ES2311498T3 - Composiciones medicinales que contienen aspirina. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende 2-acetoxi-5-(alfa-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina, como ingredientes activos.
Description
Composiciones medicinales que contienen
aspirina.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina, como
ingredientes activos [particularmente composiciones farmacéuticas
para prevención o tratamiento (particularmente para tratamiento) de
enfermedades provocadas por trombos o émbolos]; al uso de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aspirina para
la fabricación de composiciones farmacéuticas para prevención o
tratamiento (particularmente para tratamiento) de enfermedades
provocadas por trombos o émbolos; y a procedimientos para la
prevención o tratamiento (particularmente a procedimientos para el
tratamiento) de enfermedades provocadas por trombos o émbolos por
administración de una cantidad eficaz de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aspirina a
animales de sangre caliente (particularmente seres
humanos).
humanos).
2-Acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno
[3,2-c]piridina se ha descrito en la
Solicitud de Patente Japonesa con Nº de Publicación Hei
6-41139, y posee una potente actividad inhibidora
contra la agregación plaquetaria. Además, se sabe bien que la
aspirina tiene una actividad inhibidora contra la agregación
plaquetaria, aunque la actividad es baja. Sin embargo, las
composiciones farmacéuticas que contienen ambos compuestos aún no
se conocen.
Los presentes inventores han estudiado agentes
terapéuticos con baja toxicidad que ejercen una actividad inhibidora
contra la agregación plaquetaria y se ha descubierto que los
problemas descritos anteriormente se resuelven usando composiciones
farmacéuticas que comprenden
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aspirina.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas que contienen
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aspirina como
ingredientes activos [particularmente composiciones farmacéuticas
para prevención o tratamiento (particularmente para tratamiento) de
enfermedades provocadas por trombos o émbolos]; el uso de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina, para
la fabricación de composiciones farmacéuticas [particularmente
composiciones farmacéuticas para prevención o tratamiento
(particularmente para tratamiento) de enfermedades provocadas por
trombos o émbolos]; y procedimientos para la prevención o
tratamiento (particularmente procedimientos para tratamiento) de
enfermedades provocadas por trombos o émbolos por administración de
una cantidad eficaz de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina, a
animales de sangre caliente (particularmente seres humanos),
simultánea o secuencialmente.
2-Acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno
[3,2-c]piridina, y las sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, que es uno de los
ingredientes activos de la presente invención, es un compuesto
conocido. Por ejemplo, el compuesto ya se ha descrito en la
Solicitud de Patente Japonesa con Nº de Publicación Hei
6-41139 y en la Solicitud de Patente Japonesa con Nº
de Publicación 2002-145883 (prioridad: Solicitud de
Patente Japonesa Nº 2000-205396 y Solicitud de
Patente Japonesa Nº 2000-266780). La estructura
química se describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
pueden ser, por ejemplo, sales de ácido halogenhídrico tales como
fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato; nitrato;
perclorato; sulfato; fosfato; alcano C_{1}-C_{4}
sulfonatos opcionalmente sustituidos con halógenos tales como
metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato; aril
C_{6}-C_{10} sulfonatos opcionalmente
sustituidos con alquilo grupos C_{1}-C_{4} tales
como bencenosulfonato o p-toluenosulfonato; sales
de ácido alifático C_{1}-C_{6} tales como
acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato o
maleato; sales de aminoácidos tales como sal de glicina, sal de
lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutámico o
sal de ácido aspártico; y los compuestos preferidos son
hidrohalogenatos o sales de ácido alifático
C_{1}-C_{6}; y los compuestos más preferidos son
el clorhidrato o el maleato.
Cuando uno de los ingredientes activos de la
presente invención,
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se permite que
repose de manera que está abierta a la atmósfera, puede hidratarse
por absorción de agua o adsorción de agua. Dichos compuestos
hidratados se incluyen en la presente invención.
Además, uno de los ingredientes activos de la
presente invención,
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede absorber
algunas clases de disolventes orgánicos y puede formar solvatos en
algunos casos, y estos solvatos se incluyen también en la presente
invención.
Además, como
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
tiene un átomo de carbono asimétrico, existen isómeros ópticos
basados en el átomo de carbono asimétrico. Estos isómeros ópticos
se incluyen también en la presente invención.
El otro ingrediente activo, aspirina, es un
compuesto bien conocido, como analgésico antipirético.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención (particularmente composiciones farmacéuticas para la
prevención o tratamiento de enfermedades provocadas por trombos o
émbolos) que contienen
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina, como
ingredientes activos, posee una excelente actividad inhibidora
contra la agregación plaquetaria y trombogénesis con un corto
periodo latente de comienzo y baja toxicidad. Por lo tanto, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles como
agentes preventivos o terapéuticos (particularmente como agentes
terapéuticos) contra enfermedades provocadas por trombos o émbolos,
por ejemplo, enfermedades inducidas por la agregación plaquetaria,
incluyendo angina de pecho estable o inestable y así sucesivamente;
trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares, por ejemplo,
tromboembolia, asociada con aterosclerosis o diabetes mellitus, tal
como angina de pecho inestable, lesión isquémica cerebral o
reestenosis debida a angioplastia, endarterectomía o terapia con
dilatadores; o tromboembolia provocada por tromboembolización tal
como embolia recurrente después de la degradación del trombo
original, embolia, demencia inducida por isquemia, arteriopatía
periférica, tromboembolización asociada con hemodiálisis o
fibrilación auricular, o tromboembolización en la prótesis vascular,
o en el bypass entre la aorta y la arteria coronaria. Además, el
agente terapéutico de la presente invención se administra a animales
de sangre caliente (particularmente seres humanos).
De acuerdo con la presente invención, el uso en
combinación de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina, da
como resultado una eficacia más potente que el uso de cada
componente solo. Además, los niveles en plasma de estos agentes no
tienen que mantenerse a un cierto nivel y mayor durante el mismo
periodo, para producir sus efectos. Se cree que estos 2 agentes
alcanzan los receptores, en los que actúan in vivo, y
conectan interruptores en los receptores para inducir los efectos.
Aunque el nivel en plasma de un componente de la composición
farmacéutica sea demasiado bajo para inducir los efectos aumentando
el tiempo después de administrado el agente, los interruptores en
los receptores ya se han conectado. De esta manera, se espera la
eficacia preventiva o terapéutica del agente inhibiendo
trombogénesis o embolización.
Por lo tanto, cuando el otro componente de la
composición farmacéutica se administra posteriormente, el efecto
terapéutico del compuesto administrado posteriormente se espera que
se añada a los efectos terapéuticos del componente administrado
previamente. Sin embargo, es conveniente clínicamente que ambos
componentes se administren al mismo tiempo. De esta manera,
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aspirina se
administran simultáneamente como un fármaco combinado. En el caso
de que ambos agentes no puedan mezclarse técnicamente, cada
componente puede administrarse por separado. Además, como se ha
descrito anteriormente, como cada componente produce efectos
significativos como una sola forma, cada componente puede
administrarse secuencialmente a los intervalos apropiados. Los
intervalos máximos entre la administración de cada uno de los dos
componentes que pueden aceptarse para suscitar efectos
significativos podría confirmarse mediante ensayos clínicos o
estudios con animales.
La vía de administración de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno
[3,2-c]piridina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, y aspirina, que se emplea en la presente
invención, es generalmente la vía oral. Sin embargo, pueden usarse
otras vías, por ejemplo, administración intravenosa. De esta
manera, los 2 componentes pueden prepararse respectivamente en forma
de formulaciones diferentes, o pueden mezclarse físicamente para
formar una sola formulación para administración. Las formulaciones
sencillas de los componentes mixtos son, por ejemplo, polvos,
gránulos, comprimidos, cápsulas y demás, y pueden prepararse por
técnicas de formulación regulares, como se describe a
continuación.
Estas formulaciones se preparan por
procedimientos convencional usando excipientes (excipientes
orgánicos, por ejemplo, derivados de azúcar tales como lactosa,
sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados de almidón tales
como almidón de maíz, almidón de patata, almidón \alpha o
dextrina; derivados de celulosa tales como celulosa cristalina;
goma arábiga; dextrano; o pululano; y excipientes inorgánicos, por
ejemplo, derivados de silicato tales como anhídrido del ácido
silícico ligero, silicato de aluminio sintético, silicato cálcico o
aluminato metasilicato de magnesio; derivados de fosfato tales como
hidrogenofosfato cálcico; carbonatos tales como carbonato cálcico;
o sulfatos tales como sulfato cálcico), lubricantes (por ejemplo,
ácido esteárico; derivados de estearato metálicos tales como
estearato cálcico o estearato de magnesio; talco; ceras tales como
cera de abejas o esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico;
derivados de sulfato tales como sulfato sódico; glicol; ácido
fumárico; benzoato sódico; DL-leucina; derivados de
lauril sulfato tales como lauril sulfato sódico o lauril sulfato de
magnesio; derivados de ácido silícico tales como anhídrido de ácido
silícico o de ácido silícico hidrato; y los derivados de almidón
descrito anteriormente), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropil
celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(vinilpirrolidona),
polietilenglicol y compuestos similares descritos en los
excipientes anteriores), disgregantes (por ejemplo, derivados de
celulosa tales como hidroxipropilcelulosa poco sustituida,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica reticulada internamente; derivados de
almidón/celulosa modificados químicamente tales como carboximetil
almidón, carboximetil almidón sódico;
poli-vinilpirrolidona reticulada; o los derivados de
almidón descritos anteriormente), emulsionantes (por ejemplo,
arcillas coloidales tales como bentonita o goma veegum; hidróxidos
metálicos tales como hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio;
tensioactivos aniónicos tales como lauril sulfato sódico o
estearato cálcico; tensioactivos catiónicos tales como cloruro de
benzalconio; o tensioactivos no iónicos tales como polioxietilen
alquil éter, polioxietilen sorbitan éster de ácidos grasos o éster
de sacarosa de ácidos grasos), estabilizadores (por ejemplo,
parahidroxibenzoatos tales como metilparabén o propilparabén;
alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol
feniletílico; cloruros de benzalconio; derivados de fenol tales
como fenol o cresol; timerosal; ácido deshidroacético; o ácido
sórbico), correctores (por ejemplo, agentes edulcorantes, para dar
amargor y aromatizantes todos los cuales se usan convencionalmente)
y diluyentes.
La dosis y la proporción de dosis de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina,
puede alterarse ampliamente basándose en diversos factores tales
como actividad de cada compuesto, y los síntomas, edad y peso
corporal de los pacientes.
Generalmente, el límite inferior de la dosis
oral (mg de dosis de fármaco/tiempo) es de 0,1 mg (preferiblemente,
1 mg) cada vez, mientras que el límite superior es de 1.000 mg
(preferiblemente, 500 mg) cada vez. Los límites inferior y superior
para inyección intravenosa son de 0,01 mg (preferiblemente, 0,1 mg)
y 500 mg (preferiblemente, 250 mg), respectivamente. Se administran
a un adulto de 1 a 7 veces al día basándose en los síntomas del
paciente, simultánea o secuencialmente.
Generalmente, la proporción de dosis de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina, es
de 1:500 a 500:1 como su proporción en peso.
La presente invención se describe a continuación
con detalle con ejemplos y formulaciones. Sin embargo, la
reivindicación de la presente invención no se restringe a la
siguiente descripción.
Como animales para el ensayo, se adquirieron
ratas Sprague Dawley macho de 7 semanas de edad en SLC Japón y se
usaron 6 ratas por grupo.
2-Acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno
[3,2-c]piridina se sintetizó de acuerdo con
el procedimiento descrito en la Memoria Descriptiva de la Solicitud
de Patente Japonesa con Nº de Publicación Hei
6-41139 y se usó, mientras que la aspirina se
adquirió en Sigma Chemical Co. y se usó. Ambos compuestos se
suspendieron en una solución al 5% (p/v) de goma arábiga, y se
diluyeron para ser 1 ml/kg de volumen de administración y se
administraron por vía oral.
Las actividades inhibidoras de los compuestos
contra trombogénesis o contra la formación de trombos se evaluaron
en el modelo de trombosis de derivación
arterio-venosa modificado en ratas, que describieron
Umetsu et al. [Thromb. Haemost., 39, 74-83
(1978)].
El tubo de derivación se preparó de la siguiente
manera; es decir, ambos lados de un tubo médico de silicona de 12
cm de longitud [diámetro interno: 1,5 mm, diámetro externo: 2,5 mm,
adquirido en KANEKA Medix Co., Ltd] se conectaron cada uno a un
tubo de polietileno de 7 cm de longitud[diámetro interno: 0,5
mm, diámetro externo: 1,0 mm, adquirido en Natsume Seisakusho Co.,
Ltd.] cubierto con silicona a través de un tubo médico de silicona
de 0,7 cm de longitud [diámetro interno: 1,0 mm, diámetro externo:
1,5 mm, KANEKA Medix Co., Ltd] como conector. Una sutura quirúrgica
de 10 cm de longitud se puso en el tubo de silicona de 12 cm de
longitud.
El animal se anestesió con una inyección
intraperitoneal de 40 mg/kg de pentobarbital sódico (adquirido en
Abbott Laboratories Inc.), y se expusieron la yugular de un lado y
la carótida del otro lado. La derivación
arterio-venosa se realizó por canulación de un tubo
de derivación lleno con solución de heparina [30 unidades/kg,
adquirido en Fuso Pharmaceutical Co., Ltd] hacia la carótida y la
yugular que se habían expuesto previamente.
Los compuestos de ensayo se administraron por
vía oral y la sangre empezó a circular hacia el área de derivación
dos horas después de la administración. Treinta minutos después de
que comenzara la circulación, el tubo de derivación se retiró, y el
trombo adsorbido sobre la sutura quirúrgica se pesó. Los resultados
se muestran en la Tabla 1. Los resultados de la tabla se expresan
como % en peso medio \pm DT (n = 6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Los polvos en la fórmula descrita en la tabla
anterior se mezclan, se comprimen con una máquina de fabricar
comprimidos y se formulan en forma de comprimidos que contiene 250
mg en total. El comprimido puede recubrirse con una película o con
azúcar, cuando sea necesario.
Claims (21)
1. Una composición farmacéutica que comprende
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina, como
ingredientes activos.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable
es el clorhidrato o maleato.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición
se usa para prevenir o tratar enfermedades provocadas por trombos o
émbolos.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición
se usa para prevenir o tratar enfermedades provocadas por trombos o
émbolos en animales de sangre caliente.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición
se usa para prevenir o tratar enfermedades provocadas por trombos o
émbolos en seres humanos.
6. Un kit que comprende
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina, para
administración simultánea o secuencial.
7. Un kit de acuerdo con la reivindicación 6,
para administración simultánea.
8. Un kit de acuerdo con la reivindicación 6,
para administración secuencial.
9. Un kit de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en la que la sal farmacéuticamente aceptable
es el clorhidrato o maleato.
10. Un kit de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, que se usa para prevenir o tratar
enfermedades provocadas por trombos o émbolos.
11. Un kit de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, que se usa para prevenir o tratar
enfermedades provocadas por trombos o émbolos en animales de sangre
caliente.
12. Un kit de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, que se usa para prevenir o tratar
enfermedades provocadas por trombos o émbolos en seres humanos.
13. Uso de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina, en
la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento
de enfermedades provocadas por trombos o émbolos.
14. Uso de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación
de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades
provocadas por trombos o émbolos, en el que dicha prevención o
tratamiento comprende también la administración simultánea o
secuencial de aspirina.
15. Uso de aspirina en la preparación de un
medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades
provocadas por trombos o émbolos, en el que dicha prevención o
tratamiento comprende también la administración simultánea o
secuencial de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
16. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 15, en el que la sal farmacéuticamente
aceptable es el clorhidrato o maleato.
17. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, en el que el medicamento se usa para
prevenir o tratar enfermedades provocadas por trombos o
émbolos.
18. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, en el que el medicamento se usa para
prevenir o tratar enfermedades provocadas por trombos o émbolos en
animales de sangre caliente.
19. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, en el que el medicamento se usa para
prevenir o tratar enfermedades provocadas pro trombos o émbolos en
seres humanos.
20. Uso de acuerdo con cualquiera de las
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