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TW200536835A - Therapeutic agents useful for treating pain - Google Patents

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TW200536835A
TW200536835A TW093141391A TW93141391A TW200536835A TW 200536835 A TW200536835 A TW 200536835A TW 093141391 A TW093141391 A TW 093141391A TW 93141391 A TW93141391 A TW 93141391A TW 200536835 A TW200536835 A TW 200536835A
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TW
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butyl
another embodiment
compound
iso
Prior art date
Application number
TW093141391A
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English (en)
Inventor
Qun Sun
Original Assignee
Euro Celtique Sa
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Publication date
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Description

200536835 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明專利申請係欲主張於2003年12月30日申請之化心 臨時專利申請案號60/533,037之優點，該臨時申請案之全 部内容係以引用的方式併入本文中。 本發明係有關於硝基（氰基）乙烯喊P井化合物’組合物包 括有效量之硝基（氰基）乙烯喊啩化合物及可治療或預防症 狀（如疼痛）之方法，其包括對需治療之動物投予有效量之 _ 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物。 【先前技術】 疼痛為病患尋求醫療建議及治療最常見的症狀。疼痛可 為急性或慢性。急性疼痛通常為期不久，但慢性疼痛可持 續3個月或更長時間，且可導致病患的性格、生活方式、 功能力與整個生活品質顯著的改變（Κ·Μ·佛利（Foley)，
Pain，in Cecil Textbook of Medicine 100-107(J.C·班奈特 (Bennett)及 F.(Plum)編輯，20版，1996))。 φ 此外，慢性疼痛可分類為傷害性或神經性。傷害性疼痛 包含組織傷害所誘發之疼痛及炎症性疼痛，如與關節炎有 關者。神經性疼痛係由週圍神經系統或中樞神經系統損害 所引起並藉由迷走（aberrant)身體感覺處理過程來維持。於 疼痛處理過程中’第I組mGluRs(mGluRl及mGluR5)(M.Ee 方迪特斯（Fundytus)，CNS Drugs 15: 29-58(2001))及香草 醛體（vanilloid)受體（VR1)(V.戴馬素（Di Marzo)等人， Current Opinion in Neurobiology 12 : 372-379(2002))皆證 98733.doc 200536835 實有相關活性。抑制mGluRl或mGluR5可減少疼痛，此點 可見於活體内以對mGluR 1或mGluR5任一者有選擇性之抗 體治療後可減輕大白鼠之神經性疼痛（M.E.方迪特斯等人 ，NeuroReport 9: 731-735 (1998))。亦可見於以反序募核 甞酸阻止mGluRl能同時減輕神經性及炎症性疼痛（M.E.方 迪特斯等人，British Journal of Pharmacology 132 : 354 367(2001) ; Μ·Ε·方迪特斯等人，Pharmacology，Biochemistry & Behavior 73 : 401-410(2002))。可於動物模式之活體内 鲁 減輕疼痛之mGluR5的小分子拮抗劑係揭示於如K·沃克 (Walker)等人，Neuropharmacology 40 ·· 1-9(2000)及 A. Dogrul 等 人，Neuroscience Letters 292 : 115-118(2000)) 0 傷害性疼痛習慣上係藉由投予非鴉片類止痛劑（如乙醯 基水揚酸、三水揚酸膽驗鎭（choline magnesium trisalicylate)、 乙酷胺基紛（acetaminophen)、依普芬（ibuprofen)、菲諾洛芬 妈（fenoprofen)、雙氟尼酸（diflusinal)及莕普生（naproxen)) 或鵪片類止痛劑包含（嗎啡、二氫嗎啡酮、美沙酮 鲁 (methadone)、左旋嗎沉（levorphanol)、芬太奴（fentanyl)、 經氫可待因酮（oxycodone)及經二氫嗎啡酮（oxymorphone))進 行治療。除上列治療法外，難以治療之神經性疼痛亦可以 抗癲癇藥治療（如加巴喷丁（gabapentin)、卡馬西平 (carbamazepine)、丙戊酸（valproic acid)、托 σ比酉旨（topiramate) 、苯妥英（phenytoin))、NMDA结抗劑（如氣胺酮（ketamine) 、右美沙芬（dextromethorphan))、局部用利多卡因 98733.doc 200536835 (lidocaine)(用於帶狀疱疹後神經痛）及三環抗抑鬱劑（如氟西 汀（fluoxetine)、舍曲林（sertraline)及阿米替林（amitriptyline)) 〇 尿失禁（UI)為無法控制的排尿，通常係由膀胱排尿肌不 穩定所造成。UI可影響所有的年齡層及身體健康層次，無 論是在保健設定或是在一般公眾方面。生理性膀脱收縮大 部分係起因於位於膀胱平滑肌上節後簟毒鹼-受體部位的 乙醯膽鹼誘發之刺激。UI之治療包含投予具有膀胱-鬆弛 特性之藥物，其可幫助控制膀胱排尿肌過動症。如抗乙醯 膽驗藥物，如漠丙胺太林（propantheline bromide)及格隆漠 銨（glycopyrrolate)與併用平滑肌鬆弛劑，如併用外消旋奥 昔布寧（oxybutynin)及雙環維林（dicyclomine)或抗乙醯膽驗 藥物，已用於治療UI(請見如A· J·韋恩（\\^11)，1；1*〇1.(^11· N. Am. 22 : 557-577 (1995);雷文（Levin)等人，J. Urol· 128: 396 398(1982);庫克（Cooke)等人，S. Afr. Med· J· 63 ·· 3(1983) ; R.K·麥拉克伯（Mirakhur)等人，Anaesthesia 38 : 1195-1204 (1983))。然而，這些藥物對所有患有非抑 制型膀胱收縮之病患並無作用。此類型治療主要係投予抗 乙醯膽鹼藥物。 然而，沒有一種可供治療UI之現存商品化藥物能達到完 全成功治療所有類型之UI病患，且所有的治療都有顯著的 不良副作用。如嗜睡、口乾、便秘、視力模糊、頭痛、心 動過速及心律不整，其係與與傳統抗-UI藥物之抗乙醯膽 鹼活性有關，其可能頻繁地發生並不利地影響病患配合服 藥意願。然而儘管有令許多病患不快之抗乙醯膽鹼作用， 98733.doc 200536835 但目前抗乙醯膽鹼藥物仍為患有讥之病患的處方。The
Merck Manual of Medical Information 631-634(R·伯科 (Berkow)編輯，1997)。 每10人中約會有一人產生潰瘍。潰瘍的產生為胃酸分泌 因子（亦稱為f’侵襲因子”，如胃酸、胃液素及幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori)感染）與局部黏膜·保護因子（如分泌重 碳酸鹽、黏液及前列腺素）間不均衡的結果。 潰瘍的治療典型地包含減低或抑制侵襲因子。如氫氧化 紹、氫氧化鎮、重碳酸納及重碳酸J弓等解酸劑可用於中和 胃酸。然而，解酸劑可引起鹼中毒，導致噁心、頭痛及虛 弱。解酸劑亦可妨害其它藥物吸收至血流中並導致下病。 Η。拮抗劑，如西咪替丁（cimetidine)、雷尼替丁（ranitidine) 、法莫替丁（famotidine)及尼扎替丁（nizatidine)亦可用於治 療潰瘍。H2拮抗劑可藉由減少分泌由組織胺與其它胃與十 二指腸中之Η:激動劑引起之胃酸及消化酶以促進潰瘍痊癒 。然而，Η:拮抗劑可導致男性乳房變大及陽萎、精神狀態 改變（特別係年長者）、頭痛、頭昏眼花、噁心、肌痛、下 病、療子及發燒。 H+、K+-ATPase抑制劑，如奥美拉吐（omeprazole)及蘭索 拉唑（lansoprazole)亦可用於治療潰瘍。H+、K'ATPase抑 制劑可抑制胃分泌酸所使用之酵素的產生。與H+、K+-ATPase抑制劑有關之副作用包含噁心、下痢、腹部絞痛、 頭痛、頭昏眼花、困倦、皮膚療及胺基轉移酶之血漿活性 瞬間提南。 98733.doc 200536835 硫糖鋁（Sucraflate)亦可用於治療潰瘍。硫糖鋁可黏附於 上皮細胞因此咸信可於潰瘍底部形成保護層以促進痊癒。 然而，硫糖鋁可能會引起便秘、口乾及干擾其它藥物的吸 收。 當幽門螺旋桿菌為產生潰瘍之原因時可使用抗生素。抗 生素療法通常與级化合物共同投藥，如次水楊酸叙及膠狀 棒橡酸絲。咸信叙化合物可增加黏液及HC〇3之分泌、抑 制胃液素活性並充當幽門螺旋桿菌之抗菌劑。然而，攝取 鉍化合物可導致Bi+3血漿濃度升高且可能會干擾其它藥物 的吸收。 前列腺素類似物（如米索前列醇（misoprostal))可抑制酸 的分泌及促使黏液和重碳酸鹽分泌並可用於治療潰瘍，特 別係需要非類固醇消炎藥之病患的潰瘍。然而，有效的口 服劑量前列腺素類似物可引起下痢及腹部絞痛。此外，某 些前列腺素類似物為堕胎劑。 甘珀酸（Carbenoxolone)，一種礦物質皮質類固醇，亦可 用於治療潰瘍。甘珀酸可改變黏液的成分及數量，從而增 加黏膜障壁。然而，甘珀酸可導致Na+及體液滯留、高血 麼、低血舒及葡萄糖对受性異常。 簟毒驗膽驗性拮抗劑（如喊佘西平（pirenzapine)及替侖西 平（telenzapine))亦可用於減少胃酸分泌及治療潰瘍。蕈毒 鹼膽鹼性拮抗劑之副作用包含口乾、視力模糊及便秘。 The Merck Manual of Medical Information 496-500(R·伯科 編輯，1997)及古德曼（Goodman)與吉爾曼（Gilman)之The 98733.doc 200536835
Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J·哈德曼 (Hardman)及 L·利博德（Limbird)編輯，第 9版，1996)。 炎症性腸道疾病（IBD)為慢性疾患，其中之腸道開始變 得發炎，通常可導致復發性腹部絞痛及下痢。IBD的二種 類型為克隆氏症（Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎。 克隆氏症（可包含局部性腸炎、肉芽腫性迴腸炎及驗中
毒）為一種腸壁之慢性炎症。克隆氏症於二性之發生率相 同且更常見於具東歐血統的猶太人。多數克隆氏症病例係 於30歲前開始且大多數係於14至24歲間開始。該疾病可典 型地影響腸壁之全部層次。通常該疾病係對小腸（迴腸）及 大腸之最低部分發生作用，但其可於消化道任何部位發生。 克隆氏症之早期症狀為慢性下痢、痙孿性腹部疼痛、發 ，、喪失食慾及體重。與克隆氏症有關的併發症包含腸阻 塞產生、異常連結通道（瘺管）及膿腫。患有克隆氏症者之
大腸癌的風險增加。克隆氏症常與其它疾患有關 石、營養吸收不良 '澱粉樣變性、關節炎、上鞏膜炎、 瘡性口炎、結節性紅斑、壞疽性膿皮病、僵直性脊：》 薦腸關節炎、葡萄膜炎及原發硬化性膽道炎。克隆氏沾 無已知之療法。 ^ ::痛及下病(與克隆氏症有關之副作用)可藉由抗膽驗性 樂物抗乙醯膽驗藥物加以減，狄芬諾西萊 ㈣hen〇Xylate)、洛喊丁胺（1〇peramide)、無味阿片釘或可 待因㈣eine)。通常，.該藥物係於進食前口服。 98733.doc -10· 200536835 通常投予廣效抗生素以治療克隆氏症症狀。當疾病影響 大腸或引起膿腫及肛門四週瘺管時，通常投予抗生素甲硝 哇（metronidazole)。然而，長期使用甲确唾可能會損害神 經，導致手臂及腿產生手腳發麻的感覺。柳酸磺胺吡啶 (sulfasalazine)及化學上關聯藥物可抑制輕微的炎症，特別 係大腸炎症。然而，這些藥物對突發性、嚴重的爆發 (flare-ups)較無效果。皮質類固醇，如潑尼松（prednisone) 可減少發燒及下痢並減輕腹痛及腫脹。然而，長期皮質類 固醇療法一定會導致嚴重副作用，如高血糖濃度、增加感 染風險、骨質疏鬆、水份滯留與皮膚脆弱。如硫唑嘌呤 (azathioprine)及Μ嗓呤（mercaptourine)等藥物可危害免疫 系統但常對於對其它藥物無反應之克隆氏症患者有效。然 而，這些藥物產生療效前通常需3至6個月且其可導致嚴重 副作用，如過敏症、胰臟炎及低白血球細胞計數。 當克隆氏症引起腸阻塞或者當膿腫或瘻管未痊癒時，可 能需要進行手術以移除腸子不健全的部分。然而，手術並 無法治癒疾病且在腸接合部位容易有炎症復發。差不多有 一半的病例需要進行第二次手術。The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R·伯科編輯，1997)。 潰瘍性結腸炎為慢性疾病，其中大腸變得紅腫及潰爛， 導致一系列的血痢、腹部絞痛及發燒。潰瘍性結腸炎通常 於15至30歲間開始，然而，少數人係於於50至70歲間第一 次發作。不同於克隆氏症，潰瘍性結腸炎決不影響小腸而 且並不會影響全部腸壁層次。該疾病通常於直腸至乙狀結 98733.doc -11 - 200536835 腸開始最後可延伸至部分或遍及整個大腸。潰瘍性結腸炎 之起因未知。潰瘍性結腸炎之治療主要針對控制炎症反應 、減輕症狀並補充喪失的液體及養分。 急躁性腸道症候群（IBS)為整個胃腸道蠕動的疾患，可 導致腹部疼痛、便秘及/或下病。女性IBS患者為男性的三 倍。 IBS有二種主要類型。第一型（痙攣性結腸型）通常係由 進食引起，且通常會產生週期性伴隨疼痛之便秘及下病。 糞便中常出現黏液。疼痛的發作可為不斷的隱隱作痛或絞 痛，通常位於下腹部。患有痙攣性結腸型IBS之患者亦會 感到鼓脹、脹氣、噁心、頭痛、疲勞、抑鬱、焦慮及難以 全神灌注。第二型IBS通常可產生無痛之下痢或便秘。下 瘤可突然開始且非常緊急。下痢通常於進食後不久發生且 有時可於起醒後立即發生。 IBS之治療典型地包含改變IBS病患之飲食。通常建議 IBS病患避開豆類、甘藍菜、山梨醇及果糖。低脂高纖的 飲食可幫助某些IBS病患。規律的運動亦可幫助保持恰當 的胃腸道功能。可減緩胃腸道功能之藥物（如丙胺太林）通 书對治療IBS無效。抗瀉劑（如狄芬諾西萊及洛喊丁胺）對 下痢有用。The Merck Manual of Medical Information 525_ 526(R·伯科編輯，1997)。 某些藥劑已用於治療成瘾症。梅爾（Mayer)等人之美國 專利號5,556,838中揭示使用無毒之NMDA-阻斷劑與成瘾 性物質共同投藥可預防耐受性或戒斷症狀的產生。羅斯 98733.doc -12- 200536835 (Rose)等人之美國專利號5,574,052中揭示共同投予成瘾性 物質與拮抗劑以部分阻斷該物質之藥理作用。曼德爾森 (Mendelson)等人之美國專利號5,〇75,341中揭示使用混合 之鴉片激動劑/拮抗劑可治療古柯鹼及鴉片成瘾症。唐斯 (Downs)揭示之美國專利號5,232,934中可投予（3_苯氧晚嘴） 以治療成瘾症。殷裴瑞多（Imperato)等人之美國專利號 5,039,680及5，1 98,459中揭示可使用血清素拮抗劑以治療化 學性成瘾症。内斯特（Nestler)等人之美國專利號5,556,837 中揭示注入BDNF或NT-4生長因子可抑制或徹底改變與成 瘾症病患之行為改變相關的神經學適應性變化。薩根 (Sagan)之美國專利號5,762,925中揭示將密封（encapSuiate(j) 之腎上腺髓質細胞植入動物中樞神經系統以抑制鴉片不耐 症的發展。畢爾（Beer)等人之美國專利號6,2〇4,284中揭示 外消旋（±)·1_(3,4-二氣苯基）-3-氮雜雙環[3·1·〇]己烷供用於 預防或減輕起因於藥物成瘾症之戒斷症候群及供治療化學 藥物的依賴性。 右；又有’台療，巴金森氏病（parkinson’s disease)可進展為 僵直無動狀態’於該狀態下病患無法照料自己。死亡常起 因於無法活動的併發症’包含吸入性肺炎或肺栓塞。常用 於巴至秫氏病治療之藥物包含卡比多巴（caAidopa)/左旋多 巴（levodopa)、培高利特（perg〇lide)、溴隱亭（br〇m〇criptine) 司來吉蘭（selegiline)、金剛烧胺（aniantadine)及鹽酸苯海 索（trihexyphenidyl)。然而，仍有需要可用於治療巴金森 氏病並具有改進療效之之藥物。 98733.doc -13- 200536835 焦慮為害怕、憂慮或畏懼即將發生的危險，通常伴隨著 坐立不安、緊張、心動過速及呼吸困難。現在，苯二氮泮 類（benzodiazepines)為最常用於廣泛性焦慮症之抗焦慮藥 物。然而，苯二氮泮類含有產生認知及需技巧之運動功能 損傷的風險，特別係對年長者，可能導致慌亂、譫妄及跌 倒和骨折。鎮靜劑亦常用於治療焦慮。阿扎脈隆 (azapirones)(如丁螺環酮（buspirone))亦可用於治療中度焦 慮。然而，阿扎脈隆對治療伴隨著恐慌症之嚴重焦慮效果 較差。 癲癇特徵為有復發性發作傾向之疾患。供治療發作及癲 癇之藥物實例包含卡馬西平、乙琥胺（ethosuximide)、加巴 喷丁、拉莫三唤（lamotrignine)、苯巴比妥（phenobarbital) 、苯妥英、撲米酮（primidone)、丙戊酸、三甲雙酮 (trimethadione)、苯二氮泮類（bemzodiaepines)、力σ 巴喷 丁、 拉莫嗪（lamotrigine)、γ-乙稀GABA、 乙醯α坐胺 (acetazolamide)及非爾胺醋（felbamate)。然而，抗發作藥 物可具有以下副作用··如嗜睡、過動、幻覺、無法集中、 中樞神經及週圍神經系統毒性（如眼球震顫、運動失調、 複視及眩暈）、牙齦增殖、胃腸異常（如噁心、嘔吐、上腹 痛及厭食症）、内分泌作用（如抗利尿激素抑制作用、血糖 過高症、糖尿、軟骨病）及過敏症（如獲紅熱樣療、麻療樣 殄、史蒂文斯·強生症候群（Stevens-Johnson syndrome)、全 身性紅斑性狼瘡及肝壞死）與血液學反應（如紅血球再生不 良、顆粒性白血球缺乏症、血小板減少症、再生不良性貧 98733.doc -14- 200536835 血及巨大紅金球性貧血）。The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R.伯科編輯，1997)。 中風症狀之不同取決於腦部受影響的部位。症狀包含手 臂或腿部或身體單側喪失或感覺異常、虛弱或手臂或腿部 或身體一側癱瘓、視覺或聽覺部分喪失、複視、頭昏眼花 、言詞含糊、難以想到適當詞句或說明、無法識別身體部 位、不尋常的舉動、喪失膀胱控制、不平衡及跌倒與昏暈 。症狀可為永久性並可伴隨著昏迷或不省人事。可供治療 籲 中風之藥物包含抗凝血劑（如肝素）、可分離血检之藥物（如 鏈球菌激酶或組織血漿蛋白原活化劑）及可減輕腫脹之藥 物（如甘露醇（mannitol)或皮質類固醇）。The Merck Manual of Medical Information 352-355(R.伯科編輯，1997)。 搔癢症為可引起抓癢之令人不悦的感覺。照慣例，搔癢 症係以紫外線B或PUVA光線療法或以治療劑如納曲酮 (naltrexone)、納美芬（nalmefene)、達那嗤（danazol)、三環 類化合物（tricyclics)及抗抑鬱劑治療。 Φ 選擇性代謝型麩胺酸受體5(”mGluR5”）拮抗劑已顯示可 於活體内動物模式中行使止痛劑活性（K.沃克等人， Neurophacmacology 40 ·· 1-9(2000)及 A·道格魯（Dogrul)等 人，Neuroscience Letters，292(2) : 115-118(2000) 0 選擇性mGluR5受體拮抗劑已顯示可於活體内動物模式 中行使抗焦慮及抗憂鬱藥物活性（E.特塔辛思卡 (Tatarczynska)等人，Br· J. Pharmacol. 132(7) : 1423-1430(2001) 98733.doc -15- 200536835 及 RJ.M·威爾（Will)等人，Trends in Pharmacological Sciences 22(7) ·· 331-37(2001))。 選擇性mGluR5受體拮抗劑已顯示可於活體内動物模式 中行使抗-巴金森氏病活性（K· J.奥索斯卡（Ossowska)等人 ，Neuropharmacology 41 (4) : 413-20(2001)及 P.J.M.威爾 等人 ’ Trends in Pharmacological Sciences 22(7) ： 331-37(2001)) 〇 選擇性mGluR5受體拮抗劑可於活體内動物模式中行使 才几-毒癌活性（C·詹姆雷拉（Chiamulera)等人，Nature Neuroscience 4(9) : 873-74 (2001))。 然而，本技藝仍明顯需要可用於治療或預防疼痛、UI、 潰瘍、IBD、IBS、成瘾症、巴金森氏病、帕金森症、焦慮 、癲癇、中風、發作、搔癢症、精神病、認知障礙、記憶 缺陷、腦部功能受限、亨丁頓氏（Huntington’s)舞蹈症、肌 萎縮性脊髓側索硬化症（’’ALS")、癡呆、視網膜病變、肌 肉痙攣、偏頭痛、喂吐、異動症或抑鬱之新藥物。 任何於本申請案本段先前技藝部分中所引用之參考文獻 不可解釋為承認其為本申請案之先前技藝。 【發明内容】 本發明包含式（I)化合物： 98733.doc -16- 200536835
及其醫藥可接受鹽類，其中： (R2)n
丨々Ύ <R2)P、N、 （R2)pv\mm
或
Ar2為 1為-Η、-i 基、-CH3、_CN、-Ν02、-OH、-OCH3、 NH2、-C(鹵基）3、-CH(鹵基）2 或-CH2(鹵基）； R2各獨立為： (a)-鹵基、-OH、-NH2、-CN或-N02 ; (bHCVCio)烷基、-(c2-c10)烯基、-(c2-c10)炔基、-(c3-c10)環烷基、-(c8-c14)雙環烷基、-(c8-c14)三環烷基、- 98733.doc -17- 200536835 Ο農婦基、-(C8-Ci4)雙環烯基、-(C8-C14)三環烯基、一 (3至L貝）雜環或·（孓至1〇•員）雙環雜環，其各可為未取代 或以一或多個Rs基團取代；或 (C)笨基、-茶基、-(Ci4)芳基或-(5-至10-員）雜芳基，其 各可為未取代或以一或多個R6基團取代； R3各獨立為·· (a> 鹵基、_QH、_NH2、-CN或-N02 ; ⑻烷基、-(c2-c10)烯基、-(c2-c10)炔基、>(c3-Cl〇)襄燒基、-(C8-Ci4)雙環烷基、-(C8-C14)三環烷基、 (c5 c10)環烯基、_(C8_C14)雙環烯基、_(C8_C14)三環烯基 (3_至7_員）雜環或-(7-至10-員）雙環雜環，其各可為未取 代或以一或多個R5基團取代；或 笨基、-萘基、-(Cm)芳基或-(5-至10-員）雜芳基，其 各可為未取代或以一或多個R6基團取代； R4為-H、-CN、-CCCOOCCrCO烧基或-CCCONHGCVCO烧 基）；
Rs各獨立為 _CN、_0H、_(Ci_C6)烷基、_(C2_C6)烯基、 -(C2-C6)块基…鹵基、_n3、_N〇2、_N(R士、_CH=NR7、 -NR7〇ii、e〇R7、-COR7、-C(0)0R7、-〇C(0)R7、 -0C(0)0R7、-SR7、4(0)117或-s(o)2R7 ; R6各獨立為-(Cl_c6)炫基，_(C2_C6)烯基…((VC6)炔基 、-(C3_c8)環烷基、_(C5_C8)環烯基、·苯基…（3_至5_員）雜 環、_C( _ 基）3、_CH(鹵基）2 …ch2(鹵基）、-CN、-〇H、 -鹵基、_N3、_n〇2、_n(r7)2、_ch=nr7、_nr7oh、_or7 98733.doc -18- 200536835 -oc(o)or7、-sr7、 、-COR7、-C(〇)〇R7、-0C(0)R7、 -S(0)R7或-S(〇)2R7 ; R7各獨立為 _H、-(Ci-CJ烷基、-(c2-C6)烯基、-(C2_c6) 炔基、-(C3-C8)環烧基、-(C5-C8)環炔基、-苯基、_(3至 員）雜環、-C(鹵基）3、-CH(鹵基）d-CH2(鹵基）； R8各獨立為-(C1-C6)烧基、_(C2_C6)稀基、-(C2-C6)块基 、-(C3-C8)環烧基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3至5_員）雜 玉衣、-C(iS 基）3、-CH(_ 基）2、-CH2(鹵基）、-CN、-OH、 -鹵基、_N3、_N〇2、_N(R7)2、_CH = NR7、_NR7OH、 -or7、-cor7、_c(o)or7、_oc(o)r7、_〇c(o)or7、_sr7 、-S(0)R74_S(0)2R7 ; 鹵基各獨立為-F、-C卜_Br或-I ; m為由0至2之整數； η為由〇至3之整數； ρ為由0至2之整數； q為由0至6之整數； r為由0至5之整數；而 s為由0至4之整數。 本發明可進一步包含式（II)化合物：
98733.doc -19- 200536835 及其醫藥可接受鹽類，其中： Ar 1為
I 為-Η、-鹵基、-CH3、-CN、-Ν02、-OH、-OCH3 、-NH2、-C(鹵基）3、-CH(鹵基）2 或-CH2(鹵基）； R2各獨立為： (a)-鹵基、-OH、-NH2、-CN或-N02 ; (bMCi-Cn))烷基、-(c2-c10)烯基、-(c2-c10)炔基、-(c3-c10)環烷基、-(c8-c14)雙環烷基、-(c8-c14)三環烷基 、-(c5-c8)環烯基、-(c8-c14)雙環烯基、-(c8-c14)三環烯基 、-(3-至7-員）雜環或-(7-至10-員）雙環雜環，其各可為未取 代或以一或多個R5基團取代；或 98733.doc -20- 200536835 (C)·苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至l〇-員）雜芳基，其 各可為未取代或以一或多個R6基團取代； 化3各獨立為： (a)-i 基、、_丽2、-CN或-N〇2 ·， (bHCVCio)燒基…(C2_Ci〇)稀基…((VCi0)炔基、气 Cl0)環院基、_(c8-c14)雙環烷基、-(C8_c14)三環烷基 、_(C5-C10)環烯基、气C8-C14)雙環烯基、·(CVCi4)三環烯 基、-(3-至員）雜環或-(7-至10-員）雙環雜環，其各可為未 取代或以一或多個R5基團取代；或 (C)-苯基、-莕基、-(c14)芳基或-(5-至10-員）雜芳基，其 各可為未取代或以一或多個R6基團取代； R4為-H、-CN、{(COCHCVCU)烷基或-C(0)NH((C「C4)烷 基）； 各獨立為-CN、_0Η、·(〇ι<6)烷基、_(CVC6)烯基 、-(C2-C6)炔基、_ 鹵基、、_no2、_n(r7)2、_ch=nr7 -NR7〇H ^ -〇r7 . -COR7 > -C(0)0R7 ^ -0C(0)R7 、-〇C(〇)〇r7、-sr7、-S(0)R74_s(〇)2R7 ; R6各獨立為-(Ci-C6)院基，-(CyC：6)烯基、-(C2-C6)块基 、-(C3-C8)環烧基、_(C5-C8)環烯基、·苯基、_(3_至5_員）雜 環、-c( i 基）3、_CH( _ 基）2、-CH2( _ 基）、-CN、_0H 、-鹵基、-n3、·νο2、_N(R7)2、_CH=NR7、_NR7OH 、-OR7、-COR7、-C(0)0R7、-〇c(〇)r7、-〇c(〇)〇R7 、-sr7、-S(0)R4-S(0)2R7 ; 98733.doc •21 - 200536835 R?各獨立為-Η、-(Ci-CJ烷基、气C2-C6)烯基、_(C2C6)炔 基、-(CVC8)環烷基、-(CVCs)環烯基、-苯基、_(3_至5_員） 雜壞、-C(齒基）3、-CH(鹵基）2或-0：112(鹵基）；
Rs各獨立為-(Ci-C6)烧基、-(C2_C6)烯基、_(C2-C6)炔基 、-（c3-c8)環烷基、-(c5-C8)環烯基、_苯基、_(3_至5_員）雜 %、-c( _ 基）3、-CH(鹵基）2、·0Η2(鹵基）、_CN、-〇H 、-鹵基、-N3、-N02、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH 、-OR7、-COR7、-C(0)〇R7、_〇c(〇)R7、_〇c(〇)〇R7 、_sr7、-s(0)r7或-s(0)2r7 ; 鹵基各獨立為_F、-Cl、-Br或_I ; m為由〇至2之整數； η為由〇至3之整數； Ρ為由0至2之整數； q為由0至6之整數； r為由0至5之整數；而 s為由〇至4之整數。 式⑴或式（II)化合物或其醫藥可接受鹽類（一種”硝基（氰 基）乙烯哌畊化合物”）可有助於治療或預防動物之疼痛、m 、潰瘍、IBD、IBS、成癮症、巴金森氏病、帕金森症、焦 慮、癲癇、中風、發作、搔癢症、精神病、認知障礙、記 憶缺陷、腦功能受限、亨丁頓氏舞蹈症、ALS、癡呆、視 網膜病變、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、異動症或抑鬱（各 項皆為一種”病況”）。 98733.doc -22- 200536835 本發明亦有關於組合物，其包括有效量之硝基（氰基）乙 烯哌畊化合物及醫藥可接受載劑。該組合物有助於治療或 預防動物之症狀。 本發明進一步有關於可供治療症狀之方法，包括對需治 療的動物投予有效量之硝基（氰基）乙烯哌畊化合物。 本發明進一步係有關於可預防症狀之方法，其包括對需 治療的動物投予有效量之硝基（氰基）乙烯哌畊化合物。 本發明更進一步係有關於可抑制細胞香草醛體受體 1(’’VR1”）之功能的方法，其包括將可表現VR1之細胞與有 效量之硝基（氰基）乙烯略畊化合物接觸。 本發明更進一步有關於可抑制細胞mGluR5功能的方法 ，其包括將可表現mGluR5之細胞與有效量之硝基（氰基）乙 烯哌畊化合物接觸。 本發明進一步係有關於可抑制細胞代謝型麩胺酸受體i (’’mGluRl”）之功能的方法，其包括將可表之細 胞與有效畺之硝基（氰基）乙浠喊呼化合物接觸。 本發明更進一步係有關於可製備組合物之方法，其步驟 包括混合硝基（氰基）乙烯哌畊化合物與醫藥可接受載劑或 賦形劑。 本發明更進一步係有關於一種套組，其包括一包含有效 量之硝基（氰基）乙烯哌畊化合物的容器。 藉由參考下列詳細敘述及說明性實例可更完整瞭解本發 明，違些敘述及實施係用以例示本發明之非限制性具體實 施例。 98733.doc -23- 200536835 【實施方式】 式（I)之硝基（氰基）乙烯哌啡化合物 如上所述’本發明包含式（I)之石肖基（氰基）乙浠嗓0井化合 物：
(D 其中Ari、Ar2、、R4及m的定義如前述之式（I)硝基（氰 基）乙稀喊呼化合物。 於一具體實施例中，Ari為吡啶基。 於另一具體實施例中，Ari為嘧啶基。 於另一具體實施例中，Ari為吡嗪基。 於另一具體實施例中，Ari為噠嗪基。 於另-具體實施例中，ΑΓι為红哇基。 於另-具體實施例中，Ar2為笨并咪嗤基。 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， A r2為本开^塞。坐基。 A r2為本开|?号σ坐基。
Ar2為 於另一具體實施例中， Αγ2為 98733.doc -24- 200536835 n(^(r8)s 於另一具體實施例中，Ar2g
於另一具體實施例中
於另一具體實施例中，八1*2為
WVVW 於另一具體實施例中，Ar2為
Ar2為 於另一具體實施例中
於另一具體實施例中，m為0。 於另一具體實施例中，m為1。 於另一具體實施例中，m為2。 於另一具體實施例中，η為0。 98733.doc -25- 200536835 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 於另一具體實施例中， 98733.doc -26- 200536835 於另一具體實施例中，Ri為-Η。 於另一具體實施例中，R!為-鹵基。 於另一具體實施例中，心為-C卜 於另一具體實施例中，K為-Βι·。 於另一具體實施例中，1^為-1。 於另一具體實施例中，Rig-F。 於另一具體實施例中，1為-0113。 於另一具體實施例中，RA-CN。 鲁 於另一具體實施例中，K為-N02。 於另一具體實施例中，1^為-011。 於另一具體實施例中，K為-OCH3。 於另一具體實施例中，Ri為-NH2。 於另一具體實施例中，心為-C(鹵基）3。 於另一具體實施例中，Ri為-CH(鹵基）2。 於另一具體實施例中，心為-€：112(鹵基）。 於另一具體實施例中，R^-CF3。 · 於另一具體實施例中，η或p為1而R2為-鹵基、-OH 、-NH2、-CN或-N02 〇 於另一具體實施例中，η或p為1而R2為-(Ci-Cio)烷基 、-(C2-C10)烯基、-(C2-C1())炔基、-(C3-C1())環烷基 、-(C8-C14)雙環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C8)環烯基 、-(C8-C14)雙環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-員）雜 環或-(7-至10-員）雙環雜環，其各可為未取代或以一或多 個R5基團取代。 98733.doc -27- 200536835 於 另一具體實施例中，n或p為！而I為—苯基、# 、-(CM)芳基或-(5-至10-員）雜芳基，其各可為未取彳、=基 一或多個R6基團取代。 '或以
•NH 於另一具體實施例中，仿為1而1為_鹵基、 、-CN或-N02 ; 於另一 S體實施例巾，爪為i而！^3為_(C1_C1。）燒笑 、-(C2-Cl。）烯基、-(c2_Cig)炔基、_(C3_Ci。）環浐= 、-(c8-c14)雙環烷基、-(c8_Ci4)三環烷 疋土
WrCio)環烯 基、-(CVCm)雙環烯基、-(C8_Ci4)三環烯基、_(3•至7員 雜環或-(7-至10-員）雙環雜環，其各可為未取代或以二貝或 多個基團取代。 / 於另一具體實施例中，111為1而汉3為-苯基、·笑美 、-(Cm)芳基或-(5-至10-員）雜芳基，其各可為未取代或以 一或多個116基團取代。 於另一具體實施例中，m為1而&為-(CrC^o)燒基。 於另一具體實施例中，m為1，Rs為-(Cl_Ci〇)烷基，而& 基團所依附之碳原子為（R)組態。 於另一具體實施例中，m為1，RS為-(Cl-Cl〇)烷基，而& 基團所依附之碳原子為（S)組態。 於另一具體實施例中，m為1而R3為-CH3。 於另一具體實施例中，m為1 9 R3為-CH3，而R3基團所 依附之碳原子為（R)組態。 於另一具體實施例中，m為1，I為-CH3，而R3基團所 依附之碳原子為（S)組態。 98733.doc -28 - 200536835 於另 於另 於另 於另 於另 於另 於另 於另 於另 於另 於另 於另 於另 具體實施例中，m為糾為·齒基。 具體實施例中’ m為1而R亦C1。 具體實施例中，m為1而R3為_Br。 具體實施例中，m為邮為-卜 ，、體貝施例中，πι為1而R3為_f。 具體貫施例中，R4為-H。 具體貫施例中，R4為-CN。 具體$靶例中，I為-(3(0)0((^-C4)烷基。 具體a施例中，R4為-CCC^NHGCVC^)烷基）。 /、體貝知例中，Ah為苯并嘧唑基而s為1 〇 八體貫知例中，Ar2為苯并咪唑基而s為1。 八體果^例中，Ar2為苯并哼唑基而s為1 〇 具體實施例中，A。為
而s為1。 於另- 而s為1。 於另- 98733.doc
具體實施例中，ΑΓ2為 具體實施例中
Ar2為 -29- 200536835
而r為1。 於另一具體實施例中，Ar2為 «ΙΙΛΛΛ (3^
而q為1。 於另一具體實施例中，Ar2為
而r為1。 於另一具體實施例中，Ar2為
(^^(Re)r 而r為1。 於另一具體實施例中，Ar2為
而r為1。 於另一具體實施例中，Aq為吡啶基，m為0，而Ar2為苯 并遠σ坐基。 98733.doc -30- 200536835 於另一具體實施例中’ An為吡啶基’ m為0，而Αι*2為苯 并4嗤基。 於另一具體實施例中，An為说σ定基，m為0 5而Ah為苯 并味唆基。 於另一具體實施例中，Ar!為峨σ定基，m為0 ’而Ah為 «ΛΑΛΛ r^-(R8)q Ο 於另一具體實施例中，Ar!為叶b σ定基，m為0 5而An為 〇-^ 〇 於另一具體實施例中，Ar!為说淀基，m為0，而Αι：2為 y^-(R8)s 〇 於另一具體實施例中，Ari為峨咬基，m為0，而Ar2為
於另一具體實施例中，An為吡啶基，m為0，而Ar2為
於另一具體實施例中，An為吡啶基，m為0，而Ar2為 98733.doc -31 - 200536835
T 〇 於另一具體實施例中，An為吡啶基，m為0，而Ar2為 了 於另一具體實施例中’ Ar】為峨咬基，r為1，m為0，Ar2為
而R8為-ΑΑ)烧基。於另—具體實施例中…(Ci-c6)烧基 之取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中 ’ -(Ci_C6)烧基為苐二丁基。於另一具體實施例中， -(Ci-C6)烷基為第三丁基且其取代位置為苯基的對位。於 另一具體實施例中，-(CrC6)烷基為異丙基。於另一具體 貫施例中，-(CrC6)烷基為異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，Ari為峨唆基，⑷，㈤為❻，Αγ2為 (^(Re)r 而R8為CF3於另一具體貫施例中，_CF3之取代位置為苯 基的對位。 於另一具體實施例中’ Μ為峨咬基，r為1，m為0，ΑΓ2為 98733.doc -32- 200536835 而Rs為·鹵基。於另一具體實施例中，-鹵基之取代位置為 本基的對位。於另一具體實施例中，—鹵基為_Ci。於另一 具體實施例中，-鹵基為-C1且其取代位置為笨基的對位。 於另一具體實施例中，-鹵基為-Br。於另一具體實施例中 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體實 施例中，基為-1。於另一具體實施例中，__基為q且其 取代位置為苯基的對位。於另—具體實施例中，齒基為 -F。於另-具體實施例中，.自基為_F且其取代位置為苯基 的對位。 、，於另-具體實施例中’ Ar〜比嗅基，，而Μ為笨 并ΤΙ塞σ坐。 於另"具體貫施例中，Ar么ιτΐ·卜成：认 J Τ ΑΓι為吡秦基，m為0，而Ar2為笨 并号唑基。 於另一具體實施例中，A r也A tr矣：a： 止 Ύ Ah為吡秦基，❿為〇，而Ar2為笨 并咪σ坐基。 於另一具體實施例Φ，Δ τ* & τ至甘 !^為？比嗪基，m為〇，而Ar2為 «λαλλ c3^(R8)q ο 於另^ 一具體貫施例47，A r ·& 甲 ΑΓι為？比嗅基，m為0，而Ar2為 98733.doc 200536835 δ"(Ββ)Γ 0 於另一具體實施例中，Aq為吡嗪基，m為0，而人1*2為 H^Hr8)s 於另一具體實施例中，An為吡嗪基，m為0，而八1*2為
於另一具體實施例中，Αι^為叶1：嗔基，m為0，而Ar2為
於另一具體實施例中，An為被嗪基，m為0，而Ar2為 (^^-(Re)r Ο 於另一具體實施例中，Αι^為外I：嗅基，m為0，而Ar2為 於另一具體實施例中，An為吡嗪基，r為1，m為0，Ar2為
T"(Rs)r 98733.doc -34- 200536835 而為_(Ci-C6)烧基。於另一呈〜 八體貫施例中，胃（cvc6)烷基 之取代位置為苯基的斟你 _ 旧對位。於另一具體實施例中 ’ -(Ci-C6)烧基為第三丁基 丞 於另一具體實施例中， -(Ci-C6)烷基為第三丁基且盆 丞儿具取代位置為苯基的對位。於 另一具體貫施例中， — τ …1_C6)烷基為異丙基。於另一具體 實施例中，_(CVC6)烷基A昱％ I n # 土為/、丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，Ar 1 A朴卜峡I iu , Γι局哎嗪基，r為1，m為〇，Ar2為 而尺8為CF3。於另一具體貫施例中，_CF3之取代位置為苯 基的對位。 於另一具體實施例中，Ari為吡嗪基，r為1，爪為㈧Αγ2為 wwywi (>(Ra)r 而R8為-鹵基。於另一具體實施例中，_鹵基之取代位置為 苯基的對位。於另一具體實施例中，函基為<卜於另一 具體實施例中，-鹵基為-C1且其取代位置為苯基的對位。 於另一具體實施例中，-鹵基為-Br。於另一具體實施例中 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體實 加*例中’-鹵基為-1。於另一具體實施例中，-鹵基為-I且其 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中，-^基為 98733.doc -35- 200536835 -F。於另一具體實施例中， 、 的對位。 ，_鹵基為_F且其取代位置為苯基 於另一具體實施例中， 嘍唑基。 於另一具體實施例中， 并崎唾基。 於另一具體實施例中， 并味σ坐基。 於另一具體實施例中， 為嘴啶基，mg〇，而Ar2為笨并
Ari為嘧啶基，m為〇，而Ar2為苯
Ari為嘧啶基，m為0，而Ar2為笨 為嘧啶基，m為〇，而Ar2為
Wc 於另一具體實施例中，
Arl為嘧啶基，m為0，而Ar2為
佩 於另一具體實施例中，
Arl為喷。定基，m為0，而Ar2為 於另一具體實施例中 於另一具體實施例中 ll^^(Re)s 八1*1為。密咬基，111為0，而八1：2為 ο 為喷咬基，m為0，而Αγ2為 98733.doc -36- 200536835
於另一具體實施例中，八^為嘧啶基，m為0，而八1*2為 Τ fV(Re)r 〇 於另一具體貫施例中，ΑΓι為嘴σ定基，m為〇，而Ar2為 0~(Re)r 0 於另一具體貫施例中’ ΑΓι為喷σ定基，r為1，m為0，Ar2為 IJ^(R8)r 而Rs為-(CVC：6)烷基。於另一具體實施例中，_(Ci-c6)烷基 之取代位置為苯基的對位。 ，-(Ci-C6)烷基為第三
‘签的對位。於另一具體實施例中 第三丁基。於另一具體實施例中， 另一具體實施例中，
對位。 『三丁基且其取代位置為苯基的對位。於 中’ '(Cl_c0)烷基為異丙基。於另一具體 燒基為異丙基且其取代位置為苯基的 於另一具體實施例中，
98733.doc 200536835 -CF3之取代位置為苯 而Rs為-eh。於另一具體實施例中 基的對位。 於另一具體實施例中Ί密咬基，r為卜m為〇，ΑΓ2為
，馬-齒基。於另一具體實施例中，-函基之取代位置為 苯基的對位。於另一具體實施例中，_函基為_c卜於另— 具體實施例中，-鹵基為_C1且其取代位置為苯基的對位。 於另一具體實施例中豳基為_Br。於另一具體實施例中 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體實 施例中，-鹵基為-I。於另一具體實施例中，_鹵基為q且其 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中，-齒基為 -F。於另一具體實施例中，_鹵基為_F且其取代位置為笨美 的對位。 於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為0，而Ar2為笨 并禮σ坐基。 於另具體貝施例中’ Ar 1為建嘻基，m為〇，而Ar2為苯 并号σ坐基。 於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為0，而Ah為苯 并咪唑基。 於另一具體實施例中，Ah為噠嗪基，m為0，而八^2為 98733.doc -38 - 200536835 於另一具體實施例中，Aq為噠嗔基，m為0，而Ar2為 |f^-(R8)r 於另一具體實施例中，Aq為噠嗪基，m為0，而Ar2為
於另一具體實施例中，八1^為噠嗅基，m為0，而Ar2為
於另一具體實施例中，Aq為噠嗪基，m為0，而Ar2為
於另一具體實施例中，Aq為璉唤基，m為0，而Ar2為
T 〇 於另一具體實施例中，Aq為噠嗔基，m為0，而Ar2為 Ο 於另一具體實施例中，An為噠嗪基，r為1，m為0，Ar 98733.doc -39- 200536835 而h為-(CVC6)烷基。於另一具體實施例中，气Ci_c6)烷基 之取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中 ，-(Ci-Cj烷基為第二丁基。於另一具體實施例中， -(Ci-C6)烷基為第三丁基且其取代位置為苯基的對位。於 另一具體實施例中，-(c^c：6)烷基為異丙基。於另一具體 實施例中，-(Cl-C6)烷基為異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，ΑΓι為噠嗪基，Γ為卜以為〇，Ar2為 Λ
Us^(Ra)r 而mCF3。於另-具體實施例中，_听之取代位置為苯 基的對位。 於另一具體實施例中，ΑΓι為噠嗪基，1為1，瓜為〇，Ar2為
• J 而R8為碥基。於另一具體實施例中，_鹵基之取代位置為 苯基的對位。於另一具體實施例中，基為4。於另— 具體實施例中，-鹵基為-(:丨且其取代位置為苯基的對位。 於另-具體實施例中_基為_Br。於另一具體實施例中 98733.doc -40- 200536835 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體告 知例中，_鹵基為-I。於另一 | _奋 、 具體貝轭例中，基為-I且農 取代位置為苯基的對位。抓^ * 、另一具體實施例中， -F。於另一具體實施例中， 团暴為 的對位。 1基為-F且其取代位置為苯基 於另一具體實施例中， 苯并噻唑基。 I為嚜二唑基，m為0，而Ah為 於另一具體實施例中，Α：Γ] 笨并$ σ坐基。 於另一具體實施例中，心 本弁味嗤基。 於另一具體實施例中，〜 為噻二唑基，m為0，而Ar, 為嘍二唑基，m為0，而Ar- 為嘍二唑基，m為〇，而Ar, 為 為 為
於另一具體實施例中 & 於另一具體實施例中，〜 為^1塞二唆基，m為0，而Ar2為 〇 於另一具體實施例中，Ar力， 上 1為噻二。坐基，m為0，而Ar2為 98733.doc '41 , 200536835
於另一具體實施例中
Ar!為遽二。坐基，m為0，而Ar2為
-(Rs)r 於另一具體實施例中 八^為？塞二。坐基，m為0，而Ar2為
(^J-(Re)r Ο 於另一具體實施例中’ ΑΓι為嘧二唑基，π^ο,而ΑΓ2為 〇~(Re)r
Aq為嘧二唑基，r為1，m為0， 於另一具體實施例中 Ar2為 1«8)γ 而 R8 為-(Ci-Ce)烧基。於萁 m m ^ u , , ju 於另一具體貫施例中，-(CVC6)烷基 之取代位W & ^ μ / / …本基的對位。於另一具體實施例中 ，-(Ci-C6)燒基為望二 rc Γ ^ ^ “、、弟二丁基。於另一具體實施例中， -(11丄6)規基為繁一 另一具體實施I二丁基且其取代位置為苯基的對位。柃 (Cl C6)燒基為異丙基。於另一具體 98733.doc -42- 200536835 實施例中’-(c，基為異丙基且其 對位 於另一具體實施例中， Ar2為 取代位置為苯基的 ΑΓΐ為噻二唑基，r為1，π^ο
而Rs為-CF3。於另一具 基的對位。 •(FU ) 體貫施例中， 之取代位置為笨 於另-具體實施例中，ΑΓ1為嘍
Ar2為 σ坐基，r為1，m為〇,
而Rs為《鹵基。於另一且辦眚 八體例中，-鹵基之取代位置為 本基的對位。於另-具體實施例中，_4基為_α。於另_ 具體實施例中，1基為其取代位置為笨基的對位。 於另—具體實施例中，-鹵基為如於另—具體實施例中 ，齒基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體實 施例中，-鹵基為-1。於另-具體實施例中，_卣基為· 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中，__基為 -F。於另一具體實施例中，_鹵基為_F且其取代位置為笨基 的對位。 1 98733.doc -43- 200536835 於另一具體實施例中’ Ar 1為ρ比17定基’ m為1 ’ R3為-CΗ3， 而Ar2為苯并喧σ坐基。 於另一具體實施例中，An為吡啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Al*2為苯并4 σ坐基。 於另一具體實施例中，An為吡啶基，m為1，R3為-CH3, 而ΑΓ2為苯并味σ圭基。 於另一具體實施例中，Aq為吡啶基，m為1，113為-〇113, 而Ar2為 [^~(R8)q 於另一具體實施例中，An為吡啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
-(Re)r 0 於另一具體實施例中，An為吡啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，Aq為吡啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
98733.doc -44- 200536835 於另一具體實施例中5 An為吡啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，An為吡啶基，m為1，R3為-CH3 ，而ΑΓ2為
1Re)r 於另一具體實施例中，An為吡啶基，m為1，R3為-CH3 而Al*2為
-(Re)r 於另一具體實施例中，An為吡啶基，r為1，m為1，R2 為-CH3，Ar2為 -(Rs)r 而以為兴心-匕）烷基。於另一具體實施例中，-(CVC6)烷基 之取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中 ，-(Ci-Cd烷基為第三丁基。於另一具體實施例中， -(Ci-CO烷基為第三丁基且其取代位置為苯基的對位。於 另一具體實施例中，-((^-匕）烷基為異丙基。於另一具體 98733.doc -45- 200536835 實施例中，^ , ^C6)烷基為異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另一且體♦ 八 汽施例中，Aq為吡啶基，r為1，m為1，R3 為-CH3，Ar2為
而 R 8 為" C F 3。於v 〇 、另一具體實施例中，-CF3之取代位置為苯 基的對位。 另"一.目 八 汽施例中，ΑΓ丨為吡啶基，r為1，m為1，R3 為-CH3，Αγ2為
而R8為-_基。於另一具體實施例中，-鹵基之取代位置為 苯基的對位。於另一具體實施例中，·鹵基為-C1。於另一 具體實施例中，·鹵基為-C1且其取代位置為笨基的對位。 於另一具體實施例中，-鹵基為_Br。於另一具體實施例中 ’-齒基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體實 施例中，-_基為-1。於另一具體實施例中，·鹵基為q且其 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中，__基為 -F。於另一具體實施例中，-鹵基為_F且其取代位置為苯基 的對位。 於另一具體實施例中，An為吡嗪基，m為1，尺3為_(：：11 ’而Ar2為苯并遠ϋ坐基。 98733.doc -46- 200536835 於另一具體實施例中，ΑΓι為吡嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為苯并今唾基。 於另一具體實施例中，Aq為吡嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ai*2為苯并。米σ圭基。 於另一具體實施例中，An為吡嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，八1^為说嗔基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，An為吡嗪基，m為1，113為-CH3 5而ΑΓ2為
於另一具體實施例中，Aq為吡嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
98733.doc -47- 200536835 於另一具體實施例中，An為吡嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，An為吡嗪基，m為1，R3為-CH3 而Ar2為
-(Re)r 於另一具體實施例中，An為吡嗪基，m為1，R3為-CH3 而Ar2為
(R8)r 於另一具體實施例中，An為吡嗪基，r為1，m為1，R3 為-CH；3 ’ ΑΓ2 為 而以為气匕-匕）烷基。於另一具體實施例中，-(CVC6)烷基 之取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中 ，-(C^-CO烷基為第三丁基。於另一具體實施例中， -(Ci-CO烷基為第三丁基且其取代位置為苯基的對位。於 另一具體實施例中，-(Ci-Cd烷基為異丙基。於另一具體 98733.doc -48- 200536835 實施例中，_(Κ6)炫基為異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，Ari為吡嗪基，…，m為丨，& 為-CH3，Ar2為
而r8為-CF3。於另—具體實施例中，以3之取代位置為苯 基的對位。 於另一具體實施例中，ΑΓι為吡嗪基，1>為1，，& 為-CH3，Ar2 為
而為i基。於另一具體實施例中，-鹵基之取代位置為 苯基的對位。於另一具體實施例中，_鹵基為_ci。於另一 具體實施例中，-鹵基為-ci且其取代位置為笨基的對位。 於另一具體實施例中，-鹵基為-Br。於另一具體實施例中 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體實 %例中’-鹵基為-I。於另一具體實施例中，-齒基為且其 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中，__基為 -F。於另一具體貫施例中，基為-F且其取代位置為笨芙 的對位。 98733.doc -49- 200536835 於另一具體實施例中，An為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Ai*2為苯并隹σ坐基。 於另一具體實施例中，An為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為苯并巧σ坐基。 於另一具體實施例中，An為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 ，而ΑΓ2為苯并味σ坐基。 於另一具體實施例中，Aq為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為 於另一具體實施例中，An為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 ’而ΑΓ2為 於另一具體實施例中，An為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，An為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為 98733.doc -50- 200536835
於另一具體實施例中，Ar!為嘧啶基，m為1，R3為-CH ，而Al*2為
於另一具體實施例中，An為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
|Γ(^8)γ 於另一具體實施例中
Aq為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
八1*1為定基，r為1，m為1，R 於另一具體實施例中 為-CH3，Ar2為
而以為气心-匕）烷基。於另一具體實施例中，-(CVC6)烷基 之取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中 ’ -(Ci-C6)烧基為第三丁基。於另一具體實施例中， 98733.doc -51 - 200536835 -(q-c：6)烷基為第三丁基且其取代位置為苯基的對位。於 另一具體實施例中，_(Ci_C0)烷基為異丙基。於另一具體 實施例中，-(C1-C6)烷基為異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，Ari為嘧啶基，r為im為工，I 為-CH3，Ar2為
而R8為-CF3。於另一具體實施例中，_CF3之取代位置為苯 基的對位。 於另一具體實施例中，Ar!為，唆基，r為1，m為1，R 為-CH3，Ar2為
而Rs為·鹵基。於另一具體實施例中，·鹵基之取代位置為 苯基的對位。於另一具體實施例中，_鹵基為_C1。於另_ 具體實施例中，-鹵基為-C1且其取代位置為笨基的對位。 於另一具體實施例中’ -ώ基為-Br。於另一具體實施例中 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另_具體〒 施例中，-鹵基為-I。於另一具體實施例中_基為^且其 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中，__基為 98733.doc -52- 200536835 -F。於另一具體實施例中，-鹵基為-F且其取代位置為苯基 的對位。 於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為苯并0塞σ坐基。 於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為苯并崎嗤基。 於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為苯并咪哇基。 於另一具體實施例中，Ar!為噠嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，Ar!為噠嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，Aq為噠嗪基，m為1，R3為-CH3 ’而ΑΓ2為 98733.doc -53- 200536835 «αλαλ nO"(r^ 1，r3 為-ch3 於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為 而ΑΓ2為
於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為 而ΑΓ2為 1，r3 為-ch3
m 於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為: 而Αΐ2為 ，r3 為-ch3
(Re)r 於另一具體實施例中，Ari為噠嗪基，r為1 為-CH3 ’ Al*2 為 ，111為 1，R3
而R8為-(Cl-C6)烷基。於另一具體實施例中， 之取代位置為笨基的對位。於另一具骨 ，-(Κ6)烷基為第三丁基。於另一具體I (CVC6)烷基 :實施例中 施例中， 98733.doc -54- 200536835 -(Ci-C6)炫基為第三丁基 土且其取代位置為苯基的對位。於 另一具體實施例中，η、 烷基為異丙基。於另一具體 實施例中’ -(C丨Α去m 異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，Λ ^ 、 Ari為嚏嗪基，r為1，m為1，R3 為-CH3 ’ ΑΓ2 為 ^>(Re)r
J 而Rs為-CF3。於另一呈濟每 、遐只施例中，-CF3之取代位置為苯 基的對位。 於另一具體實施例中，Ar 丄 為噠嗪基，r為1，m為1，r3 為-CH3 ’ ΑΓ2 為
J 而〜為^基。於另-具體實施例U基之取代位置為 苯基的對位。於另一具體實施例中，·_基為_ci。於另一 具體實施例中’ ·_基為，α且其取代位置為苯基的對位。 於另一具體實施例中基為_Βρ於另一具體實施例中 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另—具體實 把例中’ · i基為·ι。於另_具體實施例中，_ _基為巧且其 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中，-幽基為 98733.doc 200536835 -F。於另一具體實施例中，-鹵基為-F且其取代位置為苯基 的對位。 於另一具體實施例中，An為噻二唑基，m為1，R3為 -CH3，而Ar2為苯并嘍唑基。 於另一具體實施例中’ Ar 1為遽二σ坐基’ m為1 ’ R3為 -CH3，而Ar2為苯并噚唑基。 於另一具體實施例中，An為隹二唑基，m為1，R3為 -CH3，而八〇為苯并咪唑基。 於另一具體實施例中，An為嘧二唑基，m為1，R3為 -CH3 ’ 而 ΑΓ2 為
於另一具體實施例中，An為噻二唑基，m為1，R3為 -CH3 ’ 而 ΑΓ2 為
於另一具體實施例中，Aq為嘧二唑基，m為1，R3為 -CH3，而 Ar2 為
WVVAA U^h(R8)s 於另一具體實施例中，An為嘍二唑基，m為1，R3為 -CH3，而 Ar2為 98733.doc -56- 200536835 (Re)s Λ. 於另一具體實施例中，An為嘧二唑基，m為1，R3為 -CH3 ’ 而 ΑΓ2 為 Γ^(Η8)γ 於另一具體實施例中，An為嘍二唑基，m為1，R3為 -CH3 ’ 而 ΑΓ2 為
«AApA 於另一具體實施例中，Ar i為隹二唾基，m為1，R3為 -CH3 ’ 而 ΑΓ2 為 «ΛΑΛΛ Ο 於另一具體實施例中，An為噻二唑基，r為1，m為1， R3為-CH3，Ar2為
而以為气匕-匕）烷基。於另一具體實施例中，-(CVCd烷基 之取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中 ’ -(Ci-C6)烧基為第三丁基。於另一具體實施例中， 98733.doc -57- 200536835 -心c6)炫基為第三丁基且其取代仅置為苯基㈣位。於 另-具體實施例中，-心6)烷基為異丙基。於另 實施例中，_(Cl_C6)烷基為 丞且具取代位置為苯基的 對位。 σ坐基’ Γ為1，m為1， 於另一具體實施例中，Arl&，塞 R3 為-CH3，Ar2 為
而R8為-CF3。於另-具體實施例中，切之 苯基的對位。 為 於另-具體實施例中，ΑΓ1為喧二唾基，n， R3為-CH3，Ar2為
而〜為-函基。於另-具體實施例中，_鹵基之取代位 苯基的對位。於另-具體實施例中，_鹵基為_c卜於另二 具體實施例中齒基為_C1且其取代位置為苯基的對位 於另-具體實施例中，-_基為_Br。於另—具體實施例中 基為-Br且其取代位置為笨基的對位。於另—具體實 施例中’-鹵基為-1。於另一具體實施例中，1基為::且： 取代位置為苯基的對位。於另—具體實施例中，__基為、 -F。於另—具體實施例中，-齒基為-F且其取代位置：笨其
的對位。 I 98733.doc -58- 200536835 式（II)之确基（氰基）乙稀喊呼化合物 本發明進一步包含式（π)之硝基（氰基）乙烯哌畊化合物： 〇2
(Π) 其中An、Ar2、R3、114及111定義如前述式（Π)之硝基（氰鲁 基）乙烯哌畊化合物。 於一具體實施例中，An為吡啶基。 於另一具體實施例中，An為喷咬基。 於另一具體實施例中，Ar!為吡嗪基。 於另一具體實施例中，An為噠嗅基。 於另一具體實施例中，An為遠二唾基。
於另一具體實施例中，Ah為笨并咪唑基。 於另一具體實施例中，Ah為笨并嘍唑基。 於另一具體實施例令，Ah為笨并啰唑基。 於另一具體貫施例中，Ar2為 於另一具體實施例中
98733.doc -59- 200536835 於另 具體實施例中
Ar2為
於另 於另 具體實施例中，八1*2為 Λ (Rs)r 具體實施例中，人〇為
於另 於另 於另 於另 於另 於另 於另 於另 於另 具體實施例中，人1«2為 具體實施例中，Ar2為 «ΛΛΑΛ.|f^(R8)r 具體實施例中，m為0。 具體實施例中，m為1。 具體實施例中，m為2。 具體實施例中，η為0。 具體實施例中，η為1。 具體實施例中，η為2。 具體實施例中，η為3。
98733.doc -60- 200536835 於另一具體實施例中，P為0。 於另一具體實施例中，Ρ為1。 於另一具體實施例中，ρ為2。 於另一具體實施例中，r為0。 於另一具體實施例中，r為1。 於另一具體實施例中，r為2。 於另一具體實施例中，r為3。
於另一具體實施例中，r為4。 於另一具體實施例中，r為5。 於另一具體實施例中，q為0。 於另一具體實施例中，q為1。 於另一具體實施例中，q為2。 於另一具體實施例中，q為3。 於另一具體實施例中，q為4。 於另一具體實施例中，q為5。
於另一具體實施例中，q為6。 於另一具體實施例中，s為0。 於另一具體實施例中，s為1。 於另一具體實施例中，s為2。 於另一具體實施例中，s為3。 於另一具體實施例中，s為4。 於另一具體實施例中，Ri為-H。 於另一具體實施例中，Ri為-鹵基。 於另一具體實施例中，1為<卜 98733.doc -61 · 200536835 於另一具體實施心，Ri為-Br。 於另一具體實施例中，Ri為心 於另一具體實施例中，HF。 於另一具體實施例中，RA-CH3。 於另一具體實施例中，心為-CN。 於另一具體實施例中，HN02。 於另一具體實施例中，心為-OH。 於另一具體貫施例中，Ri為-〇CH3。 於另一具體實施例中，1為1^112。 於另一具體實施例中，R々_c(函基）3。 於另一具體實施例中，R+CH(齒基）2。 於另一具體實施例中，Ri為_CH2( ^基）。 於另一具體實施例中，Ri為-CF3。 於另一具體實施例中，η或p為1而112為_蟲 、-NH2、-CN或-Ν〇2。 基、-ΟΗ 於另一具體實施例中，η或ρ為1而R2為，（c 、-(c2-c10)稀基、(C2_Ci())炔基、_(CVc⑷说基 、-（c8-c14)雙環烷基、气C8-C14)三環烷基、广烷基 、-(C8_CM)雙環烯基、_(C8_Ci4)三環烯基、弋夂至。烯基 環或-(7-至10-員）雙環雜環，其各可為未取代或以7一貝）f 個R5基團取代。 —或多 於另一具體實施例中，η或p為1而R2為·苯基、_关美 、-(Cm)芳基或_(5_至1〇_員）雜芳基，其各可為未取代或= 一或多個r6基團取代。 λ 98733.doc -62- 200536835 於另一具體實施例中 、-CN 或-N02 ; m為1而R3為-鹵基 -OH、-NH2 於另一具體實施例中，m為1而R為 (ΓΛ 3 马-(C1-C1G)烷基 、-(C2-C10)烯基、_(c2_c )炔基、 H3_C1G)環烷基 、-(C8-C14)雙環烷基、_((VCi4)三環烷 、 ^ ίΓΛ ΆΑο)環烯 基、-(CVC丨4)雙環烯基、_(C8_Ci4)三環烯基、-㈠-至7員） 雜環或-(7-至10_員）雙環料，其各可為未取代或以—貝 多個r5基團取代。 3 於另一具體實施例中，為-笨基、-艾基 、-(CW芳基或-(5_至10_員）雜芳基，其各可為^取代 一或多個R6基團取代。 而R3 於另一具體實施例中，„1為1而1為_(〇1410)烷基 於另一具體實施例中，瓜為！，Κ3Λ_((：ν(：ι〇)烷基 基團所依附之礙原子為（R)組態。 而R3
於另一具體實施例中，，R3g_(Ci_Ci〇)烷基 基團所依附之碳原子為（s)組態。 於另一具體實施例中，^為1而R3g_CH3。 於另一具體實施例中，瓜為！，&為·CH3，而&基團所 依附之碳原子為（R)組態。 於另一具體實施例中，111為1，R34_ch3，而R3基團所 依附之碳原子為（S)組態。 於另一具體貫施例中，m為i而R3為-鹵基。 於另一具體實施例中，!而尺3為_C1。 於另一具體實施例中，㈤為丨而化為·Br。 98733.doc -63- 200536835 於另一具體實施例中，㈤為i而化為^。 於另具體貫施例中，m為1而R3為-F。 於另一具體實施例中，R4g_H。 於另一具體實施例中，尺4為_CN。 於另一具體實施例中，R4為_c(〇)〇(Ci-C4)烷基。 於另一具體實施例中，r4為-C(〇)Nh((Ci_C4)烷基）。 於另一具體實施例中，Αι*2為苯并噻唑基而5為i。
於另一具體實施例中，Αι*2為苯并咪唑基而3為1。 於另一具體實施例中，ΑΓ2為苯并噚唑基而8為1。 於另一具體貫施例中，ΑΓ2為
Re)s 而s為1。 於另一具體實施例中，Ar2為
而s為1。 於另一具體實施例中，At*2為 〇^(Rs)r 而r為1。 於另一具體實施例中，Ah為 98733.doc -64- 200536835
而q為1。 於另一具體實施例中，人1*2為
而r為1。 於另一具體實施例中，人1*2為 (^J~(R8)r 而r為1。
Ar〗為
於另一具體實施例中
而r為1。 於另一具體實施例中，Aq為说σ定基，m為0，而Ar2為苯 并遠σ坐基。 於另一具體實施例中，An為说唆基，m為0，而Ar2為苯 并ρ号唾基。 98733.doc -65- 200536835 於另一 并咪唑基 於另一 於另一 八體K &例中，Ar丨為吡啶基，m為〇，而Ah為笨 〇 …體只％例中，An為吡σ定基，m為〇，而Ar2為 具體貫施例中，Ari為吡啶基，111為〇，而Αγ2為
-(Rs)r
於另一 八體貝知例中，Ar!為叶匕σ定基，m為0，而Ar2為 fivywv |I^(R8)s 於另一 /、體錢知例中，Ar[為口比口定基，m為0，而Ar2為 & 於另一 /、只如例中，Aq為外匕口定基，m為Θ，而Ar2為
佩 於另一 具體實施例中， 八1*1為？比^定基，111為0，而八1：2為 於另一 具體實施例中’ Ari為吡啶基， m為0，而Ar2為 98733.doc -66- 200536835 L^T(R8)r Ο 於另一具體實施例中，Ari為峨咬基，r為卜4〇,仏為 tj^-(Re)r 而R8為-(CVC6)烷基。於另一具體實施例中，_(Ci_C6)烷基 之取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中 ，-(C^C：6)烷基為第三丁基。於另一具體實施例中， -(CrCd烷基為第三丁基且其取代位置為苯基的對位。於 另一具體實施例中，-(c^c：6)烷基為異丙基。於另一具體 貝施例中，-(Ci-C6)烷基為異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，Aq為吡啶基，r為1，❿為^，Ar2為 Λ 而R8為-CF3。於另一具體實施例中，_CF3之取代位置為苯 基的對位。 於另一具體實施例中，人1^為吡啶基，r為1，m為〇，人巧為
而Rs為-鹵基。於另一具體實施例中，-鹵基之取代位置為 苯基的對位。於另一具體實施例中，-鹵基為-C1。於另一 具體貫施例中，-鹵基為_ C1且其取代位置為苯基的對位。 98733.doc -67- 200536835 匕兩-Br。於另一具體實施例中 為苯基的對位。於另一具體實 具體實施例中，基為q且其 於另一具體實施例中，-鹵基為_Br。於另 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位 施例中，_鹵基為-I。於另一具體實施例中 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中，-鹵基為 -F。於另一具體實施例中，-鹵基為_F且其取代位置為苯其 的對位。 於另一具體實施例中，ΑΓι為说嗪基，m為〇，而Ar2為笨 并噻唑基。 於另一具體實施例中，ΑΓι為地嗪基，m為0， 而Ar2為笨 并4 σ坐基。 於另一具體實施例中，ΑΐΊ為？比嗪基，111為〇，而Ar2為笨 并咪σ坐基。 於另一具體實施例中，Ari為外匕嗪基，111為〇，而Ar2為
於另一具體實施例中，八1*1為？比嗪基，111為〇，而Ar2為
於另一具體實施例中，Ari為此嗪基，m為〇，而Ar2為
而Ar2為 於另一具體實施例中，An為此嗪基，m為0 98733.doc -68- 200536835 £^(Re)s 於另-具體實施例中，Ari為吡嗪基，㈤為。，而A。為
於另-具體實施例中，Ari為吡嗪基，_，而仏為
ir(Re)r 於另一具體實施例中，Ari為吡嗪基，瓜為〇，而為
1Ra)r 於另-具體實施例中，Arl為吡嗪基，W，ΑΓ2為
物r •) 而R8為-(Cl-C6)烷基。於另一具體實施例中，_(Ci_c6)烷基 之取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中 ，-(cvc6)烷基為第三丁基。於另一具體實施例中， 似6)烧基為第三丁基且其取代位置為笨基的對位。於 另一具體實施例中，-(L基為異丙基。於另一呈體 實施例中，_(CVC6)烷基為里石宜 ^ 馬異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，A兔 為峨嗪基，r為1，瓜為〇，八〇為 98733.doc -69- 200536835 而反8為-cf3 基的對位。
於另一具體實施例中 _CFs之取代位置為笨 m為0，Ar2為 於另一具體實施例中Ar!為吡嗪基，r為1，
=其_基。於另—具體實施例中，·鹵基之取代位置為 本基的對位。於另—具體實施例中，^基為於另一 =貫施例中，1基為_α且其取代位置為苯基的對位。 於另—具體實施例U基為♦。於另—具體實施例中 ’·画基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另 施例中，·_基為-I。於另一呈體每 、、 八體貝施例中，-鹵基為^且笪 取代位置為苯基的對位。於另—具體實施例中，·鹵基為 -F。於另—具體實施财基m其取代位置為笨基 的對位。 、，於另-具體實施例中，Arl為心基，，而Ar2為笨 并遠唾基。 於另—具體實施例中Ί密咬基，m為0,而Ar2為苯 并啰唑基。 ，於另—具體實施例中，^為料基，m為0,而Ar2為笨 并咪唾基。 於另-具體貫施例中，Ari為嘧啶基，m&〇，而Ar2為 98733.doc '70. 200536835 [^-(R8)q Ο 於另一具體實施例中，Ar!為嘴σ定基，m為0，而Ar2為 |f^^(Re)r 於另一具體實施例中，Ar^ σ密咬基，m為0，而Ar2為
於另一具體實施例中，八1^為喊σ定基，m為0，而Ar2為
於另一具體實施例中，Aq為嘧咬基，m為0，而Ar2為
於另一具體實施例中，An為嘧啶基，m為0，而Ar2為 Γ J-(Re)r 〇 於另一具體實施例中，八1^為u密咬基，m為0，而Ar2為 於另一具體實施例中，An為嘧啶基，r為1，m為0，Ar2為 98733.doc -71 - 200536835
一具體實施例中，-(Ci-CJ烷基 位。於另一具體實施例中 基。於另一具體實施例中， -(厂6)、元土為弟二丁基且其取代位置為苯基的對位。於 另一具體實施例中，_(Ci_C6)烷基為異丙基。於另一具體 貫施例中，-(Ci-C6)烷基為異丙基且其取代位置為苯基的
而R8為-CF3。於另一具體實施例中，之取代位置為苯 基的對位。 而Rs為-(Ci-C6)烧基。於另一具 之取代位置為苯基的對位 ’ -(Ci_C(5)烧基為第三丁基。 -(Ci-C6)炫基為第三丁基且置街 對位。 於另一具體實施例中，Aq為嘧啶基，Γ為1，m為0，八1*2為
而Rs為-鹵基。於另一具體實施例中，-鹵基之取代位置為 苯基的對位。於另一具體實施例中，-鹵基為-C1。於另_ 具體實施例中，-鹵基為_C1且其取代位置為笨基的對位。 於另一具體實施例中，-鹵基為_Br。於另一具體實施例中 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體實 施例中’-鹵基為-I。於另一具體實施例中，-鹵基為且其 98733.doc -72- 200536835 取代位置為苯基的對位。 Ο •F。於另一具體實施例令，' —具體實施例令，_齒基為 的對位。 、南基為'F且其取代位置為笨基 於另一具體實施例中，Arl為建嗔其， ^ A 并噻唑基。 、土 0，而Ar2為苯 於另一具體實施例中 并唠唑基。 ΑΓΐ為噠嗪基，m為0，而Ah為笨 於另一具體實施例中 并咪σ坐基。
Ar 1為達嘻基，m為0，而Ar2為笨 於另一具體實施例中 Αγι為噠嗪基，m為0，而Ar2為
於另一具體實施例中
Aq為噠嗪基，111為〇，而Ar2為
於另一具體貫施例中，ΑΓι為噠嗪基，m為〇，而ΑΓ2為
於另一具體實施例中，Ari為噠嗪基，111為〇，而ΑΓ2為 N(^(R8)s Ο 於另一具體貫施例中，ΑΓι為噠嗪基，，而Ar2為 98733.doc -73- 200536835 ο
於另一具體實施例中，ArlA畦味甘 ^ A A 1馮噠嗪基，m為θ，而Αγ2為 ΆΛΑΛ. 〇 . 於另-具體實施例t，ΑΓ1為建噪基，_〇，而仏為
於另-具體實施例中’ ΑΓ1為噠嘻基，…，_〇, Μ為 (^(Ra)r
J 而R8為-(cvc：6)烷基。於另一具體實施例中，_(Ci_Cj烷基 之取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中 ’ -(c^c：6)烧基為第三丁基。於另一具體實施例中， -(ci_C6)烷基為第三丁基且其取代位置為苯基的對位。於 另具體實施例中’ -(Ci-C6)烷基為異丙基。於另一具體 貝知例中’ -(Ci-C6)烷基為異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，Ah為噠嗪基，r為1，m為0，Ar2為 «ΑΑΑΑ (^(Be)r 98733.doc -74- 200536835 而Rs為_CF3 基的對位。 於另一具體實施例中 -CF3之取代位置為苯 於另一具體實施例中，Μ為建嗪基，鸿1，m為0，Ar2為 :R8為鹵基。於另一具體實施例中，-鹵基之取代位置為 苯基的對位。於另一具體實施例中，-鹵基為_。卜於另一 具體實施例中，·^基為_C1且其取代位置為苯基的對位。 於另一具體實施例中，__基為_Br。於另一具體實施例中 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體實 施例中，-鹵基為-I。於另一具體實施例中，_鹵基為q且其 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中，__基為 -F。於另一具體實施例中，_ _基為_F且其取代位置為苯基 的對位。 於另一具體實施例中，ΑΓι為噻二唑基，111為〇，而Αγ2為 本并喧嗤基。 於另一具體實施例中’ Ar!為噻二唑基，m為〇，而八1*2為 本并$唾基。 於另一具體實施例中，ΑΓι為噻二唑基，爪為〇，而Ar2為 本弁。米σ坐基。 於另一具體實施例中’ 為噻二唑基，m為〇，而Ar2為 98733.doc -75- 0-, 200536835 於另一具體實施例中 八1>1為嗟二吐基，111為0 而Ar2為
而ΑΓ2為 於另一具體實施例中，An為噻二唑基，m為0， N〇T(R8)S 〇 而Ar2為 於另一具體實施例中 於另一具體實施例中 於另一具體實施例中 於另一具體實施例中 於另一具體實施例中 Ar2為
八^為11塞二σ坐基，m為0， «ΑΑΑΛ 入巧為。塞二σ坐基，m為0，
Aq為嗟二吐基，m為0， Ar!為σ塞二唾基，r為1 而Ar2為 而Ar2為 而As 2為 ，111為 0， 98733.doc -76- 200536835
而r8為-(CAm基。於另—具體實施例中，_(ci_c6)烧基 之取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中 (Ci c6)烷基為第二丁基。於另一具體實施例中， -(CA)烧基為第三丁基且其取代位置為笨基㈣&。於 L具體實施例中，_(cvc6m基為異丙基。於另一具體 Λ “中（Ci-Q)烷基為異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 ’ Ari為噻二唑基，r為1，m為0， 於另一具體實施例中 Ar2為
-CF3之取代位置為苯
而R8為-CF3。於另一具體實施例中 基的對位。 ΑΓι為噻二唑基，r為1，m為〇， 於另一具體實施例中 Ar2為
而汉8為鹵基。於 、另一具體實施例中，-處基之取代位置為 本基的對位。於门 、为一具體實施例中，-鹵基為-Cl。於另一 具體實施例令，.^ w -國基為-C1且其取代位置為苯基的對位。 於另一具體實祢 |中，-鹵基為-Br。於另一具體實施例中 98733.doc •77- 200536835 ’-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另—— 7 具體貫 施例中，-鹵基為-I。於另一具體實施例中，-齒基為J且盆 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中， 、 -_基為 -F。於另一具體實施例中，-鹵基為-F且其取代位置為苯美 於另一具體實施例中，An為吡啶基，m^
m马 1，R3 為-CH 而Ar2為笨并噻唑基。 ΑΓ1為峨咬基，m為1，為韻 於另—具體實施例中 而Ah為笨并噚唑基。 於另—具體實施例中 ，而Al>2為苯并咪唑基。 於另—具體實施例中 ，而Ar2為
ΑΓ1為吡啶基，m為1，R3為_CH ΑΓ1為吡啶基，m為1，R3為_CH 於另一具體實施例中 而八1*2為
(Be)
Ari為吡啶基， R3 為-CH3
(R8)r 於另—具體實施例中 而八1：2為 ΑΓ1為咐唆基為卜心為媽 98733.doc -78- 200536835 於另一具體實施例中 ，而Ar2為 於另一具體實施例中 ，而Ar2為 ，Ar!為峨σ定基，m為1，R3為-CH3 ο ，Ar!為吡啶基，m為1，R3為-CH3
於另一具體實施例中 ，而ΑΓ2為 於另一具體實施例中 ，而Ar2為 於另一具體實施例中 為-CH3，Ar2為 ，An為被σ定基，m為1，R3為-CH3 。 ，An為叶定基，m為1，R3為-CH3 τ C^(Re)r ο ，Ai^為外b σ定基，r為1，m為1，R3 98733.doc -79- 200536835 [l^^(R8)r •， 而h為-(CVC6)烷基。於另一具體實施例中，_(Ci_c6)烷基 之取代位置為苯基的對位。於另一具體實施.例中 ，-(G-C6)烷基為第三丁基。於另一具體實施例中， -(Q-C6)烷基為第三丁基且其取代位置為苯基的對位。於 另一具體實施例中，·（Ci-C6)烷基為異丙基。於另一具體 只轭例中，-(c^-c：6)烷基為異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，ΑΓ1為⑲基，…，，R3 為-CH3，Ar2為 [lJ-(R8)r ,， 8為CF3於另一具體實施例中，-CF3之取代位置為笨 基的對位。 於另-具體實施例t，仏為較基，r為i，m為i，& 為_CH3，八1*2為
而Rs為-_基。 笨基的對位。 具體實施例中 於另一具體實施例中，-鹵基之取代位置為 於另一具體實施例中，-鹵基為-C1。於另_ 鹵基為-C1且其取代位置為苯基的對位。 98733.doc -80 - 200536835 於另一具體實施例申，-鹵基為-Br。於另一具體實施例中 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體實 ^例中 '鹵基為-1。於另一具體實施例中，_鹵基為-I且其 取代位置為苯基的對位。於另―具體實施例中/ : -F。於另-具體實施例中，^基為 自土為 的對位。 /、取代位置為苯基 於另—具體實施例中，Aq為p比嗪義，、 而Ar2為笨并隹。坐基。 、 為1 R3為-(ΙΉ3,
於另一具體實施例中，Aq為吡嗪基，、 ，而Ar2為笨并^ σ坐基。 為1，汉3為-CH3 於另一具體實施例中，ΑΓι為吡嗪基，、 ，而八1*2為笨并咪唑基。 土 切為1，玟3為_CH3
於另—具體實施例中，八1^為P比嗓I 而取為卜心為-阳，
於另—具體實施例中，Ari為吡嗪基，' ，而人1：2為 土，取為1，R3為_CH3 〇 於另—具體實施例中，Arl為吡嗪基，、 ’而Ar2為 111為1，汉3為-CH3 98733.doc -81 - 200536835
於另一具體實施例中，Ar!為吡嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，An為吡嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，ΑΓι為吡嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為 於另一具體實施例中，An為吡嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，Aq為吡嗪基，r為1，m為1，R3 為-CH3，Ar2為 98733.doc -82- 200536835
而Rs為-(CVC：6)貌基。於另一且俨者 趑只細例尹，-(cvc6)烷基 之取代&置為笨基的對位。於另一$體實施例中 爪心貌基為第三丁基。於另—具體實施例中， _(ci_C0)烷基為第三丁基且其取 /'取代位置為苯基的對位。於 另一具體實施例中，-(CVCJ焓其炎@# 一 ν 1匕叼沉暴為異丙基。於另一具體
實施例中，-(Ci_C6)烷基為異丙美曰甘艰 八 π/、π暴且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，ΑΓι為吡嗪基，r 為-CH3，Ar2為
而 r8 為-cf3 苯基的對位。 於另-具體實施例t，_cf3之取代位置為 於另一具體實施例中，Arl為吡嗪基， 為-CH3，Ar2為 r 為 1，m為 1，r3
而Rs為-鹵基。於另一呈審 例中，基之取代位置為 本基的對位。於另一每 乃具體κ施例中，-鹵基為_C1。於 具體實施例中，a甘& # 、 -鹵基為-Cl且其取代位置為笨基的對位。 於另一具體實Αϊ I . 、體^例中基為-Br。於另一具體實施例中 98733.doc -83 - 200536835 ’-鹵基為-Br且其取代位 施例中，-鹵基為-I。於另 取代位置為苯基的對位。 -F。於另一具體實施例中 的對位。 於另一具體實施例中， ，而Ah為苯并，塞唑基。 於另一具體實施例中， ，而Ah為苯并坐基。 於另一具體實施例中， ，苯并咪唑基。 於另一具體實施例中， ，而Ar2為 而Ar2為 而Ar2為 置為苯基的對位。於另 一具體實 一具體實施例中，__基為q且其 於另一具體實 施例中， ^ -鹵基為 ，-鹵基為-F且其取代位 :置為苯基 Ar!為喷π定基， m為1， R3 為 _CH3 Αι^為喷σ定基， m為1， R3 為-CH3 Ari為嘧啶基， m為1， R3 為-CH3 Ari為嘧啶基， m為1， R3 為 _CH3 Ari為嘧啶基， m為1， R3 為 _CH3 ο ΑιΊ為嘧啶基， m為1， 為 _ch3
S
98733.doc -84. 200536835 於另一具體實施例中，Aq為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 而Af2為
(R8)s 於另一具體實施例中，An為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 而ΑΓ2為
1R8)r 〇 於另一具體實施例中，An為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 而Ar2為
TT(Re)r 於另一具體實施例中，An為嘧啶基，m為1，R3為-CH3 而Ar2為
於另一具體實施例中，An為嘧啶基，I*為1，m為1，R 為-CH3，Ar2為
98733.doc -85- 200536835 而Rs為-(C广C6)烧基。於另一且辦— 之敌你^ /、體貫施例中，-(CVC6)烷基 之取代位置為苯基的對位。 _ 於另一具體實施例中 ’ ^L1'C6)烷基為第三基。 _ 0 λ 丞於另一具體實施例中， (L1_CG)烷基為第三丁基且苴 ’、 代位置為苯基的對位。於 具體貫施例中，_(c cj惊其& w 者 6)烷基為異丙基。於另一具體 只也列中’-(Ci_C6)烧基為異丙夷 ^ 其取代位置為苯基的 對位。
Ari為哺啶基，r為1，m為1，R3 於另一具體實施例中 為-CH3，Ar2為
而Rs為-cf3 基的對位。 於另一具體實施例巾’ -cf3之取代位置為苯 於另一具體實施例中，Arl為嘧啶基，…，瓜為丨，R 為-CH3，Ar2為
而Rs為-鹵基。於另一具體實施例中，-鹵基之取代位置為 本基的對位。於另一具體實施例中，-鹵基為。於另一 具體實施例中，-鹵基為-C1且其取代位置為苯基的對位。 於另一具體實施例中基為-Br。於另一具體實施例中 ’ -i基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體$ 施例中，-鹵基為-I。於另一具體實施例中，_鹵基為q且其 98733.doc -86- 200536835 取代位置為苯基的對位。於 -F。於另一具體實施例中， 的對位。 另一具體實施例中， •鹵基為邛且其取代位 、鹵基為 置為苯基 於另一具體實施例中，八“為噠嗪基 ，而為苯并嘧唑基。 於另一具體實施例中，八1^為噠嗪基 ，而Ar2為笨并吟唑基。 ㈤為1，R3為-ch3 m 為 1，r3 為· 於另—具體實施例中，Ari為噠嗪基， ，而Ar2為苯并味峻基。 “ 於另—具體實施例中，Ari為噠嗪基，，R3為心 於另一具體實施例中 ，而Ar2為
〇 Ari為噠嗪基，m為1，R3為_CH
於另一具體實施例中，ΑΓι為噠嗪基，&為 ，而Ar2為
98733.doc -87- 200536835 於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為1，R3為-CH ，而Ar2為
於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為1，R3為-CH3 ，而Ar2為
於另一具體實施例中，Aq為噠嗪基，m為1，R3為·CH3 ，而Ar2為 於另一具體實施例中，An為噠嗪基，m為1，R3為-CH3
，而ΑΓ2為
八“為。達嗔基，r為1，m為1，R 於另一具體實施例中 為-CH3，Ar2為
98733.doc -88- 200536835 8:、、（CVC6)烧基。於另一具體實施例中，-((VQ)烧基 弋位置為苯基的對位。&另一具體實施例中 (1 C6)烷基為第二丁基。於另一具體實施例中， -(^6)垸基為第三丁基且其取代位置為苯基的對位。於 :-具體實施例中，-(Ci_C6)烷基為異丙基。於另一具體 只方也例中，，（c I θ (1- 6)凡基為異丙基且其取代位置為苯基的 對位。 於另—具體實施例中，Arl為料基，…，㈣卜化 為-CH3，Ar2為 9 8為CF3。於另一具體實施例中，_cF3之取代位置為苯 基的對位。 於另—具體實施例中，Ari為噠嗪基，犷為丨，爪為丨，R3 為-CH3，Ar2為 i|^-(R8)r ， 而8為鹵基。於另一具體貫施例中，-鹵基之取代位置為 本基的對位。於另一具體實施例中，-鹵基為_Ci。於另一 具體貫施例中，·鹵基為-C1且其取代位置為苯基的對位。 於另一具體實施例中，-鹵基為_Br。於另一具體實施例中 ，-鹵基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體實 98733.doc -89 - 200536835 施例中，-鹵基為-ι。於另一具體實施例中，-鹵基為i且其 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例令，·齒美為 -F。於另一具體實施例中，基為冲且其取代位置為笨美 的對位。 ·、、、 ^ 於另一具體實施例中，An為噻二唑基，m為1，r3為 -CH：3，而An為苯并嘍唑基。 於另一具體實施例中，Ari為嘧二唑基，m為1，R3為 -CH3，而An為苯并嘮唑基。 於另一具體實施例中，Ari為p塞二唑基，m為1，r3為 CH3，而Ah為苯并味σ坐基。 於另一具體實施例中，Ari為嘧二唑基，m為1，R3為 -CH3，而 Ar2為 於另一具體實施例中， -CH3，而 Αγ2為
十(R8)q
An為違二嗤基，m為1，R3為
於另一具體實施例中，An為碟二唾基，m為1，R3為 -CH3，而 ΑΓ2 為
98733.doc 200536835 於另一具體實施例中，An為嘧二唑基，m為1 -CH3，而 ΑΓ2 為
於另一具體實施例中，An為嘧二唑基，m為1 -CH3 ’ 而 ΑΓ2 為
於另一具體實施例中，An為嘧二唑基，m為1 -CH3，而 ΑΓ2 為 «ΛΑΛΛ (^jjT(R8)r ’ R3為 於另一具體實施例中，An為嘧二唑基，m為1 -CH3 ’ 而 ΑΓ2 為 «ΑΑΛΛ Ο ，111為 1， 於另一具體實施例中，An為嘧二唑基，r為1 R3 為-CH3 ^ ΑΓ2 為
98733.doc -91 - 200536835 而Rg為_(Cl-C6)姨^基。於另一呈轉者# A丨A / 77 ”體，、施例中，-(cvc6)烷基 之取代位置為苯基的對位。於s Q ^ 於另一具體實施例中 ，-(c「c6)烷基為第三丁基。於另一具體實施例中， -(Cl-C0)烧基為第三丁基且其取代位置為笨基的對位。於 另一具體實施例中，-(C1-C6)烷基為異丙基。於另一具體 實施例中，-(Ci-C6)烷基為豈丙美曰f π /、π I且其取代位置為苯基的 對位。 於另一具體實施例中，Arl為嘧二唑基，1為1，瓜為丄， R3 為-CH3，Ar2為 ‘， 而R8為-cf3。於另一具體實施例中，化之取代位置為苯 基的對位。 於另一具體實施例中，ΑΓ1為嘧二唑基，…， R3 為-CH3，Ar2為 ’ Λ · ΙΙ^Γ(«8)γ
J 而HiS基。於另-具體實施例中，1基之取代位置為 苯基㈣位。於另—具體實施例中，1基為_ci。於另二 具體貫施例中，确基為_C1且其取代位置為笨基的對位。 於另-具體實施例中鹵基為_Br。於另—具體實施例中 ^_齒基為-Br且其取代位置為苯基的對位。於另一具體實 知例中’-鹵基為-I。於另一具體實施例中’ _齒基為巧且其 98733.doc -92- 200536835 取代位置為苯基的對位。於另一具體實施例中，基為 -F。於另一具體實施例中，·鹵基為_F且其取代位置為苯基 的對位。 式（I)及式（II)硝基（氰基）乙烯哌畊化合物 某些罐基（氰基）乙烯哌畊化合物含有非對稱中心並因而 存在不同之對映異構物及非對映異構物型式。本發明係有 關於使用所有硝基（氣基）乙烯喊P井化合物之光學異構物及 立體異構物及其混合物，以及所有醫藥組合物與可應用或 包含這些藥物之治療方法。 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物含有一雙鍵，其連結一 R4基 團及Αγ2-ΝΗ-基團，兩者各互為順式或反式。因此，本發 明可包含其R4基團與AR^NH-互為順式之硝基（氰基）乙稀 哌畊化合物、其&基團與AR2_NH-互為反式之硝基（氰基） 乙烯哌畊化合物及其所有混合物。式⑴及（π)意欲包含： ⑴其R4基團與AR^NH-互為反式之硝基（氰基）乙烯哌畊化 合物’（ii)其R4基團與AR2_nh-互為順式之硝基（氰基）乙烯 哌畊化合物及（iii)其所有混合物。 於硝基（氰基）乙烯哌畊化合物中，各I可依附於哌畊環 中任一碳原子。於一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊 化合物僅含一 R3基團，即m=1，且該R3基團所依附之碳原 子係鄰接於依附说咬基、σ密唆基、p比嗓基、噠嗓基或嗟二 唑基之氮原子。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌 哄化合物僅含有一 r3基團，且該心基 團所依附之碳原子係 98733.doc -93- 200536835 鄰接於依附-C(NHAr2)=C(CN)(R4)或-C(NHAr2)=C(N02)(R4) 之氣原子。 於另一具體實施例中，有二個r3基團所依附之碳原子係 哌畊環上一碳原子。於另一具體實施例中，一1基團所依 附之碳原子係鄰接於依附吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 基或嗟二唾基之氮原子，而另一 R3基團所依附之碳原子係 鄰接於依附-C(NHAr2>=C(CN)(R4)或 _C(NHAr2)=C(N02)(R4) 之鼠原子。 於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物含二 個R3基團，即m一2，其各依附於不同之鄰近依附於峨唆基 、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基之氮原子。於另一 具體貫施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物含有二個&基 團，其各依附於不同之鄰近依附於 或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原子。 於一具體實施例中，其中之硝基（氰基）乙烯哌畊化合物 含有一或二個I基團，Rs基團所依附之碳原子為（R)組態 。於另一具體實施例中，其中之硝基（氰基）乙烯哌畊化合 物含有一或二個I基團，基團所依附之碳原子為（§)組 態。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物含 有-或二個R3基團，且至少有_R3基團所依附之碳原子為 (R)組態。於另-具體實施例中，硝基（氰基）乙烯㈣化合 物έ有或一個尺3基團且至少有一 &基團所依附之碳原子 為（S)組態。 98733.doc -94- 200536835 於另-具體實施例中，硝基（氰基）乙稀㈣化合物含有 -或二個r3基團，一 1基團所依附之碳原子係鄰接於依附 啦咬基、㈣基、㈣基、料基或κ基之氮原子， 而該R3基團所依附之碳原子為（11)組態。於另一具體實施 例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物含有一或二個^基團， 一h基團所依附之碳原子係鄰接於依附吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基之氮原子，而該&基團所依附 之碳原子為（R)組態，而I為未取代或以一或多個鹵基取 代之烷基。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯 哌畊化合物含有一或二個Rs基團，一 &基團所依附之碳原 子係鄰接於依附吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二 唑基之氮原子，而該Rs基團所依附之碳原子為（R)組態， 而R3為-CH3。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊 化合物含有一或二個基團，一 R3基團所依附之碳原子係 鄰接於依附ϋ比啶基、嘧啶基、吡嗓基、噠嗓基或噻二唑基 之氮原子，而該R3基團所依附之碳原子為（R)組態，而 為-CF3。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合 物含有一或二個Rs基團，一 R3基團所依附之碳原子係鄰接 於依附吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧二唑基之氮 原子，而該R3基團所依附之碳原子為（R)組態，而心為 -CH2CH3。 於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物含有 一或二個R3基團，一 R3基團所依附之碳原子係鄰接於依 附-C(NHAr2) =C(CN)(R4)或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原 98733.doc -95- 200536835 子，而R3基團所依附之碳原子為（R)組態。於另一具體實 施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物含有一或二個R3基團 ’一 R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附_c(NHAr2) =C(CN)(R4)或-C(NHAr2)=：C(N02)(R4)之氮原子，而r3 基團 所依附之碳原子為（R)組態，而Rs為（CVCU)烷基未取代或 以一或多個鹵基取代。於另一具體實施例中，硝基（氰基） 乙烯喊_化合物含有一或二個R3基團，一 r3基團所依附之 碳原子係鄰接於依附-C(NHAr2) ==C(CN)(R4) 或<(1^11人1：2)=(1；(1^〇2)(114)之氮原子，而|^3基團所依附之碳 原子為（R)組您’而R3為_CH3。於另一具體實施例中，硝 基（氰基）乙烯哌畊化合物含有一或二個r3基團，一r3基團 所依附之破原子係鄰接於依附-C(NHAr2)=C(CN)(R4) 或-C(NHAr2)=C(N〇2)(R4)之氮原子，而R3基團所依附之碳 原子為（R)組悲’而R3為-CF3。於另一具體實施例中，石肖 基（氰基）乙烯哌畊化合物含有一或二個r3基團，_R3基團 所依附之碳原子係鄰接於依附-C(NHAr2)=C(CN)(R4) 或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原子，而仏3基團所依附之碳 原子為（R)組態，而113為_(：112(：113。 於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物含有 一或二個R3基團，一 R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧二唑基之氮原子， 而遠R3基團所依附之碳原子為（S)組態。於另一具體實施 例中’硝基（氰基）乙烯嗓畊化合物含有一或二個R3基團， 一 R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附吡啶基、嘧啶基、 98733.doc -96- 200536835
吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基之氮原子 之碳原子為（s)組態，而&為未取代 之氮原子，而該R3基團所依附之碳原子為（s)組態，而& 為-CF3。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌啩化合 物含有一或二個R3基團，一 R3基團所依附之碳原子係鄰接 於依附吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基之氮 原子，而該R3基團所依附之碳原子為（s)組態，而1為 -CH2CH3 〇 於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物含有 一或二個&基團，一 R3基團所依附之碳原子係鄰接於依 附-C(NHAr2)=C(CN)(R4)或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原 子’而R3基團所依附之碳原子為（S)組態。於另一具體實 施例中，該硝基（氰基）乙烯哌畊化合物含有一或二個R3* 團，一 R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附_ C(NHAr2)=C(CN)(R4)或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原子， 而R3基團所依附之碳原子為（S)組態，而R3為未取代或以 一或多個鹵基取代之-(Ci-C：4)烷基。於另一具體實施例中 98733.doc -97- 200536835 ，硝基（氰基）乙烯旅畊化合物含有一或二個R3基團，一 R3 基團所依附之碳原子係鄰接於依附-C(NHAr2)=C(CN)(R4) 或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原子，而R3基團所依附之碳 原子為（S)組態’而R3為-CH3。於另一具體實施例中，石肖 基（氰基）乙烯哌畊化合物含有一或二個r3基團，一r3基團 所依附之碳原子係鄰接於依附_C(NHAr2) =C(CN)(R4) 或-C(NHAr2)=C(N〇2)(R4)之氮原子，而r3基團所依附之碳 原子為（S)組悲’而R3為-C F3。於另一具體實施例中，石肖基 (氰基）乙烯旅畊化合物含有一或二個r3基團，基團所 依附之碳原子係鄰接於依附-C(NHAr2)=C(CN)(R4) 或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原子，而r3基團所依附之碳 原子為（S)組態，而R3為-CH2CH3。 於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含 一 R3基團’該R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附吡啶基 、唯' β定基、批嗪基、噠嗪基或VT塞二唾基之氮原子，而該 基團所依附之碳原子為（R)組態。於另一具體實施例中， 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含一化3基團，該化3基團所依 附之碳原子係鄰接於依附吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、達嗪 基或4二峻基之氮原子，而該基團所依附之碳原子為 (R)組態，而R3為之未取代或以一或多個鹵基取代之 -(CVC4)娱:基。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊 化合物僅含一&基團，該&基團所依附之碳原子係鄰接於 依附吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧二唑基之氮原 子’而該R3基團所依附之碳原子為（R)組態，而1為<^ 98733.doc 200536835 。於另一具體實施例中，該硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅 含一 R3基團’該R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附p比。定 基、嘧σ定基、被嗪基、璉嗪基或違二唑基之氮原子，而該 Rs基團所依附之碳原子為（R)組態，而R3為-CF3。於另一 具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含一 R3基團 ’該I基團所依附之碳原子係鄰接於依附？比唆基、η密咬基 、吡嗪基、噠嗪基或嘍二唑基之氮原子，而該r3基團所依 附之碳原子為（R)組態，而R3為-CH2CH3。 於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含 一 R3基團，該r3基團所依附之碳原子係鄰接於依附 -C(NHAr2)=C(CN)(R4)或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原子 ’而R3基團所依附之礙原子為（R)組態。於另一具體實施 例中’石肖基（氰基）乙烯喊p井化合物僅含一 r3基團，該r3基 團所依附之碳原子係鄰接於依附-C(NHAr2)=C(CN)(R4) 或-0(>!11八1：2)=(^(1^〇2)(114)之氮原子，而1^3基團所依附之碳 原子為（R)組態，而R3為未取代或以一或多個鹵基取代之 -(CrC4)烷基。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌啡 化合物僅含一 R3基團，該R3基團所依附之碳原子係鄰接於 依附-C(NHAr2)=C(CN)(R4)或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮 原子，而R3基團所依附之碳原子為（R)組態，而r3為·CH3 。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含 一 R3基團，該R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附 -C(NHAr2)=C(CN)(R4)或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原子 ，而R3基團所依附之碳原子為（R)組態，而r3為_CF3。於 98733.doc -99- 200536835 另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含一 r3 基團，該r3基團所依附之碳原子係鄰接於依附 -C(NHAr2)=C(CN)(R4)或-C(NHAr2) = C(N02)(R4)之氮原子 ，而R3基團所依附之碳原子為（R)組態，而R3為-CH2CH3。 於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含 一 R3基團，該R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附吡啶基 、σ密咬基、峨嗪基、噠嗅基或喧二嗅基之氮原子，而該r3 基團所依附之碳原子為（S)組態。於另一具體實施例中， 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含一 r3基團，該r3基團所依 附之碳原子係鄰接於依附Ϊ7比咬基、嘴σ定基、峨嗪基、噠嘹 基或嘧二唑基之氮原子，而該R3基團所依附之碳原子為 (S)組態，而r3為未取代或以一或多個鹵基取代之_(Ci_c4) 烧基。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌啡化合物 僅含一 R3基團，該R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附峨 σ定基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基之氮原子，而 该R3基團所依附之碳原子為（S)組態，而R3為-CH3。於另 一具體貫施例中，硝基（氰基）乙烯喊Tt井化合物僅含一尺3基 團’該R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附吡啶基、喷σ定 基、峨嗪基、噠嗪基或嘧二唑基之氮原子，而該R3基團所 依附之石反原子為（§)組悲，而R3為_ C F3。於另一具體實施例 中’硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含一 基團，該R3基團 所依附之碳原子係鄰接於依附吡啶基、嘧啶基、吨嗪基、 噠嗪基或噻二唑基之氮原子，而該h基團所依附之碳原子 為（S)組態，而1^3為_(3112(：113。 98733.doc -100- 200536835 於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含 一 R3基團，該R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附 -C(NHAi*2)=C(CN)(R4)或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原子 ，而R3基團所依附之碳原子為（S)組態。於另一具體實施 例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含一 R3基團，該R3基 團所依附之碳原子係鄰接於依附-<3(ΝΗΑι*2)=(3(：αΝ〇(：Ι14) 或-C(NHAr2) =C(N〇2)(R4)之氮原子，而R3基團所依附之碳 原子為（S)組態，而R3為未取代或以一或多個鹵基取代之 -(Ci-C：4)烷基。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊 化合物僅含一 R3基團，該R3基團所依附之碳原子係鄰接於 依附-C(NHAr2)=C(CN)(R4)或-C(NHAr2) =C(N02)(R4)之氮 原子，而R3基團所依附之碳原子為（S)組態，而R3為-CH3 。於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙浠旅畊化合物僅含 一 R3基團，該R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附 -C(NHAr2)=C(CN)(R4)或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原子 ，而R3基團所依附之碳原子為（S)組態，而R3為-CF3。於另 一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物僅含一化3基 團，該R3基團所依附之碳原子係鄰接於依附-C(NHAr2) =C(CN)(R4)或-C(NHAr2)=C(N02)(R4)之氮原子，而r3基團 所依附之碳原子為（R)組態，而R3為-CH2CH3。 式（I)及式（II)硝基（氰基）乙烯哌畊化合物中以^代表之 的化學鍵意指FU基團與AR^NH-基團可互為順式、互為反 式或為順式-及反式異構物之混合物。 作為說明之用的硝基（氰基）乙烯哌畊化合物 98733.doc -101 - 200536835 作為說明之硝基（氰基）乙烯哌畊化合物列於下♦ 1 7 對所描述之化學構造而言’如於表"之各個標題，： 為〇或1。當a=0時，位於，，a"位置之 、a〇 位於Y位置之基團（R8a)非為_H，即 “為’ 表1
(III) 及其醫藥可接受鹽_，甘由· ...... .....—r.- 、 /、 丁 · 化合物 A1 (a，b，c及 d) A2 (a，b，c及 d) A3 (a，b，c及 d) A4 (a，b，c及 d) A5 (a，b，c及 d) A6 (a，b，c及 d) _ Ar! -2-(3-氯p比唆基） 氯外t咬基） -2-(3-氯吡啶基）~ -2-(3-氣ττ比咬基） - 2-(3-氯吡啶基） 氣ρ比唆基） ^8a •第三-丁基 丁基"~~ 1 二-丁基~~- -¾己基 第三-丁氧基一'~~ ^異-丙氧基^ A7 (a，b，c及 d) 二2-(3-氣π比咬基） -cf3 ' - A8 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比咬基） :ocf3 ~-- A9 (a，b，c及 d) 一 2-(3-氯叶定基） "^ci '~~ A10 (a, b，c及d) -2-(3-氣?比淀基） ^Br '~~ All (a，b，c及d) -2-(3-氯外定基） A12 (a，b，c及 d) —^ -2-(3-氣ρ比唆基） -正-丁基 A13 (a，b，c及d) -2-(3-氣说唆基） -JE·-丙 A14 (a，b，c及 d) -2-(3-氣叶定基） -異-丙基 '~~ A15 (a，b，c及d) -2-(3-氟外定基） -第三-丁基 A16 (a，b，c及 d) .Κ3-氟吡啶基） •異-丁基 98733.doc •102- 200536835 化合物 Ari R8a A17 (a, b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -第二-丁基 A18 (a，b，c及 d) -2-(3-氣1^比σ定基） -¾己基 A19 (a，b，c及 d) -2-(3-氣ρ比σ定基） -第三-丁氧基 A20 (a，b，c及 d) -2-(3-氣被σ定基） -異-丙氧基 A21 (a，b，c及 d) -2-(3-氣定基） -cf3 A22 (a，b，c及d) -2-(3-氣ρ比17定基） -ocf3 A23 (a, b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） Cl A24 (a, b，c及 d) -2-(3-氣峨11定基） -Br A25 (a，b，c及 d) •2-(3-氟吡啶基） -I A26 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） _正-丁 A27 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） - jL· -丙 A28 (a，b，c及d) -2-(3 -氣p比淀基） •異-丙基 A29 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基p比唆基） -第二-丁基 A30 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -異-丁基 A31 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -第二-丁基 A32 (a，b，c及d) -2-(3-曱基叶ba定基） -環己基 A33 (a，b, c及d) -2-(3-甲基吡啶基） •第三· 丁氧基 A34 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比σ定基） -異-丙氧基 A35 (a，b，c及d) -2-(3-甲基ρ比σ定基） -cf3 A36 (a，b，c及d) -2-(3-甲基ρ比咬基） -ocf3 A37 (a，b，c及d) -2-(3-甲基π比唆基） -Cl A38 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比咬基） -Br A39 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比淀基） -I A40 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比σ定基） -正丁基 A41 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基ρ比17定基） _正-丙 A42 (a，b, c及 d) -2-(3-甲基定基） -異-丙基 A43 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第三·丁基 A44 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丁基 A45 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第二-丁基 A46 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -環己基 A47 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第三-丁氧基 A48 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙氧基 A49 (a，b，c及d) -2-(3_CF3-吡啶基） -cf3 A50 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -ocf3 A51 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Cl A52 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Br 98733.doc -103- 200536835 化合物 Arx R8a A53 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -I A54 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） _ 正-丁 A55 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -正-丙基 A56 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙基 A57 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁基 A58 (a，b，c及d) -2_(3-CHF2-吡啶基） -異-丁基 A59 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第二-丁基 A60 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -¾己基 A61 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁氧基 A62 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丙氧基 A63 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -cf3 A64 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -ocf3 A65 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Cl A66 (a，b，c及d) -2-(3_CHF2-吡啶基） -Br A67 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -I A68 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） _ 正-丁 A69 (a，b，c及d) -2-(3_CHF2-吡啶基） _ jL· -丙 A70 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2·吡啶基） -異-丙基 A71 (a，b，c及 d) -2 - (3 -經基峨σ定基） -第三-丁基 A72 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -異-丁基 A73 (a，b，c及d) -2-(3 -¾基峨σ定基） -第二-丁基 A74 (a，b，c及 d) -2-(3 -經基被咬基） -環己基 A75 (a，b，c及 d) -2 - (3 -經基p比咬基） -第三-丁氧基 A76 (a，b，c及 d) -2-(3-¾基P比淀基） -異-丙氧基 A77 (a，b，c及 d) -2-(3 -經基p比唆基） cf3 A78 (a，b，c及d) -2-(3-經基叶定基） -ocf3 A79 (a，b，c及 d) -2-(3-經基吨咬基） -Cl A80 (a, b，c及 d) -2-(3-經基外1：淀基） -Br A81 (a，b，c及 d) -2 - (3 -經基峨σ定基） _I A82 (a，b，c及 d) -2 - ( 3 -經基峨σ定基） -正-丁基 A83 (a，b，c及d) -2-(3 -經基ρ比咬基） -正-丙基 A84 (a，b，c及 d) -2-(3 -經基p比咬基） -異-丙基 A85 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基定基） -第三-丁基 A86 (a，b，c及d) -2-(3-硝基晚唆基） -異-丁基 A87 (a，b，c及 d) -2-(3-梢基峨唆基） -第二-丁基 A88 (a，b，c及d) -2-(3-硝基p比淀基） -¾己基 98733.doc -104- 200536835 化合物 Ar! ^8a A89 (a，b，c及d) -2 - (3 -石肖基p比ϋ定基） -第三-丁氧基 A90 (a，b，c及 d) -2 - (3 -石肖基p比σ定基） -異-丙氧基 A91 (a，b，c及 d) -2-(3-頌基定基） -cf3 A92 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基吡啶基） _〇cf3 A93 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基吡啶基） -Cl A94 (a，b，c及d) -2 - (3 -頌基p比σ定基） -Br A95 (a，b，c及 d) -2-(3-石肖基外[;σ定基） -I A96 (a，b，c及 d) -2-(3-石肖基ρ比淀基） -正麵丁基 A97 (a，b，c及 d) -2-(3-石肖基定基） _正-丙 A98 (a，b，c及d) _2-(3-硝基吡啶基） -異-丙基 A99 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -弟二-丁基 A100 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -異-丁基 A101 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -第二-丁基 A102 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣基ρ比咬基） -¾己基 A103 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -第三· 丁氧基 A104 (a，b，c及d) -2-(3 -氣基7比°定基） -異-丙氧基 A105 (a，b，c及d) -2-(3 -氣基?比淀基） -cf3 A106 (a，b，c及d) -2-(3-氰基吡啶基） -ocf3 A107 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -Cl A108 (a，b，c及d) -2-(3-氰基吡啶基） -Br A109 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基p比唆基） -I A110 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣基p比17定基） -正-丁 Alll(a，b，c及d) -2-(3_氰基p比咬基） -正-丙基 A112 (a，b，c及 d) -2-(3 -乳基峨17定基） -異丙基 A113 (a，b，c及 d) -2-(3->臭p比咬基） -第三-丁基 A114 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -(異-丁基 A115 (a，b，c及 d) -2-(3->臭批淀基） -第二-丁基 A116 (a，b，c及 d) -2-(3->臭p比σ定基） -環己基 A117 (a，b，c及 d) -2-(3 _>臭峨咬基） -第三-丁氧基 A118 (a，b，c及 d) -2-(3-溴峨淀基） -異-丙氧基 A119 (a，b，c及 d) -2-(3->臭p比唆基） -cf3 A120 (a，b，c及 d) -2_(3-漠、外{：σ定基） -ocf3 A121 (a，b，c及 d) -2-(3->臭ρ比咬基） -Cl A122 (a，b，c及 d) -2-(3->臭ρ比咬基） -Br A123 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -I A124 (a，b，c及 d) -2-(3-漠p比唆基） -正丁基 98733.doc -105- 200536835 化合物 Ari R8a A125 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -正-丙基 A126 (a，b，c及 d) -2-(3- >臭^比。定基） -異-丙基 A127 (a，b，c及 d) -2-(3 -蛾说σ定基） -第三-丁基 A128 (a，b，c及d) -2-(3 -蛾说σ定基） -異-丁基 A129 (a，b，c及 d) -2-(3-碘吡啶基） -第二-丁基 A130 (a，b，c及d) -2 - (3 -蛾被σ定基） -ί哀己基 A131 (a，b，c及 d) -2-(3-鐵咐σ定基） -第三-丁氧基 A132 (a，b，c及d) -2-(3 -埃说σ定基） -異-丙氧基 A133 (a，b，c及d) -2-(3 -鐵峨σ定基） -cf3 A134 (a，b，c及d) -2-(3 -破峨ϋ定基） -ocf3 A135 (a，b，c及d) -2-(3 -蛾峨π定基） -Cl A136 (a，b，c及d) -2-(3 -蛾峨σ定基） -Br A137 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -I A138 (a，b，c及d) -2-(3-破峨淀基） -正-丁 A139 (a，b，c及d) -2-(3 -填峨σ定基） -正丙基 A140 (a，b，c及 d) -2-(3-峨ρ比唆基） -異-丙基 A141 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -第三-丁基 A142 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -異-丁基 A143 (a，b，c及 d) _4-(5-氣喊唆基） -第二-丁基 A144 (a，b，c及d) -4-(5-氣。密σ定基） -環己基 A145 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -第二•丁氧基 A146 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） 異-丙氧基 A147 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -cf3 A148 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -ocf3 A149 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -Cl A150 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -Br A151 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -I A152 (a，b，c及d) -4-(5-氣鳴淀基） -正-丁 A153 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） _ jE> _ 丙;^ A154 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） -異-丙基 A155 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -第三-丁基 A156 (a，b, c及d) -4-(5-曱基痛σ定基） 異-丁基 A157 (a，b，c及d) -4-(5-曱基嘧啶基） -第二-丁基 A158 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -環己基 A159 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -第三· 丁氧基 A160 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丙氧基 98733.doc -106 - 200536835 化合物 Ari ^8a A161 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -cf3 A162 (a，b，c及 d) -4-(5-曱基嘧啶基） -ocf3 A163 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基喷唆基） -Cl A164 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基。密17定基） -Br A165 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -I A166 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -正-丁基 A167 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基定基） -正-丙基 A168 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丙基 A169 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧咬基） -第三-丁基 A170 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -異-丁基 A171 (a，b，c及 d) -4-(5-氟喊σ定基） -第二-丁基 A172 (a，b，c及 d) -4-(5-氟痛唆基） -環己基 A173 (a，b，c及 d) -4-(5-氟鳴淀基） -第三-丁氧基 A174 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -異-丙氧基 A175 (a，b，c及 d) _4-(5-氣喊σ定基） -cf3 A176 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘴σ定基） -OCF3 A177 (a，b，c及 d) -4-(5-氟定基） -Cl A178 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -Br A179 (a，b，c及 d) _4-(5-氟癌咬基） -I A180 (a，b，c及 d) -4·(5-氟喊咬基） "正-丁 A181 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -正-丙基 A182 (a，b，c及 d) -4-(5-氟°密咬基） -異-丙基 A183 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -第三-丁基 A184 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡嗪基） -異-丁基 A185 (a，b，c及d) -2-(3-氯吡嗪基） -第二-丁基 A186 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -環己基 A187 (a，b，c及d) -2-(3-氯吡嗪基） -第三· 丁氧基 A188 (a，b，c及d) -2-(3-氯吡嗪基） -異-丙氧基 A189 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） :cf3 A190 (a，b，c及 d) -2-(3-鼠p比嗅基） -OCF3 A191 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -Cl A192 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡嗪基） -Br A193 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡嗪基） -I A194 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -正-丁基 A195 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -正-丙基 A196 (a，b，c及d) -2-(3-氣说嗔基） -異-丙基 98733.doc •107- 200536835 化合物 Arx R8a A197 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基峨嘻基） -第三-丁基 A198 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比嗔基） -異-丁基 A199 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比嘻基） -第二-丁基 A200 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -¾己基 A201 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -第二-丁氧基 A202 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -異-丙氧基 A203 (a，b，c及 d) -2 - (3 -甲基叶匕11秦基） -cf3 A204 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -ocf3 A205 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基峨嗔基） -Cl A206 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基π比嘻基） -Br A207 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基峨嘻基） -I A208 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比嗅基） -正-丁基 A209 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比嗔基） -正-丙 A210 (a，b，c及 d) -2-(3_甲基吡嗪基） -異-丙基 A211 (a，b，c及 d) -2-(3-氣峨唤基） -第三-丁基 A212 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丁基 A213 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第二-丁基 A214 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -環己基 A215 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第二-丁氧基 A216 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙氧基 A217 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -cf3 A218 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比嘻基） -ocf3 A219 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） - Cl A220 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） _Br A221 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -I A222 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -正-丁基 A223 (a，b，c及 d) -2-(3 •亂p比嗅基） -正-丙基 A224 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙基 A225 (a，b，c及d) -3-(4-氣達嗔基） -第二-丁基 A226 (a，b，c及d) -3 -(4-氣噠嗪基） -異-丁基 A227 (a，b，c及 d) -3-(4-氣噠嗪基） -第二-丁基 A228 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -¾己基 A229 (a，b，c及d) -3-(4-氯達嗅基） -第三-丁氧基 A230 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -異-丙氧基 A231 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） _cf3 A232 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -ocf3 98733.doc -108- 200536835 化合物 An R8a A233 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -Cl A234 (a，b，c及d) -3-(4-氯達嗅基） -Br A235 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -I A236 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） _正雞丁基^ A237 (a，b，c及d) -3-(4 -氣達嗔基） -正-丙;^ A238 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -異-丙基 A239 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第三-丁基 A240 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基達嗔基） •異-丁基 A241 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第二-丁基 A242 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -¾己基 A243 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第二-丁氧基 A244 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基達嗅基） -異-丙氧基 A245 (a，b，c及 d) -3-(4-曱基噠嗪基） -cf3 A246 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -ocf3 A247 (a, b，c及 d) -3-(4-甲基璉嗔基） -Cl A248 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -Br A249 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -I A250 (a，b，c及d) -3-(4-曱基噠嗪基） -正-丁基 A251 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -正-丙基 A252 (a，b，c及d) -3-(4-甲基達嗅基） -異-丙基 A253 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第三-丁基 A254 (a，b，c及 d) -3-(4-氟健嘻基） -異-丁基 A255 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第二-丁基 A256 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -環己基 A257 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第三-丁氧基 A258 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） '•異-丙氧基 A259 (a，b，c及d) -3-(4-氟建嗅基） -cf3 A260 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -OCF3 A261 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -Cl A262 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -Br A263 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -I A264 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -正-丁 A265 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -正-丙基 A266 (a，b，c及 d) -3-(4-氟達嗔基） -異-丙基 A267 (a，b，c及 d) -5-(4-氯嘍二唑基） -第二-丁基 A268 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘧二唑基) -異-丁基 98733.doc •109- 200536835 化合物 ΑΓ! ^8a A269 (a，b，c及 d) -5-(4-氯噻二唑基） -第二-丁基 A270 (a，b，c及 d) -5-(4-氣噻二唑基） -環己基 A271 (a，b，c及 d) -5-(4-氣噻二唑基） -第三-丁氧基 A272 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘍二唑基） -異-丙氧基 A273 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘧二唑基） -cf3 A274 (a，b，c及 d) -5-(4-氯噻二唑基） -ocf3 A275 (a，b，c及 d) -5-(4-氣噻二唑基） -Cl A276 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -Br A277 (a，b，c及d) -5-(4-氣噻二唑基） -I A278 (a，b，c及d) -5-(4-氣噻二唑基） -正-丁基 A279 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -正-丙基 A280 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -異-丙基 A281 (a，b，c及d) -5-(4-甲基噻二唑基） -第三-丁基 A282 (a，b，c及d) -5-(4-甲基遽二唑基） -異-丁基 A283 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -第二-丁基 A284 (a，b5 c及d) -5-(4-曱基嘍二唑基） -¾己基 A285 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -第三-丁氧基 A286 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -異-丙氧基 A287 (a，b，c及d) -5-(4-曱基噻二唑基） -cf3 A288 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -OCF3 A289 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -Cl A290 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -Br A291 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘍二唑基） -I A292 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基噻二唑基） -正-丁基 A293 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -正-丙基 A294 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -異-丙基 A295 (a，b，c及 d) -5_(4-氟噻二唑基） -第三-丁基 A296 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘧二唑基） -異-丁基 A297 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -第二-丁基 A298 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -ϊ哀己基 A299 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘧二唑基） -第三-丁氧基 A300 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唑基） -異-丙氧基 A301 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -cf3 A302 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -OCF3 A303 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -Cl A304 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唑基） -Br 98733.doc -110- 200536835 化合物 Ari A305 (a， •5-(4-氟噻二唑基） A306 (a, -5-(4-氣遠二σ坐基） :正-丁基 A307 (a，b，c及d) -5-(4-氣遠二σ坐基） -正-丙基^^ A308 (a，b，c及 -5-(4-氣β塞二σ坐基） t異丙基 _ a"意指R3為_h。 ”b”意指&為-CHs而硝基（氰基）乙烯哌啩化合物為外消旋 c意指I為_CH3而R3所依附之碳原子為（R)組態。 d思^日R3為_cH3而R3所依附之碳原子為（S)組態。 表2
化合物 Ari R8a B1 (a，b，c及 d) -2-(3-氯p比唆基） -第三-丁 ί — ~ B2 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） :異丁基~~~' B3 (a，b，c及 d) -2-(3-氣外Ι:σ定基） 3 二-丁 屋 ~~ B4 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡啶基） -環己基 ~ B5 (a5 b，c及d) -2-(3-氯吡啶基） -第三-丁氧基 B6 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -異-丙氧基 B7 (a，b，c及d) -2-(3 -氯p比唆基） -cf3 B8 (a，b，c及d) ! -2-(3-氣吡啶基） -OCF3 B9 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡啶基） "^ci BIO (a，b，c及d) -2-(3 -氣p比咬基） -Br Bll (a，b5 c及d) -2-(3-氯吡啶基) -I 98733.doc -111 - 200536835 化合物 Ari R8a B12 (a，b，c及 d) -2 - (3 -氣说σ定基） -正-丁基 B13 (a，b，c及 d) -2-(3 -氯被σ定基） _ 垂丙基： B14 (a，b，c及 d) -2-(3-氯说σ定基） -異-丙基 B15 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -第三-丁基 B16 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣p比σ定基） -異-丁基 B17 (a，b，c及 d) -2 - (3 -氣被σ定基） -第二-丁基 B18 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -環己基 B19 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -第二-丁氧基 B20 (a5 b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） -異-丙氧基 B21 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -cf3 B22 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） -ocf3 B23 (a, b，c及 d) -2-(3 -氣峨σ定基） Cl B24 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -Br B25 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） _I B26 (a，b，c及d) -2-(3 -1峨σ定基） -正-丁基 B27 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -正麵丙基· B28 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） -異-丙基 B29 (a，b，c及d) -2-(3-甲基定基） -第三-丁基 B30 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -異-丁基 B31 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -第二-丁基 B32 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -ί哀己基 B33 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -第三-丁氧基 B34 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比唆基） -異-丙氧基 B35 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -cf3 B36 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比σ定基） -ocf3 B37 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -Cl B38 (a，b，c及d) -2-(3-甲基口比。定基） -Br B39 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -I B40 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基峨咬基） -正-丁基 B41 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） _正-丙 B42 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -異-丙基 B43 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第二-丁基 B44 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丁基 B45 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第二-丁基 B46 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -環己基 B47 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第二-丁氧基 98733.doc -112- 200536835 化合物 Ar! R8a B48 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙氧基 B49 (a5 b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -cf3 B50 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -ocf3 B51 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Cl B52 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Br B53 (a，b, c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -I B54 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -jL· _ 丁 B55 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -正-丙基 B56 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙基 B57 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁基 B58 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丁基 B59 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第二-丁基 B60 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -環己基 B61 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第二-丁氧基 B62 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丙氧基 B63 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -cf3 B64 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -ocf3 B65 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Cl B66 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Br B67 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -I B68 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -正-丁 B69 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -正-丙基 B70 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丙基 B71 (a，b，c及d) -2-(3-經基峨σ定基） -第三-丁基 B72 (a，b，c及 d) -2-(3-經基峨σ定基） -異-丁基 B73 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -第二-丁基 B74 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -環己基 B75 (a，b，c及 d) -2-(3_羥基吡啶基） -第二-丁氧基 B76 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -異-丙氧基 B77 (a，b，c及 d) -2-(3 _經基定基） -cf3 B78 (a，b，c及d) -2-(3-羥基峨咬基） -ocf3 B79 (a，b，c及 d) -2 - (3 -經基峨淀基） -Cl B80 (a，b，c及d) -2-(3 -經基峨σ定基） -Br B81 (a，b，c及d) -2-(3-經基外定基） -I B82 (a, b，c及d) -2 - (3 -控基p比咬基） -正-丁 B83 (a，b，c及d) -2-(3 -經基p比σ定基） -正-丙 98733.doc •113- 200536835 化合物 Ari R8a B84 (a，b，c及d) -2-(3 -經基p比咬基） -異-丙基 B85 (a，b，c及d) -2-(3-石肖基外(;σ定基） -第三-丁基 B86 (a，b，c及d) -2-(3-硝基ρ比唆基） -異-丁基 B87 (a，b，c及d) -2-(3-頌基^比0定基） -第二-丁基 B88 (a，b，c及d) -2 - (3 -頌基说σ定基） -環己基 B89 (a，b，c及d) -2-(3-頌基ρ比淀基） -第三-丁氧基 B90 (a，b，c及d) -2-(3-硝基定基） -異-丙氧基 B91 (a，b，c及d) -2-(3-石肖基定基） - cf3 B92 (a，b，c及d) -2-(3-石肖基p比σ定基） -ocf3 B93 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基ρ比咬基） -Cl B94 (a，b，c及d) -2-(3-硝基ρ比σ定基） -Br B95 (a，b，c及d) -2-(3-硝基吡啶基） -I B96 (a，b，c及d) -2-(3-硝基定基） -正-丁基 B97 (a，b，c及 d) -2-(3-琐基定基） -正-丙基* B98 (a，b，c及d) -2-(3-硝基峨σ定基） -異-丙基 B99 (a，b，c及d) -2-(3-氰基吡啶基） -第三-丁基 B100 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -異-丁基 B101 (a，b，c及d) -2-(3 -氰基峨咬基） -第二-丁基 B102 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基定基） -¾己基 B103 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基p比咬基） -第三-丁氧基 B104 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基峨α定基） 異-丙氧基 B105 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -cf3 B106 (a，b，c及d) -2-(3-氰基吡啶基） -ocf3 B107 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -Cl B108 (a，b，c及d) -2-(3-氰基吡啶基） -Br B109 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -I B110 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣基峨σ定基） -正-丁基 Bill (a，b，c及d) -2-(3 -乳基ρ比唆基） 正-丙;^ B112 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -異丙基 B113 (a，b，c及 d) -2-(3->臭p比咬基） -第三-丁基 B114 (a，b，c及d) -2-(3-溴说σ定基） -異-丁基 B115 (a，b，c及 d) -2-(3->臭ρ比唆基） -第二-丁基 B116 (a，b，c及 d) -2-(3->臭定基） -環己基 B117 (a，b，c及 d) -2-(3-漠峨淀基） -第二-丁氧基 B118 (a，b，c及 d) -2-(3->臭p比σ定基） -異-丙氧基 B119 (a，b，c及d) -2-(3 _漠峨σ定基） -cf3 98733.doc -114- 200536835 化合物 Ari R8a B120 (a，b，c及 d) -2-(3->臭被σ定基） -〇cf3 B121 (a，b，c及 d) -2-(3->臭说17定基） -Cl B122 (a，b，c及 d) -2-(3->臭ρ比σ定基） -Br B123 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -I B124 (a，b，c及 d) -2-(3-漠?比咬基） -正-丁基 B125 (a, b，c及 d) -2 - (3 -漠峨σ定基） -正-丙 B126 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -異-丙基 B127 (a，b，c及 d) -2-(3 -碟峨σ定基） -第三-丁基 B128 (a，b，c及d) -2-(3-埃ρ比咬基） -異-丁基 B129 (a，b，c及 d) -2-(3 -破峨咬基） -第二-丁基 B130 (a，b，c及d) -2-(3 -蛾?比σ定基） -環己基 B131 (a，b，c及 d) -2-(3-碘吡啶基） -第三-丁氧基 B132 (a，b，c及d) -2-(3 -埃峨σ定基） -異-丙氧基 B133 (a，b，c及d) -2-(3 -埃ρ比σ定基） -cf3 B134 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -ocf3 B135 (a，b，c及d) -2-(3 -埃吨σ定基） Cl B136 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -Br B137 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -I B138 (a，b，c及d) -2-(3 -埃p比咬基） -正-丁基 B139 (a，b，c及d) _2-(3-碘吡啶基） -正-丙基 B140 (a，b，c及 d) -2-(3-碘吡啶基） -異-丙基 B141 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -弟二-丁基 B142 (a，b，c及 d) -4-(5-氣鳴σ定基） -異-丁基 B143 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -第二-丁基 B144 (a, b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -¾己基 B145 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -第二-丁氧基 B146 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -異-丙氧基 B147 (a，b，c，and d) -4-(5-氣定基） -cf3 B148 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -ocf3 B149 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -Cl B150 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） -Br B151 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -I B152 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） -正-丁基 B153 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -正-丙基> B154 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -異-丙基 B155 (a，b，c及d) -4-(5_甲基嘧啶基） -第三-丁基 98733.doc -115- 200536835 化合物 Ari R8a B156 (a, b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丁基 B157 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧淀基） -第二-丁基 B158 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -環己基 B159 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） 第三-丁氧基 B160 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丙氧基 B161 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基喊咬基） -cf3 B162 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -ocf3 B163 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基喊σ定基） -Cl B164 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -Br B165 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -I B166 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -正-丁基 B167 (a，b, c及d) -4-(5-甲基嘧咬基） -正-丙基 B168 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丙基 B169 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -第三-丁基 B170 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -異-丁基 B171 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -第二-丁基 B172 (a，b，c及 d) _4-(5-氟喊唆基） -環己基 B173 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘴σ定基） -第二-丁氧基 B174 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -異-丙氧基 B175 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -cf3 B176 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -OCF3 B177 (a，b，c及 d) -4_(5-氟嘧啶基） -Cl B178 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -Br B179 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -I B180 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） _正-丁 :¾ B181 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -正-丙 B182 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -異-丙基 B183 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -弟二-丁基 B184 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -異-丁基 B185 (a，b，c及d) -2-(3-氯峨嗅基） -第二-丁基 B186 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -¾己基 B187 (a, b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -第三-丁氧基 B188 (a，b，c及d) -2-(3-氣峨嗔基） -異-丙氧基 B189 (a，b，c及d) -2-(3-氣峨嗔基） -cf3 B190 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -OCF3 B191 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -Cl 98733.doc -116- 200536835 化合物 An R8a B192 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡嗪基） -Br B193 (a，b，c及 d) -2_(3-氣p比嗔基） -I B194 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比嗔基） -正-丁基 B195 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比嗔基） -jL· -丙;^ B196 (a，b，c及 d) -2 - (3 -氣ρ比嗅基） -異-丙基 B197 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡嗪基） -第三-丁基 B198 (a，b，c及d) -2-(3-甲基峨嘻基） -異-丁基 B199 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比嘻基） -第二-丁基 B200 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -環己基 B201 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -弟二-丁氧基 B202 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基峨嗅基） -異-丙氧基 B203 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基峨喚基） -cf3 B204 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -ocf3 B205 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡嗪基） -Cl B206 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡嗪基） -Br B207 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比嘻基） -I B208 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡嗪基） -正-丁;^ B209 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比嗅基） -正-丙基 B210 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基吡嗪基） -異-丙基 B211 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第三-丁基 B212 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） 異-丁基 B213 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第二-丁基 B214 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -¾己基 B215 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第三-丁氧基 B216 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙氧基 B217 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -cf3 B218 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -ocf3 B219 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -Cl B220 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -Br B221 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -I B222 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -正-丁 :¾ B223 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -正-丙基 B224 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙基 B225 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -第三-丁基 B226 (a，b，c及 d) -3-(4-氯噠嗪基） -異-丁基 B227 (a，b，c及 d) -3-(4-氯噠嗪基） -第二-丁基 98733.doc -117- 200536835
化合物 Ari R8a B228 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -環己基 B229 (a，b，c及 d) -3-(4-氯噠嗪基） -第三-丁氧基 B230 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -異-丙氧基 B231 (a，b，c及 d) -3-(4-氯噠嗪基） -cf3 B232 (a，b，c及d) -3 -(4-氯達嗅基） -ocf3 B233 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -Cl B234 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -Br B235 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -I B236 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -正-丁基 B237 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -正-丙 B238 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -異-丙基 B239 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第三-丁基 B240 (a，b，c及 d) -3-(4-曱基噠嗪基） -異-丁基 B241 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基達嗔基） -第二-丁基 B242 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -¾己基 B243 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第三-丁氧基 B244 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -異-丙氧基 B245 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -cf3 B246 (a，b.c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -ocf3 B247 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -Cl B248 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -Br B249 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -I B250 (a，b, c及d) -3-(4-甲基璉嗪基） 正-丁基► B251 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） 正-丙;^ B252 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -異-丙基 B253 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第二-丁基 B254 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -異-丁基 B255 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第二-丁基 B256 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -¾己基 B257 (a，b，c及d) -3-(4 -氟達嗅基） -第三-丁氧基 B258 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -異-丙氧基 B259 (a，b，c及d) -3-(4-1達唤基） -cf3 B260 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -ocf3 B261 (a，b，c及 d) -3-(4-氟達嗔基） -Cl B262 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -Br B263 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -I 98733.doc -118- 200536835 化合物 Ar! R8a B264 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -正-丁基 B265 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -JE» _ 丙 B266 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -異-丙基 B267 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘧二唑基） -第三-丁基 B268 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -異-丁基 B269 (a，b，c及 d) -5-(4-氯噻二唑基） -第二-丁基 B270 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -¾己基 B271 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘍二唑基） -第二-丁氧基 B272 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘧二唑基） -異-丙氧基 B273 (a，b，c及d) -5-(4-氯噻二唑基） -cf3 B274 (a，b，c及 d) -5-(4-氯嘧二唑基） -OCF3 B275 (a，b，c及 d) -5-(4-氯嘧二唑基） -Cl B276 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘧二唑基） -Br B277 (a, b，c及 d) -5-(4-氯嘍二唑基） -I B278 (a，b，c及d) -5-(4-氯隹二唑基） -正-丁基 B279 (a，b，c及 d) -5-(4-氯噻二唑基） -正-丙 B280 (a，b，c及d) -5-(4-氯噻二唑基） -異-丙基 B281 (a，b，c及d) -5-(4-曱基嘍二唑基） -第三-丁基 B282 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -異-丁基 B283 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -第二-丁基 B284 (a，b，c及 d) -5-(4-曱基嘧二唑基） -環己基 B285 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -第三-丁氧基 B286 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -異-丙氧基 B287 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -cf3 B288 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -OCF3 B289 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -Cl B290 (a，b，c及 d) -5-(4-曱基噻二唑基） -Br B291 (a，b，c及 d) -5-(4-曱基嘧二唑基） -I B292 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） _ 正-丁 B293 (a，b，c及d) -5-(4-甲基噻二唑基） -正-丙基 B294 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基噻二唑基） -異-丙基 B295 (a，b，c及 d) -5-(4-氟噻二唑基） -第三-丁基 B296 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -T ^ B297 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唑基） -第二-丁基 B298 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -¾己基 B299 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘧二唑基） -第三· 丁氧基 98733.doc -119- 200536835 化合物 Ari _____________Ί R8a _— B300 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -異-丙氧基 __ B301 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） --—___-' -cf3 _ B302 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唑基） -0CF3 B303 (a，b，c及d) -5-(4-氟禮二唑基） -Cl 一 B304 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -Br _ B305 (a，έ，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） B306 (a，b，c及d) -5-(4-氟隹二唑基） -正-丁基 __^ B307 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -正-丙基 __. B308 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -異-丙基 __ a”意指R3為-η。 b思}曰R3為-CH3而硝基（氰基）乙烯喊呼化合物為外消旋。 ncn意指R3為-Ch3而R3所依附之碳原子為（R)組態。 "dn意指R3為_CH3而R3所依附之碳原子為（S)組態。 表3
(V) 及其醫藥可接受鹽類，其中： 化合物 Ari R8a fci (a，b，C及d) -2-(3-氣it比σ定基） "第二-丁基 C2 (a，b，c及 d) -2-(3-氣t?比σ定基） 異-丁基 C3 (a，b，c及 d) 氣Ρ比σ定基） -弟二-丁基 C4 (a，b，c及 d) -2-(3-氯Ρ比α定基） -¾己基 C5 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡啶基） -第二-丁氧基 C6 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基) ] -異-丙氧基 98733.doc -120- 200536835 化合物 ΑΓ! R8a C7 (a，b，c及d) -2-(3-氣说σ定基） -cf3 C8 (a，b，c及d) -2-(3 -氣1?比σ定基） -ocf3 C9 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡啶基） -Cl CIO (a，b，c及d) -2-(3-氣吡啶基） -Br Cll(a，b，c及d) -2-(3-氯吡啶基） -I C12 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -正-丁基 C13 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡啶基） -正-丙 C14 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -異-丙基 C15 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -第三-丁基 C16 (a，b，c及 d) -2-(3-氣峨σ定基） -異-丁基 C17 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -第二-丁基 C18 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -環己基 C19 (a，b，c及 d) •2-(3-氣峨咬基） -第三-丁氧基 C20 (a，b，c及 d) -2-(3-氣峨σ定基） -異-丙氧基 C21 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -cf3 C22 (a，b，c及 d) -2-(3-氣定基） -ocf3 C23 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣峨σ定基） -Cl C24 (a，b，c及 d) -2-(3_ 1 ρ比咬基） -Br C25 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -I C26 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -正-丁基 C27 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -正·丙基 C28 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） -異-丙基 C29 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -第三-丁基 C30 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -異-丁基 C31 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比咬基） -第二-丁基 C32 (a，b，c及d) -2-(3-曱基吡啶基） -ί哀己基 C33 (a，b，c及d) -2-(3-甲基π比σ定基） -第二-丁氧基 C34 (a，b，c及d) -2-(3-甲基峨σ定基） -異-丙氧基 C35 (a，b，c及d) -2-(3-曱基吡啶基） -cf3 C36 (a，b，c及d) -2-(3-甲基峨σ定基） -ocf3 C37 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -Cl C38 (a，b，c及d) -2-(3-甲基定基） -Br C39 (a，b，c及d) -2-(3-甲基峨。定基） -I C40 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基外匕11定基） -正-丁 C41 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -正-丙;^ C42 (a，b，c及d) -2-(3-甲基定基） -異-丙基 98733.doc -121 - 200536835 化合物 Ari R8a C43 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第三-丁基 C44 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異·"丁基 C45 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基 j -第二-丁基 C46 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -環己基 C47 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第三-丁氧基 C48 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙氧基 C49 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -cf3 C50 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -ocf3 C51 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Cl C52 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Br C53 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -I C54 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） 嗎正-丁基 C55 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -正-丙 CS6 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙基 C57 (a，b，c及d) -2_(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁基 C58 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基) -異-丁基 C59 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第二，丁基 C60 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -¾己基 C61 (a, b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁氧基 C62 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丙氧基 C63 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -cf3 C64 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -0CF3 C65 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Cl C66 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Br — C67 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） Λ 一 C68 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基) -正-丁基 C69 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -jL· -丙基^ C70 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丙基 C71 (a, b，c及 d) -2-(3-經基外定基） -第三-丁基 C72 (a，b，c及 d) -2-(3-經基叶1：σ定基） -異-丁基 C73 (a，b，c及d) -2-(3-經基定基） -第二-丁基 C74 (a，b，c及 d) 基ρ比σ定基） -環己基 C75 (a，b，c及d) -2-(3-經基峨σ定基） -第三-丁氧基 C76 (a，b，c及d) -2-(3-經基定基） -異-丙氧基 C77 (a，b，c及d) -2-(3-羥基吡啶基） -cf3 C78 (a，b，c及d) -2-(3-經基峨σ定基） -OCF3 98733.doc -122- 200536835 化合物 Ari R8a C79 (a，b，c及 d) -2-(3 -經基峨σ定基） -Cl C80 (a，b，c及d) -2-(3 -控基说σ定基） -Br C81 (a，b，c及d) -2-(3-經基ρ比σ定基） -I C82 (a，b，c及d) -2-(3-經基定基） -正丁基 C83 (a，b，c及d) -2-(3-¾基说σ定基） -正-丙基 C84 (a，b，c及d) -2-(3-經基说σ定基） -異-丙基 C85 (a，b，c及d) -2-(3-硝基吡啶基） -第二-丁基 C86 (a，b，c及d) -2 - (3 -麟基批淀基） -異-丁基 C87 (a，b，c及d) -2-(3-硝基定基） -第二-丁基 C88 (a，b，c及d) -2-(3-石肖基p比σ定基） -¾己基 C89 (a，b，c及d) -2 - (3 -确基说σ定基） -第三-丁氧基 C90 (a，b，c及d) -2-(3-石肖基定基） -異-丙氧基 C91 (a，b，c及 d) -2-(3-石肖基外|：σ定基） -cf3 C92 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基ρ比唆基） -ocf3 C93 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基峨11 定基） -Cl C94 (a，b，c及 d) -2-(3_硝基定基） -Br C95 (a，b，c及d) -2-(3-破基峨σ定基） -I C96 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基峨12定基） -正-丁基 C97 (a，b，c及 d) -2 - (3 -硝基p比σ定基） -jL· -丙 C98 (a，b，c及d) -2-(3-石肖基7比°定基） -異-丙基 C99 (a，b，c及 d) -2-(3 -氮基p比σ定基） -第三-丁基 C100 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -異-丁基 C101 (a，b，c及d) -2-(3-氰基吡啶基） -第二-丁基 C102 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -¾己基 C103 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣基p比17定基） -第三-丁氧基 C104 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -異-丙氧基 C105 (a，b，c及 d) -2-(3-氮基峨σ定基） -cf3 C106 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -ocf3 C107 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -Cl C108 (a，b，c及d) -2-(3 -乳基p比ϋ定基） -Br C109 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） _I C110 (a，b，c及 d) -2 - (3 -亂基峨°定基） _ 正-丁 Clll (a，b，c及d) -2-(3 -氣基峨ϋ定基） -_ 丙;^ C112 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基峨σ定基） 異丙基 C113 (a, b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -第三-丁基 C114 (a, b，c及d) -2-(3-溴峨σ定基） -異-丁基 98733.doc -123- 200536835 化合物 Ari R8a C115 (a，b，c及 d) -2-(3 -溴p比咬基） -第二-丁基 C116 (a，b，c及 d) -2-(3-溴叶1：σ定基） -¾己基 C117 (a，b，c及d) -2-(3->臭^比17定基） -第三-丁氧基 C118 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -異-丙氧基 C119 (a，b，c及 d) -2-(3 -溴吡啶基） -cf3 C120 (a，b，c及 d) -2-(3 - >臭被σ定基） -ocf3 C121 (a，b，c及 d) -2-(3->臭ρ比17定基） -Cl C122 (a，b，c及 d) -2-(3-漠?比°定基） -Br C123 (a，b，c及 d) -2-(3- >臭p比淀基） -I C124 (a，b，c及 d) -2-(3臭峨ΰ定基） -正-丁基 C125 (a，b，c及 d) -2-(3-溴峨唆基） -jL· -丙 C126 (a，b，c及 d) -2-(3-漠峨σ定基） -異-丙基 C127 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -第三-丁基 C128 (a，b，c及d) -2-(3-峨峨σ定基） -異-丁基 C129 (a，b，c及d) -2-(3-峨定基） -第二-丁基 C130 (a，b，c及d) -2-(3-蛾说σ定基） -環己基 C131 (a，b，c及d) -2-(3-蛾被唆基） -第三-丁氧基 C132 (a，b，c及d) -2-(3-鐵^比。定基） -異-丙氧基 C133 (a，b，c及d) -2_(3-碘吡啶基） -cf3 C134 (a，b，c及d) -2 - (3 - 说σ定基） -ocf3 C135 (a，b，c及d) -2-(3 -蛾峨σ定基） -Cl C136 (a，b，c及d) -2-(3 -破峨σ定基） -Br C137 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -I C138 (a，b，c及d) -2 - (3 -破峨σ定基） -正-丁基 C139 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -麵丙基^ C140 (a，b，c及 d) -2 - (3 - ^咬基） -異-丙基 C141 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -第三-丁基 C142 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） -異-丁基 C143 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -第二-丁基 C144 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -¾己基 C145 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -第三-丁氧基 C146 (a，b，c及 d) -4-(5-氣σ密σ定基） -異-丙氧基 C147 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -cf3 C148 (a，b，c及 d) -4-(5-氯定基） -〇cf3 C149 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -Cl C150 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -Br 98733.doc -124- 200536835 化合物 Ari R8a C151 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -I C152 (a, b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -正-丁基 C153 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -正-丙基 C154 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -異-丙基 C155 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -第三-丁基 C156 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧唆基） -異-丁基 C157 (a，b，c及d) -4-(5_曱基嘧啶基） -第二-丁基 C158 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -¾己基 C159 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -第三-丁氧基 C160 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丙氧基 C161 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -cf3 C162 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -ocf3 C163 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧唆基） -Cl C164 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -Br C165 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘴咬基） -I C166 (a，b，c及 d) -4-(5-曱基嘧啶基） -正-丁基 C167 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -正-丙基 C168 (a，b，c及d) -4-(5-甲基响唆基） -異-丙基 C169 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -第三-丁基 C170 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -異-丁基 C171 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -第二-丁基 C172 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -¾己基 C173 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -第三-丁氧基 C174 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧唆基） -異-丙氧基 C175 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -cf3 C176 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -ocf3 C177 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -Cl C178 (a5 b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -Br C179 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -I C180 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） _正-丁 C181 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -正-丙基 C182 (a，b，c及 d) -4-(5-氟3密唆基） -異-丙基 C183 (a，b，c及d) -2 _(3 -氣峨嗅基） -第三-丁基· C184 (a, b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -異-丁基 C185 (a，b，c及d) -2_ (3 -氣峨嗅基） 一第二-丁基 C186 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -¾己基 98733.doc -125- 200536835 化合物 ΑΓ! R8a C187 (a，b，c及d) -2-(3-氣p比嘻基） -第三-丁氧基 C188 (a，b，c及d) -2-(3 -氣p比唤基） -異-丙氧基 C189 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -cf3 C190 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基) -ocf3 C191 (a，b，c及 d) -2-(3-氣说唤基） -Cl C192 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣p比唤基） -Br C193 (a, b，c及 d) -2-(3-氣p比嗅基） -I C194 (a，b，c及 d) -2-(3 •氣p比唤基） -正-丁基 C195 (a，b，c及 d) -2-(3-氣峨唤基） -正-丙基 C196 (a，b，c及 d) -2-(3 •氣p比嗓基） -異-丙基 C197 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比嗅基） -第二-丁基 C198 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基峨嗔基） 異-丁基 C199 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -第二-丁基 C200 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -環己基 C201 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡嗪基） -第三-丁氧基 C202 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -異-丙氧基 C203 (a, b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -cf3 C204 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -OCF3 C205 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基吡嗪基） Cl C206 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比唤基） -Br C207 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基吡嗪基） -1 C208 (a，b，c及d) -2-(3-曱基p比嗔基） •正-丁基 C209 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） _ jL· _ 丙; C210 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基1?比喚基） -異-丙基 C211 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -第三-丁基 C212 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） •異-丁基 C213 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第二-丁基 C214 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -¾己基 C215 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第三-丁氧基 C216 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙氧基 C217 (a，b，c及 d) -2-(3-氟p比嗔基） -cf3 C218 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -OCF3 C219 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -Cl C220 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -Br C221 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -I C222 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -正-丁基 98733.doc •126· 200536835 化合物 Ari R8a C223 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -正-丙基 C224 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣峨唤基） -異-丙基 C225 (a，b，c及d) -3-(4-氣達嗔基） -第三-丁基 C226 (a，b，c及 d) -3-(4-氯噠嗪基） -異-丁基 C227 (a，b，c及 d) -3-(4-氯噠嗪基） -第二-丁基 C228 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -¾己基 C229 (a，b，c及 d) -3-(4-氯噠嗪基） -第三-丁氧基 C230 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） 異-丙氧基 C231 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -cf3 C232 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -ocf3 C233 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -Cl C234 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -Br C235 (a，b，c及d) -3-(4-氣達嗅基） -I C236 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠唤基） -正-丁基 C237 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -正-丙基 C238 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -異-丙基 C239 (a，b，c及d) -3-(4-甲基達嗅基） -第三-丁基 C240 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基建嗔基） -異-丁基 C241 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第二-丁基 C242 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基達唤基） -環己基 C243 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第三-丁氧基 C244 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -異-丙氧基 C245 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -CF， C246 (a，b，c及 d) -3-(4-曱基噠嗪基） -OCF， C247 (a，b，c及 d) -3-(4-曱基噠嗪基) -C1 C248 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -Br C249 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -I C250 (a, b，c及d) -3-(4-曱基噠嗪基） -正-丁基 C251 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -正-丙基^ C252 (a，b，c及d) -3-(4-曱基噠嗪基） -異-丙基 C253 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第三-丁基 C254 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） •異-丁基 C255 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） "第二-丁基 C256 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -¾己基 C257 (a，b，c及d) -3 -(4-氟噠嗪基） -第三-丁氧基 C258 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -異-丙氧基 98733.doc > 127- 200536835 化合物 Arx R8a C259 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -cf3 C260 (a，b，c及 d) -3-(4-氟σ達嗔基） -ocf3 C261 (a，b，c及 d) -3-(4-氟達喚基） -Cl C262 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -Br C263 (a，b，c及 d) -3-(4 -氟達嗔基） -I C264 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -正-丁基 C265 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -正-丙基 C266 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） "異-丙基 C267 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -第三-丁基 C268 (a，b，c及d) -5-(4-氣噻二唑基） -異-丁基 C269 (a，b，c及 d) -5-(4-氯噻二唑基） -第二-丁基 C270 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -¾己基 C271 (a，b，c及 d) -5-(4-氯噻二唑基） -第三-丁氧基 C272 (a，b，c及 d) _5-(4-氣噻二唑基） -異-丙氧基 C273 (a，b，c及 d) -5-(4-氣噻二唑基） -cf3 C274 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -OCF3 C275 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -Cl C276 (a，b，c及d) -5-(4-氣噻二唑基） -Br C277 (a，b，c及 d) -5-(4-氣噻二唑基） -I C278 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘍二唑基） - 丁 C279 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） _正-丙 C280 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -異-丙基 C281 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基) -第三-丁基 C282 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘍二唑基） -異-丁基 C283 (a，b，c及d) -5-(4-甲基噻二唑基） -第二-丁基 C284 (a，b，c及d) -5-(4-曱基嘍二唑基） -環己基 C285 (a，b，c及d) -5-(4-甲基噻二唑基） -第二-丁氧基 C286 (a，b，c及d) -5-(4-甲基噻二唑基） -異-丙氧基 C287 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -cf3 C288 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -OCF3 C289 (a，b，c及d) -5-(4-甲基噻二唑基） -Cl C290 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘍二唑基） -Br C291 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘍二唑基） -I C292 (a，b，c及 d) -5-(4-曱基嘧二唑基） -正-丁基 C293 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基噻二唑基） -正-丙;^ C294 (a，b，c及d) -5-(4-曱基嘍二唑基） -異-丙基 98733.doc -128- 200536835 化合物 Ari ^8a C295 (a，b，c及 d) -5-(4-氟隹二吐基） -第三-丁基 C296 (a5 b，c及 d) -5-(4-氟噻二唑基） -異-丁基 C297 (a, b，c及 d) -5-(4-氟噻二唑基） -第二-丁基 C298 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -環己基 C299 (a，b，c及 d) -5-(4-氟遠二吐基） -第二-丁氧基 C300 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唑基） -異-丙氧基 C301 (a，b，c及d) -5-(4-氟^塞二σ坐基） -cf3 C302 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -ocf3 C303 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -Cl C304 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -Br C305 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -I C306 (a，b，c及d) -5-(4-氣遠二σ坐基） -正-丁 C307 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -正-丙基 C308 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唑基） -異-丙基 ”a”意指R3為-Η。 "bn意指R3為-CH3而硝基（氰基）乙烯哌畊化合物為外消旋 cn意指R3為-0113而113所依附之碳原子為（R)組態。 (Γ意指R3為-CH3而R3所依附之碳原子為（S)組態。 表4
(VI) 及其醫藥可接受鹽類，其中： 化合物 Ari Rsa D1 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡啶基） -第三-丁基 98733.doc -129- 200536835 化合物 Ari R8a D2 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣峨σ定基） -異-丁基 D3 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣p比σ定基） -第二-丁基 D4 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -環己基 D5 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡啶基） -第三-丁氧基 D6 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣ρ比变基） -異-丙氧基 D7 (a，b，c及d) -2-(3-氯说σ定基） -cf3 D8 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -ocf3 D9 (a, b，c及 d) -2-(3-氯吡啶基） -Cl DIO (a，b，c及d) -2-(3-氣吡啶基） -Br D11 (a，b，c及 d) -2-(3-氣被σ定基） -I D12 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -正-丁基 D13 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -正-丙基 D14 (a，b，c及 d) -2-(3-氣说σ定基） -異-丙基 D15 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） 二第二-丁基 D16 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -異-丁基 D17 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -第二-丁基 D18 (a, b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -環己基 D19 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -第三-丁氧基 D20 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣p比变基） -異-丙氧基 D21 (a，b，c及d) -2-(3 -氣被σ定基） -cf3 D22 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -ocf3 D23 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -Cl D24 (a, b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） -Br D25 (a，b，c及 d) -2-(3-氣定基） -I D26 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -正-丁基 D27 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -JE- -丙 D28 (a，b，c及d) -2-(3-氣p比σ定基） -異-丙基 D29 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -第三-丁基 D30 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -異-丁基 D31 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基定基） -第二-丁基 D32 (a，b，c及d) -2-(3-曱基口比。定基） -¾己基 D33 (a，b，c及d) -2-(3-甲基口比°定基） -第三-丁氧基 D34 (a，b，c及d) -2-(3-曱基吡啶基） -異-丙氧基 D35 (a，b，c及d) -2-(3-曱基吡啶基） -cf3 D36 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -ocf3 D37 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -Cl 98733.doc -130- 200536835 化合物 Ari R8a D38 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比咬基） -Br D39 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比σ定基） -I D40 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基口比。定基） 正-丁基 D41 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -JE·-丙 D42 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -異-丙基 D43 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第三-丁基 D44 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） 異-丁基 D45 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第二-丁基 D46 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -環己基 D47 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第三-丁氧基 D48 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙氧基 D49 (a，b，c及 d) -2-(3_CF3 - ?比σ定基） -cf3 D50 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -OCF3 D51 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Cl D52 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Br D53 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） I D54 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） _正-丁 D55 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） •正-丙基 D56 (a, b，c及d) -2-(3_CF3-吡啶基） -異-丙基 D57 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁基 D58 (a, b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丁基 D59 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第二-丁基 D60 (a，b，c及 d) -2-(3_CHF2-吡啶基） -環己基 D61 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁氧基 D62 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丙氧基 D63 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -cf3 D64 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -OCF3 D65 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Cl D66 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Br D67 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -I D68 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -正-丁基 D69 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -正-丙基 D70 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2_ 吡啶基） -異-丙基 D71 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -第三-丁基 D72 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -異-丁基 D73 (a，b，c及d) -2-(3-羥基吡啶基） -第二-丁基 98733.doc -131 - 200536835
化合物 An ^8a D74 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -¾己基 D75 (a，b，c及 d) -2-(3-經基p比唆基） -第二-丁氧基 D76 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -異-丙氧基 D77 (a，b，c及d) -2-(3-羥基吡啶基） -cf3 D78 (a，b，c及d) -2-(3-經基说σ定基） -ocf3 D79 (a，b，c及 d) -2 - (3 -經基峨σ定基） -Cl D80 (a，b，c及d) -2-(3-經基外(:σ定基） -Br D81 (a，b，c及d) -2-(3-羥基吡啶基） -I D82 (a，b，c及d) •2-(3-經基峨淀基） -正-丁基 D83 (a，b，c及d) -2-(3-經基ρ比唆基） -_ 丙 D84 (a，b，c及d) -2 - (3 -經基峨σ定基） -異-丙基 D85 (a，b，c及d) -2-(3-确基峨σ定基） -第三-丁基 D86 (a，b，c及d) -2-(3-硝基吡啶基） -異丁基 D87 (a，b，c及d) -2-(3-石肖基p比咬基） -第二-丁基 D88 (a，b，c及d) -2-(3-確基峨。定基） -¾己基 D89 (a，b，c及d) -2-(3-硝基p比唆基） -第二-丁氧基 D90 (a，b，c及 d) -2 - (3 -石肖基^比σ定基） -異-丙氧基 D91 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基峨σ定基） -cf3 D92 (a，b，c及 d) -2-(3-确基?比°定基） -ocf3 D93 (a, b，c及 d) -2-(3-确基定基） -Cl D94 (a，b，c及 d) -2-(3_硝基吡啶基） -Br D95 (a，b，c及 d) -2-(3-石肖基p比σ定基） -I D96 (a，b，c及 d) -2 - (3 -硝基ρ比σ定基） 正-丁基 D97 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基吡啶基） 正-丙基 D98 (a，b，c及d) -2-(3-硝基吡啶基） -異-丙基 D99 (a，b，c及 d) -2-(3 -氛基p比咬基） -第三-丁基 D100 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣基峨咬基） -異-丁基 D101 (a，b，c及d) -2-(3 -氰基p比咬基） -第二-丁基 D102 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣基定基） -環己基 D103 (a，b，c及 d) -2-(3-氣基?比°定基） -第三-丁氧基 D104 (a，b，c及 d) -2-(3 -亂基定基） -異-丙氧基 D105 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -cf3 D106 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基定基） -ocf3 D107 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣基峨σ定基） -Cl D108 (a，b，c及d) -2-(3 -氣基峨σ定基） -Br D109 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基峨σ定基） -I 98733.doc -132- 200536835 化合物 ΑΓ! R8a D110 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） 嗎正-丁基 Dill (a，b，c及d) -2-(3-氰基吡啶基） -正-丙基 D112 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） 異丙基 D113 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -第三-丁基 D114 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -異-丁基 D115 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -第二-丁基 D116 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -¾己基 D117 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -第三-丁氧基 D118 (a，b，c及 d) 溴吡啶基） -異-丙氧基 D119 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -cf3 D120 (a，b，c及 d) -2-(3-漠吨σ定基） -ocf3 D121 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -Cl D122 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -Br D123 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -I D124 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -正-丁基 D125 (a，b，c及d) -2-(3-溴吡啶基） -正-丙基 D126 (a，b，c及 d) -2-(3-溴被咬基） -異-丙基 D127 (a, b，c及 d) -2-(3-碘吡啶基） -第三-丁基 D128 (a，b，c及d) -2-(3-破吡啶基） -異-丁基 D129 (a，b，c及 d) -2-(3-蛾批咬基） -第二-丁基 D130 (a，b，c及d) -2-(3-破?比咬基） -環己基 D131 (a, b，c及 d) -2-(3-碘吡啶基） -第三-丁氧基 D132 (a，b，c及d) -2-(3-蛾ρ比咬基） -異·丙氧基 D133 (a，b，c及d) -2-(3-埃吡啶基） -cf3 D134 (a，b，c及d) -2-(3»•蛾叶[：σ定基） -ocf3 D135 (a，b，c及d) -2-(3•蛾ρ比唆基） -Cl D136 (a，b，c及d) -2-(3-蛾π比σ定基） -Br D137 (a，b5 c及d) -2-(3-碘吡啶基） -I D138 (a，b，c及d) -2-(3-峨外卜定基） 正-丁基 D139 (a，b，c及d) 二^3-埃被。定基） -正-丙基 D140 (a，b，c及 d) 二^3-碘吡啶基） -異-丙基 D141 (a，b，c及 d) 一夂(5-氣嘧啶基） -第三-丁基 D142 (a，b，c及 d) _夂(5-氯嘧啶基） -異-丁基 D143 (a，b，c及 d) 二H5-氣嘧啶基） •第二-丁基 D144 (a，b，c及 d) ^±15_氣嘧啶基） -環己基 D145 (a，b，c及d) -^(5-氣嘧啶基） -第三-丁氧基 98733.doc -133- 200536835 化合物 Art R8a D146 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -異-丙氧基 D147 (a5 b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -cf3 D148 (a，b，c及d) -4-(5-氣。密°定基） -ocf3 D149 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -Cl D150 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -Br D151 (a, b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -I D152 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -正-丁基 D153 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -JL· _ 丙;^ D154 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -異-丙基 D155 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -第三-丁基 D156 (a，b，c及d) -4-(5-曱基嘧啶基） -異-丁基 D157 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -第二-丁基 1 D158 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -¾己基 D159 (a，b，c及d) -4-(5-甲基°密°定基） -第三-丁氧基 D160 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丙氧基 D161 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -cf3 D162 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -OCF3 D163 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -Cl D164 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -Br D165 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -I D166 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -正-丁基 D167 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -正-丙基 D168 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丙基 D169 (a，b，c及d) -4-(5-氟喊咬基） -第三·丁基 D170 (a，b，c及 d) -4-(5-氟定基） -異-丁基 D171 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -第二-丁基 D172 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -¾己基 D173 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -第三-丁氧基 D174 (a，b，c及d) -4-(5-氟定基） -異-丙氧基 D175 (a，b，c及 d) -4-(5-氟。密。定基） -cf3 D176 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧唆基） -OCF3 D177 (a，b，c及 d) -4-(5-氟。密咬基） -Cl D178 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -Br D179 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -I D180 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -正-丁基 D181 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -正-丙基 98733.doc •134- 200536835 化合物 Ari R8a D182 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -異-丙基 D183 (a，b，c及d) -2-(3-氣峨嗅基） -第三-丁基 D184 (a，b，c及d) -2-(3-氯吡嗪基） -異-丁基 D185 (a，b，c及d) -2-(3-氯吡嗪基） -第二-丁基 D186 (a，b，c及d) -2-(3-氯吡嗪基） -環己基 D187 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -第二-丁氧基 D188 (a，b，c及d) -2-(3-氣ρ比嗔基） -異-丙氧基 D189 (a，b，c及d) -2-(3-氯吡嗪基） -cf3 D190 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -ocf3 D191 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -Cl D192 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -Br D193 (a, b，c及 d) -2-(3-氣p比17秦基） -I D194 (a，b，c及 d) _2-(3_氣p比嗅基） -正-丁基 D195 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比嗔基） -正-丙基 D196 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -異-丙基 D197 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基峨嗅基） -第三-丁基 D198 (a，b，c及d) -2-(3-曱基峨嗅基） -異-丁基 D199 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -第二-丁基 D200 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -ϊ哀己基 D201 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基吡嗪基） -第三· 丁氧基 D202 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比唤基） -異-丙氧基 D203 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -cf3 D204 (a，b，c及d) -2-(3-曱基p比嗔基） -ocf3 D205 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比嗅基） -Cl D206 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -Br D207 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比嗔基） -I D208 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡嗪基） 正-丁基 D209 (a，b，c及 d) -2-(3_甲基峨嗔基） -正-丙基 D210 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -異-丙基 D211 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第三-丁基 D212 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丁基 D213 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第二-丁基 D214 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -¾己基 D215 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -弟二-丁氧基 D216 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙氧基 D217 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比唤基） -cf3 98733.doc -135 - 200536835 化合物 Ari R8a D218 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -〇CF3 D219 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -Cl D220 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -Br D221 (a，b，c及 d) -2_(3-氟吡嗪基） -I D222 (a, b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -正-丁基 D223 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -正-丙基 D224 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙基 D225 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -第三-丁基 D226 (a，b，c及 d) -3-(4-氣噠嗪基） -異-丁基 D227 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -第二-丁基 D228 (a，b，c及d) -3 -(4-氣噠嗪基） -¾己基 D229 (a，b，c及 d) -3-(4-氣噠嗪基） -第二-丁氧基 D230 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -異-丙氧基 D231 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -cf3 D232 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -OCF3 D233 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） - Cl D234 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -Br D235 (a，b，c及d) -3 -(4-氯噠嗪基） -I D236 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -正-丁基 D237 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -正-丙基 D238 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -異-丙基 D239 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第三-丁基 D240 (a，b，c及d) -3-(4-曱基吡嗪基） -異-丁基 D241 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第二-丁基 D242 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -環己基 D243 (a，b，c及 d) -3-(4-曱基噠嗪基） -第三-丁氧基 D244 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -異-丙氧基 D245 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基達唤基） -cf3 D246 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -0CF3 D247 (a，b，c及 d) -3-(4-曱基噠嗪基） -Cl D248 (a，b，c及 d) -3-(4-曱基達唤基） -Br D249 (a，b，c及d) -3-(4-曱基噠嗪基） -I D250 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -正-丁基 D251 (a，b，c及 d) -3 -(4-甲基噠嗪基） -JL· -1¾ :¾. D252 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -異-丙基 D253 (a，b，c及d) -3-(4-氟璉嗅基） -弟二-丁基 98733.doc -136- 200536835 化合物 Ari ^8a D254 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） 異- 丁基 D255 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第二-丁基 D256 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -環己基 D257 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第二-丁氧基 D258 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -異-丙氧基 D259 (a，b，c及d) -3 -(4-氟噠嗪基） -cf3 D260 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -ocf3 D261 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -Cl D262 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -Br D263 (a，b，c及d) -3-(4-敗健嗔基） -I D264 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -正-丁基 D265 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -正-丙基 D266 (a，b，c及 d) -3-(4-氟健唤基） -異-丙基 D267 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -第三·丁基 D268 (a，b5 c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -異-丁基 D269 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘍二唑基） -第二-丁基 D270 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -環己基 D271 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘍二唑基） -第三· 丁氧基 D272 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -異-丙氧基 D273 (a，b，c及 d) -5-(4_氣嘧二唑基） -cf3 D274 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -ocf3 D275 (a，b，c及 d) -5-(4-氣碟二唑基） -Cl D276 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -Br D277 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -I D278 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘧二唑基） -正-丁基 D279 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘍二唑基） -正-丙基 D280 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -異-丙基 D281 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -第三-丁基 D282 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘍二唑基） -異-丁基 D283 (a，b，c及d) -5-(4-曱基噻二唑基） -第二-丁基 D284 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -環己基 D285 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -第三-丁氧基 D286 (a，b，c及d) -5-(4-曱基遠二σ坐基） -異-丙氧基 D287 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -cf3 D288 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -ocf3 D289 (a，b，c及d) -5-(4•甲基嘍二唑基） -Cl 98733.doc -137- 200536835 化合物 An R8a D290 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） _Br D291 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -I D292 (a，b，c及d) -5-(4_甲基嘧二唑基） 正-丁基 D293 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） --丙 D294 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -異-丙基 D295 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -弟二-丁基 D296 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -異-丁基 D297 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘧二唑基） -第二-丁基 D298 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -環己基 D299 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -第二-丁氧基 D300 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -異-丙氧基 D301 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -cf3 D302 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唑基） -ocf3 D303 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -Cl D304 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -Br D305 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -I D306 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唑基） -正丁基 D307 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） 正-丙^^ D308 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -異-丙基 ”a”意指R3為-Η。 ’’b"意指R3為-CH3而硝基（氰基）乙烯哌畊化合物為外消旋。 "c"意指R3為_CH3而R3所依附之碳原子為（R)組態。 ’’(Γ意指R3為-CH3而R3所依附之碳原子為（S)組態。 表5
98733.doc -138. 200536835 及其醫藥可接受鹽類，其中： (VII) 化合物 An R8a El (a，b，c及 d) -2-(3 -氯峨σ定基） -第二-丁基 E2 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣峨σ定基） -異-丁基 E3 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -第二-丁基 E4 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡啶基） -環己基 E5 (a，b，c及 d) -2-(3-氣峨σ定基） -第三-丁氧基 E6 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -異-丙氧基 E7 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -cf3 E8 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -ocf3 E9 (a，b，c及 d) -2-(3-氣峨σ定基） -Cl E10 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -Br Ell (a，b，c及d) -2-(3-氯吡啶基） _I E12 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -正-丁;^ E13 (a，b，c及 d) -2-(3-氯说σ定基） -正-丙 E14 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -異-丙基 E15 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -第三-丁基 E16 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -異-丁基 E17 (a，b，c及 d) -2-(3-氟峨σ定基） -第二-丁基 E18 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -¾己基 E19 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吹σ定基） -第三-丁氧基 E20 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -異-丙氧基 E21 (a，b，c及 d) -2-(3 -氟峨σ定基） -cf3 E22 (a，b，c及 d) -2-(3-氟说σ定基） -OCF3 E23 (a, b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -Cl E24 (a，b，c及 d) -2-(3-氟0比0定基） -Br E25 (a，b，c及 d) -2-(3 •象峨σ定基） -I E26 (a，b，c及 d) -2-(3-氟τ7比淀基） -正-丁基 E27 (a，b，c及 d) -2-(3-氣0比°定基） 正-丙基 E28 (a，b，c及d) -2-(3 -氟?比咬基） -異-丙基 E29 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -第三-丁基 E30 (a，b，c及d) -2-(3-甲基峨17定基） -異-丁基 E31 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基峨σ定基） -第二-丁基 E32 (a，b，c及d) -2-(3-曱基吡啶基） -環己基 E33 (a，b，c及d) -2-(3-甲基峨17定基） -第二-丁氧基 98733.doc -139- 200536835 化合物 Ari R8a E34 (a，b，c及d) -2-(3-甲基叶匕11定基） -異-丙氧基 E35 (a，b，c及d) -2·(3-甲基p比唆基） -cf3 E36 (a，b，c及d) -2-(3-甲基叶匕。定基） -ocf3 E37 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -Cl E38 (a, b，c及d) -2 - (3 -甲基p比唆基） -Br E39 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比117定基） -I E40 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） •正丁基 E41 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基外匕σ定基） _正-丙 E42 (a，b，c及 d) -2 - (3 -甲基峨σ定基） -異-丙基 E43 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第三-丁基 E44 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丁基 E45 (a，b，c及 d) 2-(3-CF3 -峨σ定基） -第二-丁基 E46 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -環己基 E47 (a，b，c及 d) -2-(3 - CF3-^σ定基） -第三-丁氧基 E48 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙氧基 E49 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -cf3 E50 (a，b，c及d) _2-(3-CF3-吡啶基） -ocf3 E51 (a，b，c及 d) •2-(3-CF3-吡啶基） -Cl E52 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Br E53 (a，b，c及d) -2-(3-CF3 - p 比σ定基） -I E54 (a，b，c及d) -2-(3-0?3^比咬基） -正-丁基 E55 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） _正-丙 E56 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙基 E57 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁基 E58 (a，b，c及d) -2_(3-CHF2-吡啶基） -異-丁基 E59 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第二-丁基 E60 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -環己基 E61 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁氧基 E62 (a，b，c及 d) - 2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丙氧基 E63 (a，b，c及d) _2-(3_CHF2-吡啶基） -cf3 E64 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2_ 吡啶基） -ocf3 E65 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Cl E66 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Br E67 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） _I E68 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -正-丁 E69 (a，b，c及 d) -2_(3-CHF2-吡啶基） 正-丙 98733.doc -140- 200536835 化合物 Ari R8a E70 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丙基 E71 (a，b，c及 d) -2-(3 -控基峨σ定基） -第三-丁基 E72 (a，b，c及 d) -2 - (3 -經基ρ比σ定基） 異-丁基 E73 (a，b，c及 d) -2-(3-經基?比唆基） -第二-丁基 E74 (a，b，c及 d) -2-(3-經基批唆基） -¾己基 E75 (a，b，c及d) -2-(3-羥基吡啶基） -第三-丁氧基 E76 (a，b，c及 d) -2-(3-控基被σ定基） -異-丙氧基 E77 (a，b，c及 d) -2-(3-經基定基） -cf3 E78 (a, b，c及d) -2-(3-羥基吡啶基） -ocf3 E79 (a，b，c及 d) -2-(3 -控基峨σ定基） -Cl E80 (a，b，c及 d) -2-(3-經基^比。定基） -Br E81 (a，b，c及 d) -2-(3-經基ρ比咬基） -I E82 (a，b，c及 d) -2-(3 -經基说σ定基） -正-丁基 E83 (a，b，c及d) -2-(3-經基ρ比淀基） -正-丙:¾ E84 (a，b，c及 d) -2-(3 -經基峨σ定基） -異-丙基 E85 (a，b，c及d) -2-(3-石肖基定基） -第三-丁基 E86 (a，b，c及d) -2-(3-罐基ρ比淀基） -異-丁基 E87 (a，b，c及 d) -2-(3-石肖基定基） -第二-丁基 E88 (a，b，c及d) -2-(3-确基0比°定基） -環己基 E89 (a，b，c及 d) -2 - (3 -石肖基p比淀基） -第三-丁氧基 E90 (a，b，c及 d) -2-(3-石肖基定基） -異-丙氧基 E91 (a，b，c及 d) -2-(3-頌基p比淀基） -cf3 E92 (a，b，c及 d) -2-(3-蛾基ρ比σ定基） -ocf3 E93 (a，b，c及 d) -2-(3-頌基^比11定基） - Cl E94 (a，b，c及 d) -2-(3-梢基批17定基） -Br E95 (a，b，c及 d) -2-(3-端基定基） -I E96 (a，b，c及 d) -2-(3-确基p比唆基） -正-丁基 E97 (a，b，c及 d) -2-(3-麟基p比咬基） -正-丙基 E98 (a，b，c及d) -2-(3-確基^比11定基） -異-丙基 E99 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基定基） -第三-丁基 E100 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -異-丁基 E101 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基p比唆基） -第二-丁基 E102 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基?比°定基） -環己基 E103 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基定基） -第三-丁氧基 E104 (a，b，c及 d) -2-(3 -乱基定基） -異-丙氧基 E105 (a，b，c及d) -2-(3 -氰基p比咬基） -cf3 200536835 化合物 _._ Ari R8a E106 (a，b，c及 d) 氰基吡啶基） -ocf3 E107 (a，b，c及 d) 二氰基吡啶基） -Cl E108 (a，b，c及d) 二Μ3-氰基吡啶基） _Br E109 (a，b，c及d) 二^^-氰基吡啶基） -I E110 (a，b，c及 d) 二Η3-氰基吡啶基） -正-丁基 Elll (a，b，c及d) 二ϋ〗-氰基说σ定基） -正-丙基 E112 (a，b，c及 d) 二Η3-氰基吡啶基） -異丙基 E113 (a，b，c及 d) 二ϋ〗-溴说σ定基） -第三-丁基 E114 (a，b，c及 d) 二溴吡σ定基） t異-丁基 E115 (a，b，c及 d) 二?^-溴说咬基） -第二-丁基 E116 (a，b，c及 d) 二?^-溴^:淀基） -環己基 E117 (a，b，c及 d) 二^-溴吡啶基） -第=-丁氧基 El 18 (a，b，c及d) 二溴说唆基） -異-丙氧基 E119 (a，b，c及 d) 二溴吡咬基） cf3 E120 (a，b，c及 d) 二溴峨σ定基） -ocf3 E121 (a，b，c及 d) 二漠峨σ定基） -Cl E122 (a，b，c及d) 二溴吡啶基） -Br E123 (a，b，c及d) 溴峨淀基） -I E124 (a，b，c及 d) 溴吡啶基） 正·丁基 E125 (a，b，c及d) 二溴吡啶基） -正-丙基 E126 (a，b，c及 d)| 二漠'峨σ定基） -異-丙基 E127 (a，b，c及d) 二埃峨唆基） -第三-丁基 E128 (a，b，c及d) 二^1(3-蛾P比咬基） -異-丁基 E129 (a，b，c及d) 碘吡啶基） -弟二-丁基 E130 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -環己基 E131 (a，b，c及 d) -2_(3-碘吡啶基） -第三-丁氧基 E132 (a，b，c及d) d-(3-峨吡啶基） -異•丙氧基 E133 (a，b，c及d) -2-(3-峨峨α定基） -cf3 E134 (a，b，c及d) -2-(3-礙吡啶基） -ocf3 E135 (a，b，c及d) 1 -2-(3-峨π比ti定基） -Cl E136 (a，b，c及d) -2-(3-峨P比咬基） -Br E137 (a，b，c及d) -2-(3-峨p比咬基） -I E138 (a，b，c及d) -2-(3-蛾峨咬基） -正-丁基 E139 (a，b，c及d) -2-(3-峨峨σ定基） 正-丙基 E140 (a，b，c及d) -2-(3-峨ρ比咬基） -異-丙基 E141 (a, b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -第三-丁基 98733.doc -142- 200536835 化合物 An R8a E142 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） 異-丁基 E143 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -第二-丁基 E144 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -環己基 E145 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -第三-丁氧基 E146 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） 異-丙氧基 E147 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -cf3 E148 (a，b，c及 d) -4-(5-氣喊唆基） -ocf3 E149 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -Cl E150 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -Br E151 (a, b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -I E152 (a，b，c及d) -4-(5-氣痛σ定基） -正-丁基 E153 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） •正-丙;^ E154 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） -異-丙基 E155 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -第三-丁基 E156 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丁基 E157 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -第二-丁基 E158 (a，b，c及d) -4-(5-甲基σ密咬基） -¾己基 E159 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧唆基） -第二-丁氧基 E160 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丙氧基 E161 (a，b，c及 d) -4_(5-甲基嘧啶基） -cf3 E162 (a，b，c及 d) -4-(5-曱基嘧啶基） -OCF3 E163 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -Cl E164 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -Br E165 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘴σ定基） -I E166 (a，b，c及d) -4-(5-曱基喊咬基） -正丁基 E167 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧咬基） -正-丙基 E168 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丙基 E169 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -第三-丁基 E170 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -異-丁基 E171 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -第二-丁基 E172 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -環己基 E173 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧σ定基） -第三-丁氧基 E174 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -異-丙氧基 E175 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧咬基） -cf3 E176 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -OCF3 E177 (a，b，c及d) -4-(5-氟喷°定基） -Cl 98733.doc -143- 200536835 化合物 Ari R8a E178 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -Br E179 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧σ定基） -I E180 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -正-丁基 E181 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧唆基） -正-丙基 E182 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -異-丙基 E183 (a，b，c及d) -2-(3-氣峨唤基） -第三-丁基 E184 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣p比唤基） -異-丁基 E185 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -第二-丁基 E186 (a，b，c及d) -2-(3-氯p比喚基） -環己基 E187 (a，b，c及d) •2-(3 •氣p比唤基） -第三-丁氧基 E188 (a，b，c及d) -2-(3-氣ρ比1:7秦基） -異-丙氧基 E189 (a, b，c及d) -2-(3-氣峨唤基） -cf3 E190 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -ocf3 E191 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -Cl E192 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比嗅基） -Br E193 (a，b，c及d) -2-(3-氣p比嘻基） -I E194 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -正-丁 E195 (a，b，c及d) -2 - (3 -氣峨唤基） -正丙 E196 (a，b，c及d) -2-(3-氣p比嗔基） -異-丙基 E197 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基ρ比唤基） -第三-丁基 E198 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比嗅基） -異-丁基 F199 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -第二-丁基 E200 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -環己基 E201 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比嗅基） -第三-丁氧基 E202 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基峨嗅基） -異-丙氧基 E203 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比唤基） -cf3 E204 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比喚基） -ocf3 E205 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比嗔基） -Cl E206 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比唤基） -Br E207 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比嗅基） -I E208 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基吡嗪基） -正-丁基 E209 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -正-丙基^ E210 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -異-丙基 E211 (a，b，c及 d) -2-(3-氟p比嘻基） -第三-丁基 E212 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丁基 E213 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比嗅基） -第二-丁基 98733.doc -144- 200536835
化合物 Ari ^8a E214 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -¾己基 E215 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第三-丁氧基 E216 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙氧基 E217 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -cf3 E218 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -ocf3 E219 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -Cl E220 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -Br E221 (a，b, c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -I E222 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -正-丁基 E223 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -jL· _ 丙;^ E224 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙基 E225 (a，b，c及 d) -3-(4-氣吡嗪基） -第三-丁基 E226 (a，b，c及 d) -3-(4-氣噠嗪基） -異-丁基 E227 (a，b，c及 d) -3-(4-氣吡嗪基） -第二-丁基 E228 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -環己基 E229 (a，b，c及 d) -3-(4-氣噠嗪基） -第三-丁氧基 E230 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -異-丙氧基 E231 (a，b，c及d) -3-(4 -氣嗅唤基） -cf3 E232 (a，b，c及d) -3-(4 -氣達嗔基） -OCF3 E233 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） Cl E234 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -Br E235 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -1 E236 (a，b，c及d) -3-(4-氣達嗅基） 正-丁 E237 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -正-丙 E238 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -異-丙基 E239 (a，b，c及d) -3-(4-甲基達喚基） -第三-丁基 E240 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -異-丁基 E241 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第二-丁基 E242 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -環己基 E243 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第三丁氧基 E244 (a，b，c及 d) -3_(4-曱基噠嗪基） -異-丙氧基 E245 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -cf3 E246 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -OCF3 E247 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基達嗔基） -Cl E248 (a，b，c及d) -3-(4-甲基達喚基） -Br E249 (a，b, c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -I 98733.doc -145- 200536835 化合物 An R8a E250 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -正-丁基 E251 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -正-丙 E252 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -異-丙基 E253 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第三-丁基 E254 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -異-丁基 E255 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第二-丁基 E256 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -¾己基 E257 (a，b，c及d) -3-(4-敗達嗅基） -第二-丁氧基 E258 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -異-丙氧基 E259 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -cf3 E260 (a，b，c及 d) 卜3-(4-氣健嗔基） -ocf3 E261 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -Cl E262 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -Br E263 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -I E264 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -正-丁基 E265 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -正-丙基 E266 (a，b，c及 d) 卜3-(4-氟噠嗪基） -異-丙基 E267 (a，b，c及 d) -5-(4-氣噻二唑基） -第三-丁基 E268 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘍二唑基） -異-丁基 E269 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘍二唑基） -第二-丁基 E270 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘧二唑基） -¾己基 E271 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -第二-丁氧基 E272 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -異-丙氧基 E273 (a，b，c及 d) -5-(4-氯嘧二唑基） -cf3 E274 (a, b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -ocf3 E275 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -Cl E276 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘍二唑基） _Br E277 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -I E278 (a, b，c及d) -5-(4-氯嘍二唑基） -正"丁基^ E279 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘍二唑基） -正-丙 E280 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘍二唑基） -異-丙基 E281 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -第二·丁基 E282 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -異-丁基 E283 (a，b，c及d) -5-(4_曱基嘧二唑基） -第二-丁基 E284 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -壞己基 E285 (a，b，c及d) -5-(4-曱基嘍二唑基） -第三-丁氧基 98733.doc -146- 200536835 化合物 Ari R8a E286 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘍二唑基） -異-丙氧基 E287 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -cf3 E288 (a，b，c及d) -5-(4-甲基噻二唑基） -ocf3 E289 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -Cl E290 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -Br E291 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -I E292 (a, b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -正丁;^ E293 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -正-丙 E294 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -異-丙基 E295 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘧二唑基） -第三-丁基 E296 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘍二唑基） -異-丁基 E297 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘍二唑基） -第二-丁基 E298 (a，b，c及d) -5_(4-氟噻二唑基） -環己基 E299 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘍二唆基） -第二-丁氧基 E300 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唑基） -異-丙氧基 E301 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -cf3 E302 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -OCF3 E303 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -Cl E304 (a，b，c及d) -5-(4_氟遠二唆基） -Br E305 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -I E306 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） _ 正-丁 E307 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -正-丙 E308 (a，b，c及d) -5-(4_氟嘧二唑基） -異-丙基 a”意指R3為-Η。 nb”意指R3為-CH3而硝基（氰基）乙烯哌畊化合物為外消旋。 ’V’意指R3為-CH3而R3所依附之碳原子為（R)組態。 ”d"意指R3為-CH3而R3所依附之碳原子為（S)組態。 98733.doc -147- 200536835 表6
及其醫藥可接受鹽類，其中： (VIII) 化合物 Ari R8a FI (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡啶基） -第三-丁基 F2 (a，b，c及 d) -2-(3 -氯p比唆基） -異-丁基 F3 (a，b，c及 d) -2-(3-氯p比σ定基） -第二-丁基 F4 (a，b，c及 d) -2-(3 -氯峨σ定基） -¾己基 F5 (a，b，c及 d) -2-(3-氣峨σ定基） -第二-丁氧基 F6 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -異-丙氧基 F7 (a，b，c及 d) -2-(3-氯峨σ定基） -cf3 F8 (a，b，c及d) -2-(3-氯吡啶基） -ocf3 F9 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡啶基） -Cl F10 (a，b，c及d) -二-^-氯峨唆基） -Br Fll (a，b，c及d) -2-(3-氯吡啶基） -I F12 (a，b，c及 d) -2-(3-氯p比σ定基） -正-丁基 F13 (a，b，c及 d) -2-(3-氯吡啶基） -正-丙基 F14 (a，b，c及 d) -2-(3-氣峨σ定基） -異-丙基 F15 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -弟二-Ί卷 F16 (a，b，c及 d) -2-(3-敗被σ定基） -異-丁基 F17 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -第二-丁基 F18 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） -¾己基 F19 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -第三-丁氧基 F20 (a, b，c及 d) -2-(3-氟峨σ定基） -異-丙氧基 F21 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -cf3 98733.doc -148- 200536835 化合物 Ari R8a F22 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -OCF3 F23 (a，b，c及 d) -2-(3-氣说σ定基） -Cl F24 (a，b5 c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -Br F25 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） -I F26 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -正-丁基 F27 (a，b，c及 d) -2-(3-氣?比σ定基） -正-丙基 F28 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） -異-丙基 F29 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -第三-丁基 F30 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -異-丁基 F31 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -第二-丁基 F32 (a，b，c及d) -2-(3-曱基吡啶基） -¾己基 F33 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比淀基） -第三-丁氧基 F34 (a，b，c及d) -2-(3-曱基p比唆基） -異-丙氧基 F35 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -cf3 F36 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -0CF3 F37 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比咬基） -Cl F38 (a，b，c及d) -2-(3-甲基峨σ定基） -Br F39 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -I F40 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基吡啶基） 正-丁基 F41 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -正-丙基 F42 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基峨淀基） -異-丙基 F43 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第三-丁基 F44 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） •異-丁基 F45 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第二-丁基 F46 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -環己基 F47 (a，b，c及 d) -2_(3-CF3-吡啶基） -第三-丁氧基 F48 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙氧基 F49 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -cf3 F50 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -OCF3 F51 (a，b，c及d) -2-(3-CF3 -峨σ定基） -Cl F52 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Br F53 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -I F54 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -正-丁基 F55 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） _正-丙:¾ F56 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙基 F57 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁基 98733.doc •149- 200536835 化合物 An R8a F58 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丁基 F59 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第二-丁基 F60 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -¾己基 F61 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁氧基 F62 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丙氧基 F63 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -cf3 F64 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） _ocf3 F65 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Cl F66 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Br F67 (a，b，c及 d) -2-(3-CHIV 吡啶基） -I F68 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） 正咖丁基 F69 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -正-丙基 F70 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） •異-丙基 F71 (a，b，c及 d) -2-(3 -經基峨σ定基） -第三-丁基 F72 (a，b，c及 d) -2-(3-經基峨σ定基） -異-丁基 F73 (a，b，c及 d) -2-(3-經基峨σ定基） -第二-丁基 F74 (a，b，c及 d) -2-(3-經基峨σ定基） -¾己基 F75 (a，b，c及d) -2-(3-羥基吡啶基） -第三-丁氧基 F76 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -異-丙氧基 F77 (a，b，c及 d) -2 - (3 -經基峨唆基） -cf3 F78 (a，b，c及d) -2-(3-羥基吡啶基） -ocf3 F79 (a，b，c及 d) -2-(3-¾基p比唆基） -Cl F80 (a，b，c及d) -2-(3-經基峨σ定基） -Br F81 (a，b，c及d) -2-(3-經基定基） -I F82 (a，b，c及d) -2-(3-羥基吡啶基） -正-丁基 F83 (a，b，c及d) -2-(3 -經基峨咬基） -正-丙基 F84 (a，b，c及d) -2-(3-經基峨σ定基） **異-丙基 F85 (a，b，c及d) -2-(3-硝基ρ比淀基） -第三-丁基 F86 (a，b，c及d) -2-(3-硝基吡啶基） -異-丁基 F87 (a，b，c及d) -2-(3-琐基p比淀基） -第二-丁基 F88 (a，b，c及d) -2-(3_硝基峨σ定基） 哀己基 F89 (a，b，c及d) -2-(3-硝基吡啶基） -第三-丁氧基 F90 (a，b，c及d) -2-(3-梢基p比σ定基） -異-丙氧基 F91 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基说11定基） -cf3 F92 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基峨σ定基） -ocf3 F93 (a，b，c及 d) -2-(3-石肖基峨σ定基） -Cl 98733.doc -150- 200536835 化合物 Ari R8a F94 (a，b，c及d) -2-(3-硝基吡啶基） -Br F95 (a，b，c及d) -2-(3-硝基吡啶基） -I F96 (a，b，c及 d) -2-(3-確基定基） -正丁基 F97 (a，b，c及d) -2-(3-硝基吡啶基） -jL· -丙;^ F98 (a，b，c及d) -2 - (3 -石肖基p比受基） -異-丙基 F99 (a，b，c及d) -2-(3-氰基吡啶基） -第三-丁基 F100 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -異-丁基 F101 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -第二-丁基 F102 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基p比淀基） -環己基 F103 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣基p比σ定基） -第三-丁氧基 F104 (a，b，c及 d) -2-(3 -乳基峨σ定基） •異-丙氧基 F105 (a，b，c及 d) -2-(3 -乳基ρ比σ定基） -cf3 F106( a, b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -ocf3 F107 (a，b，c及 d) -2-(3•乳基说σ定基） -Cl F108 (a，b，c及d) -2-(3 -氰基ρ比σ定基） -Br F109 (a，b，c及 d) -2-(3 -亂基ρ比咬基） -I F110 (a，b，c及 d) -2-(3 -亂基p比唆基） -正-丁基 Fill (a，b，c及d) -2-(3 -氣基p比唆基） -正-丙基 FI 12 (a，b，c及d) -2-(3 -氣基^比。定基） -異丙基 F113 (a，b，c及 d) -2-(3 - >臭批σ定基） -第三-丁基 F114 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -異-丁基 F115 (a，b，c及 d) -2·(3-溴吡啶基） -第二-丁基 F116 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -環己基 F117 (a，b，c及 d) -2_(3->臭p比σ定基） -第三-丁氧基 F118 (a，b，c及 d) -2-(3->臭ρ比σ定基） -異-丙氧基 F119 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -cf3 F120 (a，b，c及d) -2-(3->臭被17定基） -ocf3 F121 (a，b，c及d) -2-(3 - >臭p比咬基） -Cl F122 (a，b，c及d) -2 - (3 - >臭p比咬基） -Br F123 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） -I F124 (a，b，c及 d) -2-(3->臭p比σ定基） -正-丁基 F125 (a，b，c及d) -2-(3-溴吡啶基） -正-丙基 F126 (a，b，c及d) -異·•丙基 F127 (a，b，c及 d) -2-(3-碘吡啶基） -第三-丁基 F128 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -異-丁基 F129 (a，b，c及 d) -2-(3-碘吡啶基） -第二-丁基 98733.doc 151 - 200536835
化合物 An ^8a F130 (a，b，c及d) -2-(3 -埃峨σ定基） -環己基 F131 (a，b，c及 d) -2 _ (3 -破被σ定基） -第三-丁氧基 F132 (a，b，c及d) -2-(3-蛾峨σ定基） -異-丙氧基 F133 (a，b，c及d) -2-(3 -埃批σ定基） -cf3 F134 (a，b，c及d) -2 - (3 -蛾峨淀基） -ocf3 F135 (a，b，c及d) -2-(3 -破被σ定基） -Cl F136 (a，b，c及d) -2 - (3 -蛾被σ定基） -Br F137 (a，b，c及d) -2-(3 -换峨淀基） -I F138 (a，b，c及d) -2-(3 -蛾峨淀基） •"正_ 丁基^ F139 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -jL· _ 丙;^ F140 (a，b，c及 d) _2_(3 -峨峨淀基） -異-丙基 F141 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘴唆基） -第三-丁基 F142 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -異-丁基 F143 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -第二-丁基 F144 (a, b，c及 d) -4-(5-氣嘴咬基） -環己基 F145 (a，b，c及 d) -4-(5-氣喊唆基） -第三-丁氧基 F146 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -異-丙氧基 F147 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -cf3 F148 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） ocf3 F149 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -Cl F150 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） -Br F151 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -I F152 (a，b，c及d) -4-(5-氣定基） -正-丁基 F153 (a，b，c及d) -4-(5-氯喊σ定基） -正-丙基 F154 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧咬基） -異-丙基 F155 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -第三-丁基 F156 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丁基 F157 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -第二-丁基 F158 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘴σ定基） -環己基 F159 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘴σ定基） -第三-丁氧基 F160 (a，b，c及d) -4-(5-曱基嘴咬基） -異-丙氧基 F161 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘴咬基） -cf3 F162 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -ocf3 F163 (a，b，c及 d) -4-(5-曱基ΰ密淀基） -Cl F164 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -Br F165 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘴σ定基） -I 98733.doc -152- 200536835 化合物 An R8a F166 (a，b，c 及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） 正-丁基 F167 (a5 b，c 及 d) -4-(5-曱基嘧啶基） -正-丙基 F168 (a, b，c 及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -姜-丙基 F169 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -名二-丁基 F170 (a，b，c 及 d) _4-(5-氟定基） -姜-丁基 F171 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟嘧啶基） 二-丁基 F172 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟°密。定基） -ί哀己基 F173 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟定基） -茗三-丁氧基 F174 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟嘧σ定基） -姜-丙氧基 F175 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟嗔咬基） -cf3 F176 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -ocf3 F177 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟嘴σ定基） -Cl F178 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟定基） -Br F179 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -I F180 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟嘴σ定基） -正-丁基 F181 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟嘧啶基） 正-丙基 F182 (a，b，c 及 d) -4-(5-氟。密σ定基） -姜-丙基 F183 (a，b，c 及 d) -2-(3-氣ρ比σ秦基） -農三-丁基 F184 (a，b，c 及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -異-丁基 F185 (a，b，c 及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -弟二-丁基 F186 (a，b，c 及 d) -2-(3-氯吡嗪基） -環己基 F187 (a，b，c 及 d) -2-(3-氣峨σ秦基） -茗三-丁氧基 F188 (a，b，c 及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -姜-丙氧基 F189 (a，b，c 及 d) -2-(3-氯吡嗪基） -cf3 F190 (a，b，c 及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -OCF3 F191 (a，b，c 及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -Cl F192 (a，b，c 及 d) -2-(3-氯吡嗪基） _Br F193 (a，b，c 及 d) -2-(3-氯吡嗪基） -I F194 (a，b，c 及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -正-丁基 F195 (a，b，c 及 d) -2-(3-氣π比嗓基） -正-丙基 F196 (a，b，c 及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -異-丙基 F197 (a，b，c 及 d) -2-(3-甲基峨σ秦基） -茗三-丁基 F198 (a，b，c 及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -異-丁基 F199 (a，b，c 及 d) -2-(3-曱基峨°秦基） -茗二-丁基 F200 (a，b，c 及 d) -2-(3-甲基峨唤基） -¾己基 F201 (a，b，c 及 d) -2-(3-甲基峨嘻基） -弟三·丁氧基 98733.doc -153 - 200536835 化合物 An R8a F202 (a，b，c 及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -異-丙氧基 F203 (a，b，c 及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -cf3 F204 (a，b，c 及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -ocf3 F205 (a，b，c 及 d) -2-(3-甲基外匕17秦基） -Cl F206 (a，b，c 及 d) -2-(3-甲基p比嗓基） -Br F207 (a，b，c 及 d) _2-(3-甲基p比嘻基） -I F208 (a，b，c 及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） 正丁基 F209 (a，b, c 及 d) -2-(3-甲基1^比17秦基） -正-丙基 F210 (a，b，c 及 d) -2-(3-甲基p比嗓基） -姜-丙基 F211 (a，b，c 及 d) -2-(3-氣被σ秦基） -茗三-丁基 -異-丁基 F212 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） F213 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第二-丁基 F214 (a，b，c及 d) -2-(3-氣ρ比嗔基） -環己基 F215 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第三-丁氧基 F216 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙氧基 F217 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -cf3 F218 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -ocf3 F219 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -Cl F220 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -Br F221 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比嘻基） -I F222 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -正-丁 F223 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -正-丙 F224 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙基 F225 (a，b，c及 d) -3-(4-氣達唤基） -第三-丁基 F226 (a，b，c及 d) -3 -(4-氣達嗅基） -異-丁基 F227 (a，b，c及 d) -3 -(4-氣噠嗪基） -第二-丁基 F228 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -¾己基 F229 (a，b，c及 d) -3 -(4-氯噠嗪基） -第三_ 丁氧基 F230 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -異-丙氧基 F231 (a，b，c及 d) -3 -(4-氯噠嗪基） -cf3 F232 (a，b，c及d) -3-(4 -氯達嘻基） -ocf3 F233 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -Cl F234 (a，b，c及d) -3-(4-氣健嗔基） -Br F235 (a，b，c及d) -3-(4-氣達唤基） -I F236 (a，b，c及d) -3 -(4-氯達嗅基） -正-丁 F237 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -正-丙基 98733.doc 154- 200536835 化合物 Ari R8a F238 (a，b，c及d) -3-(4-氯噠嗪基） -異-丙基 F239 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第三-丁基 F240 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基建嗅基） -異-丁基 F241 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第二-丁基 F242 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -¾己基 F243 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第三-丁氧基 F244 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基σ達嗅基） -異-丙氧基 F245 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基健嗔基） -cf3 F246 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -ocf3 F247 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -Cl F248 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -Br F249 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -I F250 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -正-丁 F251 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -正-丙基 F252 (a，b，c及d) -3 -(4-甲基噠嗪基） -異-丙基 F253 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第二-丁基 F254 (a，b，c及d) -3-(4-1達嗅基） -異-丁基 F255 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第二-丁基 F256 (a，b，c及d) -3 -(4-氟噠嗪基） -¾己基 F257 (a, b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -第三-丁氧基 F258 (a，b，c及d) -3-(4-氟璉嗪基） -異-丙氧基 F259 (a，b，c及d) -3-(4-氟達嗪基） -cf3 F260 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -〇cf3 F261 (a，b，c及 d) -3 -(4-氟噠嗪基） -Cl F262 (a，b，c及d) -3-(4-氟達嗓基） -Br F263 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -I F264 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） 正"丁基· F265 (a，b，c及d) -3-(4-氟達嗅基） -正-丙 F266 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -異-丙基 F267 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘧二唑基） -第三-丁基 F268 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘍二唑基） -異-丁基 F269 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -第二-丁基 F270 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘍二唑基） -壤己基 F271 (a，b，c及 d) -5-(4-氣噻二唑基） -第三-丁氧基 F272 (a，b，c及 d) F273 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘍二唑基） -5-(4-氯噻二唑基） -異-丙氧基 -cf3 98733.doc -155- 200536835 化合物 Ari R8a F274 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -ocf3 F275 (a，b，c及 d) Λ5-(4-氣噻二唑基） -Cl F276 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -Br F277 (a，b5 c及 d) -5-(4-氯噻二唑基） -I F278 (a，b，c及d) -5-(4-氯噻二唑基） -正-丁基 F279 (a，b，c及d) -5-(4-氯噻二唑基） •正-丙基 F280 (a，b，c及d) -5-(4-氯噻二唑基） -異_丙基 F281 (a，b，c及d) -5-(4-甲基噻二唑基） -第三-丁基 F282 (a, b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -異-丁基 F283 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -第二-丁基 F284 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -環己基 F285 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -第三-丁氧基 F286 (a, b，c及d) -5-(4-甲基嘍二唑基） -異-丙氧基 F287 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -cf3 F288 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -〇cf3 F289 (a，b，c及d) -5-(4-曱基嘍二唑基） -Cl F290 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -Br F291 (a，b5 c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -I F292 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘍二唑基） -正-丁基 F293 (a，b，c及 d) -5-(4-曱基嘧二唑基） -正-丙基 F294 (a，b，c及 d) -5-(4-曱基嘧二唑基） -異-丙基 F295 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -第三-丁基 F296 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唑基） -異-丁基 F297 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘧二唑基） 弟二·丁基 F298 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唾基） -環己基 F299 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -第三-丁氧基 F300 (a，b，c及d) - 5-(4-氟嘧二唑基） -異-丙氧基 F301 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -cf3 F302 (a，b，c及d) -5-(4-氟η塞二嗤基） -ocf3 F303 (a，b，c及d) -5-(4-氟p塞二唾基） -Cl F304 (a5 b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -Br F305 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -I F306 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -正-丁 F307 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） ••正-丙基 F308 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘧二唑基） -異-丙基 98733.doc -156- 200536835 na”意指R3為-Η。 nbn意指R3為-CH3而硝基（氰基）乙烯哌畊化合物為外消旋。 "c”意指R3為-CH3而R3所依附之碳原子為（R)組態。 nd’’意指R3為-CH3而R3所依附之碳原子為（S)組態。
98733.doc 157- 200536835 表7
及其醫藥可接受鹽類，其中： 化合物 ΑΓ! R8a G1 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -第二-丁基 G2 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吨σ定基） -異-丁基 G3 (a，b，c及 d) -2-(3-氣晚σ定基） -第二-丁基 G4 (a，b，c及 d) -2-(3-氣说σ定基） -¾己基 G5 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比咬基） -第三·丁氧基 G6 (a，b，c及 d) -2-(3-氣说σ定基） -異-丙氧基 G7 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣p比唆基） -cf3 G8 (a，b，c及 d) -2-(3-氣被σ定基） _ocf3 G9 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣峨唆基） -Cl G10 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡啶基） _Br Gil (a，b，c及d) -2-(3-氣说11定基） -I G12 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣p比淀基） -正-丁 G13 (a，b，c及 d) -2-(3-氣^比咬基） -正-丙基 G14 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡啶基） -異-丙基 G15 (a，b，c及 d) -2-(3-氣^比0定基） -第三-丁基 G16 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -異-丁基 G17 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比σ定基） -第二-丁基 G18 (a，b，c及 d) -2-(3-亂说σ定基） -環己基 G19 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -第三-丁氧基 G20 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） 異-丙氧基 G21 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -cf3 98733.doc -158- 200536835 化合物 Arx R8a G22 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣峨σ定基） -〇CF3 G23 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -Cl G24 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣峨σ定基） -Br G25 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡啶基） -I G26 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） -正-丁 G27 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） -正-丙基 G28 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡啶基） -異-丙基 G29 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -第三-丁基 G30 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -異-丁基 G31 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -第二-丁基 G32 (a, b，c及d) -2-(3-甲基口比°定基） -環己基 G33 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -第三·丁氧基 G34 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -異-丙氧基 G35 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） cf3 G36 (a，b，c及d) -2-(3-甲基P比σ定基） -OCF3 G37 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -Cl G38 (a，b，c及d) -2-(3-甲基π比σ定基） Br G39 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） -I G40 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡啶基） _正-丁 G41 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡啶基） -正-丙基 G42 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基峨ϋ定基） 異-丙基 G43 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第二-丁基 G44 (a，b，c及 d) -2-(3 -CF3-ptb σ定基） -異-丁基 G45 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -第二-丁基 G46 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -¾己基 G47 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3 - p比唆基） 第二-丁氧基 G48 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙氧基 G49 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -cf3 G50 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -0CF3 G51 (a，b，c及 d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Cl G52 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -Br G53 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -I G54 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -正-丁基 G55 (a，b，c及d) -2-(3_CF3-吡啶基） -正-丙基 G56 (a，b，c及d) -2-(3-CF3-吡啶基） -異-丙基 G57 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁基 98733.doc -159- 200536835 化合物 ΑΓ! R8a G58 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丁基 G59 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第二-丁基 G60 (a，b，c及 d) -2-(3_CHF2-吡啶基） -¾己基 G61 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -第三-丁氧基 G62 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異-丙氧基 G63 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -cf3 G64 (a, b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -ocf3 G65 (a，b，c及d) _2-(3-CHF2-吡啶基） -Cl G66 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -Br G67 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -I G68 (a，b，c及d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -正-丁 G69 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） 曙正> -丙基^ G70 (a，b，c及 d) -2-(3-CHF2-吡啶基） -異丙基 G71 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -第二-丁基 G72 (a，b，c及 d) -2-(3 -控基p比σ定基） -異-丁基 G73 (a，b，c及d) -2-(3-羥基吡啶基） -第二-丁基 G74 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -¾己基 G75 (a，b，c及d) -2-(3-¾基p比σ定基） -第三-丁氧基 G76 (a，b，c及 d) -2-(3-羥基吡啶基） -異-丙氧基 G77 (a，b，c及 d) -2 - (3 -基p比σ定基） -cf3 G78 (a，b，c及d) -2-(3 -經基p比淀基） -ocf3 G79 (a，b，c及 d) -2-(3 -¾基峨17定基） -Cl G80 (a，b，c及 d) • 2 - (3 -經基p比淀基） -Br G81 (a，b，c及 d) -2-(3 - ¾基p比淀基） -I G82 (a，b，c及 d) -2-(3-經基p比唆基） -正-丁;& G83 (a，b，c及 d) -2-(3-經基ρ比淀基） -正-丙;^ G84 (a，b，c及 d) -2-(3-經基叶1:咬基） -異丙基 G85 (a，b，c及d) -2-(3-确基定基） -第三-丁基 G86 (a，b，c及d) -2-(3-硝基吡啶基） -異-丁基 G87 (a，b，c及d) -2-(3-硝基p比σ定基） -第二-丁基 G88 (a，b，c及d) -2 - (3 _石肖基被σ定基） -ί哀己基 G89 (a，b，c及d) -2-(3-頌基^比11定基） -第三-丁氧基 G90 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基p比σ定基） -異-丙氧基 G91 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基外定基） -cf3 G92 (a，b，c及 d) -2-(3-石肖基p比咬基） -ocf3 G93 (a，b，c及 d) -2-(3-石肖基峨17定基） -Cl 98733.doc -160- 200536835 化合物 Ari R8a G94 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基说σ定基） -Br G95 (a，b，c及 d) -2-(3-頌基ρ比σ定基） -I G96 (a, b，c及 d) -2-(3-硝基定基） -正-丁基 G97 (a，b，c及 d) -2-(3-硝基吡啶基） 正-丙基 G98 (a，b，c及d) -2-(3-硝基吡啶基） -異丙基 G99 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） 第二·•丁基 G100 (a，b，c及 d) _2-(3-乳基p比σ定基） -異-丁基 G101 (a，b，c及 d) -2-(3 -亂基ρ比σ定基） -第二-丁基 G102 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -環己基 G103 (a，b，c及 d) -2-(3-氣基p比唆基） -苐二-丁氧基 G104 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） 異-丙氧基 G105 (a，b，c及 d) -2-(3 -乳基峨σ定基） -cf3 G106 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -ocf3 G107 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -Cl G108 (a, b，c及d) -2-(3 -氣基?比°定基） -Br G109 (a，b，c及 d) -2-(3-氰基吡啶基） -I G110 (a，b，c及 d) -2-(3 -氰基峨σ定基） -正-丁基 Gill (a，b，c及d) -2-(3 -氰基ρ比σ定基） _正-丙 G112 (a，b，c及 d) -2-(3 -氣基ρ比淀基） -異丙基 G113 (a，b，c及 d) -2-(3->臭 定基） -第三-丁基 G114 (a，b，c及 d) -2-(3-溴吡啶基） "異-丁基 G115 (a, b，c及 d) -2-(3->臭峨σ定基） -第二·丁基 G116 (a，b，c及d) -2-(3->臭7比咬基） -¾己基 G117 (a，b，c及 d) -2-(3-漠ρ比σ定基） -第三-丁氧基 G118 (a，b，c及 d) -2-(3-漠峨17定基） -異-丙氧基 G119 (a，b，c及d) -2-(3->臭ρ比唆基） -cf3 G120 (a，b，c及 d) -2-(3-漠0比°定基） -ocf3 G121 (a，b，c及 d) -2-(3->臭0比。定基） -Cl G122 (a，b，c及 d) •2-(3->臭p比淀基） -Br G123 (a，b，c及 d) -2-(3 _ >臭p比淀基） -I G124 (a，b，c及d) -2-(3->臭 定基） 正·丁 :¾ G125 (a，b，c及 d) -2-(3->臭峨σ定基） -正丙基 G126 (a，b，c及 d) -2-(3->臭0比°定基） -異丙基 G127 (a，b，c及 d) -2-(3 -蛾p比淀基） -第三-丁基 G128 (a，b，c及d) -2-(3·峨外1：σ定基） -異-丁基 G129 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -第二-丁基 98733.doc -161 - 200536835
化合物 Arx ^8a G130 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -環己基 G131 (a，b，c及 d) -2 - (3 -破^比σ定基） -第二-丁氧基 G132 (a，b，c及d) -2-(3-埃叶定基） -異-丙氧基 G133 (a，b，c及d) -2-(3 -埃ρ比σ定基） -cf3 G134 (a，b，c及d) -2-(3-硪叶1:°¾:基） -ocf3 G135 (a，b，c及d) -2 - (3 -姨^比咬基） -Cl G136 (a，b，c及d) -2-(3 -碳峨σ定基） -Br G137 (a，b，c及d) -2-(3 -埃说σ定基） -I G138 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） -jL· - 丁 G139 (a，b，c及d) -2-(3-碘吡啶基） _正_丙基 G140 (a，b，c及 d) -2-(3-碘吡啶基） -異丙基 G141 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -第三-丁基 G142 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -異-丁基 G143 (a，b，c及 d) -4-(5-氯嘧啶基） -第二-丁基 G144 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -ί哀己基 G145 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -第三-丁氧基 G146 (a，b，c及d) -4-(5-氯嘧啶基） -異-丙氧基 G147 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -cf3 G148 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） -ocf3 G149 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） Cl G150 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） -Br G151 (a，b，c及 d) -4-(5-氣嘧啶基） -I G152 (a，b，c及d) -4-(5-氯喊σ定基） 正·丁基 G153 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） -正-丙基 G154 (a，b，c及d) -4-(5-氣嘧啶基） -異丙基 G155 (a，b，c及d) -4-(5-曱基嘧啶基） -第三-丁基 G156 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丁基 G157 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -第二-丁基 G158 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -環己基 G159 (a，b，c及d) -4-(5-甲基喊咬基） -第三-丁氧基 G160 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -異-丙氧基 G161 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘧啶基） -cf3 G162 (a，b，c及d) -4-(5-甲基σ密咬基） -ocf3 G163 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） -Cl G164 (a，b，c及 d) -4-(5-曱基癌σ定基） -Br G165 (a，b，c及d) -4-(5-曱基嘧啶基） -I 98733.doc -162- 200536835 化合物 Ar! ^8a G166 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘧啶基） _ 正-丁 G167 (a，b，c及 d) -4-(5-甲基嘴唆基） -正-丙基 G168 (a，b，c及d) -4-(5-甲基嘴σ定基） -異丙基 G169 (a，b，c及 d) -4-(5-氟喂咬基） -第二-丁基 G170 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘴σ定基） -異-丁基 G171 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧咬基） -第二-丁基 G172 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -¾己基 G173 (a，b，c及 d) -4-(5-氟定基） -第三-丁氧基 G174 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧σ定基） -異-丙氧基 G175 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -cf3 G176 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -ocf3 G177 (a，b，c及 d) -4-(5-氟定基） -Cl G178 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -Br G179 (a，b，c及 d) -4-(5-氟嘧啶基） -I G180 (a，b，c及d) -4-(5-氟嘧啶基） -正-丁 G181 (a，b，c及d) -4_(5-氟喊σ定基） -正-丙基 G182 (a，b，c及d) 定基） 異-丙基 G183 (a，b，c及d) -2-(3-氣ρ比唤基） -第二-丁基 G184 (a，b，c及d) -2_(3-氣吡嗪基） •異-丁基 G185 (a，b，c及d) -2-(3-氣ρ比唤基） -第二-丁基 G186 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -環己基 G187 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -第三-丁氧基 G188 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -異丙氧基 G189 (a，b, c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -cf3 G190 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -ocf3 G191 (a，b，c及d) -2-(3-氣p比17秦基） -Cl G192 (a，b，c及 d) -2-(3-氣ρ比唤基） -Br G193 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） I G194 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比唤基） -正-丁 G195 (a，b，c及d) -2-(3-氣吡嗪基） -正-丙 G196 (a，b，c及 d) -2-(3-氣吡嗪基） -異-丙基 G197 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡嗪基） -第三-丁基 G198 (a，b，c及d) -2-(3-甲基p比嗔基） -異-丁基 G199 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡嗪基） -第二-丁基 G200 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -¾己基 G201 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基吡嗪基） -第三-丁氧基 98733.doc -163- 200536835 化合物 Ari R8a G202 (a，b，c及 d) -2-(3-曱基吡嗪基） -異-丙氧基 G203 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基p比嗔基） -cf3 G204 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -ocf3 G205 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -Cl G206 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -Br G207 (a，b，c及d) -2-(3-甲基说17秦基） -I G208 (a, b，c及d) -2-(3 -甲基p比嘻基） -正-丁基 G209 (a，b，c及d) -2-(3-甲基吡嗪基） -正-丙基 G210 (a，b，c及 d) -2-(3-甲基吡嗪基） -異丙基 G211 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第三-丁基 G212 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丁基 G213 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第二-丁基 G214 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比嘻基） -¾己基 G215 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -第三-丁氧基 G216 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙氧基 G217 (a，b，c及 d) -2-(3 •氣晚嗅基） -cf3 G218 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -ocf3 G219 (a，b，c及d) -2-(3-氟吡嗪基） -Cl G220 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） _Br G221 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -I G222 (a，b，c及 d) -2-(3-氣p比嗅基） -正-丁 G223 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -正-丙基 G224 (a，b，c及 d) -2-(3-氟吡嗪基） -異-丙基 G225 (a，b，c及 d) -3-(4-氣噠嗪基） -第三-丁基 G226 (a，b，c及 d) -3-(4-氣噠嗪基） -異-丁基 G227 (a，b，c及 d) -3-(4 -氣達唤基） -第二-丁基 G228 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -環己基 G229 (a，b，c及 d) -3-(4-氣噠嗪基） -第三-丁氧基 G230 (a，b，c及d) -3 -(4-氣達唤基） -異-丙氧基 G231 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -cf3 G232 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -ocf3 G233 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -Cl G234 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -Br G235 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -I G236 (a, b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -正-丁基 G237 (a，b，c及d) -3-(4-氣噠嗪基） -正-丙基 98733.doc -164- 200536835 化合物 An ^8a G238 (a，b，c及d) -3 -(4-氣噠嗪基） -異-丙基 G239 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -第二-丁基 G240 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -異-丁基 G241 (a，b，c及d) -3 -(4-甲基噠嗪基） -第二-丁基 G242 (a，b，c及d) -3 -(4-甲基噠嗪基） -¾己基 G243 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基達嗔基） 第二-丁氧基 G244 (a，b，c及d) -3 -(4-甲基噠嗪基） •異-丙氧基 G245 (a，b，c及d) -3 -(4-甲基噠嗪基） -cf3 G246 (a，b，c及 d) -3 -(4-甲基噠嗪基） ocf3 G247 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -Cl G248 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -Br G249 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -I G250 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -正-丁基 G251 (a，b，c及 d) -3-(4-甲基噠嗪基） -正-丙基 G252 (a，b，c及d) -3-(4-甲基噠嗪基） -異丙基 G253 (a，b，c及d) -3 -(4-氟噠嗪基） -第三-丁基 G254 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -異-丁基 G255 (a，b，c及d) -3-(4-氟璉嗪基） -第二-丁基 G256 (a，b，c及d) -3-(4-1達唤基） -環己基 G257 (a，b，c及d) -3-(4-氟達嗔基） -第三-丁氧基 G258 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -異-丙氧基 G259 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -cf3 G260 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -ocf3 G261 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -Cl G262 (a，b，c及 d) -3-(4_氟噠嗪基） -Br G263 (a，b，c及d) -3-(4-氟噠嗪基） -I G264 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） _正-丁 G265 (a，b，c及 d) 1-3-(4-氟噠嗪基） -正-丙基 G266 (a，b，c及 d) -3-(4-氟噠嗪基） -異丙基 G267 (a，b，c及 d) -5-(4-氯噻二唑基） -第三-丁基 G268 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘍二唑基） 異-丁基 G269 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘧二唑基） -第二-丁基 G270 (a，b，c及 d) -5-(4-氯嘧二唑基） -¾己基 G271 (a，b，c及d) -5-(4-氣噻二唑基） -第三-丁氧基 G272 (a，b，c及 d) -5-(4-氣嘍二唑基） -異-丙氧基 G273 (a，b，c及 d) -5-(4-氣噻二唑基） -cf3 98733.doc -165- 200536835 化合物 An R8a G274 (a，b，c及 d) -5-(4-氯嘍二唑基） -OCF3 G275 (a，b，c及d) -5-(4-氯噻二唑基） -Cl G276 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘧二唑基） _Br G277 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘧二唑基） _I G278 (a，b，c及d) -5-(4-氯嘧二唑基） -正-丁基 G279 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -正-丙基 G280 (a，b，c及d) -5-(4-氣嘧二唑基） -異丙基 G281 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘍二唑基） -第三-丁基 G282 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -異-丁基 G283 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -第二-丁基 G284 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -環己基 G285 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -第三-丁氧基 G286 (a，b，c及d) -5-(4-甲基噻二唑基） -異-丙氧基 G287 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -cf3 G288 (a，b，c及d) -5-(4-甲基噻二唑基） -OCF3 G289 (a，b，c及d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -Cl G290 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） _Br G291 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基噻二唑基） -I G292 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基噻二唑基） 正-丁基 G293 (a，b，c及d) -5-(4-甲基p塞二σ坐基） 正-丙基 G294 (a，b，c及 d) -5-(4-甲基嘧二唑基） -異丙基 G295 (a，b，c及 d) -5-(4_氟嘧二唑基） -第三-丁基 G296 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘍二唑基） -異-丁基 G297 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘧二唑基） -第二-丁基 G298 (a，b，c及d) -5·(4-氟嘍二唑基） -¾己基 G299 (a，b，c及 d) -5-(4-氟嘍二唑基） -第三-丁氧基 G300 (a，b，c及d) _5-(4-氟嘧二唑基） -異-丙氧基 G301 (a，b，c及d) -5-(4-氟噻二唑基） -cf3 G302 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -OCF3 G303 (a，b，c及d) -5-(4-氟嘍二唑基） -Cl f’a"意指R3為-Η。 nb”意指R3為-CH3而硝基（氰基）乙烯哌畊化合物為外消旋。 ’’c”意指R3為-CH3而R3所依附之碳原子為（R)組態。 ”d”意指R3為-CH3而R3所依附之碳原子為（S)組態。 98733.doc -166- 200536835 定義 如同在此所使用者’前文中所使用之名詞具有下列含義： -(Ci-C1())烧基’’意指一含有由1至個碳原子之直鏈或支 鏈非環狀碳氫化合物。代表性之直鏈_(Ci_CW烷基包含·甲 基、-乙基、-正丙基、_正丁基、-正戊基、·正己基、_正庚 基、_正辛基、-正壬基及_正癸基。代表性之支鏈 烧基包含-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異 戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2 -甲基丁基、3 -甲基丁基、 1，1_二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、ι_甲基戊基、2_甲基戊 基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2_乙基丁基 、3-乙基丁基、1,1-二曱基丁基、it二甲基丁基、込弘二 甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基 丁基、1-曱基己基、2-甲基己基、3 -曱基己基、4-甲基己 基、5-甲基己基、1,2-二甲基戊基、；ι，3_二甲基戊基、込孓 二甲基己基、1，3-二甲基己基、3,3-二甲基己基、i，2-二甲 基庚基、1，3-二甲基庚基及3,3-二甲基庚基。 ”-(Ci_C6)烧基"意指一含有由1至6個碳原子之直鏈或支 鏈非環狀碳氫化合物。代表性之直鏈-(CrC^)烷基包含-甲 基、乙基、·正丙基、-正丁基、·正戊基及_正己基。代表 性之支鏈- (Ci-C6)烧基包含-異丙基、-第二丁基、-異丁基 、-第三丁基、-異戊基、-新戊基、曱基丁基、2·曱基丁 基、3 -曱基丁基、1，1-二甲基丙基、ι，2-二曱基丙基、1_甲 基戊基、2-甲基戊基、3 -甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基 丁基、2 -乙基丁基、3 -乙基丁基、1，1_二曱基丁基、ι，2·二 98733.doc -167- 200536835 甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基 丁基及3,3 -二甲基丁基。 -(C2-C1())烯基11意指一含有由2至1〇個碳原子並包含至少 逼個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈非環狀碳氫化合物。代表性 之直鏈及支鏈（C2_C1())烯基包含-乙烯基、-烯丙基、_ι· 丁 浠基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-i•戊烯基、-2_戊烯基 、-3-甲基_1_丁烯基、-2-曱基-2-丁烯基、_2,3·二曱基_2-丁 烯基、-1-己烯基、_2_己烯基、_3_己烯基、-丨-庚烯基 、_2·庚烯基、-3-庚烯基、_1_辛稀基、-2-辛浠基、-3-辛烯 基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3_壬烯基、·1-癸烯基、_2•癸 烯基、-3-癸烯基及類似物。 MC^C：6)烯基"意指一含有由2至6個碳原子且包含至少 一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈非環狀碳氫化合物。代表性 之直鏈及支鏈（CyC：6)烯基包含-乙稀、·烯丙基、-1· 丁烯基 、_2_ 丁烯基、_異丁烯基、_1·戊烯基、_2_戊烯基、_3·甲 基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、_2,3-二甲基-2 _ 丁稀基 、-1-己細基、-2-己浠基、-3 -己浠基及類似物。 "-(CrCn)炔基”意指一含有由2至10個碳原子且包含至少 一個碳ξ碳三鍵之直鏈或支鏈非環狀碳氫化合物。代表性 之直鏈及支鏈-(C2-C1())炔基包含-乙炔基、·丙炔基、-丨_丁 炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、_3 -甲基丁 炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基 、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、_2-辛炔 98733.doc -168- 200536835 基、-7-辛炔基、-丨_壬炔基、壬炔基、_8_壬炔基、癸 炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基及類似物。 ，’-(CrC6)炔基”意指一含有由2至6個碳原子且包含至少 一個碳Ξ碳三鍵之直鏈或支鏈非環狀碳氫化合物。代表性 之直鏈及支鏈（CrC6)炔基包含·乙炔基、_丙炔基、-卜丁 炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、_2·戊炔基、_3-甲基_丨_ 丁炔 基、-4-戊炔基、―丨-己炔基、_2_己炔基、·弘己炔基及類似 物。 -(C3_C1())環烧基意指一具有由3至1〇個碳原子之飽和環 狀碳氫化合物。代表性之（C3_C1())環烷基為_環丙基、·環丁 基、-環戊基、-環己基、_環庚基、_環辛基、_環壬基及-環 癸基。 環烧基”意指一含有由3至8個碳原子之飽和環 狀石反氫化合物。代表性之-(C3_C8)環燒基包含·環丙基、-環 丁基、-環戊基、-環己基、-環庚基及-環辛基。 ’’-(Cs-Cm)雙環烧基”意指一含有8至14個碳原子及至少一 個飽和環狀烷基環之雙環碳氫化合物環狀系統。代表性 之-(Cs-C!4)雙環烧基包含-二氫化茚基、4,2,3+四氫萘基 、-5,6,7,8_四氫莕基、-莕烷基及類似物。 "-(Cs-Ci4)三環烧基’’意指一含有由8至14個碳原子及至少 一個飽和環狀烷基環之三環碳氫化合物環系統。代表性 之-(C8_CM)三環烷基包含-芘基、_ι，2,3,4-四氫蒽基、—蒽烷 基、-醋蒽基、_1，2,3,4-四氫菲基、_5,6,7,8·四氫菲基、-菲 院基及類似物。 98733.doc -169- 200536835 ’f-(C5-C1〇)環烯基”意指璟 衣狀系統中含有至少一個碳·碳雙 鍵及由5至1〇個碳原子之 〆 衣狀非方基石反氫化合物。代表性 之-(c5-Cl。）環浠基包含-環戊稀基、_環戊二稀基、_環己稀 基、^己二烯基、'環庚埽基、.環庚二烯基、·環辛三烯 基、-環辛烯基、-環辛-、疼甘 w 肀—烯基、-環辛三烯基、-環辛四烯 基、-環壬婦基、-環壬-、膝貧 烯基、_環癸烯基、_環癸二烯基 及類似物。 統中含有至少一個碳-碳雙 芳基碳氫化合物。代表性 "-(C^C8)環烯基"意指環狀系 鍵及由5至8個碳原子之環狀非 、一環戊二烯基、_環己烯 -環庚二烯基、-環庚三烯 -環辛三烯基、-環辛四烯 之-(C5_c8)環烯基包含_環戊烯基 基、-環己二烯基、_環庚烯基、 基、-環辛稀基、-環辛二烯基、 基及類似物。 "-(CrCW雙環烯基"意指於各環中含有至少一個碳-碳雙 鍵及8至14個碳原子之雙環碳氫化合物環㈣統。代表性 之-(Q-c")雙環烯基包含碑基、_并環戊二烯基、-蔡基 、-甘菊環基（azulenyl)、_ 庚搭烯基（heptalenyl) 、-1，2,7,8-四氫莕基及類似物。 (8 C!4)一環晞基思指於各環中含有至少一個碳_碳雙 鍵及由8至14個石反原子之二環碳氫化合物環狀系統。代表 性之-(C^cy三環烯基包含_蒽基、_菲基、_分拿連基 (-phenalenyl)、_ 苊基（-acenaphthalenyl)、as_ 茚達先基 (as-indacenyl)、s茚達先基（s—indacenyl)及類似物。 98733.doc -170- 200536835
-(3-至7-員）雜環（heter〇cycle)"或"七_至員）雜環 (hetCrW 不飽和非-方基或芳基。3_或4_員之雜環可包含多達3個雜 原子、5_員之雜環可包含多達4個雜原子，6_員雜環可包含 多達6個雜原子，而7_員雜環可包含多達7個雜原子。各雜 原子各獨立選自氮（其可經四級敍化（q崎加叫）、氧及 硫（包含亞魏職）。_(3_至7.請環可藉氮或碳原子依附 。代表性_(3nM)雜環包含叱_基”夫_基、苯硫基 吡洛基"了唾基、咪嗤基”塞哇基、喧二嗤基、里口号唑 基”比嗤基、異達唾基、噠嗪基士定基”比嗦基了三嗔 ^、嗎淋基”比錢酮基（pyrrolidin〇nyl) ”比洛烧基、哌 疋基哌畊基、乙内醯脲基、戊内醯胺、環氧乙烷基、丙 内基(:xetanyl)、四氫呋喃基、四氳吡喃基 ' ㈤氫吡啶基 四虱嘧啶基、四氫苯硫基、四氫噻喃基及類似物。 咖-(3-至5-員）雜環"或,，_(3_至5_員）雜環"意指3_至％員之單 %雜％ ’其可為飽和、未飽和非-芳基或芳基。3-或4-員之 # &可包3夕達3個雜原子’而5_員之雜環可包含多達物 ，、原子|個雜原子為各獨立選自氮（其可經四級敍化）、 氧及硫（包含亞職及職）°分至5員）雜環可藉由氮或碳原子 依附^代表性_(3·至5_員）雜環包含咬〶基、苯硫基”比洛 ^ 7坐基、咪嗤基”塞唾基、異十坐基”比哇基、異遠 j 土 -一矛、基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、乙内醯脲基、環 氧乙烷基、丙内基、四氫呋喃基、四氫苯硫基及類似物。 98733.doc •171- 200536835 _貝）又環雜環”或"-(7-至10-員）雙環雜環,丨意指 - 7-至10-員之雙環雜環，其可為飽和、不飽和非-芳基或 芳基。-(7-至10-員）雙環雜環包含由個雜原子，其各 獨立選自氮((其可經四級銨化）、氧及硫(包含亞砜及颯)。 -(7-至10-員）雙環雜環可藉由氮或碳原子依附。代表性_(7_ 至10-員）雙環雜環包含_四氧喳啉基、_異喹啉基 (iS〇quin〇linyl)、色酮基、-香豆素基、-吲哚基、_中氮茚 基（indolizinyl)、_苯并呋喃基、-苯并[b]苯硫基、-吲唑基 、-嗓呤基、-4H-,套嗪基、-異喹啉基（_is〇quin〇lyl)、峻啉 基、-2,3-二氮雜萘基（phthalazinyl)、_丨，5-二氮雜莕基 (naphthyridinyl)、_咔唑基、_β_咔淋基及類似物。 ”-(Cm)芳基"意指一 14_員之芳基碳環部分，如-惠基或菲 基-。 ，•-（5-至1〇_員）雜芳基，，意指一含5至1〇員之芳基雜環，包 含單壞及雙環環狀系統，其中一或二個環中至少有一個碳 原子係以各獨立選自氮、氧及硫之雜原子取代。於一具體 實施例中，其中之一的_(5_至1〇_員）雜芳基環包含至少一 個石反原子。於另一具體實施例中，兩個_(5•至員）雜芳 基環皆包含至少一個碳原子。代表性之-(5·至10-員）雜芳 基包含吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫 基 4林基、17比σ各基、^丨哚基、$ σ坐基、苯并吟嗤基、咪 唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并嘧唑基、異嘮唑基、吡 坐土 ’、塞〇上基、達嗪基、嘴σ定基（pyrimidyl)、口密淀基 98733.doc -172- 200536835 (pyrimidinyl)、ρ比唤基、p塞二17金基、二嗪基、—1，2-—氣雜 莕基（cinnolinyl)、-2,3-二氮雜茬基及喹唑啉基。 ，，-CH2(鹵基），，意指以鹵基取代一個氫之甲基。代表性 之 _CH2(函基）基團包含-CH2F、-CH2Cn、-CH2Br 及-CH2I。 n-CH(鹵基）2”意指以鹵基取代二個甲基中之氫的曱基。 代表性-CH(鹵基）2基團包含-CHF2、-CHC12、-CHBr2、 CHBrC卜 CHC1I及-CHI2 〇 n-C(鹵基）3n意指以鹵基取代三個甲基中之氫的甲基。代 表性-C(鹵基）3基團包含_CF3、-CC13、_CBr3及-CI3。 ’，-鹵基（-halogen)’，或，，·鹵基（-halo)’’意指 _F、_α、_Br或-I。 π吡啶基’’一詞意指
其中Ri、R2及η定義如前述之式⑴及式（11)硝基（氰基）乙烯 旅ρ井化合物。 π叶匕唤基”一詞意指 ίΠΛ
其中R!、R2及Ρ定義如前述之式⑴及式⑼硝基(氰基)乙烯 喊17井化合物。 π嘧啶基”一詞意指 98733.doc 173- 200536835
其中R!、R2及p定義如前述之式⑴及（π)之硝基（氰基）乙烯 喊ρ井化合物。 ff噠嗪基π —詞意指
其中I、R2及ρ定義如前述之式⑴及式（π)硝基（氰基）乙烯 旅0井化合物。 %塞二唑基”一詞意指
N-S
其中1^定義如前述之式⑴及式（II)硝基（氰基）乙烯哌畊化 合物。 2 - (3 -氯？比σ定基）π —詞意指
CI ”2-(3-氟吡啶基）” 一詞意指 98733.doc -174- 200536835
π2-(3-甲基吡啶基）”一詞意指
”2-(3-CF3-吡啶基）”一詞意指
cf3. ”2-(3-CHF2-吡啶基）”一詞意指 CHFg
”2-(3-羥吡啶基）”一詞意指
π2-(3-硝基吡啶基）” 一詞意指
”2-(3-氰基吡啶基）”一詞意指
98733.doc -175- 200536835 2-(3-溴吡啶基）"一詞意指
”2-(3-碘吡啶基广一詞意指吡啶基
π4-(5-氯嘧啶基）”一詞意指
”4-(5-甲基嘧啶基）"一詞意指
”4-(5-氟嘧啶基）”一詞意指
2-(3-氣吡嗪基）"一詞意指
2-(3-曱基吡嗪基）”一詞意指 98733.doc -176- 200536835 CH3
f’2-(3-氟吡嗪基）”一詞意指
F
π3-(4-氯噠嗪基）”一詞意指 cr π3-(4-甲基噠嗪基）”一詞意指
CH
F
”5-(4 -氣噻二唑基）” 一詞意指
CI
Ν ”5-(4-曱基嘍二唑基）”一詞意指 ch3-
N ”5-(4-氟嘧二唑基）”一詞意指 98733.doc -177- 200536835
ISh-S 〇 ”苯并咪唑基”一詞意指 ^ΛΛΛΑΛ Ν^ΝΗ ^^(Re)s j 其中R8&s定義如前述之式⑴及（II)硝基（氰基）乙烯哌啫化 合物。 ”苯并嘧唑基”意指一詞意指 OVWV»
W u(Re)s 其中Rs及s定義如前述之式⑴及（II)硝基（氰基）乙烯哌畊畊 化合物。 ”苯并哼唑基”一詞意指
其中Rs及s定義如前述之式⑴及（11)硝基（氰基）乙烯哌畊化 合物。 π哌畊環”一詞意指 98733.doc -178- 200536835
"動物"一詞包含（但不限於）牛、猴子、黑猩猩、狒狒、 馬、羊、豬、雞、火雞、轉II、猶、狗、小白鼠、大白鼠 、兔子、天竺鼠及人類。 在此所用之”醫藥可接受鹽類”一詞意指任何可由硝基（氰 基）乙烯旅畊化合物製備之醫藥可接受鹽類，該硝基（氰基） 乙烯哌畊化合物中包含由硝基（氰基）乙烯哌畊化合物之酸 性及鹼性官能基形成的鹽類（如氮基）。作為例證之鹽類包 含（但不限於）硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯、 漠、埃、硝酸鹽、重硫酸鹽、鱗酸鹽、酸性填酸鹽、異於 酸鹽、乳酸鹽、水揚酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油 酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、重酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥 轴酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸、葡萄糖酸鹽 、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀胺酸 鹽、甲石黃酸鹽、乙績酸鹽、苯石黃酸鹽、對-甲苯石黃酸鹽及 雙羥萘酸鹽（即1，Γ-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽））。，，醫藥 可接受鹽類” 一詞亦指由硝基（氰基）乙烯哌哄化合物形成之 鹽類，其含有一酸性官能基（如羧酸官能基）及無機鹼或有 機鹼。適當鹼類包含（但不限於）鹼金族（如鈉、鉀及鋰）氫 氧化物、鹼土族（如鈣及鎂）氫氧化物、其他金屬氫氧化物（ 如鋁及鋅）、銨及有機胺類，如未取代或以羥基取代之 98733.doc -179- 200536835 一-、二-或三烧基胺類、二環己胺、三丁胺、吡啶、N_甲 基、N-乙胺、二乙胺、三乙胺、單-、雙-或參_(2_羥基_低 碳烧基胺）（如皁-、雙-或參- (2 -經乙基）胺、2-輕基_第二丁 胺或參-(羥曱基）曱胺）、N，N-二-低碳烷基(經基低碳烧 基）-胺類（如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基）胺或三·（2_經乙基）胺 ))、Ν-曱基葡萄糖胺及胺基酸（如精胺酸、離胺酸）與類 似物。 當”有效量”一詞與硝基（氰基）乙烯哌啡化合物併用時係 指可：（a)治療或預防病況；或⑻抑制細胞之vri、 mGluRl或mGluR5功能，之有效劑量。 當”有效量”一詞與另一治療劑併用時係指可提供療效之 治療劑用量。 當第一種基團"以一或多個第二種基團取代”時，一或多 個第一種基團中每一個氫原子皆以第二種基團取代。於一 具體實施例中，第一種基團中各碳原子則為各獨立以一或 一個第二種基團取代。於另一具體實施例中，第一種基團 中各碳原子各獨立僅以一個第二種基團取代。 ”UIM一詞意指尿失禁。 IBD — g意指炎症性-腸道疾病。 ，’IBS” 一詞意指急躁性腸道症候君羊。 ’’ALS" —詞肌萎縮性脊髓側索硬化症。 "DMF”一詞二曱基甲醯胺。 DIEA" —詞意指二-異丙基乙胺。 me —同意指一-異丙基碳化醯二亞胺。 98733.doc -180· 200536835 沁療（treatment of)"、"治療（treating)’，及類似詞句包含 改善或中斷病況或其症狀。 於一具體實施例中，治療包含抑制，如減少病況或其症 狀發展之整體頻率。 預防（prevention of)”、”預防（preventing)’’及類似詞句可 包含避免病況或其症狀開始。 製備硝基（氰基）乙稀喊呼化合物之方法 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物之製備可使用常見的有機合 成法，包含下列圖解中之說明性方法。 製備式（I)頌基（氰基）乙烯旅啡化合物之方法 式⑴硝基（氰基）乙烯喊畊化合物可藉下述圖解1中之方 法獲得： 圖解1
DMF
Ar2-NCS - R4CH2CN -NC<s
A
B
C
式(I)氰基(确基)乙稀略畊化合物 其中Ar!、An、R3、ru及m定義如前述之硝基（氰基）乙烯喊 p井式⑴化合物。
98733.doc -18U 200536835 如將含異硫氰酸鹽Α(2·5 mmol)之DMF溶液及亞硝酸鹽B 於約25°C溫度中、DIEA(2.5 mmol)存在的情況下反應約16 h以產生含式C化合物之DMF溶液。接著將式d化合物（3 mmol)及DIC (4.5 mmol)加入含式C化合物之DMF溶液中， 並於約25°C溫度下攪拌所產生之溶液約16 h。接著於減壓 下移除溶劑以產生殘餘物。接著使用閃蒸（flash)柱狀層析 法（以梯度為5 : 95醋酸乙酯：己烷至2〇 : 80醋酸乙酯：己 烷之矽膠洗提）純化殘餘物以產生式⑴之氰基（硝基）乙烯哌 哄化合物。典型地，所獲得之式⑴氰基（硝基）乙烯哌畊化 合物為R4基團與AR^NH-基團互為順式之異構物及r4基團 與Αι^-ΝΗ-基團互為反式之異構物的混合物。個別順式及 反式兴構物可使用熟諳此藝者所熟知之方法進行分離。可 分離順式及反式異構物之代表性方法包含（但不限於）再結 晶及柱狀層析法。 若式D化合物之Αι*〖基團以羥基或胺基取代或者—I為羥 基或胺基，該羥基或胺基於式D化合物與式c化合物反應 前可使用適當保護基團使用為熟諳此藝者所熟知之方法保 護。適當之羥基保護基團包含（但不限於）甲醚、甲氧基甲 鱗、甲氧基硫甲醚、2-甲氧基乙氧基請、雙仏氯乙減 )乙醚、四氫吡喃醚、四氫硫吡喃醚、4·甲氧基四氫吡喃醚 、甲氧基四氫硫吡喃醚、四氫呋喃醚、四氫硫呋喃醚、 U氧基乙醚、氧基乙醚、(笨基氫石西基鍵） 、第三-丁醚、烯丙酯、苄基醚、鄰_硝基苯甲醚、三苯基 甲鱗、鄰-絲二苯基甲_、對_甲氧基二笨基甲基醚、 98733.doc -182- 200536835 9-(9-苯基-10-氧）慈基鍵（二太龍（tritylone))、三甲基甲碎 烷基醚、異丙基二甲基甲矽烷基醚、第三丁基二甲基甲矽 烷基醚、第三丁基二苯基甲矽烷基醚、三苄甲矽烷基醚、 三-異丙基甲矽烷基醚、甲酸酯、乙酸酯、三氯醋酸酯、 苯氧醋酸酯、異-丁酸酯、新戊酸酯、金剛烷酸酯 (adamantoate ester)、苯甲酸醋、2,4,6-三甲基菜酸酯 (mesitoate)、碳酸甲酯、2,2,2-三氯碳酸鹽、碳酸烯丙基酯 、對-硝苯基碳酸酯、碳酸苄酯、對-硝苯基碳酸酯、S-苄 硫基碳酸酯、N-胺基甲酸苯酯、硝酸酯及2,4-二硝基苯基 石黃酸 _(請見如 T.W·格林（Greene)等人，Protective Groups in Organic Synthesis、17-200(3d ed. 1999))。胺基適當之 保護基團包含（但不限於）1，1-二甲基-2,2,2-三氣乙基胺基甲 酸酯、1-曱基-1-(4-聯苯）乙基胺基甲酸酯、2-三曱基甲矽 烷基乙基胺基甲酸酯、9-苟甲基胺基甲酸酯及第三丁基胺 基甲酸西旨（T.W·格林等人，Protective Groups in Organic Synthesis，494-653(2d 版 1999)) ° 異硫氰酸鹽Ar2NCS(A)可使用現成商品或可藉由熟諳此 藝者所熟知之方法製備（請見如J. March，Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms,and Structure 417, 429, 670, 904及 930(第 4版 1992))。 亞硝酸鹽（B)可使用現成商品或可以熟諳此藝者所熟知 之方法進行製備。R4為-CN之亞硝酸鹽（B)現成商品可得自 西克瑪艾爾迪希(Sigma·Aldrich)，St. Louis，MO(www.sigma-aldriclLcom) 。R4為-0:(0)0((^-(:4)烷基或-€：(0)ΝΗ(((ν(：4)烷基）之亞硝 98733.doc -183- 200536835 酸鹽（B)可藉式r9〇h醇類與式R9NH2胺類反應獲得，其中 R9為含石肖基乙酸鹵化物之C i-C4烧基。於一具體實施例中 ’硝基乙酸_化物為硝基乙酸氣化物（C1-C(〇）CH2CN)。硝 基乙酸i化物可由氰基乙酸（現成商品可得自西克瑪艾爾 迪希）獲得。可由羧酸製備酸性i化物之方法為使用熟諳 此藝者所熟知並見述於J.馬屈（March)，Advanced Organic Chemistry ’ Reaction Mechanisms and Structure 437-8(第 4版 1992)。如 酸性i化物可藉由羧酸與氣化、溴化或碘化亞硫醯反應進 行製備。酸性氣亦可藉由羧酸與二氣化磷或三溴化磷反應 進行製備。酸性氯化物亦可藉由羧酸與ph3p於四氯化碳中 反應進行製備。酸性氟化物可藉由羧酸與三聚氟氰反應獲 式D化合物可見述於圖解2中： 圓解2
X E2
D1
D2 98733.doc -184- 200536835
烯哌畊化合物且X為鹵基。於_具體實施例中，χ為溴、 氯或峨。 如將式Ε1-Ε5化合物（約20 mmol)於三乙胺（約30 mmol) 存在的情況下與約15 mL二甲亞砜中之式f化合物（約27.5 mmol)反應（可視需要進行加熱）約24 h以產生式D1-D5化合 物。式D1-D5化合物可由反應混合物中分離及純化。於一 具體實施例中，式D1-D5化合物係使用柱狀層析法或再結 98733.doc -185· 200536835 晶進行純化。若式F化合物以羥基或胺基取代，於與式 E1-E5化合物反應前可使用熟諳此藝者所熟知之方法以適 當保護基團加以保護羥基或胺基。適當保護基團包含（但 不限於）前述者。 式E及F化合物可使用現成商品或藉由為熟諳此藝者所 熟知之方法進行製備。m為〇之式F化合物的現成商品可得 自西克瑪艾爾迪希。 4·6·2製備式（II)硝基（氰基）乙烯哌畊化合物之方法 式（II)硝基（氰基）乙烯旅_化合物（其中之化4為-Η)可由下 列圖解3中所述之例證性方法獲得： ΑΓ2-ΝΗ2
囷解3 Hv^N02 s>^g^CH3
J G Η
式(II)氰基(確基)乙稀旅_化合物 其中之At·!、Ah、Rs、R4及m定義如前述之式（π)硝基（氰 基）乙稀略p井化合物。 如含胺Ar2NH2(G)(l mmol)之乙醇溶液及式η化合物可於 約7 0 C之溫度下反應約15 h以產生含式j化合物之乙醇溶液 98733.doc -186- 200536835 。接者將式D化合物（1.2 mm〇1)添加至含式）化合物之乙醇 洛液中並使所產生之溶液回流約15 h。接著於減麼下移除 洛劑以產线餘物。殘騎接著❹柱狀層析法（以梯戶 為2〇: 80醋酸乙酯：己烧謂：5()醋酸乙g旨：己院之石= 膠管柱洗提）進行純化以產生式（11)之氰基（硝基）乙稀㈣ 化合物。典型地，所獲得之式⑼氛基（硝基）乙婦喊呼化合 物中的R4基團與Ar2_NH_基團互為順式異構物及其中之& 基團與Ar2-NH-基團互為反式異構物的混合物。個別順式 及反式異構物可藉由熟諳此藝者所熟之之方法進行分離。 代表性之分離順式及反式異構物的方法包含（但不限於沾 結晶及柱狀層析法。 其中R4為-CN之式（Π)硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可使用 類似用於製備其&為-CN之式⑴确基（氰基）乙烯哌呼化合 物的步驟獲得，如前述之圖解1及2，除了以式 〇2N-CH2-CN化合物代替式Β化合物外。〇2N_CH2_CN化合 物可藉由氰化鈉與溴代硝基甲烷、〇2N_CH2_Br於7〇。〇之 DMF中反應獲得（現成商品可得自西克瑪艾爾迪希）。 其中 R4為-CCCOCKCVCd烷基或-(^(CONHGCVCU)烷基）之 式（II)硝基（氰基）乙烯哌哄化合物可分別使用類似用於製備 其R4為-C(0)0(CVC4)烧基或-(:⑼丽⑼丨心）烧基）之式（I) 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物的步驟獲得，如前述圖解1及2 所述’但分別以式〇2N-CH2_c(0)〇(Ci_c4)烷基或 C^N-CHrC^CONHiXCVCU)烷基）化合物代替式b化合物。式 C^N-CH^Ci^COCKCi-C4)烧基化合物可藉由硝基乙酸鹵化物 98733.doc •187- 200536835 與R9〇H醇類（其中之只i < R9為C1-C4烷基）反應獲得。式 02N-CH2-C(0)(NHCi-Ca A \ju ^ u 4庇基）化合物可藉由硝基乙酸鹵化 物與式R9NH2胺類（盆中只广仏 貝。、〒R9為CVC4烷基）反應獲得。硝基乙 酉夂i化物可使用為熟諸此藝者所熟知的方法由石肖基乙酸獲 得，這些方》包含（但不限於）上述製備酸性画化物之方法 。石肖基乙酸可使用熟諳此藝者所熟知之方法由水解確基乙 酸甲酯（現成商品可得自西克瑪_艾爾迪希）獲得。 某些硝基（氰基）乙烯哌畊化合物含有一或多個非對稱中 心並因此存在不同的對映異構物及非對映異構物型式。硝 基（氰基）乙烯哌啡化合物可為光學異構物或非對映異構物 型式。因此，本發明包含硝基（氰基）乙烯哌畊化合物及其 於本文中所述之應用，其型式可為其光學異構物、非對映 異構物及其混合物（包含外消旋混合物）。硝基（氰基）乙烯哌 哄化合物之光學異構物可藉已知技術（如手性色譜法（chiM chromatography)或由光學活性酸或鹼所形成之非對映異構 物鹽類獲得。 此外，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物中一或多個氫、碳或 其它原子可以氫、碳或其它原子之同位素取代。包含於本 發明中之化合物可做為藥物代謝動力學研究及結合分析之 研究與診斷工具。 碗基（氰基）乙稀旅_化合物之治療用途 依照本發明，石肖基（氰基）乙烯喊π井化合物係對需治療或 預防病況之動物投藥。 98733.doc -188- 200536835 於一具體實施例中，亡4 θ J中 有效$之硝基（氰基）乙烯哌畊化合 物可用療或預防任何可藉由抑制vri治療或預防之病 況可精由抑制VR1治療或預防之病況實例包含（但不限於 )疼痛、υι、潰瘍、ibe^ibs。 於另一具體實施例中，有效量之石肖基（氛基）乙稀㈣化 合物可用於治療或預防任何可藉由抑制mGiuR5治療或預 防之病況。可藉由抑制mGluR5治療或預防之病況的實例 包含（但不限於）疼痛、成瘾症、巴金森氏病、帕金森氏症 、焦慮、播瘩症及精神病。 於另一具體實施例中，有效量之硝基（氰基）乙稀喊呼化 合物可用於治療或預防任何可藉由抑制刷心治療或預 防之病況。可藉抑制mGluR1治療或預防之病況實例包含（ 但不限於）疼痛、m、成瘾症、巴金森氏病、帕金森氏症 、焦慮、癲癇、中風、發作、搔癢症、精神病、認知障礙 、記憶力短缺（memory deficit)、腦部功能受限、亨丁頓氏 舞蹈症、ALS、癡呆、視網膜病變、肌肉瘦擎、偏頭痛、 嘔吐、異動症及抑鬱。 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可用於治療或預防急性或慢 性疼痛。可使用硝基（氰基）乙烯哌畊化合物治療或預防之 疼痛實例包含（但不限於）癌症痛、陣痛、心肌梗塞痛、胰 臟痛、腹痛、術後疼痛、頭痛、肌肉痛、關節痛及與牙週 病有關之疼痛，包含齒齦炎及齒周圍炎。 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物亦可用於治療或預防與動物 之炎症或與炎症性疾病有關的疼痛。此種疼痛可於身體組 98733.doc -189- 200536835 織炎症處產生，其可為局部性炎症反應及/或全身性炎症 。如’確基（氰基）乙稀嗓味化合物可用於治療《預防與炎 2性疾病有關之疼痛，該炎症性疾病包含（但不限於）：器 宫移植之排斥、起因於器官移植之復氧損傷（請見格魯普 (PP)等人 J. Mol，Cell Cardiol. 31 : 297-303(1999))
包含（但不限於）心臟、肺臟、肝臟或腎臟之移植）、關 節之慢性炎症（包含關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎 及與骨質再吸收增加有關之骨絡疾病）、炎症性腸病（如迴 腸炎、潰癌性結腸炎、巴瑞特氏症候群（Barrett，s
咖職e)及克隆氏症）、炎症性肺病（如氣喘、成人呼吸困 窘症侯群及慢性阻塞性啤吸道疾病）、炎症性眼病（包含角 膜營養不良、顆粒性結膜炎、蟠尾線蟲病（。㈣。⑽士犯) 、葡萄膜炎、交感性眼炎及化膿性眼内炎）、慢性炎症性 齒齦疾病（包含齒齦炎及齒周圍炎）、結核病、麻瘋病、腎 臟之炎症性疾病（包含尿毒症之併發症、腎絲球體腎炎及 腎病）、皮膚之炎症性疾病（包含硬化性皮炎、牛皮癖及渴 :)、中樞神經系統之炎症性疾病(包含神經系統之慢性脫 如勒症夕^丨生硬化症、AIDS-相關之神經變性及阿滋海 默氏症（Alzheimer.s disease)、傳染性腦膜炎、腦脊趙炎、 巴金秫氏病7 丁頓氏疾病、肌萎縮性脊趙側索硬化症及 病毒或自體免疫性腦炎）、自主免疫疾病（包含&型及第π 型糖尿病）、糖尿病併發症（包含（但不限於）糖尿病性白内 障、青光眼、視網膜病冑、腎病變(如微氧化鋁尿症 (miCr〇alUminUria)及進行性糖尿病腎病變）、多發性神經病 98733.doc -190- 200536835 麦、單發細神經病變（mononeuropathies)、自主神經病變、 足部壞疽、動脈粥樣硬化性冠狀動脈疾病、週邊動脈疾病 、南血糖高滲透壓非酮體性昏迷、足部潰瘍、關節問題及 皮膚或黏膜併發症（如感染、脛部斑塊（shin spot)、念珠菌 (candidal)性感染或糖尿病性脂質壞死》、免疫復合物血管 炎及全身性紅斑性狼瘡（SLE)、心臟之炎症性疾病（如心肌 症、缺血性心臟病、高膽固醇血症及動脈粥樣硬化）以及 各種含有重要炎症性成分之其它疾病，包含子癇前症、慢 性肝衰竭、腦部及脊髓創傷與癌症。硝基（氰基）乙烯哌畊 化合物亦可用於治療或預防與炎症性疾病有關之疼痛如全 身性炎症’例如格藍氏（gram)陽性或格藍氏陰性休克、出 血性或過敏性休克或由癌症化療所引發之休克（與促炎性 細胞素（pro-inflammatory cytokines)反應有關），如與促炎 性細胞素有關之休克。此種休克可由如做為癌症治療所投 予之化學治療劑所誘發。 硝基（氰基）乙婦哌畊化合物可用於治療或預防υ〗。可使 用硝基（氰基）乙烯哌畊化合物以治療或預防m之實例包含（ 但不限於）急迫性尿失禁、應力性尿失禁、過度膨服性尿 失禁、神經性尿失禁及完全性尿失禁。 硝基（氰基）乙烯哌啡化合物可用於治療或預防潰瘍。可 使用硝基（氰基）乙烯哌啡化合物治療或預防潰瘍之實例包 含（但不限於）十二指腸潰瘍、胃潰瘍、邊緣性潰瘍、食道 潰瘍及壓力性潰瘍。 98733.doc -191 - 200536835 石肖基（氰基）乙烯心井化合物可用於治療或預防腦，包 含克隆氏症及潰瘍性結腸炎。 石肖基(氰基)乙烯哌喑化合物可用於治療或預防㈣。可 使用硝基(氰基)乙烯哌啩化合物治療或預防_之實例包 含（但不限於）痙攣性結腸型IBS及便秘型汨§。 石肖基（氰基）乙料味化合物可用於治療或預防成應症， 包含（但不限於）飲食性疾患、衝動控制疾患、酒精-關聯性 疾患、尼古丁-關聯性疾患、、安非它命（amphetam胸）_關聯 ί*生疾患、大麻-關聯性东君 + Ρ Γ疾心古柯鹼-關聯性疾患、迷幻 藥-關聯性疾患、吸入劑（inhal叫關聯性疾患及鴻片-關聯 性疾患，以上可進一步如下述再分類。 飲食性疾患包含（但不限於）非清除型神經性暴食症、清 除型神經性暴食症、厭食症及未註明⑽s)之飲食性疾患。 衝動控制疾患包含(但不限於)間歇性暴躁症、偷竊症、 击^病悲性赌博症、拔毛症及未註明（NOS)之衝動控 制疾患。 ^關聯疾患包含（但不限於）酒精誘發之精神病疾患伴 绝 、 货&用、酒精中毒、酒精戒斷、酒精中毒性 精戒斷性讀妄、酒精誘發之持續性讀妄、酒精誘 ^ ^失憶症、酒精依賴、酒精誘發之精神疾患伴隨幻 見、酒精誘發之情緒 之性功能障礙、奸^ 酒精誘發 精-關聯性疾患。精誘發之睡眠障礙及未註明卿）之酒 98733.doc -192- 200536835 尼古丁 -關聯疾患包含（但不限於）尼古丁依賴性、尼古τ 戒斷及未註明（NOS)之尼古丁-關聯性疾患。 安非它命-關聯疾患包含（但不限於）安非它命依賴性、i /jai 用安非它命、安非它命中毒、安非它命戒斷、安非它命中 毒性譫妄、安非它命-誘發之精神病疾患伴隨妄想症、安 非它命-誘發之精神疾患伴隨幻覺、安非它命-誘發之情緒 疾患、女非它命·誘發之焦慮症、安非它命_誘發之性功 障礙、安非它命-誘發之睡眠障礙及未註明（N〇s)之安非它 命-關聯性疾患。 大麻-關聯疾患包含（但不限於）大 麻中毒、大麻中毒性譫妄、大麻誘發之精神病疾患伴隨 想症、大麻誘發之精神疾患伴隨幻覺、大麻誘發之焦慮 及未註明（NOS)之大麻關聯性疾患。 古柯鹼-關聯疾患包含（但不限於）古柯鹼依賴、古柯鹼
用、古柯鹼中毒、古柯鹼戒斷、古柯鹼中毒譫妄、古柯I
誘發之精神病疾患伴隨妄想症、古柯鹼誘發之精神疾患> 隨幻覺、古柯鹼-誘發之情緒疾患、古柯鹼誘發之焦慮^ :古柯鹼誘發之性功能障礙、古柯鹼誘發之睡眠障礙及」 註明（NOS)之古柯鹼關聯性疾患。 逑幻藥-關聯疾患包含（但不限於）迷幻藥依賴、迷幻藥《 用、迷幻藥巾毒、迷幻藥戒斷、迷㈣巾毒性譫妄、迷; 樂持續知覺疾患(瞬間經驗再現(Flashbacks))、迷幻荜誘, ί精神病f患伴隨妄想症、迷幻藥誘發之精神疾患伴_ 見迷幻樂誘發之情緒疾患、迷幻藥誘發之焦慮症、迷么 98733.doc -193 - 200536835 藥誘發之性功能障礙、迷幻藥誘發之睡眠障礙及未註明 (NOS)之迷幻藥關聯性疾患。 吸入劑-關聯疾患包含（但不限於）吸入劑依賴、吸入劑 溢用、吸人劑中毒、吸人劑中毒譫妄、吸人劑誘發之: 神病疾患伴隨妄想症、吸入劑誘發之精神疾患伴隨幻覺、 吸入劑誘發之焦慮症及未註明⑽S)之吸人劑關聯性疾患。 鴉片-關聯疾患包含(但不限於)鴉片依賴、鴉片濫用、鴉 片戒斷、鸦片中毒、鴆片中毒性譫妄、牙鳥片誘發之精神病 疾患伴隨妄想症、鵪片誘發之精神疾患伴隨幻覺、搗片誘 發之焦慮症及未註明（NOS)之鴉片關聯性疾患。 硝基（氰基）乙稀^井化合物可用於治療或預防巴金森氏 病與帕金林症及與巴金森氏病和帕金森症有關的症狀， 其包含（但不限於）運動徐緩、肌肉僵直、休息時震顏及姿 勢平衡的損傷。 硝^ (氰基）乙埽喊，井化合物可用於治療或預防廣泛性焦 慮或嚴重焦慮及與焦慮相關症狀，包含（但不限於）心神不 疋緊張〜動過速、呼吸困難、抑鬱（包含慢性"神經性" 抑鬱、恐慌症、懼瞻症及其它特定恐懼症、飲食疾患及人 格疾患。 •肖基（氰基）乙稀嗓，井化合物可用於治療或預防癲癇，包 (<不限於）局β卩癲癇、廣泛性_癇及與癲癇有關之症狀 ，包含（但不限於）單純性局部發作、傑克遜（㈣議㈣發 作複雜fl局部（精神動作型）發作、驚厥發作（大發作或強 直陣攣14發作）、小發作（失神性發作）及瘤痛重積狀態。 98733.doc 200536835 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可 ⑺％，口療或預防中風，兑 匕含（但不限於）缺血性中風及出血性中風。 /、 硝基（氰基）乙烯心井化合物可用於治療或預防發作（發作 )，其包含(但不限於)嬰兒點頭式痙攣、熱痙攣及癲癇發作。 确基（氰基）乙烯略呼化合物可用於治療或預防播疼症， 其包含（但不限於）皮膚乾燥引起之搔m瘡' 皮膚炎 、皰疹樣皮膚炎、異位性皮膚炎、陰戶及肛門搔癢 (pruritus vulvae et ani)、汗疹、昆蟲叮咬 '蝨病、接觸性 皮膚炎、藥物反應、蓴麻疹、懷孕期蓴麻疹性發疹、牛皮 癬、扁平苔蘚、單純苔癬、落屑性皮膚炎、毛囊炎、類天 皰瘡或玻璃纖維性皮膚炎（fibergiass dermatitis)。 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可用於治療或預防精神病， 包含（但不限於）精神分裂症（包含妄想型精神分裂症、青春 型或混亂型精神分裂症、僵直型精神分裂症、未分類型精 神为裂症、負向或短缺亞型精神分裂症及非短缺精神分裂 症）、妄想症（包含情愛型妄想症、自大型妄想症、嫉妒型 妄想症、被迫害型妄想症及身體型妄想症）及短期精神病。 硝基（氰基）乙烯喊畊化合物可用於治療或預防認知障礙 包含（但不限於）譫妄及癡呆，如多發梗塞性癡呆症、拳 擊性癡呆、由AIDS引起之癡呆及由阿滋海默氏症引起之 癡呆。 硝基（氰基）乙稀喊畊化合物可用於治療或預防記憶力喪 失，包含（但不限於）解離性失憶症及解離性漫遊症。 98733.doc -195 - 200536835 石肖基（氰基）乙稀心井化合物可用於治療或預防腦功能受 限，其包含（但不限於）由手術或器官移植引起者、腦部血 流供應受限、脊椎神經損傷、頭部損傷、缺氧、心博停止 或低血糖。 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可用於治療或預防亨丁頓氏 舞蹈症。 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可用於治療或預防als。 頌基（氰基）乙烯略呼化合物可用於治療或預防視網膜病 變，其包含（但不限於）動脈硬化性視網膜病變、糖尿病動 脈硬化性視網膜病變、高血壓性視網膜病變、非增殖性視 網膜病變及增殖性視網膜病變。硝基（氰基）乙烯哌畊化合 物可用於治療或預防肌肉痙攣。， 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可用於治療或預防偏頭痛、 其包含（但不限於）無前兆偏頭痛（” 一般偏頭痛”）' 前兆性 偏頭痛（”典型偏頭痛”）、無頭痛型偏頭痛、基底動脈型偏 頭痛、家族偏癱性偏頭痛、偏頭痛性梗塞及有特別長之預 兆的偏頭痛。 ' 確基（氰基）乙烯哌畊化合物可用於治療或預防σ區吐，其 包含（但不限於）喔心、喔吐、乾唱及反胃。 確基（氰基）乙烯哌畊化合物可用於治療或預防異動症， 其包含（但不限於）遲發性異動症及膽汁型卬出打幻異動症。 石肖基（氰基）乙烯哌畊化合物可用於治療或預防抑誉，其 包含（但不限於）重度抑鬱及躁鬱症。 98733.doc -196- 200536835 在不受理論束縛之箭姥π » . . 术、辱之則楗下，本申請人相信硝基（氰基）乙 烯哌畊化合物為VR1之拮抗劑。 本發明亦有關於抑制細胞VR1功能之方法，其包括以可 表現vR1之細胞與可有效抑制細胞中州功能之含量的硝 基(氰基)乙烯哌畊化合物接觸。本方法可於試管内使用， 如作為選擇可表現VR1之細胞的檢驗法，因此可成為_選 擇可用於治療或預防疼痛、m、潰瘍、IBD或㈣之化合 物的檢驗法的一部分。該方法亦可藉由以有效，量之硝基( 氰基）乙烯哌啡化合物接觸動物的細胞以用於抑制動物（如 人類）活體内細胞的VR1功能。於一具體實施例中，該方法 可用於治療或預防需要之動物的疼痛。於另一具體實施例 中，該方法可用於治療或預防需治療之動物的。於另一 具體實施例中，該方法可用於治療或預防需治療之動物的 潰瘍。於另一具體實施例中，該方法可用於治療或預防需 治療之動物的IBD。於另一具體實施例中，該方法可用於 治療或預防需治療之動物的IBS。 可表現VR1之細胞實例包含（但不限於）神經元細胞、腦 細胞、腎細胞、尿道上皮及膀胱組織細胞。檢驗可表現 VR1之細胞的方法於本技藝中為人所熟知。 在不文理論束缚之前提下，申請人相信硝基（氰基）乙稀 喊p井化合物為mGluR5之拮抗劑。 本發明進一步係有關於抑制細胞mGluR5功能之方法， 其包括將可表現mGluR5之細胞與與可有效抑制細胞中 mGluR5功能之含量的硝基（氰基）乙烯哌畊化合物接觸。本 98733.doc -197- 200536835 方法可於試管内使用，如作為選擇可 的檢驗法，且因此可作為—選擇 ：m uR5之細胞 有效/σ療或預防疼痛、 成瘾症、巴金森氏病、帕金森症 秫庇焦慮、搔癢症或精神病 之化合物的檢驗法之一部分。兮古、土 + 刀忒方法亦可藉由以可有效抑 制細胞mGluR5功能含量之顿氰基）乙烯㈣化合物接觸 動物的細胞’以用於抑制動物(如人類)活體内細胞之 mG1UR5功能。於-具體實施例中，該方法可有助於^ 或預防疼痛需要之動物的。於 ’、 力具體貝加例中，本方法 可有助於治療或預防需要之動物的成瘾症。於另—且體實 施例中，本方法可有助於治療或預防需要之動物的巴金森 氏病。於另-具體實施財，本方法可有助於治療或預防 需要之動物的帕金森症。於另-具體實施财，本方法可 有助於治療或預防需要之動物的焦慮症。於另一且體實施 例令，本方法可有助於治療或預防需要之動物的搔療症。 於另具體貫施例中，本方法可有助H療或預防需要之 動物的精神病。 、、’田胞之貫例為神經元細胞及中樞神經系 統之神經膠質细脍，g ^ ’、 、、’ ^ 特疋S之為腦，特別係伏隔核 (nucleus accumbens)。檢驗可表現111〇111115之細胞的方法於 本技藝中為人所熟知。 在不受理論束缚之前提下，申請人相信石肖基（氰基）乙稀 哌畊化合物為mGiURi之拮抗劑。 本發明進一步係有關於可供抑制細胞mGluRl功能之方 法，其包括將可表現mGluRl之細胞與可有效抑制細皰 98733.doc 200536835 mGluRl功能之含量的硝基（氰基）乙烯哌畊化合物接觸。本 方法可於試管内使用，如作為選擇可表現mGluR1之細胞 的檢驗法，並因此可作為一選擇可用於治療或預防下列症 狀之化合物的檢驗法的一部分··疼痛、、成瘾症、巴金 森氏病、帕金森症、焦慮、癲癎、中風、發作、搔癢症、 精神病、認知障礙、記憶短缺、限制性腦功能、亨丁頓氏 舞蹈症、ALS、癡呆、視網膜病變、肌肉痙攣、偏頭痛、 區吐異動症或抑鬱。本方法亦可藉由以有效量之靖基（ 氰基）乙烯^井化合物接觸動物細胞以可有助於抑制動物（ 如人類）活體内細胞之mGluR1功能。於一具體實施例中， 本=法可有助於治療或預防需要之動物的疼痛。於另一具 體κ知例中’本方法可有助於治療或預防需要之動物的讥 另一具體實施例中，本方法可有助於治療或預防需要 之動物的成瘾症。於另一具體實施例中，本方法可有助於 治療或預防需要之動物的巴金森氏病。於另-具體者於例 中，本方法可有助於治療或 e 1 於里一目触— 々而要之動物的帕金森症。 無另一 m财，本方法可有詩治療或 動物的焦慮。於另—具體實 、要 或預防兩I夕龢仏 本方法可有助於治療 次預防而要之動物的瘤癇。於另—具體實 可有助於治療或預防需要之動物的中風。於另 例中，本方法可有助於治療m 另一具體實施例中 “要之動物的發作。於 本方法可有助於治療 物的搔癢症。於另方高要之動 乃具體貫施例中，本方法开士 或預防需要之動物的精神 助於治療 另具體實施例中，本方 98733.doc -199- 200536835 法可有助於治療或預防需要之動物 體實施例中，本方法可有助於治療或預M。於另-具 憶短缺。於另一具體實施例中，本方法= 物的記 =之動物的腦功能受限。於另-具體實施: 另可2於治療或預防需要之動物的亨丁頓氏舞蹈症 :一具體實施例中，本方法可有助於治療或預防需要之動 物的ALS。於另一具體實施例中， τ 伞万法可有助於治療岑 預防需要之動物的癡呆。於另一具體實施例中本方法可 有助於治療或預防需要之動物的視網膜病變。於另一具體 實施例中，本方法可有助於治療或預㈣要之動物的肌肉 痙攣。於另-具體實施例中，本方法可有助於治療或預防 需要之動物的偏頭痛。於另一具體實施例中，本方法可有 助於治療或預防需要之動物的嘔吐。於另一具體實施例中 ，該方法可用於治療或預防需治療之動物的異動症。於另 一具體實施例中，本方法可有助於治療或預防需要之動物 的抑鬱症。 可表現mGluRl之細胞實例包含（但不限於）小腦柏金氏 (Purkinje)神經元細胞、柏金氏細胞體（點狀）、小腦脊部之 小腦細胞、嗅球嗅小體之神經元及嗜中性球細胞、大腦皮 質表層細胞、海馬迴細胞、丘腦細胞、上丘細胞及三叉神 經核細胞。檢驗可表現MGluRl之細胞的方法於本技藝中 為人所熟知。 治療性/預防性投藥及本發明組合物 98733.doc -200 - 200536835 由於其活性，石肖基（氰基）乙烯喊β井化合物可有利地用於 署夫醫及人類醫學。如上所述，硝基（氰基）乙烯喊畊化合物 可用於治療或預防需要之動物的病況。 當對動物投藥時，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可為包括 醫藥可接受載劑之組合物中的一種成分。包括硝基（氰基） 乙烯哌畊化合物之本組合物可口服投藥。本發明之硝基（ 氰基）乙烯哌畊化合物亦可以任何便利的途徑投藥，如藉 由輸注或快速注射，藉由經上皮或黏膜皮膚内裡（如口腔 、直腸及小腸黏膜等）吸收且可與另一種具治療活性藥劑 同技藥。投藥可為全身或局部投藥。已知之不同遞送系 、”充如包埋（encapsulation)於脂質體中、微粒、微膠囊、 膠囊等，且其可用於投予硝基（氰基）乙烯哌畊化合物。 投藥方法包含（但不限於）皮内注射、肌肉注射、腹腔内 /主射、靜脈注射、皮下注射、鼻内投藥、硬膜上投藥、口 服技樂、舌下投藥、大腦内投藥、陰道内投藥、經皮投藥 、直腸投藥、藉吸入投藥或局部用藥，特定言之為對耳朵 、鼻部、眼睛或皮膚用藥。投藥方式可交由醫生判斷。於 P刀貝例中，投藥可導致硝基（氰基）乙烯派畊化合物釋 出至血流中。 :特定具體實施例中，f局部投予絲（氰基）乙稀旅啡 2合物。為達此目的可藉由如（但並非僅限用）於手術時局 P /瞿/主局部應用（如手術後與創傷外敷材料共用）、藉由 /主射'糟由導管、藉由拴劑或灌腸劑或藉由植入物，該植 98733.doc 200536835 入物可為透氣性、非透氣性或凝膠狀材質，包含膜狀物， 如石夕橡膠（sialastic)膜或纖維。 於某些具體實施例中，需要將硝基（.氰基）乙烯哌畊化合 物藉由任何適當途徑導入中樞神經系統或胃腸道，其包含 腦室内注射、腦脊髓膜内注射及硬膜上注射及灌腸劑。腦 室内注射可借助於一腦室内導管，如連接至儲存器（如腦 室儲存器（Ommaya reservoir))上者。 亦可應用肺部投藥，如藉由使用吸入器或喷霧器，及含 氣溶霧化劑之調配物，或經由存於氟碳或合成之肺部表面 活性劑之灌注物。於某些具體實施例中，硝基（氰基）乙烯 哌畊化合物可與傳統的黏合劑及賦形劑（如三酸甘油酯）調 配為栓劑。 於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可於 小囊中遞送，特定言之為脂質體（請見蘭格（Langer)， Science 249: 1527-1533(1990)及崔特（Treat)等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 3 17-327及 353-365 (1989) 〇 於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可於 控制釋放系統或持續釋放系統中遞送（請見如古德森 (Goodson)，Medical Applications of Controlled Release，如 前述，第2卷，115-138頁，（1984))。亦可使用由蘭格（Langer) ，Science 249 : 1527-1533 (1990)所討論過的其它控制釋放統 或持續釋放系統。於一具體實施例中，可使用一種唧筒（ 蘭格，Science 249 : 1527-1533(1990);赛夫頓（Sefton)， 98733.doc -202- 200536835 CRC Crit· Ref Biomed· Eng.14 : 201(1987);包可華 (Buchwald)等人，Surgery 88 : 507 (1980)及索德克（Saudek) 等人，N. Engl. J· Med· 321 : 574(1989))。於另一具體實 施例中，可使用聚合材料（請見Medical Applications of Controlled Release(蘭格及魏斯（Wise)編，1974) ; Controlled Drug Bioavailability ， Drug Product Design and Performance(斯莫倫（Smolen)及波爾（Ball)編，1984);蘭格 及裝派司（Peppas)，J· Macromol· Sci Rev. Macromol· Chem· 23 :61(1983);利維（Levy)等人，Science 228 : 190 (1985); 督爾靈（During)等人，Ann· Neurol 25 ·· 35 1(1989)及霍華德 (Howard)等人，J· Neurosurg· 71 : 105(1989))。於另一具 體實施例中，控制釋放-或持續釋放系統可置於近硝基（氰 基）乙烯峰畊化合物之標的處，如脊柱、腦或胃腸道，因 此僅需一小部分之全身性劑量即可。 於一具體實施例中，醫藥可接受載劑為賦形劑。此種醫 藥賦形劑可為液體，如水或油，包含石油、動物、植物或 合成來源之，如花生油、大豆油、礦油、芝麻油及類似物 。醫藥賦形劑可為食鹽水、阿拉伯樹膠，明膠、澱粉糊、 滑石粉、角質、膠狀石夕土、尿素及類似物。此外亦可應用 輔助劑、安定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。於一具體實 施例中，當對動物投藥時醫藥可接受賦形劑為無菌。當硕 基（氰基）乙烯哌畊化合物以靜脈注射投藥時，水為特別有 用之賦形劑。食鹽水溶液及水性葡萄糖與甘油溶液亦可應 用做為液態賦形劑，特定言之為注射用溶液。適當醫藥賦 98733.doc -203 - 200536835 形劑亦包含澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米 、麵粉、白堊粉、矽膠、硬脂酸鈉、單甘酯、滑石、氣化 鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及類似物。若有 需要’本發明組合物亦可包含少量濕潤劑或乳化劑或pH緩 衝劑。 本發明組合物可採用溶液、懸浮液、乳狀液、錠劑、藥 丸、顆粒、膠囊、膠囊包含液體、粉劑、持續釋放調配 物彳王θ丨乳劑、氣溶膝、贺霧、懸浮液或任何其它適於 使用之型式。於一具體實施例中，本組合物係為膠囊型式 (請見如美國專利號5,698,155)。其它適當醫藥賦形劑實例 見述於Remington、Pharmaceutical Sciences 1447_1676(阿 方索 R·建納維（Alfonso r Gennaro)編，第 19版 1995)，以 引用的方式併入本文中。 於一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可按照 例行步驟調配為適於對人類口服投藥之組合物。供口服遞 运之組合物可為片冑、錠劑、水性或油性懸浮液、粉劑、 乳劑、膠囊、糖漿韻劑等型^如，口服投藥之組合物 可包含-或多種藥齊卜如香化劑(如果糖、阿斯巴甜 (aSp_me)或糖精）、調味劑（如薄荷、冬青油或楼桃卜著 色劑及防腐劑以提供較美味的醫藥製備物。此外，當组合 物為片劑或藥丸型式時’該組合物可加上塗層以延緩崩： 及胃腸吸收道’從而純長的期間内提供持續作用。以選 擇性可渗透膜圍繞一渗透活性驅動(_〇ticaiiy “Μ)化合物亦適於作為口服投藥組合物。於後者這類 98733.doc 200536835 平$而言，驅動化合物可吸入膠囊四週源自環境中的、夜體 ’膨脹後可由縫隙中排出藥劑或藥劑組合物。這些遞送平 臺可提供實質上為零級（zero order)藥量遞送曲線，恰與立 即釋放調配物之尖釘狀（spiked)曲線相反。可使用之延昉 物質如單甘酯或硬脂酸甘油。口服組合物可包含標準賦开= 劑如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉鹽、纖維素 及碳酸鎂。於一具體實施例中，賦形劑為醫藥級。 於另一具體實施例中，硝基（氰基）乙烯哌，井化合物可調 配供靜脈注射投藥。典型地，可供靜脈注射投藥之組合物 包括無菌等張水性緩衝液。當需要時，該組合物亦可包含 增溶劑。供靜脈注射投藥之組合物可視需要包含局部麻醉 劑（如利都卡因（lignocaine))以減輕注射部位之疼痛。通常 ，其成份係分別或混合於單位劑型中提供，如為置於密封 谷裔中之冷凍乾燥粉劑或無水濃縮物，容器可如標示活性 剤用里之女親或藥囊。當硝基（氰基）乙烯喊p井化合物藉輸 注投藥時，其可以如包含無菌醫藥級用水或食鹽水之輸注 瓶调配。當硝基（氰基）乙烯喊畊化合物以注射投藥時，可 提供注射用之無菌水安親或食鹽水以便於投藥前混合成份。 硝基（氰基）乙烯哌畊化合物可以控制釋放或持續释放方 式或藉熟諳此藝者所熟知之遞送裝置投藥。實例包含（但 不限於）見述於美國專利號：3,845,77〇、3,916,899、3,536,8〇9 、3,598，123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591，767、 5，120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566者，其 各以引用方式併入本文中。此類劑型可用以提供控制釋放 98733.doc •205 - 200536835 或持續釋放—或多個活性成分，其可使用如㈣基甲基纖 素八匕來合物基質、凝膠、可穿透膜、滲透系統、多 2塗料、：♦、脂質體、微球體⑽—eres)或其混合物 以產生所需之不同比例的釋放曲線。熟諳此藝者所熟知之 適當控制釋放或持續釋放調配物（包含在此所述者）可容易 地依所使用本發明活性成分而加以選擇。因此，本發明包 3適於D服&藥之單_劑型’如（但不限於）適於控制釋放 或持續釋放之片劑、膠囊、膠囊錠及膜衣錠。 s工制釋放或持續釋放之醫藥組合物所具有的共同目標為 提仏比其非控制釋放或非持續釋放組合物更佳的藥物療效 。^具體實施例中，控制釋放或持續釋放組合物包括可 :取短時間内以最少量之硝基(氰基)乙烯哌畊化合物治療 或預防病況。控制釋放或持續釋放組合物優點包含延長藥 物活1± $ J服藥頻率並增加病患服藥順應性。此外，控 2釋放或持績釋放組合物可有利地影響作用開始的時間或 八匕特性’如血中硝基(氰基)乙烯哌畊化合物濃度，並因 此減少有害副作用的產生。 控制釋放或持續釋放組合物最初可釋出能立即產生所需 療效或預防效果之用量的硝基（氰基）乙烯喊呼化合物，再 2步地持續釋出更多量的硝基（氰基）乙烯哌畊化合物以長 時期維持療效或預防效果之濃度。為使體内蛾基（氛基）乙 埽㈣化合物維持固定濃度，蹲基（氰基）乙烯略啡化合物 可以肖b取代被身體代謝及排泄之硝基（氰基）乙烯哌啡化合 物3里的速率由劑量型式釋出。控制釋放-或持續釋放活 98733.doc 200536835 性成分可為各種不同情況所影響，包含（但不限於）pH變化 、溫度改變、酵素濃度或有效性、水濃度或有效性或其它 生理病況或化合物。 可有效治療或預防病況之硝基（氰基）乙烯哌畊化合物用 S可藉標準臨床技術測定。另外，試管内或活體内分析可 視而要用於幫助鑑別最佳劑量範圍。所應用之準確劑量亦 取決於投藥途徑及病況嚴重性，其可依臨床醫師之判斷及 /或各動物之情況而決定。然而，適當之有效劑量範圍由 約0.01 mg/kg體重至約2500 mg/kg體重，雖則其可典型為 約100 mg/kg體重或以下。於一具體實施例中，有效劑量 範圍由約0.01 mg/kg體重至約1〇〇 mg/kg體重之硝基（氰基） 乙烯喊畊化合物，於另一具體實施例中，約〇 〇2 mg/kg體 重至約50 mg/kg體重，而於另一具體實施例中，約〇.〇25 mg/kg體重至約20 mg/kg體重。於一具體實施例中，有效 劑量係約每24小時投藥直到病況減輕。於另一具體實施例 中’約每12小時投予有效劑量直到病況減輕。於另一具體 實施例中’約每8小時投予有效劑量直到病況減輕。於另 一具體實施例中，約每6小時投予有效劑量直到病況減輕 。於另一具體實施例中，約每4小時投予有效劑量直到病 況減輕。在此所指之有效劑量意指投予的總量；即，若投 予多於一種硝基（氰基）乙烯哌畊化合物，有效劑量則相當 於所投予的總量。 當可表現VR1、mGluR5或mGluRl之細胞於試管内與硝 基（氰基）乙烯哌畊化合物接觸時，可有效抑制細胞VR1、 98733.doc -207- 200536835 mGluR5或mGluRl受體功能用量範圍典型地由約〇〇1叩/l 至約5 mg/L，於一具體實施例中，由約〇 〇1 yg/L至約2.5 mg/L ’於另一具體實施例中，由約〇.〇1 pg/L至約0.5 mg/L ’且於另一具體實施例中，由約〇 叩/乙至約〇·25 mg/L 之醫藥可接受載體或賦形劑的溶液或懸浮液。於一具體實 施例中’包括硝基（氰基）乙烯哌畊化合物之溶液或懸浮液 體積可由約〇·〇1 pL至約1 mL。於另一具體實施例中，溶 液或懸浮液體積約200 pL。 當可表現VR1、mGluR5或mGluRl之細胞於活體内與硝 基（氰基）乙烯哌呼化合物接觸時，可有效抑制細胞受體功 能之用量典型地由約0.01 mg/kg體重至約2500 mg/kg體重 ，雖然其範圍典型地為約100 mg/kg體重或以下。於一具 體實施例中，有效劑量由約〇·〇1 mg/kg體重至約1〇〇 mg/kg 體重之石肖基（氰基）乙稀喊_化合物，於另一具體實施例中 ，約0·02 mg/kg體重至約50 mg/kg體重，而於另一具體實 施例中，約0.025 mg/kg體重至約20 mg/kg體重。於一具體 實施例中，有效劑量為約每24 h投予。於另一具體實施例 中，有效劑量為約每12 h投予。於另一具體實施例中，有 效劑量為約每8 h投予。於另一具體實施例中，有效劑量 有效劑量為約每6 h投予。於另一具體實施例中，有效劑 量為約每4 h投予。 在用於人類前，硝基（氰基）乙浠哌畊化合物可於試管内 或活體内進行分析所需之治療或預防活性。動物模式系統 可用於顯示其安全性及效力。 98733.doc -208- 200536835 可供治療或預防需要動物之病況的本發明方法可進一步 包括對已接受硝基（氰基）乙烯哌啡化合物之動物投予另一 種治療劑。於一具體實施例中，其它治療劑係以有效量投 藥。 可於能表現VR1之細胞中抑制VR1功能之本發明方法可 進一步包括將細胞與有效量之另一治療劑接觸。 於可表現mGluR5細胞中抑制111(}111115功能之本發明方法 可進一步包括將細胞與有效量之另一治療劑接觸。 於可表現mGluRl細胞中抑制mGluR1功能之本發明方法 可進一步包括將細胞與有效量之另一治療劑接觸。 f它治療劑之有效量為熟諳此藝者所熟知。然而，熟諳 此藝^蚊其它H狀最佳有效量範圍。於-本發明 -^例中，當對動物投予另一種治療劑時，硝基（氰 基）乙烯哌畊化合物之最小有效劑量低於當未投予另一種 治療劑時的最小有效劑量。於本具體實施例中，在不受理 論束缚的前提下，咸信硝基(氰基)乙烯㈣化合物盥另一 種進行協同作用以治療或預防病況。 南/、匕/〇療劑可為（但不限於）鴉片類興奮劑、非-鴉片止痛 d非類固醇消炎劑、抗偏頭痛藥物、c〇x_n抑制 Λ β，臣又 r 厶 片 t -月上腺素性阻斷劑、抗痙攣劑、抗抑鬱 通道阻斷劑、> 广十， ^ 抗癌劑、供治療或預防Uj之藥劑、可户 預防潰瘍之藥劑、可治療或預防IBD之藥劑、可治療'二 防IBS之銥南丨 ，口嚴或預 及帕金森二、可治療成瘾症之藥劑、可治療巴金森氏病 樂劑症 '可治療焦慮之藥劑、可治療癲癎之藥 98733.doc 200536835 劑、可治療中風之藥劑、可治療發作之藥劑、可治療搔癢 症之藥劑、可之藥劑治療精神病、可治療亨丁頓氏舞蹈症 之藥劑、可治療ALS之藥劑、可治療認知障礙之藥劑、可 治療偏頭痛之藥劑、可治療嘔吐之藥劑、供治療異動症之 藥劑或供治療抑營之藥劑及其混合物。
可用之鴉片激動劑實例包含（但不限於）阿芬他尼 (alfentanil)、烯丙普魯汀（allylprodine)、阿法普魯汀 (alphaprodine)、安尼勒立汀（anileridine)、苯甲基嗎啡、 培集屈密特（bezitramide)、丁基原啡因（buprenorphine)、 美妥芬諾（butorphanol)、克羅尼他淨（clonitazene)、可待因 、二氫去氧嗎啡（desomorphine)、右旋嗎拉密特（dextromoramide) 、地佐辛（dezocine)、狄安普魯密特（diampromide)、狄安 莫風（diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、狄門諸沙 (dimenoxadol)、狄美菲坦諾（dimepheptanol)、二甲胺二隹吩 丁烯（dimethylthiambutene)、嗎福口 林二苯 丁酸乙 ί旨（dioxaphetyl butyrate)、狄匹潘濃（dipipanone)、依他佐辛（eptazocine)、依索 庚嗪（ethoheptazine)、曱乙胺二吩丁烯（ethylmethylthiambutene)、 乙基嗎啡、愛托尼他淨（etonitazene)、吩坦尼（fentanyl)、 海洛因（heroin)、二氫可待因酮（hydrocodone)、二氫嗎啡 酮（hydromorphone)、經基配西汀（hydroxypethidine)、異美 沙冬（isomethadone)、盼派丙 _ (ketobemidone)、左旋嗎沉、 左旋吩納西嗎沉（levophenacylmorphan)、洛芬太尼（lofentanil) 、σ辰替唆（meperidine)、美普他盼（meptazinol)、美他嗤新 (metazocine)、美沙酮、美托邦（metopon)、嗎啡、密羅°非因 98733.doc -210- 200536835 (myrophine)、納布芬（nalbuphine)、那碎因（narceine)、於驗 酸嗎啡（nicomorphine)、左旋原嗎沉（norlevorphanol)、原美 沙冬（normethadone)、納洛芬（nalorphine)、原嗎啡、原匹 潘濃（norpipanone)、鴉片（opium)、羥氫可待因酮、羥二氫 嗎啡酮、阿片全驗（papaveretum)、潘他嗤新（pentazocine) 、芬那多松（phenadoxone)、吩諾嗎丨凡（phenomorphan)、吩那 唾新（phenazocine)、吩諾配立汀（phenoperidine)、匹密諾汀 (piminodine)、匹立屈密特（piritramide)、普魯亥他淨（proheptazine) 、屈美配立汀（promedol)、普魯配立汀（properidine)、普魯匹 蘭（propiram)、普帕西芬（propoxyphene)、蘇芬坦尼（sufentanil) 、痛立定（tilidine)、特拉嗎竇（tramadol)及其醫藥可接受鹽 類與其混合物。 於某些具體實施例中，鴉片激動劑係選自可待因、二氫 嗎啡酮、二氫可待因酮、羥氫可待因酮、二氫可待因、二 氫嗎啡、嗎啡、特拉嗎竇、羥二氫嗎啡酮、其醫藥可接受 鹽類與其混合物。 可用非鴉片止痛劑實例包含非-類固醇消炎劑，如阿斯 匹靈、依普芬、雙氣芬酸（diclofenac)、萘普生、苯嗔洛芬 (benoxaprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、非諾洛芬（fenoprofen) 、氟布芬（flubufen)、酮洛芬（ketoprofen)、引朵洛芬 (indoprofen)、派若芬（pir〇profen)、卡洛芬（carpr〇fen)、奥 沙普嗪（oxaprozin)、普莫若芬（pramoprofen)、莫洛普芬 (muroprofen)、三奥沙洛芬（tH〇xaprofen)、舒洛芬 (suprofen)、胺洛芬（aminoprofen)、泰普罪酸（tiaprofenic acid) 98733.doc -211 - 200536835
、氟洛芬（fluprofen)、布氣酸（bucloxic acid)、口?丨 σ朵美辛 (indomethacin)、舒林酸（sulindac)、托美汀（tolmetin)、佐 美酸（zomepirac)、硫平酸（tiopinac)、齊多美辛（zidometacin) 、阿西美辛（acemetacin)、芬替酸（fentiazac)、環氯莽酸 (clidanac)、奥西潘那（oxpinac)、甲芬那酸（mefenamic acid)、 甲氯芬那酸（meclofenamic acid)、I 芬那酸（Hufenamic acid)、尼氟酸（niflumic acid)、托芬那酸（tolfenamic acid) 、二氟尼柳（diflurisal)、氟苯柳（flufenisal)、卩比羅昔康 (piroxicam)、舒多昔康（sudoxicam)、伊索昔康（isoxicam) 及其醫藥可接受鹽類與其混合物。其它適當非鴉片類止痛 劑包含下列各物（非限制性的）：化學類型止痛劑、解熱劑 、非類固醇消炎劑：水揚酸衍生物（包含阿斯匹靈、水揚 酸納、三水楊酸膽驗鎮、雙水楊i旨（salsalate)、二氟尼柳 (diflunisal)、雙水揚酸酯（salicylsalicylic acid)、柳酸磺胺卩比σ定及 奥沙拉唤（olsalazin));對-胺基苯紛（para-aminophennol)衍生 物（包含乙醯胺基紛（acetaminophen)及非那西汀 (phenacetin));⑼口朵(indole)及雖醋酸(indene acetic acids)( 包含4丨σ朵美辛、舒林酸（sulindac)及依託度酸（etodolac)); 雜芳基醋酸（包含托美汀（tolmetin)、雙氯芬酸（diclofenac) 及 g同 σ各酸（ketorolac));胺茴酸（anthranilic acids)(芬那酸類 (fenamates))(包含甲芬那酸（mefenamic acid)及甲氯芬那酸 (meclofenamic acid));稀醇酸（enolic acids)(包含（奥克西 康（oxicams)(p比羅昔康（piroxicam))、替諾昔康（tenoxicam)) 及叶I：峻烧二酮（pyrazolidinediones)(保泰松（phenylbutazone) 98733.doc -212- 200536835 、氧芬他唆（oxyphenthartazone))及烧 _ 類（Alkanones)(包含萘 丁美酮（nabumetone))。NSAIDs更詳細的敘述請見保羅（Paul) A. Insel ，Analgesic-Antipyre tic and Anti-inflammatory
Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout ^ 見 於古德曼和吉爾曼之The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(派瑞（Peiry)B·莫林霍夫（Molinhoff)及 雷蒙（Raymond)W·魯丹（Ruddon)編，第9版1996)及格藍 (Glen) RJ莫森（Hanson)，Analgesic，Antipyretic and Anti-inflammatory Drugs in Remington : The Science and Practice of Pharmacy，第二 卷 1196-1221(A.R·金那若德（Gennaro)編 19 版 1995)，其全文 内容係以引用的方式併入本文中。 可用之Cox-II抑制劑及5-脂氧合酶（lipoxygenase)抑制劑 實例以及其混合物見述於美國專利號6，136,839中，其係以 全文引用的方式併入本文中。可用之Cox-II抑制劑實例包 含（但不限於）羅非考昔（rofecoxib)及希樂標（celecoxib)。 可用之抑制偏頭痛藥劑的實例包含（但不限於）阿吡必利 · (alpiropride)、漠隱亭、雙氫麥角胺（dihydroergotamine)、 多拉司瓊（dolasetron)、麥角柯寧驗（ergocornine)、麥角異 柯寧（ergocominine)、麥角隱亭（ergocryptine)、麥角新驗 (ergonovine)、麥角（ergot)、麥角胺（ergotamine)、氟美稀顏1 醋酸酉旨（flumedroxone acetate)、二甲替嗪（fonazine)、酮色 林（ketanserin)、麥角乙脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲麥 角新驗、美西麥角（methysergide)、美托洛爾（metoprolol)、那 拉曲坦（naratriptan)、奥昔托隆（oxetorone)、笨遠口定 98733.doc -213- 200536835 (pizotyline)、普萘洛爾（propranolol)、利羅環酮（risperidone) 、利扎曲普坦（rizatriptan)、舒馬曲坦（sumatriptan)、口塞嗎 洛爾（timolol)、曲唾 _ (trazodone)、佐米曲普坦（zolmitriptan) 及其混合物。
其它治療劑可為止吐劑。可用之止吐劑實例包含（但不 限於）甲氧氣普胺（metoclopromide)、多潘立朗1 (domperidone)、 丙氯拉嗪（prochlorperazine)、異丙嗪（promethazine)、氣丙 嗔（chlorpromazine)、曲美苄胺（trimethobenzamide)、昂丹司瓊 (ondansetron)、格拉司瓊（granisetron)、經嗪（hydroxyzine)
、乙醯亮胺酸單乙醇胺（acetylleucine monoethanolamine) 、阿立必利（alizapride)、阿扎司凌（azasetron)、苯口奎胺 (benzquinamide)、胺醇醋茶鹼(bietanautine)、溴必利（bromopride) 、布克立嗅（buclizine)、氯喊茴胺（clebopride)、賽克立嗅 (cyclizine)、茶苯海明（dimenhydrinate)、地芬尼多（diphenidol)、 多拉司瓊、美克洛唤（meclizine)、美沙拉妥（methallatal)、 美托略丙嗪（metopimazine)、那密濃（nabilone)、奥西泊迪 (oxypemdyl)、匹喊馬嗅（pipamazine)、東莨菪驗（scopolamine) 、舒必利（sulpiride)、四氫大麻紛（tetrahydrocannabinol)、 硫乙拉嗪（thiethylperazine)、硫丙拉嗪（thioproperazine)、 托烧司緩（tropisetron)及其混合物。 可用之β-腎上腺素阻斷劑實例包含（但不限於）醋丁洛爾 (acebutolol)、Ρ可普洛爾（alprenolol)、胺石黃洛爾（amosulalol)、 阿羅洛爾（arotinolol)、阿替洛爾（atenolol)、苯 p夫洛爾（beflmolol)、 倍他洛爾（betaxolol)、貝凡洛爾（bevantolol)、披索洛爾 98733.doc -214- 200536835 (bisoprolol)、波引洛爾（bopindolol)、布庫洛爾（bucumolol) 、布非洛爾（bufetolol)、丁 p夫洛爾（buforalol)、布尼洛爾 (bunitrolol)、布拉洛爾（bupranolol)、鹽酸布替君（butidrine
hydrochloride)、丁 非洛爾（butofllolol)、卡拉洛爾（carazolol) 、卡替洛爾（carteolol)、卡維地洛（carvedilol)、塞利洛爾 (celiprolol)、塞他洛爾（cetamolol)、氣拉洛爾（cloranolol) 、地來洛爾（dilevalol)、依泮洛爾（epanolol)、艾司洛爾 (esmolol)、茚諾洛爾（indenolol)、拉貝洛爾（labetalol)、左布 諾洛爾（levobunolol)、甲K丨洛爾（mepindolol)、美替洛爾 (metipranolol)、美托洛爾（metoprolol)、莫普洛爾（moprolol) 、納多絡爾（nadolol)、莕肟洛爾（nadoxolol)、奈必洛爾 (nebivalol)、石肖苯洛爾（nifenalol)、尼普洛爾（nipradilol)、氧 烯洛爾（oxprenolol)、喷布洛爾（penbutolol)、4丨σ朵洛爾 (pindolol)、普拉洛爾（practolol)、丙莕洛爾（pronethalol)、 普萘洛爾、索他洛爾（sotalol)、索莫羅（sulfmalol)、他林洛 爾（talinolol)、特他洛爾（tertatolol)、替利洛爾（tilisolol)、 塞嗎洛爾（timolol)、托利洛爾（toliprolol)及希苯洛爾 (xibenolol) 〇 可用之抗痙攣藥物實例包含（但不限於）乙醯苯丁脲 (acetylpheneturide)、艾伯妥因（albutoin)、阿洛雙酮（aloxidone)、 胺魯米特（aminoglutethimide)、4-胺基-3-經丁酸、苯乳胺 (atrolactamide)、貝克拉胺（beclamide)、布拉胺 S旨（buramate)、 溴化4弓、卡馬西平、桂溴胺（cinromide)、氯美p塞吐（clomethiazole) 、氣确西泮（clonazepam)、癸氧醯胺（decimemide)、地沙雙酮 98733.doc •215- 200536835 (diethadione)、二甲雙酮（dimethadione)、去氧苯妥英（doxenitroin) 、依特比妥（eterobarb)、依沙雙酮（ethadione)、乙琥胺、 乙苯妥英（ethotoin)、非爾胺酯、氟苯乙砜（fluoresone)、加巴 噴丁、5-羥色胺酸、拉莫三嗅（lamotrigine)、溴化鎂、硫 酸鎂、美芬妥英（mephenytoin)、甲基苯巴比妥（mephobarbital)、 美沙比妥（metharbital)、美替妥英（methetoin)、甲琥胺 (methsuximide)、5 -甲基- 5-(3 -菲基）-乙内酿月尿（S-methyU-O-phenanthryU-hydantoin)) 、 3-甲基-5-苯基乙 内醯脲 、那 可比妥（narcobarbital)、石肖甲西泮（nimetazepam)、石肖西泮 (nitrazepam)、奥卡西平（oxcarbazepine)、甲乙雙酮（paramethadione) 、苯乙醯脲（phenacemide)、苯二乙巴比妥（phenetharbital)、 苯丁醯脲（pheneturide)、苯巴比妥、苯琥胺（phensuximide)、苯 曱巴比妥（phenylmethylbarbituric acid)、苯妥英、苯塞妥英鈉 (phethenylate sodium)、溴化鉀、前加巴林（pregabaline)、 撲米酮、氟柳雙胺（progabide)、溴化鈉、茄（solanum)、溴 化銘、琥氯非尼（suclofenide)、舒塞嗪（sulthiame)、替群妥英 (tetrantoin)、塞加賓（tiagabine)、托吡酯（topiramate)、三甲 雙酮、丙戊酸、丙戊醯胺（valpromide)、胺己烯酸（vigabatrin)及 嗤尼沙胺（zonisamide)。 可用之抗抑鬱劑實例包含（但不限於）苯奈達林（binedaline) 、卡羅沙酮（caroxazone)、西酉太普蘭（citalopram)、（S)-西酉 太普蘭、二甲沙生（dimethazan)、芬咖明（fencamine)、雖達品 (indalpine)、鹽酸雜洛嗔（indeloxazine hydrocholoride)、奈福 泮（nefopam)、諾米芬辛（nomifensine)、羥色胺酸（oxitriptan)、奥 98733.doc -216- 200536835
嘗喊汀（oxypertine)、帕羅西汀（paroxetine)、舍曲林、硫 西新（thiazesim)、曲唾晒、苯莫辛（benmoxine)、異丙氯月 井（iproclozide)、異丙煙月井（iproniazid)、異卡波月井（isocarboxazid) 、尼亞拉胺（nialamide)、奥他莫辛（octamoxin)、苯乙月井 (phenelzine)、可替寧（cotinine)、勞利普令（rolicyprine)、洛 利普南（rolipram)、馬普替林（maprotiline)、美曲引朵 (metralindole)、米安色林（mianserin)、米氮平（mirtazepine)、阿 地嗤舍（adinazolam)、阿米替林、氧阿米替林（amitriptylinoxide) 、阿莫沙平（amoxapine)、布替林（butriptyline)、氯米帕明 (clomipramine)、地美替林（demexiptiline)、地昔帕明（desipramine) 、二苯西平（dibenzepin)、二甲他林（dimetacrine)、度硫平 (dothiepin)、多塞平（doxepin)、氟西嗪（fluacizine)、米帕明 (imipramine)、米帕明 N-氧化物（imipramine N-oxide)、伊 普Hi哚（iprindole)、洛非帕明（lofepramine)、美利曲辛 (melitracen)、美他帕明（metapramine)、去甲替林（nortriptyline) 、諾昔替林（noxiptilin)、奥匹喊醇（opipramol)、 苯嘧啶 (pizotyline)、苯吡西平（propizepine)、普羅替林（protriptyline)、 奎紐帕明（quinupramine)、嘧奈普汀（tianeptine)、曲米帕 明（trimipramine)、阿屈非尼(adrafinil)、貝那替嗪(benactyzine)、 安非他酮（bupropion)、布他西丁（butacetin)、地奥沙屈 (dioxadrol)、度洛西汀（duloxetine)、依託喊酮（etoperidone) 、非巴胺酯（febarbamate)、非莫西汀（femoxetine)、芬戊二醇 (fenpentadiol)、氟西汀、氟伏沙明（fluvoxamine)、血叫、啉 (hematoporphyrin)、金絲桃素（hypericin)、左法哌酯（lev〇phacetoperane) 98733.doc -217- 200536835
、美地沙明（medifoxamine)、米那普侖（milnacipran)、米納普 林(minaprine)、嗎氯貝胺（moclobemide)、奈法 σ坐酉同（nefazodone) 、奥沙就生（oxaflozane)、ρ比貝获林（piberaline)、普羅林坦 (prolintane)、？比琥胺 ί旨（pyrisuccideanol)、利坦色林(ritanserin)、 羅克引朵（roxindole)、氯化撕（rubidium chloride)、舒必利 、坦度螺酮（tandospirone)、托扎口 林 _ (thozalinone)、托 芬那辛（tofenacin)、托洛沙酮（toloxatone)、反苯環丙胺 (tranylcypromine)、L-色胺酸、文拉法辛（venlafaxine)、維 絡沙嗪（viloxazine)及齊美定（zimeldine)。 可用之Ca2+-通道阻斷劑實例包含（但不限於）苄普地爾
(bepridil)、克倫硫卓（clentiazem)、地爾硫卓（diltiazem)、 芬地林（fendiline)、戈洛帕米（gallopamil)、米貝狂地爾 (mibefradil)、普尼拉明（prenylamine)、司莫地爾（semotiadil) 、特羅地林（terodiline)、維拉帕米（verapamil)、胺氯地平 (amlodipine)、阿雷地平（aranidipine)、巴尼地平（barnidipine) 、貝尼地平（benidipine)、西尼地平（cilnidipine)、依福地平 (efonidipine)、依高地平（elgodipine)、非洛地平（felodipine) 、伊拉地平（isradipine)、拉西地平（lacidipine)、樂卡地平 (lercanidipine)、馬尼地平（manidipine)、尼卡地平（nicardipine) 、石肖苯地平（nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)、尼君羊地平（nitrendipine)、 桂利唤（cinnarizine)、氣桂利嗅（flunarizine)、利都氟嗪 (lidoflazine)、洛梅利唤（lomerizine)、苄環烧（bencyclane) 98733.doc -218- 200536835 、依他苯酮（etafenone)、泛托法隆（fantofarone)及根克昔林 (perhexiline) 〇
可用之抗癌劑實例包含（但不限於）阿西維辛（acivicin)、 阿柔比星（aclarubicin)、鹽酸阿考達唾（acodazole hydrochloride) 、阿克羅寧（acronine)、阿多來新（adozelesin)、阿地白介 素（aldesleukin)、六甲蜜胺（altretamine)、安波黴素（ambomycin) 、阿美簏J昆(ametantrone acetate)、胺魯米特（aminoglutethimide)、安 口丫咬（amsacrine)、阿那曲唾（anastrozole)、氨茴黴素 (anthramycin)、天冬酸胺酶（asparaginase)、曲林菌素（asperlin) 、阿扎胞嘗（azacitidine)、阿札替派（azetepa)、阿佐黴素 (azotomycin)、巴馬司他（batimastat)、苯佐替派（benzodepa) 、比卡魯胺（bicalutamide)、鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)
、二甲磧酸雙奈法德（bisnaflde dimesylate)、比折來新 (bizelesin)、硫酸博萊黴素（bleomycin sulfate)、布 口奎那 鈉（brequinar sodium)、溴匹立明（bropirimine)、白消安 (busulfan)、放線菌素 C(cactinomycin)、卡普睪晒（calusterone)、 卡醋胺（caracemide)、卡貝替姆（carbetimer)、卡麵（carboplatin)、 卡莫司汀（carmustine)、鹽酸洋紅黴素（carubicin hydrochloride) 、卡折來新（carzelesin)、西地芬戈（cedefingol)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、西羅黴素（cirolemycin)、順氯胺翻（cisplatin) 、克拉屈濱（cladribine)、曱石黃酸克利奈特（crisnatol mesylate) 、環填酸胺（cyclophosphamide)、阿糖胞甞（cytarabine)、達卡 巴嗪（dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、鹽酸柔紅 徽素（daunorubicin hydrochloride)、地西他濱（decitabine)、 98733.doc •219- 200536835 右奥馬翻（dexormaplatin)、地扎月瓜寧（dezaguanine)、甲 石黃酸地札月瓜寧、地p丫 g昆（diaziquone)、多烯紫杉醇 (docetaxel)、啊黴素（doxorubicin)、鹽酸啊黴素、屈洛昔 芬（droloxifene)、檸檬酸屈洛昔芬（droloxifene citrate)、丙酸 屈他雄 _ (dromostanolone propionate)、達佐黴素（duazomycin)、 依達曲沙（edatrexate)、鹽酸依氟鳥胺酸（eflornithine hydrochloride)、依沙蘆星（elsamitrucin)、恩洛始（enloplatin)、恩 普胺i旨（enpromate)、依匹威唆（epipropidine)、鹽酸表柔比星 · (epirubicin hydrochloride)、厄布洛嗤（erbulozole)、鹽酸依索比 星（esorubicin hydrochloride)、雌莫司汀（estramustine)、雌
莫司、;丁填酸納、依他石肖唾（etanidazole)、依託泊苷(etoposide) 、石犇酸依託泊嘗、依託普林（etoprine)、鹽酸（fadrozole hydrochloride)、法札拉濱（fazarabine)、芬維 A胺（fenretinide)、 氮尿答（floxuridine)、填酸氟達拉濱（fludarabine phosphate)、 氣尿 ϋ密唆（fluorouracil)、氟西他濱（flurocitabine)、填口奎 _ (fosquidone)、福司曲星鈉（fostriecin sodium)、吉西他 濱（gemcitabine)、鹽酸吉西他濱、羥基尿素（hydroxyurea) 、鹽酸伊達比星、異環填醯胺（ifosfamide)、伊莫福新 (ilmofosine)、介白素II(interleukin II)(包含合成之介白素 II 或 rIL2)、干擾素a-2a(interferon a-2a)、干擾素a-2b、干 擾素α-ηΐ、干擾素α-η3、干擾素β-Ia、干擾素γ-Ib、異丙 始（iproplatin)、鹽酸伊利諾迪肯（irinotecan hydrochloride)、 醋酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)、來曲嗤（letrozole)、醋酸亮丙瑞林 (leuprolide acetate)、鹽酸利阿嗤（liarozole hydrochloride) 98733.doc -220- 200536835
、洛梅曲索納（lometrexol sodium)、洛莫司 >、丁（lomustine)、 鹽酸洛索慈酿（losoxantrone hydrochloride)、馬索洛盼 (masoprocol)、美登素（maytansine)、鹽酸氮芥（mechloreth胺 hydrochloride)、醋酸甲地孕 _(megestrol acetate)、酷酸甲烯 雌醇（melengestrol acetate)、美法命（melphalan)、美諾立爾 (menogaril)、魏嗓吟、甲胺嗓呤（methotrexate)、甲胺嗓吟 鈉、美托普林（metoprine)、美妥替喊（meturedepa)、米丁度胺 (mitindomide)、米托卡辛（mitocarcin)、米托克柔明 (mitocromin)、米托潔林（mitogillin)、米托馬星 (mitomalcin)、絲裂黴素（mitomycin)、米托司培（mitosper) 、米托坦（mitotane)、鹽酸米托慧I昆（mitoxantrone hydrochloride)、麥考紛酸（mycophenolic acid)、諾考達口坐 (nocodazole)、諾拉霉素（nogalamycin)、奥馬始 (ormaplatin)、奥昔舒侖（oxisuran)、紫杉醇（paclitaxel)、培 門冬酶（pegaspargase)、培利黴素（peliomycin)、奈莫司汀 (pentamustine)、硫酸培洛黴素（peplomycin sulfate)、培麟醯胺 (perfosfamide)、喊泊漠烧（pipobroman)、喊泊舒凡(piposulfan)、 鹽酸卩比羅惹S昆（piroxantrone hydrochloride)、普卡黴素 (plicamycin)、普洛梅坦（plomestane)、叫、吩姆納（porfimer sodium)、 泊非黴素（porHromycin)、 潑尼莫司汀 (prednimustine)、鹽酸丙卡巴月井（procarbazine hydrochloride)、口票 呤黴素（puromycin)、鹽酸嘌呤黴素、吡唑口夫喃菌素 (pyrazoflirin)、利波腺甘酸（riboprine)、羅谷亞胺（rogletimide) 、沙芬戈（safingol)、鹽酸沙芬戈、司莫司汀（semustine)、辛曲 98733.doc -221 - 200536835 嗔（simtrazene)、司氟沙特納（sparfosate sodium)、司帕黴素 (sparsomycin)、鹽酸鍺螺胺（spirogermanium hydrochloride)、螺 莫司汀（spiromustine)、螺麵（spiroplatin)、鏈黑黴素 (streptonigrin)、鏈佐星（streptozocin)、石黃氯苯脲（sulofenur)、 他利黴素（talisomycin)、太可格蘭鈉（tecogalan sodium)、 替加氟（tegafur)、鹽酸替洛惠酉昆（teloxantrone hydrochloride)、 替莫泊芬（temoporfin)、替尼泊答（teniposide)、替羅昔隆 (teroxirone)、睪内酷（testolactone)、硫咪嗓呤（thiamiprine)、 硫鳥嘌呤（thioguanine)、塞替派（thiotepa)、屬唾口夫口林 (tiazofurin)、替拉札明（tirapazamine)、檸檬酸托瑞米芬 (toremifene citrate)、醋酸曲托龍（trestolone acetate)、填 酸曲西立濱（triciribine phosphate)、三甲曲沙（trimetrexate)、 三曱曲沙葡糠駿酸酉旨（trimetrexate glucuronate)、曲普瑞林 (triptorelin)、鹽酸妥布氣嗅（tubulozole hydrochloride)、尿 嘴σ定氮芥（uracil mustard)、烏瑞替喊（uredepa)、伐普肽 (vapreotide)、維替泊芬（verteporfin)、硫酸長春花鹼 (vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼（vincristine sulfate)、 長春地辛（vindesine)、硫酸長春地辛、硫酸長春匹定 (vinepidine sulfate)、硫酸長春甘酯（vinglycinate sulfate)、 硫酸長春羅新（vinleurosine sulfate)、酒石酸長春瑞濱 (vinorelbine tartrate)、硫酸長春羅定（vinrosidine sulfate) 、硫酸長春利定（vinzolidine sulfate)、伏氣唾（vorozole)、 折尼始（zeniplatin)、淨司他丁（zinostatin)、鹽酸佐柔比星 (zorubicin hydrochloride) 〇 98733.doc •222- 200536835
其它抗癌藥物實例包含（但不限於）20-epi-l，25-二羥基維 生素D3(20-epi-l，25 dihydroxyvitamin D3)、5-乙炔尿喊 °定 (5-ethynyluracil)、阿比特龍（abiraterone)、阿西維辛、阿 西福因（acylfulvene)、阿迪潘諾（adecypenol)、阿多來新、 阿地白介素、ALL-TK拮抗劑、六甲蜜胺、胺莫司汀 (ambamustine)、阿米多斯（amidox)、氨構汀（amifostine)、 δ-胺基乙酸丙酸（aminolevulinic acid)、胺柔比星 (amrubicin)、叮安p丫变、阿那格雷（anagrelide)、阿那曲峻 、穿心蓮内酯（andrographolide)、血管新生抑制劑、拮抗 劑D、拮抗劑G、安他力克（antarelix)、抗背索形成蛋白 質-1、抗雄性素（antiandrogen)、前列腺癌（prostatic carcinoma) 、抗雌性素、抗腫瘤物質（antineoplaston)、反意寡核苷酸 (antisense oligonucleotides)、甘胺酸阿非迪黴素 (aphidicolin glycinate)、凋亡基因調節劑（apoptosis gene modulators)、）周亡調節劑（apoptosis regulators)、無嗓呤核 酸（apurinic acid)、ara-CDP-DL-PTBA、精胺酸去胺基酶、 阿索雷克林（asulacrine)、阿他美坦（atamestane)、阿莫司 汀（atrimustine)、艾辛他汀 1 (axinastatin 1)、艾辛他汀 2、 艾辛他汀3、阿扎司瓊、阿扎毒素（azatoxin)、重氮酷胺酸 (azatyrosine)、巴卡丁 III衍生物（baccatin III derivatives)、 巴蘭諾（balanol)、巴馬司他（batimastat)、BCR/ABL拮抗劑 、苯并雙氫葉吩（benzochlorins)、苯甲醯星形孢菌素 (benzoylstaurosporine)、β-内醯胺衍生物（betalactam derivatives)、β-艾利辛（beta-alethine)、貝他克拉黴素 98733.doc -223 - 200536835 B(betaclamycin B)、樺木酸（betulinic acid)、bFGF抑制劑 、比卡魯胺（bicalutamide)、比生群、雙氮環丙基精胺 (bisaziridinyl spermine)、雙奈法德（bisnafide)、拜斯崔亭 A(bistratene A)、比折來新、布雷富特（breflate)、溴匹立 明（bropirimine)、布度鈦（budotitane)、丁基高半胱胺酸亞
石風亞胺（buthionine sulfoximine)、卡泊三醇（calcipotriol)、 約構酸蛋白C(calphostin C)、喜樹鹼衍生物（camptothecin derivatives)、金絲雀痘 IL-2(canarypox IL-2)、節瘤達 (capecitabine)、竣酸胺胺基-三嗤（carboxamide-amino-triazole) 、 魏基 胺基咪 唾 （carboxyamidotriazole) 、 CaRest M3、CARN 700、軟骨衍生抑制劑（cartilage derived inhibitor)、卡折來新、酿蛋白激酶抑制劑（ICOS)、栗樹精 胺（castanospermine)、殺菌肽 B(cecropin B)、西曲瑞克 (cetrorelix)、氣林（chlorlns)、績醯胺氯p奎喔淋 (chloroquinoxaline sulfonamide)、西卡前列素（cicaprost)、 順-紫質（cis-porphyrin)、克拉利賓（cladribine)、氯米芬類 似物（clomifene analogues)、克黴唾（clotrimazole)、克里斯 黴素A (collismycin A)、克里斯黴素B、康普瑞汀A4 (combretastatin A4)、康普瑞汀類似物、康那哲寧（conagenin)、 克瑞貝西丁 816(crambescidin 816)、克理那妥（crisnatol)、 念珠藻環肽8(cryptophycin 8)、念珠藻環肽A衍生物、卡 瑞辛 A (curacin A)、環戊蒽自昆（cyclopentanthraquinones)、 環普雷特（cycloplatam)、赛普黴素（cypemycin)、阿糖胞替 (cytarabine ocfosfate)、細胞溶解因子（cytolytic factor)、細胞他汀 98733.doc -224- 200536835
(cytostatin)、達昔單抗（dacliximab)、地西他濱、脫氫膜海 鞘素 B (dehydrodidemnin B)、地洛瑞林（deslorelin)、地塞米松 (dexamethasone)、右異環填酸胺（dexifosfamide)、右雷佐生 (dexrazoxane)、右、維拉帕米（dexverapamil)、地〆f g昆（diaziquone) 、膜海鞘素B、迪多克斯（didox)、二乙基正精胺（diethyl norspermine)、二氫-5-氮雜胞苷(dihydro,5-azacytidine)、9_ 二氫紫杉醇（9-dihydrotaxol)、二崎黴素（dioxamycin)、二 苯基螺莫司汀、多烯紫杉醇（docetaxel)、二十二烷醇 (docosanol)、多拉司缓、去氧氟尿苦(doxifluridine)、屈洛 昔芬、屈大麻紛（dronabinol)、多卡黴素SA(duocarmycin SA)、依布石西（ebselen)、依考莫司ί丁（ecomustine)、依地福新 (edelfosine)、依決洛單抗（edrecolomab)、依氟鳥氨酸 (eflornithine)、檀香烯（elemene)、乙嘴替氟（emitefur)、表 柔比星、愛普列特（epristeride)、雌莫司汀類似物、雌激素 激動劑、雌激素拮抗劑、依他梢唆（etanidazole)、填酸依託泊 答、依西美坦（exemestane)、法倔嗤（fadrozole)、法扎拉濱、 芬維A胺（fenretinide)、非格司亭（filgrastim)、非那雄胺 (finasteride)、黃外匕芮多（flavopiridol)、富茲司汀 (flezelastine)、氟司特酮（fluasterone)、氣達拉濱（fludarabine) 、鹽酸氣丹諾星（fluorodaunorunicin hydrochloride)、福紛美克 (forfenimex)、福美斯坦（formestane)、福司曲星 (fostriecin)、福莫司汀（fotemustine)、德叫、ρ林此（gadolinium texaphyrin)、石肖酸鎵（gallium nitrate)、力口 洛他濱（galocitabine) 、加尼瑞克（ganirelix)、明膠酶抑制劑（gelatinase inhibitors) 98733.doc -225 - 200536835 、吉西他濱（gemcitabine)、穀胱答肽抑制劑、海普索芬 (hepsulfam)、荷芮固林（heregulin)、環己烧雙乙醯胺 (hexamethylene bisacetamide)、金絲幸兆素（hypericin)、伊 ij王 膦酸（ibandronic acid)、伊達比星（idarubicin)、艾多昔芬 (idoxifene)、伊決孟 _ (idramantone)、伊莫福新（ilmofosine) 、伊洛馬司他（ilomastat)、口米 σ坐并 口丫闺（imidazoacridones) 、啼 p奎莫特（imiquimod)、免疫興奮肽（immunostimulant peptides)、胰島素類生長因子-1受體抑制劑、干擾素 (interferon)激動劑、干擾素、介白素、鐵苄脈 (iobenguane)、蛾阿黴素（iododoxorubicin)、4-蕃薯寧 (4-ipomeanol)、伊羅普拉（iroplact)、伊索拉定（irsogladine) 、異苯加唾（isobengazole)、異同海康瑾 B (isohomohalicondrin B) 、伊他司壤（itasetron)、潔絲普拉金諾來德（jasplakinolide) 、卡哈拉利得F (kahalalide F)、三乙酸層狀素-N(lamellarin-N triacetate)、蘭瑞肽、萊那黴素（leinamycin)、來格司亭 (lenograstim)、硫酸香兹多醣（lentinan sulfate)、萊普托他汀 (leptolstatin)、來曲吐、白血病抑制因子、白血球α-干擾 素、亮丙瑞得（leuprolide)+雌激素+黃體素、亮丙瑞林 (leuprorelin)、左旋 17米峻（levamisole)、利阿嗤（liarozole)、 線狀多胺類似物、親油性雙酿肽、親油性翻化合物、利索 克林醢胺 7 (lissoclinamide 7)、洛始（lobaplatin)、月瓜乙 基鱗酸絲胺酸（lombricine)、洛梅曲索、氣尼達明 (lonidamine)、洛索慈S昆、洛伐他汀（lovastatin)、洛索立賓 (loxoribine)、勒托替康（lurtotecan)、德外淋錙（lutetium 98733.doc -226- 200536835
texaphyrin)、萊索菲林（lysofylline)、溶解肽（lytic peptides)、美坦新（maitansine)、馬諾司他汀 A(mannostatin A)、馬立馬司他（marimastat)、馬索洛紛（masoprocol)、美 斯平（maspin)、基質裂解素（matrilysin)抑制劑、基質金屬 蛋白酶抑制劑、美諸立爾（menogaril)、麥爾巴隆（merbarone) 、米特瑞林（meterelin)、甲硫胺酸酶（methioninase)、曱氧 氣普胺（metoclopramide)、MIF抑制劑、美服培酮（mifepristone)、 米特福辛（miltefosine)、米立司亭（mirimostim)、錯配之 (mismatched)雙股 RNA、米托月瓜腙（mitoguazone)、二溴衛 矛酵（mitolactol)、絲裂黴素類似物（mitomycin analogues)、 米托莕胺（mitonafide)、米托毒素纖維母細胞生長因子-肥皂 草毒素（mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)、米托 慈酉昆、莫法羅 i丁（mofarotene)、莫拉司亭（molgramostim)、 單株抗體、人類絨毛膜性腺激素、單鱗醯脂A+分枝桿菌細
胞壁 sk (monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk)、莫邁達醇（mopidamol)、多重抗藥性基因抑制劑、多 腫瘤抑制Ι-based療法、芥末（mustard)抗癌劑、印度洋海 绵 B(mycaperoxide B)、分枝桿菌（mycobacterial)細胞壁提 取物、米瑞波酮（myriaporone)、N-乙酸地那林 (N-acetyldinaline)、N-取代之苯甲酿胺類（N-substituted benzamides)、那法瑞林（nafarelin)、那古司替（nagrestip)、 納洛酮（naloxone)+潘他吐新、那帕明（napavin)、那特平 (naphterpin)、那托司亭（nartograstim)、奈達翻（nedaplatin) 、奈莫柔比星（nemorubicin)、奈立膦酸（neridronic acid)、 98733.doc -227· 200536835 中性内肽酶(endopeptidase)、尼魯米特（nilutamide)、尼沙 黴素（nisamycin)、一氧化氮調節劑、确基氧抗氧化劑、奈 楚林（nitrullyn)、六氧苯甲基鳥嗓呤（〇6-benzylguanine)、 奥曲肽（octreotide)、奥西嗣（okicenone)、寡核苷酸、奥普 利酮（onapristone)、恩丹西_、奥若辛（oracin)、口月艮細胞 激素誘導劑（cytokine inducer)、奥馬翻（ormaplatin)、奥沙 特隆（osaterone)、奥沙利鉑（oxaliplatin)、奥沙諾黴素 (oxaunomycin)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、太平洋紫杉醇 類似物、太平洋紫杉醇衍生物、帕羅胺（palauamine)、帕 米索星（palmitoylrhizoxin)、帕米石粦酸（pamidronic acid)、 人參三醇（panaxytriol)、帕諾米芬（panomifene)、帕若貝亭 (parabactin)、帕折普汀（pazelliptine)、培加帕酶 (pegaspargase)、培迪辛（peldesine)、木聚硫納（pentosan polysulfate sodium)、喷司他丁（pentostatin)、喷綢唆 (pentrozole)、全氣漠烧（perflubron)、培麟酿胺 (perfosfamide)、芥子醇（perillyl alcohol)、菲那僅黴素 (phenazinomycin)、苯乙酸鹽、鱗酸酶抑制劑、派西班尼 (picibanil)、鹽酸毛果芸香鹼（pilocarpine hydrochloride)、 口比柔比星（pirarubicin)、p比曲克辛（piritrexim)、普雷西汀 A(placetin A)、普雷西汀B、胞漿素原活化抑制劑 (plasminogen activator inhibitor)、顧複合物、雀白化合物、 翻-三胺複合物、叫、吩姆納（porflmer sodium)、泊非黴素 (porfiromycin)、潑尼松、丙基雙-口丫 σ定酮（propyl bis-acridone)、前列腺素J2、蛋白質降解體抑制劑（proteasome 98733.doc -228- 200536835
inhibitor)、蛋白質A-基質免疫調節劑、蛋白質激酶C抑制 劑、蛋白質激酶C抑制劑、微生海藻（microalgal)、蛋白質 酪胺酸鱗酸酶抑制劑、嘌呤核替酸（purine nucleoside)麟酸 化酶抑制劑、紅紫素（purpurins)、甲氧基坐淋吖咬 (pyrazoloacridine)、？比σ多酸^化血紅素聚氧乙烯共輛物 (pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate) - raf 結抗劑、雷替曲塞（raltitrexed)、雷莫司瓊（ramosetron)、 ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑（ras farnesyl protein transferase inhibitors)、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、去甲 基化瑞特利亭（retelliptine demethylated)、依替膦酸銖Re 186、利索新（rhizoxin)、核酶（ribozymes)、維胺脂（RII retinamide)、羅谷亞胺（rogletimide)、羅臨吐凱 (rohitukine)、羅莫肽（romurtide)、羅峻美克（roquinimex)、 如比吉 _ B1 (rubiginone B1)、（ruboxyl)、沙芬戈（safingol) 、山托平（saintopin)、SarCNU、沙可費妥 A (sarcophytol A)、沙格司亭（sargramostim)、Sdi 1模倣劑（Sdi 1 mimetics)、 司莫司汀（semustine)、老化衍生抑制劑l(senescence derived inhibitor 1)、正意募核苷酸（sense oligonucleotides)、訊號 傳遞抑制劑、訊號傳遞調節劑、單鏈抗原結合蛋白、西佐 口南（sizoflran)、索布佐生（sobuzoxane)、石朋卡鈉（sodium borocaptate)、苯乙酸鈉、索維羅（solverol)、體介素 (somatomedin)結合蛋白質、索納明（sonermin)、斯帕福斯 酸（sparfosic acid)、司派卡黴素D (spicamycin D)、螺莫司 汀、脾潘亭（splenopentin)、海綿素 l(spongistatin 1)、角鯊 98733.doc -229- 200536835 胺（squalamine)、幹細胞抑制劑、幹細胞分裂抑制劑、斯 提普酿胺（stipiamide)、基質裂解素抑制劑（stromelysin inhibitor)、索菲諾辛（sulfinosine)、腸血管超活性多胜拮 抗劑（superactive vasoactive intestinal peptide antagonist) 、蘇拉迪他（suradista)、蘇拉明（suramin)、苦馬豆素 (swainsonine)、合成之 St 胺多醣（glycosaminoglycans)、他 莫司汀（tallimustine)、泰莫西芬（tamoxifen methiodine)、 牛績莫司汀（tauromustine)、他扎羅汀（tazarotene)、堤卡倫 納（tecogalan sodium)、替力口氟（tegafur)、(tellurapyrylium) 、端粒酶（telomerase)抑制劑、替莫泊芬、替莫嗤胺 (temozolomide)、替尼泊答、（tetrachlorodecaoxide)、四口坐 明（tetrazomine)、賽布雷司 丁（thaliblastine)、硫卡若林 (thiocoraline)、血小板生成素（thrombopoietin)、擬血小板 生成素（thrombopoietin mimetic)、胸腺法新（thymalfasin) 、胸腺生成素受體激動劑（thymopoietin receptor agonist)、 胸腺曲南（thymotrinan)、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone)、乙基初口卜琳錫（tin ethyl etiopurpurin)、替拉扎 明、二氣二茂鈦（titanocene bichloride)、托普三汀 (topsentin)、托瑞米芬、全能性（totipotent)幹細胞因子、 轉譯抑制劑、維生素A酸（tretinoin)、三乙酸尿 苷(triacetyluridine)、曲西立濱、三甲曲沙、曲普瑞林、托 烧司瓊、妥羅雄脲（turosteride)、絡胺酸激酶抑制劑、泰佛 司坦（tyrphostins)、UBC抑制劑、烏苯美司（ubenimex)、原 自泌尿生殖竇之生長抑制因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普 98733.doc -230- 200536835 肽、維瑞林B(variolin B)、載體系統、紅血球基因療法、 維拉雷 ϊ貞（velaresol)、維若明（veramine)、維 °定（verdins)、 維替泊芬（verteporfin)、長春瑞賓鹼（vinorelbine)、維沙亭 (vinxaltine)、整合蛋白抗體（vitaxin)、伏氯 °坐（vorozole)、 扎諾特隆（zanoterone)、折尼翻（zeniplatin)、亞苄維 (zilascorb)及淨司他 丁酉旨（zinostatin stimalamer)。 可供治療或預防UI之可用治療劑實例包含（但不限於）丙 胺太林、米帕明、茛菪驗（hyoscyamine)、奥昔布寧及雙環 維林。 供治療或預防潰瘍之可用治療劑實例包含解酸劑（如氫 氧化鋁、氫氧化鎂、重碳酸鈉及重碳酸鈣）、硫糖鋁、鉍 化合物（如次水楊酸鉍及次檸檬酸鉍）、H2拮抗劑（如西咪替 丁、雷尼替丁、法莫替丁及尼扎替丁）、H+，K+-ATPase抑制 劑如奥美拉唾、恩索拉嗤（iansoprazole)及蘭索拉唾）、甘 珀酸、米索前列醇（misprostol)及抗生素（如四環黴素、甲 硝唾、替米達嗤（timidazole)、克拉黴素（clarithromycin)及 安莫西林（Amoxicillin))。 可用於治療或預防IBD之治療劑實例包含（但不限於）抗 乙醯膽鹼藥物、狄芬諾西萊、洛哌丁胺、無味阿片酊、可 待因、廣效性抗生素（如曱硝唑、柳酸磺胺吡啶、奥沙拉 唤（olsalazie)、馬沙拉嗔（mesalamine)、潑尼松、硫嗤σ票呤 、魏σ票呤及甲胺11票呤）。 可用於治療或預防IBS之治療劑實例包含（但不限於）丙 胺太林、（蕈毒鹼受體拮抗劑（如哌侖西平、米索唑明 98733.doc -231 - 200536835 (methoctramine)、異丙托溴鍈（ipratropium)、隹托溴銨 (tiotropium)、東莨菪驗（scopolamine)、甲基茛菪驗 (methscopolamine)、後馬托品（homatropine)、甲溴後馬托 品及甲胺太林（methantheline))與止瀉劑（如狄芬諾西萊及 洛哌丁胺）。 可用於治療或預防成癮症之治療劑實例包含（但不限於） 美沙酮、地昔帕明、金剛烧胺、氟西汀、丁丙諾啡 (buprenorphine)、鴉片激動劑、3-苯氧吡啶、鹽酸左醋美沙 朵（levomethadyl acetate hydrochloride)及金清素结抗劑。 可用於治療或預防巴金森氏病及帕金森症之治療劑實例 包含（但不限於）卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隱亭、 羅匹尼羅（ropinirole)、普拉克索（pramipexole)、恩他卡朋 (entacapone)、托卡朋（tolcapone)、司來吉蘭、金剛烧胺及 鹽酸苯海索。 可用於治療或預防焦慮之治療劑實例包含（但不限於） 苯二氮泮類，如阿普吐备（alprazolam)、漠替嗅侖 鲁 (brotizolam)、氯氮卓（chlordiazepoxide)、氯巴占（clobazam)、 氣石肖西泮、氯拉卓酸（clorazepate)、地莫西泮（demoxepam) 、二氮平（diazepam)、舒樂安定（estazolam)、氟馬西尼 (flumazenil)、敗西泮（flurazepam)、哈拉西泮（halazepam) 、勞拉西泮（lorazepam)、味達唾侖（midazolam)、石肖西泮 (nitrazepam)、去曱西泮（nordazepam)、奥沙西泮（oxazepam) 、普拉西泮（prazepam)、誇西泮（quazepam)、替馬西泮 (temazepam)及三唾他（triazolam);非苯二氮平類藥物（如 98733.doc -232- 200536835 丁螺環鋼、吉p比隆（gepirone)、依沙普隆（ipsaprione)、替螺 酮（tiospirone)、左派康（zolpicone)、唾吨坦（zolpidem)及扎 萊普隆（zaleplon))、鎮定劑（如巴比妥類（barbituates)，如 異戊巴比妥（amobarbital)、阿普比妥（aprobarbital)、仲丁 比妥（butabarbital)、布他比妥（butalbital)、曱基苯巴比妥 (mephobarbital)、美索比妥（methohexital)、戊巴比妥 (pentobarbital)、苯巴比妥、西可巴比妥（secobarbital)及戊 硫巴比妥（thiopental))與胺基甲酸丙二醇醋（propanediol carbamates)(如甲丙胺醋（meprobamate)及泰巴胺i旨 (tybamate)) 〇 可用於治療或預防癲癇之治療劑實例包含（但不限於）卡 馬西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥 英、撲米酮、丙戊酸、三曱雙酮、苯二氮泮類、加巴喷丁 、拉莫三唤、γ-乙浠GABA、乙醯°坐酸胺及非爾胺_。 可用於治療或預防中風之治療劑實例包含（但不限於）抗 凝血劑（如肝素），可分散血栓藥劑如鏈激酶（streptokinase) 或組織血聚蛋白原活化劑（tissue plasminogen activator)、 可減輕腫脹的藥物（如甘露醇或皮質類固醇及乙醯水揚酸）。 可用於治療或預防發作之治療劑實例包含（但不限於）卡 馬西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪（lamotrignine)、苯 巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮泮 類、加巴喷丁、拉莫三嗪（lamotrigine)、γ-乙烯GAB A、乙 醯唑醯胺及非爾胺酯。 98733.doc -233 - 200536835 可用於治療或預防搔癢症之治療劑實例包含（但不限於） 拿淬松、納美芬、達那唑、三環類化合物（如阿米替林、 米帕明及多塞平）、抗抑鬱劑（如下述：薄荷腦、樟腦、酚 、普拉莫辛（pramoxine)、辣椒素（capsaicin)、焦油、類固 醇及抗組織胺）。 可用於治療或預防精神病之治療劑實例包含（但不限於） 口分 p塞嗅（phenothiazines)(如鹽酸氣丙嗪（chlorpromazine hydrochloride)、苯石黃酸美索達嗪（mesoridazine besylate)及 鹽酸硫利達嗪（thoridazine hydrochloride))、遠嘲 (thioxanthenes)(如氣普遠嘲（chlorprothixene)及鹽酸替沃 p塞 嘲（thiothixene hydrochloride))、氯扎平（clozapine)、利培 酮（risperidone)、奥氮平（olanzapine)、ρ奎硫平（quetiapine) 、反丁浠二酸奎硫平（quetiapine fumarqte)、氟喊σ定醇 (haloperidol)、癸酸氟成。定醇、（loxapine succinate)、鹽酸 嗎雖 _ (molindone hydrochloride)、匹莫來（pimozide)及齊 拉西 _ (ziprasidone) 〇 可用於治療或預防亨丁頓氏舞蹈症之治療劑實例包含（ 但不限於）氣喊唆醇及匹莫齊特（pimozide)。 可用於治療或預防ALS之治療劑實例包含（但不限於）巴 氣芬（baclofen)、神經營養因子（neurotrophic factors)、利 魯唾（riluzole)、替札尼定（tizanidine)、苯二氮泮類（如利福 全（clonazepan)及單挫林（dantrolene)) 〇 可用於治療或預防認知疾患之治療劑實例包含（但不限 於）可供治療或預防癡呆的藥劑：如他克林（tacrine)、多奈 98733.doc -234- 200536835 哌齊（donepezil)、依普芬、抗精神病藥物（如硫利達嗪與氟 哌啶醇）及如下所述之抗抑鬱劑。 可用於治療或預防偏頭痛之治療劑實例包含（但不限於） 舒馬曲坦、美西麥角、麥角胺（ergotamine)、咖啡因及β-阻 斷劑（如普萘洛爾、維拉帕米及雙丙戊酸（divalproex))。 可用於治療或預防嘔吐之治療劑實例包含（但不限於） 5-HT3受體拮抗劑（如恩丹西酮、多拉司瓊、格拉司瓊及托 烧司瓊）；多巴胺（dopamine)受體拮抗劑（如丙氣拉嗔 (prochlorperazine))、硫乙拉嗅（thiethylperazine)、氯丙嘻 (chlorpromazin)、甲氧氯普胺（metoclopramide)及多潘立酮 (domperidone))、糖皮質激素（如地塞米松及苯二氮泮類（如 勞拉西泮及（alprazolam)。 可用於治療或預防異動症之治療劑實例包含（但不限於） 利 jk 平（reserpine)及丁 苯那嗪（tetrabenazine)。 可用於治療或預防抑鬱之治療劑實例包含（但不限於）三 環抗抑營劑，如阿米替林（amitryptyline)、阿莫沙平 (amoxapine)、安非他酮、氣米帕明、地昔帕明、多塞平、 米帕明、馬普替林（maprotiline)、奈法吐酮（nefazadone)、 去甲替林、普羅替林、曲吐酮、曲米帕明及文拉法辛 (venlaflaxine);選擇性血清素回收抑制劑如西酉太普蘭、 (S)-西酉太普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀及舍曲林 (setraline);單胺氧化酶抑制劑（如異卡波肼、帕吉林 (pargyline)、苯乙肼及反苯環丙胺）及精神興奮劑如右旋安 非它命與喊醋甲g旨（methylphenidate)。 98733.doc •235 - 200536835 石肖基（氰基）乙烯^井化合物及其它治療劑可呈相加作用 或者於-具體實施例令呈協同作用。於_具體實施例中， 硝基(氰基)乙烯哌畊化合物係與另_種治療劑同時投藥， 如可投予一包括有效量之石肖基（氰基）乙稀^井化合物:有 效量之另一種治療劑的組合物。或者，包括有效量之硝基 (氰基）乙烯哌畊化合物的組合物及有效量之不同的另一種 治療劑的組合物可同時投藥。於另_具體實施例中，有效 ϊ之硝基（氰基）乙稀喊畊化合物可於投予有效量之另一種 治療劑之前或之後投藥。於此具體實施例中，，硝基（氰基） 乙烯哌畊化合物可於其它治療劑發揮療效時投藥，或者將 其它治療劑於硝基（氰基）乙烯哌畊化合物發揮其治療或預 防病況之療效時進行投藥。 本發明組合物可藉由混合包括硝基（氰基）乙烯哌畊化合 物及醫藥可接受載體或賦形劑之方法進行製備。混合可藉 由使用已知之混合化合物（或鹽類）及醫藥可接受載劑的方 法完成。於一具體實施例中，組合物中之硝基（氰基）乙烯 哌畊化合物係以有效量存在。 套組 本發明包含可單純地對動物投予硝基（氰基）乙烯哌畊化 合物之套組。 本發明代表性的套組包括單位劑型之硝基（氰基）乙烯哌 畊化合物。於一具體實施例中，該單位劑型為一包含有效 量硝基（氰基）乙烯哌畊化合物及醫藥可接受載劑之容器， 其為無菌狀態。該套組可進一步包括標籤或印刷之用法說 98733.doc -236 - 200536835 明以告知採用硝基（氰基）乙婦喊，井化合物治療病況。㈣ 組亦可進-步包括單位劑型之另—種治療劑，如第二種容 器中包含有效量之另—治療劑與醫藥可接受載體或賦形劑 於 另一具體實施例中，該套組可包括一種容器，其包含 有效量之硝基（氰基）乙烯哌畊化合物，有效量之另一種治 療劑及醫藥可接受載體或賦形劑。其它治療劑實例包含( 但不限於）上述所列者。 本發明之套組套組可進一步包括能用於投予單位劑型之 裝置。此種裝置之實例包含（但不限於）注射器、濾袋、貼 片、吸入器及灌腸袋。 下列提出實例係有助於瞭解本發明，不可解釋為欲特定 限制在此所敘述及主張之本發明專利範圍。本發明的變化 ，包含熟諳此藝者的知識範圍内的目前已知者或以後發展 出之所有等同的替代物件，及配方的變化或實驗設計的更 改，皆應包含於本發明在此所主張之專利範圍。 實例 實例1-8係有關於作為例證之硝基（氰基）乙烯哌畊化合物 之合成。 實例1 :化合物E14(a)之合成
98733.doc 237- 4 200536835 將 2,3-二氣吡啶（5)(5 g)及哌畊（6)(8 g，94.5 mmol)(各現 成商品可得自西克瑪艾爾迪希）溶於70 mL之DMF中。將 DIEA( 12.21 g，94.5 mmol)加入所產生之溶液中並將所產 生之反應混合物於約150°C溫度下攪拌約15 h。將水（100 mL)及醋酸乙酯（150 mL)加入反應混合物中而使有機相及 水相分離。水相以醋酸乙酯（約100 mL/每次提取）提取二次 ，並將醋酸乙酯層混合。接著以水（50 mL)沖洗混合醋酸 乙酯層，以濃鹽水（50 mL)沖洗並乾燥（Na2S04)。於減壓下 移除溶劑以產生殘餘物，並使用柱狀層析法（以含20%甲醇 之醋酸乙酯洗提之矽膠）加以純化而產生式4化合物（5.2 g ，產率為81%)。
E14⑻ 98733.doc •238 - 200536835 將4-異丙基苯胺（1)(0.5 g，3.6 mmol)及1，卜雙（甲硫基 )-2-硝基乙烯（H)(0.61 g，3.6 mmol)(現成商品可得自西克 瑪艾爾迪希）溶於乙醇中並將所產生之溶液於回流溫度加 熱約2 h。於減壓下移除溶劑可產生能使用柱狀層析法（矽 膠之洗脫梯度為由含10%醋酸乙酯之己烷至含20%醋酸乙 酯之己烷）進行純化之殘餘物以產生黃色固體之式3化合物 (85 mg，產率為 93%)。 式3化合物及式4化合物溶於50 mL乙醇中並於回流溫度 加熱所產生之溶液約2 h。接著於減壓下移除溶劑以產生 殘餘物。殘餘物係使用柱狀層析法（矽膠之洗脫梯度為由 含20%醋酸乙酯之己烷至含50%醋酸乙酯之己烷）純化以產 生黃色固體之化合物E14(a)(55 mg，產率為68%)。使用1Η NMR及質譜儀（MS)確認化合物E14(a)。 化合物 E14(a) ·· 4 NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1.3 (bs，6H)， 2·72 (m，lH)，3.33 (bd，4H)，3·45 (bd，4H)，6.72 (s，lH)，6·91 (m，lH)， 7.15 (d，2H)，7.26 (t，2H)，7.65 (t，lH)，8.22 (t，lH)，11·〇9 (s，lH) ppm。 MS (El) ： m/z = 401 (m + 1) 〇 實例2 :化合物El(a)之合成 除了使用4-第三丁基苯胺（現成商品可得自西克瑪艾爾 迪希）取代4-異丙基苯胺外，化合物E1 (a)係藉由類似用於 製備化合物E14(a)之步驟來製備。使用4 NMR及MS確認 化合物El〇)。 化合物 El(a) : 1H NMR(400 MHz CD3〇D) ·· δ 1.3(s，9H)， 3.33-3.75 (bd，4Η)，3.40-3.45(bd，4Η)，6.72(s，1Η)，6·91 (m，lH)， 98733.doc -239- 200536835 7.35(d，2H)，7.45(t，2H)，7.65(t，1H)，8.22(t，1H)，11·〇9 (s，1H) ppm o MS (El) : m/z = 415 (m + 1) 〇 實例3 :化合物El4l(a)之合成 除了使用4,5-二氣嘧啶取代2,3-二氯吡啶外，化合物 E141(a)可藉由類似用於製備化合物El(a)之步驟來製備。 使用1H NMR及MS確認化合物E141(a)。 化合物 E141(a) : 1H NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1.3 (s， 9Η)，3.323.34 (bd，4Η)，3·35-3·36 (bd，4Η)，6·72 (s，1Η)，7.25 (d， 2H)，7.45(d，2H)，7.99 (s，1H)，8.22 (s，1H)，11.19 (s，1H) ppm。 MS (El) : mtz = 416 (m + 1)。 實例4 :化合物E7(a)之合成 除了使用4 -三氣曱基苯胺代替4 -異丙基苯胺外，化合物 E7(a)係藉由類似用於製備化合物E14(a)之步驟製備。使用 b NMR及MS確認化合物E7(a)。 化合物 E7(a) : 1H NMR (400 MHz CD3OD) : δ 3.25-4.25 (bm，8Η)，5.68 (s，1Η)，7·23 (m，1Η)，7.35 (m，2Η)，7.88 (t，2Η)， 7·91 (m，1H)，7·22 (t，1H)，10.01 (s，1H) ppm。 MS (El) : m/z = 427 (m + 1) 0 實例5 ··化合物E267(a)之合成 除了使用4,5-二氣-2-嘧-1，3-二唑取代2,3-二氯吡啶外， 化合物E267(a)係藉由類似用於製備化合物El(a)之步驟製 備。使用b NMR及MS確認化合物E267(a)。 98733.doc -240- 200536835 化合物 E267(a) ·· 1H NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1·3 (s，9H)， 3.123.14 (bd，4H)，3.25-3.26 (bd，4H)，6.52 (s，1H)，7.15 (d，2H)， 7.45 (d，2H)，11.20 (s，lH)ppm。 MS (El) ： m/z = 422 (m + 1)。 實例6 ··化合物El(c)之合成 除了使用（R)-2-甲基哌畊（現成商品可得自西克瑪艾爾迪 希）取代哌畊外，化合物El(c)係藉由類似用於製備化合物 El(a)之步驟來製備。使用h NMR及MS確認化合物El(c) 〇 化合物El(c) : 4 NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1.3 (s，9H)， 1.52 (t，3H)，2.85-2.87 (bm，2Η)，3.25-3.27 (bm，3Η)，3.68 (s，1Η)， 3.72 (s，lH)，6.58 (s，1Η)，6·75 (m，1H), 7.12 (m，2H)，7.55 (t，2H)， 7·79 (t，1H)，8.25 (s，1H)，11.35 (s，1H) ppm。 MS (El) : m/z = 429 (m + 1) o 實例7 :化合物E43(a)之合成 除了以2-氯-3-三氟甲基吡啶代替2,3-二氯吡啶外，化合 物E43(a)係藉由類似用於製備化合物El(a)之步驟製備。使 用1H NMR及MS來確認化合物E43(a)。 化合物 E43(a) ·· 1H NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1.35 (s，9H)， 3.54 (t，4Η)，3.60 (t，4Η)，6.55 (s， 1Η)，7.12 (m， 1Η)，7·21 (t，2H)，7.49(t，2H)，7.78(d，1H)，8,45(s，1H)，11.05 (s，1H) ppm。 MS (El) ： m/z = 449 (m + 1)。 實例8 :化合物Dl(a)之合成 98733.doc -241 - 200536835
Dl(a) 將異氰酸第三丁酯，5，（0.353 g，2.5 mmol)(現成商品 可得自蘭開斯特化學藥品（Lancaster Chemicals)，Windham ，NH (www.lancastersynthesis.com))、4-異硫氰酸第三丁 酯，6，（現成商品可得自全思活德化學公司（Transworld Chemicals，Inc·，Rockville，MD))及DIEA(0.87 mL，5 mmol)溶於 DMF中並將所產生的溶液於25°C攪拌約16 h以產生化合物7 。使用高壓液相層析法進行監測直到反應完成。當反應完 成後，將喊 _ 4(0.593 g，3 mmol)及 DIC(0.568 g，4.5 mmol)加入反應混合物中並使反應混合物於約25°C溫度下 攪拌約1 8 h。接著於減壓下移除溶劑以產生殘餘物。所產 98733.doc •242- 200536835 生殘餘物之純化係使用矽膠祝狀層析法以梯度由5 : 95醋 酸乙酯：己烷至20 : 80醋酸乙酯：己烷洗提以產生固態 化合物Dl(a)(110 mg，產率為9%)。使用1H NMR及MS確認 化合物Dl(a)。 化合物Dl(a) : 4 NMR (400 MHz CDC13) : δ 1·3 (s，9H)， 1.51 及 1.58 (s，9Η)，3.35-3.40 (m，4Η)，3.43-3.48 (m，4Η)，6·85 (dd，1H)，6.95 (d，2H)，7.37 (d，2H)，7.58 (dd，1H)，8.14 (dd，1H)， 9.85 (s，1H) ppm。 MS (El) : m/z = 496 (m+1) 0 實例9:將硝基（氰基）乙烯哌畊化合物與mGluR5結合 下列試驗可用於示範硝基（氰基）乙烯哌畊化合物與 mGluR5結合，並因此可用於治療或預防，如疼痛。 細胞培養：由18日齡之史道氏（Sprague-Dawley)胚胎的 腦皮質製備初級神經膠質培養。將腦皮質切開再藉研碎法 分離。所產生之細胞均襞塗佈至預先以多聚-D-離胺酸塗 佈過之T175燒瓶中（拜歐寇（BIOCOAT)，現成商品可得自 貝克頓迪更生公司（Becton Dickinson and Company Inc·) ，Franklin Lakes，NJ)，使用杜貝可改良伊歌氏培養基 (Dulbelcco’s Modified Eagle’s Medium)(”DMEM，’’ pH 7.4) ，以25 mM HEPES作為緩衝，並補充15%胎牛血清（”FCSn ，現成商品可得自海克隆實驗室（Hyclone Laboratories Inc.，Omaha，NE)，並於 37°C 下 5% C〇2 中培養。於 24 h後 ，補充之FCS減為10%。於第6日，重敲燒瓶側邊以移除募 樹突細胞及微神經膠細胞。於純化步驟進行次日，建立二 98733.doc -243 - 200536835 次星狀細胞培養，即次塗佈至96孔以多聚-D-離胺酸預先 塗佈之T175燒瓶（拜歐寇）中，密度為65,000細胞/孔，培養 基為DMEM及10% FCS。24 h後，以不含血清之培養基沖 洗星狀細胞再接著於於37t：及5%C02中DMEM中（不含穀胺 酸鹽，補充〇·5% FCS、20 mM HEPES、10 ng/mL表皮生長 因子（nEGF”）、1 mM丙酮酸鈉及IX盤尼西林/鏈黴素，pH 7.5)培養3至5天。該步驟使星狀細胞可表現mGluR5受體， 見述於 S·米勒（Miller)等人，J· Neuroscience 15(9): 6103-6109(1995) 〇 檢析程序：以EGP培養3_5天後，以127 mM NaCl、5 mM Κα、2 mM MgCl2、700 mM NaH2P04、2 mM CaCl2、 5 mM NaHC03、8 mM HEPES、10 mM 葡萄糖（pH 7·4)("分 析緩衝液（Assay Buffer)”）沖洗星狀細胞並加入染劑福魯 歐-4(Fluo-4)(現成商品可得自分子探針公司（Molecular Probes Inc.，Eugene，OR))，並使用 0· 1 mL分析緩衝液（含 福魯歐-4(最終濃度3 mM))。於加入染劑90分鐘後，再以 0.2 mL分析緩衝液沖洗細胞二次並再懸浮於0.1 mL分析緩 衝液中。接著將包含星狀細胞之試盤移至螢光影像讀取機 (Flourometric Imaging Plate reader)("FLIPR"，現成商品可 得自分子裝置公司（Molecular Devices Corporation， Sunnyvale，CA)以評估於穀胺酸鹽存在的情況下及拮抗劑 存在及不存在的情況下的鈣動態流向。於監測螢光反應15 秒確立基準線後，將包含以分析緩衝液（0.05 mL之4X稀釋 液供作競爭曲線）稀釋之不同濃度硝基（氰基）乙烯哌畊化合 98733.doc -244- 200536835 物的DMSO溶液加入細胞試盤中並監測螢光反應2分鐘。接 著將0·05 mL之4X穀胺酸鹽溶液（激動劑）加入各孔中以使 各小孔中之穀胺酸鹽最終濃度為1 〇 mM。於激動劑添加後 接著再監測細胞試盤之螢光反應60秒。試驗中最終DMSO 濃度為1 ·0%。於各實驗中，監測螢光反應以表現時間的作 用並使用Microsoft Excel及GraphPad Prism分析數據。使 用非線性迴歸歸納劑量-反應曲線以測定IC5〇數值。於各實 驗中，每個資料點測定二次。 實例10:活趙内檢析預防或治療疼痛 實驗動物：各實驗係使用試驗開始時體重介於200_26〇 g 之大白鼠。大白鼠分組飼養且除了 口服投予硝基（氰基）乙 烯喊啡化合物前16 h移除食物外皆可自由進食及飲水。控 制組係用於比較以頌基（氰基）乙烯鳴^ p井化合物處理之實驗 組大白鼠。控制組則投予硝基（氰基）乙烯哌畊化合物之載 劑。對控制組投予之載劑用量與對實驗組投予之載劑及確 基（氰基）乙烯喊畊化合物用量相同。 急性疼痛：為評估硝基（氰基）乙浠喊畊化合物對治療或 預防急性疼痛之作用，可使用大白鼠閃尾實驗（uil出以 test)。大白鼠以手輕輕地限制行動並使用閃尾裝置 7360，現成商品可得自優夠巴協（Ugo Basile of Italy))將 距尾巴尖端5 cm處暴露於輻射熱的聚焦光束。閃尾潛伏斯 (Tail flick latencies)定義為熱刺激開始至閃尾動作的間隔 。將20秒内未產生反應的動物移出閃尾裝置並指定回縮潛 伏期（withdrawal latency)為20秒。於投予硝基（氰基）乙烯 98733.doc -245- 200536835 哌畊化合物前及投予硝基（氰基）乙烯哌畊化合物1、3及5小 時後立即測量閃尾潛伏期。數據表示為閃尾潛伏期（s)並計 算最大可能效果百分比（％ MPE)，即20秒，如下： [(投藥後潛伏期）-(投藥前潛伏期）] % MPE =......................................... X 100 (20秒投藥前潛伏期） 大白鼠閃尾實驗見述於F.E.迪亞莫（D’Amour)等人，’’A Method for Determining Loss of Pain Sensation，” J. Pharmacol· Exp. Ther· 72 : 74-79 (1941) 〇 如下所述，急性疼痛之評估亦可藉由測定腳掌回縮閾值 (paw withdrawal threshold)(’’PWT”）以測量動物對有害之機 械刺激的反應。 炎症性疼痛：為評估硝基（氰基）乙烯哌啡化合物對治療 或預防炎症性疼痛之作用，可使用炎症性疼痛之佛氏 · (FreimcTs)完全佐劑（"FCA”）模式。FCA所誘發之大白鼠後 掌的炎症係與持續之炎症性機械性痛覺敏感的產生有關且 可提供可靠的臨床上可用之止痛劑的抗·痛覺敏感作用之 預測（L·巴索（Bartho)等人，’’Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation，’’ Naunyn-Schmiedebergfs Archives of Pharmacology 342 : 666-670(1990))。以疏内注射對各動物之左後掌投予50 pL之50%FCA。注射24 h後，藉測定PWT評估動物對有害 98733.doc -246- 200536835 機械刺激之反應，如下所述。接著對大白鼠投予單次注射 1、3、10或3 0 mg/kg之硝基（氰基）乙稀喊p井化合物；3 0 mg/kg之對照物係選自希樂葆（Celebrex)、4丨哚美辛或萘普 生或載體。接著於投藥後1、3、5及24 h測定對有害的機 械刺激之反應。各動物之痛覺敏感逆轉百分比定義為： [(投藥後PWT)-(投藥前之PWT)] % 逆轉=...........................................X 100 [(基線之PWT)-(投藥前之PWT)] 神經病變性疼痛：為評估硝基（氰基）乙烯哌畊化合物對 神經病變性疼痛之治療或預防作用，可使用塞茨（Seltzer) 模式或鐘（Chung)模式。 於塞茨模式中，可使用神經病變性疼痛之部分坐骨神經 結紮模式以使大白鼠產生神經病變性痛覺敏感（Z.塞茨等 人，’’A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury/1 Pain 43 ·· 205-218(1990))。於恩氣烧（enflurane)/〇2吸入麻 醉下進行左側坐骨神經部分結紮。於進入麻醉誘導期後， 將大白鼠之左大腿剃毛並通過小切口於高股部位露出坐骨 神經再小心地清除接近股骨大轉子部位周圍的結締組織， 該部位正鄰近總坐骨神經之後二頭肌半腱肌神經的神經分 枝交點之遠離身體端。將7-0絲線以3/8圓弧，反切 (re versed-cutting)短針插入神經並紮緊以使神經背側1/3至 1/2處厚度包含於此線結中。傷口缝合以單一肌肉縫合（4-0 98733.doc -247- 200536835 尼龍薇喬縫線（Vicryl))及維特繃（vetb〇nd)組織膠。於手術 後，於傷口區灑上抗生素粉末。除坐骨神經未處理以外， 對模擬處理（Sham-treated)之大白鼠進行相同手術步驟。於 手術後，將動物秤重並置於保溫墊上直到其由麻醉中甦醒 。接著將動物送回其籠内直到行為測試開始。藉由測定 PWT §平估動物對有害的機械性刺激之反應，如下述，於手 術前（基線），還有對動物之後掌投予藥物前及對動物之後 掌投予藥物後1、3及5 h。神經性痛覺敏感之逆轉百分比 定義為： X 100 [(投藥後PWT)-(投藥前之PWT)] %逆轉=..........................................
[(基線之PWT) _ (投藥前之PWT)] 於鐘模式中，神經性疼痛之脊髓神經結紮模式係用於使 大白鼠產生機械性痛覺敏感、熱痛覺敏感及觸摸痛（tactile allodynia)。手術係於異氟烧（isofiurane)/Q2吸入麻醉的情 況下進行。於進入麻醉誘導期後，製造一 3 cm的切口再將 左側脊旁肌由LrS2同平面之棘突上分離。使用一對小型的 咬骨鉗小心地移除L6橫突以直接識別l4-L6,髓神經。分離 左側L5(或L5及L6)脊髓神經並以絲線紮緊。確認傷口完全 止血並使用非吸收縫線（如尼龍縫線或不鏽鋼釘）縫合傷口 。對模擬處理之大白鼠，除了脊髓神經未經處理以外，進 行相同手術步驟。動物於手術後秤重，皮下注射（s c )投予 食鹽水或乳酸林格氏液（ringers lactate)，傷口區麗上抗生 素粉劑並將其置於保溫墊上直到由麻醉中甦醒。接著將動 98733.doc •248- 200536835 物送回籠内直到行為試驗開始。藉由測定PWT評估動物對 有害之機械刺激的反應，如下所述，於手術前（基線）還有 對動物之左後爪投予硝基（氰基）乙烯哌畊化合物前及投藥 後1、3及5 h。亦可評估該動物對有害的熱刺激或觸摸痛 之反應，如下所述。神經性疼痛之鍾模式見述於S.H.金 (Kim) ? ,fAn Experimental Model for Peripheral Neuropathy
Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat，，’ Pain 50(3) : 355-363(1992) 〇 以對機械性刺激之反應評估機械性痛覺敏感：使用腳掌 壓力試驗以評估機械性痛覺敏感。為進行此檢析，對有害 的機械刺激之後掌回縮閾值（PWT)可使用痛覺測量儀 (analgesymeter)測定（型號為7200，現成商品可得自優夠 巴協，義大利），如見述於C·司坦（Stein)，"Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation : Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds，’’ Pharmacology Biochemistry and Behavior 31 : 451-455 (1988)。適用於後掌之最大重量 設定為250 g並將終點定為腳掌完全移開。於各時間點測 定每隻大白鼠之PWT—次且僅測試有影響的（同側的）腳掌。 以對熱刺激之反應評估熱痛覺敏感：可使用跛（plantar) 試驗以評估熱痛覺敏感。為進行此測試，使用腋測試裝置 (現成商品可得自義大利優夠巴協）測定後掌對有害熱刺 激之回縮潛伏期，依照見述於K.哈格理夫斯（Hargreaves) 等人中之技法，”A New and Sensitive Method for Measuring 98733.doc -249- 200536835
Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(i)： 77-88 (1988)。設定最大暴露時間為32秒以避免組織損傷並 以任何測試腳掌由熱源移開做為終點。於各時間點測定 次潛伏期再算出平均數。僅測試受影響的（同側的）腳掌 評估觸摸痛：為評估觸摸痛，將大白鼠置於有金屬絲網 地板之透明塑膠玻璃（plexiglass)隔間中並使其習慣至少b 分鐘。於習慣後’將一系列馮佛瑞—㈣單絲接觸每 隻大白鼠之左腳（經手術處理）的足摭表面。該系列之馮佛 瑞單絲係由6條增加直徑的單絲所組成，最小直徑之纖維 最先使用。以各種細絲進行五個試驗，各試驗間隔約2分 鐘。各次接觸持續約4_8秒或直至觀察到傷害性戒斷行為 退縮、縮回腳掌或舔腳掌皆被認定為傷害性行為反應 實例11 :預防或治療焦慮之活體内分析 可使用高臺十字迷宮試驗或電擊·碳針掩埋試驗評估石肖 基（氣基）乙烯t井化合物對大白鼠或小白鼠之抗焦慮活性。 尚臺十字迷宮試驗：高臺十字迷宮係由一具有4個支臂 之平臺組成’其中有二個開放及二個封閉(5〇 X 1〇 χ ，有一開放式頂蓋）。將大白鼠（或小白鼠）置於平臺中央4 個支臂的交又點’面對-個封閉支^記錄耗費在開放支 臂及封閉支臂的時間及測試期間進人開放支臂次數。本試 驗係於投藥前進彳f並於投藥後減進行。試驗結果係以耗 費在開放支臂之平均時間以及開放支臂的平均進入次數表 示。已知之抗焦慮藥物可同時增加耗費在開放支臂的時間 以及進入開放支臂的次數。高臺十字迷宮試驗見述於D.崔 98733.doc •250- 200536835 特（Treit)，"Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents A Review/' Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2) ^ 203-222 (1985)。 電擊-碳針掩埋試驗：對電擊-碳針掩埋試驗而言，測試 裝置係由40 X 30 X 40 cm之塑膠玻璃箱構成，平均地覆蓋 著約5 cm之墊料（除臭貓砂），其中一端的小洞中插入一電 擊碳針（長6.5 cm而直徑為0.5 cm)。將塑膠玻璃電擊碳針 以銅線螺旋狀地纏繞，並通過電流。電流設定於2 mA。連 續4曰使大白鼠置於測試裝置中習慣30分鐘，此時盒中沒 有電擊碳針。測試當天，於投藥後將大白鼠置於測試室一 角。碳針起初並未通電，直到大白鼠以鼻或前爪碰觸，該 瞬間大白鼠受到短暫之2 mA的電擊。一旦大白鼠受到其第 一次電擊，則測試期開始進行15分鐘，且碳針在剩餘的測 試期間内皆維持通電狀態。該電擊可引起大白鼠之掩埋行 為。於第一次電擊後，測量大白鼠耗費在以其口鼻部或前 爪朝向探針潑灑墊料或在碳針上潑灑墊料（掩埋行為）持續的 時間以及大白鼠由碳針所接受之因接觸所誘發的電擊次數。 已知抗焦慮劑可減少掩埋行動的次數。此外，以4分的計分 標準來評分作為大白鼠對各次電擊之再度活動的指標。於15 分鐘測試期間内耗費在固定不動的總時間作為整體活動性指 標。電擊礙針掩埋試驗見述於D.崔特，1985，如前。 實例12 :成癮症之預防或治療的活體内試驗 環境制約作用試驗（conditioned place preference test)或 藥物自我注射試驗（drug self_administration test)可用於評 98733.doc -251 - 200536835 估硝基（氰基）乙烯哌畊化合物減輕已知藥物濫用的酬賞特 性（rewarding properties)之能力。 環境制約作用試驗：環境制約作用試驗所用裝置係由二 個具有塑膠玻璃前牆之大型木製隔間（45 χ判χ % c叫所 組成一個大型間完全互異。每個大型隔間背部的門 可通到同-較小的木製盒子(3“ 18x2〇cm)，漆成灰色 ，其天花板為金屬絲網。二個大型隔間互異處有明暗（白 色與黑色）、亮度（白色隔間之塑膠玻璃門為紹笛所覆蓋， 但有一個7X7咖的窗口）、構造（白色隔間有3⑽厚的地板 (40x40⑽)及9個相同間隔之5⑽直徑的洞而黑色隔間則為 金屬絲網地板）及嗅覺暗示（白色隔間中為生理食鹽水而里 色隔間中為lmL之10%醋酸）。於習慣化及進行試驗當天’，、 通在小盒子的門保持敞開’使大白鼠可自 型隔間。 ® 1U穴 ^大白鼠置於裝置中之第—時期為適應期 灰色隔間的人口保持敞開使大白鼠可自由 間。於適應期間，大白鼠㈣ / 於適應後，大白鼠將接a… 隔間的偏愛。 組：以載體預先處理+載體(控::反射期：將大白鼠分為4 哄化合物預先處理+載體 ^且、以確基（氰基）乙烯哌 載體預先處理+嗎啡、以踹就r 氣基)乙烯哌，化合物預先處理+嗎啡。於夂“ （ ，大白鼠係注射-種藥物'“、牛反射期時 次曰，大白鼠接受載體+載體T 間内30 min。於 。每隻大白鼠接受三次由3種藥 ：：隔間内 口初&間及3種載體_ 98733.doc -252- 200536835 隔間配對所組成之你杜；5 # — 取您怿件反射期。母組的注射順序及藥物/ 隔間配對應平衡分配。於測試當日，大白鼠於測試前（3〇 刀鐘至1 h)注射嗎啡或載體並將大白鼠置於裝置申，開著 通往灰色Ik間的門並使大白鼠能探索整個裝置達別分鐘。 紀錄耗費在各隔間内的時間。已知濫用藥物會增加測試期 間耗費在搭配藥物的隔間内之時間。若石肖基（氰基）乙稀哌 井化σ物可阻斷或減輕獲致嗎啡環境制約作用（酬賞作用） ，則以硝基（氰基）乙烯哌畊化合物預先處理之大白鼠耗費 在各端的時間應沒有差異，且該組與投予載體+載體之大 白乳組所摩毛費在二個㉟間的時間也應該沒有I異。分析耗 費在各間的Β守間的數據（藥品混合物_配對組比較載體-配 對組）。通常，該試驗最少應重複3次劑量的硝基（氰基）乙 烯喊畊化合物。 藥物自我;主射試驗·藥物自我注射試驗所用裝置為標準 的商品化操作條件反射制約室（〇perant⑶峨⑽叫 chamber)。於藥物試驗開始前，訓練大白鼠按壓控制桿以 獲得食物獎賞。於養成穩定穩定之控制桿按壓行為後，試 驗大白氣按壓控制桿以取得食物冑賞㈣致情況。將大白 亂植入長置性頸靜脈導管以利i v•投予化合物，並於訓練 開始前給予7天的手術恢復期。每天以3小時的期間進行5 天的試驗期。訓練大白鼠自我投予已知之監用藥物（如嗎 啡）。接著讓大白鼠面對二種控制桿：，，有效（acUve广控制 桿及"無效（inactive)”控制桿。按壓有效控制桿可導致藥物 乂 口疋比例1 (FR1)排程注入（即每壓一次控制桿可產生一 98733.doc -253 - 200536835 次輸注），隨後有20秒的暫停時間（以控制桿上方的光源發 亮做為信號）。按壓無效控制桿結果為注入賦形劑。持續 訓練直到注入嗎啡總量固定於每次期間為±10%。接著將 受過訓練的大白鼠用於評估以硝基（氰基）乙烯喊畊化合物 預先處理後對藥物自我注射之影響作用。測試當日，大白 鼠以硝基（氰基）乙烯哌畊化合物或賦形劑預先處理再使其 可如平常一樣進行藥物自我注射。若硝基（氰基）乙烯哌畊 化合物可阻斷嗎啡之酬賞作用，以硝基（氰基）乙烯哌啡化 合物預先處理之大白鼠相較於其先前的反應速率及以賦形 劑預先處理之大白鼠，可顯示較低的反應速率。數據分析 的表現方式為每次測試期間藥物輸注之次數變化（測試期 間之輸注次數-訓練期間之輸注次數）。 實例13:可供確認mGluRl拮抗劑特性之功能性分析 可供確認mGluRl拮抗特性之功能性分析於本技藝中為 吾人所熟知。如可使用下列步驟。
使用可編碼大白鼠mGluRl受體之cDNA產生CHO-鼠 mGluRl 細胞株（M.升（Masu)及 S.中西（Nakanishi)，Nature 349 : 760-765 (1991))。可編碼大白鼠mGluRl 受體之cDNA 可由，如S.中西教授（Kyoto，Japan)獲得。 將40,000 CHO-鼠mGluRl細胞/孔塗佈至柯斯達（Costar) 3409，黑色底部透明之96孔經處理之組織試盤（現成商品 可得自飛世爾科學公司（Fisher Scientific)，芝加哥，il)並 於補充穀醢胺酸、10% FBS、1% Pen/Strep及500 pg/mL遺 傳黴素（Geneticin)之杜貝可改良式伊歌氏培養基（DMEM， 98733.doc -254- 200536835 pH 7.4)中培養約12 h。接著沖洗CHO-鼠mGluRl細胞並以 最佳培養基（Optimem medium)(現成商品可得自英傑 (Invitrogen)，卡爾斯巴，C A)培養1至4小時以上的時間 後再於以福魯歐-4染劑處理。於培養後，以載入緩衝液 (loading buffer)(127 mM NaCl ^ 5 mM KC1 ^ 2 mM MgCl2 ，700 μΜ、NaH2P04、2 mM CaCl2、5 mM NaHC03、8 mM HEPES及10 mM葡萄糖，pH 7.4)沖洗細胞試盤並以含 3 μΜ福魯歐-4之0.1 mL載入緩衝液培養90分鐘，接著以 0.2 mL載入緩衝液沖洗細胞二次，再懸浮於0.1 mL之載入 緩衝液中，並移至FLIPR、於穀胺酸鹽存在之下測量有無 頌基（氰基）乙烯成p井化合物參與時的#5移動通量 (mobilization flux) 0 為測量鈣移動通量，監測螢光反應約15秒以確立基線並 將包含不同濃度硝基（氰基）乙烯哌畊化合物（以載入緩衝液 (0·05 mL之4X稀釋液）稀釋範圍由約50 μΜ至約0·8 nM)之 DMSO溶液加入細胞試盤中並監測螢光反應約2分鐘。接著 將0·05 mL之4Χ穀胺酸鹽溶液（激動劑）加入各小孔中以使 各孔中之穀胺酸鹽最終濃度為10 μΜ並另外監測螢光反應 約1分鐘。於試驗中DMSO之最終濃度為1%。於各試驗中 ，監測螢光反應以作用時間表現並使用非線性迴歸分析數 據以測定IC5〇數值。於各試驗中各資料點測定二次。 實例14 :硝基（氫基）乙烯哌畊化合物與VR1結合 可顯示化合物抑制VR1之能力的方法為熟諳此藝者所熟 知，如揭示於以下之方法：道格華（Duckworth)等人之美國 98733.doc -255 · 200536835 專利號6,239,267 ;邁肯泰（McIntyre)等人之美國專利號 6,406,908或朱利斯（了111丨1^)等人之美國專利號6,3 35，180。 化合物El(a)與VR1之結合：檢析程序 人類VR1選殖：使用人類脊髓RNA(現成商品可得自克隆 科技（Clontech)，Palo Alto，CA)。反轉錄作用之進行係以 1.0 gg之總RNA、使用熱印反轉錄酶 （Thermoscript Reverse Transcriptase，現成商品可得自英傑）及寡dT引子 ，細節請見其產品說明書中。將反轉錄反應於55°C中培養 1小時後，於85°C下加熱5分鐘使其不活化，再於37°C以 RNase 處理 20 min。 於註解（annotation)前，藉由比較人類基因組序列與已公 開之大白鼠序列可獲得人類VR1 cDNA序列。移除插入序 列並向二側加入表現序列後可產生假定的人類cDNA。屏 列於人類VR1之編碼區的引子設計如下··前置引子， AAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA及反置弓丨子 ，GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT 〇 VR1之PCR係於1/10之反轉錄反應混合物上進行，按照 廠商用法說明（羅氏應用科學，Indianapolis，IN)使用延長 模板聚合酶（Expand Long Template Polymerase)及延展緩衝 溶液2 (Expand Buffer 2)，最終量為50 μι。於94°C中變性2 分鐘後，進行25次94°C中15秒、5 8°C中30秒及68°C中3分鐘 的循環PCR放大作用，再於72°C最後培養7分鐘以完成放大 作用。將〜2.8 kb之PCR產物使用1.0%瓊脂糖、含1.6 pg/mL結晶紫的三經曱基胺基甲烧乙酸鹽（Tris-Acetate)凝 98733.doc -256- 200536835 膠進行凝膠分離並以S.N.A.P無紫外線凝膠純化套組 (S.N.A.P UV-Free Gel Purification Kit，現成商品可得自英 傑）進行純化。VR1 PCR產物可依照廠商用法說明選殖成 為pIND/V5-His-T0P0載體（現成商品可得自英傑）。DNA製 備、限制酵素消化及初步DNA排序係依標準方法進行。完 整排序可證實人類VR1之特性。 誘導性細胞株的產生：除非另有指明，否則細胞培養試 劑係購自生命科技公司（Life Technologies，Rockville， MD)。將可表現蜆皮激素（ecdysone)受體（現成商品可得自 英傑）之HEK293-ECR細胞置於生長培養基（含10%胎牛血清 (現成商品可得自海克隆（HYCLONE)，Logan，UT)、1 X盤 尼西林/鏈黴素、1 X縠胺酸鹽、1 mM丙酮酸鈉及400 pg/mL佐依辛（Zeocin)(現成商品可得自英傑）之杜貝可改良 式伊歌氏培養基）中培養。使用富金（Fugene)轉染試劑（現 成商品可得自羅氏應用科學（Roche Applied Sciences)，巴 塞爾，瑞士）將VRl-pIND重組載體轉移感染至HEK293-EcR 細胞株。於48小時後，將細胞移至選擇培養基（生長基包 含300 pg/mL G418(現成商品可得自英傑））。約3週後將獨 立佐依辛/G418抗性選殖株加以分離並展開。為確認功能 性選殖株，將多種選殖株塗佈入96-孔細胞試盤中並使用 補充了 5 μΜ坡那甾酮A(ponasteroneA)(nPonAf’）（現成商品 可得自英傑）之選擇培養基培養48 h以刺激表現。於試驗當 天，對細胞載入福魯歐-4(鈣-易感性染料，其為得自分子 探針公司之現成商品）並使用下述之FLIPR測量CAP-媒介 98733.doc -257- 200536835 性妈離子湧入（calcium influx)。將功能性選殖株再次分析 、擴展並低溫保存（cryopreserved)。 以pH值為主的分析：於進行試驗之前二天，將細胞接 種於以多聚-D-離胺酸-塗佈之96-孔透明底部黑色試盤中（ 現成商品可得自貝克頓迪更生），每孔有75,000細胞並含 5 μΜ PonA生長培養基以誘發表現。於試驗當天，試盤以 含 1.6 mM CaCl2 及 20 mM HEPES，pH 7.4(” 沖洗緩衝液”） 之0.2 mL 1 X漢克氏（Hank’s)平衡鹽溶液沖洗（現成商品可得 自生命科技公司），並載入含含福魯歐-4(3 μΜ最終濃度， 現成商品可得自分子碳針公司）之0.1 mL沖洗緩衝液。1 h 後，以0.2 mL沖洗緩衝液沖洗細胞二次並再懸浮於0.05 mL 1 X漢克氏平衡鹽溶液（包含3.5 mM CaCl2及10 mM檸檬 酸鹽，pH 7·4(”分析緩衝液”））中。接著將試盤移至FLIPR 中進行試驗。將化合物El(a)稀釋於分析緩衝液中，並將 5 0 mL所產生之溶液加入細胞試盤中並監測溶液2分鐘。化 合物El(a)之最終濃度由約50 pM至約3 μΜ。接著將拮抗緩 衝液（當與分析緩衝液以1 : 1混合時，以1 N HC1滴定沖洗 緩衝液以產生pH為5.5之溶液）（0.1 mL)加入各小孔中，再 將試盤另外培養1 min。收集全程的數據並使用Excel及 Graph Pad Prism進行分析。當以此步驟進行分析時，化合 物 El(a)之IC5〇為 290.7 + 67·4 (η = 4)。 以辣椒素為主的分析：於進行本試驗前二天，將細胞植 入塗佈多聚-D-離胺酸之96-孔底部透明的黑色試盤（50,000 細胞/每孔）中，其中含5 μΜ PonA生長培養基以誘發表現 98733.doc -258 - 200536835 。於試驗當天，以0.2 mL lx漢克氏平衡鹽溶液（包含1 mM CaCl2及20 mM HEPES，pH 7.4)沖洗試盤，再將細胞載入 0.1 mL含福魯歐-4(3 μΜ最終濃度）之沖洗緩衝液。於1 h後 ，以0.2 mL之沖洗緩衝液沖洗細胞二次再懸浮於0.1 mL之 沖洗缓衝液中。將試盤移至FLIPR中進行試驗。將以分析 緩衝液稀釋之50 μί化合物El(a)加入細胞試盤中並培養2 min。化合物El(a)之最終濃度範圍由約50 pM至約3 μΜ。 人類VR1可藉由添加50 μί辣椒素（400 ηΜ)進行活化，細胞 試盤再培養3分鐘。收集全程的數據並使用Excel及 GraphPad Prism進行分析。當依此步驟進行分析時化合物 E1 ⑷之IC50為 92·2土28(n=3)。 以pH值為主的分析及以辣椒素為主的分析結果顯示化合 物El (a)(作為例證之硝基（氰基）乙烯哌畊化合物）可與人類 VR1結合而調節其活性並因此可有助於治療或預防動物之 疼痛、UI、潰瘍、IBD或IBS。 本發明並不限於實例所揭示之特定具體實施例的範圍， 這些實例係欲說明本發明之一小部份，且任何功能相當的 具體實施例皆包含於本發明範圍。更確切的，本發明各種 變化以及於見於本文内容並詳述者皆為熟諳此藝者所顯而 易見，且應包含於下附申請專利範圍之範圍内。 以上所提及許多參考文獻之全部揭露内容皆以引用的方 式併入本文中。 98733.doc -259-

Claims (1)

  1. 200536835 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    或其醫藥可接受鹽類，其中： Ar 1為
    Ar2為
    Ri 為-H、-函基、-CH3、-CN、-N〇2、-OCH3、-NH2 、-C(鹵基）3、-CH(鹵基）2*_CH2(鹵基）； R2各獨立為： 98733.doc 200536835 ⑷β 鹵基、·0Η、_NH2、_CN或-N02 ; (bHCrCw烧基…(c2-CiG)烯基…(CVc^炔基 、-(c3-c1G)環烷基、_(CVCi4)雙環烷基、_(CVcy三環烷 基…(C5_C8)環烯基、-(C8-C14)雙環烯基、-(c8_Ci4)三環 烯基、至7_員）雜環或-(7-至10-員）雙環雜環，其各可 為未取代或以一或多個R5基團取代；或 (c)-苯基、·萘基、_(Ci4)芳基或_(5-至1〇_員）雜芳基，其 各可為未取代或以一或多個R6基團取代； R3各獨立為： (a)-iS 基、_0H、_Nh2、-CN4-N〇2 ; (bHQ-cw烷基、_(C2_Cig)烯基、_(C2-Cig)炔基、_(C3_Ci。) 環烷基、-(CVCw)雙環烧基、-(C8-Cu)三環烷基 、-(C5-Cl0)環烯基、-(CVCm)雙環烯基、-(CVCu)三環烯 基、-(3-至7-員）雜環或_(7_至1〇-員）雙環雜環，其各可為 未取代或以一或多個R5基團取代；或 (C)_苯基、-莕基、-(Cm)芳基或-(5-至10-員）雜芳基，其 各可為未取代或以一或多個r6基團取代； R4為-Η、-CN、/(0)0((^^4)烷基或-C(〇)NH((CVC4) 烷基）； R5各獨立為 _CN、_OH、-(CVC6)烷基、-(c2-c6)烯基 (C2-C6) 基、_ _ 基、-N3、-ΝΟ2、"N(R7)2、-CH=NR7 、-NR7OH、-0R7、-COR7、-C(0)0R7、-0C(0)R7 、-0C(0)0R7、-SR7、-S(0)R4-S(0)2R7 ; 98733.doc -2- 200536835 R6各獨立為-(Ci-Cd烷基，_(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基 、-(C3-C8)環烷基、-(c5_C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-員） 雜環、_C(_ 基）3、-CH(鹵基）2、-CH2(鹵基）、-CN、-OH _ 基、-N3、-N〇2、-N(R7)2、-CH = NR7、-NR7OH ^ -OR7 . -CORy ^ -C(0)0R7 > -0C(0)R7 - -0C(0)0R7 、_sr7、-s(o)r7或-s(o)2r7 ; R7各獨立為·Η、-(CVCd烷基、_(C2-C6)烯基、-(C2C6) 炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至 5_員）雜環、-C(i基）3、-CH(鹵基）2或-(：112(鹵基）； R8各獨立為_((ν〇：6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基 、-(c3-c8)環烷基、-(c5-c8)環烯基、-苯基、-(3-至5-員） 雜環、-C(_ 基）3、-CH(鹵基）2、-CH2(鹵基）、-CN、-OH 、-鹵基、_n3、-no2、_n(r7)2、_ch=nr7、_nr7oh 、-or7、-cor7、-c(o)or7、_oc(o)r7、_oc(o)or7 、-SR7、-S(0)R74-S(0)2R7 ; 鹵基各獨立為_F、-cn、-Br或-I ; m為由0至2之整數； η為由〇至3之整數； ρ為由0至2之整數； q為由0至6之整數； r為由〇至5之整數；而 s為由0至4之整數。 2. 一種式（II)化合物， 98733.doc 200536835
    或其醫藥可接受鹽類，其中：
    Ar2為
    Ri 為-H、_ 鹵基、-CH3、-CN、-N02、-OCH3、-NH2 、-c(虐基）3、-CH(鹵基）2或-CH2(鹵基）； R2各獨立為： (a)-鹵基、-OH、-NH2、-CN或-N〇2 ; 98733.doc -4- 200536835 (bm-Cl。)貌基、_(CVCi。)稀基、_(C2· Cl。）块基爪 Cl〇)環烷基、雙環烷基、瓜-。“)三環烷美 、-(C5_C8)環烯基、-(C8-C14)雙環烯基、_(c8_Ci4)三環^ 基、-(3-至7-員）雜環或_(7_至1〇_員）雙環雜環，其各可為 未取代或以一或多個R5基團取代；或 (c)-苯基、-萘基、呢4)芳基或_(5_至1〇_員）雜芳基，其 各可為未取代或以—或多個R6基團取代； R3各獨立為： (a)-鹵基、-〇H、_Nh2、_C]^ _N〇2 ; (bMCrCl0成基、#2-¾)烯基、-(C2-C1〇m 基、_(CVCi〇) 環烷基、-(C8-Cl4)雙環烷基、_(C8_Ci4)三環烷基 、-((VC10)環烯基、_(C8_Cm)雙環烯基、三環烯 基、-(3-至7-員）雜環或_(7_至10_員）雙環雜環，其各可為 未取代或以一或多個R5基團取代；或 (化苯基、-蓁基、_(Cm)芳基或-(5-至1〇_員）雜芳基，其 各可為未取代或以一或多個R6基團取代； 4為 H -CN、-(^(0)0((^-04)烧基或-(^(CONHGC^-Cd 烷基）； I各獨立為-CN、-0H、_(CVC6)烷基、_(C2_C6)烯基 、胃(C2-C6)炔基、-鹵基、一N3、_N〇2、_N(R7)2、_CH = NR7 -NR7〇H ， -〇r7 , -C〇R7 . -C(0)0R7 ^ "0C(0)R7 、-〇C(o)〇R7、_SR?、_s(0)R4 -S(〇)2R7 ; R6各獨立為-(CVC6)烧基，_(c2_c6)烯基、-(c2-C6^基 、-(c3-c8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、·苯基、_(3_至5-員） 98733.doc 200536835 雜環、-C(i 基）3、-CH(ii 基）2、-CH2(i 基）、-CN、-OH 、-鹵基、_n3、_n〇2、_n(r7)2、_ch=nr7、_nr7oh 、-or7、-COR7、-c(o)or7、-〇c(o)r7、-oc(o) or7 、-SR7、-S(〇)r7或 _s(〇)2r7 ; R7 各獨立為 _H、-(CVC6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(C2-C6) 炔基、-(CVC8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、_(3-至 5-員）雜環、_c(函基）3、_CH(鹵基）2或-Ch2(鹵基）； Rs各獨立為-(Ci-CJ烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基 -(^3-〇8)壞烧基、-(Cs-Cs)環稀基、-苯基、-(3 -至7 -員） 雜環、-C(_ 基）3、-CH(鹵基）2、-CH2(_ 基）、-CN、-OH 、-鹵基…n3、_no2、_n(r7)2、_ch=nr7、_nr7oh 、-OR7、-COR7、_c(o)or7、-0C(0)R7、-oc(o)or7 、-SR7、-s(〇)r7*-S(0)2R7 ; 鹵基各獨立為-F、-Cl、-Br或-I ; m為由〇至2之整數； η為由0至3之整數； Ρ為由0至2之整數； q為由0至6之整數； r為由〇至5之整數；而 s為由0至4之整數。 3·如請求項1或2之化合物，其中以為^。 4·如请求項1或2之化合物，其中R4為-CN。 5·如請求項1或2之化合物，其中R4為-CCCOCKCi-Cd烷基。 6.如請求項1或2之化合物，其中R4為-CCCONHCCCVCd烷基）。 98733.doc 200536835 7.如請求項1或2之化合物，其中： R4 為-Η， Ar!為
    η為0，
    m為0 ; 1^為·鹵基、-CF3或-CH3 ;而 Ar2為
    8.如請求項1或2之化合物，其中： R4 為-H， Ar 1為
    η為0 ; m為1 ; 心為·鹵基、-CF3或-CH3 ; R3為甲基；而 98733.doc 200536835 Ar〗為
    9.如請求項1或2之化合物，其中： R4 為-Η ; Ar 1為
    ρ為0 ; m為0 ; Ri 為基、-CF3 或- CH3 ;而 Ar2為
    10.如請求項1或2之化合物，其中： R4 為-Η， Αι^為
    ρ為0 ; 98733.doc 200536835 m為1 ; 1^為-鹵基、-CF3 或-CH3 ; R3為甲基；而 Ar2為
    (R8)r 11 ·如請求項1或2之化合物，其中 R4 為-Η， Aq為
    p為0 ; m為0 ; ；而 Ri為·鹵基、-CF3或-CH: ΑΓ2為
    12.如請求項1或2之化合物，其中： R4 為-Η ; An為 -9- 98733.doc 200536835 (R2)Pv
    p為0 ; m為1 ; 1為-鹵基、-CF3或-CH3 ; R3為曱基；而 Ar2為 Λ 13.如請求項1或2之化合物，其中： R4 為-Η ; Aq為 (R2)p(
    ρ為0 ; m為0 ; 1^為-鹵基、-CF3或-CH3 ;而 Αγ:為
    jr(R8)r 98733.doc 10- 200536835 14.如請求項1或2之化合物，其中： R4 為· Η， Ar 1為
    ρ為0 ; m為1 ; 心為-鹵基、-CF3或_CH3 ; R3為甲基；而 Ar2為
    15.如請求項1或2之化合物，其中： R4 為-Η， Ar 1為 N—S rX'n «ΑΑΑΛ m為0 ; 1為-|# 基、-CF3或-CH3 ;而 Ar2為 98733.doc -11 - 200536835
    16. 如δ月求項1或2之化合物，其中： R4 為-jj . 為
    Rl 為，齒基、_CF3 或-CH3 ; R3為甲基；而 Ar2為 [I JT(Re)r 〇 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 如明求項7-16中任一項之化合物，其中Γ為〇 〇 如請求項7-16中任一項之化合物，其中1*為1而入1>2之取代 · 位置為其對位。 如請求項18之化合物，其中化8為-(：173。 如請求項18之化合物，其中為_(Cl_C6)烷基。 如睛求項20之化合物，其中之_(CrC6)烷基為第三丁基。 如請求項20之化合物’其中之_(CrC6)燒基為異丙基。 7種組合物’其包括有效量之如請求項1或2之化合物或 該化合物之醫藥可接受鹽類及醫藥可接受载劑。 98733.doc -12- 200536835 24·種治療疼痛之方法，其包括對需要的動物投予有效量 之如請求項1或2之化合物或該化合物之醫藥可接受鹽類 〇 25· —種治療尿失禁之方法，其包括對需要的動物投予有效 里之如明求項1或2之化合物或該化合物之醫藥可接受鹽 類。 26.種治療潰瘍之方法，其包括對需要的動物投予有效量 之如請求項1或2之化合物或該化合物之醫藥可接受鹽類。 27· —種治療急躁性腸道症候群之方法，其包括對需要的動 物投予有效量之如請求項丨或2之化合物或該化合物之醫 藥可接受鹽類。 28· —種治療炎症性-腸道疾病之方法，其包括對需要的動物 投予有效篁之如請求項1或2之化合物或該化合物之醫藥 可接受鹽類。 29. —種抑制細胞VR1功能之方法，其包括將可表現vr丨之 細胞與有效量之如請求項丨或2之化合物或該化合物之醫 藥可接受鹽類接觸。 30. —種套組，其包括含有有效量之如請求項丨或2之化合物 或該化合物之醫藥可接受鹽類的容器。 31. —種製備組合物之方法，其步驟包括混合如請求項1或2 之化合物或該化合物之醫藥可接受鹽類及醫藥可接受載 劑0 98733.doc •13- 200536835 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： fvec
    及 o2n
    98733.doc
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