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ES2322907T3 - Piperazinas utiles para el tratamiento de dolor. - Google Patents

Piperazinas utiles para el tratamiento de dolor. Download PDF

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ES2322907T3
ES2322907T3 ES04814866T ES04814866T ES2322907T3 ES 2322907 T3 ES2322907 T3 ES 2322907T3 ES 04814866 T ES04814866 T ES 04814866T ES 04814866 T ES04814866 T ES 04814866T ES 2322907 T3 ES2322907 T3 ES 2322907T3
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alkyl
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ES04814866T
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Qun Sun
Laykea Tafesse
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Euro Celtique SA
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Ar1 es **(Ver fórmula)** Ar2 es **(Ver fórmula)** R1 es -H, -halo, -CH3, -CN, -NO2, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN, o -NO2; (b) -(C1-C10)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(C8-C14)tri-cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -(C8-C14)bicicloalquenil, -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R6; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN, o -NO2; (b) -(C1-C10)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(C8-C14)trici-cloalquil, -(C5-C10)cicloalquenil, -(C8-C14)bicicloalquenil, (C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuerpos) heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R6; R4 es -H, -CN, -C(O)O(C1-C4)alquil, O -C(O)NH((C1-C4)alquil); cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(C1-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -halo, -N3, -NO2, -N (R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada R6 es independientemente -(C1-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8) cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, N (R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(C1-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8) cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo); cada R8 es independientemente -(C1-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8) cicloalquenil, -fenilo, -(3 a 5 cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N (R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; m es un número entero en un rango desde 0 a 2; n es un número entero en un rango desde 0 a 3; p es un número entero en un rango desde 0 a 2; q es un número entero en un rango desde 0 a 6; r es un número entero en un rango desde 0 a 5; y s es un número entero en un rango desde 0 a 4.

Description

Piperazinas útiles para el tratamiento de dolor.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y métodos para tratar o prevenir una Condición tal como dolor que comprende la administración a un animal que necesite del mismo una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.
2. Antecedentes de la invención
El dolor es el síntoma más común por el cual pacientes solicitan asesoría médica y tratamiento. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es generalmente auto limitado, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más y puede producir cambios significativos en la personalidad, estilo de vida, habilidad de funcionamiento y estilo de vida global del paciente (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)).
Además, el dolor crónico puede clasificarse ya sea como nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo incluye dolor por daño de tejido y dolor inflamatorio tal como aquel asociado con artritis. El dolor neuropático es causado por daño al sistema nervioso periférico o central y es mantenido por procesos somato sensoriales injuriosos. Hay una amplia gama de evidencia relacionada con la actividad en ambos Grupo I mGluRs (mGluR1 y mGluR5) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)) y receptores vaniloides (VR1) (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002)) para el proceso de dolor. Inhibir mGluR1 o mGluR5 reduce el dolor, como se demuestra en tratamiento in vivo con anticuerpos selectivos para ya sea mGluR1 o mGluR5, en donde el dolor neuropático en ratas fue atenuado (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9:731-735 (1998)). También se ha demostrado que el derrumbamiento de oligonucleótidos antisense de mGluR1 alivia tanto el dolor neuropático como el dolor inflamatorio (M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73:401-410 (2002)). Pequeñas moléculas antagonistas para dolor atenuado mGluR5 en modelos de animales in vivo se describen en, por ejemplo, K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) y A. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292:115-118 (2000)).
Tradicionalmente, el dolor nociceptivo se ha manejado mediante la administración de analgésicos no opioides, tal como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de magnesio colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id. Además de los tratamientos indicados anteriormente, el dolor neuropático, que puede ser difícil de tratar, también se ha tratado con anti-epilépticos (por ejemplo, gabapentina, carbamazapina, ácido valpróico, topiramato, fenitoína), antagonistas NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometorfano), lidocaina tópica (para neuralgia post-herpética), y anti depresivos tricíclicos (por ejemplo, fluoxetina, sertralina y amitriptilina).
La incontinencia urinaria ("UI") es la urinación incontrolable, generalmente causada por inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga. UI afecta a personas de todas las edades y niveles de salud física, tanto en entornos del área de salud y en la comunidad en su totalidad. Contracciones fisiológicas de la vejiga se producen en gran parte por la estimulación acetilcolina-inducida de receptores muscarínicos post-gangliónicas en los músculos suaves de la vejiga. Tratamientos para UI incluyen la administración de drogas con propiedades vejiga relajantes, las cuales ayudan a controlar la sobre actividad del músculo detrusor de la vejiga. Por ejemplo, anticolinérgicos tales como el bromuro de propantelina y glicopirrolato, y combinaciones de relajantes del músculo suave tal como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o un anticolinérgico, han sido utilizados para tratar UI (Ver, por ejemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R. K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)). Sin embargo, estas drogas no son efectivas en pacientes con contracciones a la vejiga no inhibidas. La administración de medicamentos anticolinérgicos representa la base principal en este tipo de tratamiento.
Sin embargo, ninguno de los tratamientos de drogas comercialmente disponibles para UI ha logrado un éxito total en todas las clases de pacientes UI, ni tampoco se ha logrado el tratamiento sin efectos secundarios adversos significativos. Por ejemplo, somnolencia, sequedad bucal, estreñimiento, visión nublada, dolor de cabeza, taquicardia, y arritmia cardiaca, relacionados con la actividad anticolinérgica de drogas tradicionales anti-UI, pueden ocurrir con frecuencia y afectar negativamente el cumplimiento del paciente. Sin embargo, a pesar de la prevalencia de efectos anticolinérgicos en muchos pacientes, drogas anticolinérgicas son actualmente recetadas a pacientes con UI. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
Alrededor de 1 a 10 personas desarrollan una úlcera. Las úlceras se producen como resultado de un desbalance entre los factores ácido-secretores, también conocidos como "factores agresivos", tales como ácido estomacal, pepsina e infección Helicobacter pylori, y factores protectores de mucosa local, tal como secreción de bicarbonato, mucosa y prostaglandinas
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El tratamiento de úlceras típicamente involucra reducir o inhibir los factores agresivos. Por ejemplo, antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de calcio pueden utilizarse para neutralizar ácidos estomacales. Sin embargo, los antiácidos pueden causar alcalosis, produciendo nausea, dolor de cabeza y debilidad. Los antiácidos también pueden interferir con la absorción de otras drogas hacia el flujo sanguíneo y causar diarrea.
Antagonistas H_{2}, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina, también son utilizados para tratar úlceras. Antagonistas H_{2} promueven la curación de úlceras al reducir el ácido gástrico y la secreción de enzimas digestivas producto de histaminas y otros antagonistas H_{2} en el estómago y duodeno. Sin embargo, los antagonistas H_{2}, pueden causar agrandamiento mamario e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en personas de edad avanzada), dolor de cabeza, mareo, náusea, mialgia, diarrea, sarpullido y fiebre.
Inhibidores H^{+}, K^{+} - ATPase tales como omeprazol y lansoprazol también son utilizados para tratar úlceras. Inhibidores H^{+}, K^{+} - ATPase inhiben la producción de enzimas utilizadas por el estómago para segregar ácidos. Efectos secundarios asociados con inhibidores H^{+}, K^{+} - ATPase incluyen nausea, diarrea, cólico abdominal, dolor de cabeza, mareo, somnolencia, sarpullido en la piel y elevación transitoria de la actividad plasmática de aminotransfe-
rasas.
El sucralfato también es utilizado para tratar úlceras. El sucralfato se adhiere a células epiteliales y se cree que forma una capa protectora en la base de una úlcera para promover su curación. Sin embargo, el sucralfato puede causar estreñimiento, sequedad bucal e interferir en la absorción de otras drogas.
Se utiliza antibióticos cuando el Helicobacter pylori es la causa principal de la úlcera. Con frecuencia, la terapia de antibióticos va aparejada con la administración de compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y citrato de bismuto coloideal. Se cree que los compuestos de bismuto aumentan la secreción de mucosa y HCO_{3}^{-}, inhiben la actividad péptica y actúan como un antibacterial contra H. pylori. Sin embargo, la ingestión de compuestos de bismuto puede producir concentraciones elevadas de plasma de Bi^{+3} y pueden interferir con la absorción de otras drogas.
Análogos de prostaglandina, tal como misoprostal, inhiben la secreción de ácido y estimulan la secreción de mucosa y bicarbonato y también son utilizados para tratar úlceras, especialmente úlceras en pacientes que requieren drogas anti inflamatorias no esteroidales. Sin embargo, dosis orales efectivas de análogos de prostaglandina pueden producir diarrea y dolores abdominales. Asimismo, algunos análogos de prostaglandina son abortivos.
La carbenoxolona, un corticoide mineral, también puede utilizarse para tratar úlceras. La carbenoxolona parece alterar la composición y cantidad de mucosa, aumentando así la barrera mucosa. Sin embargo, la carbenoxolona, puede producir retención de Na^{+} y fluidos, hipertensión, hipocalemia y una deteriorada tolerancia a la glucosa.
Antagonistas colinérgicos muscarínicos tales como pirenzapina y telenzapina también pueden utilizarse para reducir la secreción de ácido y tratar úlceras. Los efectos secundarios de antagonistas colinérgicos muscarínicos pueden incluir sequedad bucal, visión nublada y estreñimiento. The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) and Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9^{th} ed. 1996).
La enfermedad inflamatoria del intestino ("IBD") es un trastorno crónico en donde el intestino se inflama, produciendo con frecuencia dolor abdominal y diarrea. Las dos clases de IBD son la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
La enfermedad de Crohn, la cual puede incluir enteritis regional, ileítis granulomatosa, e ileocolitis, es una inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn se da de igual forma en ambos sexos y es más común en judíos con ancestro europeo occidental. La mayoría de los casos de la enfermedad de Crohn empieza antes de los 30 años y la mayoría empieza entre los 14 y 24 años de edad. La enfermedad generalmente afecta el grosor total de la pared intestinal. Generalmente, la enfermedad afecta la porción inferior del intestino delgado (íleo) y el intestino grueso, pero puede producirse en cualquier parte del tracto digestivo.
Los primeros síntomas de la enfermedad de Crohn son diarrea crónica, dolor por acalambramiento abdominal, fiebre, pérdida de apetito y pérdida de peso. Las complicaciones asociadas con la enfermedad de Crohn incluyen el desarrollo de obstrucciones intestinales, canales de conexión anormales (fístulas) y abscesos. El riesgo de cáncer en el intestino grueso aumenta en las personas con la enfermedad de Crohn. Con frecuencia, la enfermedad de Crohn se asocia con otros trastornos tales como cálculo biliar, absorción inadecuada de nutrientes, amiloidosis, artritis, episcleritis, estomatitis aftosa, eritema nodosa, pioderma gangrenosa, espondilitis anquilosante, sacroileítis, uveitis y colangitis esclerosa primaria. No hay tratamiento conocido para la enfermedad de Crohn.
Retortijones y diarrea, efectos secundarios asociados con la enfermedad de Crohn, pueden ser aliviados con drogas anticolinérgicas, difenoxilato, loperamida, tinte de opio deodorizado o codeína. Generalmente, la droga es administrada en forma oral antes de las comidas.
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Una amplia gama de antibióticos son generalmente administrados para tratar los síntomas de la enfermedad de Crohn. El antibiótico metranidazole es frecuentemente administrado cuando la enfermedad afecta el intestino grueso o causa abscesos y fístulas alrededor del ano. Sin embargo, el uso prolongado de metranidazole puede dañar los nervios, resultando en una sensación de hormigueo en los brazos y piernas. La sulfasalazina y drogas químicamente relacionadas pueden suprimir la inflamación leve, especialmente en el intestino grueso. Sin embargo, estas drogas son menos efectivas en inflamaciones repentinas severas. Corticosteroides, tales como la prednisona, reducen la fiebre y diarrea como también dolor abdominal y sensibilidad. Sin embargo, una terapia prolongada de corticosteroides inevitablemente resulta en serios efectos secundarios tales como niveles altos de azúcar, aumento en el peligro de infección, osteoporosis, retención de líquido, y fragilidad de la piel. Drogas tales como la azatioprina y mercaptopurina pueden comprometer el sistema inmunológico y son frecuentemente efectivos en pacientes con la enfermedad de Crohn que no responden a otras drogas. Sin embargo, estas drogas generalmente necesitan entre 3 a 6 meses antes de producir beneficios y pueden causar serios efectos secundarios tales como alergia, pancreatitis y bajo conteo de células blancas.
Cuando la enfermedad de Crohn causa que el intestino se obstruya o cuando abscesos o fístulas no se curan, puede ser necesaria la cirugía para remover secciones enfermas del intestino. Sin embargo, la cirugía no cura la enfermedad, y la inflamación suele volver cuando el intestino es nuevamente unido. En casi la mitad de los casos, una segunda cirugía es necesaria. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997).
La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica en donde el intestino grueso se inflama y se ulcera, produciendo episodios de diarrea con sangramiento, dolor abdominal y fiebre. La colitis ulcerosa generalmente empieza entre los 15 y 30 años; sin embargo, un pequeño grupo de personas tiene su primer ataque entre los 50 y 70 años. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa nunca afecta el intestino delgado y no afecta el grosor total del intestino. La enfermedad generalmente comienza en el recto y el colon sigmoide y finalmente se extiende parcial o completamente a través del intestino grueso. No se conoce la causa de la colitis ulcerosa. El tratamiento de la colitis ulcerosa está dirigido a controlar la inflamación, aminorar los síntomas y reemplazar los fluidos y nutrientes perdidos.
El síndrome del Intestino irritable ("IBS") es un trastorno de movilidad de todo el tracto gastrointestinal, que causa dolor abdominal, estreñimiento, y/o diarrea. IBS afecta tres veces más a mujeres que a hombres.
Existen dos tipos principales de IBS. El primer tipo, tipo colon espástico, es comúnmente gatillado por comer y generalmente produce estreñimiento y diarrea con dolor. Generalmente aparece mucosa en la deposición. El dolor puede presentarse en ataques de dolor débil constante, generalmente en la parte baja del abdomen. La persona sufriendo de IBS tipo colon espástico puede experimentar hinchazón, gases, nausea, dolor de cabeza, fatiga, depresión, ansiedad y dificultad para concentrarse. El segundo tipo de IBS generalmente produce diarrea sin dolor o estreñimiento. La diarrea puede comenzar repentinamente y con extrema urgencia. Con frecuencia, la diarrea se produce luego de una comida y a veces inmediatamente después de despertarse.
El tratamiento de IBS generalmente involucra modificaciones en la dieta del paciente con IBS. Se recomienda con frecuencia que un paciente con IBS evite porotos, repollo, sorbitol y fructosa. Una dieta baja en grasas y alta en fibras también puede ayudar a algunos pacientes con IBS. La actividad física en forma regular también puede ayudar a mantener el tracto gastrointestinal trabajando en forma correcta. Drogas tales como la propantelina que disminuyen la función del tracto gastrointestinal no son generalmente efectivas para tratar IBS. Drogas antidiarréicas, tales como difenoxilato y loperamida, ayudan con la diarrea. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Ciertos agentes farmacéuticos han sido administrados para tratar adicciones. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.556.838 de Mayer et al. describe el uso de agentes bloqueadores no-tóxicos NMDA co-administrados con una sustancia adictiva para prevenir el desarrollo de tolerancia o síntomas de abstinencia. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.574.052 de Rose et al. describe la co-administración de una sustancia adictiva con un antagonista para bloquear parcialmente los efectos farmacológicos de la sustancia. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.075.341 de Mendelson et al. describe el uso de una mezcla opiato agonista/antagonista para tratar adicciones a la cocaína y opiatos. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.232.934 de Downs describe la administración de 3-fenoxipiridino para tratar la adicción. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.039.680 y 5.198.459 de Imperato et al. describe la utilización de un antagonista de serotonina para tratar una adicción química. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.556.837 de Nestler et. al. describe como se infunden factores de crecimiento BDNF o NT-4 para inhibir o revertir cambios neurológicos adaptativos que se correlacionan con cambios conductuales en un adicto. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.762.925 de Sagan describe implantar células medulares adrenales encapsuladas al sistema central nervioso del animal para inhibir el desarrollo de intolerancia opioide. La Patente de los Estados Unidos Nº 6.204.284 de Beer et al. describe (\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racémico para uso en la prevención o alivio de un síndrome de abstinencia producto de adicción a las drogas y para el tratamiento de dependencias químicas.
Sin tratamiento, la enfermedad de Parkinson evoluciona a un estado akinético rígido en donde los pacientes son incapaces de cuidarse a sí mismos. La muerte ocurre con frecuencia como resultado de complicaciones producto de inmovilidad, incluyendo neumonía aspiratoria o embolia pulmonar. Drogas comúnmente utilizadas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidil. Sin embargo, persiste la necesidad de drogas útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y con un perfil terapéutico mejorado.
La ansiedad es un miedo, aprensión o pánico de peligro inminente comúnmente acompañado de inquietud, tensión, taquicardia y disnea. Actualmente, las benzodiazepinas son los agentes anti-ansiedad más utilizados para trastornos generalizados de ansiedad. Sin embargo, las benzodiazepinas, conllevan el riesgo de producir impedimentos cognitivos and funciones motoras especializadas, particularmente en las personas mayores, lo que puede producir confusión, delirio y caídas con fracturas. Los sedativos también son comúnmente recetados para tratar la ansiedad. Las azapironas, tales como la buspirona, también son utilizadas para tratar la ansiedad moderada. Sin embargo, las azapironas son menos útiles para tratar la ansiedad severa acompañada de ataques de pánico.
La epilepsia es un trastorno caracterizado por la tendencia a tener ataques recurrentes. Ejemplos de drogas para tratar ataques y epilepsia incluyen carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido volpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, \gamma-vinilo GABA, acetazolamida, y felbamato. Sin embargo, drogas anti-ataques, pueden tener efectos secundarios tales como somnolencia; hiperactividad; alucinaciones; inhabilidad para concentrarse; toxicidad del sistema nervioso central y periférico, tales como nistagmus, ataxia, diplopia, y vértigo; hiperplasia gingival; alteración gastrointestinal tal como nausea, vómitos, dolor epigástrico, y anorexia; efectos endocrinos tales como inhibición de la hormona antidiurética, hiperglicemia, glicosuria, osteomalacia; e hipersensibilidad tal como sarpullido escarlatiniforme, sarpullido morbiliforme, síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematosos sistémico, y necrosis hepática; y reacciones hematológicas tales como aplasia de células rojas, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).
Los síntomas de infartos varían dependiendo en la parte del cerebro afectado. Síntomas incluyen pérdida o sensación anormal en un brazo o pierna o un lado del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o pierna o un lado del cuerpo, pérdida parcial de visión o audición, visión doble, mareo, hablar traposo, dificultad para pensar en la palabra correcta o decirla, inhabilidad de reconocer partes del cuerpo, movimiento inusual, pérdida de control de la vejiga, desequilibrio, caídas y desmayos. Los síntomas pueden ser permanentes y pueden asociarse con estado de coma o estupor. Ejemplos de drogas para tratar infartos incluyen anticoagulantes tal como la heparina, drogas que disuelven coágulos tales como estreptokinasa o activador de tejido plasminógeno, y drogas que reducen la hinchazón tales como mannitol o corticosteroides. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997).
El prurito en una sensación desagradable que induce a rascarse. Por lo general, el prurito es tratado por fototerapia con ultravioleta B o PUVA o con agentes terapéuticos tales como naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos y antidepresivos.
Antagonistas selectivos del receptor metabotrópico glutamato 5 ("mGluR5") han demostrado ejercer una actividad analgésica en modelo de animales in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) and A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292(2):115-118 (2000)).
Antagonistas selectivos del receptor mGluR5 también han demostrado ejercer una actividad ansiolítica y anti-depresiva en modelo de animales in vivo (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) and P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
Antagonistas selectivos del receptor mGluR5 también han demostrado ejercer un actividad anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) and P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
El documento WO 98/50344 se refiere a cianoenaminas sustituidas, a composiciones de las mismas y a un método para prepararlas, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y para la gestión del dolor.
El documento WO 03/066595 se refiere a compuestos de piperazina que se pueden usar en la prevención y el tratamiento de ciertas condiciones, entre otras el dolor.
El documento JP 2003192673 se refiere a compuestos de piperazina que se pueden usar en la terapia de condiciones, y que presentan una actividad antagonista para los VR1.
El documento WO 2004/002983 se refiere a compuestos de cianoimino piperazina que se pueden usar en el tratamiento y la prevención de varias condiciones, por ejemplo, el dolor.
Existe, sin embargo, una clara necesidad en el arte de compuestos que sean útiles para tratar o prevenir dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, ataque, una condición prurítica, psicosis, trastorno cognitivo, déficit de memoria, función cerebral restringida, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica ("ALS"), demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómitos, diskinesia o depresión.
La mención de cualquier referencia en la Sección 2 de la presente solicitud no debe considerarse como una admisión de que dicha referencia es arte previo a la presente solicitud.
3. Resumen de la invención
La presente invención comprende compuestos de la fórmula (I):
1
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
Ar_{1} es
2
Ar_{2} es
3
R_{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -CN, -NO_{2}, -OH, -OCH_{3}, -HG_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es independientemente:
(a) -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2};
(b) -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}; o
(c) -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6};
cada R_{3} es independientemente:
(a) -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2};
(b) -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, (C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}; o
(c) -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos) heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6};
cada R_{4} es -H, -CN, -C(O)O(C_{1}-C_{4})alquil, o -C(O)NH((C_{1}-C_{4})alquil;
cada R_{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}-C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o CH_{2}(halo);
cada R_{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}-C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
m es un número entero en un rango desde 0 a 2;
n es un número entero en un rango desde 0 a 3;
p es un número entero en un rango desde 0 a 2;
q es un número entero en un rango desde 0 a 6;
r es un número entero en un rango desde 0 a 5; y
s es un número entero en un rango desde 0 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención comprende además compuestos de la fórmula (II):
4 
\newpage
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
Ar_{1} es
5
Ar_{2} es
500
R_{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -CN, -NO_{2}, -OH, OCH_{3}, NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es independientemente:
(a) -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2};
(b) -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}; o
(c) -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6};
cada R3 es independientemente:
(a) -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2};
(b) -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}; o
(c) -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6};
cada R_{4} -H, -CN, -C(O)O(C_{1}-C_{4})alquil, o -C(O)NH((C_{1}-C_{4})alquil);
cada R_{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}-C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}-C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o CH_{2}(halo);
cada R_{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}-C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos) heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
m es un número entero en un rango desde 0 a 2;
n es un número entero en un rango desde 0 a 4;
p es un número entero en un rango desde 0 a 2;
q es un número entero en un rango desde 0 a 6;
r es un número entero en un rango desde 0 a 5; y
s es un número entero en un rango desde 0 a 4.
Un compuesto de la formula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (un "Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina") es útil para tratar o prevenir dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, un ataque, una condición de prurito, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, Corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómitos, diskinesia, o depresión (cada una siendo una "Condición") en un animal.
La invención también se refiere a composiciones que contienen una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal.
La invención también se refiere a métodos para la preparación de un medicamento para tratar una Condición, que comprende administrar a un animal, que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.
La invención se refiere además a métodos para la preparación de un medicamento para prevenir una Condición, que comprende administrar, a un animal que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.
La invención se refiere aún más a métodos para la preparación de un medicamento para inhibir la función del Receptor Vaniloide 1 ("VR1") en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.
La invención se refiere aún más a métodos para la preparación de un medicamento para inhibir la función mGluR5 en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.
La invención se refiere aún más a métodos para la preparación de un medicamento para inhibir la función del receptor metabotrópico de glutamato 1 ("mGluR1") en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.
La invención se refiere aún más a métodos para preparar una composición comprendiendo el paso de mezclar un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere aún más a un kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.
La presente invención puede entenderse en mayor profundidad a través de la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos, los que tienen por objeto ejemplificar modalidades no-limitantes, de la invención.
4. Descripción detallada de la invención 4.1 Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula (I)
Como se indica anteriormente, la presente invención comprende Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula (I)
6
en donde Ar_{1}, Ar_{2}, R_{3}, X, y m se encuentran definidos más arriba para Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (I).
En una modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, X es O.
En otra modalidad, Ar_{2} es
7
En otra modalidad, Ar_{2} es
8 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{2} es
9
En otra modalidad, Ar_{2} es
10
En otra modalidad, Ar_{2} es
11
En otra modalidad, Ar_{2} es
12
En otra modalidad, Ar2 es
13
En otra modalidad, m es 0.
En otra modalidad, m es 1.
En otra modalidad, m es 2.
En otra modalidad, m es 3.
En otra modalidad, n es 0.
En otra modalidad, n es 1.
En otra modalidad, n es 2.
En otra modalidad, n es 3.
En otra modalidad, p es 0.
En otra modalidad, p es 1.
En otra modalidad, p es 2.
En otra modalidad, o es 0.
En otra modalidad, r es 0.
En otra modalidad, r es 1.
En otra modalidad, r es 2.
En otra modalidad, r es 3.
En otra modalidad, r es 4.
En otra modalidad, r es 5.
En otra modalidad, q es 0.
En otra modalidad, q es 1.
En otra modalidad, q es 2.
En otra modalidad, q es 3.
En otra modalidad, q es 4.
En otra modalidad, q es 5.
En otra modalidad, q es 6.
En otra modalidad, s es 0.
En otra modalidad, s es 1.
En otra modalidad, s es 2.
En otra modalidad, s es 3.
En otra modalidad, s es 4.
En otra modalida, R_{1} es -H.
En otra modalidad, R_{1} es -halo.
En otra modalidad, R_{1} es -Cl.
En otra modalidad, R_{1} es -Br.
En otra modalidad, R_{1} es -I.
En otra modalidad, R_{1} es -F.
En otra modalidad, R_{1} es -CH_{3}.
En otra modalidad, R_{1} es -CN.
En otra modalidad, R_{1} es -NO_{2}.
En otra modalidad, R_{1} es -OH.
En otra modalidad, R_{1} es -OCH_{3}.
En otra modalidad, R_{1} es -NH_{2}.
En otra modalidad, R_{1} es -C(halo)_{3}.
En otra modalidad, R_{1} es -CH(halo)_{2}.
En otra modalidad, R_{1} es -CH_{2}(halo).
En otra modalidad, R_{1} es -CF_{3}.
En otra modalidad, n o p es 1 y R_{2} es -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2}.
En otra modalidad, n o p es 1 y R_{2} es -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}.
En otra modalidad, n o p es 1 y R_{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6}.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2}.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6}.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -(C_{1}-C_{10})alquil.
En otra modalidad, m es 1, R_{3} es (-(C_{1}-C_{10})alquil, y el átomo de carbono al cual el grupo R_{3} se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (R).
En otra modalidad, m es 1, R_{3} es (-(C_{1}-C_{10})alquil, y el átomo de carbono al cual el grupo R_{3} se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (S).
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra modalidad, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual el grupo R_{3} se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (R).
En otra modalidad, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual el grupo R_{3} se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (S).
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -halo.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -Cl.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -Br.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -I.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -F.
En otra modalidad, R_{4} es -H.
En otra modalidad, R_{4} es -CN.
En otra modalidad, R_{4} es -C(O)O((C_{1}-C_{4})alquil.
En otra modalidad, R_{4} es -(C(O)NH((C_{1}-C_{4})alquil).
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo y s es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo y s es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo y s es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
14
y s es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
15
y s es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
16
y r es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
17
y q es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
18
y r es 1.
\newpage
En otra modalidad, Ar_{2}, es
\vskip1.000000\baselineskip
19
y r es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
20
y r es 1.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
21
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
22
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
24
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
25
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
26
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
27
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
28
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está sustituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está sustituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está sustituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
29
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el CF_{3} está sustituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar1 es un grupo piridilo, r es 1, m es 0, Ar2 es
\vskip1.000000\baselineskip
30
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
31
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
32
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
33
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
35
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
36
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
37
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
38
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
39
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
40
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es
41 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es
42 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es
43 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es
44 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, Ar_{2} es
45 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, Ar_{2} es
46
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, Ar_{2} es
47
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, Ar_{2} es
48
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
49
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
50
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
51 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
52 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
53 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
54 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, Ar_{2} es
55 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, Ar_{2} es
56 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, Ar_{2} es
57 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piradizinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piradizinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
61 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
62 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadoazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
63 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
64 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
65 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
66 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
67 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3} y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
71 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
72 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
73 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
74 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
75 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
76 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
77 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3} y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
81 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
82 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
83 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
84 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
85 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
86 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
87 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3} y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
91 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
92 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
93 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
94 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
95 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
96 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
97 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
100
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3} y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
101 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
102 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
103 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
104 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
105 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
106 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
107
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
108
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
109
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
110
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3} y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
111
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
112 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
113 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
114 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
115 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
116 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
117 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
118
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
119
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
120
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4.2 Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula (II)
La presente invención comprende además Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (II)
121
en donde Ar_{1}, Ar_{2}, R_{3}, R_{4} y m son definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (II).
En una modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo bezoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En una modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
122
En otra modalidad, Ar_{2} es
123 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{2} es
124 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{2} es
125 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{2} es
126
En otra modalidad, Ar_{2} es
127
En otra modalidad, Ar_{2} es
128
En otra modalidad, m es 0.
En otra modalidad, m es 1.
En otra modalidad, m es 2.
En otra modalidad, n es 1.
En otra modalidad, n es 2.
En otra modalidad, n es 3.
En otra modalidad, p es 0.
En otra modalidad, p es 1.
En otra modalidad, p es 2.
En otra modalidad, r es 0.
En otra modalidad, r es 1.
En otra modalidad, r es 2.
En otra modalidad, r es 3.
En otra modalidad, r es 4.
En otra modalidad, r es 5.
En otra modalidad, q es 0.
En otra modalidad, q es 1.
En otra modalidad, q es 2.
En otra modalidad, q es 3.
En otra modalidad, q es 4.
En otra modalidad, q es 5.
En otra modalidad, q es 6.
En otra modalidad, s es 0.
En otra modalidad, s es 1.
En otra modalidad, s es 2.
En otra modalidad, s es 3.
En otra modalidad, s es 4.
En otra modalidad, R_{1} es -halo.
En otra modalidad, R_{1} es -Cl.
En otra modalidad, R_{1} es -Br.
En otra modalidad, R_{1} es -I.
En otra modalidad, R_{1} es -F.
En otra modalidad, R_{1} es -CH_{3}.
En otra modalidad, R_{1} es -CN.
En otra modalidad, R_{1} es -NO_{2}.
En otra modalidad, R_{1} es -OH.
En otra modalidad, R_{1} es -OCH_{3}.
En otra modalidad, R_{1} es -C(halo)_{3}.
En otra modalidad, R_{1} es -CH(halo)_{2}.
En otra modalidad, R_{1} es -CH(halo).
En otra modalidad, R_{1} es -CF_{3}.
En otra modalidad, n o p es 1 y R_{2} es -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2}.
En otra modalidad, n o p es 1 y R_{2} es -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}.
En otra modalidad, n o p es 1 y R_{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6}.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2}.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6}.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -(C_{1}-C_{10})alquil.
En otra modalidad, m es 1, R_{3} es (-(C_{1}-C_{10})alquil, y el átomo de carbono al cual el grupo R_{3} se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (R).
En otra modalidad, m es 1, R_{3} es -(C_{1}-C_{10})alquil, y el átomo de carbono al cual el grupo R_{3} se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (S).
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra modalidad, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual el grupo R_{3} se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (R).
\newpage
En otra modalidad, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual el grupo R_{3} se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (S).
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -halo.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -Cl.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -Br.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -I.
En otra modalidad, m es 1 y R_{3} es -F.
En otra modalidad, R_{4} es -H.
En otra modalidad, R_{4} es -CN.
En otra modalidad, R_{4} es -C(O)O(C_{1}-C_{4})alquil.
En otra modalidad, R_{4} es -C(O)NH((C_{1}-C_{4})alquil).
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo y s es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo y s es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo y s es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
129 
\vskip1.000000\baselineskip
y s es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\vskip1.000000\baselineskip
y s es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
y r es 1.
\newpage
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
132
y q es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
133
y r es 1.
En otra modalidad, Ar_{2}, es
\vskip1.000000\baselineskip
134
y r es 1.
En otra modalidad, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
135
y r es 1.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
136
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
137 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
138 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
139 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
140 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
141 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 0, y Ar_{2} es
142 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está sustituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está sustituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está sustituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está sustituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
147 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
148 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
149 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
150 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
151 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
152 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es
157 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es
158 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es
159 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es
160 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es
161 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar_{2} es
162 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
163
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
164
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
165
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
166
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
167
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
168
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
169
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
170
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
171
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar_{2} es
172
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
173
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
174
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
175
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0 y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
176
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
177
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
178 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
179
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
180
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
181
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar_{2} es
182
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
183
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
184
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, Ar_{2} es
185
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3} y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
186
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
187
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
188
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
189 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
190 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
191 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
192 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
193 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
194 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
195
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3} y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
196
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
197
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
198
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
199 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
200 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
201 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
202 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
205
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3} y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
206 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
207 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
208 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
209 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
210
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
211 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
212 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
213
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
214
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
215
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3} y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
216
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
217
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
218 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
219 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
220
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
221
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
222
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
223
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
224
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
225
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3} y Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
226
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
227
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
228
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
229
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
230
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
231 
\newpage
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, y Ar_{2} es
232 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es un -(C_{1}-C_{6})alquil. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo. En otra modalidad, el -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo
fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
234 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -CF_{3}. En otra modalidad, el -CF_{3} está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
En otra modalidad, Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R_{3} es -CH_{3}, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
235 
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{8} es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.
\newpage
4.3 Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula (I) y (II)
Ciertos Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden tener centros asimétricos y por tanto existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos para la preparación de medicamentos para tratamiento que puedan emplearlos o contenerlos.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina tienen un doble enlace al cual se enlaza un grupo R_{4} y un grupo Ar_{2}-NH-, cada uno de los cuales puede ser cis o trans relativo uno con otro. Por consiguiente, la presente invención comprende Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina en donde el grupo R_{4} y el grupo Ar_{2}-NH- son trans relativo uno con otro, y todas las mezclas de los mismos. La Formula (I) y (II) tienen por propósito comprender: (i) Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina en donde el grupo R_{4} y el grupo Ar_{2}-NH- son trans relativo uno con otro, (ii) Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina en donde el grupo R_{4} y el grupo Ar_{2}-NH- son cis relativo uno con otro, y (iii) todas las mezclas de los mismos.
En los Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina cada grupo R_{3} puede adjuntarse a un átomo de carbono del anillo piperazino. En una modalidad, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina tienen sólo un grupo R_{3}, esto es, m=1, y ese grupo R_{3} está adjunto al átomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3} y ese grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO2)(R_{4}).
En otra modalidad, dos grupos R_{3} están adjuntos a un único átomo de carbono del anillo piperazina. En otra modalidad, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo y otro grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto del gupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO2)(R_{4}).
En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene dos grupos R_{3}, esto es, m=2, cada uno adjunto a un átomo de carbono diferente adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene dos grupos R_{3}, cada uno adjunto a un átomo de carbono diferente adyacente al átomo de carbono adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO2)(R_{4}).
En una modalidad, en donde el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un átomo de carbono al cual el grupo R_{3} se encuentra adjunto tiene la configuración (R). En otra modalidad, en donde el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3} un átomo de carbono al cual el grupo R_{3} se encuentra adjunto tiene la configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3} y al menos uno de los átomos de carbono al cual el grupo R_{3} se encuentra adjunto tiene la configuración (R). En otra modalidad, el Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, y al menos uno de los átomos de carbono al cual un grupo R_{3} se encuentra adjunto tiene la configuración (S).
En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R), y R_{3} es -(C_{1}-C_{4})alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} es -CH_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} es -CF_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R), y R_{3} es
-CH_{2}CH_{3}.
En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} es -(C_{1}-C_{4})alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} -CH_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} es -CF_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} -CH_{2}CH_{3}.
En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S), y R_{3} es -(C_{1}-C_{4})alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3} es -CH_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3} es -CF_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S), y R_{3} es
-CH_{2}CH_{3}.
En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3} es -(C_{1}-C_{4})alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3} -CH_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3} es -CF_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R_{3}, un grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3} -CH_{2}CH_{3}.
En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R), y R_{3} es -(C_{1}-C_{4})alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} es -CH_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} es -CF_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R), y R_{3} es
-CH_{2}CH_{3}.
En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} es -(C_{1}-C_{4})alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} -CH_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} es -CF_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R_{3} -CH_{2}CH_{3}.
En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S), y R_{3} es -(C_{1}-C_{4})alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3} es -CH_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3} es -CF_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S), y R_{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3} es -(C_{1}-C_{4})alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3} -CH_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3} es -CF_{3}. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr_{2}) =C(CN)(R_{4}) o al grupo -C(NHAr_{2}) =C(NO_{2})(R_{4}), y el carbono al cual el grupo R_{3} está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R_{3}
-CH_{2}CH_{3}.
Los enlaces representados por una línea 1000 en los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula (I) y Fórmula (II) significan que el grupo R_{4} y el grupo Ar_{2} pueden ser cis relativo uno con otro, trans relativo uno con otro, o una mezcla de los isómeros cis y trans.
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4.4 Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina Ilustrativos
Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina ilustrativos se encuentran listados más abajo en la Tablas 1-7.
Para la estructura química representada, por ejemplo, al principio de cada una de las Tablas 1-7, a es independientemente 0 ó 1. Cuando a = 0, el grupo en la posición "a" es -H. Cuando a = 1, el grupo en la posición "a" (R_{8a}) es otro diferente a -H, esto es, es R_{8}.
TABLA 1 
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236 
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
237
238
239
240
241
242
243
TABLA 2 
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244 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
\vskip1.000000\baselineskip
245
246
247
248
249
250
251
TABLA 3 
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252 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
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253
254
255
256
257
258
259
TABLA 4
260 
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
261
262
263
264
265
266
267
TABLA 5
268
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
269
270
271
272
273
274
275
TABLA 6
276 
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
277
278
279
280
281
282
283
TABLA 7
284 
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
285
286
287
288
289
290
291 
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4.4 Definiciones
De acuerdo al uso otorgado en este documento, los términos utilizados anteriormente tienen el significado:
"-(C_{1}-C_{10})alquil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no- cíclico teniendo de 1 a 10 átomos de carbono. Cadena lineal representativa -(C_{1}-C_{10})alquils incluye -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo, y -n-decilo. Ramificadas representativas -(C_{1}-C_{10})alquils incluye -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -tert-butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2-dimetilhexilo, 1,3-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 1,2-dimetilheptilo, 1,3-dimetilheptilo, y 3,3-dimetil-
heptilo.
"-(C_{1}-C_{6})alquil" siginifica una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no cíclico teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Cadena lineal representativa -(C_{1}-C_{6})alquils incluye -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, y -n-hexilo. Ramificada representativa -(C_{1}-C_{6})alquils incluye -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -tert-butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
"-(C_{2}-C_{10})alquenil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 2 a 10 átomos de carbono incluyendo al menos un doble enlace carbono-carbono. Cadena lineal y ramificada representativa (C_{2}-C_{10})alquenils incluye -vinilo, -allilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metilo-1-butenil, -2-metilo-2-butenil, -2,3-dimetilo-2-butenil, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo y similares.
"-(C_{2}-C_{6})alquenil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluyendo al menos un doble enlace carbono-carbono. Cadena lineal y ramificada representativa (C_{2}-C_{6})alquenils incluye -vinilo, -allilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metilo-1-butenilo, -2-metilo-2-butenilo, -2,3-dimetilo-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo y similares.
"-(C_{2}-C_{10})alquinil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 2 a 10 átomos de carbono e incluyendo al menos un triple enlace carbono-carbono. Cadena lineal o ramificada representativa -(C_{2}-C_{10})alquinils incluye -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metilo-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo -1-heptinilo -2-heptinilo -6-heptinilo -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo y similares.
"-(C_{2}-C_{6})alquinil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluyendo al menos un triple enlace carbono-carbono. Cadena lineal y ramificada (C_{2}-C_{6})alquinils incluye -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metilo-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo y similares.
"-(C_{3}-C_{10})cicloalquil" significa un hidrocarbono cíclico saturado teniendo de 3 a 10 átomos de carbono. (C_{3}-C_{10})cicloalquils representativos son -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo, y -ciclodecilo.
"-(C_{3}-C_{8})cicloalquil" significa un hidrocarbono cíclico saturado teniendo de 3 a 8 átomos de carbono. (C_{3}-C_{8})cicloalquils representativos incluyen -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, y -ciclooctilo.
"-(C_{8}-C_{14})bicicloalquil" significa un sistema de anillo de hidrocarbono bi-cíclico teniendo de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo alquil cíclico saturado. -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil representativos incluye -indanilo, -1,2,3,4-tetrahidronaftilo, -5,6,7,8-tetrahidronaftilo, -perhidronaftilo y similares.
"-(C_{8}-C_{14})tricicloalquil" significa un sistema de anillo de hidrocarbono tri-cíclico teniendo de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo alquil cíclico saturado. -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil representativos incluye -pirenilo, -1,2,3,4-tetrahidroantracenilo, -perhidroantracenilo -aceantreneilo, -1,2,3,4-tetrahidropenantrenilo, -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenilo, -perhidrofenantrenilo y similares.
"-(C_{5}-C_{10})cicloalquenil" significa un hidrocarbono cíclico no-aromático con al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 10 átomos de carbono. (C_{5}-C_{10})cicloalquenils representativos incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -ciclohepta-
trienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo y similares.
"-(C_{5}-C_{8})cicloalquenil" significa un hidrocarbono cíclico no-aromático teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 8 átomos de carbono. (C_{5}-C_{8})cicloalquenils representativos incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -ciclohepta-
trienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo y similares.
"-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil" significa un sistema de anillos de hidrocarbono bi-cíclico teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono en cada anillo y de 8 a 14 átomos de carbono. -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenils representativos incluyen -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1,2,7,8-tetrahidronaftalenilo y similares.
"-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenil" significa un sistema de anillo de hidrocarbono tri-cíclico teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono en cada anillo y de 8 a 14 átomos de carbono. -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenils representativos incluyen -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, -acenaftalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo y similares.
"-(3- a 7-cuerpos)heterociclo" o "-(3- a 7-cuerpos)heterociclo" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3- a 7-cuerpos el cual es ya sea saturado, insaturado no-aromático, o aromático. Un heterociclo de 3- o 4-cuerpos puede contener hasta 3 heteroátomos, un heterociclo de 5-cuerpos puede contener hasta 4 heteroátomos, un heterociclo de 6-cuerpos puede contener hasta 6 heteroátomos, y un heterociclo de 7-cuerpos puede contener hasta 7 heteroátomos. Cada heteroátomo es independientemente seleccionado de nitrógeno, el cual puede ser cuaternizado; oxígeno; y sulfuro, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(3- a 7-cuerpos)heterociclo puede adjuntarse por medio de un átomo de nitrógeno o carbono. -(3- a 7-cuerpos)heterociclos representativos incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"-(3- a 5-cuerpos)heterociclo" o "-(3- a 5-cuerpos)heterociclo" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3- a 5-cuerpos el cual es ya sea saturado, insaturado no aromático, o aromático. Un heterociclo de 3- o 4-cuerpos puede contener hasta 3 heteroátomos, y un heterociclo de 5-cuerpos puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo es independientemente seleccionado de nitrógeno, el cual puede ser cuaternizado; oxígeno; y sulfuro, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(3- a 5-cuerpos)heterociclo puede adjuntarse por medio de un átomo de nitrógeno o carbono. -(3- a 5-cuerpos)heterociclos representativos incluyen furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares.
"-(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo" o "-(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo" significa un anillo heterocíclico bicíclico de 7- a 10-cuerpos el cual es ya sea saturado, insaturado no aromático, o aromático. Un -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo contiene desde 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, los cuales pueden ser cuaternizados; oxígeno; y sulfuro, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo puede adjuntarse por medio de un átomo de nitrógeno o carbono. -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclos representativos incluyen -quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -\beta-carbolinilo y similares.
"-(C_{14})aril" significa una porción carbocíclica aromática de 14-cuerpos tal como -antrilo o -fenantrilo.
"-(5- a 10-cuerpos)heteroaril" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 cuerpos, incluyendo tanto sistemas de anillos mono- y bicíclicos, en donde al menos un átomo de carbono de uno o ambos anillos está substituido con un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y sulfuro. En una modalidad, uno de los anillos de -(5- a 10-cuerpos)heteroaril contiene al menos un átomo de carbono. En otra modalidad, ambos anillos del -(5- a 10-cuerpos)heteroaril contiene al menos un átomo de carbono. -(5- a 10-cuerpos)heteroarils representativos incluyen piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
"-CH_{2}(halo)" significa un grupo metilo en donde uno de los hidrógenos del grupo metilo ha sido reemplazado con un halógeno. Grupos -CH_{2}(halo) representativos incluyen -CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br, y -CH_{2}I.
"-CH(halo)_{2}" significa un grupo metilo en donde dos de los hidrógenos del grupo metilo has sido reemplazados con un halógeno. Grupos -CH(halo)_{2} representativos incluyen -CHF_{2}, -CHCl_{2}, -CHBr_{2}, -CHBrCl, -CHClI, y -CHI_{2}.
"-C(halo)_{3}"significa un grupo metilo en donde cada uno de los hidrógenos ha sido reemplazado con un halógeno. Grupos -C(halo)_{3} representativos incluyen -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, y -CI_{3}.
"-Halógeno" o "-halo" significa -F, -Cl, -Br, o -I.
\newpage
La frase "grupo piridilo" significa
292
en donde R_{1}, R_{2}, y n se definen más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (II).
La frase "grupo pirazinilo"significa,
293
en donde R_{1}, R_{2}, y p están definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (II).
La frase "grupo pirimidinilo" significa
294
en donde R_{1}, R_{2}, y p están definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (II).
La frase "grupo piridazinilo" significa
295
en donde R_{1}, R_{2}, y p están definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (II).
La frase "grupo tiadiazolilo" significa
296
en donde R_{1} está definido más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (II).
La frase "2-(3-cloropiridilo)" significa
297 
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La frase "2-(3-fluoropiridilo)" significa
298 
\vskip1.000000\baselineskip
La frase "2-(3-metilpiridilo)" significa
299 
\vskip1.000000\baselineskip
La frase "2-(3-CF_{3}-piridilo)" significa
300 
\vskip1.000000\baselineskip
La frase "2-(3-CHF_{2}-piridilo)" significa
301
La frase "2-(3-hidroxipiridilo)" significa
302
La frase "2-(3-nitropiridilo)" significa
303
La frase "2-(3-cianopiridilo)" significa
304
La frase "2-(3-bromopiridilo)" significa
305
La frase "2-(3-iodopiridilo)" significa
306
La frase "4-(5-cloropirimidinilo)" significa
307
La frase "4-(5-metilpirimidinilo)" significa
308 
\newpage
La frase "4-(5-fluoropirimidinilo)" significa
309
La frase "2-(3-cloropirazinilo)" significa
310
La frase "2-(3-mitilpirazinilo)" significa
311
La frase "2-(3-fluoropirazinilo)" significa
312 
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La frase "3-(4-cloropiridazinilo)" significa
313 
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La frase "3-(4-metilpiridazinilo)" significa
314
La frase "3-(4-fluoropiridazinilo)" significa
315 
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La frase "5-(4-clorotiadiazolilo)" significa
\vskip1.000000\baselineskip
316 
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La frase "5-(4-metiltiadiazolilo)" significa
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317 
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La frase "5-(4-fluorotiadiazolilo)" significa
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318 
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La frase "grupo benzoimidiazolilo" significa
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319 
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en donde R_{8} y s están definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (II).
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La frase "grupo benzotiazolilo" significa
320
en donde R_{8} y s están definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (II).
La frase "grupo benzooxazolilo" significa
321
en donde R_{8} y s están definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (II).
La frase "anillo piperazina" significa
322
El término "animal", incluye, pero no se encuentra limitado a, una vaca, mono, chimpancé, mandril, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, rata, ratón, conejillo de indias y humano.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable", de acuerdo al uso aquí otorgado, es cualquier sal farmacéuticamente aceptable que se pueda preparar a partir de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina, incluyendo una sal formada de un ácido y un grupo básico funcional, tal como un grupo de nitrógeno, de uno de los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina. Sales ilustrativas incluyen, pero no están limitadas a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, ácido fosfónico, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (esto es, sales 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye una sal preparada a partir de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina teniendo un grupo acídico funcional, tal como un grupo de ácido carboxílico funcional, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a hidróxidos de metales alcali tal como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, hidroxi sustituidos o insustituidos, o trialquilaminas; diciclohexiloamina; tributilo amina; piridino; N-metilo,N-etiloamina; dietiloamina; trietiloamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi- alquil aminas más bajas), tal como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietilo)amina, 2-hidroxi-tert-butiloamine, o tris-(hidroximetilo)metiloamina, N,N-di- alquil más bajo-N-(hidroxi alquil más bajo)-aminas, tal como N,N-dimetilo-N-(2-hidroxietilo)amina, o tri-(2-hidroxietilo)amina; N-metilo-D-glucamina; y amino ácidos tales como arginina, lisina y similares.
La frase "cantidad efectiva", utilizada en conexión con un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina significa una cantidad efectiva para: (a) tratar o prevenir una Condición; o (b) inhibir la función VR1, mGluR1, o mGluR5 en una célula.
La frase "cantidad efectiva", utilizada en conexión con otro agente terapéutico significa una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico del agente terapéutico.
Cuando un primer grupo es "substituido con uno o más" segundos grupos, uno o más átomos de hidrógeno del primer grupo es reemplazado con un número correspondiente de segundos grupos. En una modalidad, cada átomo de carbono de un primer grupo es independientemente sustituido con uno o dos segundos grupos. En otra modalidad, cada átomo de carbono es independientemente sustituido con sólo un segundo grupo.
El término "UI" significa incontinencia urinaria.
El término "IBD" significa enfermedad inflamatoria del intestino.
El termino "IBS" significa síndrome del intestino irritable.
El término "ALS" significa esclerosis amiotrópica lateral.
El término "DMF" significa dimetilformamida.
El término "DIEA" significa di-iso-propiletilo amina.
El término "DIC" significa di-iso-propilcarbodimida.
Las frases "tratamiento de", "tratar" y similares incluyen el alivio o aminoramiento de una Condición o síntoma del mismo.
En una modalidad, tratar incluye inhibir, por ejemplo, disminuyendo la frecuencia global de episodios de una Condición o síntomas del mismo.
Las frases, "prevención de", "prevenir" y similares incluyen evitar el inicio de una Condición o síntoma del mismo.
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4.6 Métodos para Preparar Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden prepararse utilizando síntesis orgánicas convencionales o por medio de los siguientes métodos ilustrativos mostrados en los siguientes esquemas.
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4.6.1 Métodos Para Preparar los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula I
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula (I) pueden obtenerse por medio del siguiente método ilustrativo ilustrado más abajo en el Esquema 1.
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Esquema 1
323
en donde Ar1, Ar2, R3, R4, y m se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (I).
Por ejemplo, una solución DMF de isotiocianato A (2,5 mmol) y nitrilo B se deja reaccionar en presencia de DIEA (2,5 mmol) a una temperatura de alrededor de 25ºC durante alrededor de 16 h para proporcionar una solución DMF de un compuesto de fórmula C. Un compuesto de fórmula D (3 mmol) y DIC (4,5 mmol) es entonces añadido a la solución DMF del compuesto de fórmula C y la solución resultante se permite agitar a una temperatura de alrededor de 25ºC durante alrededor de 16 h. El solvente es entonces removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo es entonces purificado utilizando cromatografía en columna flash (gel de sílice eluido con un gradiente de 5:95 etilacetato:hexano a 20:80 etilacetato:hexano) para proporcionar el Compuesto Ciano(nitro)vinilpiperazina de la Fórmula (I). Típicamente, el Comuesto Ciano(nitro)vinilpiperazina de la fórmula (I) se obtiene como una mezcla del isómero en donde el grupo R_{4} y el grupo Ar_{2}-NH- son cis relativos uno con otro y el isómero en donde el grupo R_{4} y el grupo Ar_{2}-NH son trans relativo uno con otro. Los isómeros individuales cis y trans pueden ser separados utilizandos métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Métodos representativos para separar los isómeros cis y trans incluyen, pero no están limitados, a recristalización y cromatografía en columna.
Si el grupo Ar_{1} del compuesto de fórmula D es substituido con un grupo hidroxilo o amina o -R_{3} es un grupo hidroxilo o amina, el grupo hidroxilo o amina puede ser protegido utilizando un grupo protector adecuado, utilizando métodos conocidos para aquellas personas versadas en el arte, antes de que el compuesto de fórmula D sea reactado con un compuesto de fórmula C. Grupos protectores adecuados incluyen, pero no están limitados a, metil éter, éter metoximetilo, éter metoxitiometilo, éter 2-metoxietoximetilo, éter bis(2-cloroetoxi)etilo, éter tetrahidropiranilo, éter tetrahidrotiopiranilo, éter 4-metoxitetrahidropiranilo, éter metoxitetrahidrotiopiranilo, éter tetrahidrofuranilo, éter tetrahidrotiofuranilo, éter 1-etoxietilo, éter 1-metilo-1-metoxietilo, 2-(fenilselenilo éter), éter tert-butilo, éter allilo, éter benzilo, éter o-nitrobenzilo, éter trifenilmetilo, éter o-naftildifenilmetilo, éter p-metoxidifenilmetilo, 9-(9-fenilo-10-oxo)antrilo éter (tritilona), éter trimetilsililo, éter iso-propildimetilsililo, éter tert-butildimetilsililo, éter tert-butildifenilsililo, éter tribenzilsililo, éter tri-iso-propilsililo, éster formiato, éster acetato, éster tricloroacetato, éster fenoxiacetato, éster iso-butirato, éster pivaloato, éster adamantoato, éster benzoato, éster 2,4,6-trimetilo (mesitoato), metilo carbonato, 2,2,2-triclorocarbonato, allilo carbonato, p-nitrofenilo carbonato, benzilo carbonato, p-nitrobenzilo carbonato, S-benziltiocarbonato, N-fenilcarbamato, éster nitrato, y éster 2,4-dinitrofenilsulfenato (Ver, por ejemplo, T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 17-200 (3d ed, 1999)). Grupos protectores adecuados para una amina incluyen, pero no están limitados a, 1,1-dimetilo-2,2,2-tricloroetilo carbamato, 1-metilo-1-(4-bifeniloilo)etilo carbamato, 2-trimetilsililetilo carbamato, 9- fluorenilmetilo carbamato y tert-butilo carbamato (T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (2d ed. 1991)).
Los isotiocianatos, Ar2NCS (A), se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte (Ver, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure 417, 429, 670, 904, and 930 (4th ed. 1992)).
Los nitrilos (B) se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. El nitrilo (B) en donde R_{4} es -CN se encuentra comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com). Los nitrilos (B) en donde R_{4} es -C(O)O(C_{1}-C_{4})alquil o -C(O)NH((C_{1}-C_{4})alquil) pueden ser obtenidos al reaccionar un alcohol de fórmula R_{9}OH o una amina de fórmula R_{9}NH_{2}, en donde R_{9} es un grupo C_{1}-C_{4} alquil con un haluro cianoacetilo. En una modalidad, el haluro cianoacetilo es cloruro de cianoacetilo (Cl-C(O)CH_{2}CN). Haluros de cianoacetilo pueden obtenerse de ácido cianoacético (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich. Métodos para preparar haluros ácidos a partir de ácidos carboxílicos son conocidos por aquellas personas versadas en el arte y se describen en J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure 437-8 (4th ed. 1992). Por ejemplo, ácidos haluros pueden prepararse reaccionando el ácido carboxílico con cloruro de tionilo, bromuro, o yoduro. Un cloruro ácido también puede prepararse reaccionando un ácido carboxílico con tricloruro fosforoso o tribromuro. Un cloruro ácido también puede prepararse reaccionando el ácido carboxílico con Ph_{3}P en tetracloruro de carbono. Un fluoruro ácido puede obtenerse reaccionando un ácido carboxílico con fluoruro cianúrico.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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El Compuesto de fórmula D puede obtenerse de acuerdo a lo ilustrado en el Esquema 2:
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Esquema 2
324
325
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, m, n, y p se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de de la fórmula (I) y X es un halógeno. En una modalidad, X es bromuro, cloruro, o yoduro.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula E1-E5 (alrededor de 20 mmol) es reaccionado con un compuesto de fórmula F (alrededor de 27,5 mmol) en alrededor de 15 mL de sulfóxido dimetilo en presencia de trietilamina (alrededor de 30 mmol), opcionalmente con calor, durante alrededor de 24 horas para proporcionar un compuesto de fórmula D1-D5. El compuesto de fórmula D1-D5 puede ser aislado de la mezcla de reacción y purificado. En una modalidad, el compuesto de fórmula D1-D5 es purificado utilizando cromatografía en columna o recristalización. Si el compuesto de fórmula F es substituido con un grupo hidroxilo o amina, el grupo hidroxilo o amina puede ser protegido utilizando un grupo protector adecuado, utilizando métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte, antes de ser reaccionado con un compuesto de fórmula E1-E5. Grupos protectores adecuados incluyen, pero no están limitados, a aquellos descritos anteriormente.
Compuestos de fórmula E y F se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. El compuesto de fórmula F en donde m es 0 se encuentra comercialmente disponible en Sigma-Aldrich.
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4.6.2 Métodos para Preparar Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula (II)
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (II) en donde R4 es -H pueden obtenerse por medio del siguiente método ilustrativo ilustrado en el Esquema 3:
326
en donde Ar_{1}, Ar_{2}, R_{3}, R_{4}, y m se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (II).
Por ejemplo, una solución etanol de amina Ar_{2}NH2 (G) (1 mmol) y un compuesto de fórmula H se dejan reaccionar a una temperatura de alrededor de 70ºC durante alrededor de 15 h para proporcionar una solución etanol de un compuesto de fórmula J. Un compuesto de fórmula D (1,2 mmol) es entonces añadido a la solución etanol de un compuesto de fórmula J y la solución resultante se deja recircular durante alrededor de 15 h. El solvente es entonces removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo es entonces purificado utilizando cromatografía en columna (gel de sílice eluido con un gradiente de 20:80 etil acetato:hexano a 50:50 etil acetato:hexano) para proporcionar el Compuesto Ciano(nitro)vinilpiperazina de la Fórmula (I). Típicamente, el Compuesto Ciano(nitro)vinilpiperazina de la fórmula (II) es obtenido como una mezcla del isómero en donde el grupo R_{4} y en grupo Ar_{2}-NH son cis relativo uno con otro y el isómero en donde el grupo R_{4} y el grupo Ar_{2}-NH son trans relativo uno con otro. Los isómeros cis y trans individuales pueden ser separados utilizando métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Métodos representativos para separar los isómeros cis y trans incluye, pero no está limitado a, recristalización y cromatografía en columna.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (II) en donde R_{4} es -CN pueden obtenerse utilizando un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (I) en donde R_{4} es -CN, como se describe anteriormente en los Esquemas 1 y 2, excepto que se utiliza un compuesto de fórmula O_{2}N-CH_{2}-CN en lugar del compuesto de la fórmula B. El compuesto de fórmula O_{2}N-CH_{2}-CN puede obtenerse reaccionando cianuro sódico con bromonitrometano O_{2}N-CH_{2}-Br, (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich), en DMF a 70ºC.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (II) en donde R_{4} es -C(O)O(C_{1}-C_{4})alquil o -C(O)NH((C_{1}-C_{4})alquil) pueden obtenerse utilizando un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (I) en done R_{4} es C(O)O(C_{1}-C_{4})alquil o -C(O)NH((C_{1}-C_{4})alquil), respectivamente, como se describe anteriormente en los Esquemas 1 y 2, excepto que se utiliza un compuesto de fórmula O_{2}N-CH_{2}-C(O)O(C_{1}-C_{4})alquil o -C(O)NH((C_{1}-C_{4})alquil), respectivamente, es utilizado en lugar del compuesto de la fórmula B. El compuesto de fórmula O_{2}N-CH_{2}-C(O)O(C_{1}-C_{4})alquil puede obtenerse reaccionando un haluro de nitroacetilo con un alcohol de R_{9}OH en donde R_{9} es un grupo C_{1}-C_{4} alquil. El compuesto de fórmula O_{2}N-CH_{2}-C(O)(NHC_{1}-C_{4})alquil puede obtenerse reaccionando un haluro de nitroacetilo con una amina de fórmula R_{9}NH_{2} en donde R_{9} es un grupo C_{1}-C_{4} alquil. Haluros de nitroacetilo pueden obtenerse de ácido nitroacético utilizando métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte incluyen, pero no limitado a, los métodos descritos anteriormente para preparar haluro ácido. El ácido nitroacético puede obtenerse hidrolizando metilo nitroacetato (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) utilizando métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte.
Ciertos Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden tener uno o más centros asimétricos y por tanto existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina puede estar en la forma de un isómero o un diastereómero óptico. Por consiguiente, la invención comprende Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina y sus usos como se describe en este documento en la forma de sus isómeros ópticos, diastereómeros, y mezclas de los mismos, incluyendo una mezcla racémica. Isómeros ópticos de los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden obtenerse por técnicas conocidas tal como cromatografía quiral o formación de sales diastereoméricas a partir de un ácido óptimamente activo o base.
Además, uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otro de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina puede ser reemplazado con un isótopo de átomos de hidrógeno, carbono u otro. Tales compuestos, abarcados por la presente invención, son útiles como herramienta de investigación y diagnóstico en estudios de metabolismo farmacocinético y en ensayos.
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4.7 Usos Terapéuticos de los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina
De acuerdo con la invención, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina son administrados a un animal en necesidad de tratamiento o prevención de una Condición.
En una modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina puede utilizarse para tratar o prevenir una condición tratable o prevenible por medio de la inhibición de VR1. Ejemplos de condiciones tratables o prevenibles por medio de la inhibición de VR1 incluyen, pero no están limitados a, dolor, UI, una úlcera, IBD, e IBS.
En otra modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina puede utilizarse para tratar o prevenir una condición tratable o prevenible por medio de la inhibición de mGluR5. Ejemplos de condiciones tratables o prevenibles por la inhibición de mGluR5 incluyen, pero no están limitados a dolor, trastornos adictivos, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, condición prurítica, y psicosis.
En otra modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina puede utilizarse para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible por medio de la inhibición de mGluR1. Ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles por medio de la inhibición de mGluR1 incluyen, pero no están limitados a, dolor, UI, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, un ataque, una condición de prurito, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, Corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómitos, diskinesia, y depresión.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir dolor agudo o crónico. Ejemplos de dolor tratable o prevenible utilizando el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina incluyen, pero no está limitados a, dolor producto de cáncer, dolor de parto, dolor por infartación del miocardio, dolor pancreático, dolor por cólicos, dolor post-operatorio, dolor de cabeza, dolor muscular, dolor artrítico, y dolor asociado con una enfermedad periodóntica, incluyendo gingivitis y periodontitis.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina también pueden utilizarse para tratar o prevenir dolor asociado con inflamación o con una enfermedad inflamatoria en un animal. Dicho dolor puede presentarse en donde haya una inflamación de tejido del cuerpo lo que puede ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir dolor asociado con enfermedades inflamatorias, incluyendo, pero no limitadas a: rechazo de trasplante de órgano, lesión de reoxigenación producto de un trasplante de órgano (ver Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluyendo, pero no limitado a, trasplante de corazón, pulmón, hígado o riñones; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumática, osteoartritis y enfermedades a los huesos asociadas con reabsorción incrementada de la masa ósea; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como ileitis, colitis ulcerosa, síndrome de Barret y enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como asma, síndrome de angustia respiratoria en adultos, y enfermedad de obstrucción de vía respiratoria crónica; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitis, oftalmitis simpática y endoftalmitis; enfermedades crónicas de la encía, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, soriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades de desmielenización crónica del sistema nervioso central, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis amiotrópica lateral y encefalitis viral o auto inmune; enfermedades auto inmunes, incluyendo diabetes mellitus Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, pero no limitadas a catarata diabética, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, nauropatía autonómica, gangrena de los pies, enfermedad coronaria arterial ateroesclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglicémica-hiperosmolar no cetótica, úlcera de los pies, problemas en las articulaciones, y complicación en la piel o mucosa (tal como una infección, un área con espinillas, una infección diabética pura o necróbiosis lipídica); vasculitis inmunocompleja y lupus eritematosa sistémica (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tal como cardiomiopatía, enfermedad isquémica del corazón hipercolesterolemia y ateroesclerosis; como también otras enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo preclamsia, falla crónica del hígado, trauma cerebral y de la médula espinal, y cáncer. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina también pueden utilizarse para tratar o prevenir dolor asociado con una enfermedad inflamatoria que pueda, por ejemplo, ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por shock gram-positivo o gram shock negativo, shock hemorrágico o anafiláctico, o shock producto de quimioterapia para cáncer en respuesta de citoquinas pro-inflamatorias, por ejemplo, shock asociado con citoquinas pro-inflamatorias. Tal shock puede ser inducido, por ejemplo, un agente quimioterapéutico administrado como tratamiento para el cáncer.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir UI. Ejemplos de UI tratables o prevenibles utilizando Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina incluyen, pero no están limitados a, incontinencia impulsiva, incontinencia por estrés, incontinencia desbordante, incontinencia neurogénica e incontinencia total.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir una úlcera. Ejemplos de úlceras tratables o prevenibles utilizando Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina incluyen, pero no están limitados a, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera marginal, úlcera al esófago o úlcera producto de estrés.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir IBD, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir IBS. Ejemplos de IBS tratables o prevenibles utilizando Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina incluyen, pero no están limitados a, colon espástico tipo IBS y estreñimiento predominante IBS.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir un trastorno adictivo, incluyendo pero no limitado a, un trastorno alimenticio, un trastorno de control de impulso, un trastorno relacionado con el alcohol, un trastorno relacionado con la nicotina, un trastorno relacionado con anfetaminas, trastorno relacionado con cannabis, un trastorno relacionado con cocaína, un trastorno relacionado con alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes y un trastorno relacionado con opioides, todos los cuales se encuentran sub-clasificados más abajo.
Trastornos alimenticios incluyen, pero no están limitados a Bulimia Nerviosa, Tipo No-Purgativa; Bulimia Nerviosa, Tipo Purgativa; Anorexia; y trastornos Alimenticios de otra forma no especificados (NOS).
Trastornos de control de impulso incluyen, pero no están limitados a Trastorno Explosivo Intermitente, Cleptomanía, Piromanía, apostador impulsivo, Tricotilomanía, y Trastornos de Impulso de Control de otra forma no especificados (NOS).
Trastornos relacionados con el alcohol incluyen, pero no están limitados a, Trastorno Sicótico Inducido por el Alcohol con delirios, Abuso de Alcohol, Intoxicación por Alcohol, Abstinencia de Alcohol, Delirio por Intoxicación con Alcohol, Delirio por Abstinencia de Alcohol, Demencia Persistente Inducida por Alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por el Alcohol, Dependencia al Alcohol, trastornos Anímicos Inducidos por el Alcohol, trastornos Sicóticos con alucinaciones Inducidas por Alcohol, trastornos de Ansiedad Inducidos por el Alcohol, Disfunción Sexual Inducida por el Alcohol, trastornos del Dormir Inducidos por el Alcohol y trastornos Inducidos por Alcohol de otra forma no especificados (NOS).
Trastornos relacionados con Nicotina incluyen, pero no están limitados a, Nicotina Dependencia, Abstinencia de Nicotina, y trastornos relacionados con Nicotina de otra forma no especificados (NOS).
Trastornos relacionados con Anfetaminas incluyen, pero no están limitados a Anfetamina Dependencia, Abuso de Anfetaminas, Intoxicación por Anfetaminas, Abstinencia de Anfetaminas, Delirio de Intoxicación por Anfetaminas, Trastorno Sicótico con delirio Inducido por Anfetaminas, trastorno Psicótico con alucinaciones Inducido por Anfetaminas, trastorno Anímico Inducido por Anfetaminas, Trastorno de Ansiedad Inducido por anfetaminas, Disfunción Sexual Inducida por anfetaminas, trastorno del Dormir Inducido por Anfetaminas, y otros trastornos Relacionados con Anfetaminas de otra no especificados (NOS).
Trastornos relacionados con Canabis incluyen, pero no están limitados a, Cannabis Dependencia, Abuso de Canabis, Intoxicación por Cannabis, Intoxicación con Delirio por Cannabis, Trastorno Ppsicótico con Delirios producto de Cannabis, trastornos Psicóticos con alucinaciones Inducidas por Cannabis, trastorno de Ansiedad Inducido por Cannabis, y trastornos Relacionados con Cannabis de otra forma no especificados (NOS).
Trastornos relacionados con cocaína incluyen, pero no están limitados a, cocaína Dependencia, Abuso de cocaína, Intoxicación por cocaína, Abstinencia de cocaína, Delirio de Intoxicación por cocaína, trastorno Psicótico con Delirios Inducidos por cocaína, trastornos Psicóticos con alucinaciones Inducidas por cocaína, trastornos Anímicos Inducidos por cocaína, trastorno de Ansiedad Inducido por cocaína, Disfunción Sexual Inducida por cocaína, trastorno del Dormir Inducido por cocaína, y trastornos Relacionados con cocaína de otra forma no especificados (NOS).
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Trastornos relacionados con alucinógenos incluyen, pero no están limitados a, Alucinógeno Dependencia, Abuso de Alucinógeno, Intoxicación por Alucinógeno, Abstinencia de Alucinógeno, Delirio de Intoxicación por Alucinógeno, trastornos de Percepción Persistente por Alucinógeno (Flashbacks), trastorno Psicótico con delirios Inducido por Alucinógeno, trastorno Psicótico con alucinaciones Inducidos por Alucinógeno, trastorno Anímico Inducido por Alucinógeno, trastorno de Ansiedad Inducido por Alucinógeno, Disfunción Sexual Inducida por Alucinógeno, Trastorno del Dormir Inducido por Alucinógeno, y otros trastornos Relacionados con Alucinógeno de otra forma no especificados (NOS).
Trastornos relacionados con Inhalantes incluyen, pero no están limitados a, Dependencia de Inhalantes, Abuso de Inhalante, Intoxicación por Inhalante, Delirio de Intoxicación por Inhalante, trastorno Psicótico con Delirios Inducidos por Inhalantes, trastorno Psicótico con alucinaciones Inducidos por Inhalantes, trastorno de Ansiedad Inducido por Inhalantes, y trastornos Relacionados con Inhalantes de otra forma no especificados (NOS).
Trastornos relacionados con opioides incluyen, pero no están limitados a, Dependencia Opioide, Abuso de Opioide, Abstinencia de Opioide, Intoxicación por Opioide, Delirio de Intoxicación por Opioides, trastorno Psicótico con delirios Inducido por Opioides, trastorno Psicótico con alucinaciones Inducido por Opioides, trastorno de Ansiedad Inducido por Opioides, y otros trastornos de otra forma no especificados (NOS).
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo y los síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, incluyendo pero no limitado a, bradikinesia, rigidez muscular, temblores de descanso y alteración de balance postural.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir ansiedad generalizada o severa y los síntomas asociados con la ansiedad, incluyendo, pero no limitado a, agitación, tensión, taquicardia, dispnea; depresión, incluyendo depresión "neurótica" crónica; trastorno de pánico; agorafobia y otras fobias específicas; trastornos alimenticios; y trastornos de la personalidad.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir epilepsia, incluyendo pero no limitado a epilepsia parcial, epilepsia generalizada, y los síntomas asociados con epilepsia, incluyendo, pero no limitados a, ataques simples parciales, ataques jacksonianos, ataques parciales complejos (sicomotor), ataques convulsivos (grand mal o ataque tónicó-clónico), ataques petit mal (ausencia), y estado epiléptico.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir infartos, incluyendo, pero no limitado a infartos isquémicos e infartos hemorrágicos.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir un ataque, incluyendo, pero no limitado a, espasmos infantiles, ataques febriles y ataques epilépticos.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir una condición prurítica, incluyendo, pero no limitada a, prurito producto de piel seca, costritas, dermatitis, herpetiformis, dermatitis atópica, pruritus vulvae et ani, milaria, mordedura de insectos, pediculosis, dermatitis por contacto, reacciones por drogas, urticaria, erupciones urticariales del embarazo, soriasis, lichen planus, lichen simplex chronicus, dermatitis exfoliante, foliculitis, penfigoide bullosa, o dermatitis causada por el contacto con fibra de vidrio.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir psicosis, incluyendo pero no limitada a, esquizofrenia, incluyendo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia hebefrénica o desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia del subtipo negativo o déficit, y esquizofrenia no-deficitaria; un trastorno de delirio, incluyendo trastorno de subtipo erotomático ilusorio, trastorno de subtipo ostentoso ilusorio, trastorno del subtipo celoso ilusorio, trastorno de subtipo delirio de persecución, y trastorno del subtipo de delirio somático; y psicosis breve.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir un trastorno cognitivo, incluyendo pero no limitado a delirio y demencia tal como demencia multi-infartante, demencia pugilística, demencia causada por SIDA, y demencia causada por Alzheimer.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir un déficit de memoria, incluyendo pero no limitado a amnesia disociada y disociación fugaz.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir funciones cerebrales restringidas, incluyendo, pero no limitado a, aquella causada por cirugía o trasplante de órgano, suministro restringido de sangre al cerebro, lesión a la médula espinal, lesión en la cabeza, hipoxia, paro cardiaco o hipoglicemia.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir Corea de Huntington.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir ALS.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir retinopatía, incluyendo pero no limitado a, retinopatía arteriosclerótica, retinopatía diabética arteriosclerótica, retinopatía hipertensa, retinopatía no-proliferante y retinopatía proliferante.
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Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir un espasmo muscular.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir una migraña incluyendo, pero no limitado a, migraña sin aura ("migraña común"), migraña con aura ("migraña clásica"), migraña sin dolor de cabeza, migraña basilar, migraña familial hemiplégica, infartación migrañosa, y migraña con aura prolongada.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir vómitos, incluyendo pero no limitado a, vómito producto de nausea, vómito seco (arcadas) y regurgitación.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir diskinesia, incluyendo pero no limitado a, diskinesia tardía y diskinesia biliar.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir depresión, incluyendo pero no limitada a depresión grave y trastorno bi-polar.
Sin desear estar limitados por la teoría, los Solicitantes creen que los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina son antagonistas para VR1.
La invención también se refiere a métodos para la preparación de medicamentos para inhibir la función VR1 en una célula lo que comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina para inhibir la función VR1 en la célula. Este método puede utilizarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células capaces de expresar VR1 y, por consiguiente, útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir dolor, UI, una úlcera, IBD, o IBS. El método también es útil para inhibir la función VR1 en una célula in vivo, en un animal (por ejemplo, un humano), contactando una célula en un animal con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina. El método es útil para tratar o prevenir dolor en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir UI en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir una úlcera en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir IBD en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir IBS en un animal que necesite del mismo.
Ejemplos de células capaces de expresar VR1 incluyen, pero no están limitados a, células neuronales, cerebrales, riñones, urotélicas, y tejido de vejiga. Métodos para estudiar células que expresen VR1 son conocidos en el arte.
Sin desear estar limitados por la teoría, los Solicitantes creen que los Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina son antagonistas para mGluR5.
La invención se refiere adicionalmente a métodos para la preparación de medicamentos para inhibir la función mGluR5 en una célula lo que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina para inhibir la función mGluR5 en la célula. Este método puede utilizarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células capaces de expresar mGluR5 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir dolor, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, una condición de prurito, o psicosis. El método también es útil para inhibir la función mGluR5 en una célula in vivo, en un animal (por ejemplo, un humano), contactando una célula en un animal con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina para inhibir la función mGluR5 en la célula. El método es útil para tratar o prevenir dolor en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar un trastorno adictivo en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir parkinsonismo en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir ansiedad en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir una condición de prurito en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir psicosis en un animal que necesite del mismo.
Ejemplos de células capaces de expresar mGluR5 son las células neuronales y gliales del sistema nervioso central, particularmente el cerebro, especialmente en el núcleo acumbente. Métodos para estudiar células que expresen mGluR5 son conocidos en el arte.
Sin desear estar limitados por la teoría, Los solicitantes creen que los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina son antagonistas para mGluR1.
La invención también se refiere a métodos para la preparación de medicamento para inhibir la función mGluR1 en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina a fin de inhibir la función mGluR1 en la célula. Este método puede utilizarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células capaces de expresar mGluR1 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos para tratar o prevenir dolor, UI, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, un ataque, una condición de prurito, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, Corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómitos, diskinesia, o depresión. El método también es útil para inhibir la función mGluR1 en una célula in vivo, en un animal (por ejemplo, un humano), contactando una célula en un animal con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina. El método es útil para tratar o prevenir dolor en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir UI en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir parkinsonismo en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir ansiedad en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir epilepsia en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir un infarto en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir un ataque en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir una condición de prurito en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir psicosis en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir un trastorno cognitivo en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir un déficit de memoria en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir función cerebral restringida en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir Corea de Huntington en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir ALS en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir demencia en una animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir retinopatía en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir un espasmo muscular en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir una migraña en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir vómitos en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir diskinesia en un animal que necesite del mismo. El método es útil para tratar o prevenir depresión en un animal que necesite del mismo.
Ejemplos de células capaces de expresar mGluR1 incluyen, pero no están limitados a, células neuronales del cerebelo Purkinje, cuerpos de células Purkinje (punteado), células de la médula espinal(es) del cerebelo; neuronas y células neurófilas de bulbo olfatorio glomerulo; células de la capa superficial del cortex cerebral; células del hipocampo; células del tálamo; células coliculos superiores; y células del núcleo de la médula espinal trigleminal. Métodos para estudiar células que expresen mGluR1 son conocidos en el arte.
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4.8 Administración terapéutica/profiláctica y composiciones de la invención
Debido a su actividad, los Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y humana. Tal como se describe anteriormente, los Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina son útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal que necesite del mismo.
Al ser administrado a un animal, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden administrarse como un componente de una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, las cuales comprenden un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina, pueden administrarse oralmente. Los Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina de la invención también pueden administrarse por medio de cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolus, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal, y mucosa intestinal, etc.) y puede administrarse en conjunto con otro agente terapéutico activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de entrega, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y pueden utilizarse para administrar el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.
Métodos de administración incluyen, pero no están limitados a intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal, rectal, por inhalación, o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos o piel. El modo de administración se deja a criterio del facultativo. En la mayoría de las instancias, la administración resultará en la liberación de los Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina al sistema sanguíneo.
En modalidades específicas, puede ser deseable administrar los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina localmente. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no por limitación, por infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, conjuntamente con un vendaje dispuesto en la herida después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, dicho implante siendo de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas de silastic, o fibras.
En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina al sistema nervioso central o tracto gastrointestinal a través de cualquier vía adecuada, incluyendo inyección intraventricular, intratecal, y epidural, y enema. La inyección intraventricular puede facilitarse a través de un catéter intraventricular, por ejemplo, adjuntado a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya.
También se puede emplear la administración pulmonar, por ejemplo, por medio del uso de un inhalador o nebulizador, y formulación con un agente aerolizante, o vía perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas modalidades, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden formularse como supositorios, con ligantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos.
En otra modalidad, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden entregarse en una vesícula, en particular una liposoma (ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990) and Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)).
En aún otra modalidad, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden entregarse bajo un sistema de entrega controlada o sistema de entrega sostenida (ver, por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Otros sistemas de entrega controlada y sostenida discutida en la publicación de Langer, Science 249:1527-1533 (1990) pueden utilizarse. En una modalidad, se puede utilizar un bombín (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); and Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, se pueden usar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); and Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En aún otra modalidad, un sistema controlado o sostenido puede colocarse cerca de un objetivo de los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina, por ejemplo, la columna vertebral, cerebro o tracto gastrointestinal, de forma tal que sólo se requiere de una fracción de la dosis sistémica.
En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un excipiente. Tal excipiente farmacéutico puede ser un líquido tal como agua o un aceite, incluyeno aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de maní/cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El excipiente farmacéutico puede ser salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco,, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se puede utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una modalidad, el excipiente farmacéuticamente aceptable se encuentra esteril cuando se administra a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina es administrado intravenosamente. Soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol también pueden emplearse como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Excipientes farmacéuticos adecuados también incluyen almidó, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La presente composición, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humidificantes o emulsificantes, o agentes búferes de pH.
Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, píldoras, pelets, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, sprays, suspensiones, o cualquier otra forma de uso adecuado. En una modalidad, la composición se encuentra en la forma de una cápsula (ver por ejemplo, Patente de los Estados Unidos Nº 5.698.155). Otros ejemplos de excipientes farmacéuticamente adecuados se encuentran descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995), incorporado por referencia a este documento.
En una modalidad, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina se encuentran formulados de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición adaptada para administración oral en seres humanos. Composiciones para entrega oral pueden presentarse, por ejemplo, en forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires. Composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes endulzantes tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes savorizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes preservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable al paladar. Más aún, al encontrarse en forma de tableta o píldora, la composición puede estar recubierta para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de tal manera una acción sostenida durante un período prolongado de tiempo. Membranas permeables selectivas envolviendo el compuesto activo de liberación osmótica también son adecuadas para composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, fluido del entorno envolviendo la cápsula es incrustado por el compuesto de liberación, el que se hincha para desplazar el agente o agentes a través de una apertura. Estas plataformas pueden proporcionar un perfil de liberación esencialmente de orden cero al contrario de los perfiles instantáneos de formulaciones de liberación inmediata. Un material de liberación retardada tal como glicerol monoestearato o glicerol estearato también puede utilizarse. Composiciones orales también pueden incluir excipientes estándares tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico.
En otra modalidad, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden formularse para administración intravenosa. Típicamente, composiciones para administración oral comprenden un búfer isotónico acuoso. De ser necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Composiciones para administración intravenosa pueden opcionalmente incluir un anestésico local tal como lignocaina para aminorar el dolor en el lugar de la inyección. Generalmente, los ingredientes son proporcionados ya sea separadamente o mezclados en dosis unitarias, por ejemplo, como un polvo seco liofilizado o concentrado libre de agua en un contenedor herméticamente sellado tal como una ampolla o sachette indicando la cantidad de agente activo. Donde los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina deban ser administrados por infusión, éstos pueden ser dispensados, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga agua o una solución salina farmacéuticamente estéril de grado farmacéutico. Donde los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina deban ser administración por inyección, una ampolla de agua esterilizada para inyección o salina puede proporcionarse a fin de que los ingredientes puedan mezclarse antes de ser administrados.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden ser administrados por medio de liberación controlada o liberación sostenida o por mecanismos de entrega conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Ejemplos incluyen, pero no se limitan, a aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nºs: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566, cada uno de los cuales se encuentra incorporado a este documento por referencia. Tales formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar liberación controlada o sostenida de uno o más agentes activos utilizando, por ejemplo, celulosa hidropropilometilo, otras matrices polímeras, gels, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar la liberación deseada en proporciones variables. Formulaciones adecuadas de liberación controlada o sostenida conocidas por aquellas personas versadas en el arte, incluyendo aquellas descritas en este documento, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. En consecuencia, la invención abarca dosis unitarias adecuadas para administración oral, tal como, pero no limitado a, tabletas, cápsulas y cápsulas blandas, adaptados para liberación controlada o sostenida.
Composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida pueden tener un objetivo común de mejorar la terapia de droga sobre aquella lograda por las contrapartes no-controladas o no-sostenidas. En una modalidad, una composición de liberación controlada o sostenida comprenda una cantidad mínima de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina para tratar o prevenir la Condición o síntoma del mismo en el mínimo de tiempo. Las ventajas de composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen actividad prolongada de la droga, disminución en la frecuencia de la dosis, y un mayor cumplimiento del paciente. Asimismo, composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar favorablemente el tiempo de partida de la acción u otras características, tales como niveles de sangre del Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina, y de tal forma reducir la ocurrencia de efectos secundarios adversos.
Composiciones de liberación controlada o sostenida pueden, en principio, liberar una cantidad de Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina que inmediatamente produzca el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y gradual y continuamente liberar otras cantidades de Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina a fin de mantener este nivel de efectividad terapéutica o profiláctica durante un período de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante de Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina en el cuerpo, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina puede liberarse de su forma de dosis a una velocidad que reemplace la cantidad de Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina siendo metabolizado y excretado del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones, incluyendo, pero no limitadas a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
La cantidad de Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina efectivo para el tratamiento o prevención de una condición puede determinarse por técnicas clínicas estándares. Asimismo, ensayos in vitro o in vivo pueden emplearse opcionalmente a fin de ayudar a identificar los rangos óptimos de dosis. La dosis precisa a ser empleada también dependerá en la vía de administración, y la seriedad de la Condición y puede decidirse de acuerdo al criterio de un médico y/o la circunstancia de cada animal. Sin embargo, cantidades adecuadas efectivas de dosis, varían entre alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal a alrededor de 2500 mg/kg de peso corporal, aunque típicamente son de 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una modalidad, la cantidad efectiva de dosis varía entre alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina, en otra modalidad, alrededor de 0,02 mg/kg de peso corporal a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal, y en otra modalidad, alrededor de 0,025 mg/kg de peso corporal a alrededor de 20 mg/kg de peso corporal. En una modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 24 horas hasta que la Condición es controlada. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 12 horas hasta que la Condición es controlada. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 8 horas hasta que la Condición es controlada. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 6 horas hasta que la Condición es controlada. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 4 horas hasta que la Condición es controlada. La cantidad de dosis efectiva descrita en este documento se refiere a la cantidad total administrada; esto es, si más de un Compuesto de Nitro(ciano)vinilpiperazina es administrado, las cantidades de dosis efectivas corresponden a la cantidad total administrada.
En donde una célula capaz de expresar VR1, mGluR5 o mGluR1 es contactada con un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina in vitro, la cantidad efectiva para inhibir la función receptora VR1, mGluR5 o mGluR1 en una célula variará típicamente entre alrededor de 0,01 \mug/L a alrededor de 5 mg/L, en una modalidad, desde alrededor de 0,01 \mug/L a alrededor de 2,5 mg/L, en otra modalidad, desde alrededor de 0,01 \mug/L a alrededor de 0,5 mg/L, y en otra modalidad, desde alrededor de 0,01 \mug/L a alrededor de 0,25 mg/L de una solución o suspensión de un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el volumen de solución o suspensión que comprende el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina es de alrededor de 0,01 \muL a alrededor de 1 mL. En otra modalidad, el volumen de solución o suspensión es de alrededor de 200 \muL.
En donde una célula capaz de expresar VR1, mGluR5, o mGluR1 es contactada con un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina in vivo, la cantidad efectiva para inhibir la función receptora en una célula variará típicamente entre alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal a alrededor de 2500 mg/kg de peso corporal, aunque típicamente varía desde alrededor de 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una modalidad, la cantidad de dosis efectiva varía entre alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina, en otra modalidad, alrededor de 0,02 mg/kg de peso corporal a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal, y en otra modalidad, alrededor de 0,025 mg/kg de peso corporal a alrededor de 20 mg/kg de peso corporal. En una modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 24 horas. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 12 horas. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 8 horas. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 6 horas. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 4 horas.
Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden ser analizados in vitro o in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de utilizarse en humanos. Sistemas de modelo de animales pueden utilizarse para demostrar seguridad y eficacia.
Los métodos presentes para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una Condición en un animal que necesite del mismo puede comprender, además, la administración al animal siendo tratado un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina, otro agente terapéutico. En una modalidad, el otro agente terapéutico es administrado en una cantidad efectiva.
Los métodos presentes para la preparación de un medicamento para inhibir la función VR1 en una célula capaz de expresar VR1 pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico.
Los métodos presentes para la preparación de un medicamento para inhibir la función mGluR5 en una célula capaz de expresar mGluR5 pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico.
Los métodos presentes para la preparación de un medicamento para inhibir la función mGluR1 en una célula capaz de expresar mGluR1 pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico.
Cantidades efectivas de otros agentes terapéuticos son conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Sin embargo, está dentro del ámbito de la persona versada, determinar la variación de la cantidad efectiva óptima del otro agente terapéutico. En una modalidad de la invención, cuando otro agente terapéutico es administrado a un animal, la cantidad efectiva mínima del Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina es menor de lo que seria la cantidad mínima efectiva de no haberse administrado el otro agente terapéutico. En esta modalidad, sin estar limitado a la teoría, se cree que los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina y el otro agente terapéutico actúan sinergisticamente para tratar o prevenir una Condición.
El otro agente terapéutico puede ser, pero no está limitado a, un agonista opioide, un analgésico no-opioide, un agente anti-inflamatorio no-esteroidal, un agente anti-migraña, un inhibidor Cox-II, un antiemético, un bloqueador \beta-adrenérgico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un bloqueador de canal Ca2+, un agente anticancerígeno, un agente para tratar o prevenir UI, un agente para tratar o prevenir una úlcera, un agente para tratar o prevenir IBD, un agente para tratar o prevenir IBS, un agente para tratar trastornos adictivos, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un agente para tratar epilepsia, un agente para tratar un infarto, un agente para tratar un ataque, un agente para tratar un condición prurítica un agente para tratar psicosis, un agente para tratar Corea de Huntington, un agente para tratar ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar una migraña, un agente para tratar vómitos, un agente para tratar diskinesia o un agente para tratar depresión y mezclas de los mismos.
Ejemplos de agonistas opioides útiles incluyen, pero no están limitados a, alfentanila, aliloprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetilotiambuteno, dioxafetilo butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanilo, heroina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propóxidofeno, sufentanila, tilidina, tramadol, sales farmecéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas modalidades, el agonista opioide es seleccionado de codeina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeina, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
Ejemplos de analgésicos no-opiodies útiles incluye agentes anti-inflamatorios no-esteroidales, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflumico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Otros analgésicos no-opioides adecuados incluyen los siguientes clases químicas, no-limitantes de analgésicos, antipiréticos, y drogas anti-inflamatorias no esteroidales: derivados de ácidos salicílicos, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, magnesio colina trisalicilato, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina; ácidos índole e indene acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco; ácidos antranilícos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenamico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para una descripción más detallada de los NSAIDs, ver Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9^{th} ed. 1996) and Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed., 19th ed. 1995) los cuales se encuentran íntegramente incorporados en este documento por referencia.
Ejemplos de inhibidores Cox-II e inhibidores 5-lipoxigenasa útiles, como también combinaciones de los mismos, están descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.136.839, el cual se encuentra íntegramente incorporado en este documento por referencia. Ejemplos de inhibidores Cox-II incluyen, pero no están limitados a, rofecoxib y celecoxib.
Ejemplos de agentes anti-migraña útiles incluyen, pero no están limitados a, alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetrona, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazine, ketanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano, y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico puede ser un agente antiemético. Ejemplos de agentes antieméticos útiles incluyen, pero no están limitados a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, acetilleucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrona, meclizina, metallatal, metopimazina, nabilona, oxiperendil, pipamizina, scopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrona, y mezclas de los mismos.
Ejemplos de bloqueadores \beta-adrenérgicos útiles incluyen, pero no están limitados a, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrine, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol.
Ejemplos de anticonvulsivos útiles incluyen, pero no están limitados a acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amina-3-hidroxibutirico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metilo-5-(3-fenantril)-hidantoina, 3-metilo-5-fenilhidantoina, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato de sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina, y zonisamida.
Ejemplos de antidepresivos útiles incluyen, pero no están limitados a binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinoxida, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, imipramina N-oxido, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactyzina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozane, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindole, rubidium clorado, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina, y zimeldina.
Ejemplos de bloqueadores de canales Ca2+ incluyen, pero no están limitados a, bepridila, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamila, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona, y perhexilina.
Ejemplos de agentes anticancerígenos útiles incluyen, pero no están limitados a, acivicina, aclarubicina, clorhidrato de acodazole, acronine, adozelesina, aldesleukina, altretamina, ambomicina, ametantrona acetato, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozola, antramicina, asparaginasa, asperlin, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastato, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, bisnafida dimesilato, bizelesin, bleomicina sulfato, brequinar sodio, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, clorhidrato de carubicina, carzelesin, cedefingol, clorambucilo, cirolemicina, cisplatina, cladribina, crisnatol mesilato, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, dezaguanina mesilato, diazicuona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, droloxifeno citrato, dromostanolona propionato, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, empromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina, erbulozole, clorhidrato de esorubicina, estramustina, estramustina fostato sodio, etanidazole, etoposida, etoposida fosfato, etoprina, clorhidrato de fadrozola, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fludarabina fosfato, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidone, fostriecina sodio, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleukina II (incluyendo interleukina recombinante II o rIL2), interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, interferona alfa-n1, interferona alfa-n3, interferona beta-I a, interferona gamma-I b, iproplatina, clorhidrato de irinotecano, lanreotida acetato, letrozola, leuprolida acetato, clorhidrato de liarozol, lometrexol sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, megestrol acetato, melengestrol acetato, melfalán, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sodio, metoprina, meturedepa, mitindomide, mitocarcin, mitocromin, mitogilina, mitomalcin, mitomicina, mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido myiofenólico, nocodazole, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargaso, peliomicina, pentamustine, peplomicina sulfato, perfosfamida, pipobromano, piposulfano, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestan, porfimero sodio, porfiromicina, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato de puromicina, pirazofurina, riboprine, rogletimida, safingol, clorhidrato de safingol, semustina, simtrazena, esparfosato sódico, esparsomicina, clorhidrato de espirogermanium, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sodio, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, toremifeno citrato, trestolona acetato, fosfato de triciribina, trimetrexato, trimetrexato glucuronato, triptorelina, clorhidrato de tubulozola, uracil mostaza, uredepa, vapreotida, verteporfina, vinblastina sulfato, vincristina sulfato, vindesina, vindesina sulfato, vinepidina sulfato, vinglicinato sulfato, vinleurosina sulfato, vinorelbina tartrato, vinrosidina sulfato, vinzolidina sulfato, vorozol, zeniplatina, zinostatina, clorhidrato de zorubicina.
Ejemplos de otras drogas anticancerígenas incluyen, pero no están limitados a, 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilo fulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleukina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicino; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética anti-desdoblamiento; antiandrogeno, carcinoma prostático; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotides antisense; glicinato de afidicolina; moduladores del gen apóptosis; reguladores apóptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatin III; balanol; batimastato; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafide; bistraten A; bizelesina; breflate; bropirimina; budotitan; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amina-triazola; carboxiamidotriazola; CaRest M3; CARN 700; inhidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores casein kinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; clomifeno análogos; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; combretastatina análogo; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacin A; ciclopentantraquinones; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilonorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; difenil spiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; estramustina análogo; antagonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazola; etoposide fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinium texafilina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicin; idoxifene; idramantone; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de receptor de crecimiento del factor-1 tipo insulina; agonistas interferonas; interferonsa; interleukinas; iobenguane; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladine; isobengazole; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; lamelarina-N triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstima; lentinan sulfato; leptolstatin; letrozole; factores inhibidores de leucemia; interferona de leucocitos alfa; leuprolida+estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisola; liarozola; poliamina linear análogo; péptido lipofílico disacarida; compuestos lipofílicos platino; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de luteciu; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de matriz metaloproteinasa; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA dispareja de doble eslobón; mitoguazona; mitolactol; mitomicina análogos; mitonafida; factor saporino del crecimiento micotoxina fibroblasto; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina humana coriónica; lípido monofosforil pared de célula A+miobacteria sk; mopidamol; inhibidor del gen para la resistencia de drogas múltiples; terapia 1-basada supresor de tumores múltiples; agente anticancerígeno de mostaza; micaperoxida B; extracto de pared celular micobacterial; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocinea; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidantes de nitróxido; nitrulin; O6-benzilguanina; octreotida; okicenone; oligonucleotidos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; inductor de citokina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análagos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; perilil alcohol; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de activador plasminógeno; complejos de platino; compuestos de platino; complejos de platino-triamino; sodio porfímero; porfiromicina; prednisona; propilo bis-acridone; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador de proteina inmune A-basada; inhibidor de proteina kinasa C, microalgal; inhibidores de proteina tirosina fosfatada; inhibidores de nucleosida purina fosforilasa; purpurinsa; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada plioxietileno; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrona; inhibidores de proteina ras farnesil transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina demetiloatado; rhenium Re 186 etidronato; rhizoxin; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; Sdi 1 miméticos; semustina; inhibidor 1 derivado de senescence; oligonucleotidos sense; inhibodores de la señal de traducción; moduladores de la señal de traducción; proteina simple ligante de la cadena antígena; sizofirana; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteina ligante de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de la raíz celular; inhibodores de divisón raíz-célula; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista superactivo vasoactivo del péptido intestinal; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiodido; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodio; tegafur; telurapirilium; inhibidores telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaoxida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; receptor antagonista de timopoietine; timotrinano; hormana estimulante de la tiroide; tin etilo etiopurpurina; tirapazamina; titanoceno biclorado; topsentina; toremifeno; factor totipotente de raíz celular; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inhibidores tirosina kinasa; tirfostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento urogenital seno-derivado; receptor antagonista de urokinasa; vapreotida; variolin B; sistema vector, terapia de genes eritrocitos; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y zinostatina stimalamer.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir UI, incluyen, pero no están limitados a, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina, y diciclomina.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una úlcera incluyen, antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de calcio; sucralfato; compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y subcitrato de bismuto; antagonistas H_{2} tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina; inhibidores H^{+}, K^{+} - ATPase tales como omeprazole iansoprazol, y lansoprazol; carbenoxolona; misprostol; y antibióticos tales como tetraciclina, metronidazola, timidazol, claritromicina, y amoxicilina.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IBD incluyen, pero no están limitados a, drogas anticolinérgicas; difenoxilato; loperamida; tinte de opio deodorizado; codeina; amplia gama de antibióticos tales como metronidazola; sulfasalazina; olsalazina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; y metotrexato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IBS incluyen, pero no están limitados a, propantelina; receptores antagonistas de muscarina tales como pirenzapina, metoctramina, ipratropium, tiotropium, scopolamina, metscopolamina, homatropina, homatropina metilbromuro, y metantelina; y drogas antidiarréicas tales como difenoxilato y loperamida.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un trastorno adictivo incluyen, pero no están limitados a, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opiótico, 3-fenoxipiridino, clorhidrato de levometadilo acetato, y antagonistas serotoninos.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo incluye, pero no están limitados a, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirola, pramipexola, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidilo.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir ansiedad, incluyen, pero no están limitados a, benzodiazepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clordiazepoxide, clobazam, clonazepam, clorazepate, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, y triazolam; agentes no-benzodiazepinos, tales como buspirona, gepirona, ipsapriona, tiospirona, zolpicona, zolpidem, y zaleplona; tranquilizantes, tales como barbitúricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, y tiopental; y carbomatos propanediol, tales como meprobamato y tibamato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir epilepsia incluyen, pero no están limitados a carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, bemzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, \gamma-vinilo GABA, acetazolamida, y felbamato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir infartos inclyen, pero no están limitados a, anticoagulantes tales como heparina, agentes que disuelven coágulos tales como streptokinasa o activador de tejido plasminógeno, agentes que reducen hinchazón tales como manitol o corticoesteróides, y ácido acetilsalicílico.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un ataque incluyen, pero no están limitados a, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, bemzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, \gamma-vinilo GABA, acetazolamida, y felbamato.
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Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una condición prurítica incluyen, pero no están limitados a, naltrexono; nalmefeno; danazol; tricíclicos tales como amitriptilina, imipramina, y doxepina; antidepresividos tales como los indicados más abajo, mentol; camfor, fenol, pramoxina, capsaicina, alquitrán; esteroides; y antihistamínicos.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir psicosis incluyen, pero no están limitados a, fenotiazinas tales como clorhidrato de clorpromazina, mesoridazina besilato, y clorhidrato de toridazina; tioxantenos tales como cloroprotixeno y clorhidrato de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; quetiapina fumarato; haloperidol; haloperidol decanoato; loxapina succinato; clorhidrato de molindona; pimozida; y ziprasidona.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir Corea de Huntington incluyen, pero no están limitados a, haloperidol y pimozida.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir ALS incluyen, pero no están limitados a, baclofeno, factores neurotropicos, riluzola, tizanidina, benzodiazepinas tales como clonazepan y dantroleno.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir trastornos cognitivos incluyen, pero no están limitados a, agentes para tratar o prevenir demensia tales como tacrina; donepezilo; ibuprofeno; drogas antisicóticas tales como tioridazina y haloperidol; y drogas antidepresivas tales como las indicadas más abajo.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una migraña incluyen, pero no están limitados a sumatriptan; metisergida; ergotamina; cafeina; y bloqueadores-beta tales como propranolol, verapamil, y divalproex.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir vómitos incluyen, pero no están limitados a, receptores antagonistas 5-HT_{3} tales como ondansetrona, dolasetrona, granisetrona, y tropisetrona; receptores antagonistas de dopamina tales como proclorperazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida, y domperidona; glucocorticóides tales como dexametasona; y benzodiazepinas tales como lorazepam y alprazolam.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir diskinesia incluyen, pero no están limitados a, reserpina y tetrabenazina.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para trata o prevenir depresión incluyen, pero no están limitados a, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, amoxapina, bupropiona, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina, y venlaflaxina; inhibidores selectivos de serotonina reukptake, tales como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxaminea paroxetina, y setralina; inhibidores de monoamina oxidasa tales como isocarboxazida, pargilina, fenelzina, y tranilcipromina; y sicoestimulantes tales como dextroamfetamina y metilfenidato.
Un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y el otro agente terapéutico pueden actuar conjuntamente o, en una modalidad, sinergísticamente. En una modalidad un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina es administrado concurrentemente con otro agente terapéutico, por ejemplo una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico pueden administrarse. Alternativamente, una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y una composición diferente que comprende una cantidad efectiva de otro agente terapéutico pueden administrarse concurrentemente. En otra modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina puede administrarse antes o después de la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina es administrado mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico es administrado mientras el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina ejerce su efecto terapéutico para tratar o prevenir una Condición.
Una composición de la invención es preparada de acuerdo a un método que comprende mezclar un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla se puede lograr utilizando métodos conocidos para mezclar un compuesto (o sal) y un vehículos farmacéuticamente aceptable. En una modalidad el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina está presente en la composición en una cantidad efectiva.
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4.9 Kits
La invención comprende kits que pueden simplificar la administración de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina a un animal.
Un kit típico de la invención comprende formulación de dosis unitaria de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina. En una modalidad, la dosis unitaria es un contenedor, el cual puede ser estéril, conteniendo una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El kit puede adicionalmente comprender una etiqueta o instrucciones impresas instruyendo sobre el uso del Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina para tratar una Condición. El kit puede comprender además una dosis unitaria de otro agente terapéutico, por ejemplo, un segundo contenedor conteniendo una cantidad efectiva del otro agente terapéutico y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el kit comprende un contenedor conteniendo una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina, una cantidad efectiva de otro agente terapéutico un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no están limitados, a aquellos indicados anteriormente.
Kits de la invención pueden además comprender un dispositivo útil para administrar las formas de dosis unitarias. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no están limitados a, una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa enema.
Se exponen los siguientes ejemplos para asistir en el entendimiento de la invención y no debieran entenderse como limitantes de la invención descrita y reivindicada en este documento. Tales variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes actualmente conocidos o desarrollados en el futuro, los que se encontrarían dentro del ámbito de aquellas personas versadas en el arte, y cambios en las formulaciones o cambios en el diseño experimental, deberán considerarse dentro del campo de la invención aquí incorporada.
5. Ejemplos
Los ejemplos 1-8 se refieren a la síntesis de Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina ilustrativos.
5.1 Ejemplo 1
Síntesis del Compuesto E14(a)
327
2,3-dicloropiridino (5) (5g) y piperazina (6) (8 g, 04,5 mmol) (cada uno de los cuales se encuentra comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) fue disuelto en 70 mL de DMF. A la solución resultante se añadió DIEA (12,21 g, 94,5 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a una temperatura de alrededor de 150ºC durante alrededor de 15 h. Agua (100 mL) y etil acetato (150 mL) fueron añadidos a la mezcla de reacción y la fase orgánica y las fases acuosas separadas. La fase acuosa fue extractada con etil acetato (alrededor de 100 mL/extractación) y las capas de etil acetato combinadas. Las capas combinadas de etil acetato fueron entonces lavadas con agua (50 mL), lavadas con salmuera (50 mL) y secadas (Na_{2}SO_{4}). El solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue purificado utilizando cromatografía en columna (gel de sílice eluido con 20% metanol en etil acetato) para proporcionar el compuesto de fórmula 4 (5,2 g, 81% de entrega)
328
4-Iso-propilo anilina (1) (0,5 g, 3,6 mmol) y 1,1-bis(metilito)-2-nitroetileno (H) (0,61 g, 3.6 mmol) (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) fueron disueltos en etanol y la solución resultante calentada a temperatura recirculante durante alrededor de 2 h. El solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue purificado utilizando cromatografía en columna (gel de sílice con gradiente de elusión de 10% etil acetato en hexano a 20% etil acetato en hexano) para proporcionar un compuesto de la fórmula 3 como un sólido amarillo (85 mg, 93% entrega).
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El compuesto de fórmula 3 y un compuesto de fórmula 4 fueron disueltos en 50 mL de etanol y la solución resultante calentada a temperatura recirculante durante alrededor de 2 h. Luego, el solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo fue purificado utilizando cromatografía en columna (gel de sílice con gradiente de elusión de 20% atil acetato en hexano a 50% etil acetato en hexano) para proporcionar Compuesto E14(a) como un sólido amarillo (55 mg, 68% entrega). La identidad del Compuesto E14(a) fue confirmada utilizando ^{1}H NMR y espectroscopía de masa (MS).
Compuesto E14(a): ^{1}H NMR (400 MHz CD_{3}OD): \delta 1,3 (bs, 6H), 2,72 (m, 1H), 3,33 (bd, 4H), 3,45 (bd, 4H) 6,72 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,75 (t, 1H), 8,22 (t, 1H), 11,09 (s, 1H) ppm.
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5.2 Ejemplo 2
Síntesis del Compuesto E1(a)
El Compuesto E1(a) se preparó por un procedimiento análogo al utilizado para preparar el Compuesto E14(a) excepto que se utilizó 4-tert-butil anilina (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) en lugar de 4-iso-propil anilina. La identidad del Compuesto E1(a) fue confirmada utilizando ^{1}H NMR y MS.
Compuesto E1(a): ^{1}H NMR(400 MHz CD_{3}OD): \delta 1,3 (s, 9H), 3,33-3,75 (bd, 4H), 3,40-3,45 (bd, 4H) 6,72 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,65 (t, 1H), 8,22 (t, 1H), 11,09 (s, 1H) ppm.
MS (EI): m/z=415 (m + 1).
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5.3 Ejemplo 3
Síntesis del Compuesto E141(a)
El Compuesto E141(a) se preparó por un procedimiento análogo al utilizado para preparar el Compuesto E1(a) excepto que se utilizó 4, 5-dicloropirimidino en lugar de 2, 3-dicloropiridino. La identidad del Compuesto E141(a) fue confirmada utilizando ^{1}H NMR y MS.
Compuesto E141(a): ^{1}H NMR(400 MHz CD_{3}OD): \delta 1,3 (s, 9H), 3,32-3,34 (bd, 4H), 3,35-3,36 (bd, 4H) 6,72 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 11,19 (s, 1H) ppm.
MS (EI): m/z=416 (m + 1).
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5.4 Ejemplo 4
Síntesis del Compuesto E7(a)
El Compuesto E7(a) se preparó por un procedimiento análogo al utilizando para preparar el Compuesto E14(a) excepto que se utilizó 4-trifluorometilo anilina en lugar de 4-iso-propil anilina. La identidad del Compuesto E7(a) fue confirmada utilizando ^{1}H NMR y MS.
Compuesto E7(a): ^{1}H NMR(400 MHz CD_{3}OD): \delta 3,25-4,25 (bm, 8H), 5,68 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,88 (t, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 10,01 (s, 1H) ppm.
MS (EI): m/z=427 (m + 1).
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5.5 Ejemplo 5
Síntesis del Compuesto E267(a)
El Compuesto E267(a) se preparó por un procedimiento análogo al utilizado para elaborar el Compuesto E1(a) excepto que se utilizó 4,5-dicloro-2-tia-1,3-diazola en lugar de 2,3-dicloropiridino. La identidad del Compuesto E267(a) fue confirmada utilizando ^{1}H NMR y MS.
Compuesto E267(a): ^{1}H NMR(400 MHz CD_{3}OD): \delta 1,3 (s, 9H), 3,12-3,14 (bd, 4H), 3,25-3,26 (bd, 4H), 6,25 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 11,20 (s, 1H) ppm.
MS (EI): m/z=422 (m + 1).
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5.6 Ejemplo 6
Síntesis del Compuesto E1(c)
El Compuesto E1(c) se preparó por un procedimiento análogo al utilizado para elaborar el Compuesto E1(a) excepto que se utilizó (R)-2-metilpiperazina (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) en lugar de piperazina. La identidad del Compuesto E1(c) fue confirmada utilizando ^{1}H NMR y MS.
Compuesto E1(c): ^{1}H NMR(400 MHz CD_{3}OD): \delta 1,3 (s, 9H), 1,52 (t, 3H), 2,85-2,87 (bm, 2H), 3,25-3,27 (bm, 3H), 3,68 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,79 (t, 1H), 8,25 (s, 1H), 11,35 (s, 1H) ppm.
MS (EI): m/z=429 (m + 1).
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5.7 Ejemplo 7
Síntesis del Compuesto E43(a)
El Compuesto E43(a) se preparó por un procedimiento análogo al utilizado para elaborar el Compuesto E1(a) excepto que se utilizó 2-cloro-3-trifluorometilpiridino en lugar de 2,3-dicloropiridino. La identidad del Compuesto E43(a) fue confirmada utilizando ^{1}H NMR y MS.
Compuesto E267(a): ^{1}H NMR(400 MHz CD_{3}OD): \delta 1,35 (s, 9H), 3,54 (t, 4H), 3,60 (t, 4H), 6,55 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,78 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 11,05 (s, 1H) ppm.
MS (EI): m/z=449 (m + 1).
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5.8 Ejemplo 8
Síntesis del Compuesto D1(a)
329
tert-butilo isocianato, 5, (0,353 g, 2,5 mmol) (comercialmente disponible en Lancaster Chemicals de Windham, NH (www.lancastersynthesis.com)); 4-tert-butilo isotiocianato, 6, (comercialmente disponible en Transworld Chemicals, Inc, de Rockvilee, MD), y DIEA (0,87 mL, 5 mmol) fueron disueltos en DMF y la solución resultante agitada durante alrededor de 16 h a 25ºC para proporcionar el compuesto 7. La reacción se monitoreó utilizando cromatografía líquida de alta presión hasta que la reacción estuvo completa. Cuando la reacción estuvo completa, se añadió piperazina 4 (0,593 g, 3 mmol) y DIC (0,568 g, 4,5 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se dejó agitar durante alrededor de 18 h a una temperatura de alrededor de 25ºC. El solvente fue entonces removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo resultante fue purificado utilizando cromatografía en columna en gel de sílice eluido con un gradiente de 5:95 etil acetato:hexano a 20:80 etil acetato:hexano para proporcionar el Compuesto D1(a) como un sólido (110 mg, 9% entrega). La identidad del Compuesto D1(a) fue confirmada utilizando ^{1}H NMR y MS.
Compuesto D1(a): ^{1}H NMR(400 MHz CD_{3}OD): \delta 1,3 (s, 9H), 1,51 y 1,58 (s, 9H), 3,35-3,40 (m, 4H), 3,43-3,48 (m, 4H), 6,85 (dd,1H), 6,95 (2, dH), 7,37 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 9,85 (s, 1H) ppm.
MS (EI): m/z=496 (m + 1).
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5.9 Ejemplo 9
Ligazón o Unión de Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina a mGluR5
El siguiente ensayo puede utilizar para demostrar que Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina se ligan o unen a mGluR5 y, por consiguiente, son útiles para tratar o prevenir, por ejemplo, dolor.
Cultivo de Células: Cultivos de células gliales primarios son preparados a partir de córtices de embriones Sprague-Dawley de 18 días. Las córtices son disectadas y luego disociadas por medio de trituración La célula homogénea resultante es dispuesta en la placa sobre frascos T175 pre-revestidos con poli-D-lisina ((BIOCOAT, comercialmente disponibles en Becton Dickinson and Company Inc. en Franklin Lakes, NJ) en el medio Eagle Dulbecco Modificado ("DMEM", pH 7,4), amortiguados (buffered) con 25 mM HEPES, y suplementados con un 15% de suero fetal de ternero ("FCS", comercialmente disponible en Hyclone Laboratories Inc. en Omaha, NE), e incubados a 37ºC y 5% CO_{2}. Luego de 24 horas, el suplemento FCS es reducido a un 10%. En el sexto día, oligodendrocitos y microglia son removidos golpeando fuertemente el contorno de los frascos. Un día después de este paso de purificación, cultivos de astrocitos secundarios son establecidos subplantando en 96 frascos T175 de poli-D-lisino pre recubiertos (BIOCOAT) a una densidad de 65.000 células/originales en DMEM y 10% FCS. Después de 24 horas, los astrocitos son lavados con un medio libre de suero y después cultivados en DMEM, sin glutamato, suplementado con un 0,5% FCS, 20 mM HEPES, 10 ng/mL de factor de crecimiento epidermal ("EGF"), 1 mM sodio piruvato, y 1X penicilina/streptomicina a pH 7,5 durante 3 a 5 días a 37ºC y 5% CO_{2}. El procedimiento permite la expresión de receptor mGluR5 por astrocitos, como lo demuestra S. Miller et al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995).
Protocolo de Ensayo: Después de una incubación de 3 a 5 días con EGF, los astrocitos son lavados con 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl_{2}, 700 mM NaH_{2}PO_{4}, 2 mM CaCl_{2}, 5 mM NaHCO_{3}, 8 mM HEPES, 10 mM Glucosa a pH 7,4 ("Búfer de Ensayo") y cargados con tinte Fluo-4 (comercialmente disponible en Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) utilizando 0,1 mL de Búfer de Ensayo conteniendo Fluo-4 (3 mM final). Después de 90 minutos de carga de tinte, las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de Búfer de Ensayo y resuspendidas en 0,1 mL de Búfer de Ensayo. Las placas que contienen los astrocitos son entonces transferidas a un Lector de Placa de Imagen Fluorométrica ("FLIPR", comercialmente disponible en Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para el cálculo de flujo de movilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de antagonista. Después de monitorear la fluorescencia durante 15 segundos a fin de establecer una línea base, soluciones DMSO que contienen varias concentraciones de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina diluido en Búfer de Ensayo (0,05 mL de disoluciones 4X para curvas competitivas) son añadidas a la placa celular y la fluorescencia es monitoreada durante 2 minutos. 0,05 mL de una solución de 4X glutamato (agonista) es entonces añadida a cada original para proporcionar una concentración final de glutamato en cada original de 10 mM. La fluorescencia de la Placa es entonces monitoreada durante 60 segundos adicionales después de la añadidura del agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1,0%. En cada experimento, la fluorescencia es monitoreada como una función de tiempo y los datos analizados utilizando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de dosis-respuesta son ajustadas utilizando una regresión no lineal para determinar el valor IC_{50}. En cada experimento, cada punto de dato es determinado dos veces.
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5.10 Ejemplo 10
Ensayos In Vivo para la Prevención o Tratamiento de Dolor
Animales de prueba: Cada experimento utiliza ratas que pesan entre 200-260 g al comienzo del experimento. Las ratas son agrupadas y tienen libre acceso a comida y agua en cualquier tiempo, excepto antes de la administración oral de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina cuando el alimento es removido 16 horas antes de la dosis. Un grupo de control actúa como comparación para ratas tratadas con un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina. Al grupo de control se le administra el portador del Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina. El volumen de portador administrado al grupo de control es igual al volumen de portador y Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina administrado al grupo de prueba.
Dolor Agudo: A fin de evaluar las acciones de los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina para el tratamiento o prevención de dolor agudo, la prueba de movimiento rápido de la cola de la rata puede utilizarse. Las ratas son cuidadosamente restringidas con la mano y la cola expuesta a un rayo focalizado de luz de calor radiante en un punto 5 cm de la punta utilizando una unidad de movimiento rápido de cola (Modelo 7360, comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia). Las latencias de los movimientos rápidos de cola se definen como el intervalo entre el comienzo del estímulo termal y el movimiento rápido de la cola. Los animales que no responden dentro de 20 segundos son removidos de la unidad de movimiento rápido de cola y asignados un retraimiento de latencia de 20 segundos. Las latencias de movimientos rápidos de cola son medidas inmediatamente antes (pre-tratamiento) y 1, 3, y 5 horas después de la administración de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina. Los datos son expresados como latencia(s) de movimiento rápido de cola y el porcentaje de efecto máximo posible (% MPE), esto es, 20 segundos, es calculado como sigue:
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330 
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La prueba de movimiento rápido de cola en ratas se describe en F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941).
También se puede evaluar el dolor agudo midiendo la respuesta del animal a estímulo mecánico nocivo determinando el umbral de retraimiento de la pata ("PWT"), como se describe más abajo.
Dolor Inflamatorio: A fin de evaluar las acciones de los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina para el tratamiento o prevención de dolor inflamatorio, el modelo de dolor inflamatorio adyuvante completo de Freund ("FCA") es utilizado. La inflamación FCA-inducida de la pata trasera de la rata está asociada con el desarrollo de hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona predicciones fiables de la acción anti-hiperalgésica de drogas analgésicas clínicamente útiles. (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). En la pata trasera izquierda de cada animal se administra una inyección intraplanar de 50 \muL de 50% FCA. 24 horas después de la inyección, el animal es evaluado sobre su respuesta a estímulo mecánico nocivo, determinando el PWT, como se describe más abajo. A las ratas se les administra entonces una única inyección de 1, 3, 10 ó 30 mg/Kg de ya sea un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina; 30 mg/Kg de un control seleccionado de Celebrex, indometacina o naproxeno; o portador. Las respuestas de estímulo mecánico nocivo son entonces determinadas 1, 3, 5 y 24 horas después de su administración. El porcentaje de inversión de hiperalgesia para cada animal se define como:
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331 
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Dolor Neuropático: Para evaluar las acciones de Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina para el tratamiento de dolor neuropático, se puede utilizar ya sea el modelo Seltzer o Chung.
En el modelo Seltzer, se utiliza el modelo de dolor neuropático de ligación parcial del nervio ciático, para producir hiperalgesia neuropática en ratas. (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43:205-218 (1990)). La ligación parcial del nervio ciático izquierdo se lleva a cabo bajo la inhalación de anestesia enflurano/O_{2}. Después de la inducción de anestesia, el muslo izquierdo de la rata es afeitado y el nervio ciático expuesto a nivel de altura del muslo a través de una pequeña incisión y es cuidadosamente aislado del tejido conectivo circundante, en un lugar cerca del troncater justo distal al punto en donde los nervios semitendenosos de los bíceps posteriores se ramifican fuera del nervio ciático común. Una sutura de seda 7-0 es insertada al nervio con una mini-aguja de corte reversible con una curva de 3/8 firmemente ligado a fin de que el dorsal 1/3 a ½ del nervio sea contenido dentro de la ligadura. La herida es cerrada con una sutura muscular única (4-0 nylon (Vicryl)) y pegamento de tejido vetbond. Después de la cirugía, el área de la herida es espolvoreada con antibiótico en polvo. Las ratas sustitutas-tratadas se someten a un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que el nervio ciático no es manipulado. Después de la cirugía, los animales son pesados y dispuestos sobre una almohadilla tibia hasta que se recuperan de la anestesia. Los animales son entonces devueltos a sus jaulas hasta que empiecen las pruebas de comportamiento. El animal es evaluado respecto de su respuesta a estímulo mecánico nocivo, determinando PWT, como se describe más abajo, antes de la cirugía (línea base), luego inmediatamente antes de y 1, 3, y 5 horas después de la administración de drogas a la pata trasera del animal. El porcentaje de inversión de hiperalgesia se define como:
332
En el modelo Chung, se utiliza el modelo de dolor neuropático de ligadura del nervio vertebral para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia termal y alodinia táctil en ratas. La cirugía de lleva a cabo bajo inhalación de anestesia isoflurano/O_{2}. Después de la inducción de anestesia, se hace una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales izquierdos son separados de su proceso vertebral en los niveles L_{4} - S_{2}. El proceso transversal L_{6} es cuidadosamente removido con un par de pequeñas pinzas para identificar visualmente los nervios vertebrales L_{4} - L_{6}. El nervio(s) izquierdo L_{5} (o L_{5} y L_{6}) es aislado y firmemente ligado con hilo de seda. Una completa hemóstasis es confirmada y la herida suturada utilizando suturas no absorbentes, tales como suturas de nylon o grapas de acero inoxidable. Ratas sustituidas-tratadas son sometidas a un procedimiento quirúrgico idéntico, excepto que el nervio(s) vertebral no es manipulado. Después de la cirugía, los animales son pesados, administrados una inyección subcutánea (s.c.) de salina o lactosa, el área de la herida espolvoreada con polvo antibiótico mantenidos en una almohadilla tibia hasta que se recuperen de la anestesia. Los animales son entonces devueltos a sus jaulas hasta que la prueba de comportamiento comience. Los animales son evaluados respecto de su respuesta a estímulo mecánico nocivo, determinando PWT, como se describe más abajo, antes de la cirugía (línea base), luego inmediatamente previo a y 1, 3, y 5 horas después de que se les administra un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina para la pata trasera izquierda del animal. El animal también puede ser evaluado respecto de su respuesta a estímulo termal nocivo o alodinia táctil, como se describe más abajo. El modelo Chung para dolor neuropático se describe en S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50(3):355-363 (1992).
Respuesta a Estímulo Mecánico como Evaluación de Hiperalgesia Mecánica: El ensayo de presión de pata puede utilizarse para evaluar hiperalgesia mecánica. Para este ensayo, los umbrales de retraimiento de la pata trasera (PWT) a un estímulo mecánico nocivo, son determinados utilizando un analgesímetro (Modelo 7200, comercialmente disponibles en Ugo Basile de Italia) como se describe en C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988). El peso máximo que puede ser aplicado en la pata trasera está fijado en 250 g y el punto final se toma como el retraimiento completo de la pata. PWT se determina una vez para cada rata en cada punto de tiempo y sólo la pata afectada (ipsilateral) es testeada.
Respuesta a Estímulo Termal como Evaluación de Hiperalgesia Termal: La prueba plantar puede utilizarse para evaluar hiperalgesia termal. Para esta prueba, latencias de retraimiento de la pata trasera a un estímulo termal nocivo son determinados utilizando un aparato de prueba plantar (comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia) siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988). El tiempo máximo de exposición está fijado en 32 segundos a fin de evitar daño de tejido y cualquier retraimiento directo de la pata de la fuente de calor es tomado en este punto final. Tres latencias son determinadas en cada período de tiempo y promediadas. Sólo la pata afectada (ipsilateral) es testeada.
Evaluación de Alodinia Táctil: Para evaluar alodinia táctil, las ratas son colocadas en compartimentos de plexiglás transparentes con un suelo enmallado donde se permite que se habitúen durante un período de al menos 15 minutos. Después de su habituación, una seria de monofilamentos von Frey son puestos en la superficie plantar de la pata izquierda (operada) de cada rata. Las series de monofilamentos von Frey consisten en seis monofilamentos de diámetro creciente, con la fibra de menor diámetro presentada primero. Se conducen cinco pruebas con cada filamento, cada prueba con aproximadamente 2 minutos de separación. Cada presentación dura un período de 4-8 segundos o hasta que se observa un comportamiento de retraimiento nociceptivo. Retracción, retraimiento de la pata o lamido de la pata son respuestas consideradas como comportamiento nociceptivo.
5.11 Ejemplo 11
Ensayos In Vivo para la Prevención o Tratamiento de Ansiedad
Se puede utilizar la prueba de laberinto elevado plus o el test de ocultamiento sonda-shock para evaluar la actividad ansiolítica de Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina en ratas y ratones.
Prueba de Laberinto Elevado Plus: La prueba de laberinto elevado plus consiste de una plataforma con cuatro mangas, dos abiertas y dos cerradas (50x10x50 cm encerrados con un techo abierto). Las ratas (o ratones) son colocadas en el centro de la plataforma, en el cruce de las cuatro mangas, mirando hacia uno de las mangas cerradas. El tiempo de estadía en las mangas abiertas vs. las mangas cerradas y número de entradas de las mangas abiertas es registrado. Esta prueba se conduce antes de la administración de droga y nuevamente, después de la administración de droga. Los resultados de la prueba son expresados como el tiempo promedio de estadía en mangas abiertas y el número promedio de entradas hacia mangas abiertas. Ansiolíticos conocidos incrementan tanto el tiempo de estadía en mangas abiertas y el número de entrada a mangas abiertas. La prueba de laberinto elevado plus se describe en D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review", Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222 (1985).
Prueba de ocultamiento sonda-shock: Para la prueba de ocultamiento sonda-shock el aparato de prueba consiste en una caja de plexiglás que mide 40x30x40 cm, cubierta uniformemente con aproximadamente 5 cm de material de lecho (lecho para gatos absorbente de olores) con un pequeño orificio en un extremo a través del cual se introduce una sonda de shock (6,5 cm de largo y con un diámetro de 0,5 cm). La sonda de descarga de plexiglás está espiralmente envuelta con dos cables de cobre a través de los cuales se administra corriente eléctrica. La corriente se fija a 2 mA. Las ratas se habitúan al aparato de prueba durante 30 minutos durante 4 días consecutivos sin la sonda de shock en la caja. En el día de la prueba, las ratas son colocadas en una esquina de la cámara de prueba después de la administración de droga. La sonda no se encuentra electrificada sino hasta que la rata la toca con su hocico o patas delanteras, punto en el cual la rata recibe una breve descarga de 2 mA. El período de prueba de 15 min comienza una vez que la rata recibe su primera descarga y la sonda se mantiene electrificada durante el resto del período de prueba. La descarga induce a un comportamiento de entierro u ocultamiento por parte de la rata. Después de la primera descarga, el tiempo de duración que la rata pasa salpicando material de lecho hacia o encima de la sonda con su nariz o patas delanteras (comportamiento de entierro u ocultamiento) es medido como también el número de descargas que la rata recibe de la sonda inducidas por contacto. Drogas ansiolíticas conocidas reducen la cantidad de comportamiento de entierro u ocultamiento. Asimismo, el índice de la reactividad de la rata a cada descarga es registrada en una escala de 4 puntos. El tiempo total de inmovilidad durante el período de prueba de 15 minutos es utilizado como un índice de actividad general. La prueba de ocultamiento sonda-shock se describe en D. Treit, 1985, supra.
5.12 Ejemplo 12
Ensayos In Vivo para la Prevención o Tratamiento de un Trastorno Adictivo
La prueba de preferencia de lugar condicionado o prueba de auto-administración de droga puede utilizarse para evaluar la habilidad de Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina para atenuar las propiedades gratificantes de abuso de drogas conocidas.
La prueba de preferencia de lugar condicionado: El aparato para la prueba de preferencia de lugar condicionado consiste en dos grandes compartimentos (45 x 45 x 30 cm) hechos de madera con una pared frontal de plexiglás. Estos dos grandes compartimentos son claramente diferentes. Puertas en la parte trasera de cada compartimiento conducen a una caja más pequeña (36 x 18 x 20 cm) hecha de madera, pintada gris, con un techo de malla. Los dos compartimentos grandes difieren en términos de sombra (blanco vs. negro), nivel de iluminación (la puerta de plexiglás del compartimiento blanco está cubierto con papel aluminio a excepción de una ventana de 7 x 7 cm), textura (el compartimento blanco tiene una tabla de 3 cm de grosor (40 x 40 cm) con nueve orificios de un diámetro de 5 cm igualmente espaciados y el negro tiene un piso de malla), y testigos de olfato (salino en el compartimiento blanco y 1 mL de un 10% de ácido acético en el compartimento negro). En los días de habituación y prueba, las puertas hacia la caja pequeña permanecen abiertas, otorgándole a la rata libre acceso a ambos compartimentos grandes.
La primera sesión en la que una rata es colocada en el aparato, es una sesión de habituación y las entradas al compartimento gris más pequeño permanecen abiertas dándole a la rata libre acceso a ambos compartimentos grandes. Durante la habituación, por lo general las ratas no muestran preferencia por ninguno de los dos compartimentos. Después de la habituación, a las ratas se les otorga 6 sesiones de condicionamiento. Las ratas son divididas en 4 grupos: portador pre tratamiento + portador (grupo de control), Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina pre tratamiento + portador, portador pre tratamiento + morfina, Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina pre-tratamiento + morfina. Durante cada sesión, la rata es inyectada con una de las combinaciones de drogas y confinada a un compartimento durante 30 minutos. Al día siguiente, la rata recibe un tratamiento portador + portador y es confinada al otro compartimento grande. Cada rata recibe tres sesiones de condicionamiento consistente en 3 combinaciones-compartimentos de drogas y tres pares de compartimento-portador. El orden de las inyecciones y los pares compartimento/droga son contrabalanceados dentro de los grupos. En el día de la prueba, las ratas son inyectadas, antes de la prueba (30 min a 1 hora), con ya sea morfina o un portador y la rata es colocada en el aparato, las puertas al compartimento gris permanecen abiertas y la rata puede explorar la totalidad del aparato durante 20 min. El tiempo que permanece en cada compartimento es registrado. Abuso de drogas conocidas aumentan el tiempo de permanencia en el compartimento par-droga durante la sesión de prueba. Si el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina bloquea el alcance de la preferencia del lugar condicionado con morfina (premio), no habrá diferencia en el tiempo de permanencia en cada lado en ratas pre tratadas con un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y el grupo no será diferente al grupo de ratas que se les dio portador + portador en ambos compartimentos. La información será analizada como el tiempo de permanencia en cada compartimento (par-combinación droga vs. par-portador). Por lo general, el experimento es repetido con un mínimo de 3 dosis de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.
Prueba de Droga Auto-Administrada: El aparato para la prueba de droga auto-administrada es una cámara estándar comercialmente disponible como cámara condicionante operativa. Antes de que comiencen las pruebas de drogas, las ratas son entrenadas para presionar una palanca para una recompensa en alimento. Una vez que se adquiere un comportamiento estable de presión de la palanca, las ratas son testeadas para ejercer presión en la palanca para una recompensa en drogas. A las ratas se les implanta catéteres yugulares de residencia crónica para la administración intra venosa de compuestos y se les permite recuperarse durante 7 días antes del comienzo del entrenamiento. Sesiones experimentales son conducidas a diario durante 5 días en sesiones de 3 horas. Las ratas son entrenadas para auto-administrarse una droga de abuso conocida, tal como morfina. Las ratas son entonces presentadas con dos palancas, una palanca "activa" y una palanca "inactiva". Presionar la palanca activa resulta en una infusión de droga en un programa de proporción fija de 1 (FR1) (esto es, una presión de palanca otorga una infusión) seguido por un período de receso de 20 segundos (indicado por la iluminación de una luz encima de las palancas). Presionar la palanca inactiva resulta en la infusión de excipientes. El entrenamiento continúa hasta que el número total de infusiones de morfina se estabilizan a dentro de un \pm 10% por sesión. Las ratas son entrenadas para evaluar el efecto de pre tratamiento con Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina en la auto-administración de drogas. En el día de la prueba, las ratas son pre tratadas con un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina o excipiente y luego se les permite la auto-administración de drogas, como de costumbre. Si el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina bloquea el efecto de recompensa de la morfina, las ratas pre tratadas con el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina demostrarán una menor velocidad de respuesta en comparación a la velocidad previa de respuesta y comparado a ratas pre-tratadas con excipientes. La información es analizada conforme al cambio en el número de infusiones de drogas por sesión de prueba (número de infusiones durante la sesión de prueba- número de infusiones durante sesión de entrenamiento).
5.13 Ejemplo 13
Ensayo Funcional para Caracterizar Propiedades Antagonistas mGluR1
Ensayos funcionales para la caracterización de propiedades antagonistas mGluR 1 son conocidos en el arte. Por ejemplo, se puede utilizar el siguiente procedimiento.
Se genera una línea de célula CHO-rata mGluR1 utilizando cDNA codificador del receptor rata mGluR1 (M. Masu y S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). El cDNA codificador del receptor mGluR1 puede obtenerse a partir de, por ejemplo, el Prof. S. Nakanishi (Kioto, Japón).
40,000 células/originales CHO-rata mGluR1 son dispuestas en placas dentro de una placa tratada con tejido de cultivo, 96 depósitos, fondo claro, negra, COSTAR 3409 (comercialmente disponible en Fisher Scientific de Chicago, IL) e incubadas en un Medio de Eagle Dulbecco Modificado (DMEM, pH 7,4) suplementadas con glutamina, 10% FBS, 1% Pen/Strep, y 500 \mug/mL Geneticina durante alrededor de 12 horas. Después, las células CHO-rata mGluR1 son lavadas y tratadas con un medio Optimem (comercialmente disponible en Invitrogen, Carlsbad, CA) e incubadas por un lapso de tiempo de 1 a 4 horas antes de cargar las células con tinte FLUO-4. Después de su incubación, las placas celulares son lavadas con un búfer de carga (127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl_{2}, 700 \muM, NaH_{2}PO_{4}, 2 mM CaCl_{2}, 5 mM NaHCO_{3}, 8 mM HEPES, y 10 mM glucosa, pH 7,4) e incubadas con 3 \muM FLUO-4 en 0,1 mL de búfer de carga durante 90 minutos. Después las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de búfer de carga, resuspendidas en 0,1 mL de búfer de carga, y transferidas a un FLIPR para medición de flujo de movilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.
Para medir el flujo de movilización de calcio, se monitorea la fluorescencia durante alrededor de 15 segundos para establecer una línea base y soluciones DMSO conteniendo una variedad de concentraciones de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina variando entre 50 \muM a alrededor de 0,8 nM diluido en un agente de carga (0,05 mL de una dilución de 4X) son añadidas a placas celulares y la fluorescencia monitoreada durante alrededor de 2 minutos. Luego, 0,05 mL de una solución de glutamato 4X (agonista) es añadida a cada original para proporcionar una concentración final de glutamato en cada original de 10 \muM y la fluorescencia es monitoreada durante alrededor de 1 minuto adicional. La concentración final de DMSO en el ensayo es de un 1%. En cada experimento, la fluorescencia es monitoreada como una función de tiempo y los datos son analizados utilizando una regresión no-linear para determinar el valor IC_{50}. En cada experimento, cada punto de datos es determinado dos veces.
5.14 Ejemplo 14
Ligazón o Unión de Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina a VR1
Métodos para demostrar la habilidad de un compuesto de inhibir VR1 son conocidos por aquellas personas versadas en el arte, por ejemplo, aquellos métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº6.239.267 de Duckworth et al.; Patente de los Estados Unidos Nº 6.406.908 de McIntyre et al.; o Patente de los Estados Unidos Nº 6.335.180 de Julius et al.
\vskip1.000000\baselineskip
Ligazón o Unión del Compuesto E1(a) a VR1: Protocolo de Ensayo
Clonación de VR1 Humana: Se utilizó RNA de médula espinal humana (comercialmente disponible en Clontech, Palo Alto, CA). Trascripción reversa fue realizada en 1,0 \mug de RNA total, utilizando Transcriptasa Reversa Termoscript (comercialmente disponible en Invitrogen) e imprimantes (primers) oligo dT como se detalla en la descripción del producto. Reacciones de transcripción reversa son incubadas a 55ºC durante 1 hora, inactivadas por calor a 85ºC durante 5 min, y tratadas con RNase H- a 37ºC durante 20 minutos.
La secuencia de VRl cDNA humana es obtenida por la comparación de la secuencia genómica humana, previo a la anotación, con la secuencia publicada de la rata. Las secuencias del intrón son removidas y las secuencias exónicas flanqueadoras son unidas para generar el cDNA humano hipotético. Imprimantes (primers) flanqueando la región de codificación de VR1 humano fueron diseñados como sigue: imprimante (primer) delantero, AA
GATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; e imprimante (primer) reverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGA
CGGTTGGATGT.
PCR de VRl se llevó a cabo a cabo en un décimo de la mezcla de reacción de transcripción reversa, utilizando Expand Long Template Polymerasa y Expand Buffer 2 en un volumen final de 50 \muL de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Después de la denaturación a 94ºC durante 2 minutos, la amplificación PCR se llevó a cabo por 25 ciclos a 94ºC durante 15 segundos, 58ºC durante 30 segundos, y 68ºC durante 3 minutos, seguido por una incubación final a 72ºC durante 7 minutos para completar la amplificación. Un producto PCR de \sim2,8 kb fue gel aislado utilizando agarosa a un 1,0%, gel Tris-Acetao conteniendo 1,6 \mug/mL de cristal violeta y purificado con un S.N.A.P. kit de purificación de gel libre de UV (comercialmente disponible en Invitrogen). El producto VR1 PCR fue clonado dentro del vector pIND/V5-His-TOPO (comercialmente disponible en Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Preparaciones DNA, digestión restringida de enzimas, y secuenciamiento preliminar de DNA se llevaron a cabo de acuerdo a protocolos estándares. Secuenciamiento del largo-total confirma la identidad de VR1 humano.
Generación de Líneas de Células Inducibles: Salvo indicación a lo contrario, reactivos de cultivos de células fueron adquiridos en Life Technologies de Rockville, MD. Células HEK293-EcR expresando el receptor ecdisona (comercialmente disponible en Invitrogen) son cultivadas en un Medio de Crecimiento (Medio de Eagle Dulbecco Modificado con un 10% de suero fetal bovino (comercialmente disponible en HYCLONE, Logan, UT), lx penicilina/streptomicina, lx glutamina, 1 mM piruvato de sodio y 400 \mug/mL Zeocin (comercialmente disponible en Invitrogen)). Las construcciones VR1-pIND son transfectadas dentro de la línea de células HEK293-EcR utilizando reactivo de transfección Fugene (comercialmente disponible en Roche Applied Sciences, Basel, Suiza). Después de 48 horas, las células son trasferidas a un Medio de Selección (Medio de Crecimiento conteniendo 300 \mug/mL G418 (comercialmente disponible en Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas después, colonias individuales resistentes Zeocin/G418 son aisladas y expandidas. A fin de identificar clones funcionales, las colonias múltiples son dispuestas en placas dentro de 96 depósitos y la expresión es inducida durante 48 horas utilizando un Medio de Selección suplementado con 5 \muM ponasterona A ("PonA") (comercialmente disponible en Invitrogen). En el día del ensayo, las células son cargadas con Fluo-4 (un tinte sensible al calcio comercialmente disponible en Molecular Probes) y el influjo de calcio CAP-mediado es medido utilizando un FLIPR, como se describe más abajo. Clones funcionales son re-analizados, expandidos y criopreservados.
Ensayo pH-Basado: Dos días antes de llevar a cabo este ensayo, las células fueron sembradas en 96 placas negras de fondo transparente cubiertas con poli-D-lisina- (comercialmente disponible en Becton-Dickinson) a 75.000 células/originales en un medio de crecimiento conteniendo 5 \muM PonA para inducir expresión. En el día del ensayo, las placas fueron lavadas con 0,2 mL 1x Solución de Sal Balanceada de Hank (comercialmente disponible en Life Technologies) conteniendo 1,6 mM CaCl_{2} y 20 mM HEPES, pH 7,4 ("búfer de lavado"), y cargadas utilizando 0,1 mL de búfer de lavado conteniendo Fluo-4 (3 \muM concentración final, comercialmente disponible en Molecular Probes). Después de 1 hora, las células fueron lavadas dos veces con 0,2 mL de búfer de lavado y resuspendidas en 0,05 mL 1x de Solución de Sal Balanceada de Hank conteniendo 3,5 mM CaCl_{2} y 10 mM Citrato, pH 7,4 ("búfer de ensayo"). Las placas fueron entonces transferidas a un FLIPR para ensayo. El Compuesto E1(a) fue diluido en el búfer de ensayo, y 50 mL de la solución resultante fue añadida a las placas celulares y la solución monitoreada durante 2 minutos. La concentración final del Compuesto E1(a) varía entre alrededor de 50 pM a alrededor de 3 \muM. Un búfer agonista (búfer de lavado tratado con 1N HCl para proporcionar una solución con un pH de 5,5 al mezclarse 1:1 con búfer de ensayo) (0,1 mL) es entonces añadido a cada original, y las placas incubadas durante 1 minuto adicional. Los datos son recolectados sobre el curso de tiempo total y utilizando Excel y Graph Pad Prism. Al ser ensayado de acuerdo a este protocolo, el Compuesto E1(a) tenía un IC_{50} de 290,7\pm67,4 nM (n=4).
Ensayo Capsaicina-basado: Dos días antes de llevar a cabo este ensayo, las células fueron sembradas en 96 placas negras de fondo transparente cubiertas con poli-D-lisina- (50.000 células/originales) en un medio de crecimiento conteniendo 5 \muM PonA para inducir expresión. En el día del ensayo, las placas fueron lavadas con 0,2 mL 1x de Solución de Sal Balanceada de Hank conteniendo 1 mM CaCl_{2} y 20 mM HEPES, pH 7,4, y las células cargadas utilizando 0,1 mL de búfer de lavado conteniendo Fluo-4 (3 \muM final). Luego de una hora, las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de búfer de lavado y resuspendidas en 0,1 mL de búfer de lavado. Las placas son transferidas a un FLIPR para ensayo. 50 \muL del Compuesto E1(a), diluido con búfer de ensayo fue añadido a las placas celulares e incubado durante 2 minutos. La concentración final del Compuesto E1(a) varía desde alrededor de 50 pM a alrededor de 3 \muM. La VR1 humana fue activada por la añadidura de 50 \muL de capsaicina (400 nM), y las placas fueron incubadas durante 3 minutos adicionales. Los datos fueron recolectados durante todo el período y analizados utilizando Excel y GraphPad Prism. Al ser ensayado de acuerdo a este protocolo, el Compuesto E1(a) tenía un IC_{50} de 92,2 \pm 28 nM (n=3).
Los resultados del ensayo pH-basado y capsaicina-basado demostraron que el Compuesto E1(a), un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina ilustrativo, se liga o une a y modula la actividad de VR1 humano y, consecuentemente, es útil para tratar o prevenir dolor, UI, una úlcera, IBD o IBS en un animal.
La presente invención no debe limitarse en su alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos los cuales pretenden ilustrar algunos aspectos de la invención y cualesquiera modalidades que sean funcionalmente equivalentes se encuentran dentro del ámbito de esta invención. En efecto, diversas modificaciones de la invención, además de las indicadas y descritas en este documento, serán aparentes a aquellas personas versadas en el arte y tienen la intención de encontrarse dentro del alcance de las Reivindicaciones solicitadas.
Se han citado un número de referencias, cuyas descripciones se encuentran íntegramente incorporadas a este documento por referencia.

Claims (31)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
333
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque:
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
334 
\vskip1.000000\baselineskip
Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
3000 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -CN, -NO_{2}, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es independientemente:
(a) -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2};
(b) -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}; o
(c) -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6};
cada R_{3} es independientemente:
(a) -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2};
(b) -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, (C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}; o
(c) -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos) heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6};
R_{4} es -H, -CN, -C(O)O(C_{1}-C_{4})alquil, O -C(O)NH((C_{1}-C_{4})alquil);
cada R_{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}-C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}-C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o CH_{2}(halo);
cada R_{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}-C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3 a 5 cuerpos)heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
m es un número entero en un rango desde 0 a 2;
n es un número entero en un rango desde 0 a 3;
p es un número entero en un rango desde 0 a 2;
q es un número entero en un rango desde 0 a 6;
r es un número entero en un rango desde 0 a 5; y
s es un número entero en un rango desde 0 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (II)
335
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque:
Ar_{1} es
336
Ar_{2} es
337
R_{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -CN, -NO_{2}, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es independientemente:
(a) -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2};
(b) -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}; o
(c) -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6};
cada R_{3} es independientemente:
(a) -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2};
(b) -(C_{1}-C_{10})alquil, -(C_{2}-C_{10})alquenil, -(C_{2}-C_{10})alquinil, -(C_{3}-C_{10})cicloalquil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquil, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquil, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenil, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenil, (C_{8}-C_{14})tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{5}; o
(c) -fenilo, -naftilo, -(C_{14})aril o -(5- a 10-cuerpos) heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R_{6};
R_{4} es -H, -CN, -C(O)O(C_{1}-C_{4})alquil, O -C(O)NH((C_{1}-C_{4})alquil);
cada R_{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}-C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}-C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o CH_{2}(halo);
cada R_{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{2}-C_{6})alquenil, -(C_{2}-C_{6})alquinil, -(C_{3}-C_{8})cicloalquil, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenil, -fenilo, -(3 a 7 cuerpos)heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
m es un número entero en un rango desde 0 a 2;
n es un número entero en un rango desde 0 a 3;
p es un número entero en un rango desde 0 a 2;
q es un número entero en un rango desde 0 a 6;
r es un número entero en un rango desde 0 a 5; y
s es un número entero en un rango desde 0 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -H.
4. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -CN.
5. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -C(O)O(C_{1}-C_{4})alquil.
6. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -C(O)NH((C_{1}-C_{4})alquil).
7. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -H;
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
338 
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0;
m es 0;
R_{1} es -halo, -CF_{3}, o -CH_{3}; y
Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
339 
\newpage
8. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -H;
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
340
n es 0;
m es 1;
R_{1} es -halo, -CF_{3}, o -CH_{3};
R_{3} es metilo; y
Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
341 
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -H;
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
342
p es 0;
m es 0;
R_{1} es -halo, -CF_{3}, o -CH_{3}; y
Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
343 
\newpage
10. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -H;
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
344 
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0;
m es 1;
R_{1} es -halo, -CF_{3}, o -CH_{3};
R_{3} es metilo; y
Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
345 
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -H;
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
346 
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0;
m es 0;
R_{1} es -halo, -CF_{3}, o -CH_{3}; y
Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
347 
\newpage
12. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -H;
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
348 
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0;
m es 1;
R_{1} es -halo, -CF_{3}, o -CH_{3};
R_{3} es metilo; y
Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
349 
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -H;
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
350 
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0;
m es 0;
R_{1} es -halo, -CF_{3}, o -CH_{3}; y
Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
351 
\newpage
14. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -H;
Ar_{1} es
352
p es 0;
m es 1;
R_{1} es -halo, -CF_{3}, o -CH_{3};
R_{3} es metilo; y
Ar_{2} es
353
15. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -H;
Ar_{1} es
354
m es 0;
R_{1} es -halo, -CF_{3}, o -CH_{3}; y
Ar_{2} es
355
16. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{4} es -H;
Ar_{1} es
356
m es 1;
R_{1} es -halo, -CF_{3}, o -CH_{3};
R_{3} es metilo; y
Ar_{2} es
357
17. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 7-16, caracterizado porque r es 0.
18. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 7-16, caracterizado porque r es 1 y Ar_{2} se encuentra sustituido en su para-posición.
19. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 18, caracterizado porque R_{8} es un grupo -CF_{3}.
20. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 18, caracterizado porque R_{8} es un grupo -(C_{1}-C_{6})alquil.
21. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 20, caracterizado porque el grupo -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo tert-butilo.
22. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 20, caracterizado porque el grupo -(C_{1}-C_{6})alquil es un grupo iso-propilo.
23. Composición caracterizada porque comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Método para tratar dolor, caracterizado porque comprende administrar a un animal que necesite del mismo, una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2.
25. Método para tratar incontinencia urinaria, caracterizado porque comprende administrar a un animal que necesite del mismo, una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2.
26. Método para tratar una úlcera, caracterizado porque comprende administrar a un animal que necesite del mismo, una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2.
27. Método para tratar el síndrome del intestino irritable, caracterizado porque comprende administrar a un animal que necesite del mismo, una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2.
28. Método para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino, caracterizado porque comprende administrar a un animal que necesite del mismo, una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2.
29. Método para inhibir la función VR1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2.
30. Kit caracterizado porque comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2.
31. Método para preparar una composición, caracterizado porque comprende el paso de mezclar un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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