MXPA06007565A - Piperazinas utiles para el tratamiento de dolor - Google Patents

Abstract

En este documento se describen los compuestos de las fórmulas (I) y (II) en donde Ar1, Ar2, R3, R4, y m, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina);composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y se describen métodos para tratar o prevenir el dolor y otras condiciones en un animal que comprenden administrar a un animal en necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.

Description

PGPERAZINAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinüpiperazina y métodos para tratar o prevenir una Condición tal como dolor que comprende la administración a un animal que necesite del mismo una cantidad efectiva i Q de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor es el síntoma más común por el cual pacientes solicitan asesoría médica y tratamiento. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es generalmente auto limitado, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más y puede producir cambios significativos en la personalidad, estilo de vida, habilidad de funcionamiento y, estilo de vida global del paciente (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Q Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plu eds., 20th ed. 1996)).

Además, el dolor crónico puede clasificarse ya sea como nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo incluye dolor por daño de tejido y dolor inflamatorio tal como aquel asociado con artritis. El dolor neuropático es causado por daño al sistema nervioso periférico o central y es mantenido por procesos somato sensoriales injuriosos. Hay una 5 amplia gama de evidencia relacionada con la actividad en ambos Grupo I mGluRs (mGluRl y mGluR5) (M.E. Fundytus, CNSD gs 15:29-58 (2001)) y receptores vaniloides (VRl) (V. Di Marzo et al, Current Opinión in Neurobiology 12:372-379 (2002)) para el proceso de dolor. Inhibir mGluRl o mGluR5 reduce el dolor, como se demuestra en tratamiento in vivo con anticuefos selectivos para ya sea mGluRl o mGluR5, en donde el dolor neuropático en ratas fue atenuado (M.E. Fundytus et al, NeuroReport 9:731-735 (1998)). También se ha demostrado que el derrumbamiento de oligonucleótidos antisense de mGluRl alivia tanto el dolor neuropático como el dolor inflamatorio (M.E. Fundytus et al, British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al, Pharmacology, Biochemsitry . & Behavior 73:401-410 (2002)). Pequeñas moléculas antagonistas. para dolor atenuado mGluR5 en modelos de animales in vivo se describen en, por ejemplo, K. Walker et al, Neuropharmacology 40:1-9 (2000) y A. Dogrul et al, Neuroscience Letters 2S2L- 115-118 (2000)). Tradicionalmente, el dolor nociceptivo se ha manejado mediante la administración de analgésicos no opioides, tal como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de magnesio colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id. Además de los tratamientos indicados anteriormente, el dolor neuropático, que puede ser difícil de tratar, también se ha tratado con anti-epilépticos (por ejemplo, gabapentina, carbamazapina, ácido valpróico, topiramato, fenitoína), antagonistas NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometorfano), lidocaina tópica (para neuralgia post-herpética), y anti depresivos tricíclicos (por ejemplo, fluoxetina, sertralina y amitriptilina).

La incontinencia urinaria ("Ul") es la urinación incontrolable, generalmente causada por inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga. Ul afecta a personas de todas las edades y niveles de salud física, tanto en entornos del área de salud y en la comunidad en su totalidad. Contracciones fisiológicas de la vejiga se producen en gran parte por la estimulación acetilcolina-inducida de receptores muscarínicos post-gangliónicas en los músculos suaves de la vejiga. Tratamientos para Ul incluyen la administración de drogas con propiedades vejiga relajantes, las cuales ayudan a controlar la sobre actividad del músculo detrusor de la vejiga. Por ejemplo, anticolinérgicos tales como el bromuro de propantelina y glicopirrolato, y combinaciones de relajantes del músculo suave tal como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o un anticolinérgico, han sido utilizados para tratar Ul (Ver, por ejemplo, AJ. Wein, Urol Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al, S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al, Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)). Sin embargo, estas drogas no son efectivas en pacientes con contracciones a la vejiga no inhibidas. La administración de medicamentos anticolinérgicos representa la base principal en este tipo de tratamiento. Sin embargo, ninguno de los tratamientos de drogas comercialmente disponibles para Ul ha logrado un éxito total en todas las clases de pacientes Ul, ni tampoco se ha logrado el tratamiento sin efectos secundarios adversos significativos. Por ejemplo, somnolencia, sequedad bucal, estreñimiento, visión nublada, dolor de cabeza, taquicardia, y arritmia cardiaca, relacionados con la actividad anticolinérgica de drogas tradicionales anti- UI, pueden ocurrir con frecuencia y afectar negativamente el cumplimiento del paciente. Sin embargo, a pesar de la prevalencia de efectos anticolinérgicos en muchos pacientes, drogas anticolinérgicas son actualmente recetadas a pacientes con Ul. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997). Ahededor de 1 a 10 personas desarrollan una úlcera. Las úlceras se producen como resultado de un desbalance entre los factores ácido-secretores, también conocidos como "factores agresivos", tales como ácido estomacal, pepsina e infección Helicobacter pylori, y factores protectores de mucosa local, tal como secreción de bicarbonato, mucosa y prostaglandinas El tratamiento de úlceras típicamente involucra reducir o inhibir los factores agresivos. Por ejemplo, antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de calcio pueden utilizarse para neutralizar ácidos estomacales. Sin embargo, los antiácidos pueden causar alcalosis, produciendo nausea, dolor de cabeza y debilidad. Los antiácidos también pueden interferir con la absorción de otras drogas hacia el flujo sanguíneo y causar diarrea. Antagonistas H2, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina, también son utilizados para tratar úlceras. Antagonistas H2 promueven la curación de úlceras al reducir el ácido gástrico y la secreción de enzimas digestivas producto de histarninas y otros antagonistas H2 en el estómago y duodeno. Sin embargo, los antagonistas H2, pueden causar agrandamiento mamario e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en personas de edad avanzada), dolor de cabeza, mareo, náusea, mialgia, diarrea, sarpullido y fiebre. Inhibidores H"1", K+ - ATPase tales como omeprazol y lansoprazol también son utilizados para tratar úlceras. Inhibidores H+, K+ - ATPase inhiben la producción de enzimas utilizadas por el estómago para segregar ácidos. Efectos secundarios asociados con inhibidores H+, K+ - ATPase incluyen nausea, diarrea, cólico abdominal, dolor de cabeza, mareo, somnolencia, sarpullido en la piel y elevación transitoria de la actividad plasmática de aminotransferasas.

El sucralfato también es utilizado para tratar úlceras. El sucralfato se adhiere a células epiteliales y se cree que forma una capa protectora en la base de una úlcera para promover su curación. Sin embargo, el sucralfato puede causar estreñimiento, sequedad bucal e interferir en la absorción de otras drogas. Se utiliza antibióticos cuando el Helicobacter pylori es la causa principal de la úlcera. Con frecuencia, la terapia de antibióticos va aparejada con la adrninistración de compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y citrato de bismuto coloideal. Se cree que los compuestos de bismuto aumentan la secreción de mucosa y HCO3", inhiben la actividad péptica y actúan como un antibacterial contra H. pylori. Sin embargo, la ingestión de compuestos de bismuto puede producir concentraciones elevadas de plasma de Bi+ y pueden interferir con la absorción de otras drogas. Análogos de prostaglandina, tal como misoprostal, inhiben la secreción de ácido y estimulan la secreción de mucosa y bicarbonato y también son utilizados para tratar úlceras, especialmente úlceras en pacientes que requieren drogas anti inflamatorias no esteroidales. Sin embargo, dosis orales efectivas de análogos de prostaglandina pueden producir diarrea y dolores abdominales. Asimismo, algunos análogos de prostaglandina son abortivos. La carbenoxolona, un corticoide mineral, también puede utilizarse para tratar úlceras. La carbenoxolona parece alterar la composición y cantidad de. mucosa, aumentando así la barrera mucosa. Sin embargo, la carbenoxolona, puede producir retención de Na+ y fluidos, hipertensión, hipocalemia y una deteriorada tolerancia a la glucosa. Antagonistas colinérgicos muscarínicos tales como pirenzapina y telenzapina también pueden utilizarse para reducir la secreción de ácido y tratar úlceras. Los efectos secundarios de antagonistas colinérgicos muscarínicos pueden incluir sequedad ' bucal, visión nublada y estreñimiento. The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) and Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th ed. 1996).

La enfermedad inflamatoria del intestino ("IBD") es un trastorno crónico en donde el intestino se inflama, produciendo con frecuencia dolor abdominal y diarrea. Las dos clases de IBD son la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Lá enfermedad de Crohn, la cual puede incluir enteritis regional, ileítis granulomatosa, e ileocolitis, es una inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn se da de igual forma en ambos sexos y es más común en judíos con ancestro europeo occidental. La mayoría de los casos de la enfermedad de Crohn empieza antes de los 30 años y la mayoría empieza entre los 14 y 24 años de edad. La enfermedad generalmente afecta el grosor total de la pared intestinal. Generalmente, la enfermedad afecta la porción inferior del intestino delgado (íleo) y el intestino grueso, pero puede producirse en cualquier parte del tracto digestivo. Los primeros síntomas de la enfermedad de Crohn son diarrea crónica, dolor por acalambramiento abdominal, fiebre, pérdida de apetito y pérdida de peso. Las complicaciones asociadas con la enfermedad de Crohn incluyen el desarrollo de obstrucciones intestinales, canales de conexión anormales (fístulas) y abscesos. El riesgo de cáncer en el intestino grueso aumenta en las personas con la enfermedad de Crohn. Con frecuencia, la enfermedad de Crohn se asocia con otros trastornos tales como cálculo biliar, absorción inadecuada de nutrientes, amiloidosis, artritis, episcleritis, estomatitis añosa, eritema nodosa, pioderma gangrenosa, espondilitis anquilosante, sacroileítis, uveitis y colangitis esclerosa primaria. No hay tratamiento conocido para la enfermedad de Crohn.

Retortijones y diarrea, efectos segundarios asociados con la enfermedad de Crohn, pueden ser aliviados con drogas anticolinérgicas, difenoxilato, loperamida, tinte de opio deodorizado o codeína. Generalmente, la droga es administrada en forma oral antes de las comidas. Una amplia gama de antibióticos son generalmente administrados para tratar los síntomas de la enfermedad de Crohn. El antibiótico metranidazole es frecuentemente administrado cuando la enfermedad afecta el intestino grueso o causa abscesos y fístulas , „ ahededor del ano. Sin embargo, el uso prolongado de metranidazole puede dañar los nervios, . resultando en una sensación de hormigueó en los brazos y piernas. La sulfasalazina y drogas químicamente relacionadas pueden suprimir la inflamación leve, especialmente en el intestino grueso. Sin embargo, estas drogas son menos efectivas en inflamaciones repentinas severas. Corticosteroides, tales como la prednisona, reducen la fiebre y diarrea como también dolor abdominal y sensibilidad. Sin embargo, una terapia prolongada de corticosteroides inevitablemente resulta en serios efectos secundarios tales como niveles altos de azúcar, aumento en el peligro de infección, osteoporosis, retención de líquido, y fragilidad de la piel. Drogas tales como la azatioprina y mercaptopurina pueden o comprometer el sistema inmunológico y son frecuentemente efectivos en pacientes con la enfermedad de Crohn que no responden a otras drogas. Sin embargo, estas drogas generalmente necesitan entre 3 a 6 meses antes de producir beneficios y pueden causar serios efectos secundarios tales como alergia, pancreatitis y bajo conteo de células blancas. Cuando la enfermedad de Crohn causa que el intestino se obstruya o cuando 5 abscesos o fístulas no se curan, puede ser necesaria la cirugía para remover secciones enfermas del intestino. Sin embargo, la cirugía no cura la enfermedad, y la inflamación suele volver cuando el intestino es nuevamente unido. En casi la mitad de los casos, una segunda cirugía es necesaria. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997).

La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica en donde el intestino grueso se inflama y se ulcera, produciendo episodios de diarrea con sangramiento, dolor abdominal y fiebre. La colitis ulcerosa generalmente empieza entre los 15 y 30 años; sin embargo, un pequeño grupo de personas tiene su primer ataque entre los 50 y 70 años. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa nunca afecta el intestino delgado y no afecta el grosor total del intestino. La enfermedad generalmente comienza en el recto y el colon sigmoide y finalmente se extiende parcial o completamente a través del intestino grueso.

No se conoce la causa de la colitis ulcerosa. El tratamiento de la colitis ulcerosa está dirigido a controlar la inflamación, aminorar los síntomas y reemplazar los fluidos y nutrientes perdidos. El síndrome del Intestino irritable ("IBS") es un trastorno de movilidad de todo el tracto gastrointestinal, que causa dolor abdominal, estreñimiento, y/o diarrea. IBS afecta tres veces más a mujeres que a hombres. Existen dos tipos principales de IBS. El primer tipo, tipo colon espástico, es comúnmente gatillado por comer y generalmente produce estreñimiento y diarrea con dolor. Generalmente aparece mucosa en la deposición. El dolor puede presentarse en ataques de dolor débil constante, generalmente en la parte baja del abdomen. La persona sufriendo de IBS tipo colon espástico puede experimentar hinchazón, gases, nausea, dolor de cabeza, fatiga, depresión, ansiedad y dificultad para concentrarse. El segundo tipo de IBS generalmente produce diarrea sin dolor o estreñimiento. La diarrea puede comenzar " repentinamente y con extrema urgencia. Con frecuencia, la diarrea se produce luego de una comida y a veces inmediatamente después de despertarse. El tratamiento de IBS generalmente involucra modificaciones en la dieta del paciente con IBS. Se recomienda con frecuencia que un paciente con IBS evite porotos, repollo, sorbitol y fructosa. Una dieta baja en grasas y alta en fibras también puede ayudar a algunos pacientes con IBS. La actividad física en forma regular también puede ayudar a mantener el tracto gastrointestinal trabajando en forma correcta. Drogas tales como la ? n propantelina que disminuyen la función del tracto gastrointestinal no son generalmente efectivas para tratar IBS. Drogas antidiarréicas, tales como difenoxilato y loperamida, ayudan con la diarrea. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).

Ciertos agentes farmacéuticos han sido administrados para tratar adicciones. La 15 Patente de los Estados Unidos N° 5.556.838 de Mayer et al. describe el uso de agentes bloqueadores no-tóxicos NMDA co-administrados con una sustancia adictiva para prevenir el desarrollo de tolerancia o síntomas de abstinencia. La Patente de los Estados Unidos N° .574.052 de Rose et al. describe la co-administración de una sustancia adictiva con un 0 antagonista para bloquear parcialmente los efectos farmacológicos de la sustancia. La Patente de los Estados Unidos N° 5.075.341 de Mendelson et al. describe el uso de una mezcla opiato agonista/antagonista para tratar adicciones a la cocaína y opiatos. La Patente de los Estados Unidos N° 5.232.934 de Downs describe la administración de 3-fenoxipiridino para tratar la adicción. La Patente de los Estados Unidos N° 5.039.680 y 5 5.198.459 de Imperato et al. describe la utilización de un antagonista de serotonina para tratar una adicción química. La Patente de los Estados Unidos N° 5.556.837 de Nestler et. ' al. describe como se infunden factores de crecimiento BDNF o NT-4 para inhibir o revertir cambios neurológicos adaptativos que se correlacionan con cambios conductuales en un adicto. La Patente de los Estados Unidos N° 5.762.925 de Sagan describe implantar células medulares adrenales encapsuladas al sistema central nervioso del animal para inhibir el desarrollo de intolerancia opioide. La Patente de los Estados Unidos N° 6.204.284 de Beer et al. describe (±)-l-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racémico para uso en la prevención o alivio de un síndrome de abstinencia producto de adicción a las drogas y para -. „ el tratamiento de dependencias químicas. Sin tratamiento, la enfermedad de Parkinson evoluciona a un estado akinético rígido en donde los pacientes son incapaces de cuidarse a sí mismos. La muerte ocurre con frecuencia como resultado de complicaciones producto de inmovilidad, incluyendo neumonía aspiratoria o embolia pulmonar. Drogas comúnmente utilizadas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidil. Sin embargo, persiste la necesidad de drogas útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y con un perfil terapéutico mejorado. 0 La ansiedad es un miedo, aprensión o pánico de peligro inminente comúnmente acompañado de inquietud, tensión, taquicardia y disnea. Actualmente, las benzodiazepinas son los agentes anti-ansiedad más utilizados para trastornos generalizados de ansiedad. Sin embargo, las benzodiazepinas, conllevan el riesgo de producir impedimentos cognitivos and funciones motoras especializadas, particularmente en las personas mayores, lo que 5 puede producir confusión, delirio y caídas con fracturas. Los sedativos también son comúnmente recetados para tratar la ansiedad. Las azapironas, tales como la buspirona, " también son utilizadas para tratar la ansiedad moderada. Sin embargo, las azapironas son menos útiles para tratar la ansiedad severa acompañada de ataques de pánico.

La epilepsia es un trastorno caracterizado por la tendencia a tener ataques recurrentes. Ejemplos de drogas para tratar ataques y epilepsia incluyen .carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido volpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, ?-vinilo GABA, acetazolamida, y felbamato. Sin embargo, drogas anti-ataques, pueden tener efectos secundarios tales como somnolencia; hiperactividad; alucinaciones; inhabilidad para concentrarse; toxicidad del sistema nervioso central y periférico, tales como nistagmus, ataxia, diplopia, y vértigo; hiperplasia gingival; alteración gastrointestinal tal como nausea, vómitos, dolor epigástrico, y anorexia; efectos endocrinos tales como inhibición de la hormona antidiurética, hiperglicemia, glicosuria, osteomalacia; e hipersensibilidad tal como sarpullido escarlatiniforme, sarpullido morbiliforme, síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematosos sistémico, y necrosis hepática; y reacciones hematológicas tales como aplasia de células rojas, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997). Los síntomas de infartos varían dependiendo en la parte del cerebro afectado.

Síntomas incluyen pérdida o sensación anormal en un brazo o pierna o un lado del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o pierna o un lado del cuerpo, pérdida parcial de visión o audición, visión doble, mareo, hablar traposo, dificultad para pensar en la palabra correcta o decirla, inhabilidad de reconocer partes del cuerpo, movimiento inusual, pérdida de control de la vejiga, desequilibrio, caídas y desmayos. Los síntomas pueden ser permanentes y pueden asociarse con estado de coma o estupor. Ejemplos de drogas para tratar infartos incluyen anticoagulantes tal como la heparina, drogas que disuelven coágulos tales como estreptokinasa o activador de tejido plasminógeno, y drogas que reducen la hinchazón tales como mannitol o corticosteroides. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). El prurito en una sensación desagradable que induce a rascarse. Por lo general, el prurito es tratado por fototerapia con ultravioleta B o PUVA o con agentes terapéuticos tales como naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos y antidepresivos. Antagonistas selectivos del receptor metabotrópico glutamato 5 ("mGluR5") han demostrado ejercer una actividad analgésica en modelo de animales in vivo (K. Walker et al, Neuropharmacology 40:1-9 (2000) and A. Dogrul et al, Neuroscience Letters, 292(2): 115-118 (2000)). Antagonistas selectivos del receptor mGluR5 también han demostrado ejercer una actividad ansiolítica y anti-depresiva en modelo de animales in vivo (E. Tatarczynska et al, Br. J. Pharmacol. 132(7): 1423-1430 (2001) and PJ.M. Will et al, Trends ¡n Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)). Antagonistas selectivos del receptor mGluR5 también han demostrado ejercer un actividad anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al, Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) and PJ.M. Will et al, Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)). Existe, sin embargo, una clara necesidad en el arte de compuestos que sean útiles para tratar o prevenir dolor, Ul, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, ataque, una condición prurítica, psicosis, trastorno cognitivo, déficit de memoria, función cerebral restringida, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica ("ALS"), demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómitos, diskinesia o depresión.

La mención de cualquier referencia en la Sección 2 de la presente solicitud no debe considerarse como una admisión de que dicha referencia es arte previo a la presente solicitud. 3. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende compuestos de la fórmula (1): (r> (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ari es Ar2 es RÍ es -H, -halo, -CH3, -CN, -NO2, -OH, -OCH3, -HG2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o - CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN, o -NO2; (b) -(C?-C?o)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-C1o)alquinil, -(C3-C!o)cicloalquil, -(C8-C1 )bicicloalquil, -(C8-C14)tricicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -(C8- C14)bicicloalquenil, -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10- cuef?s)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos 5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuefos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R6; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2;-CN, o -NO2; (b) -(C?-C?o)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(Cg-C1 )bicicloalquil, -(C8-C14)xricicloalquil, -(C5-C10)cicloalquenil, -(C8-C?4)bicicloalquenil, (C8-C?4)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuefos)heterociclo, o -(7- a 10-cuef?s)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -nañilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuefos) heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos Re; cada R4 es -H, -CN, -€(O)O(C?-CL)a]quiL, o -C(O)NH((C1-C4)alquil; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(C?-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada Rd es independientemente -( -C^alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuefos)heterociclo, -C(halo)3, ~ CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuefos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo); cada Rs es independientemente -( -C^alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, — (C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuef?s)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; m es un número entero en un rango desde 0 a 2; n es un número entero en un rango desde 0 a 3; p es un número entero en un rango desde 0 a 2; q es un número entero en un rango desde 0 a 6; r es un número entero en un rango desde 0 a 5; y s es un número entero en un rango desde 0 a 4.

La invención comprende además compuestos de la fórmula (11): (II) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Art es Ar2 es Ri es -H, -halo, -CH3, -CN, -NO2, -OH, OCH3, NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN, o -NO2; (b) -(C?-C?o)alquil, -(C2-C].o)alquenil, -(C2-C1o)alquinil, -(C3-C?o)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(C8-C14)tricicloalquü, -(C5-C8)cicloalquenil, -(Cg- C14)bicicloalquenil, -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuefos)heterociclo, o -(7- a 10- cuefos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C?4)aril o -(5- a 10-cuefos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos Re; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN, o -NO2; (b) -(C]-C10)alquil, -(C2-C1o)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-C1o)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(Cs-C14)tricicloalquil, -(C5-C1o)cicloalquenil, -(C8- C14)bicicloalquenil, -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuefos)heterociclo, o -(7- a 10-cuefos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C?4)aril o -(5- a 10-cuefos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R6; cada R4 -H, -CN, -C(O)O(C?-C4)alquii o -C(O)NH((C?-C4)alquü); cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(C?-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada Re es independientemente -(C?-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuefos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(Ci-Cßjalquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenü, -fenilo, -(3- a 5-cuefos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo); cada R8 es independientemente -( -Cejalquü, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, ~ (C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuefos) heterociclo, C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; m es un número entero en un rango desde 0 a 2; n es un número entero en un rango desde 0 a 4; p es un número entero en un rango desde 0 a 2; q es un número entero en un rango desde 0 a 6; r es un número entero en un rango desde 0 a 5; y s es un número entero en un rango desde 0 a 4. Un compuesto de la formula (I) o (H) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (un "Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina") es útil para tratar o prevenir dolor, Ul, xma úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, un ataque, una condición de prurito, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, Corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómitos, diskinesia, o depresión (cada una siendo una "Condición") en un animal.

La invención también se refiere a . composiciones que contienen una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal.

La invención también se refiere a métodos para tratar una Condición, que comprende administrar a un animal, que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.

La invención se refiere además a métodos para prevenir una Condición, que comprende administrar, a un animal que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.

La invención se refiere aún más a métodos para inhibir la función del Receptor Vaniloide 1 ("VR1") en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar VRl con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.

La invención se refiere aún más a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina.

La invención se refiere aún más a métodos para inhibir la función del receptor metabotrópico de glutamato 1 ("mGluRl") en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluRl con una cantidad efectiva de un Compuesto Kitro(ciano)vinilpiperazina. La invención se refiere aún más a métodos para preparar una composición comprendiendo el paso de mezclar un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere aún más a un kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina. La presente invención puede entenderse en mayor profundidad a través de la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos, los que tienen por objeto ejemplificar modalidades no-limitantes, de la invención. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 4.1 Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula (I) Como se indica anteriormente, la presente invención comprende Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula (I) (I) en donde Arl3 Ar2, R3, X, y m se encuentran definidos más arriba para Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (I).

En una modalidad, Ar! es un grupo piridilo. En otra modalidad, Ari es xm grupo pirimidinilo.

En otra modalidad, Aii es xm grupo pirazinilo. En otra modalidad, Arj es xm grupo piridazinilo.

En otra modalidad, A? es un grupo tiadiazolilo.

En otra modalidad, At2 es un grupo benzoimidazolilo.

En otra modalidad, At2 es un grupo benzotiazolilo.

En otra modalidad, At2 es un grupo benzooxazolilo.

En otra modalidad, X es O. En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 es jj hw.

En otra modalidad, t2 es En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, m es 0.

En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. En otra modalidad, m es 3. En otra modalidad, n es 0. En otra modalidad, n es 1. En otra modalida, n es 2. En otra modalidad, n es 3. En otra modalidad, p es 0. En otra modalidad, p es 1. En otra modalidad, p es 2. En otra modalidad, o es 0. En otra modalidad, r es 0. En otra modalidad, r es 1. En otra modalidad, r es 2. En otra modalidad, r es 3.

En otra modalidad, r es 4. En otra modalidad, r es 5. En otra modalidad, q es 0. En otra modalidad, q es 1.

En otra modalidad, q es 2. En otra modalidad, q es 3. En otra modalidad, q es 4. En otra modalidad, q es 5. En otra modalidad, q es 6. En otra modalidad, s es 0. En otra modalidad, s es 1. En otra modalidad, s es 2. En otra modalidad, s es 3. En otra modalidad, s es 4. En otra modalida, Ri es — H. En otra modalidad, Ri es -halo. En otra modalidad, RÍ es -Cl. En otra modalidad, R¡ es -Br. En otra modalidad, R} es -I.

En otra modalidad, R\ es -F. En otra modalidad, R! es -CH3. En otra modalidad, R\ es — CN. En otra modalidad, ¡ es -NO2.

En otra modalidad, Rt es -OH.

En otra modalidad, Rt es -OCH3.

En otra modalidad, RÍ es -NH2.

En otra modalidad, RÍ es -C(halo)3.

En otra modalidad, Rt es -CH(halo)2.

En otra modalidad, Ri es -CH2(halo).

En otra modalidad, Rt es -CF3.

En otra modalidad, n o p es 1 y R2 es -halo, -OH, -NH2, -CN, o -NO2.

En otra modalidad, n o p es 1 y R2 es -(CrC10)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2- C10)alquinil, -(C3-C1o)cicloalquil, -(C8-C1 )bicicloalquil, -(C5- C8)cicloalquenil, -(C8-C?4)bicicloalquenil, -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuefos)heterociclo, o -(7- a 10-cuefos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R5.

En otra modalidad, n o p es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuefos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos Re.

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -OH, -NH2, -CN, o -NO2. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -(C1-C10)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2- C10)alquinil, -(C3-C1o)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(C8-C14)1ricicloalquü, -(C5- C10)cicloalquenil, -(C8-C1 )bicicloalquenil, -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuefos)heterociclo, o -(7- a 10-cuefos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R5, En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -(C?4)aril o -(5- a 10- cuefos)heteroaril, cada imo de los cuales es substituido o no con uno o más grupos RÓ.

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -(C1-C10)alquil.

En otra modalidad, m es 1, R3 es (-(C1-C1o)alquil, y el átomo de carbono al cual el 5. grupo R3 se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (R).

En otra modalidad, m es 1, R3 es (-(C?-C?o)alquil, y el átomo de carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (S).

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. 0 En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (R).

En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual el grupo 3 se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (S).

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo.

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -Cl.

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -Br.

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -I.

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -F.

En otra modalidad, R4 es -H.

En otra modalidad, t es -CN.

En otra modalidad, R4 es -C(O)O((C1-C4)alquil.

En otra modalidad, ^ es -(C(O)NH((C?-C4)alquil). En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzotiazolilo y s es 1. En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzoimidazolilo y s es 1.

En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzooxazolilo y s es 1.

En otra modalidad, Ar2 es ys es 1. En otra modalidad, Ar2 es y s es 1. En otra modalidad, Ar2 es y r es 1. En otra modalidad, At2 es yqes 1.

En otra modalidad, Ar2 es y res 1. En otra modalidad, Ar2, es y res 1. En otra modalidad, Ar2 es y res 1.

En otra modalidad, A^ es un grupo piridilo, m es 0, y At2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, Ari es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo. En otra modalidad, Ar! es xm grupo piridilo, m es 0, y At2 es un grupo benzoimidazolilo . En otra modalidad, Ar! es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, Aii es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otra modaliadd, Ari es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, Ai\ es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, Ar! es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, Ar! es xm grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, Ar1 es un grupo, piridilo, r es 1, m es 0, Ar 2 es y R8 es un -(d-C^alquil. En otra modalidad, el -(CrC^alquil está sustituido en lapara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C1-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C.!-Ce)alquil es un grupo tert-butilo y está sustituido en la para- posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C^alquil es un grupo ¿so-propilo. En otra modalidad, el — (C1-C6)alquil es un grupo wo-propilo y está sustituido en la para- posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, Aii es un grupo piridilo, r es 1, m es 0, At2 es y R8 ¿s -CF3. En otra modalidad, el CF3 está sustituido en la ara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, Arl es un grupo piridilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rg es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la ^ ra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la />ara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la^ara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la ara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, Ar! es xm grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es xm grupo benzotiazolilo.

En otra modalidad, Aii es xm grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo. En otra modalidad, Ax\ es un grupo pirazinilo, m es 0, y At2 es un grupo benzoimidazolilo.

En otra modalidad, Aii es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, Ax? es xm grupo pirazinilo, m es 0, y A12 es En otra modalidad, Ar! es xm grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es 11 ^-(R8)s En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, A es xm grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es y Rg es xm -(C1-C6)alquil. En otra modalidad, el -(Q-C^alquil y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C?-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C!-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la £>ara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C^alquil es xm grupo z'so-propilo. En otra modalidad, el -(C1-Ce)alquil es un grupo ¿so-propilo y está substituido en la^ara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rg es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la /?ara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, Ar1 es xm grupo pirazinilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rg es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la ¿>ara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la ara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la j?ara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, - halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la ra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la ara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, A es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirimidinilo, m es 0, Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirimidimlo, m es 0, Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirimidinilo, m es 0, Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, Ar2 es y Rs es un -(d-C6)alquil. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil está substituido en la^ara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(d-C^alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la paraposición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es xm grupo wo-propilo. En otra modalidad, el -(C?-C6)alquil es xm grupo ¿so-propilo y está substituido en la «ara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, Ar! es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y R-8 es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la^ara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rs es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la p ra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la s^ra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo.

En otra modalidad, Ar1 es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es x grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, Ar! es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo piridazinilo, m es 0, Ax2 es En otra modalidad, An es xm grupo piridazinilo, m es 0, At2 es En otra modalidad, An es xm grupo piridazinilo, m es 0, Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y R8 es un -(d-C6)alquil. En otra modalidad, él -(C!-C6)alquil está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -( -Ce^lquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo ¿yo-propilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es xm grupo piradizinilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rg es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en lasara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, Ar! es un grupo piradizinilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rs es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la s<zra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la s<zra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, An es .un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es xm grupo benzotiazolilo.

En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo, m es 0, y At2 es un grupo benzooxazolilo.

En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, A es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo tiadoazolilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y At2 es En otra modalidad, Ar! es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rs es un -(d-C6)alquil. En otra modalidad, el -(C1-C6)alquil está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo wo-propilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo ¿so-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, A es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, At2 es y Rg es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en lasara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, A12 es y R8 es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la s«ra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3 y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, 3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y At2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es — CH3, y At es *su?vn. N -(R8).

En otra modalidad, An es xm grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y At2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rg es un -(d-C^alquil. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C1-C6)alquil es un grupo ws-propilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo ¿SO-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rs es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la s«ra-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rs es -halo. En otra. modalidad, el -halo está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la s^ra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en lasara-posición de! grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en la ara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es xm grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3 y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, Ar! es xm grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, A es xm grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, Ar! es xm grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, 3 es -CH3, Ar2 es y Rs es un -(d-C6)alquil. En otra modalidad, el -(C1-Ce)alquil está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C1-C6)alquil es un grupo ¿so-propilo. En otra modalidad, el -(C!-C6)alquil es un grupo z'50-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R3 es— CH3, Ar2 es y Rs es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la s<zra-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y R8 es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la s^ra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la s«ra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, - halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la s^ra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo.

En otra modalidad, Ar! es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3 y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1 , R3 es -CH3, y Ar2 es • En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirimidmilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y At2 es En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, Ar! es xm grupo pirimidinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y R8 es un -(d-C6)alquil. En otra modalidad, el -(C1-C6)alquil está substituido en las«ra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C?-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C1-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo z'?O-propilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquü es un grupo z'so-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, Ar! es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y R8 es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 1, 3 es -CH3, Ar2 es y Rs es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la ara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, .-halo es -F y está substituido en lasa7-a-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, Ar! es xm grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo.

En otra modalidad, An es xm grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo.

En otra modalidad, An es xm grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3 y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, Ar1 es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es wyuv En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, Ar1 es xm grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra m dalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rs es un -(C1-C6)alquil. En otra modalidad, el -(C1-C6)alquil está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para- posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C?-C6)alquil es un grupo z'?o-propilo. En otra modalidad, el -(d-C^alquil es un grupo zsO-propilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rg es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rg es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la ara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3 y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es jjl hRA En otra modalidad, Ar1 es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es-CH3, y Ar es En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es— CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar es y R8 es un -(d-C6)alquil. En otra modalidad, el -(d-C^alquil está substituido en la. para- posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C?-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es xm grupo tez -butilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo zss-propilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo wo-propilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y R8 es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

. En otra modalidad, Ar! es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y R8 es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. 4.2 COMPUESTOS MTRO(CIANOWI LPIPERAZINA DE LA FORMULA (Sí ' La presente invención comprende además Compuestos Nitio(ciano)vmilpiperazina de la fórmula (11) (LD j5 en donde An, At2, R3, R4 y m son definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (H). En una modalidad, An es un grupo piridilo. En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo. En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo. 0 En otra modalidad, Ar! es un grupo piridazinilo. En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo. En otra modalidad, Ar2 es un grupo bezoimidazolilo. En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzotiazolilo. 5 En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzooxazolilo.

En una modalidad, A12 es En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, At es En otra modalidad, At2 es En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, Ar2 es En otra modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. En otra modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 2. En otra modalidad, n es 3. En otia modalidad, p es 0. En otra modalidad, p es 1. En otra modalidad, p es 2. En otra modalidad, r es 0. En otra modalidad, r es 1. En otra modalidad, r es 2. En otra modalidad, r es 3.

En otra modalidad, r es 4. En otra modalidad, r es 5. En otra modalidad, q es 0. En otra modalidad, q es 1. En otra modalidad, q es 2. En otra modalidad, q es 3. En otra modalidad, q es 4. En otra modalidad, q es 5. En otia modalidad, q es 6. En otra modalidad, s es 0. En otra modalidad, s es 1. En otra modalidad, s es 2. En otra modalidad, s es 3. En otra modalidad, s es 4. En otra modalidad, R\ es —halo. En otra modalidad, R? es -Cl. En otra modalidad, Rt es -Br. En otra modalidad, R\ es -I.

En otra modalidad, Ri es -F. En otia modalidad, Ri es -CH3. En otra modalidad, R¡ es -CN. En otra modalidad, Ri es -NO2. En otra modalidad, Ri es -OH. En otra modalidad, Ri es -OCH3.

En otra modalidad, R! es -C(halo)3.

En otra modalidad, Ri es -CH(halo)2. En otra modalidad, Rt es -CH(halo).

En otra modalidad, R¡ es -CF3. En otra modalidad, n o p es 1 y R2 es -halo, -OH, -NH2, -CN, o -NO2. En otra modalidad, n o p es 1 y R2 es -(d-C10)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2- C10)alquinil, -(C3-C!0)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(C8-C!4)tricicloalquil, -(C5- C8)cicloalquenil, -(Cg-C?4)bicicloalquenil, -(Cg-C?4)tricicloalquenil, -(3- a 7- cuef?s)heterociclo, o -(7- a 10-cuefos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R5.

En otra modalidad, n o p es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10- cuefos)heteroaril, cada xmo de los cuales es substituido o no con uno o más grupos Re- -, - En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -OH, -NH2j -CN, o -NO2.

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -(C1-C10)alquil, -(C2-C?o)alquenil, -(C2- C10)alquinil, -(C3-C?o)cicloalquil, -(Cg-C?4)bicicloalquil, -(Cg-C14)tricicloalquil, -(C5- C10)cicloalquenil, -(C8-C14)bicicloalqueriil, ' -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7- cuef?s)heterociclo, o -(7- a 10-cuefos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R5.

En otra modalidad, m es 1 y- R3 es -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10- cuef?s)heteroaril, cada xmo de los cuales es substituido o no con uno o más grupos Re.

~ - En otra modalidad, m es 1 y R3 es -(d-C10)alquil.

En otra modalidad, m es 1, R3 es (-(d-d0)alquü, y el átomo de carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (R).

En otra modalidad, m es 1, R3 es -(C?-C?o)alquil, y el átomo de carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (S). 5 En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3.

En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (R).

En otra modalidad, m es 1, R3 es -CH3, y el átomo de carbono al cual el grupo R3 se 10 encuentra adjunto se encuentra en la configuración (S).

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo.

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -Cl.

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -Br.

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -I.

En otra modalidad, m es 1 y R3 es -F.

En otra modalidad, R4 es -H. 20 En otra modalidad, R4 es -CN.

En otra modalidad, R4 es -C(O)O(C1-C4)alquil.

En otia modalidad, R4 es -C(O)NH((d-C4)alquil). í- En otra modalidad, Ar2 es xm grupo benzotiazolilo y s es 1.

En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzoimidazolilo y s es 1.

En otia modalidad, Ar2 es un grupo benzooxazolilo y s es 1.

En otra modalidad, At2 es y s es 1. En otia modalidad, Ar2 es y s es 1. En otra modalidad, Ar2 es yr es 1. En otra modalidad, Ar? es y q es 1.

En otia modalidad, At2 es y r es 1. En otra modalidad, Ar2, es y r es 1. En otra modalidad, Ar2 es y r es 1. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, Ar! es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo.

En otra modalidad, A es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otia modalidad, An es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otra modaliadd, An es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo piridilo, m es 0, y Ai2 es En otra modalidad, Ar! es un grupo piridilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 0, y At2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, r es 1, m es 0, Ar 2 es y R8 es un -(d-C6)alquil. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil está sustituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C1-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es xm grupo tert-butilo y está sustituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C1-Ce)alquil es un grupo zso-propilo. En otra modalidad, el -(C?-C6)alquil es xm grupo ¿ss-propilo y está sustituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra'modalidad, An es un grupo piridilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y R8 es -CF3. En otia modalidad, el -CF3 está sustituido en la ara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridilo, r es 1, m es 0, At2 es y R8 es -halo. En otia modalidad, el -halo está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. .

En otra modalidad, Ar! es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es xm grupo benzotiazolilo.

En otra modalidad, Aii es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo. En otra modalidad, Axi es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ax2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, Ar! es xm grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, Ar1 es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rs es un -(d-C6)alquil. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil está substituido en las ra-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otia modalidad, el -(C?-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, el -(C!-C6)alquil es un grupo z'jo-propilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo iso-ptopilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otia modalidad, An es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 0, At2 es y Rs es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un gxupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, A 2 es y R8 es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otia modalidad, -halo es -Cl y está substituido en la ara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -F. En otia modalidad, -halo es -F y está substituido en lasa?*a-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, Ar! es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo.

En otia modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es xm grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es ¡íl ^-( 8)e En otia modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, Ai\ es xm grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y RB es un -(d-C6)alquil. En otra modalidad, el -(d-C6)alquü está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil , es un grupo tert-butilo y está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-Ce)alquil es un grupo z'so-propilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo z'ss-propilo y está substituido en la paraposición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rg es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otia modalidad, An es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 0, Ax2 es y Rs es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otia modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, - halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, - 5 halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la ara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otia modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo ? n benzotiazolilo. En otra modalidad, An es xm grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo. En otia modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es un grupo 25 benzoimidazolilo.

En otia modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ax2 es En otra modalidad, A es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, A es un gxupo piridazinilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ax2 es En otia modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 0, y Ax2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 0, Ax2 es y Rg es un -(d-C6)alquil. En otia modalidad, el -(C!-C6)alquil está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, el -(d-Ce)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, el -(C?-C6)alquil es un grupo ¿so-propilo. En otra modalidad, el -(C?-C6)alquil es un grupo iso-prop?lo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 0, Ax2 es y Rg es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y R8 es -halo. En otia modalidad, el -halo está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otia modalidad, -halo es -I y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en lasa/'a-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo. En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo, m es 0 y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otia modalidad, Ar! es un grupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, Art es un gxupo tiadiazolilo, m es 0, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rs es un -(d-C6)alquil. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C?-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C?-Ce)alquil es xm grupo tert-butilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, el -(d-CßJalquil es un grupo z'so-propilo. En otia modalidad, el -(C?-C6)alquil es un grupo iso-propilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rg es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 0, Ar2 es y Rg es -halo. En otia modalidad, el -halo está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo.es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -F. En otia modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, Ar! es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y AX2 es un grupo benzooxazolilo.

En otia modalidad, Ax! es un gxupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3 y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es •jv wi En otia modalidad, Ax¡ es un gxupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, Ax! es un gxupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo piridilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ax2 es y Rg es un -(C1-C6)alquil. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la para- posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C!-C6)alquü es un grupo z'so-propilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquü es un grupo ¿so-propilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, Ar! es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y R8 es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otia modalidad, An es un grupo piridilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rs es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Bx y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -I. En otra modalidad, -halo es -I y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -F. En otia modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo.

En otia modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otia modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo. En otia modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3 y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, Axt es xm gxupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1 , R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rg es un -(d-Ce quil. En otra modalidad, el -(C1-C6)alquil está substituido en la para-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C!-C6)alquü es un grupo tert-butilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(C1-C6)alquil es un grupo z'so-propilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo z'so-propilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otia modalidad, An es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ax2 es y Rg es -CF3. En otia modalidad, el -CF3 está substituido en lasara-posición del grupo fenilo.

En otia modalidad, An es un grupo pirazinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ax2 es y Rg es -halo. En otia modalidad, el -halo está substituido en la ara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -Cl. En otia modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otia modalidad, -halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -I. En otia modalidad, -halo es -I y está substituido en la ara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ax2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es xm gxupo benzooxazolílo. En otra modalidad, Ax! es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3 y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un gxupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ax2 es En otra modalidad, An es un gxupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ax2 es En otia modalidad, es un gxupo piximidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es ' •suyin. ll ~(R8)s En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es — CH3, y At2 es En otra modalidad, An es xm grupo pirimidinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ax2 es En otia modalidad, An es un grupo pirimidinilo, m es 1 , R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, Ax! es un gxupo piximidinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rg es un -(d-C6)alquil. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otia modalidad, el -(C1-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la s ra-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo z'sO-pxopilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo ¿so-propilo y está substituido en la paraposición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 1, R es — CH3, Ar2 es y Rg es -CF3. En otra modalidad, el -CF3 está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo pirimidinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ax2 es y Rs es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modahdad, -halo es -Cl. En otia modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, - halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -I. En otia modalidad, -halo es -I y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -F. En otia modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, Ar! es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. & En otra modalidad, Ar! es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ax2 es un grupo benzooxazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3 y Ar2 es un gxupo benzoimidazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es — CH3, y Ar2 es En otra modahdad, An es mi grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, Axi es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, Ar! es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo piridazinilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otia modalidad, AXÍ es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 1, 3 es -CH3, Ar2 es y Rg es un -(C?-C6)alquil. En otia modalidad, el -(C!-C6)alquil está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, el -(C!-C6)alquil es xm grupo ¿so-propilo. En otra modalidad, el -(d-Ce)alquil es un gxupo z'so-propilo y está substituido en la ara-posición del grupo fenilo.

En otia modalidad, An es un grupo piridazinilo, r es 1 , m es 1 , R3 es -CH3, Ar2 es y Rg es -CF3. En otea modalidad, el -CF3 está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rg es -halo. En otia modalidad, el -halo está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Cl. En otra modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -Br. En otia modalidad, -halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -I. En otia modalidad, -halo es -I y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzooxazolilo. En otra modalidad, An es xm grupo tiadiazolilo; m es 1, R3 es -CH3 y Ax2 es un grupo benzoimidazolilo.

En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otia modalidad, es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ax2 es En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ax2 es En otra modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ax2 es En otea modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ax2 es En otea modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ax2 es En otia modalidad, Ax¡ es un grupo tiadiazolilo, m es 1, R3 es -CH3, y Ar2 es En otia modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rg es un -(d-C6)alquil. En otra modalidad, el -(d-C6)alquil está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo tert-butilo. En otra modalidad, el -(C1-C6)alquil es un grupo tert-butilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, el -(d-C6)alquil es un grupo z'^o-propilo. En otra modalidad, el -(d-Ce)alquil es un grupo z'so-propilo y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otia modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rg es -CF3. En otia modalidad, el -CF3 está substituido en la sara-posición del grupo fenilo.

En otia modalidad, An es un grupo tiadiazolilo, r es 1, m es 1, R3 es -CH3, Ar2 es y Rg es -halo. En otra modalidad, el -halo está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -Cl. En otia modalidad, -halo es -Cl y está substituido en lasara-posición del grupo fenilo. En otra modalidad, -halo es -Br. En otra modalidad, -halo es -Br y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -I. En otea modalidad, -halo es -I y está substituido en la sara-posición del grupo fenilo. En otia modalidad, -halo es -F. En otra modalidad, -halo es -F y está substituido en las ra-posición del grupo fenilo. 4.3 Ciertos Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina pueden tener centros asimétricos y por tanto exisitir en difexentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que puedan emplearlos o contenerlos.

Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina tienen un doble enlace al cual se enlaza un grupo R4 y un grupo Ar2-NH-, cada uno de los cuales puede sex cis o trans relativo uno con otio. Por consiguiente, la presente invención comprende Compuestos Nitio(ciano)vinilpipexazina en donde el grupo R4 y el grupo Ar2-NH- son trans relativo uno con otio, y todas las mezclas de ios mismos. La Formula (I) y (H) tienen por propósito comprender: (i) Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina en donde el grupo _t y el grupo 10 Ar2-NH- son trans relativo uno con otro, (ii) Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina en donde el grupo R y el grupo Ar2-NH- son cis xelativo uno con otro, y (iii) todas las mezclas de los mismos.

En los Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina cada grupo R3 puede adjuntarse a un , - átomo de carbono del anillo piperazino. En una modahdad, los Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina tienen sólo un grupo R3j sto es, m=l, y ese grupo R3 está adjunto al átomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpi?erazina tiene sólo un grupo R3 y ese grupo R3 está adjunto a un átomo 0 de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAx2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAx2) =C(NO2)(R4).

En otia modalidad, dos grupos R3 están adjuntos a un único átomo de carbono del anillo piperazina. En otia modalidad, un grupo R3 está adjunto, a un átomo de carbono 5 adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirinúdinilo, pírazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo y otio grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto del gupo -C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R ). En otea modalidad, el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina tiene dos grupos R3, esto es, m=2, cada uno adjunto a un átomo de carbono diferente adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo. En otia modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene dos grupos R3, cada uno adjunto a un átomo de carbono diferente adyacente al átomo de carbono adjunto al grupo - C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4).

En una modalidad, en donde el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un átomo de carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto tiene la configuración (R). En otia modalidad, en donde el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3 un átomo de carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto tiene la configuración (S). En otea modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene xmo o dos grupos R3 y al menos uno de los átomos de carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto tiene la configuración (R). En otra modaliadd, el Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, y al menos uno de los átomos de carbono al cual un grupo R3 se encuentia adjunto tiene la configuración (S).

En otra modalidad, el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (RL), y.R3 es -(d-C4)alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (R) y 3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (R) y R3 es -CF3. En otia modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R), y R3 es -CH2CH3.

En otia modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo — C(NHAr2) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (R) y R3 es -(d-C4)alquü, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al gxupo -C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAx2) =C(NO2)(R4), el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R3 -CH3. En otra modalidad, el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (R) y R3 es -CF3. En otea modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo 3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R?) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R3 — CH2CH3.

En otia modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pixazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (S). En otia modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pixazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjxmto se encuentra en la Configuración (S), y R3 es -(C?-C4)alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otea modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (S) y R3 es -CH3. En otea modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de niteógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (S), y R3 es -CH2CH3.

En otia modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, xm grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de niteógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R ) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al grupo -C(NHAx2) =C(CN)(R o al gxupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (S) y R3 es -(d-C4)alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otia modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpipexazina tiene uno o dos grupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (S) y R3 -CH3. En otia modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos gxupos R3, un grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitiógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene uno o dos grupos R3, xm grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(E ) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (S) y R3 -CH2CH3.

En otra modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R). En otia modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de niteógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R), y R3 es -(C?-C4)alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otia modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinüpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (R) y R3 es -CH3.

En otra modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjxmto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (R) y R3 es -CF3. En otia modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo piridilo, p rimidinilo, pixazinilo, pixidazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (R), y R3 es -CH2CH3.

En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vínilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de niteógeno adjxmto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R). En otia modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al grupo — C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R3 es -(d-C )alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de niteógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) =0 1^0^(1^), el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R3 --CH3. En otia modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R ) o al grupo -C(NHAr2) ^(NO^ÍR^, el carbono al cual el gxupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto TSfitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo - C(NHAx2) =C(CN)(R4) o al gxupo -C(NHAx2) =C(NO2)(R4), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (R) y R3 -CH2CH3.

En otra modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitiógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (S), y R3 es -(d-C4)alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de niteógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R3 es -CH3.

En otra modalidad, el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el gxupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitiógeno adjunto al grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o tiadiazolilo, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (S), y R3 es -CH2CH3.

En otra modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinüpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) ^(NO^^), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentea en la Configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de niteógeno adjunto al grupo - C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentia en la Configuración (S) y R3 es -(d-C )alquil, sustituido o no con uno o más grupos halo. En otia modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al grupo -C(NHAr2) =C(N?2)(R-t), el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la Configuración (S) y R3 -CH3. En otra modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(NHAr2) =C(CN)(R ) o al grupo -C(NHAr2) =C(NO2)(R4), el carbono al cual el grupo R3 está adjxmto se encuentia en la Configuración (S) y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina tiene sólo un grupo R3, el grupo R3 está adjxmto a un átomo de carbono adyacente al átomo de niteógeno adjunto al grupo — C(NHAr2) =C(CN)(R4) o al gxupo -C(NHAx2) =C(NO2)(R4), y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentea en la Configuración (S) y R3 -CH2CH3. i Los enlaces representados por una línea *?/w|en los Compuestos Nitro(ciano)vinüpiperazina de la Fórmula (I) y Fórmula (II) significan que el grupo t y el grupo Ar2 pueden ser cz',s relativo uno con oteo, trans relativo uno con otio, o una mezcla de los isómeros cis y trans. 4.4 COMPUESTOS NITROÍCIANO INiLPIPERAZINA ILUSTRATIVOS Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina ilusteativos se encuentran listados más abajo en la Tablas 1-7.

Para la estiuctura química representada, por ejemplo, al principio de cada una de las Tablas 1-7, a es independientemente 0 Ó 1. Cuando a = 0, el grupo en la posición "a" es -H. Cuando a = 1, el grupo en la posición "a" (Rsa) es otro diferente a -H, esto es, es Rg. Tabla 1 (?D y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: "a" significa que R3 es -H3.. "b" significa que R3 es -CH3 y el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina es racémido. "c" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentia en la configuración (R). "d" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S).

Tabla 2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: "a" significa que R3 es -H3. "b" significa que R3 es -CH3 y el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina es racémico. "c" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R). "d" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S). " Tabla 3 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: '15 20 25 "a" significa que R3 es -H3. "b" significa que R3 es -CH3 y el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina es racémico. . "c" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R). - n "d" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentia en la configuración (S).

Tabla 4 (VD y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: "a" significa que R3 es -H3. "b" significa que R3 es -CH3 y el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina es racémico. "c" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentia en la configuración (R). "d" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentea en la configuración (S).

Tabla 5 (vp) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: :'a" significa que R3 es -H3. "b" significa que R3 es — CH3 y el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina es racémico. "c" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentia en la configuración (R). "d" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentea en la configuración (S).

Tabla 6 (VIH) y sales faxmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: "a" significa que R3 es -H3. "b" significa que R3 es -CH3 y el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina es racémico. "c" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R). "d" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentea en la configuración (S).

Tabla 7 (DO y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: "a" significa que R3 es -H3. "b" significa que R3 es -CH3 y el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina es racémico. "c" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentia en la configuración (R). "d" significa que R3 es -CH3 y el átomo de carbono al cual R3 está adjunto se encuentra en n la configuración (S). 4.4 Definiciones De acuerdo al uso otorgado en este documento, los términos utilizados anteriormente tienen el significado: 5 "-(C1-C1o)alquil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no- cíclico teniendo de 1 a 10 átomos de carbono. Cadena lineal representativa -(d-do)alquils incluye -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butüo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n- nonilo, y -n-decilo. Ramificadas representativas -(C1-C1o)alquüs incluye -z'so-propilo, -sec- butilo, -z'so-butilo, -tert-butilo, -z'so-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentüo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetübutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1,2- dimetilpentilo, 1,3 -dimetilpentilo, 1,2-dimetilhexilo, 1,3-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 1,2-dimetüheptilo, 1,3-dimetilheptilo, y 3,3-dimetilheptüo. "-(d-C6)alquü" siginifica una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no cíclico teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Cadena lineal representativa -(d-C6)alquils incluye -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, y -n-hexilo. Ramificada representativa -(d-C6)alquils incluye -z'so-propilo, -sec-butilo, -z'so-butilo, -tert-butilo, -z'so-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metüpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.

"-(C2-C10)alquenü" significa una cadena lineal o ramificada de hid ocaxbono no-cíclico teniendo de 2 a 10 átomos de carbono incluyendo al menos un doble enlace carbono-carbono. Cadena lineal y ramificada representativa (C2-C10)alquenils incluye -vinilo, -allilo, -1 -butenilo, -2-butenilo, -z'so-butilenilo, -1 -pentenilo, -2-pentenilo, -3-metilo-l-butenil, -2-metilo-2-butenil, -2,3-dimetilo-2-butenil, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo y similares.

"-(C2-C6)alquenil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluyendo al menos un doble enlace carbono-carbono. Cadena lineal y ramificada representativa (C2-Ce)alquenils incluye -vinilo, -allilo, -1 -butenilo, -2-butenilo, -z'so-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3 -metilo- 1 -butenilo, -2-metilo-2-butenüo, -2,3-dimetilo-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3 -hexenilo y similares.

"-(C2-do)alquinil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 2 a 10 átomos de carbono e incluyendo al menos un triple enlace carbono-carbono. Cadena lineal o ramificada representativa -(C2-do)alqu mTs incluye - . acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1 -pentinilo, -2-pentinilo, -3 -metilo- 1- butinilo, -4-pentinilo, -1 -hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo -1-heptinilo -2-heptinilo -6- heptinilo -1-octinilo, -2-octinüo, -7-octinilo, -1-noninilo -2-noninilo, -8-noninilo, -1- 5 decidlo, -2-decinilo, -9-decinilo y similares.

"-(C2-C6)alquinil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no- cíclico teniendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluyendo al menos un triple enlace carbono-carbono. Cadena lineal y ramificada (C2-Ce)alquinils incluye -acetilenilo, 10 -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metilo-l-butinilo, -4-pentinilo, -1 -hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo y similares. "-(C3-C10)cicloalquü" significa un hidrocarbono cíclico saturado teniendo de 3 a 10 átomos de carbono. (C3-C10)cicloalquils representativos son -ciclopropilo, -ciclobutilo, , _- -ciclopentilo, -ciciohexilo, -cicioheptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo, y -ciclodecilo. "-(C3-Cg)cicloalquil" significa un hidrocarbono cíclico saturado teniendo de 3 a 8 átomos de carbono. (C3-Cg)cicloalquils representativos incluyen -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciciohexilo, -cicioheptilo, y -ciclooctilo.

"-(Cg-C14)bicicloalquü" significa un sistema de anillo de hidrocarbono bi-cíclico teniendo de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo alquil cíclico saturado. -(C8- C14)bicicloalquil representativos incluye -indanilo, -1,2,3,4-tetiahidronaftilo, -5,6,7,8-tetiahidronaftilo, -perhidronaftilo y similaxes. je "-(Cg-C14)tricicloalquil" significa un sistema de anillo de hidrocarbono tri-cíclico teniendo de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo alquil cíclico saturado. -(Cg- C14)tricicloalquil representativos incluye -pirenilo, -1,2,3,4-tetrahidxoantiacenilo, - perhidroantracenilo -aceantieneilo, -1,2,3,4-tetranidropenantrenilo, -5,6,7,8- tetrahidrofenantienilo, -perhidrofenantrenilo y similares.

"-(C5-C10)cicloalquenil" significa un hidrocaxbono cíclico no-axomático con al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 10 átomos de carbono. (C5-C1o)cicloalquenils representativos incluyen -ciclopentenilo, ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, - cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetiaenilo, -10 ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo y similares.

"-(C5-C8)cicloalquenü" significa un hidrocarbono cíclico no-aromático teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 8 átomos de carbono.

(C5-Cg)cicloalquenils representativos incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, , r -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo y similares.

"-(Cg-C14)bicicloalquenü" significa un sistema de anillos de hidrocarbono bi-cíclico teniendo al menos xm doble enlace carbono-carbono en cada anillo y de 8 a 14 átomos de carbono. . -(C8-C14)bicicloalquenils representativos incluyen -indenilo, -pentalenilo, - 0 naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1,2,7,8-teteahidronaftalenilo y similares.

"-(C8-C14)tricicloalquenü" significa un sistema de anillo de hidxocaxbono tri-cíclico teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono en cada anillo y de 8 a 14 átomos de carbono. -(C8-C14)tricicloalquenils representativos incluyen -antracenilo, -fenantrenilo, 5 -fenalenilo, -acenaftalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo y similares. "-(3- a 7-cuefos)heterociclo" o "-(3- a 7-cuefos)heterociclo" significa xm anillo heterocíclico monocíclico de 3- a 7-cuefos el cual es ya sea saturado, insaturado no- aromático, o aromático. Un heterociclo de 3- o 4-cuefos puede contener hasta 3 heteroátomos, un heterociclo de 5-cuefos puede contener hasta 4 heteroátomos, un heterociclo de 6-cuefos puede contener hasta 6 heteroátomos, y un heterociclo de 7-cuefos puede contener hasta 7 heteroátomos. Cada heteroátomo es independientemente seleccionado de nitiógeno, el cual puede ser cuaternizado; oxígeno; y sulfuro, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(3- a 7-cuefos)heterociclo puede adjuntarse por medio de un átomo de nitrógeno o carbono. -(3- a 7-cuef?s)heterociclos representativos incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pixrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidxopiranilo, tetearñdropixindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetiahidrotiofenilo, tetiahidrotiopiranilo y similares. "-(3- a 5-cuef?s)heterociclo" o "-(3- a 5-cuefos)heterociclo" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3- a 5-cuefos el cual es ya sea saturado, insaturado no aromático, o aromático. Un heterociclo de 3- o 4-cuefos puede contener hasta 3 heteroátomos, y un heterociclo de 5-cuefos puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo es independientemente seleccionado de nitiógeno, el cual puede ser cuaternizado; oxígeno; y sulfuro, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(3- a 5-cuefos)heterociclo puede adjuntarse por medio de un átomo de nitiógeno o carbono. -(3- a 5-cuefos)heterocíclos representativos incluyen furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxíranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetiahidrotiofenilo y similares. "-(7- a 10-cuefos)bicicloheterociclo" o "-(7- a 10-cuefos)bicicloheterociclo" significa un anillo heterocíclico bicíclico de 7- a 10-cuefos el cual es ya sea saturado, insaturado no aromático, o aromático. Un -(7- a 10-cuefos)bicicloheterociclo contiene desde 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitiógeno, los cuales pueden ser cuaternizados; oxígeno; y sulfuro, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(7- a 10- cuef?s)bicicloheterociclo puede adjuntarse por medio de un átomo de nitrógeno o 10 caxbono. -(7- a 10-cuefos)bicicloheterociclos representativos incluyen -qumolinilo, - isoquinolinilo, -cromonilo, -coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, - benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, - ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -ß-carbolinilo y similares.

, - "-(C14)aril" significa una porción carbocíclica aromática de 14-cuef?s tal como - antrilo o -fenantrilo. "-(5- a 10-cuefos)heteroaril" significa xm anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 cuefos, incluyendo tanto sistemas de anillos mono- y bicíclicos, en donde al menos un átomo de carbono de uno o ambos anillos está substituido con un heteroátomo 0 independientemente seleccionado de nitiógeno, oxígeno y sulfuro. En una modalidad, uno de los anillos de -(5- a 10-cuefos)heteroaril contiene al menos un átomo de carbono. En otra modalidad, ambos anillos del -(5- a 10-cuefos)heteroaril contiene al menos un átomo de carbono. -(5- a 10-cuefos)heteroarils representativos incluyen pi idilo, fxirilo, 5 benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.

"-CH2(halo)" significa un grupo metilo en donde uno de los hidrógenos del grupo metilo ha sido reemplazado con un halógeno. Grupos -CH2(halo) representativos incluyen -CH2F, -CH2C1, -CH2Br, y -CH2L "-CH(halo)2" significa un grupo metilo en donde dos de los hidrógenos del grupo metilo has sido reemplazados con un halógeno. Grupos -CH(halo)2 representativos incluyen -CHF2, -CHC12, -CHBr2, -CHBrCl, -CHC1I, y -CHI2.

"-C(halo)3"significa un grupo metilo en donde cada xmo de los hidrógenos ha sido reemplazado con xm halógeno. Grupos -C(halo)3 representativos incluyen -CF3, -CCI3, -CBr3, y -CI3. "-Halógeno" o "-halo" significa -F, -Cl, -Br, o -I.

La frase "grupo piridilo" significa en donde R1; R2, y n se definen más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (II).

La frase "grupo pirazinilo"significa, en donde Rls R2, y p están definidos más arriba para los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (H).

La frase "grupo pirimidinilo" significa en donde Rl5 R2, y p están definidos más arriba para los Compuestos itio(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (U).

La frase "grupo piridazinilo" significa en donde Rl5 R2, y p están definidos más arriba para los Compuestos itio(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (II).

La frase "grupo tiadiazolilo" significa en donde Ri está definido más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (TI). La frase "2-(3-cloropiridilo)" significa La frase "2-(3 -fluoropiridilo)" significa La frase "2-(3 -metilpiridilo)" significa La frase "2-(3-CF3-piridilo)" significa La frase "2-(3-CHF2-piridilo)" significa La frase "2-(3 -hidroxipiridilo)" significa La frase "2-(3 -nitiopiridilo)" significa La frase "2-(3-cianopiridilo)" significa La frase "2-(3-bromopiridilo)" significa La frase "2-(3 -iodopiridilo)" significa La frase "4-(5-cloropirimidinilo)" significa La frase "4-(5-metilpirimidinilo)" significa La frase "4-(5-fluoropirímidinilo)" significa La frase "2-(3-cloropirazinilo)" significa La frase "2-(3-mitilpirazinilo)" significa La frase "2-(3 -fluoropirazinilo)" significa La frase "3-(4-cloropiridazinilo)" significa La frase "3-(4-metüpiridazinilo)" significa La frase "3-(4-fluoropiridazinilo)" significa La frase "5-(4-clorotiadiazolilo)" significa La frase "5-(4-metiltiadiazolilo)" significa La frase "5-(4-fluorotiadiazolilo)" significa La frase "grupo benzoimidiazolilo" significa en donde Rs y s están definidos más arriba para los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (H). La frase "grupo benzotiazolilo" significa en donde R8 y s están definidos más arriba para los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina o de las fórmulas (I) y (D). La frase "grupo benzooxazolilo" significa en donde Rs y s están definidos más arriba para los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de las fórmulas (I) y (?L). La frase "anillo piperazina" significa El término "animal," incluye, pero no se encuentra limitado a, una vaca, . mono, chimpancé, mandril, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, rata, ratón, conejillo de indias y humano. La frase "sal farmacéuticamente aceptable," de acuerdo al uso aquí otorgado, es cualquier sal farmacéuticamente aceptable que se pueda preparar a partir de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina, incluyendo una sal formada de un ácido y un grupo básico funcional, tal como un grupo de niteógeno, de uno de los Compuestos Niteo(cianp)vinilpiperazina. Sales ilustrativas incluyen, pero no están limitadas a, sulfato, citiato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, ácido fosfónico, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartiato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, s-toluenosulf°nato> y pamoato (esto es, sales l, -metiIeno-bis-(2-hidxoxi-3-naftoato)). El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye una sal preparada a partir de xm Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina teniendo un grupo acídico funcional, tal como un grupo de ácido carboxílico funcional, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a hidróxidos de metales álcali tal como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, hidroxi sustituidos o insustituidos, o trialquilaminas; diciclohexiloamina; tributilo arnina; piridino; N-metilo,N-etiloamina; dietiloamina; trietiloamina; mono-, bis-, o tris-(2 -hidroxi- alquil aminas más bajas), tal como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietilo)amina, 2-hidroxi-tert-butiloamine, o tris-(hidxoximetilo)metiloamina, N,N-di- alquil más bajo-N-(hidxoxi alquil más bajo)-aminas, tal como N,N-dimetilo-N-(2-hidroxietilo)amina, o tri-(2-hidroxietilo)amina; N-metilo-D-glucamina; y amino ácidos tales como arginina, lisina y similares.

La frase "cantidad efectiva," utilizada en conexión con un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina significa una cantidad efectiva para: (a) tratar o prevenir una Condición; o (b) inhibir la función VRl, mGluRl, o mGluR5 en una célula. La frase "cantidad efectiva," utilizada en conexión con otio agente terapéutico significa una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico del agente terapéutico. Cuando un primer grupo es "substituido con uno o más" segundos grupos, uno o más átomos de hidrógeno del primer grupo es reemplazado con un número correspondiente de segundos grupos. En una modalidad, cada átomo de carbono de un primer grupo es independiemente sustituido con uno o dos segundos grupos. En otia modalidad, cada átomo de carbono es independientemente sustituido con sólo un segundo grupo. El término "Ul" significa incontinencia urinaria.

El término "IBD" significa enfermedad inflamatoria del intestino.

El termino "IBS" significa síndrome del intestino irritable.

El término "ALS" significa esclerosis amiotrópica lateral.

El término "DMF" significa dimetilformamida.

El término "DIEA" significa di-zso-propiletilo amina.

El término "DIC" significa di-z'so-propilcarbodimida.

Las frases "tratamiento de", "tiatar" y similares incluyen el alivio o aminoramiento de una Condición o síntoma del mismo.

En una modalidad, tratar incluye inhibir, por ejemplo, disminuyendo la frecuencia global de episodios de una Condición o síntomas del mismo. Las frases, "prevención de," "prevenir" y similares incluyen evitar el inicio de una Condición o síntoma del mismo. 4.6 Métodos para Preparar Compuestos Nitiof ciano)vinilpiperazina Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden prepararse utilizando síntesis oxgánicas convencionales o pox medio de los siguientes métodos ilustxativos mostrados en los siguientes esquemas. 4.6.1 Métodos Para Preparar los Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula I.

Los Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula (I) pueden obtenerse por medio del siguiente método ilustrativo ilustrado más abajo en el Esquema 1.

Esquema 1 Compuestos Ciano(niteo)vinilpiperazina de la Fórmula (I) en donde Arl, Ar2, R3, R4, y m se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (I). Por ejemplo, una solución DMF de isotiocianato A (2,5 mmol) y nitrilo B se deja reaccionar en presencia de DIEA (2,5 mmol) a una temperatura de alrededox de 25°C durante alrededor de 16 h para proporcionar una solución DMF de un compuesto de fórmula C. Un compuesto de fórmula D (3 mmol) y DIC (4,5 mmol) es entonces añadido a la solución DMF del compuesto de fórmula C y la solución resultante se permite agitar a una temperatura de alrededor de 25°C durante alrededor de 16 h. El solvente es entonces removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo es entonces purificado utilizando cromatografía en columna flash (gel de sílice eluido con un gradiente de 5:95 etilacetato :hexano a 20:80 etilacetato:hexano) para proporcionar el Compuesto Ciano(nitro)vinilpiperazina de la Fórmula (I). Típicamente, el Comuesto Ciano(nitio)vinilpiperazina de la fórmula (I) se obtiene como una mezcla del isómero en donde el grupo R4 y el grupo Ar2-NH- son cis relativos uno con otro y el isómero en donde el grupo R4 y el grupo Ax2-NH son trans xelativo uno con otio. Los isómeros individuales czs y trans pueden ser separados utilizandos métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Métodos representativos para separar los isómeros cis y trans incluyen, pero no están limitados, a recristalización y cromatografía en columna. Si el grupo An del compuesto de fórmula D es substituido con un grupo hidxoxilo o amina o -R3 es un grupo hidroxilo o amina, el grupo hidroxilo o amina puede ser protegido utilizando un grupo protector adecuado, utilizando métodos conocidos para aquellas personas versadas en el arte, antes de que el compuesto de fórmula D sea reactado con un compuesto de fórmula C. Grupos protectores adecuados incluyen, pero no están limitados a, metil éter, éter metoximetilo, éter metoxitiometilo, éter 2-metoxietoximetilo, éter bis(2-cloroetoxi)etilo, éter tetrahidropiranilo, éter tetiahidrotiopixanilo, éter 4-metoxiteteahidropiraniio, éter metoxitetrahidrotiopiranilo, éter tetiaMdrofuranilo, éter tetiaMdrotiofuranilo, éter 1-etoxietilo, éter 1-metilo-l -metoxietilo, 2-(fenilselenilo éter), éter tert-butilo, éter allilo, éter benzilo, éter o-nitrobenzilo, éter trifenilmetilo, éter o-naftildifenilmetilo, éter s-metoxidifsnilmetilo, 9-(9-fenilo-10-oxo)anxxilo éter (tritilona), éter trimetilsililo, éter ¿so-propildimetüsiiilo, éter tert-butildimetilsililo, éter tert-butildifenilsililo, éter tiibenzilsílílo, éter trí-zso-propüsililo, éster formiato, éster acetato, éster tiicloroacetato, éster fenoxiacetato, éster ¿so-butirato, éster pivaloato, éster adamantoato, éster benzoato, éster 2,4,6-trimetilo (mesitoato), metilo carbonato, 2,2,2-triclorocarbonato, allilo carbonato, s-nitiofenilo carbonato, benzilo carbonato, S-nitrobenzilo carbonato, S-benziltiocarbonato, N-fenilcarbamato, éster nitrato, y éster . 2,4-diniteofenilsulfenato (Ver, por ejemplo, T.W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 17-200 (3d ed, 1999)). Grupos protectores adecuados para una amina incluyen, pero no están limitados a, l,l-dimetilo-2,2,2-tricloroetilo carbamato, 1 -metilo- 1- (4-bifeniloilo)etilo carbamato, 2-tiimetilsilüetilo carbamato, 9- fluorenilmetilo carbamato y tert-butilo carbamato (T.W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (2d ed. 1991)).

Los isotiocianatos, Ax2NCS (A), se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte (Ver, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure All, 429, 670, 904, and 930 (4th ed. 1992)).

Los nitrilos (B) se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. El nitrilo (B) en donde Rt es -CN se encuentia comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com). Los nitrilos (B) en donde Rt es -C(O)O(C1-C4)alquil o -C(O)NH((d-C4)alquil) pueden ser obtenidos al reaccionar un alcohol de fórmula R9OH o una amina de fórmula R9NH2, en donde R9 es un grupo C?-C4 alquil con un haluro cianoacetilo. En una modalidad, el haluro cianoacetilo es cloruro de cianoacetilo (Cl-C(O)CH2CN). Haluros de cianoacetilo pueden obtenerse de ácido cianoacético (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich. Métodos para pxeparar haluros ácidos a partir de ácidos carboxílicos son conocidos por aquellas personas versadas en el arte y se describen en J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure 437-8 (4th ed. 1992). Por ejemplo, ácidos haluros pueden prepararse reaccionando el ácido carboxílico con cloruro de tionilo, bromuro, o yoduro. Un cloruro ácido también puede prepararse reaccionando un ácido carboxílico con tricloruro fosforoso o tribromuro. Un cloruro ácido también puede prepararse reaccionando el ácido carboxílico con PI13P en tetracloruro de carbono. Un fluoruro ácido puede obtenerse reaccionando un ácido carboxílico con fluoruro cianúrico.

El Compuesto de fórmula D puede obtenerse de acuerdo a lo ilusteado en el Esquema 2: Esquema 2 en donde Rls R2, R3, m, n, y p se encuentran definidos más arriba para los Compuestos tio(ciano)vinilpiperazina de de la fórmula (I) y X es un halógeno. En una modalidad, X es bromuro, cloruro, o yoduro.

Por ejemplo, un compuesto de fórmula E1-E5 (ahededor de 20 xnmol) es xeaccionado con un compuesto de fórmula F (alrededor de 27,5 mmol) en ahededor de 15 mL de sulfóxido dimetilo en presencia de trietilamina (ahededor de 30 xnmol), opcionalmente con calor, durante alrededor de 24 horas para proporcionar un compuesto de fórmula D1-D5. El compuesto de fórmula D1-D5 puede ser aislado de la mezcla de reacción y purificado. En una modalidad, el compuesto de fórmula D1-D5 es purificado utilizando cromatografia en columna o recristalización. Si el compuesto de fórmula F es substituido con un grupo hidroxilo o amina, el grupo hidroxilo o amina puede ser protegido utilizando un grupo protector adecuado, utilizando métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte, antes de ser reaccionado con un compuesto de fórmula E1-E5.

Grupos protectores adecuados incluyen, pero no están limitados, a aquellos descritos anteriormente.

Compuestos de fórmula E y F se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. El compuesto de fórmula F en donde m es 0 se encuentia comercialmente disponible en Sigma-Aldrich. 4.6.2 Métodos para Preparar Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la Fórmula (ID Los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (II) en donde R4 es -H pueden obtenerse por medio del siguiente método ilustrativo ilustrado en el Esquema 3: Compuesto Ciano(nitio)vinilpiperazina de la Fórmula (H) en donde An, Ar2, R3, Rt, y m se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (H).

Por ejemplo, xma solución etanol de amina Ar NH2 (G) (1 mmol) y un compuesto de fórmula H se dejan reaccionar a una temperatura de alrededor de 70°C durante ahededor de 15 h para proporcionar una solución etanol de un compuesto de fórmula J. Un compuesto de fórmula D (1,2 mmol) es entonces añadido a la solución etanol de un compuesto de fórmula J y la solución resultante se deja recircular durante ahededor de 15 h. El solvente es entonces removido bajo presión reducida para proporcionar un xesiduo. El residuo es entonces purificado utilizando cromatografía en columna (gel de sílice eluido con un gradiente de 20:80 etil acetato:hexano a 50:50 etil acetato:hexano) para proporcionar el Compuesto Ciano(nitio)vinilpiperazina de la Fórmula (JL). Típicamente, el Compuesto Ciano(nitio)vinilpiperazina de la fórmula (II) es obtenido como una mezcla del isómero en donde el grupo R4 y en grupo Ar2-NH son cis relativo uno con otio y el isómero en donde el grupo R4 y el grupo Ar2-NH son trans relativo xmo con otio. Los isómeros cis y trans individuales pueden ser separados utilizando métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Métodos representativos para separar los isómeros cz's y trans incluye, pero no está limitado a, recristalización y cromatografía en colurhna. Los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (II) en donde 4 es -CN pueden obtenerse utilizando un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (I) en donde 4 es -CN, como se describe anteriormente en los Esquemas 1 y 2, excepto que se utiliza un compuesto de fórmula O2N-CH2-CN en lugar del compuesto de la fórmula B. El compuesto de fórmula O2N-CH2-CN puede obtenerse reaccionando cianuro sódico con bromonitrometano O2N-CH2-Br, (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich), en DMF a 70°C. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (p) en donde R4 es -C(O)O(d-C4)alquil o -C(O)NH((C1-C4)alquil) pueden obtenerse utilizando un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina de la fórmula (I) en done R4 es C(O)O(d-C4)alquil o -C(O)NH((d-C4)alquil), respectivamente, como se describe anteriormente en los Esquemas 1 y 2, excepto que se utiliza un compuesto de fórmula O2N-CH2-C(O)O(d-C )alquil o -C(O)NH((d-C )alquil), respectivamente, es utilizado en lugar del compuesto de la fórmula B. El compuesto de fórmula O2N-CH2-C(O)O(d-C )alquil puede obtenerse reaccionando un haluro de niteoacetilo con un alcohol de R9OH en donde R9 es un grupo d-C alquil. El compuesto de fórmula ?2N-CH2-C(O)(NHd-C )alquil puede obtenerse reaccionando un haluro de nitroacetilo con una amina de fórmula R9NH2 en donde R9 es un grupo d-C4 alquil. Haluros de nitioacetilo pueden obtenerse de ácido nitroacético utilizando métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte incluyen, pero no limitado a, los métodos descritos anteriormente para prepaxax haluro ácido. El ácido nitroacético puede obtenerse hidrolizando metilo nitroacetato (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) utilizando métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Ciertos Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden tener uno o más centros asimétricos y por tanto existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina puede estax en la forma de un isómero o un diastereómero óptico. Por consiguiente, la invención comprende Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperaziná y sus usos como se describe en este documento en la forma de sus isómeros ópticos, diastereómeros, y mezclas de los mismos, incluyendo una mezcla racémica. Isómeros ópticos de los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden obtenerse por técnicas conocidas tal como cromatografía quiral o formación de sales diastereoméricas a partir de un ácido óptimamente activo o base. Además, uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otro de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina puede ser reemplazado con un isótopo de átomos de hidrógeno, carbono u otio. Tales compuestos, abarcados por la presente invención, son útiles como herramienta de investigación y diagnóstico en estudios de metabolismo farmacocinético y en ensayos. 4.7 USOS TERAPÉUTICOS DE LOS COMPUESTO NITRO(C?ANO VINILPIPERAZINA De acuerdo con la invención, los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina son administrados a un animal en necesidad de tratamiento o prevención de una Condición.

En una modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina puede utilizarse para tiatar o prevenir una condición tiatable o prevenible por medio de la inhibición de VRl. Ejemplos de condiciones tratables o prevenibles por medio de la inhibición de VRl incluyen, pero no están limitados a, dolor, Ul, una úlcera, IBD, e IBS.

En otra modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina puede utilizarse para tratar o prevenir una condición tratable o prevenible por medio de la inhibición de mGluR5. Ejemplos de condiciones tratables o prevenibles por la inhibición de mGluR5 incluyen, pero no están limitados a dolor, trastornos adictivos, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, condición prurítica, y psicosis. En otia modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina puede utilizarse para tiatar o prevenir cualquier condición tiatable o prevenible por medio de la inhibición de mGluRl. Ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles por medio de la inhibición de mGluRl incluyen, pero no están limitados a, dolor, Ul, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, un ataque, una condición de prurito, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, Corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómitos, diskinesia, y depresión.

Los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir dolor agudo o crónico. Ejemplos de dolor tratable o prevenible utilizando el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina incluyen, pero no está limitados a, dolox producto de cáncer, dolor de parto, dolor por infartación del miocardio, dolor pancreático, dolor por cólicos, dolox post-operatorio, dolor de cabeza, dolor muscular, dolor artrítico, y dolor asociado con una enfermedad periodóntica, incluyendo gingivitis y periodontitis. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina también pueden utilizarse para tratar o prevenir dolor asociado con inflamación o con una enfermedad inflamatoria en un animal. Dicho dolor puede presentarse en donde haya una inflamación de tejido del cuefo lo que puede ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir dolor asociado con enfermedades inflamatorias, incluyendo, pero no limitadas a: rechazo de teansplante de órgano, lesión de reoxigenación producto de un transplante de órgano (ver Grupp et al, J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluyendo, pero no limitado a, transplante de corazón, pulmón, hígado o riñones; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumática, osteoaríritis y enfermedades a los huesos asociadas con reabsorción incrementada de la niasa ósea; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como ileitis, colitis ulcerosa, síndrome de Barret y enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como asma, síndrome de angustia respiratoria en adultos, y enfermedad de obstrucción de vía respiratoria crónica; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitis, oftalmitis simpática y endoftalmitis; enfermedades crónicas de la encía, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, soriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades de desmielenización crónica del sistema nervioso central, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis amiotiópica lateral y encefalitis viral o auto inmune; enfermedades auto inmunes, incluyendo diabetes mellitus Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, pexo no limitadas a catarata diabética, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como microaluminuría y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, nauropatía autonómica, gangrena de los pies, enfermedad coronaria arterial ateroesclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglicémica-hiperosmolar no cetótica, úlcera de los pies, problemas en las articulaciones, y complicación en la piel o mucosa (tal como una infección, un área con espinillas, una infección diabética pura o necróbiosis lipídica); vasculitis inmunocompleja y lupus eritematosa sistémica (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tal como cardiomiopatía, enfermedad isquémica del corazón hipercolesterolemia y ateroesclerosis; como también oteas enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo preclamsia, falla crónica del hígado, trauma cerebral y de la médula espinal, y cáncer. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina también pueden utilizarse para tiatar o prevenir dolor asociado con una enfermedad inflamatoria que pueda, por ejemplo, sex una inflamación sistémica del cuefo, ejemplificada por shock gram-positivo o gram shock negativo, shock hemorrágico o anafiláctico, o shock producto de quimioterapia para cáncer en respuesta de citoquihas pro-inflamatorias, por ejemplo, shock asociado con citoquinas pro-inflamatorias. Tal shock puede ser inducido, por ejemplo, un agente quimioterapéutico administrado como tratamiento para el cáncer. Los Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir UT. Ejemplos de Ul tratables o prevenibles utilizando Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina incluyen, pero no están limitados a, incontinencia impulsiva, incontinencia pox estrés, incontinencia desbordante, incontinencia neurogénica e incontinencia total. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir una úlcera. ' Ejemplos de úlceras tratables o prevenibles utilizando Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina incluyen, pero no están limitados a, úlcera duodenal, úlcexa gástrica, úlcera marginal, úlcera al esófago o úlcera producto de estrés.

Los Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir IBD, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Los Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina pueden utilizaxse paxa tratar o prevenix IBS. Ejemplos de IBS tratables o pxevenibles utilizando Compuestos Nitio(ciano)vinilpipexazina incluyen, pero no están limitados a, colon espástico tipo IBS y estreñimiento predominante IBS.

Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir un trastorno adictivo, incluyendo pero no limitado a, un trastorno alimenticio, un trastorno de control de impulso, un trastorno relacionado con el alcohol, un trastorno relacionado con la nicotina, un trastorno relacionado con anfetaminas, trastorno relacionado con cannabis, un trastorno relacionado con cocaína, un trastorno relacionado con alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes y un trastorno relacionado con opioides, todos los cuales se encuentran sub-clasificados más abajo. Trastornos alimenticios incluyen, pero no están limitados a Bulimia Nerviosa, Tipo No-Purgativa; Bulimia Nerviosa, Tipo Purgativa; Anorexia; y trastornos Alimenticios de otia forma no especificados (NOS). Trastornos de control de impulso incluyen, pero no están limitados a Trastorno Explosivo Intermitente, Cleptomanía, Piromanía, apostador impulsivo, Tricotilomanía, y Trastornos de Impulso de Control de otra forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con el alcohol incluyen, pero no están limitados a, Trastorno Sicótico Inducido por el Alcohol con delirios, Abuso de Alcohol, Intoxicación por Alcohol, Abstinencia de Alcohol, Delirio por Intoxicación con Alcohol, Delirio por Abstinencia de Alcohol, Demencia Persistente Inducida por Alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por el Alcohol, Dependencia al Alcohol, trastornos Anímicos Inducidos por el Alcohol, trastornos Sicóticos con alucinaciones Inducidas por Alcohol, trastornos de Ansiedad Inducidos por el Alcohol, Disfunción Sexual Inducida por el Alcohol, trastornos del Dormir Inducidos por el Alcohol y trastornos Inducidos por Alcohol de otia forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con Nicotina incluyen, pero no están limitados a, Nicotina Dependencia, Abstinencia de Nicotina, y trastornos relacionados con Nicotina de otea forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con Anfetaminas incluyen, pero no están limitados a Anfetamina Dependencia, Abuso de Anfetaminas, Intoxicación por Anfetaminas, Abstinencia de Anfetaminas, Delirio de Intoxicación por Anfetaminas, Trastorno Sicótico con delirio Inducido pox Anfetaminas, trastorno Psicótico con alucinaciones Inducido por Anfetaminas, trastorno Anímico Inducido por Anfetaminas, Trastorno de Ansiedad Inducido por anfetaminas, Disfunción Sexual Inducida por anfetaminas, trastorno del Dormir Inducido por Anfetaminas, y otros trastornos Relacionados con Anfetaminas de otra no especificados (NOS). Trastornos relacionados con Canabis incluyen, pero no están limitados a, Cannabis Dependencia, Abuso de Canabis, Intoxicación por Cannabis, Intoxicación con Delirio por Cannabis, Trastorno Ppsicótico con Delirios producto de Cannabis, trastornos Psicóticos con alucinaciones Inducidas por Cannabis, trastorno de Ansiedad Inducido por Cannabis, y trastornos Relacionados con Cannabis de otia forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con cocaína incluyen, pero no están limitados a, cocaína Dependencia, Abuso de cocaína, Intoxicación por cocaína, Abstinencia de cocaína, Delirio de Intoxicación por cocaína, trastorno Psicótico con Delirios Inducidos por cocaína, trastornos Psicóticos con alucinaciones Inducidas por cocaína, trastornos Anímicos Inducidos por cocaína, trastorno de Ansiedad Inducido por cocaína, Disfunción Sexual Inducida por cocaína, trastorno del Dormir Inducido por cocaína, y trastornos Relacionados con cocaína de otea forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con alucinógenos incluyen, pero no están limitados a, Alucinógeno Dependencia, Abuso de Alucinógeno, Intoxicación por Alucinógeno, Abstinencia de Alucinógeno, Delirio de Intoxicación por Alucinógeno, trastornos de Percepción Persistente por Alucinógeno (Flashbacks), trastorno Psicótico con delirios Inducido por Alucinógeno, trastorno Psicótico con alucinaciones Inducidos por Alucinógeno, trastorno Anímico Inducido por Alucinógeno, trastorno de Ansiedad Inducido por Alucinógeno, Disfunción Sexual Inducida por Alucinógeno, Trastorno del Dormir Inducido por Alucinógeno, y otros trastornos Relacionados con Alucinógeno de otea forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con Inhalantes incluyen, pero no están limitados a, Dependencia de Inhalantes, Abuso de Inhalante, Intoxicación por Inhalante, Delirio de Intoxicación por Inhalante, trastorno Psicótico con Delirios Inducidos por Inhalantes, trastorno Psicótico con alucinaciones Inducidos por Inhalantes, trastorno de Ansiedad Inducido por Inhalantes, y trastornos Relacionados con Inhalantes de otra forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con opioides incluyen, pero no están limitados a, Dependencia Opioide, Abuso de Opioide, Abstinencia de Opioide, Intoxicación por Opioide, Delirio de Intoxicación por Opioides, trastorno Psicótico con delirios Inducido por Opioides, trastorno Psicótico con alucinaciones Inducido por Opioides, trastorno de Ansiedad Inducido por Opioides, y otros trastornos de otia forma no especificados (NOS).

Los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo y los síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, incluyendo pero no limitado a, bradikinesia, rigidez muscular, temblores de descanso y alteración de balance postural. Los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir ansiedad generalizada o severa y los síntomas asociados con la ansiedad, incluyendo, pero no limitado a, agitación, tensión, taquicardia, dispnea; depresión, incluyendo depresión "neurótica" crónica; trastorno de pánico; agorafobia y otras fobias específicas; trastornos alimenticios; y trastornos de la personalidad. Los Compuestos teo(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir epilepsia, incluyendo pero no limitado a epilepsia parcial, epilepsia generalizada, y los síntomas asociados con epilepsia, incluyendo, pero no limitados a, ataques simples parciales, ataques jacksonianos, ataques parciales complejos (sicomotor), ataques convulsivos (grand mal o ataque tónico-clónico), ataques petit mal (ausencia), y estado epiléptico. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir infartos, incluyendo, pero no limitado a infartos isquémicos e infartos hemorrágicos. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir un ataque, incluyendo, pero no limitado a, espasmos infantiles, ataques febriles y ataques epilépticos. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir una condición prurítica, incluyendo, pero no limitada a, prurito producto de piel seca, costritas, dermatitis, hefetiformis, dermatitis atópica, pruritus vulvae et ani, milaria, mordedura de insectos, pediculosis, dermatitis por contacto, reacciones por drogas, urticaria, empciones urticariales del embarazo, soriasis, lichen planus, lichen simplex chronicus, dermatitis exfoliante, foliculitis, penfigoide hullosa, o dermatitis causada por el contacto con fibra de vidrio. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir psicosis, incluyendo pero no limitada a, esquizofrenia, incluyendo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia hebefrénica ó desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia del subtipo negativo o déficit, y esquizofrenia no-deficitaria; un trastorno de delirio, incluyendo trastorno de subtipo erotomático ilusorio, trastorno de subtipo ostentoso ilusorio, trastorno del subtipo celoso ilusorio, trastorno de subtipo delirio de persecución, y trastorno del subtipo de delirio somático; y psicosis breve.

Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir un trastorno cognitivo, incluyendo pero no limitado a delirio y demencia tal como demencia multi-infartante, demencia pugilística, demencia causada por SIDA, y demencia causada por Alzheimer. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevente un déficit de memoria, incluyendo pero no limitado a amnesia disociada y disociación fugaz. Los Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina pueden utilizaxse para tratar o prevenir funciones cerebrales restringidas, incluyendo, pero no limitado a, aquella causada por cirugía o tiansplante de órgano, suministro restringido de sangre al cerebro, lesión a la médula espinal, lesión eri la cabeza, hipoxia, paro cardiaco o hipoglicemia. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir Corea de Huntington. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir ALS. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir retinopatía, incluyendo pero no limitado a, retinopatía arteriosclerótica, retinopatía diabética arteriosclerótica, retmopatía hipertensa, retinopatía no-proliferante y retinopatía proliferante. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir un espasmo muscular.

Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir una migraña incluyendo, pero no limitado a, migraña sin aura ("migraña común"), migraña con aura ("migraña clásica"), migraña sin dolor de cabeza, migraña basilar, migraña familial hemiplégica, infartación migrañosa, y migraña con aura prolongada.

Los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir vómitos, incluyendo pero no limitado a, vómito producto de nausea, vómito seco (arcadas) . . , y regurgitación. Los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina pueden utilizaxse paxa tratar o prevenir diskinesia, incluyendo pero no limitado a, diskinesia tardía y diskinesia biliar. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden utilizarse para tratar o prevenir o depresión, incluyendo pero no limitada a depresión grave y trastorno bi-polar. Sin desear estar limitados por la teoría, los Solicitantes creen que los Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina son antagonistas para VRl. La invención también se refiere a métodos para inhibir la función VRl en xma célula lo que comprende contactar una célula capaz de expresar VRl con una cantidad efectiva de 5 un Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina para inhibir la función VRl en la célula. Este método puede utilizarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células capaces de expresar VRl y, por consiguiente, útiles como parte de xm ensayo para seleccionar compuestos útiles para tiatar o prevenir dolor, UL.una úlcera, IBD, o IBS. El método también es útil para inhibir la función VRl en una célula in vivo, en xm animal (por ejemplo, xm humano), contactando una célula en un animal con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina. En una modalidad, el método es útil para tratar o prevenir dolor en un animal que necesite del mismo. En otea modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir Ul en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir una úlcera en un animal que necesite del mismo. En otea modalidad, el método es útil para tratar o prevenir IBD en un animal que necesite del mismo. En otia modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir IBS en un animal que necesite del mismo.

Ejemplos de células capaces de expresar VRl incluyen, pexo no están limitados a, células neuronales, cerebrales, riñones, urotélicas, y tejido de vejiga. Métodos para estudiar células que expresen VRl son conocidos en el arte.

Sin-}desear estar limitados por la teoría, los Solicitantes creen que los Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina son antagonistas para mGluR5.

La invención se refiere adicionalmente a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula lo que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina para inhibir la función mGluR5 en la célula. Este método puede utilizarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células capaces de expresar mGluR5 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tiatar o prevenir dolor, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, una condición de prurito, o psicosis. El método también es útil para inhibir la función mGluR5 en una célula in vivo, en un animal (por ejemplo, un humano), contactando una célula en un animal con una cantidad efectiva de un Compuesío Nixro(ciano)vinilpiperazina para inhibir la función mGluR5 en la célula. En una modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir dolor en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar un trastorno adictivo en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que necesite del mismo.

En otea modalidad, el método es útil para tratar o prevenir parkinsonismo en un animal que necesite del mismo. En otia modalidad, el método es útil para tratar o prevenir ansiedad en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir xma condición de prurito en un animal que necesite del mismo. En otia modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir psicosis en un animal que necesite del mismo.

Ejemplos de células capaces de expresar mGluR5 son las células neuronales y gliales del sistema nervioso central, particularmente el cerebro, especialmente en el núcleo acumbente. Métodos para estudiar células que expresen mGluR5 son conocidos en el arte.

Sin desear estar limitados por la teoría, Los solicitantes creen que los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina son antagonistas para mGluRl .

La invención también se refiere a métodos para inhibir la función mGluRl en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluRl con una cantidad efectiva de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina a fin de inhibir la función mGluRl en la célula. Este método puede utilizarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células capaces de expresar mGluRl y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos para tiatar o prevenir dolor, Ul, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, un ataque, una condición de prurito, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, Corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, xm espasmo muscular, una migraña, vómitos, diskinesia, o depresión. El método también es útil para inhibir la función mGluRl en una célula in vivo, cn un animal (por ejemplo, un humano), contactando una célula en un animal con una cantidad efectiva de un Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina. En una modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir dolor en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir Ul en un animal que necesite del mismo. En otea modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que necesite del mismo. En otia modalidad, el método es útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que necesite del mismo. En otia modalidad, el método es útil para tratar o prevenir parkinsonismo en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir ansiedad en un animal que necesite del mismo. En otia modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir epilepsia en un animal que necesite del mismo. En otea modalidad, el método es- útil para tratar o prevenir un infarto en un animal que necesite del mismo. En otia modalidad, el método es útil para tratar o prevenir un ataque en un animal que necesite del mismo. En otea modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir una condición de prurito en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, bl método es útil para tiatar o prevenir psicosis en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno cognitivo en un animal que necesite del mismo. En otia modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir un déficit de memoria en un animal que necesite del mismo. En otia modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir función cerebral restringida en un animal que necesite del mismo. En otia modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir Corea de Hxmtington en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir ALS en un animal, que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir demencia en una animal que necesite del mismo. En otia modalidad, el método es útil para tratar o prevenir retinopatía en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir un espasmo muscular en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir una migraña en un animal que necesite del mismo. En otea modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir vómitos en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir diskinesia en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tiatar o prevenir depresión en un animal que necesite del mismo.

Ejemplos de células capaces de expresar mGluRl incluyen, pero no están limitados a, células neuronales del cerebelo Purkinje, cuefos de células Purkinje (punteado), células de la médula espinal(es) del cerebelo; neuronas y células neurófilas de bulbo olfatorio glomerulo; células de la capa superficial del cortex cerebral; células del hipocampo; células del tálamo; células coliculos superiores; y células del núcleo de la médula, espinal trigleminal. Métodos para estudiar células que expresen mGluRl son conocidos en el arte. 4.8 ADMINISTRACIÓN TERAPÉUTICA/PROFILÁCTICA Y COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN i Debido a su actividad, los Compuesto Nitro(ciano)vinil?iperazina son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y humana. Tal como se describe anteriormente, los Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina son útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal que necesite del mismo.

Al ser administrado a un animal, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden administrarse como un componente de una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, las cuales comprenden un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina, pueden administrarse oralmente. Los Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina de la invención también pueden administrarse or medio de cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolus, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal, y mucosa intestinal, etc.) y puede administiarse en conjunto con otro agente terapéutico activó. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de entrega, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y pueden utilizarse para administrar el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina.

Métodos de administración incluyen, pero no están limitados a intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intiacerebral, inteavaginal, teansdermal, rectal, por inhalación, o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos o piel. El modo de administración se deja a criterio del facultativo. En la mayoría de las instancias, la administración xesultaxá en la liberación de los Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina al sistema sanguíneo.

En modalidades específicas, puede ser deseable administrar los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina localmente. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no por limitación, por infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, conjuntamente con un vendaje dispuesto en la herida después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, dicho implante siendo de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas de silastic, o fibras. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina al sistema nervioso central o tracto gastrointestinal a través de cualquier vía adecuada, incluyendo inyección intiaventiicular, intratecal, y epidural, y enema. La inyección intraventricular puede facilitarse a través de xm catéter intiaventricular, por ejemplo, adjuntado a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya.

También se puede emplear la administración pulmonar, por ejemplo, por medio del uso de xm inhalador o nebulizador, y formulación con un agente aerolizante, o vía perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas modalidades, los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina pueden formularse como supositorios, con ligantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos. En otia modalidad, los Compuestos Nitio(ciano)vinüpiperazina pueden entregarse en una vesícula, en particular una liposoma (ver Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) and Treat et al, Liposomes in the Therapy oflnfectious Disease and Cáncer 317-327 and 353- 365 (1989)). En aún otea modalidad, los Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina pueden entregarse bajo xm sistema de entrega controlada o sistema de entrega sostenida (ver, por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Contiolled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115- 138 (1984)). Otros sistemas de entrega controlada y sostenida discutida en la publicación de Langer, Science 249:1527-1533 (1990) pueden utilizarse. En una modalidad, se puede utilizar un bombín (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwaid et al., Surgery 88:507 (1980); and Saudek et al, N. Engl. J.

Med. 321. "574 (1989)). En otra modalidad, se pueden usar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61 (1983); Levy et al, Science 228:190 (1985); During et al, Ann. Neurol. 25:351 (1989); and Howard et al, J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En aún otia modalidad, un sistema controlado o sostenido puede colocarse cerca de un objetivo de los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina, por ejemplo, la columna vertebral, cerebro o tracto gastrointestinal, de forma tal que sólo se requiere de una fracción de la dosis sistémica. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un excipiente. Tal excipiente farmacéutico puede ser un líquido tal como agua o un aceite, incluyeno aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de maní/cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El excipiente farmacéutico puede ser salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco,, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se puede utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una modalidad, el excipiente farmacéuticamente aceptable se encuentea estéril cuando se administra a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina es administrado intravenosamente. Soluciones salinas y dextiosa acuosa y soluciones de glicerol también pueden emplearse como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables.

Excipientes farmacéuticos adecuados también incluyen almidó, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicexol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La presente composición, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humidificantes o emulsifícantes, o agentes búferes de pH. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pelets, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, sprays, suspensiones, o cualquier otia forma de uso adecuado. En una modalidad, la composición se encuentia en la forma de una cápsula (ver por ejemplo, Patente de los Estados Unidos N° 5.698.155). Otros ejemplos de excipientes farmacéuticamente adecuados se encuentran descritos en Remington 's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995), incoforado por referencia a este documento. En una modalidad, los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina se encuentran formulados de acuerdo con procedimientos de ratina como una composición adaptada para administración oral en seres humanos. Composiciones para entrega oral pueden presentarse, por ejemplo, en forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires. Composiciones administradas oxalmente pueden contenex uno o más agentes, por ejemplo, agentes endulzantes tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes savorizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes preservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable al paladar. Más aún, al encontrarse en forma de tableta o pildora, la composición puede estar recubierta para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de tal manera una acción sostenida durante un período prolongado de tiempo. Membranas permeables selectivas envolviendo el compuesto activo de liberación osmótica también son adecuadas para composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, fluido del entorno envolviendo la cápsula es incmstado por el compuesto de liberación, el que se hincha para desplazar el agente o agentes a través de una apertura. Estas plataformas pueden proporcionar un perfil de liberación esencialmente de orden cero al contrario de los perfiles instantáneos de formulaciones de liberación inmediata. Un material de liberación retardada tal como glicerol monoestearato o glicerol estearato también puede utilizarse. Composiciones orales también pueden incluir excipientes estándares tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico. En otia modalidad, los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina pueden formularse para administración intravenosa. Típicamente, composiciones para administración oral comprenden un búfer isotónico acuoso. De sex necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Composiciones para administración intravenosa pueden opcionalmente incluir un anestésico local tal como lignocaina para aminorar el dolor en el lugar de la inyección. Generalmente, los ingredientes son proporcionados ya sea separadamente ó mezclados en dosis unitarias, por ejemplo, como un polvo seco liofilizado o concentrado libre de agua en un contenedor herméticamente sellado tal como una ampolla o sachette indicando la cantidad de agente activo. Donde los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina deban ser administrados por infusión, éstos pueden ser dispensados, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga agua o una solución salina farmacéuticamente estéril de grado farmacéutico. Donde los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina deban ser administración por inyección, una ampolla de agua esterilizada para inyección o salina puede proporcionarse a fin de que los ingredientes puedan mezclarse antes de ser administrados. Los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina pueden ser administrados por medio de liberación controlada o liberación sostenida o por mecanismos de entrega conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Ejemplos incluyen, pero no se limitan, a aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos N°s: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566, cada uno de los cuales se encuentra incoforado a este documento por referencia. Tales formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar liberación contiolada o sostenida de uno o más agentes activos utilizando, por ejemplo, celulosa hidxopxopilometilo, oteas matrices polímeras, gels, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar lá liberación deseada en proporciones variables. Formulaciones adecuadas de liberación contiolada o sostenida conocidas por aquellas personas versadas en el arte, incluyendo aquellas descritas en este documento, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. En consecuencia, la invención abarca dosis unitarias adecuadas para administración oral, tal como, pero no limitado a, tabletas, cápsulas y cápsulas blandas, adaptados para liberación contiolada o sostenida. Composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida pueden tener un objetivo común de mejorar la terapia de droga sobre aquella lograda por las contrapartes no-controladas o no-sostenidas. En una modalidad, una composición de liberación contiolada o sostenida comprenda una cantidad mínima de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina para tiatar o prevenir la Condición o síntoma del mismo en el mínimo de tiempo.. Las ventajas de composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen actividad prolongada de la droga, disminución en la frecuencia de la dosis, y un mayor cumplimiento del paciente. Asimismo, composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar favorablemente el tiempo de partida de la acción u otras características, tales como niveles de sangre del Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina, y de tal forma reducir la ocurrencia de efectos secundarios adversos. . Composiciones de liberación controlada o sostenida pueden, en principio, liberar una cantidad de Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina que inmediatamente produzca el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y gradual y continuamente liberar otras cantidades de Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina a fin de mantener este nivel de efectividad terapéutica o profiláctica durante xm período de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante de Compuesto N?tro(ciano)vinilpiperazma en el cuefo, el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina puede liberarse de su forma de dosis a una velocidad que reemplace la cantidad de Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina siendo metabolizado y excretado del cuefo. La liberación contiolada o sostenida de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones, incluyendo, pero no limitadas a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. La cantidad de Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina efectivo para el tratamiento o prevención de una condición puede determinarse por técnicas clínicas estándares. Asimismo, ensayos in vitro o in vivo pueden emplearse opcionalmente a fin de ayudar a identificar los rangos óptimos de dosis. La dosis precisa a ser empleada también dependerá en la vía de administración, y la seriedad de la Condición y puede decidirse de acuerdo al criterio de un médico y/o la circunstancia de cada animal. Sin embargo, cantidades adecuadas efectivas de dosis, varían entre alrededor de 0,01 mg/kg de peso coforal a alrededor de 2500 mg/kg de peso coforal, aunque típicamente son de 100 mg/kg de peso coforal o menos. En una modalidad, la cantidad efectiva de dosis varía entre ahededor de 0,01 mg/kg de peso coforal a alrededor de 100 mg/kg de peso coforal de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina, en otra modalidad, ahededor de 0,02 mg/kg de peso coforal a alrededor de 50 mg/kg de peso coforal, y en otra modalidad, alrededor de 0,025 mg/kg de peso coforal a alrededor de 20 mg/kg de peso coforal. En una modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administiada cada 24 horas hasta que la Condición es contiolada. En otia modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administiada cada 12 horas hasta que la Condición es controlada. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administiada cada 8 horas hasta que la Condición es contiolada. En otia modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administiada cada 6 horas hasta que la Condición es contiolada. En otra modalidad, xma cantidad de dosis efectiva es administrada cada 4 horas hasta que la Condición es controlada. La cantidad de dosis efectiva descrita en este documento se refiere a la cantidad total achninistiada; esto es, si más de un Compuesto de Nitio(ciano)vinilpiperazina es administrado, las cantidades de dosis efectivas corresponden a la cantidad total administrada. En donde una célula capaz de expresar VRl, mGluR5 o mGluRl es contactada con un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina in vitro, la cantidad efectiva para inhibir la función receptora VRl, mGluR5 o mGluRl en una célula variará típicamente entre ahededor de 0,01 µg/L a alrededor de 5 mg/L, en una modalidad, desde ahededor de 0,01 µg/L a ahededor de 2,5 mg/L, en otea modalidad, desde alrededor de 0,01 µg L a ahededor de 0,5 mg/L, y en otea modalidad, desde alrededor de 0,01 µg/L a ahededor de 0,25 mg/L de una solución o suspensión de un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el volumen de solución o suspensión que comprende el Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina es de alrededor de 0,01 µL a alrededor de 1 mL. En otra modalidad, el volumen de solución o suspensión es de alrededor de 200 µL. En donde una célula capaz de expresar VRl, mGluR5, o mGhiRl es contactada con un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina in vivo, la cantidad efectiva para inhibir la función receptora en una célula variará típicamente entre ahededor de 0,01 mg/kg de peso coforal a alrededor de 2500 mg/kg de peso coforal, aunque típicamente varía desde ahededor de 100 mg kg de peso coforal o menos. En una modalidad, la cantidad de dosis efectiva varía entre ahededor de 0,01 mg/kg de peso coforal a alrededor de 100 mg/kg de peso coforal de un Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina, en otra modalidad, alrededor de 0,02 mg/kg de peso coforal a alrededor de 50 mg/kg de peso coforal, y en otea modalidad, alrededor de 0,025 mg/kg de peso coforal a alrededor de 20 mg/kg de peso coforal. En una modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administiada cada 24 horas. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 12 horas. En otea modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 8 horas. En otia modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 6 horas. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 4 horas. Los Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina pueden ser analizados in vitro o in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de utilizarse en humanos. Sistemas de modelo de animales pueden utilizarse para demostrar seguridad y eficacia.

Los métodos presentes para tratar o prevenir una Condición en un animal que necesite del mismo puede comprender, además, la administración al animal siendo tratado un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina, oteo agente terapéutico. En una modalidad, el otio agente terapéutico es administrado en una cantidad efectiva.

Los métodos presentes para inhibir la función VRl en una célula capaz de expresar VRl pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de oteo agente terapéutico.

Los métodos presentes para inhibir la función mGluR5 en una célula capaz de expresar mGluR5 pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otio agente terapéutico.

Los métodos presentes para inhibir la función mGluRl en una célula capaz de expresar mGluRl pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otio agente terapéutico. Cantidades efectivas de otros agentes terapéuticos son conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Sin embargo, está dentro del ámbito de la persona versada, determinar la variación de la cantidad efectiva óptima del otro agente terapéutico. En una modalidad de la invención, cuando otio agente terapéutico es administrado a un animal, la cantidad efectiva mínima del Compuesto teo(ciano)vinilpiperazina es menor de lo que seria la cantidad mínima efectiva de no haberse administrado el otro agente terapéutico. En esta modalidad, sin estar limitado a la teoría, se cree que los Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina y el oteo agente terapéutico actúan sinergisticamente para tiatar o prevenir una Condición. El otio agente terapéutico puede ser, pero no está limitado a, un agonista opioide, un analgésico no-opioide, un agente anti-inflamatorio no-esteroidal, un agente anti-migraña, un inhibidor Cox-II, un antiemético, un bloqueador ß-adrenérgico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un bloqueador de canal Ca2+, un agente anticancerígeno, un agente para tiatar o prevenir Ul, un agente para teatar o prevenir una úlcera, un agente para tiatar o prevenir IBD, un agente para tratar o prevenir IBS, un agente para tiatax trastornos adictivos, un agente para tiatar la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, un agente para tiatar la ansiedad, un agente para tiatar epilepsia, un agente para tratar un infarto, un agente para tiatar un ataque, un agente para tratar xm condición prurítica un agente para tratar psicosis, un agente para tiatar Corea de Huntington, un agente para tiatar ALS, un agente para teatar un trastorno cognitivo, un agente para teatar una migraña, un agente para tratar vómitos, xm agente para teatar diskinesia o un agente para tratar depresión y mezclas de los mismos. Ejemplos de agonistas opioides útiles incluyen, pero no están limitados a, alfentanila, aliloprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextiomoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfína, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetilotiambuteno, dioxafetilo butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, nofipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propóxidofeno, sufentanila, tilidina, tramadol, sales farmecéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el agonista opioide es seleccionado de codeina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeina, dihidromorfma, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Ejemplos de analgésicos no-opiodies útiles incluye agentes anti-inflamatorios no-esteroidales, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflumico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Otros analgésicos no-opioides adecuados incluyen los siguientes clases químicas, no-limitantes de analgésicos, antipiréticos, y drogas antiinflamatorias no esteroidales: derivados de ácidos salicílicos, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, magnesio colina trisalicilato, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina; ácidos índole e indene acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco; ácidos antianilícos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenamico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para una descripción más detallada de los NSAIDs, ver Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment ofGout, in Goodman & Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed. 1996) and Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed., 19th ed. 1995) los cuales se encuentean íntegramente incoforados en este documento por referencia. Ejemplos de inhibidores Cox-II e inhibidores 5-lipoxigenasa útiles, como también combinaciones de los mismos, están descritos en la Patente de los Estados Unidos N° 6.136.839, el cual se encuentea íntegramente incoforado en este documento por referencia. Ejemplos de inhibidores Cox-II incluyen, pero no están limitados a, rofecoxib y celecoxib.

Ejemplos de agentes anti-migraña útiles incluyen, pero no están limitados a, alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolaseteona, ergocomina, ergocorninina, exgocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazine, ketanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptano, sumatriptano, timolol, teazodona, zolmitriptano, y mezclas de los mismos. El otio agente terapéutico puede ser un agente antiemético. Ejemplos de agentes antieméticos útiles incluyen, pero no están limitados a, metoclopromida, domperidona, procloferazina, prometazina, clofromazina, trimetobenzamida, ondansetiona, granisetiona, hidroxizina, acetilleucina monoetanolamina, alizaprida, azasetiona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimeritachinato, difenidol, dolasetiona, meclizina, metallatal, metopimazina, nabilona, oxiperendil, pipamizina, scopolamina, sulpirida, tetiahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrona, y mezclas de los mismos. Ejemplos de bloqueadores ß-adrenérgicos útiles incluyen, pero no están limitados a, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufxxralol, buniteolol, bupranolol, clorhidrato de butidrine, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, epindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, yxibenolol. Ejemplos de anticonvulsivos útiles incluyen, pero no están limitados a acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amina-3-hidroxibutirico, ateolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitioina, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metilo-5-(3-fenantiil)-hidantoina, 3-metilo-5-fenilhidantoina, naxcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato de sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetiantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina, y zonisamida. Ejemplos de antidepresivos útiles incluyen, pero no están limitados a binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, cloxhidrato de indeloxazina, ñefopam, nomifensma, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, teazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinoxida, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, imipramina N-oxido, iprindol, lofepramina, melitiaceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactyzina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozane, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindole, xubidium clorado, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tianilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina, y zimeldina. Ejemplos de bloqueadores de canales Ca2+ incluyen, pero no están limitados a, bepridila, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamila, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitiendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona, y perhexilina. Ejemplos de agentes anticancerígenos útiles incluyen, pero no están limitados a, acivicina, aclarubicina, clorhidrato de acodazole, acronine, adozelesina, aldesleukina, altretamina, ambomicina, ametantrona acetato, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozola, anteamicina, asparaginasa, asperlin, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastato, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisanteeno, bisnafida dimesilato, bizelesin, bleomicina sulfato, brequinar sodio, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, clorhidrato de carubicina, carzelesin, cedefingol, clorambucilo, cirolemicina, cisplatina, cladribina, crisnatol mesilato, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, dezaguanina mesilato, diazicuona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, droloxifeno citeato, dromostanolona propionato, duazomicina, edateexato, clorhidrato de eflomitina, elsamitiucina, enloplatina, empromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina, erbulozole, clorhidrato de esorabicina, estramustina, estramustina fosfato sodio, etanidazole, etoposida, etoposida fosfato, etoprina, clorhidrato de fadrozola, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fludarabina fosfato, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidone, fostriecina sodio, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleukina II (incluyendo intexleukina recombinante II o rLL2), interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, interferona alfa-nl, interferona alfa-n3, interferona beta-I a, interferóna gamma-I b, iproplatina, clorhidrato de irinotecano, lanreotida acetato, letrozola, leuprolida acetato, clorhidrato de liarozol, lometiexol sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, megestiol acetato, melengestrol acetato, melfalán, menogaril, mercaptopurina, metotiexato, metotrexato sodio, metoprina, meturedepa, mitindomide, mitocarcin, mitocromin, mitogilina, mitomalcin, mitomicina, mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantiona, ácido myiofenólico, nocodazole, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargaso, pelípmicina, pentamustine, peplomicina sulfato, perfosfamida, pipobromano, piposulfano, clorhidrato de piroxanteona, plicamicina, plomestan, porfimero sodio, porfiromicina, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato de puromicina, phazofurina, riboprine, rogletimida, safingol, clorhidrato de safingol, semustina, simtiazena, esparfosato sódico, esparsomicina, clorhidrato de espirogermanium, espiromustina, espixoplatina, esteeptonigrina, esteeptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sodio, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, toremifeno citrato, tiestolona acetato, fosfato de triciribina, trimetrexato, trimetrexato glucuronató, triptorelina, clorhidrato de tubulozola, uracil mostaza, uredepa, vapreotida, verteporfina, vinblastina sulfato, vincristina sulfato, vindesina, vindesina sulfato, vinepidina sulfato, vinglicinato sulfato, vinleurosina sulfato, vinorelbina tartiato, vinrosidina sulfato, vinzolidina sulfato, vorozol, zeniplatina, zinostatina, clorhidrato de zorubicina.

Ejemplos de otras drogas anticancerígenas incluyen, pero no están limitados a, 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilo fulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleukina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicino; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina- 1 morfogenética anti-desdoblamiento; antiandrogeno, carcinoma prostático; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotides antisense; glicinato de afidicolina; moduladores del gen apóptosis; reguladores apóptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatin DI; balanol; batimastato; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantieno; bisaziridinilspermina; bisnafide; bistiaten A; bizelesina; breflate; bropirimina; budotitan; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox B0-2; capecitabina; carboxamida-amina-triazola; carboxiamidotriazola; CaRest M3; CARN 700; inhidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores casein kinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; clomifeno análogos; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; combretastatina análogo; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacin A; ciclopentantiaquinones; cicloplatam; cipemicina; citaxabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deMdrodidemnina B; deslorelina; dexametasóna; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilonorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; difenil spiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetiona; doxifluridina; dxoloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; estiamustina análogo; antagonistas de estiógeho; antagonistas de estiógeno; etanidazola; etoposide fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; fínasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinium texafilina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicin; idoxifene; idramantone; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de receptor de crecimiento del factor-l tipo insulina; agonistas interferonas; interferonsa; interleukinas; iobenguane; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladine; isobengazole; isohomohalicondrina B; itasetion; jasplakinolida; kahalalida F; lamelarina-N triacetato; lanreotida; Ieinamicina; lenograstima; lentinan sulfato; leptolstatin; letrozole; factores inhibidores de leucemia; interferona de leucocitos alfa;-leuprolida+estiogeno+progesterona; leuprorelina; levamisola; liarozola; poliamina linear análogo; péptido lipofílico disacarida; compuestos lipofílicos platino; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafixina de luteciu; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de matriz metaloproteinasa; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA dispareja de doble eslobón; mitoguazona; mitolactol; mitomicina análogos; mitonafida; factor saporino del crecimiento micotoxina fibroblasto; mitoxantiona; mofaroteno; molgramostim; anticuefo monoclonal, gonadotiofina humana coríónica; lípido monofosforil pared de célula A+miobacteria sk; mopidamol; inhibidor del gen para la resistencia de drogas múltiples; terapia 1 -basada supresor de tumores múltiples; agente anticancerígeno de mostaza; micaperoxida B; extracto de pared celular micobacterial; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocinea; napavina; naftefina; nartograstim; nedaplatina; nemombicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidantes de nitróxido; niteulin; O6-benzilguanina; octeeotida; okicenone; oligonucleotidos; onapristona; ondanseteona; ondansetrona; oracina; inductor de citokina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análagos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoihhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; perilil alcohol; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocafína; pirarabicina; piritiexim; placetina A; placetina B; inhibidox de activadox plasminógeno; complejos de platino; compuestos de platino; complejos de platino-triamino; sodio porfímero; porfiromicina; prednisona; propilo bis-acridone; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador de proteina inmune A-basada; inhibidor de proteina kinasa C, microalgal; inhibidores de proteina tirosina fosfatada; inhibidoxes de nucleosida purina fosforilasa; pufurinsa; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada plioxietileno; antagonistas raf; raltitiexed; ramosetrona; inhibidores de proteina ras famesil tiansferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina demetiloatado; rhenium Re 186 etidxonato; rhizoxin; ribozimas; RH retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofítol A; sargramostima; Sdi 1 miméticos; semustina; inhibidor 1 derivado de senescence; oligonucleotidos sense; inhibodores de la señal de traducción; moduladores de la señal de traducción; proteina simple ligante de la cadena antígena; sizofirana; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteina ligante de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de la raíz celular; inhibodores de divisón raíz-célula; estipiamida; inhibidores de esteomelisina; sulfinosina; antagonista superactivo vasoactivo del péptido intestinal; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiodido; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodio; tegafur; telurapirilium; inhibidores telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetiaclorodecaoxida; tetiazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; teombopoietina mimética; timalfasina; receptor antagonista de timopoietine; timotrinano; hormana estimulante de la tiroide; tin etilo etiopufurina; tirapazamina; titanoceno biclorado; topsentina; toremifeno; factor totipotente de raíz celular; inhibidores de traducción; teetinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetiexato; triptorelina; tiopisetiona; turosterida; inhibidores tirosina kinasa; tirfostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento urogenital seno-derivado; receptor antagonista de urokinasa; vapxeotida; variolin B; sistema vector, terapia de genes eritrocitos; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y zinostatina stimalamer. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir Ul, incluyen, pero no están limitados a, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina, y diciclomina. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una úlcera incluyen, antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de calcio; sucralfato; compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y subcitiato de bismuto; antagonistas H2 tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina; inhibidores H+, K+ - ATPase tales como omeprazole iansoprazol, y lansoprazol; carbenoxolona; misprostol; y antibióticos tales como teteaciclina, meteonidazola, timidazol, claritromicina, y amoxicilina. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir D3D incluyen, pero no están limitados a, drogas anticotinérgicas; difenoxilato; loperamida; tinte de opio deodorizado; codeina; amplia gama de antibióticos tales como metionidazola; sulfasalazina; olsalazina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; y metotrexato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir IBS incluyen, pero no están limitados a, propantelina; receptores antagonistas de muscarina tales como pirenzapina, metoctiamina, ipratiopium, tioteopium, scopolamina, metscopolamina, homatiopina, homatiopina metilbromuro, y metantelina; y drogas antidiarréicas tales como difenoxilato y loperamida. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir un trastorno adictivo incluyen, pero no están limitados a, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opiótico, 3-fenoxipiridino, clorhidrato de levometadilo acetato, y antagonistas serotoninos. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo incluye, pero no están limitados a, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirola, pxamipexola, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidilo. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir ansiedad, incluyen, pero no están limitados a, benzodiazepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clordiazepoxide, clobazam, clonazepam, clorazepate, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitiazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, y triazolam; agentes no-benzodiazepinos, tales como buspirona, gepirona, ipsapriona, tiospirona, zolpicona, zolpidem, y zaleplona; tranquilizantes, tales como barbitúricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, y tiopental; y carbomatos propanediol, tales como meprobamato y tibamato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir epilepsia incluyen, pero no están limitados a carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, bemzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, ?-vinilo GABA, acetazolamida, y felbamato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para teatar o prevenir infartos inclyen, pero no están limitados a, anticoagulantes tales como heparina, agentes que disuelven coágulos tales como streptokinasa o activador de tejido plasminógeno, agentes que reducen hinchazón tales como manitol o corticoesteróides, y ácido acetilsalicílico. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir un ataque incluyen, pero no están limitados a, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, bemzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, ?-vinilo GABA, acetazolamida, y felbamato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir una condición prurítica incluyen, pero no están limitados a, naltiexono; nalmefeno; danazol; tricíclicos tales como amitriptilina, imipramina, y doxepina; antidepresividos tales como los indicados más abajo, mentol; camfor, fenol, pramoxina, capsaicina, alquitrán; esteroides; y antihistamínicos.

Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir psicosis incluyen, pexo no están limitados a, fenotiazinas tales como cloxhidrato de clofromazina, mesoridazina besilato, y clorhidrato de toridazina; tioxantenos tales como cloroprotixeno y clorhidrato de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; quetiapina fumarato; haloperidol; haloperidol decanoato; loxapina succinato; clorhidrato de molindona; pimozida; y ziprasidona. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir Corea de Huntington incluyen, pero no están limitados a, haloperidol y pimozida. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir ALS incluyen, pero no están limitados a, baclofeno, factores neuroteopicos, riluzola, tizanidina, benzodiazepinas tales como clonazepan y dantroleno. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir trastornos cognitivos incluyen, pero no están limitados a, agentes para tiatar o prevenir demensia tales como tacrina; donepezilo; ibuprofeno; dxogas antisicóticas tales como tioridazina y haloperidol; y drogas antidepxesivas tales como las indicadas más abajo. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una migraña incluyen, pero no están limitados a sumatriptan; metisergida; ergotamina; cafeína; y bloqueadores-beta tales como propranolol, verapamil, y divalproex. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir vómitos incluyen, pero no están limitados a, receptores antagonistas 5-HT3 tales como ondansetiona, dolasetrona, graniseteona, y tropisetiona; receptores antagonistas de dopamina tales como procloferazina, tietilperazina, clofromazina, metoclopramida, y domperidona; glucocorticóides tales como dexametasona; y benzodiazepinas tales como lorazepam y alprazolam.

Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tiatar o prevenir diskinesia incluyen, pero no están limitados a, resefina y tetiabenazina. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para trata o prevenir depresión incluyen, pero no están limitados a, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, amoxapina, bupropiona, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, tiazodona, tiimipramina, y venlaflaxina; inhibidores selectivos de serotonina reukptake, tales como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxaminea paroxetina, y setealina; inhibidores de monoamina oxidasa tales como isocarboxazida, pargüina, fenelzina, y tianilcipromina; y sicoestimulantes tales como dextroamfetamina y metilfenidato. Un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y el otro agente terapéutico pueden actuar conjuntamente o, en una modalidad, sinergísticamente. En una modalidad un Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina es administrado concurrentemente con oteo agente terapéutico, por ejemplo una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina y una cantidad efectiva de otio agente terapéutico pueden administrarse. Alternativamente, una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina y una composición diferente que comprende una cantidad efectiva de otio agente terapéutico pueden administrarse concurrentemente. En otia modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina puede administiarse antes o después de la administración de una cantidad efectiva de otio agente terapéutico. En esta modalidad, el Compuesto Nitio(ciano)vinil?iperazina es administrado mientras el otio agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otio agente terapéutico es administrado mientras el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina ejerce su efecto terapéutico para tiatar o prevenir una Condición. Una composición de la invención es preparada de acuerdo a un método que comprende mezclar un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla se puede lograr utilizando métodos conocidos para mezclar un compuesto (o sal) y un vehículos farmacéuticamente aceptable. En una modalidad el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina está presente en la composición en una cantidad efectiva. 4.9 KITS La invención comprende kits que pueden simplificar la administración de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina a un animal. Un kit típico de la invención comprende formulación de dosis unitaria de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina. En una modalidad, la dosis unitaria es un contenedor, el cual puede ser estéril, conteniendo una cantidad efectiva de un Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El kit puede adicionalmente comprender una etiqueta o instrucciones impresas instruyendo sobre el uso del Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina para tiatar una Condición. El kit puede comprender además una dosis unitaria de otio agente terapéutico, por ejemplo, un segundo contenedor conteniendo una cantidad efectiva del otio agente terapéutico y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otia modalidad, el kit comprende un contenedor conteniendo una cantidad efectiva de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina, una cantidad efectiva de otio agente terapéutico un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no están limitados, a aquellos indicados anteriormente. Kits de la invención pueden además comprender un dispositivo útil para administrar las formas de dosis unitarias. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no están limitados a, una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa enema. Se exponen los siguientes ejemplos para asistir en el entendimiento de la invención y no debieran entenderse como limitantes de la invención descrita y reivindicada en este documento. Tales variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes actualmente conocidos o desarrollados en el futuro, los que se encontrarían dentro del ámbito de aquellas personas versadas en el arte, y cambios en las formulaciones o cambios en el diseño experimental, deberán considerarse dentio del campo de la invención aquí incoforada.

. Ejemplos Los ejempos 1-8 se refieren a la síntesis de Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina ilusteativos. - .1 Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto E14(a) 2,3-dicloropiridino (5) (5g) y piperazina (6) (8 g, 04,5 mmol) (cada uno de los cuales se encuentia comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) fue disuelto en 70 mL de DMF. A la solución xesultante se añadió DIEA (12,21 g, 94,5 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a una temperatura de ahededor de 150°C durante ahededor de 15 h. Agua (100 mL) y etil acetato (150 mL) fueron añadidos a la mezcla de reacción y la fase orgánica y las fases acuosas separadas. La fase acuosa fue extractada con etil acetato (alrededor de 100 mL/extiactación) y las capas de etil acetato combinadas. Las capas combinadas de etil acetato fueron entonces lavadas con agua (50 mL), lavadas con salmuera (50 mL) y secadas (Na2SO ). El solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue purificado utilizando cromatografía en columna (gel de sílice eluido con 20% metanol en etil acetato) para proporcionar el compuesto de fórmula 4 (5,2 g, 81 % de entrega) 4-Zso-?ropilo anilina (1) (0,5 g, 3,6 mmol) y l,l-bis(metilito)-2-nitroetileno (H) (0,61 g, 3.6 mmol) (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) fueron disueltos en etanol y la solución resultante calentada a temperatura recirculante durante alrededor de 2 h. El solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue purificado utilizando cromatografía en columna (gel de sílice con gradiente de elusión de 10% etil acetato en hexano a 20% etil acetato en hexano) para proporcionar xm compuesto de la fórmula 3 como un sólido amarillo (85 mg, 93% entrega).

El compuesto de fórmula 3 y un compuesto de fórmula 4 fueron disueltos en 50 mL de etanol y la solución resultante calentada a temperatura recirculante durante alrededor de 2 h. Luego, el solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo.

El residuo fue purificado utilizando cromatografía en columna (gel de sílice con gradiente de elusión de 20% atil acetato en hexano a 50% etil acetato en hexano) para proporcionar Compuesto E14(a) como un sólido amarillo (55 mg, 68% entrega). La identidad del Compuesto E14(a) fue confirmada utilizando 1H NMR y espectroscopia de masa (MS).

Compuesto E14(a): 1H NMR (400 MHz CD3OD): d 1,3 (bs, 6H), 2,72 (m, ÍH), 3,33 (bd, 4H), 3,45 (bd, 4H) 6,72 (s, ÍH), 6,91 (m, ÍH), 7,15 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,75 (t, ÍH), 8,22 (t, lH), 11,09 (s, ÍH) ppm. .2 Ejemplo.2: Síntesis del Compuesto El (a) El Compuesto El (a) se preparó por xm procedimiento análogo al utilizado para preparar el Compuesto E14(a) excepto que se utilizó 4-tert-butil anilina (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) en lugar de 4-zso-propil anilina. La identidad del Compuesto E 1 (a) fue confirmada utilizando 1H NMR y MS .

Compuesto El(a): *H NMR(400 MHz CD3OD): d 1,3 (s, 9H), 3,33-3,75 (bd, 4H), 3,40-3,45 (bd, 4H) 6,72 (s, ÍH), 6,91 (m, ÍH), 7,35 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,65 (t, ÍH), 8,22 (t, 1H), 11,09 (s, lH) ppm.

MS (E?): m/z=415 (m + l). .3 Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto El 4 Ka) El Compuesto El 41 (a) se preparó por un procedimiento análogo al utilizado para preparar el Compuesto El (a) excepto que se utilizó 4, 5-dicloropirimidino en lugar de 2, 3-dicloropiridino. La identidad del Compuesto E141(a) fue confixmda utilizando 1H NMR y MS.

Compuesto E141(a): *H NMR(400 MHz CD3OD): d 1,3 (s, 9H), 3,32-3,34 (bd, 4H), 3,35-3,36 (bd, 4H) 6,72 (s, ÍH), 7,25 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,99 (s, ÍH), 8,22 (s, ÍH), 11,19 (s, ÍH) ppm.

MS (EI): m/z=416 (m + l). .4 Ejemplo 4: Síntesis del Compuesto E7(a El Compuesto E7(a) se preparó por un procedimento análogo al utilizando para preparar el Compuesto E14(a) excepto que se utilizó 4-trífluorometilo anilina en lugar de 4-z'so-propil anilina. La identidad del Compuesto E7(a) fue confirmada utilizando 1H NMR y MS.

Compuesto E7(a): ^NMR^OO MHz CD3OD): d 3,25-4,25 (bm, 8H), 5,68 (s, ÍH), 7,23 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,88 (t, 2H), 7,91 (m, ÍH), 7,22 (t, ÍH), 10,01 (s,' ÍH) ppm.

MS (EI): m/z=427 (m + l). .5 Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto E267fa El Compuesto E267(a) se preparó por un procedimiento análogo al utilizado para elaborar el Compuesto El (a) excepto que se utilizó 4,5-dicloro-2-tia-l,3-diazola en lugar de 2,3-dicloropiridino. La identidad del Compuesto E267(a) fue confirmada utilizando 1H NMR yMS.

Compuesto E267(a): H NMR(400 MHz CD3OD): d 1,3 (s, 9H), 3,12-3,14 (bd, 4H), 3,25-3,26 (bd, 4H), 6,25 (s, ÍH), 7,15 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 11,20 (s, ÍH) ppm.

MS (EI): m/z=422 (m + l). .6 Ejemplo 6: Síntesis del Compuesto Elíc El Compuesto El(c) se preparó por un procedimiento análogo al utilizado para elaborar el Compuesto El (a) excepto que se utilizó (R)-2-metilpiperazina (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) en. lugar de piperazina. La identidad del Compuesto El(c) fue confirmada utilizando 1H NMR y MS.

Compuesto El(c): *H NMR(400 MHz CD3OD): d 1,3 (s, 9H), 1,52 (t, 3H), 2,85- 2,87 (bm, 2H), 3,25-3,27 (bm, 3H), 3,68 (s, ÍH), 3,72 (s, ÍH), 6,58 (s, ÍH), 6,75 (m, ÍH), 7,12 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,79 (t, ÍH), 8,25 (s, ÍH), 11,35 (s, ÍH) ppm.

MS (El): m/z=429 (m + 1). .7 Ejemplo 7: Síntesis del Compuesto E43(a) El Compuesto E43(a) se preparó por un procedimiento análogo al utilizado para elaborar el Compuesto El (a) excepto que se utilizó 2-cloro-3-trifluorometilpiridino en lugar de 2,3-dicloro?iridino. La identidad del Compuesto E43(a) fue confirmada utilizando 1H NMR yMS.

Compuesto E267(a): H NMR(400 MHz CD3OD): d 1,35 (s, 9H), 3,54 (t, 4H), 3,60 (t, 4H), 6,55 (s, ÍH), 7,12 (m, ÍH), 7,21 (t, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,78 (d, ÍH), 8.45 (s, ÍH), 11,05 (s, ÍH) ppm.

MS (EI): m/z=449 (m + l). .8 Ejemplo 8: Síntesis del Compuesto DI (a) l l<a) tert-Butilo isocianato, 5, (0,353 g, 2,5 mmol) (comercialmente disponible en Lancaster Chemicals de Windham, NH (www.lancastersvnthesis.com)): 4-tert-butilo isotiocianato, 6, (comercialmente disponible en Transworld Chemicals, Inc, de Rockvilee, MD), y DIEA (0,87 mL, 5 mmol) fueron disueltos en DMF y la solución resultante agitada durante ahededor de 16 h a 25°C para proporcionar el compuesto 7. La reacción se monitoreó utilizando cromatografía líquida de alta presión hasta que la reacción estuvo completa. Cuando la reacción estuvo completa, se añadió piperazina 4 (0,593 g, 3 mmol) y DIC (0,568 g, 4,5 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se dejó agitar durante ahededor de 18 h a una temperatura de alrededor de 25°C. El solvente fue entonces removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo resultante fue purificado utilizando cromatografía en columna en gel de sílice eluido con un gradiente de 5:95 etil acetato :hexano a 20:80 etil acetato:hexano para proporcionar el Compuesto Dl(a) como un sólido (110 mg, 9% entrega). La identidad del Compuesto Dl(a) fue confirmada utilizando 1H NMR y MS.

Compuesto Dl(a): ? NMR(400 MHz CD3OD): d 1,3 (s, 9H), 1,51 y 1,58 (s, 9H), 3,35-3,40 (m, 4H), 3,43-3,48 (m, 4H), 6,85 (dd,lH), 6,95 (2, dH), 7,37 (d, 2H), 7,58 (dd, ÍH), 8.14 (dd, ÍH), 9,85 (s, ÍH) ppm.

MS (EI): m/z=496 (m + l). .9 Ejemplo 9: Ligazón o Unión de Compuestos Nifro(cianoVinilpiperazina a mGluR5 El siguiente ensayo puede utilizar para demostrar que Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina se ligan o unen a mGluR5 y, por consiguiente, son útiles para tiatar o prevente, por ejemplo, dolor.

Cultivo de Células: Cultivos de células gliales primarios son preparados a partir de córtices de embriones Sprague-Dawley de 18 días. Las córtices son disectadas y luego disociadas por medio de trituración La célula homogénea resultante es dispuesta en la placa sobre frascos TI 75 pre-revestidos con poli-D-lisina ((BIOCOAT, comercialmente disponibles en Becton Dickinson and Company Inc. en Franklin Lakes, NJ) en el medio Eagle Dulbecco Modificado ("DMEM," pH 7,4), amortiguados (buffered) con 25 mM HEPES, y suplementados con un 15% de suero fetal de ternero ("FCS," comercialmente disponible en Hyclone Laboratories Inc. en Omaha, NE), e incubados a 37°C y 5% CO2. Luego de 24 horas, el suplemento FCS es reducido a un 10%. ' En el sexto día, oligodendrocitos y microglia son removidos golpeando fuertemente el contomo de los frascos. Un día después de este paso de purificación, cultivos de astiocitos secundarios son establecidos subplantando en 96 frascos TI 75 de poli-D-lisino pxe recubiertos (BIOCOAT) a una densidad de 65.000 células/originales en DMEM y 10% FCS. Después de 24 horas, los astrocitos son lavados con un medio libre de suero y después cultivados en DMEM, sin glutamato, suplementado con un 0,5% FCS, 20 mM HEPES, 10 ng/mL de factor de crecimiento epidemial ("EGF"), 1 mM sodio piravato, y IX penicilina steeptomicina a pH 7,5 durante 3 a 5 días a 37°C y 5% CO2. El procedimiento permite la expresión de receptor mGluR5 por astrocitos, como lo demuestra S. Miller et al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995).

Protocolo de Ensayo: Después de una incubación de 3 a 5 días con EGF, los asteocitos son lavados con 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 700 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 5 mM NaHCO3, 8 mM HEPES, 10 mM Glucosa a pH 7,4 ("Búfer de Ensayo") y cargados con tinte Fluo-4 (comercialmente disponible en Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) utilizando 0,1 mL de Búfer de Ensayo conteniendo Fh?o-4 (3 mM final). Después de 90 minutos de caxga de tinte, las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de Búfex de Ensayo y xesuspendidas en 0,1 mL de Búfex de Ensayo. Las placas que contienen los asteocitos son entonces transferidas a un Lector de Placa de Imagen Fluorométrica ("FLIPR," comercialmente disponible en Molecular Devices Coforation de Sunnyvale, CA) para el cálculo de flujo de movilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de antagonista. Después de monitorear la fluorescencia durante 15 segundos a fin de establecer una línea base, soluciones DMSO que contienen varias concentraciones de un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina diluido en Búfer de Ensayo (0,05 mL de disoluciones 4X para curvas competitivas) son añadidas a la placa celular y la fluorescencia es monitoreada durante 2 minutos. 0,05 mL de una solución de 4X glutamato (agonista) es entonces añadida a cada original para proporcionar una concentración final de glutamato en cada original de 10 mM. La fluorescencia de la Placa es entonces monitoreada durante 60 segundos adicionales después de la añadidura del agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1,0%. En cada experimento, la fluorescencia es monitoreada como una función de tiempo y los datos analizados utilizando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de dosis-respuesta son ajustadas utilizando una regresión no lineal para determinar el valor IC50. En cada experimento, cada punto de dato es determinado dos veces. .10 Ejemplo 10: Ensayos In Vivo para la Prevención o Tratamiento de Dolor Animales de prueba: Cada experimento utiliza ratas que pesan entre 200-260 g al comienzo del experimento. Las ratas son agrupadas y tienen libre acceso a comida y agua en cualquier tiempo, excepto antes de la administración oral de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina cuando el alimento es removido 16 horas antes de la dosis. Un grupo de control actúa como comparación para ratas tratadas con un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina. Al grupo de control se le administra el portador del Compuesto Ñitio(ciano)vinilpiperazina. El volumen de portador administrado al grupo de control es igual al volumen de portador y Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazína administrado al grupo de prueba. Dolor Agudo: A fin de evaluar las acciones de los Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina para el tratamiento o prevención de dolor agudo, la prueba de movimiento rápido de la cola de la rata puede utilizarse. Las ratas son cuidadosamente restringidas con la mano y la cola expuesta a un rayo focalizado de luz de calor radiante en un punto 5 cm de la punta utilizando una unidad de movimiento rápido de cola (Modelo 7360, comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia). Las latencias de los movimientos rápidos de cola se definen como el intervalo entre el comienzo del estímulo termal y el movimiento rápido de la cola. Los animales que no responden dentro de 20 segundos son removidos de la unidad de movimiento rápido de cola y asignados un retiaimiento de latencia de 20 segundos. Las latencias de movimientos rápidos de cola son medidas inmediatamente antes (pre-tiatamiento) y 1, 3, y 5 horas después de la administración de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina. Los datos son expresados como latencia(s) de movimiento rápido de cola y el porcentaje de efecto máximo posible (% MPE), esto es, 20 segundos, es calculado como sigue: [ (latencia post-administración) - (latencia pre-admihistración) ] % MPE= " x 100 (20 s latencia pre-administiación) La prueba de movimiento rápido de cola en ratas se describe en F.E. D'Amoux et al, "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol Exp. Ther. 72:74- 79 (1941). También se puede evaluar el dolor agudo midiendo la respuesta del animal a estímulo mecánico nocivo determinando el umbral de retraimiento de la pata ("PWT"), como se describe más abajo.

Dolor Inflamatorio: A fin de evaluar las acciones de los Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina para el tratamiento o prevención de dolor inflamatorio, el modelo de dolor inflamatorio adyuvante completo de Freund ("FCA") es utilizado. La inflamación FCA-inducida de la pata trasera de la rata está asociada con el desarrollo de hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona predicciones fiables de la acción anti-hiperalgésica de drogas analgésicas clínicamente útiles. (L. Bartho et al, "frrvolvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced, Opioid Antinociception in Inflammation," Naunyn-Schmiedeberg' s Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). En la pata trasera izquierda de cada animal se admmistra una inyección intiaplanax de 50 µL de 50% FCA. 24 horas después de la inyección, el animal es evaluado sobre su respuesta a estímulo mecánico nocivo, determinando el PWT, como se describe más abajo. A las ratas se les administra entonces una única inyección de 1, 3, 10 ó mg/Kg de ya sea un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina; 30 mg/Kg de un control seleccionado de Celebrex, indometacina o naproxeno; o portador. Las respuestas de estímulo mecánico nocivo son entonces determinadas 1, 3, 5 y 24 horas después de su administración. El porcentaje de inversión de hiperalgesia para cada animal se define como: [ (PWT post administración) - (PWT pre-administiación) ] % Inversión = x 100 [ (línea base PWT) - (PWT pre-adrninistiación) ] Dolox Neuropático : Para evaluar las acciones de Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina para el tratamiento de dolor neuropático, se puede utilizar ya sea el modelo Seltzer o Chung. En el modelo Seltzer, se utiliza el modelo de dolor neuropático de ligación parcial del nervio ciático, para pxoducir hiperalgesia neuropática en ratas. (Z. Seltzer et al, "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nexve Injury," Pain 43:205-218 (1990)). La ligación parcial del nervio ciático izquierdo se lleva a cabo bajo la inhalación de anestesia enflurano/O2. Después de la inducción de anestesia, el muslo izquierdo de la rata es afeitado y el nervio ciático expuesto a nivel de altura del muslo a través de una pequeña incisión y es cuidadosamente aislado del tejido conectivo circundante, en un lugar cerca del teoncater justo distal al punto en donde los nervios semitendenosos de los bíceps posteriores se ramifican fuera del nervio ciático común. Una sutura de seda 7-0 es insertada al nervio con una mini-aguja de corte reversible con una curva de 3/8 firmemente ligado a fin de que el dorsal 1/3 a Vz del nervio sea contenido dentio de la ligadura. La herida es cerrada con una sutura muscular única (4-0 nylon (Vicryl)) y pegamento de tejido vetbond. Después de la cirugía, el área de la herida es espolvoreada con antibiótico en polvo. Las ratas sustitutas-tratadas se someten a un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que el nervio ciático no es manipulado.

Después de la ciragía, los animales son pesados y dispuestos sobre una almohadilla tibia hasta que se recuperan de la anestesia. Los animales son entonces devueltos a sus jaulas hasta que empiecen las pruebas de comportamiento. El animal es evaluado respecto de su respuesta a estímulo mecánico nocivo, determinando PWT, como se describe más abajo, antes de la cirugía (línea base), luego inmediatamente antes de y 1, 3, y 5 horas después de la administración de drogas a la pata trasera del animal. El porcentaje de inversión de hiperalgesia se define como: [ (PWT post administración) - (PWT pre-adrninistiación) ] % Inversión = '- X 100 [ (línea base PWT) - (PWT pre-administeación) ] En el modelo Chung, se utiliza el modelo de dolor neuropático de ligadura del nervio vertebral para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia termal y alodinia táctil en ratas.

La cirugía de lleva a cabo bajo inhalación de anestesia ísoflurano/O2. Después de la inducción de anestesia, se hace una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales izquierdos son separados de su proceso vertebral en los niveles L4 - S2. El proceso tiansversal L6 es cuidadosamente removido con un par de pequeñas pinzas para identificar visualmente los nervios vertebrales L4 - L6. El nervio(s) izquierdo L5 (o L5 y L¿) es aislado y firmemente ligado con hilo de seda. Una completa hemóstasis es confirmada y la herida suturada utilizando suturas no absorbentes, tales como suturas de nylon o grapas de acero inoxidable. Ratas sustituidas-teatadas son sometidas a un procedimiento quirúrgico idéntico, excepto que el nervio(s) vertebral no es manipulado. Después de la ciragía, los animales son pesados, administrados una inyección subcutánea (s.c.) de salina o lactosa, el área de la herida espolvoreada con polvo antibiótico mantenidos en una almohadilla tibia hasta que se recuperen de la anestesia. Los animales son entonces devueltos a sus jaulas hasta que la prueba de comportamiento comience. Los animales son evaluados respecto de su respuesta a estímulo mecánico nocivo, determinando PWT, como se describe más abajo, antes de la ciragía (línea base), luego inmediatamente previo a y 1, 3, y 5 horas después de que se les administra un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina para la pata trasera izquierda del animal. El animal también puede ser evaluado respecto de su respuesta a estímulo termal nocivo o alodinia táctil, como se describe más abajo. El modelo Chung para dolor neuropático se describe en S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3):355-363 (1992). Respuesta a Estímulo Mecánico como Evaluación de Hiperalgesia Mecánica: El ensayo de presión de pata puede utilizarse para evaluar hiperalgesia mecánica. Para este ensayo, los umbrales de retiaimiento de la pata trasera (PWT) a un estímulo mecánico nocivo, son determinados utilizando un analgesímetro (Modelo 7200, comercialmente disponibles en Ugo Basile de Italia) como se describe en C. Stein, "Unilateral Infla mation of the Hindpaw in Rats as a Modél of Pxolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988). El peso máximo que puede ser aplicado en la pata trasera está fijado en 250 g y el punto final se toma como el retraimiento completo de la pata. PWT se determina una vez para cada rata en cada punto de tiempo y sólo la pata afectada (ipsilateral) es testeada.

Respuesta a Estímulo Termal como Evaluación de Hiperalgesia Termal: La prueba plantar puede utilizarse para evaluar hiperálgesia termal. Para esta prueba, latencias de retiaimiento de la pata trasera a un estímulo termal nocivo son determinados utilizando un aparato de prueba plantar (comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia) siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al, "A New and Sénsitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(l):77-88 (1988). El tiempo máximo de exposición está fijado en 32 segundos a fin de evitar daño de tejido y cualquier - retiaimiento directo de la pata de la fuente de calor es tomado en este punto final. Tres « latencias son determinadas en cada período de tiempo y promediadas. Sólo la pata afectada (ipsilateral) es testeada. Evaluación de Alodinia Táctil: Para evaluar alodinia táctil, las ratas son colocadas en compartimentos de plexiglás transparentes con un suelo enmallado donde se permite que se habitúen durante un período de al menos 15 minutos. Después de su habituación, una seria de monofilamentos von Frey son puestos en la superficie plantar de la pata izquierda (operada) de cada rata. Las series de monofilamentos von Frey consisten en seis monofilamentos de diámetro creciente, con la fibra de menor diámetro presentada primero.

Se conducen cinco pruebas con cada filamento, cada prueba con aproximadamente 2 minutos de separación. Cada presentación dura un período de 4-8 segundos o hasta que se observa un comportamiento de retiaimiento nociceptivo. Retracción, retiaimiento de ?a pata o lamido de la pata son respuestas consideradas como comportamiento nociceptivo. .11 Ejemplo 11: Ensayos In Vivo para la Prevención o Tratamiento de Ansiedad Se puede utilizar la praeba de laberinto elevado plus o el test de ocultamiento sonda-shock para evaluar la actividad ansiolítica de Compuestos Nitio(ciano)vinilpiperazina en ratas y ratones.

Praeba de Laberinto Elevado Plus: La praeba de laberinto elevado plus consiste de una plataforma con cuatro mangas, dos abiertas y dos cerradas (50x10x50 cm encepados con un techo abierto). Las ratas (o ratones) son colocadas en el centro de la plataforma, en el cruce de las cuatro mangas, mirando hacia uno de las mangas cerradas. El tiempo de estadía en las mangas abiertas vs. las mangas cerradas y número de entradas de las mangas abiertas es registiado. Esta praeba se conduce antes de la administración de droga y nuevamente, después de la administiación de droga. Los xesultados de la prueba son expresados como el tiempo promedio de estadía en mangas abiertas y el número promedio de entradas hacia mangas abiertas. Ansiolíticos conocidos incrementan tanto el tiempo de estadía en mangas abiertas y el número de entrada a mangas abiertas. La praeba de laberinto elevado plus se describe en D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Reyiew," Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222 (1985). Praeba de ocultamiento sonda-shock: Para la prueba de ocultamiento sonda-shock el aparato de praeba consiste en una caja de plexiglás que mide 40x30x40 cm, cubierta uniformemente con aproximadamente 5 cm de material de lecho (lecho para gatos absorbente de olores) con un pequeño orificio en un extremo a través del cual se introduce una sonda de shock (6,5 cm de largo y con un diámetro de 0,5 cm). La sonda de descarga de plexiglás está espiralmente envuelta con dos cables de cobre a través de los cuales se administra corriente eléctrica. La corriente se fija a 2 mA. Las ratas se habitúan al aparato de praeba durante 30 minutos durante 4 días consecutivos sin la sonda de shock en la caja.

En el día de la prueba, las ratas son colocadas en una esquina de la cámara de prueba después de la administiación de droga. La sonda no se encuentia electrificada sino hasta que la rata la toca con su hocico o patas delanteras, punto en el cual la rata recibe una breve descarga de 2 mA. El período de praeba de 15 min comienza una vez que la rata recibe su primera descarga y la sonda se mantiene electrificada durante el resto del período de praeba. La descarga induce a un comportamiento de entierro u ocultamiento por parte de la rata. Después de la primera descarga, el tiempo de duración que la rata pasa salpicando material de lecho hacia o encima de la sonda con su nariz o patas delanteras (comportamiento de entierro u ocultamiento) es medido como también el número de descargas que la rata recibe de la sonda inducidas por contacto. Drogas ansiolíticas conocidas reducen la cantidad de comportamiento de entierro u ocultamiento. Asimismo, el índice de la reactividad de la rata a cada descarga es registrada en una escala de 4 puntos. El tiempo total de inmovilidad durante el período de praeba de 15 minutos es utilizado como un índice de actividad general. La praeba de ocultamiento sonda-shock se describe en D. Treit, 1985, supra. .12 Ejemplo 12: Ensayos In Vivo para la Prevención o Tratamiento de un Trastorno Adictivo La praeba de preferencia de lugar condicionado o prueba de auto-administración de droga puede utilizarse para evaluar la habilidad de Compuestos Nitro(ciano)vinilpiperazina para atenuar las propiedades gratificantes de abuso de drogas conocidas. La praeba de preferencia de lugar condicionado: El aparato para la praeba de preferencia de lugar condicionado consiste en dos grandes compartimentos (45 x 45 x 30 cm) hechos de madera con una pared frontal de plexiglás. Estos dos grandes compartimentos son claramente diferentes. Puertas en la parte trasera de cada compartimiento conducen a una caja más pequeña (36 x 18' x 20 cm) hecha de madera, pintada gris, con un techo de malla. Los dos compartimentos grandes difieren en términos de sombra (blanco vs. negro), nivel de iluminación (la puerta de plexiglás del compartimiento blanco está cubierto con papel aluminio a excepción de una ventana de 7 x 7 cm), textura (el compartimento blanco tiene una tabla de 3 cm de grosor (40 x 40 cm) con nueve orificios de un diámetro de 5 cm igualmente espaciados y el negro tiene un piso de malla), y testigos de olfato (salino en el compartimiento blanco y 1 mL de un 10% de ácido acético en el compartimento negro). En los días de habituación y praeba, las puertas hacia la caja pequeña permanecen abiertas, otorgándole a la rata libre acceso a ambos compartimentos grandes. La primera sesión en la que una rata es colocada en el aparato, es una sesión de habituación y las entradas al compartimento gris más pequeño permanecen abiertas dándole a la rata libre acceso a ambos compartimentos grandes. Durante la habituación, por lo general las ratas no muestran preferencia por ninguno de los dos compartimentos.

Después de la habituación, a las ratas se les otorga 6 sesiones de condicionamiento. Las ratas son divididas en 4 grupos: portador pre tratamiento + portador (grupo de control), Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina pre teatamiento + portador, portador pre teatamiento + morfina, Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina pre-tiatamiento + morfina. Durante cada sesión, la rata es inyectada con una de las combinaciones de drogas y confinada a un compartimento durante 30 minutos. Al día siguiente, la rata recibe un teatamiento portadox + portador y es confinada al otio compartimento grande. Cada rata recibe tres sesiones de condicionamiento consistente en 3 combinaciones-compartimentos de drogas y tres pares de compartimento-portador. El orden de las inyecciones y los pares compartimento/droga son contrabalanceados dentro de los grupos. En el día de la prueba, las ratas son inyectadas, antes de la praeba (30 min a 1 hora), con ya sea morfina o un portador y ía rata es colocada en el aparato, las puertas al compartimento gris permanecen abiertas y la rata puede explorar la totalidad del aparato durante 20 min. El tiempo que permanece en cada compartimento es registiado. Abuso de drogas conocidas aumentan el tiempo de permanencia en el compartimento par-dxoga durante la sesión de prueba. Si el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina bloquea el alcance de la preferencia del lugar condicionado con morfina (premio), no habrá diferencia en el tiempo de permanencia en cada lado en ratas pre tratadas con un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina y el grupo no será diferente al grupo de ratas que se les dio portador + portador en ambos compartimentos. La información será analizada como el tiempo de permanencia en cada compartimento (par-combinación dxoga vs. pax-portador). Por lo general, el experimento es repetido con un mínimo de 3 dosis de un Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina. Praeba de Droga Auto-Administrada: El aparato para la praeba de droga auto-administrada es una cámara estándar comercialmente disponible como cámara condicionante operativa. Antes de que comiencen las pruebas de drogas, las ratas son entrenadas para presionar una palanca para una recompensa en alimento. Una vez que se adquiere un comportamiento estable de presión de la palanca, las ratas son testeadas para ejercer presión en la palanca para una recompensa en drogas. A las ratas se les implanta catéteres yugulares de residencia crónica para la administración intea venosa de compuestos y se les permite recuperarse durante 7 días antes del comienzo del entrenamiento. Sesiones experimentales son conducidas a diario durante 5 días en sesiones de 3 horas. Las ratas son entrenadas para auto-administrarse una dxoga de abuso conocida, tal como morfina. Las ratas son entonces presentadas con dos palancas, una palanca "activa" y una palanca "inactiva". Presionar la palanca activa resulta en una infusión de droga en un programa de proporción fija de 1 (FR1) (esto es, una presión de palanca otorga una infusión) seguido por un período de receso de 20 segundos (indicado por la iluminación de una luz encima de las palancas). Presionar la palanca inactiva resulta en la infusión de excipientes. El entienamiento continúa hasta que el número total de infusiones de morfina se estabilizan a dentro de un ± 10% por sesión. Las ratas son entrenadas para evaluar el efecto de pre teatamiento con Compuestos Niteo(ciano)vinilpiperazina en la auto-administración de drogas. En el día de la prueba, las ratas son pre tratadas con un Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina o excipiente y luego se les permite la auto-administración de drogas, como de costumbre. Si el Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina bloquea el efecto de recompensa de la morfina, las ratas pre tratadas con el Compuesto Nitio(ciano)vinilpiperazina demostrarán una menor velocidad de respuesta en comparación a la velocidad previa de respuesta y comparado a ratas pre-tiatadas con excipientes. La información es analizada conforme al cambio en el número de infusiones de drogas por sesión de prueba (número de infusiones durante la sesión de prueba- número de infusiones durante sesión de entienamiento). .13 Ejemplo 13: Ensayo Funcional para Caracterizar Propiedades Antagonistas mGluRl Ensayos funcionales para la caracterización de propiedades antagonistas mGluR 1 son conocidos en el arte. Por ejemplo, se puede utilizar el siguiente procedimiento. Se genera una línea de célula CHO-rata mGluRl utilizando cDNA codificador del receptor rata mGluRl (M. Masu y S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). El cDNA codificador del receptor mGluRl puede obtenerse a partir de, por ejemplo, el Prof. S. Nakanishi (Kioto, Japón). 40,000 células/originales CHO-rata mGluRl son dispuestas en placas dentio de una placa tratada con tejido de cultivo, 96 depósitos, fondo claro, negra, COSTAR 3409 (comercialmente disponible en Fisher Scientific de Chicago, IL) e incubadas en un Medio de Eagle Dulbecco Modificado (DMEM, pH 7,4) suplementadas con glutamina, 10% FBS, 1% Pen/Stiep, y 500 µg/mL Geneticina durante alrededor de 12 horas. Después, las células CHO-rata mGluRl son lavadas y tratadas con un medio Optimem (comercialmente disponible en hrvitrogen, Carisbad, CA) e incubadas por un lapso de tiempo de 1 a 4 horas antes de cargar las células con tinte FLUO-4. Después de su incubación, las placas celulares son lavadas con un búfer de carga (127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 700 µM, NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 5 mM NaHCO3, 8 mM HEPES, y 10 mM glucosa, pH 7,4) e incubadas con 3 µM FLUO-4 en 0,1 mL de búfer de carga durante 90 minutos. Después las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de búfer de carga, resuspendidas en 0,1 mL de búfer de carga, y transferidas a un FLIPR para medición de flujo de movilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de un Compuesto Niteo(ciano)vinilpiperazina. Para medir el flujo de movilización de calcio, se monitorea la fluorescencia durante ahededor de 15 segundos para establecer una línea base y soluciones DMSO conteniendo una variedad de concentraciones de un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina variando entre 50 µM a ahededor de 0,8 nM diluido en un agente de carga (0,05 mL de una dilución de 4X) son añadidas a placas celulares y la fluorescencia monitoreada durante alrededor de 2 minutos. Luego, 0,05 mL de una solución de glutamato 4X (agonista) es añadida a cada original para proporcionar una concentración final de glutamato en cada original de 10 µM y la fluorescencia es monitoreada durante alrededor de 1 minuto adicional. La concentración final de DMSO en el ensayo es de un 1%. En cada experimento, la fluorescencia es monitoreada como una función de tiempo y los datos son analizados utilizando una regresión no-linear para determinar el valor IC50. En cada experimento, cada punto de datos es determinado dos veces. .14 ?jemplo 14: Ligazón o Unión de Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina a VRl Métodos para demostrar la habilidad de un compuesto de inhibir VRl son conocidos por aquellas personas versadas en el arte, por ejemplo, aquellos métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos N°6.239.267 de Duckworth et al.; Patente de los Estados Unidos N° 6.406.908 de Mclntyre et al.; o Patente de los Estados Unidos N° 6.335.180 de Julius et al.

Ligazón o Unión del Compuesto El (a) a VRl: Protocolo de Ensayo Clonación de VRl Humana: Se utilizó RNA de médula espinal humana (comercialmente disponible en Clontech, Palo Alto, CA). Trascripción reversa fue realizada en 1,0 µg de RNA total, utilizando Transcriptasa Reversa Termoscript (comercialmente disponible en Invitrogen) e imprimantes (primers) oligo dT como se detalla en la descripción del producto. Reacciones de transcripción reversa son incubadas a 55°C durante 1 hora, inactivadas por calor a 85°C durante 5 min, y tratadas con RNase H- a 37°C durante 20 minutos. La secuencia de VRl cDNA humana es obtenida por la comparación de la secuencia genómica humana, previo a la anotación, con la secuencia publicada de la rata. Las secuencias del intión son removidas y las secuencias exónicas flanqueadoras son unidas para generar el cDNA humano hipotético. Imprimantes (primers) flanqueando la región de codificación de VRl humano fueron diseñados como sigue: imprimante (primer) delantero, AAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; e imprimante (primer) reverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT. PCR de VRl se llevó a cabo a cabo en un décimo de la mezcla de reacción de transcripción reversa, utilizando Expand Long Témplate Polymerasa y Expand Buffer 2 en un volumen final de 50 µL de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Después de la denaturación a 94°C durante 2 minutos, la amplificación PCR se llevó a cabo por 25 ciclos a 94°C durante 15' segundos, 58°C durante segundos, y 68°C durante 3 minutos, seguido por una incubación final a 72°C durante 7 minutos para completar la amplificación. Un producto PCR de -2,8 kb fue gel aislado utilizando agarosa a un 1,0%, gel Tris-Acetao conteniendo 1,6 µg/mL de cristal violeta y purificado con un S.N.A.P. kit de purificación de gel libre de UV (comercialmente disponible en Invitiogen). El producto VRl PCR fue clonado dentro del vector pIND/V5- His-TOPO (comercialmente disponible en Invitiogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Preparaciones DNA, digestión restringida de enzimas, y secuenciamiento preliminar de DNA se llevaron a cabo de acuerdo a protocolos estándares.

Secuenciamiento del largo-total confirma la identidad de VRl humano. Generación de Líneas de Células Inducibles: Salvo indicación a lo contrario, reactivos de cultivos de células fueron adquiridos en Life Technologies de Rockville, MD.

Células HEK293-EcR expresando el receptor ecdisona (comercialmente disponible en Invitiogen) son cultivadas en un Medio de Crecimiento (Medio de Eagle Dulbecco Modificado con un 10% de suero fetal bovino (comercialmente disponible en HYCLONE, Logan, UT), lx penicilina streptomicina, lx glutamina, 1 mM piravato de sodio y 400 µg/mL Zeocin (comercialmente disponible en Invitiogen)). Las construcciones VRl-pIND son tiansfectadas dentio de la línea de células HEK293-EcR utilizando reactivo de teansfección Fugene (comercialmente disponible en Roche Applied Sciences, Basel, Suiza). Después de 48 horas, las células son teasferidas a un Medio de Selección (Medio de Crecimiento conteniendo 300 µg/mL G418 (comercialmente disponible en Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas después, colonias individuales resistentes Zeocin/G418 son aisladas y expandidas. A fin de identificax clones funcionales, las colonias múltiples son dispuestas en placas dentio de 96 depósitos y la expresión es inducida durante 48 horas utilizando un Medio de Selección suplementado con 5 µM ponasterona A ("PonA") (comercialmente disponible en Invitiogen). En el día del ensayo, las células son cargadas con Fluo-4 (xm tinte sensible al calcio comercialmente disponible en Molecular Probes) y el influjo de calcio CAP-mediado es medido utilizando un FLIPR, como se describe más abajo. Clones funcionales son re-analizados, expandidos y criopreservados. Ensavo pH-Basado: Dos días antes de llevar a cabo este ensayo, las células fueron sembradas en 96 placas negras de fondo transparente cubiertas con poli-D-lisina- (comercialmente disponible en Becton-Dickinson) a 75.000 células/originales en un medio de crecimiento conteniendo 5 µM PonA para inducir expresión. En el día del ensayo, las placas fueron lavadas con 0,2 mL lx Solución de Sal Balanceada de Hank (comercialmente disponible en Life Technologies) conteniendo 1,6 mM CaCl2 y 20 mM HEPES, pH 7,4 ("búfer de lavado"), y cargadas utilizando 0,1 mL de b?fer de lavado conteniendo Fluo-4 (3 µM concentración final, comercialmente disponible en Molecular Probes). Después de 1 hora, las células fueron lavadas dos veces con 0,2 mL de búfer de lavado y resuspendidas en 0,05 mL lx de Solución de Sal Balanceada de Hank conteniendo 3,5 mM CaCl2 y 10 mM Citrato, pH 7,4 ("búfer de ensayo"). Las placas fueron entonces teansferidas a un FLIPR para ensayo. El Compuesto El(a) fue diluido en el búfer de ensayo, y 50 mL de la solución resultante fue añadida a las placas celulares y la solución monitoreada durante 2 minutos. La concentración final del Compuesto El (a) varía entre alrededor de 50 pM a alrededor de 3 µM. Un búfer agonista (búfer de lavado teatado con ÍN HCl para proporcionar una solución con un pH de 5,5 al mezclarse 1 : 1 con búfer de ensayo) (0, 1 mL) es entonces añadido a cada original, y las placas incubadas durante 1 minuto adicional. Los datos son recolectados sobre el curso de tiempo total y utilizando Excel y Graph Pad Prism. Al ser ensayado de acuerdo a este protocolo, el Compuesto El (a) tenía un IC50 de 290,7+67,4 nM (n=4). Ensayo Capsaicina-basado: Dos días antes de llevar a cabo este ensayo, las células fueron sembradas en 96 placas negras de fondo transparente cubiertas con poli-D-lisina- (50.000 células/originales) en un medio de crecimiento conteniendo 5 µM PonA para inducir expresión. En el día del ensayo, las placas fueron lavadas con 0,2 mL lx de Solución de Sal Balanceada de Hank conteniendo 1 mM CaCl2 y 20 mM HEPÉS, pH 7,4, y las células cargadas utilizando 0,1 mL de búfer de lavado conteniendo Fluo-4 (3 µM final).

Luego de una hora, las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de búfer de lavado y resuspendidas en 0,1 mL de búfer de lavado. Las placas son transferidas a un FLIPR para ensayo. 50 µL del Compuesto El (a), diluido con búfer de ensayo fue añadido a las placas celulares e incubado durante 2 minutos. La concentración final del Compuesto El (a) varía desde ahededor de 50 pM a alrededor de 3 µM. La VRl humana fue activada por la añadidura de 50 µL de capsaicina (400 nM), y las placas fueron incubadas durante 3 minutos adicionales. Los datos fueron recolectados durante todo el período y analizados utilizando Excel y GraphPad Prism. Al ser ensayado de acuerdo a este protocolo, el Compuesto El (a) tenía un IC50 de 92,2 ± 28 nM (n=3). Los resultados del ensayo pH-basado y capsaicina-basado demostraron que el Compuesto El (a), un Compuesto Nitro(ciano)vinilpiperazina ilustiativo, se liga o une a y modula la actividad de VRl humano y, consecuentemente, es útil para tiatar o prevenir dolor, Ul, una úlcera, D3D o IBS en un animal. La presente invención no debe limitarse en su alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos los cuales pretenden ilustrar algunos aspectos de la invención y cualesquiera modalidades que sean funcionalmente equivalentes se encuentran dentio del ámbito de esta invención. En efecto, diversas modificaciones de la invención, además de las indicadas y descritas en este documento, serán aparentes a aquellas personas versadas en el arte y tienen la intención de encontrarse dentro del alcance de las Reivindicaciones solicitadas. Se han citado un número de referencias, cuyas descripciones se encuentran íntegramente incoforadas a este documento por referencia. 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I): o xma sal farmacéuticamente aceptable del mismo, CARACTERIZADO porque:
1. An es Ar2 es R! es -H, -halo, -CH3, -CN, -NO2, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o - ' CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN, o -NO2; 5 (b) -(C?-do)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(C8- C14)bicicloalquil, -(C8-C14)tricicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -(C8-C1 )bicicloalquenil, -(Cs-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuefos)heterociclo, o -(7- a 10- cuefos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuefos)heteroaril, cada uno de los cuales 0 es substituido o no con uno o más grapos Re; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2) -CN, o -NO2; (b) -(d-C10)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-C1o)cicloalquil, -(C8- C14)bicicloalquü, -(C8-C14)tricicloalquil, -(C5-C10)cicloalquenil, -(C8-C!4)bicicloalquenil, - (C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuefos)heterociclo, o -(7- a 10-5 cuefos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grapos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuefos) heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grapos Re; RA es -H, -CN, -C(O)O(d-C4)alquil, O -C(O)NH((d-C4)alquil); cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(C?-Ce)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C -0 ? C6)alquinil, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada Re es independientemente -(d-Ce)alquil, -(C2-Ce)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuef?s)heterociclo, -C(halo)3, — CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada R es independientemente -H, -(d-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-Cs)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuef?s)hetexociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo); cada Rs es independientemente -(d-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, — (C3-Cs)cicloalquil, -(C5-Cs)cicloalquenil, -fenilo, -(3 a 5 cuefos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; m es un número entero en un rango desde 0 a 2; n es un número entero en un rango desde 0 a 3; p es un número entero en un rango desde 0 a 2; q es un número entero en un rango desde 0 a 6; r es un número entero en un rango desde 0 a 5; y s es un número entero en un rango desde 0 a 4.
2. 2. Compuesto de fórmula (11) (U) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, CARACTERIZADO porque: An es Ax2 es Ri es -H, -halo, -CH3, -CN, -NO2, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN, o -NO2; (b) -(C?-do)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(C8- C14)bicicloalquil, -(C8-C14)tricicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -(C8-C14)bicicloalquenil, -(C8-C1 )tricicloalquenil, -(3- a 7-cuefos)heterociclo, o -(7- a 10-cuefos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grapos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuefos)heteroaril, cada xmo de los cuales es substituido o no con uno o más grupos Re; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN, o -NO2; (b) -(C?-do)alquil, -(C2-C?0)alquenil, -(C2-C!0)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(C8-C14)tricicloalquil, -(C5-C?o)cicloalquenil, -(C8-C14)bicicloalquenil, -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuefos)heterociclo, o -(7- a 10-cuefos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grapos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuefos) heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R ; R4 es -H, -CN, -C(O)O(CrC4)alquil, O -C(O)NH((d-C4)alquil); cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(d-Ce)alquil, -(C2-Ce)alquenil, -(C2-C6)alquinilA-halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada Re es independientemente -(d-Ce)alquil, -(C2-Ce)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-Cs)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuefos)heterociclo, -C(halo)3, — CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(d-Ce)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuef?s)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo); cada R8 es independientemente -(C1-Ce)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-Ce)alquinil, — (C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3 a 7 cuef?s)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, o -S(O)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; m es un número entero en un rango desde 0 a 2; n es un número entero en un rango desde 0 a 3; p es un número entero en un rango desde 0 a 2; q es un número entero en un rango desde 0 a 6; r es un número entero en un rango desde 0 a 5; y s es un número entero en un rango desde 0 a 4.
3. 3. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, CARACTERIZADO' porque es — H; Ax! es p o n es 0; mesO; R! es -halo, -CF3, o -CH3; y Ar2es
4. 4. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, CARACTERIZADO porque R4 es -H; Ax! es p o n es 0; mes 1; R¡ es -halo, -CF3, o -CH3; R3 es metilo; y Ar2es
5. 5. Compuesto de acuerdo de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 3-4, CARACTERIZADO porque r es 0 o r es 1 y Ar2 se encuentra sustituido en su sara- posición.
6. 6. Compuesto de acuerdo a la Reivindicación 5, CARACTERIZADO porque Rs es un grupo -CF3 o R8 es un grupo -(C?-C6)alquil, preferentemente un grupo tert-butilo . o un grupo zso-propilo.
7. 7. Composición CARACTERIZADA porque que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. 8. Kit CARACTERIZADO porque comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2.
9. 9. Método para preparar una composición, CARACTERIZADO porque comprende el paso de mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. 10. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, CARACTERIZADO porque sirve para preparar xm medicamento para el tratamiento de dolor, incontinencia urinaria, úlcera, síndrome del intestino irritable o enfermedad inflamatoria del intestino.
11. 11. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2 CARACTERIZADO porque sirve para preparar xm medicamento para inhibir la función VRl en una célula.
12. 12. Uso de un compuesto substancialmente como se demuestra e ilustra en este documento, CARACTERIZADO porque sirve para la producción de un medicamento para el tratamiento de xma condición o enfermedad.