un prolongado periodo de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean a un compuesto impulsor osmóticamente activo son también adecuadas para las composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, fluido del ambiente que rodea a la cápsula es absorbido por el compuesto impulsor, el cual se hincha para así desplazar al agente o a la composición de agentes a través de una abertura. Estas plataformas de aporte pueden proporcionar un perfil de aporte de orden prácticamente cero, a diferencia de los perfiles en punta de las formulaciones de liberación inmediata. Puede también usarse un material de retardo en el tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato magnésico. En una realización, los excipientes son de calidad farmacéutica.
En otra realización, con los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden hacerse composiciones para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones pueden también incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden opcionalmente incluir un anestésico local tal como lignocaína para reducir el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes son suministrados ya sea por separado o bien mezclados juntamente en forma de dosificación unitaria, como por ejemplo en forma de un polvo liofilizado seco o de un concentrado exento de agua en un envase herméticamente cerrado tal como una ampolla o una bolsita que indica la cantidad de agente activo. En los casos en los que los Compuestos Piridina-alquinílicos deben ser administrados mediante infusión, los mismos pueden ser dispensados, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga salina o agua estéril de calidad farmacéutica. Cuando los Compuestos Piridina-alquinílicos se administran mediante inyección, puede preverse una ampolla de salina o agua estéril para inyección para que los ingredientes puedan ser mezclados antes de la administración.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser administrados mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de aporte que son perfectamente conocidos para los expertos en la materia. Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos incluyen a los descritos en las Patentes U.S. Núms. 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566, cada una de las cuales queda incorporada a la presente por referencia. Tales formas de dosificación pueden ser usadas para proporcionar una liberación controlada o sostenida de uno o varios ingredientes activos usando por ejemplo en proporciones variables hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para obtener el deseado perfil de liberación. Pueden seleccionarse fácilmente para ser usadas con los ingredientes activos de la invención adecuadas formulaciones de liberación controlada o sostenida que son conocidas para los expertos en la materia, incluyendo las aquí descritas. Así, la invención incluye a formas de dosificación unitaria única adecuadas para administración oral tales como, aunque sin carácter limitativo, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y capletas que estén adaptadas para liberación controlada o sostenida.
Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida pueden tener el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica en comparación con la que se logra mediante las similares a las mismas pero de liberación no controlada o no sostenida. En una realización una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un Compuesto Piridina-alquinílico para curar o controlar el estado de salud en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la prolongada actividad del fármaco, la reducida frecuencia de administración y el incrementado cumplimiento de la prescripción facultativa por parte del paciente. Por añadidura, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar favorablemente al punto en el tiempo en el que se inicia la acción o a otras características tales como los niveles en sangre del Compuesto Piridina-alquinílico, y pueden por consiguiente reducir la aparición de efectos secundarios adversos.
Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden inicialmente liberar una cantidad de un Compuesto Piridina-alquinílico que produzca prontamente el deseado efecto terapéutico o profiláctico, y pueden liberar gradual y continuamente otras cantidades del Compuesto Piridina-alquinílico para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un prolongado periodo de tiempo. Para mantener este nivel constante del Compuesto Piridina-alquinílico en el cuerpo, el Compuesto Piridina-alquinílico puede ser liberado desde la forma de dosificación a una velocidad que sustituya a la cantidad de Compuesto Piridina-alquinílico que es metabolizada y excretada fuera del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede ser estimulada por varios estados entre los que se incluyen, aunque sin carácter limitativo, los cambios del pH, los cambios de temperatura, la concentración o disponibilidad de enzimas, la concentración o disponibilidad de agua u otros compuestos o estados fisiológicos.
La cantidad del Compuesto Piridina-alquinílico que es eficaz en el tratamiento o la prevención de un Estado puede ser determinada mediante técnicas clínicas estándar. Además pueden opcionalmente emplearse ensayos in vitro o in vivo para que los mismos ayuden a identificar las óptimas gamas de dosificaciones. La dosis precisa a emplear puede también depender de la ruta de administración y de la severidad del Estado y puede decidirse según el criterio del facultativo y/o las circunstancias de cada animal y en vista de los estudios clínicos publicados. Sin embargo, las adecuadas cantidades eficaces de dosificación van desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal, si bien son típicamente de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una realización, la cantidad de dosificación eficaz va desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto Piridina-alquinílico, en otra realización va desde aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y en otra realización va desde aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. En una realización se administra aproximadamente cada 24 h una cantidad de dosificación eficaz hasta haber sido suprimido el Estado. En otra realización se administra aproximadamente cada 12 h una cantidad de dosificación eficaz hasta haber sido suprimido el Estado. En otra realización se administra aproximadamente cada 8 h una cantidad de dosificación eficaz hasta haber sido suprimido el Estado. En otra realización se administra aproximadamente cada 6 h una cantidad de dosificación eficaz hasta haber sido suprimido el Estado. En otra realización se administra aproximadamente cada 4 h una cantidad de dosificación eficaz hasta haber sido suprimido el Estado. Las cantidades de dosificación eficaz que aquí se describen se refieren a las cantidades totales administradas; es decir que si se administra más de un Compuesto Piridina-alquinílico, las cantidades de dosificación eficaz corresponden a la cantidad total administrada.
Cuando una célula capaz de expresar mGluR5 o mGluR1 es puesta en contacto con un Compuesto Piridina-alquinílico in vitro, la cantidad eficaz para inhibir la función de los receptores mGluR5 o mGluR1 en una célula irá típicamente desde poco más o menos 0,01 \mug/l hasta poco más o menos 5 mg/l, en una realización desde aproximadamente 0,01 \mug/l hasta aproximadamente 2,5 mg/l, en otra realización desde aproximadamente 0,01 \mug/l hasta aproximadamente 0,5 mg/l, y en otra realización desde aproximadamente 0,01 \mug/l hasta aproximadamente 0,25 mg/l de una solución o suspensión de un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, el volumen de solución o suspensión que comprende al Compuesto Piridina-alquinílico es de aproximadamente 0,01 \mul a aproximadamente 1 ml. En otra realización, el volumen de solución o suspensión es de aproximadamente 200 \mul.
Cuando una célula capaz de expresar VR1, mGluR5 o mGluR1 es puesta en contacto con un Compuesto Piridina-alquinílico in vivo, la cantidad eficaz para inhibir la función de los receptores en una célula irá típicamente desde poco más o menos 0,01 \mug/kg de peso corporal hasta poco más o menos 2500 mg/kg de peso corporal, si bien dicha cantidad es típicamente de poco más o menos 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una realización, la cantidad de dosificación eficaz va desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto Piridina-alquinílico, en otra realización va desde aproximadamente 0,020 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y en otra realización va desde aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. En una realización se administra aproximadamente cada 24 h una cantidad de dosificación eficaz. En otra realización se administra aproximadamente cada 12 h una cantidad de dosificación eficaz. En otra realización se administra aproximadamente cada 8 h una cantidad de dosificación eficaz. En otra realización se administra aproximadamente cada 6 h una cantidad de dosificación eficaz. En otra realización se administra aproximadamente cada 4 h una cantidad de dosificación eficaz.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden ser sometidos a ensayo in vitro o in vivo para determinar la deseada actividad terapéutica o profiláctica antes de pasar a su uso en humanos. Pueden usarse sistemas de modelos animales para demostrar la seguridad y la eficacia.
Los métodos descritos para tratar o prevenir un Estado en un animal que tenga necesidad de ello pueden además comprender el paso de administrar otro agente terapéutico al animal al que se le administra un Compuesto Piridina-alquinílico. En una realización, el otro agente terapéutico es administrado en una cantidad eficaz.
Los métodos descritos para inhibir la función de mGluR5 en una célula capaz de expresar mGluR5 pueden además comprender el paso de poner a la célula en contacto con una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.
Los métodos descritos para inhibir la función de mGluR1 en una célula capaz de expresar mGluR1 pueden además comprender el paso de poner a la célula en contacto con una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.
Las cantidades eficaces de los otros agentes terapéuticos son perfectamente conocidas para los expertos en la materia. Sin embargo, está del todo al alcance del experto en la materia determinar la óptima gama de cantidades eficaces del otro agente terapéutico. En una realización de la invención en la que se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad eficaz del Compuesto Piridina-alquinílico es menor que la que sería su cantidad eficaz sino fuese administrado el otro agente terapéutico. En este caso y sin pretender que ésta sea la única teoría válida, se cree que los 
\hbox{Compuestos
Piridina-alquinílicos y el otro agente terapéutico 
actúan sinérgicamente para tratar o prevenir un Estado.}
Aunque sin quedar limitado a éstos, el otro agente terapéutico puede ser un agonista de los opioides, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no esteroide, un agente antimigraña, un inhibidor de la Cox-II, un antiemético, un bloqueador \beta-adrenérgico, un anticonvulsivante, un antidepresivo, un bloqueador de los canales del Ca2+, un agente anticáncer, un agente para tratar o prevenir la UI, un agente para tratar el trastorno adictivo, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un agente para tratar la epilepsia, un agente para tratar un ataque súbito, un agente para tratar una crisis fulminante, un agente para tratar un estado prurítico, un agente para tratar la psicosis, un agente para tratar la corea de Huntington, un agente para tratar la ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar una migraña, un agente para tratar los vómitos, un agente para tratar la discinesia o un agente para tratar la depresión, y mezclas de los mismos.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agonistas de los opioides incluyen a los miembros del grupo que consta de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista de opioides es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de útiles analgésicos no opioides incluyen a agentes antiinflamatorios no esteroides tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, cidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Otros adecuados analgésicos no opioides incluyen a las siguientes clases químicas no limitativas de fármacos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides: derivados del ácido salicílico, incluyendo a los miembros del grupo que consta de aspirina, salicilato sódico, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalacina y olsalacina; derivados de para-aminofenol, incluyendo al acetaminofeno y a la fenacetina; ácidos indolacéticos e indenoacéticos, incluyendo a los miembros del grupo que consta de indometacina, sulindaco y etodolaco; ácidos heteroarilacéticos, incluyendo a los miembros del grupo que consta de tolmetina, diclofenaco y cetorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo al ácido mefenámico y al ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo a los miembros del grupo que consta de oxicams (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo a la nabumetona. Para una descripción más detallada de los NSAIDs (NSAIDs = fármacos antiinflamatorios no esteroides), véanse Paul A. Insel Analgesic-Antipuretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout, en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (redactores jefes Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon, 9ª ed., 1996) y Glen R. Hanson Analgesic, Antipyretic and Inti-Inflammatory Drugs en Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II, 1196-1221 (redactor jefe A. R. Gennaro, 19ª ed. 1995), publicaciones que quedan incorporadas en su totalidad a la presente por referencia.
Ejemplos de útiles inhibidores de la Cox-II e inhibidores de 5-lipoxigenasa, así como combinaciones de los mismos, están descritos en la Patente U.S. Nº 6.136.839, que queda incorporada en su totalidad a la presente por referencia. Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles inhibidores de la Cox-II incluyen a los miembros del grupo que consta de rofecoxib y celecoxib.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes antimigraña incluyen a los miembros del grupo que consta de alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonacina, cetanserina, lisurida, lomericina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propanolol, risperidona, rizatriptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico puede como alternativa ser un agente útil para reducir cualesquiera potenciales efectos secundarios de un Compuesto Piridina-alquinílico. Por ejemplo, el otro agente terapéutico puede ser un agente antiemético. Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes antieméticos incluyen a los miembros del grupo que consta de metoclopromida, domperidona, proclorperacina, prometacina, clorpromacina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxicina, acetilleucina, monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclicina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclicina, metalatal, metopimacina, nabilona, oxiperndil, pipamacina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperacina, tioproperacina, tropisetron y mezclas de los mismos.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles bloqueadores \beta-adrenérgicos incluyen a los miembros del grupo que consta de acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butidrina clorhidrato, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol y xibenolol.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de anticonvulsivantes útiles incluyen a los miembros del grupo que consta de acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro cálcico, carbamacepina, cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptófano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato magnésico, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato sódico, bromuro potásico, pregabalina, primidona, progabida, bromuro sódico, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiame, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina y zonisamida.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de antidepresivos útiles incluyen a los miembros del grupo que consta de bineladina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, indeloxacina clorhidrato, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclocida, iproniacida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelcina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, imipramina N-óxido, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benacticina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxantona, tranilcipromina, L-triptófano, venlafaxina, viloxacina y cimeldina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles bloqueadores de los canales del Ca2+ incluyen a los miembros del grupo que consta de bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona y
perhexilina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes anticáncer incluyen a los miembros del grupo que consta de acivicina, aclarubicina, acodazol clorhidrato, acronina, adocelesina, aldesleuquina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, acetepa, azotomicina, batimastato, benzodepa, bicalutamida, bisantreno clorhidrato, bisnafida dimesilato, bicelesina, bleomicina sulfato, brequinar sódico, bropirimina, busulfan, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, carubicina clorhidrato, carcelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbacina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diacicuona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina, erbulozol, clorhidrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etoposida, fosfato de etoposida, etoprina, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleuquina II (incluyendo la interleuquina II recombinante o rlL2), interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, interferón gamma-I b, iproplatino, clorhidrato de irinotecano, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, clorhidrato de liarozol, lometrexol sódico, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalan, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisurano, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromán, piposulfano, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimer sódico, porfiromicina, prednimustina, clorhidrato de procarbacina, puromicina, clorhidrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, clorhidrato de safingol, semustina, simtraceno, esparfosato sódico, esparsomicina, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalán sódico, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, clorhidrato de tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, ceniplatino, cinostatino y clorhidrato de zorubicina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de otros fármacos anticáncer incluyen a los miembros del grupo que consta de: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecifenol; adocelesina; aldesleuquina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética 1 antidorsalizante; antiandrógeno; antiestrógeno; antineoplastona; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaciridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamina-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carcelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diacicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flecelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores del factor de crecimiento 1 tipo insulina; agonistas de interferón; interferones; interleuquinas; iobenguano; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; cahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia, interferón alfa de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterilina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de doble hebra con emparejamiento incorrecto; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A+estreptoquinasa de pared celular de miobacteria; mopidamol; inhibidor de los genes de multirresistencia a fármacos; terapia basada en multisupresor tumoral 1; agente anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; paceliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosán sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida, alcohol perilílico; fenacinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de los activadores del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A, inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senesceno; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de fijación de antígenos de cadena única; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico, solverol; proteína de fijación de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células troncales; inhibidores de la división de las células troncales; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de los péptidos intestinales vasoactivos superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifen metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista de receptores de timopoyetina; timotrinan; hormona estimuladora de la tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifeno; factor de células troncales totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de receptores de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema vector, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb y zinostatina estimalámero.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir la UI incluyen a los miembros del grupo que consta de propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina y diciclomina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir un trastorno adictivo incluyen a los miembros del grupo que consta de metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista de opiáceos, 3-fenoxipiridina, clorhidrato de acetato de levometadil, y antagonista de la seroto-
nina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo incluyen a los miembros del grupo que consta de carbodipa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina y trihexifenidilo clorhi-
drato.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir la ansiedad incluyen a los miembros del grupo que consta de benzodiacepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clordiacepoxida, clobazam, clonacepam, cloracepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumacenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam y triazolam; agentes no benzodiacepínicos, tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem y zaleplon; tranquilizantes, tales como barbituratos, como p. ej. amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y tiopental; y carbamatos de propanodiol, tales como meprobamato y tibamato.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir la epilepsia incluyen a los miembros del grupo que consta de carbamacepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, \gamma-vinil GABA, acetazolamida y felbamato.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir un ataque súbito incluyen a los miembros del grupo que consta de carbamacepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, gabapentina, lamotrigina, \gamma-vinil GABA, acetazolamida y felbamato.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir una crisis fulminante incluyen a los miembros del grupo que consta de anticoagulantes tales como heparina, agentes que deshacen los coágulos, tales como la estreptocinasa o el activador del plasminógeno tisular, agentes que reducen la hinchazón, tales como el manitol o los corticosteroides, y ácido acetilsalicílico.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir un estado prurítico incluyen a los miembros del grupo que consta de naltrexona; nalmefeno; danazol; tricíclicos tales como amitriptilina, imipramina y doxepina; antidepresivos tales como los que se indican a continuación, mentol; canfor; fenol; pramoxina; capsaicina; alquitrán; esteroides; y antihistaminas.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir la psicosis incluyen a los miembros del grupo que consta de fenotiacinas tales como clorpromacina clorhidrato, mesoridacina besilato y toridacina clorhidrato; tioxantenos tales como cloroprotixeno y tiotixeno clorhidrato; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; quetiapina fumarato; haloperidol; haloperidol decanoato; loxapina succinato; clorhidrato de molindona; pimocida; y ciprasidona.
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Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la corea de Huntington incluyen a los miembros del grupo que consta de haloperidol y pimocida.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la ALS incluyen a los miembros del grupo que consta de baclofeno, factores neurotróficos, riluzol, tizanidina, benzodiacepinas tales como clonacepan y dantroleno.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir los trastornos cognitivos incluyen a los miembros del grupo que consta de agentes para tratar o prevenir la demencia tales como tacrina; donepecil; ibuprofeno; fármacos antipsicóticos tales como tioridacina y haloperidol; y fármacos antidepresivos tales como los que se indican más adelante.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una migraña incluyen a los miembros del grupo que consta de sumatriptano; metisergida; ergotamina; cafeína; y beta-bloqueadores tales como propranolol, verapamil y divalproex.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir los vómitos incluyen a los miembros del grupo que consta de antagonistas de los receptores 5-HT_{3} tales como odansetron, dolasetron, granisetron y tropisetron; antagonistas de los receptores de dopamina tales como proclorperacina, tietilperacina, clorpromacina, metoclopramida y domperidona; glucocorticoides tales como dexametasona; y benzodiacepinas tales como loracepam y alprazolam.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la discinesia incluyen a los miembros del grupo que consta de reserpina y tetrabenacina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la depresión incluyen a los miembros del grupo que consta de antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, amoxapina, bupropiona, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protiptilina, trazodona, trimipramina y venlafaxina; inhibidores de la reabsorción selectiva de la serotonina tales como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y setralina; inhibidores de monoamina oxidasa tales como isocarboxacida, pargilina, fenelcina y tranilcipriomina; y psicoestimulantes tales como dextroanfetamina y
metilfenidato.
Un Compuesto Piridina-alquinílico y el otro agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, en una realización, sinérgicamente. En una realización, un Compuesto Piridina-alquinílico es administrado en concurrencia con otro agente terapéutico; pudiendo administrarse, por ejemplo, una composición que comprenda una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico y una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. Como alternativa, pueden administrarse en concurrencia una composición que comprenda una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico y una composición distinta que comprenda una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. En otra realización, una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico es administrada antes o después de la administración de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. En esta realización, el Compuesto Piridina-alquinílico es administrado mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico es administrado mientras el Compuesto Piridina-alquinílico ejerce su efecto terapéutico para tratar o prevenir un
Estado.
Una composición de la invención se prepara por un método que comprende el paso de mezclar un Compuesto Piridina-alquinílico o una sal farmacéuticamente aceptable y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla puede ser llevada a cabo usando métodos conocidos para mezclar un compuesto (o una sal) y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición se prepara de forma tal que el Compuesto Piridina-alquinílico está presente en la composición en una cantidad eficaz.
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4.3.2 Kits
La invención incluye kits que pueden simplificar la administración de un Compuesto Piridina-alquinílico a un animal.
Un típico kit de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de un Compuesto Piridina-alquinílico. En una realización, la forma de dosificación unitaria es un envase que puede ser estéril y contiene una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que describan la forma de uso del Compuesto Piridina-alquinílico para tratar un Estado. El kit puede también comprender además una forma de dosificación unitaria de otro agente terapéutico, como por ejemplo un segundo envase que contenga una cantidad eficaz del otro agente terapéutico y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el kit comprende un envase que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico, una cantidad eficaz de otro agente terapéutico y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. Aunque sin quedar limitados a los mismos, los ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen a los enumerados anteriormente.
Los kits de la invención pueden además comprender un dispositivo que sea útil para administrar las formas de dosificación unitaria. Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de tales dispositivos incluyen a los miembros del grupo que consta de una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa de enema.
Los ejemplos siguientes se exponen para ayudar a comprender la invención y no deberán ser interpretados como ejemplos que limiten específicamente la invención que aquí se describe y reivindica. Debe considerarse que quedan dentro del alcance de la invención que aquí se expone tales variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes actualmente conocidos o que se desarrollen más adelante, que estarían al alcance de los expertos en la materia, y los cambios de formulación o los pequeños cambios del diseño experimental.
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5. Ejemplos
Los Ejemplos 1-7 se refieren a la síntesis de Compuestos Piridina-alquinílicos ilustrativos.
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5.1 Ejemplo 1
Síntesis del compuesto ALJ(Ib)
El compuesto ALJ(Ib) fue preparado según el esquema siguiente:
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Se hizo que 2-cloro-3-nitro-piridina (1) (8,8 g, 56,6 mmoles) (suministrada comercialmente por la Aldrich Chemical Co., de Milwaukee, WI) reaccionase con 3-amino-pirrolidina (2) (Aldrich, 4,8 g, 55,7 mmoles) en DMSO (50 ml), a continuación de lo cual se efectuó la adición de TEA (7,7 ml, 55,7 mmoles). La mezcla de reacción se tuvo en agitación a 100ºC por espacio de 15 horas. Fueron añadidos a la mezcla de reacción salmuera y acetato de etilo ("EtOAc") y se procedió a separar las fases acuosa y orgánica. La fase acuosa fue sometida a extracción dos veces con EtOAc. El extracto orgánico combinado fue lavado con salmuera y secado con sulfato sódico, y el disolvente fue retirado bajo presión reducida para así obtener un residuo que fue purificado por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un 50% de EtOAc/hexano a un 100% de EtOAc, para así obtener 10,6 g (rendimiento 91%) de compuesto (3).
El compuesto (3) (318 mg, 1,5 mmoles) fue tratado con ácido fenilpropiólico (4) (Aldrich, 186 mg, 1,28 mmoles) en DMF (2 ml) a aproximadamente 25ºC, siendo a continuación efectuada la adición de HOBt (HOBt = hidroxibenzotriazol) (459 mg, 3,0 mmoles) y DIC (378 mg, 3,0 mmoles), también a aproximadamente 25ºC. La mezcla de reacción fue luego purificada por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un 50% de EtOAc/hexano a un 100% de EtOAc, para así obtener 350 mg (rendimiento 81%) de compuesto ALJ(Ib) purificado.
La estructura del Compuesto ALJ(Ib) fue confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR (^{1}H NMR = Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H). Compuesto ALJ(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,12 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,18 (bm, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 6,62 (bm, 2H), 7,21 (q, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,32 (s,
1H).
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5.2 Ejemplo 2
Síntesis del compuesto ABR(Ib)
El Compuesto ABR(Ib) fue preparado según el esquema siguiente:
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190 
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Se hizo que 2-cloro-3-nitro-piridina (1) (4,3 g, 27,6 mmoles) reaccionase con (+/-)-3-amino-1-N-BOC-pirrolidina (5) (5,0 g, 26,8 mmoles) en DMSO (50 ml), efectuándose a continuación la adición de TEA (3,5 ml, 26,8 mmoles). La mezcla de reacción se tuvo en agitación a 100ºC por espacio de 15 horas. Fueron añadidos a la mezcla de reacción salmuera y EtOAc y fueron separadas las fases acuosa y orgánica. La fase acuosa fue sometida a extracción dos veces con EtOAc. El extracto orgánico combinado fue lavado con salmuera, secado con sulfato sódico, y concentrado. El grupo protector t-butoxicarbonilo ("BOC") fue retirado usando TFA al 20% en DCM para así obtener el compuesto (6). La mezcla de reacción fue luego purificada por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un 50% de EtOAc/hexano a un 100% de EtOAc, para así obtener 4,3 g (rendimiento 79%) de compuesto (6) purificado.
El Compuesto (6) (370 mg) fue tratado con ácido fenilpropiólico (4) (631 mg, 3,03 mmoles) en DMF (10 ml) a aproximadamente 25ºC, siendo a continuación efectuada la adición de HOBt (818 mg, 6,06 mmoles) y DIC (886 mg, 6,06 mmoles), en cada caso también a aproximadamente 25ºC. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un 50% de EtOAc/hexano a un 100% de EtOAc, para así obtener 635 mg (rendimiento 75%) de compuesto ABR(Ib) purificado.
La estructura del Compuesto ABR(Ib) fue confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR. Compuesto ABR(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,11 (bm, 1H), 2,51 (m, 1H), 3,52-4,21 (bm, 4H), 5,10 (m, 1H), 6,61 (t, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,52 (t, 2H).
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5.3 Ejemplo 3
Síntesis del compuesto AEC(Ib)
El Compuesto AEC(Ib) fue preparado según el esquema siguiente:
191
Se tuvieron en agitación a 100ºC por espacio de 15 horas 2-cloro-3-nitro-piridina (1) (0,5 g, 3,2 mmoles), 4-amo-1-BOC-piperidina (7) (0,5 g, 3,2 mmoles, preparada a partir de 4-amino-1-piperidina (Aldrich)) y TEA (0,6 ml, 4,17 mmoles) en DMSO (40 ml). La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el producto resultante fue desprotegido con TFA al 30% en DCM. El residuo crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de eluyente de alcohol metílico ("MeOH"):EtOAc 20:80 a MeOH:EtOAc 50:50 para así obtener 0,55 g (rendimiento 89%) de compuesto (8) purificado.
El Compuesto (8) (200 mg) fue tratado con ácido fenilpropiólico (4) (132 mg, 0,899 mmoles) en DMF (5 ml), efectuándose a continuación la adición de HOBt (275 mg, 1,7 mmoles) y DIC (214 mg, 1,7 mmoles) para así obtener el Compuesto AEC(Ib) en forma de un sólido amarillo. Mediante purificación del sólido amarillo por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un 50% de EtOAc/hexano a un 100% de EtOAc fueron obtenidos 220 mg (rendimiento 81%) de Compuesto AEC(Ib) purificado.
La estructura del Compuesto AEC(Ib) fue confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR y espectrometría de masas. Compuesto AEC(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,65 (bm, 2H), 2,25 (t, 2H), 3,18 (t, 1H), 3,55 (t, 1H), 4,51 (bm, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,44 (q, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,62 (t, 2H), 8,11 (bs, 1H), 8,32 (bs, 1H); MS (EI): m/z 351
(M+).
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5.4 Ejemplo 4
Síntesis del compuesto AAB(Ib)
El Compuesto AAB(Ib) fue preparado según el esquema siguiente:
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192 
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Un equivalente del Compuesto (9) de acetidina bloqueada (suministrado comercialmente por la BetaPharma) fue disuelto en 4 ml de DMF, efectuándose a continuación la adición consecutiva de un equivalente de ácido fenilpropiólico (4), un equivalente de HOBt y un equivalente de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida ("EDC"). La mezcla resultante se tuvo puesta en un sacudidor por espacio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 25ºC. La DMF fue retirada bajo presión reducida y el residuo resultante fue disuelto en EtOAc y lavado con bicarbonato sódico acuoso y salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato sódico y concentrada bajo presión reducida para así obtener el Compuesto (10) crudo, que fue purificado por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un 2% de EtOAc/hexano a un 75% de EtOAc/hexano, para así obtener el Compuesto (10).
El Compuesto (10) fue disuelto en 3 ml de HCl 4N en dioxano (Aldrich Chemical) y se tuvo puesto en un sacudidor por espacio de 3 horas a aproximadamente 25ºC. El dioxano fue luego retirado bajo presión reducida para así obtener el Compuesto (11). El Compuesto (11) fue entonces disuelto en 3 ml de dicloroetano ("DCE"), y fue añadido un equivalente de 2-cloro-3-nitro-piridina (1). La mezcla resultante se tuvo puesta en un sacudidor por espacio de 10 horas a aproximadamente 25ºC, y el DCE fue retirado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un 2% de EtOAc/hexano a un 75% de EtOAc/hexano, para así obtener el Compuesto AAB(Ib) en forma de un sólido amarillo.
La estructura del Compuesto AAB(Ib) fue confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR y espectrometría de masas. Compuesto AAB(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): d 8,54-8,39 (m, 3H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,49-7,35 (m, 3H), 6,86-6,78 (m, 1H), 5,08-4,96 (m, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 4,64-4,50 (m, 1H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,13-4,04 (m, 1H);MS(EI):m/z 345 (M+ + Na).
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5.5 Ejemplo 5
Síntesis del compuesto ANU(Ib)
El Compuesto ANU(Ib) fue preparado según el esquema siguiente:
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193 
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2-Cloro-3-nitro-piridina (1) (2,92 g, 18,5 mmoles) fue disuelta en 70 ml de tetrahidrofurano ("THF"). Fueron añadidas 4-BOC-amino-piperidina (12) (3,70 g, 18,5 mmoles) y TEA (20 ml) y la mezcla de reacción se tuvo en agitación a aproximadamente 25ºC por espacio de 8 horas. La mezcla de reacción fue diluida con 300 ml de EtOAc y lavada con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la capa orgánica fue secada con sulfato sódico y concentrada para así obtener 5,48 g de Compuesto (13) protegido con BOC. El Compuesto (13) fue disuelto en 80 ml de TFA al 30% en DCM y agitado a aproximadamente 25ºC por espacio de 10 horas. La mezcla fue luego diluida con 350 ml de EtOAc y lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato sódico y concentrada para así obtener 2,22 g de Compuesto (14). El Compuesto (14) (200 mg, 0,9 mmoles) fue disuelto en DCM (3 ml), efectuándose a continuación la adición consecutiva de ácido fenilpropiólico (4) (131 mg, 0,9 mmoles), HOBt (122 mg, 0,9 mmoles) y EDC (173 mg, 0,9 mmoles). La mezcla fue agitada a aproximadamente 25ºC por espacio de 2 horas y purificada por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un 2% de EtOAc/hexano a un 75% de EtOAc/hexano para así obtener 90 mg de Compuesto ANU(Ib) en forma de un sólido amarillo.
La estructura del Compuesto ANU(Ib) fue confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR. Compuesto ANU(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,38-8,32 (m, 1H), 8,19-8,12 (m, 1H), 7,.60-7,50 (m, 2H), 7,47-7,32 (m, 3H), 6,81-6,75 (m, 1H), 5,99 (bs, 1H), 4,24-4,07 (m, 1H), 3,90-3,77 (m, 2H), 3,21-3,07 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 2H).
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5.6 Ejemplo 6
Síntesis del compuesto AJT(Ib)
El Compuesto AJT(Ib) fue preparado según el esquema siguiente:
194
2-Cloro-3-nitro-piridina (1) (138 mg, 0,87 mmoles) fue disuelta en 7,0 ml de DCE, siendo a continuación efectuada la adición del Compuesto (9) de acitidina bloqueado (150 mg, 0,87 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a 50ºC por espacio de 4 horas y purificada por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un 2% de EtOAc/hexano a un 75% de EtOAc/hexano para así obtener Compuesto (15). El Compuesto (15) fue disuelto en 4 ml de HCl 4N en dioxano a aproximadamente 25ºC y tratado por espacio de 3 horas. El dioxano fue luego retirado bajo presión reducida para así obtener el Compuesto (16). El Compuesto (16) fue disuelto en 3 ml de DMF, siendo a continuación efectuada la adición consecutiva de ácido fenilpropiólico (4) (127 mg, 0,87 mmoles), HOBt (118 mg, 0,87 mmoles) y EDC (167 mg, 0,87 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a aproximadamente 25ºC por espacio de 2 horas y purificada por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un 2% de EtOAc/hexano a un 75% de EtOAc/hexano para así obtener 17 mg de AJT(Ib) en forma de un sólido amarillo.
La estructura del Compuesto AJT(Ib) fue confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR. Compuesto AJT(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,46-8,39 (m, 1H), 8,28-8,21 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,51-7,36 (m, 3H), 6,85-6,75 (m, 1H), 6,49-6,39 (m, 1H), 4,96-4,83 (m, 1H), 4,59-4,48 (m, 2H), 4,17-4,07 (m, 2H).
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5.7 Ejemplo 7
Síntesis del compuesto BET(Ib)
El Compuesto BET(Ib) fue preparado a partir del Compuesto (1) según el Ejemplo 1, exceptuando el hecho de que se usó 3-hidroxi-pirrolidina (Aldrich) en lugar del Compuesto (2).
La estructura del Compuesto BET(Ib) fue confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR y espectrometría de masas. Compuesto BET(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,25-2,40 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,85-4,00 (m, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,75-6,80 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); MS (EI): m/z 360 (M+ + Na).
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5.8 Ejemplo 8
Fijación de un compuesto piridina-alquinílico ilustrativo al receptor mGluR5
Puede usarse el ensayo que se describe a continuación para demostrar que un Compuesto Piridina-alquinílico se fija al receptor mGluR5.
Cultivos celulares: Se preparan cultivos gliales primarios a partir de cortezas de embriones Sprague-Dawley de 18 días. Las cortezas son disecadas y son luego disociadas mediante trituración. El homogeneizado celular resultante es puesto en cultivo en matraces T175 prerrecubiertos con poli-D-lisina (BIOCOAT, suministrados comercialmente por la Becton Dickinson and Company Inc. de Franklin Lakes, NJ) en Medio de Eagle modificado por Dulbecco ("DMEM", pH 7,4), tamponado con HEPES 25 mM, y suplementado con un 15% de suero bovino fetal ("FCS", suministrado comercialmente por la Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE), e incubado a 37ºC y en un 5% de CO_{2}. Tras haber transcurrido 24 horas, la suplementación con FCS es reducida hasta un 10%. El día seis se retiran los oligodendrocitos y la microglia golpeando fuertemente los costados de los matraces. Un día a continuación de este paso de purificación se establecen cultivos secundarios de astrocitos mediante subcultivo en 96 matraces T175 prerrecubiertos con poli-D-lisina (BIOCOAT) con una densidad de 65.000 células/pocillo en DMEM y un 10% de FCS. Tras 24 horas, los astrocitos son lavados con medio exento de suero y son luego cultivados en DMEM, sin glutamato, suplementado con un 0,5% de FCS, HEPES 20 mM, 10 ng/ml de factor de crecimiento epidérmico ("EGF"), piruvato sódico 1 mM y penicilina/estreptomicina 1X a pH 7,5 por espacio de un periodo de tiempo de 3 a 5 días a 37ºC y con un 5% de CO_{2}. El procedimiento permite la expresión del receptor mGluR5 por parte de los astrocitos, como han demostrado S. Miller et al., J. Neurosci. 15(9):6103-6109 (1995).
Protocolo de Ensayo: Tras 3-5 días de incubación con EGF, los astrocitos son lavados con NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, NaH_{2}PO_{4} 700 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 8 mM y Glucosa 10 mM a pH 7,4 ("Tampón de Ensayo") y cargados con el colorante Fluo-4 (suministrado comercialmente por la Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) usando 0,1 ml de Tampón de Ensayo con contenido de Fluo-4 (concentración final 3 mM). A los 90 minutos de la carga con el colorante, las células son entonces lavadas dos veces con 0,2 ml de Tampón de Ensayo y son puestas nuevamente en suspensión en 0,1 ml de Tampón de Ensayo. Las placas que contienen los astrocitos son entonces transferidas a un lector Fluorométrico de Placas de Imagen (FLIPR) (suministrado comercialmente por la Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para la valoración del flujo de movilización del calcio en presencia de glutamato y en presencia o en ausencia de antagonista. Tras haber supervisado la fluorescencia por espacio de 15 segundos para establecer una línea base, soluciones de DMSO que contienen varias concentraciones de los Compuestos Piridina-alquinílicos diluidos en Tampón de Ensayo (0,05 ml de diluciones 4X para las curvas de competición) son añadidas a la placa de células y la fluorescencia es supervisada por espacio de 2 minutos. 0,05 ml de una solución de glutamato 4X (agonista) son entonces añadidos a cada pocillo para alcanzar una concentración de glutamato final en cada pocillo de 10 mM. La fluorescencia de las placas es entonces supervisada por espacio de un adicional periodo de tiempo de 60 segundos tras la adición del agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo es de un 1,0%. En cada experimento, la fluorescencia es supervisada en función del tiempo y los datos son analizados usando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de respuesta a la dosis son ajustadas usando una regresión no lineal para determinar el valor IC_{50}. En cada experimento, cada punto de datos es determinado dos veces.
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5.9 Ejemplo 9
Fijación de un compuesto piridina-alquinílico ilustrativo al receptor mGlur5
Como alternativa, el ensayo siguiente demuestra que el Compuesto AAB(Ib), que es un Compuesto Piridina-alquinílico ilustrativo, se fija al receptor mGluR5.
40.000 células CHO-mGluR5 de rata/pocillo fueron puestas en cultivo en placa de 96 pocillos (Costar 3409, Negra, fondo transparente, 96 pocillos, tratada para el cultivo tisular) para una incubación durante la noche en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, pH 7,4) y suplementado con glutamina, un 10% de FBS, un 1% de Pen/Strep y 500 \mug/ml de Geneticina. Las células CHO-mGluR5 de rata fueron lavadas y tratadas con medio Optimem y fueron incubadas por espacio de 1-4 horas antes de cargar las células. Las placas de células fueron lavadas con tampón de carga (NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, NaH_{2}PO_{4} 700 \muM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 5 mM, Hepes 8 mM y glucosa 10 mM, pH 7,4) e incubadas con Fluo 4 3 \muM (suministrado comercialmente por la Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) en 0,1 ml de tampón de carga. A los 90 minutos de la carga con el colorante, las células fueron lavadas dos veces con 0,2 ml de tampón de carga y fueron puestas nuevamente en suspensión en 0,1 ml de tampón de carga.
Las placas que contenían las células CHO-mGluR5 de rata fueron transferidas a un FLIPR para la valoración del flujo de movilización del calcio en presencia de glutamato y en presencia o en ausencia de compuestos de ensayo. Tras haber supervisado la fluorescencia por espacio de 15 segundos para establecer una línea base, fueron añadidas a la placa de células soluciones de DMSO que contenían varias concentraciones del compuesto de ensayo diluido en tampón de carga (0,05 ml de diluciones 4X para las curvas de competición) y la fluorescencia fue supervisada por espacio de 2 minutos. 0,05 ml de solución de glutamato 4X (agonista) fueron entonces añadidos a cada pocillo para alcanzar una concentración final de glutamato en cada pocillo de 10 uM. La fluorescencia de placa fue entonces supervisada por espacio de un adicional periodo de tiempo de 60 segundos tras la adición del agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo era de un 1,0%. En cada experimento, la fluorescencia fue supervisada en función del tiempo y los datos fueron analizados usando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de respuesta a la dosis fueron ajustadas usando una regresión no lineal para determinar el valor IC_{50}. El Compuesto AAB(Ib) presentaba un valor IC_{50} de 109,7 \pm 17,9 nM (la media de 4 experimentos). En cada experimento, cada punto de datos fue determinado al menos dos veces.
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5.10 Ejemplo 10
Ensayos in vivo para la prevención o el tratamiento del dolor
Animales de Ensayo: En cada experimento se usan ratas que pesan entre 200 y 260 g al comienzo del experimento. Las ratas son alojadas en grupo y tienen libre acceso a la comida y al agua en todo momento, excepto antes de la administración oral de un Compuesto Piridina-alquinílico, cuando se retira la comida por espacio de 16 horas antes de proceder a la dosificación. Un grupo de control sirve para la comparación con las ratas tratadas con un Compuesto Piridina-alquinílico. Al grupo de control se le administra el soporte para el Compuesto Piridina-alquinílico. El volumen de soporte que es administrado al grupo de control es el mismo como el volumen de soporte y Compuesto Piridina-alquinílico administrado al grupo de ensayo.
Dolor Agudo: Para valorar las acciones de los Compuestos Piridina-alquinílicos para el tratamiento o la prevención del dolor agudo puede usarse el ensayo del coletazo en ratas. Las ratas se inmovilizan con cuidado con la mano y se expone la cola a un haz concentrado de calor radiante en un punto situado a 5 cm de la punta usando un aparato para ensayos de coletazo (Modelo 7360, suministrado comercialmente por Ugo Basile de Italia). Las latencias de coletazo están definidas como el intervalo entre la iniciación del estímulo térmico y el coletazo. Los animales que no responden en 20 segundos son retirados del aparato de ensayos de coletazo y se les asigna una latencia de retracción de 20 segundos. Las latencias de coletazo se miden inmediatamente antes (pre-tratamiento) y al haber transcurrido 1, 3 y 5 horas a continuación de la administración de un Compuesto Piridina-alquinílico. Los datos se expresan como latencia(s)
de coletazo, y el porcentaje del máximo efecto posible (% MEP), es decir, 20 segundos, se calcula de la manera siguiente:
195
El ensayo del coletazo en ratas está descrito en F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941).
El dolor agudo puede también ser valorado midiendo la respuesta del animal a estímulos mecánicos dañinos a base de determinar el umbral de retracción de la pata ("PWT") como se describe a continuación.
Dolor Inflamatorio: Para valorar las acciones de los Compuestos Piridina-alquinílicos para el tratamiento o la prevención del dolor inflamatorio se usa el modelo de dolor inflamatorio del adyuvante completo de Freund ("FCA"). La inflamación inducida por FCA de la pata trasera de una rata va asociada al desarrollo de hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona una fiable predicción de la acción anti-hiperalgésica de los fármacos analgésicos clínicamente útiles (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). A la pata trasera izquierda de cada animal se le administra una inyección intraplantar de 50 \mul de FCA al 50%. A las 24 horas post-inyección se valora al animal para determinar su respuesta a los estímulos mecánicos dañinos determinando el PWT como se describe a continuación. Se les administra entonces a las ratas una única inyección de 1, 3, 10 o 30 mg/kg de un Compuesto Piridina-alquinílico, o de 30 mg/kg de un control seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de Celebrex, indometacina o naproxeno; o soporte. Las respuestas a los estímulos mecánicos dañinos son entonces determinadas al haber transcurrido 1, 3, 5 y 24 horas después de la administración. La inversión porcentual de la hiperalgesia para cada animal está definida como:
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Dolor Neuropático: Para valorar las acciones de los Compuestos Piridina-alquinílicos para el tratamiento o la prevención del dolor neuropático puede usarse el modelo de Seltzer o el modelo de Chung.
En el modelo de Seltzer se usa el modelo de dolor neuropático por ligación parcial del nervio ciático para producir hiperalgesia neuropática en ratas (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43:205-218 (1990)). La ligación parcial del nervio ciático izquierdo se lleva a cabo bajo anestesia por inhalación de isoflurano/O_{2}. A continuación de la inducción de la anestesia, se procede a afeitar el muslo izquierdo de la rata y se deja al descubierto el nervio ciático al nivel alto del muslo a través de una pequeña incisión y se libera cuidadosamente al nervio de los tejidos conectivos circundantes en un sitio cercano al trocánter y justo distal con respecto al punto en el cual el nervio del bíceps semitendinoso posterior se bifurca desde el nervio ciático común. Una sutura de seda de 7-0 es insertada en el nervio con una miniaguja curvada de corte inverso de 3/8 y es ligada fuertemente de forma tal que el 1/3 a 1/2 dorsal del espesor del nervio queda sujetado dentro de la ligadura. Se cierra la herida con una única sutura muscular (nilón de 4-0 (Vicryl)) y una cola quirúrgica Vetbond. A continuación de la cirugía, la zona de la herida es espolvoreada con polvo antibiótico. Las ratas que se someten a tratamiento simulado son sometidas a un idéntico procedimiento quirúrgico, exceptuando el hecho de que no se manipula el nervio ciático. A continuación de la cirugía, los animales son pesados y puestos sobre una plataforma caliente hasta haberse recuperado de la anestesia. Los animales son entonces devueltos a sus jaulas de estancia hasta que comienzan los ensayos conductuales. El animal es valorado para determinar su respuesta a los estímulos mecánicos dañinos determinando el PWT, como se describe a continuación, antes de la cirugía (línea base), y luego inmediatamente antes y 1, 3 y 5 horas después de la administración del fármaco para la pata trasera izquierda del animal. La inversión porcentual de la hiperalgesia neuropática está definida como:
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197 
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En el modelo de Chung se usa el modelo de dolor neuropático por ligación del nervio espinal para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en ratas. La cirugía es llevada a cabo bajo anestesia por inhalación de isoflurano/O_{2}. A continuación de la inducción de la anestesia se hace una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales izquierdos son separados del proceso espinoso a los niveles L_{4} - S_{2}. El proceso transverso L_{6} es retirado cuidadosamente con un par de pequeños rongeurs para identificar visualmente los nervios espinales L_{4} - L_{6}. El (los) nervio(s) espinal(es) izquierdo(s) L_{5} (o L_{5} y L_{6}) es (son) aislado(s) y ligado(s) fuertemente con hilo de seda. Se confirma la completa hemostasia y se sutura la herida usando suturas no absorbibles, tales como suturas de nilón o grapas de acero inoxidable. Las ratas que se someten a tratamiento simulado son sometidas a idéntico procedimiento quirúrgico, exceptuando el hecho de que no se manipula(n) el (los) nervio(s) espinal(es). A continuación de la cirugía los animales son pesados y se les administra una inyección subcutánea (s.c.) de salina o lactato de Ringers, se espolvorea la zona de la herida con polvo antibiótico y se mantiene a los animales sobre una plataforma caliente hasta haberse recuperado de la anestesia. Los animales son entonces devueltos a sus jaulas de estancia hasta el comienzo de los ensayos conductuales. Los animales son valorados para determinar su respuesta a los estímulos mecánicos dañinos determinando el PWT, como se describe a continuación, antes de la cirugía (línea base) y luego inmediatamente antes y 1, 3 y 5 horas después de administrárseles un Compuesto Piridina-alquinílico para la pata trasera izquierda del animal. El animal puede también se valorado para determinar su respuesta a los estímulos térmicos dañinos o para determinar la alodinia táctil, como se describe a continuación. El modelo de Chung para el dolor neuropático está descrito en S.H. Kin, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50(3):355-363 (1992).
La Respuesta a los Estímulos Mecánicos como Valoración de la Hiperalgesia Mecánica: Puede usarse el ensayo de presión en la pata para valorar la hiperalgesia mecánica. Para este ensayo se determinan los umbrales de retracción de la pata (PWT) frente a un estímulo mecánico dañino usando un analgesímetro (Modelo 7200, suministrado comercialmente por Ugo Basile de Italia) como se describe en C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988). El peso máximo que puede ser aplicado a la pata trasera es ajustado en 250 g y el punto final se toma como la retracción total de la pata. El PWT se determina una vez para cada rata en cada punto en el tiempo y solamente se somete a ensayo la pata (ipsilateral)
afectada.
La Respuesta a los Estímulos Térmicos como Valoración de la Hiperalgesia Térmica: Para valorar la hiperalgesia térmica puede usarse la prueba plantar. Para esta prueba se determinan las latencias de retracción de la pata trasera frente a un estímulo térmico dañino usando un aparato de prueba plantar (suministrado comercialmente por Ugo Basile de Italia) siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988). El máximo tiempo de exposición se ajusta en 32 segundos para evitar el daño tisular, y se toma como el punto final toda retracción de la pata dirigida en la dirección de un alejamiento de la fuente de calor. En cada punto en el tiempo se determinan y se promedian tres latencias. Solamente se somete a ensayo la pata (ipsilateral) afectada.
Valoración de la Alodinia Táctil: Para valorar la alodinia táctil se pone a las ratas en compartimentos de plexiglas transparentes con un suelo de tela metálica, y se las deja habituarse por espacio de un periodo de tiempo de al menos 15 minutos. Tras la habituación se presentan una serie de monofilamentos de von Frey a la superficie plantar del pie izquierdo (operado) de cada rata. La serie de monofilamentos de von Frey consta de seis monofilamentos de diámetro creciente, siendo presentada primeramente la fibra que tiene el menor diámetro. Son llevadas a cabo cinco pruebas con cada filamento, estando las distintas pruebas separadas por un periodo de tiempo de aproximadamente 2 minutos. Cada presentación dura por espacio de un periodo de 4-8 segundos o hasta que se observa una conducta de retracción nociceptiva. El encogimiento por el dolor, la retracción de la pata o el lamido de la pata se consideran respuestas conductuales nociceptivas.
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5.11 Ejemplo 11
Ensayos in vivo para la prevención o el tratamiento de la ansiedad
Pueden usarse para valorar la actividad ansiolítica de Compuestos Piridina-alquinílicos en ratas o ratones la prueba del laberinto elevado o la prueba de enterramiento con sonda de shock.
La Prueba del Laberinto Elevado: El laberinto elevado consta de una plataforma con cuatro brazos, dos abiertos y dos cerrados (de 50 cm x 10 cm x 50 cm encerrados con un techo abierto). Se sitúan ratas (o ratones) en el centro de la plataforma, en el cruce de los 4 brazos, de cara a uno de los brazos cerrados. Se registran el tiempo pasado en los brazos abiertos frente al pasado en los brazos cerrados y el número de entradas en los brazos abiertos durante el periodo de prueba. Esta prueba es llevada a cabo antes de la administración del fármaco y de nuevo después de la administración del fármaco. Los resultados de las pruebas se expresan como el tiempo medio pasado en los brazos abiertos y el número medio de entradas en los brazos abiertos. Los fármacos ansiolíticos conocidos incrementan tanto el tiempo pasado en los brazos abiertos como el número de entradas en los brazos abiertos. La prueba del laberinto elevado está descrita en D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review", Neurosci, & Biobehavioral Revs. 9(2):203-222 (1985).
La Prueba de Enterramiento con Sonda de Shock: Para la prueba de enterramiento con sonda de shock el aparato de ensayo consta de una caja de plexiglas que mide 40 cm x 30 cm x 40 cm, está cubierta uniformemente con unos 5 cm de material de cama (cama absorbedora de olores para animales jóvenes) y en un extremo está provista de un pequeño orificio a través del cual se introduce una sonda de shock (de 6,5 cm de longitud y 0,5 cm de diámetro). La sonda de shock de plexiglas está envuelta helicoidalmente con dos hilos de cobre a través de los cuales se administra una corriente eléctrica. La corriente se ajusta a 2 mA. Las ratas son habituadas al aparato de ensayo por espacio de 30 min. en 4 días consecutivos sin la sonda de shock en la caja. En el día del ensayo se pone a las ratas en una esquina de la cámara de ensayo a continuación de la administración del fármaco. La sonda no es electrificada hasta que la rata la toca con su hocico o con las patas delanteras, en cuyo instante la rata recibe un breve shock de 2 mA. El periodo de ensayo de 15 min. comienza una vez que la rata recibe su primer shock, y la sonda se mantiene electrificada durante el resto del periodo de ensayo. El shock provoca una conducta de enterramiento por parte de la rata. A continuación del primer shock se mide el tiempo durante el cual la rata echa material de cama hacia la sonda o sobre la misma con su hocico o sus patas delanteras (conducta de enterramiento), así como el número de shocks inducidos por contacto que la rata recibe de la sonda. Los fármacos ansiolíticos conocidos reducen la cantidad de conducta de enterramiento. Además se puntúa sobre una escala de 4 puntos un índice de reactividad de la rata a cada shock. El tiempo total pasado en situación de inmovilidad durante el periodo de ensayo de 15 min. se usa como índice de actividad general. La prueba de enterramiento con sonda de shock está descrita en D. Treit, 1985,
supra.
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5.12 Ejemplo 12
Ensayos in vivo para la prevención o el tratamiento de un trastorno adictivo
Pueden usarse para valorar la capacidad de los Compuestos Piridina-alquinílicos para atenuar las propiedades gratificantes de las drogas de abuso conocidas la prueba de la preferencia de plaza condicionada o la prueba de autoadministración de droga.
La Prueba de la Preferencia de Plaza Condicionada: El aparato para la prueba de la preferencia de plaza condicionada consta de dos grandes compartimentos (de 45 cm x 45 cm x 30 cm) hechos de madera con una pared frontal de plexiglas. Estos dos grandes compartimentos son claramente distintos. Las puertas situadas en la parte trasera de cada gran compartimento conducen a una caja menor (de 36 cm x 18 cm x 20 cm) hecha de madera, pintada en gris y con un techo de tela metálica. Los dos grandes compartimentos se diferencian en cuanto al matizado (blanco frente a negro), al nivel de iluminación (la puerta de plexiglas del compartimento blanco está cubierta con folio de aluminio con excepción de una ventana de 7 cm x 7 cm), a la textura (el compartimento blanco tiene una tabla de piso de 3 cm de espesor (de 40 cm x 40 cm) con nueve orificios equidistantes de 5 cm de diámetro y el negro tiene un suelo de tela metálica) y a las señales olfativas (salina en el compartimento blanco y 1 ml de ácido acético al 10% en el compartimento negro). En los días de habituación y de ensayo, las puertas que dan a acceso a la caja pequeña permanecen abiertas, dándole a la rata libre acceso a ambos compartimentos grandes.
La primera sesión en la que se pone una rata en el aparato es una sesión de habituación y las entradas al compartimento gris menor permanecen abiertas dándole a la rata libre acceso a ambos compartimentos grandes. Durante la habituación, las ratas generalmente no dan muestras de preferencia alguna por cualquiera de los compartimentos. A continuación de la habituación, las ratas son sometidas a 6 sesiones de condicionamiento. Las ratas son divididas en 4 grupos: soporte pre-tratamiento + soporte (grupo de control), Compuesto Piridina-alquinílico pre-tratamiento + soporte, soporte pre-tratamiento + morfina, Compuesto Piridina-alquinílico pre-tratamiento + morfina. Durante cada sesión de condicionamiento se le inyecta a la rata una de las combinaciones farmacológicas, y la rata es confinada en un compartimento por espacio de 30 min. Al día siguiente, la rata recibe un tratamiento de soporte + soporte y es confinada en el otro gran compartimento. Cada rata recibe tres sesiones de condicionamiento que constan de 3 emparejamientos de combinación farmacológica-compartimento y 3 emparejamientos de soporte-compartimento. El orden de las inyecciones y los emparejamientos de fármaco/compartimento se equilibra dentro de los grupos. En el día de ensayo se les inyecta a las ratas antes del ensayo (de 30 min. a 1 hora) morfina o soporte y se pone a la rata en el aparato; las puertas que dan al acceso al compartimento gris permanecen abiertas y la rata queda en libertad de explorar todo el aparato por espacio de 20 min. Se registra el tiempo pasado en cada compartimento. Los conocidos fármacos de abuso incrementan el tiempo pasado en el compartimento enmparejado con fármaco durante la sesión de ensayo. Si el Compuesto Piridina-alquinílico bloquea la adquisición de preferencia de plaza condicionada por la morfina (gratificación), no habrá diferencia alguna en cuanto al tiempo pasado en cada lado en las ratas pretratadas con un Compuesto Piridina-alquinílico y el grupo no será distinto del grupo de ratas a las que se administró soporte + soporte en ambos compartimentos. Los datos serán analizados como el tiempo pasado en cada compartimento (el emparejado con la combinación farmacológica frente al emparejado con soporte). Generalmente se repite el experimento con un mínimo de 3 dosis de un Compuesto Piridina-alquinílico.
Prueba de Autoadministración de Droga: El aparato para la prueba de autoadministración de droga es una cámara de condicionamiento operante estándar de las que están a la venta en el mercado. Antes de que comiencen las pruebas con droga las ratas son entrenadas para pulsar una palanca para verse recompensadas con comida. Tras haber sido adquirida una conducta estable de accionamiento de la palanca, las ratas son sometidas a ensayo para la adquisición del hábito de pulsar la palanca para verse recompensadas con droga. Se les implantan a las ratas catéteres yugulares crónicamente residentes para la administración i.v. de compuestos, y se deja que las ratas se recuperen por espacio de 7 días antes de comenzar el entrenamiento. Se llevan a cabo sesiones experimentales diariamente por espacio de 5 días en sesiones de 3 horas. Se entrena a las ratas para autoadministrarse una conocida droga de abuso, tal como morfina. Se presentan entonces a las ratas dos palancas, que son una palanca "activa" y una palanca "inactiva". Al ser pulsada la palanca activa, ello redunda en una infusión de droga según una relación fija de 1 (FR1) (es decir que un accionamiento de la palanca da una infusión) seguida por un periodo de tiempo de carencia de 20 segundos (señalizado por una luz que se enciende encima de las palancas). El accionamiento de la palanca inactiva redunda en una infusión de excipiente. El entrenamiento continúa hasta que el número total de infusiones de morfina se estabiliza hasta quedar dentro de un margen de variabilidad de \pm 10% por sesión. Las ratas entrenadas son luego usadas para evaluar el efecto de los Compuestos Piridina-alquinílicos pre-tratamiento en la autoadministración de droga. En el día de ensayo, las ratas son pretratadas con un Compuesto Piridina-alquinílico o con excipiente, y luego se les permite autoadministrarse la droga de la manera habitual. Si el Compuesto Piridina-alquinílico bloquea los efectos gratificantes de la morfina, las ratas pretratadas con el Compuesto Piridina-alquinílico presentarán un menor porcentaje de respuesta en comparación con su anterior porcentaje de respuesta y en comparación con las ratas pretratadas con excipiente. Los datos son analizados como el cambio del número de infusiones de droga por sesión de ensayo (número de infusiones durante la sesión de ensayo - número de infusiones durante la sesión de entrenamiento). Los resultados demostrarían que los Compuestos Piridina-alquinílicos son útiles para tratar o prevenir un trastorno
adictivo.
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5.13 Ejemplo 13
Ensayo funcional para caracterizar las propiedades antagonistas para con los receptores mGluR1
Son perfectamente conocidos en la técnica ensayos funcionales para la caracterización de propiedades antagonistas para mGluR1. Puede usarse, por ejemplo, el procedimiento que se indica a continuación.
Se genera una línea celular CHO-mGluRI de rata usando cDNA que codifica el receptor mGluR1 de rata (M. Masu y S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). El cDNA que codifica el receptor mGluR1 de rata puede ser obtenido p. ej. del Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón).
40.000 células CHO-mGluR1 de rata/pocillo son puestas en cultivo en una placa de cultivo COSTAR 3409 negra, de fondo transparente, de 96 pocillos tratada para el cultivo tisular (suministrada comercialmente por la Fisher Scientific de Chicago, IL) y son incubadas en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, pH 7,4) suplementado con glutamina, un 10% de FBS, un 1% de Pen/Strep y 500 \mug/ml de Geneticina por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 12 h. Las células CHO-mGluR1 de rata son entonces lavadas y tratadas con medio OPTIMEM (suministrado comercialmente por Invitrogen, de Carlsbad, CA) y son incubadas por espacio de un periodo de tiempo que va desde 1 hasta 4 horas antes de cargar las células con el colorante FLUO-4 (suministrado comercialmente por la Molecular Probes Inc., de Eugene, OR). Tras la incubación, las placas de células son lavadas con tampón de carga (NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, NaH_{2}PO_{4} 700 \muM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 8 mM y glucosa 10 mM, pH 7,4) e incubadas con FLUO-4 3 \muM en 0,1 ml de tampón de carga por espacio de 90 min. Las células son entonces lavadas dos veces con 0,2 ml de tampón de carga, son puestas nuevamente en suspensión en 0,1 ml de tampón de carga, y son transferidas a un FLIPR para la medición del flujo de movilización del calcio en presencia de glutamato y en presencia o en ausencia de un Compuesto Piridina-alquinílico.
Para medir el flujo de movilización del calcio, se supervisa la fluorescencia por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 15 seg. para establecer una línea base y se añaden a la placa de células soluciones de DMSO que contienen varias concentraciones de un Compuesto Piridina-alquinílico que van desde aproximadamente 50 \muM hasta aproximadamente 0,8 nM diluidas en tampón de carga (0,05 ml de una dilución 4X), y se supervisa la fluorescencia por espacio de aproximadamente 2 min. 0,05 ml de una solución de glutamato 4X (agonista) son entonces añadidos a cada pocillo para alcanzar una concentración final de glutamato en cada pocillo de 10 \muM, y se supervisa la fluorescencia por espacio de aproximadamente un minuto adicional. La concentración final de DMSO en el ensayo es de un 1%. En cada experimento la fluorescencia es supervisada en función del tiempo y los datos son analizados usando una regresión no lineal para determinar el valor IC_{50}. En cada experimento se determina dos veces cada punto de datos.
Se han citado las de una serie de referencias cuyas descripciones quedan incorporadas en su totalidad a la presente por referencia.
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias que cita el solicitante se aporta solamente en calidad de información para el lector y no forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha procedido con gran esmero al compilar las referencias, no puede excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u omisiones, y la OEP se exime de toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patente citados en la descripción
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Claims (19)

1. Compuesto de fórmula (I):
198
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN o -H;
Q es:
199
o
200
R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -C(O)-;
J es N(H)- u -O-;
A es -C(O)- o -CH_{2}-;
R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -fenio, -nalftilo, -(C_{14})arilo, -heteroarilo (de 5 a 10 miembros),
-heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), siendo cada uno de los mismos insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5};
R_{5} es -halo, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alcoxi u -OC(halo)_{3};
a y b son independientemente 0, 1 o 2; y
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde A es -C(O)- y R_{1} es -NO_{2} y preferiblemente donde R_{2} es -fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde al menos uno de los miembros del grupo que consta de R_{3} y R_{4} es -C(O)-.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde a es 0 y b es 0, o a es 0 y b es 1, o a es 1 y b es 0, o a es 1 y b es 2, o a es 2 y b es 1, o a es 2 y b es 2.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
6. El compuesto de la reivindicación 5, donde A es -C(O)- y J es N; R_{3} y R_{4} son cada uno -CH_{2}-; a es 0; y b es 1.
7. El compuesto de la reivindicación 6, donde al menos aproximadamente un 90% molar, y preferiblemente al menos aproximadamente un 95% molar del compuesto está en la forma (S) o en la forma (R).
8. Compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula:
201
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde al menos aproximadamente un 90% molar, y con preferencia al menos aproximadamente un 95% molar del compuesto está en la forma (S) o en la forma (R).
10. Composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor en un animal.
12. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno adictivo en un animal.
13. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Parkinson en un animal.
14. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad en un animal.
15. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para tratar la esquizofrenia en un animal.
16. Método in vitro para inhibir una función de receptor en una célula, seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de una función de receptor mGluR5 o una función de receptor mGluR1, comprendiendo dicho método el paso de poner a una célula capaz de expresar el receptor seleccionado en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente con una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.
17. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para inhibir en una célula una función de receptor seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de una función de receptor mGluR5 o una función de receptor mGluR1.
18. El método para preparar una composición, comprendiendo el método el paso de mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Kit que comprende un envase que contiene una composición de la reivindicación 10.
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