ES2676168T3

ES2676168T3 - Procedimientos para tratar enfermedades gastrointestinales

Info

Publication number: ES2676168T3
Application number: ES09822826.5T
Authority: ES
Inventors: Prabhavathi B. Fernandes
Original assignee: Cempra Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Cempra Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-10-24
Filing date: 2009-10-24
Publication date: 2018-07-17
Anticipated expiration: 2029-10-24
Also published as: EP2362727A4; US20160082028A1; EP2365747A1; US8791080B2; AU2009308181A1; US9072759B2; CN102245195A; AU2009308182A1; EP2362727B1; US9669046B2; CN102245195B; JP6309995B2; JP2021193117A; EP2358379B1; US9439918B2; US20180369262A1; CN107854477A; CN102223794A; HK1252140A1; EP2358379A1

Abstract

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R10 es hidrógeno o acilo; X e Y se toman junto con el carbono unido para formar carbonilo; V es C(O); W es H o F; A y B se toman juntas para formar butileno o pentileno; y C es arilo opcionalmente sustituido; para su uso en el tratamiento de una enfermedad gastrointestinal en un paciente que es causada al menos en parte por una infección por H. pylori, C. jejuni, Salmonella, Shigella, o una combinación de las mismas en el paciente.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimientos para tratar enfermedades gastrointestinales 5 CAMPO TÉCNICO

La invención descrita en esta solicitud se refiere al tratamiento de enfermedades gastrointestinales. En particular, la invención descrita en esta solicitud se refiere al tratamiento de enfermedades gastrointestinales con antibióticos macrólidos y cetólidos.

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ANTECEDENTES Y RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La mayoría de las bacterias en el intestino delgado son Gram-positivas, mientras que las del colon son en su mayoría Gram-negativas. La primera parte del colon es principalmente responsable de fermentar los carbohidratos, 15 mientras que la última parte descompone principalmente las proteínas y los aminoácidos. El crecimiento bacteriano es rápido en el intestino ciego y el colon ascendente, que tiene un pH bajo y, en consecuencia, es lento en el colon descendente, que tiene un pH casi neutro. El cuerpo mantiene el equilibrio y las ubicaciones adecuados de las especies al alterar el pH, la actividad del sistema inmune y la peristalsis.

20 La gastritis es una inflamación del revestimiento del estómago. Hay muchas causas posibles. La gastritis puede ser causada por el consumo excesivo de alcohol o por el uso prolongado de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, también conocidos como AINE, tal como la aspirina o el ibuprofeno. A veces la gastritis se desarrolla después de una cirugía mayor, lesión traumática, quemaduras o infecciones graves. Determinadas enfermedades, tal como la anemia perniciosa y el reflujo biliar crónico, o trastornos autoinmunes, también pueden causar gastritis. Es 25 importante destacar que la gastritis puede ser causada por una infección con bacterias, tales como Helicobacter pylori. El síntoma más común es malestar o dolor abdominal. Otros síntomas son indigestión, distensión abdominal, náuseas y vómitos, o una sensación de plenitud o ardor en la parte superior del abdomen.

La gastroenteritis es la inflamación del tracto gastrointestinal, que afecta tanto al estómago como al intestino 30 delgado, a menudo dando como resultado diarrea aguda. La inflamación es causada con mayor frecuencia por la infección con determinados virus, pero también puede ser causada por bacterias o parásitos. En todo el mundo, el tratamiento inadecuado de la gastroenteritis mata de 5 a 8 millones de personas por año y es la principal causa de muerte entre bebés y niños menores de 5 años. De forma similar, la enteritis se refiere a la inflamación del intestino delgado con causas similares.

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Muchas bacterias diferentes pueden causar gastroenteritis, incluidas Salmonella, Shigella, Staphylococcus, Campylobacter jejuni, Clostridium, Escherichia coli, Yersinia y otras. Algunas fuentes de la infección son alimentos inadecuadamente preparados, platos de carne recalentados, mariscos, lácteos y productos de panadería. Cada organismo causa síntomas ligeramente diferentes, pero todos dan como resultado diarrea. Colitis e inflamación del 40 intestino grueso, también puede estar presentes.

Varias especies de Salmonella son capaces de causar gastroenteritis, incluida S. enterica, que se subdivide en varios serotipos. Ejemplos ilustrativos incluyen Serovar Typhi (anteriormente conocida como S. Typhi), que es el agente de la enfermedad responsable de la fiebre tifoidea, y Serovar Typhimurium (también conocida como S. 45 Typhimurium), que conduce a una forma de gastroenteritis humana a veces denominada salmonelosis. Varias especies de Shigella también son responsables de la gastroenteritis. Ejemplos ilustrativos incluyen S. boydii; S. dysenteriae, que es una causa importante de disentería; S. flexneri; y S. sonnei. Una especie ilustrativa de Campylobacter que causa gastroenteritis en seres humanos es C. jejuni. Es una de las causas más comunes de gastroenteritis humana en el mundo. Las especies de Yersinia también son una causa de gastroenteritis, un ejemplo 50 ilustrativo es la zoonótica Y. enterocolitica. La enfermedad causada por Y. enterocolitica se llama yersiniosis. Algunas cepas de Helicobacter son patógenas para los seres humanos y están fuertemente asociadas con úlceras pépticas, gastritis crónica, duodenitis y cáncer de estómago. Una especie ilustrativa responsable de la enfermedad en seres humanos es H. pylori.

55 Según se informa, la claritromicina (CLR) es el único antibiótico macrólido conocido que funciona in vivo en Helicobacter pylori. Aunque otros antibióticos macrólidos muestran actividad in vitro contra H. pylori, a menudo no son suficientemente activos a pH bajo para trabajar in vivo. Además, puede que los antibióticos, tales como la azitromicina (AZI) y la telitromicina (TEL), no alcancen niveles suficientemente elevados de tejidos y de circulación sanguínea para mostrar la eficacia en H. pylori. Sin estar ligado a teoría alguna, en esta solicitud se sugiere que una 60 unión a proteínas elevada puede impedir que otros antibióticos macrólidos tengan dicha actividad in vivo. Por lo general, se requiere un pH mínimo para que los antibióticos macrólidos muestren actividad.

Se ha descubierto sorprendentemente en esta solicitud que los macrólidos que contienen triazol, incluyendo los

cetólidos, muestran alta actividad antibacteriana a pH bajo, o a niveles de pH mucho más bajos que el pH mínimo requerido por otros antibióticos macrólidos para la eficacia. También se ha descubierto en esta solicitud inesperadamente que los compuestos descritos en esta solicitud tienen una alta actividad antibacteriana contra patógenos de la enfermedad de la gastroenteritis (GDP), tales como H. pylori (HP), y patógenos de la enfermedad 5 de la gastritis y la diarrea, tales como Camplylobacter jejuni (CJ), Salmonella spp.(SAL) y Shigella spp. (SHI). Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) se describe en esta solicitud

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10 que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo; donde R10 es hidrógeno o acilo;

X e Y se toman juntos con el carbono unido para formar carbonilo;

V es C(O);

15 W es H o F;

A y B tomados juntos forman butileno o pentileno;

C es arilo opcionalmente sustituido;

para su uso en el tratamiento de una enfermedad gastrointestinal que es causada al menos en parte por una infección por H. pylori (HP), C. jejuni (CJ), Salmonella spp.(SAL), Shigella spp. (SHI) o una combinación de las 20 mismas.

Las composiciones farmacéuticas pueden incluir vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Los procedimientos se describen en esta solicitud para tratar enfermedades que surgen de poblaciones de organismos patógenos que causan enteritis, gastroenteritis y/o una enfermedad relacionada. Los procedimientos 25 incluyen la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I), o los diversos subgéneros de los mismos se describen en esta solicitud, a un paciente que necesita alivio o que padece una enfermedad causada por un organismo patógeno. Los usos se describen en esta solicitud para la fabricación de medicamentos. Los medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I), o los diversos subgéneros de los mismos se describen en esta solicitud, o una o más de 30 sus composiciones descritas en esta solicitud. Los medicamentos son adecuados para tratar enfermedades, tales como enteritis, gastroenteritis y/o una enfermedad relacionada que surge de poblaciones de organismos patógenos. Los compuestos, composiciones, procedimientos y medicamentos se describen en esta solicitud para tratar enfermedades causadas por H. pylori.

35 Cada realización de las composiciones, procedimientos y medicamentos incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más macrólidos o cetólidos que contienen triazol, tales como uno o más compuestos o fórmula (I). La cantidad terapéuticamente efectiva se administra a un paciente que necesita alivio o que padece la enfermedad.

En otra realización, los compuestos, composiciones, procedimientos y medicamentos se describen en esta solicitud 40 para tratar enfermedades causadas por H. pylori. que incluyen la administración conjunta de uno o más inhibidores de la bomba de protones, tales como, pero sin limitación, omeprazol, esopremazol y similares.

En otra realización, las formulaciones orales de los compuestos y composiciones descritos en esta solicitud incluyen recubrimiento entérico. Sin estar ligado a teoría alguna, se cree en esta solicitud que el recubrimiento entérico puede 45 impedir la degradación del ácido estomacal de los inhibidores de la bomba de protones a compuestos intermedios aquirales. Los compuestos, composiciones, procedimientos y medicamentos se describen en esta solicitud para tratar enteritis, gastroenteritis y enfermedades relacionadas, que incluyen la administración conjunta de otros antibióticos, que incluyen, pero sin limitación, antibióticos fluoroquinolónicos, metronidazoles, vancomicina y similares, y combinaciones de los mismos. Los compuestos, composiciones, procedimientos y medicamentos se

describen en esta solicitud para tratar enteritis, gastroenteritis y enfermedades relacionadas, acompañadas de síntomas de diarrea, que incluyen la administración conjunta de otros compuestos para disminuir la motilidad intestinal. Se aprecia que los compuestos macrólidos descritos en esta solicitud también pueden disminuir la motilidad intestinal. Los agentes que disminuyen la motilidad intestinal ilustrativos incluyen, pero sin limitación, 5 loperamida, un análogo opioide de uso común para el tratamiento sintomático de la diarrea, y subsalicilato de bismuto (BSS), un complejo insoluble de bismuto y salicilato trivalente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

10 Fig. 1. Susceptibilidades comparativas de S.aureus ATCC 25923 y L.monocytogenes EGD a CEM-101, TEL, AZI y CLR, basadas en las determinaciones de MIC en caldo ajustado al pH.

Fig. 2. Efecto de eliminación de tiempo a corto plazo de CEM-101 y AZI en S.aureus (ATCC 25923) en caldo (paneles izquierdos, pH 7,4) o después de la fagocitosis por macrófagos THP-1 (paneles derechos). Ambos fármacos se usaron a una concentración extracelular de 0,7 (paneles superiores) o 4 (paneles inferiores) mg/litro. 15 Las MIC de CEM-101 y AZI fueron de 0,06 y 0,5 mg/litro, respectivamente. Todos los valores son medias ± desviaciones estándar (SD) de tres experimentos independientes (cuando no son visibles, las barras SD son más pequeñas que los símbolos).

FIG. 3. Relaciones de concentración-efecto para CEM-101, TEL, CLR y AZI hacia S. aureus (ATCC 25923) en caldo (paneles izquierdos) y después de la fagocitosis por macrófagos THP-1 (paneles derechos). La ordenada muestra el 20 cambio en CFU (A log CFU) por ml (caldo) o por mg de proteína celular (macrófagos THP-1) a las 24 h en comparación con el inóculo inicial. La abscisa muestra las concentraciones de los antibióticos de la siguiente manera: (i) paneles superiores, concentraciones de peso (en mg/litro) en caldo (izquierda) o en el medio de cultivo (derecha) y (ii) paneles inferiores, múltiplos de la MIC tal como se determina en el caldo a pH 7,4. Todos los valores son medias ± desviaciones estándar (SD) de tres experimentos independientes (cuando no son visibles, las barras 25 SD son más pequeñas que los símbolos). Análisis estadístico basado en el análisis global de parámetros de ajuste de curva (análisis de varianza de una vía); la única diferencia significativa es entre CEM-101 y AZI en caldo (P = 0,04). Los valores numéricos de los descriptores farmacológicos pertinentes y los análisis estadísticos de sus diferencias se muestran en la Tabla 1.

Fig. 4. Relaciones de concentración-efecto para CEM-101 y AZI hacia L. monocytogenes intrafagocítica (cepa EGD, 30 paneles izquierdos) y L. pneumophila (cepa ATCC 33153, paneles derechos). La ordenada muestra el cambio en CFU (A log CFU) por mg de proteína celular a las 24 h (L. monocytogenes) o 48 h (L. pneumophila) en comparación con el inóculo de posfagocitosis inicial. La abscisa muestra las concentraciones de los antibióticos de la siguiente manera: (i) paneles superiores, concentraciones de peso (en mg/litro); (ii) paneles inferiores, múltiplos de la MIC tal como se determina en el caldo a pH 7,4. Todos los valores son medias ± desviaciones estándar (SD) de tres 35 experimentos independientes (cuando no son visibles, las barras SD son más pequeñas que los símbolos).

Fig. 5. Acumulación de CEM-101 frente a comparadores en células THP-1 a 37 °C (todos los fármacos a una concentración extracelular de 10 mg/litro). (A) Cinética de acumulación (AZI); Cc, concentración intracelular; Ce, concentración extracelular); (B) influencia del pH del medio de cultivo en la acumulación (30 min) de CEM-101 (símbolos sólidos y línea continua) y AZI (símbolos abiertos y línea de puntos); (C) influencia de la monensina (50 40 pM, incubación de 2 h), verapamilo (150 pM, incubación de 24 h), o gemfibrozil (250 pM, incubación de 24 h) sobre la acumulación celular de AZI y CEM-101. Todos los valores son medias ± desviaciones estándar (SD) de tres determinaciones independientes (cuando no son visibles, las barras SD son más pequeñas que los símbolos).

Fig. 6. Actividad intracelular: estudios comparativos con otros agentes antiestafilocócicos. Respuesta comparativa de dosis estática de antibióticos contra Staphylococcus aureus intracelular (cepa ATCC 25923) en macrófagos THP-1. 45 Las barras representan las MIC (en mg/l) o la dosis estática extracelular.

Fig. 7. Actividad intracelular de CEM-101 en comparación con AZI, CLR y TEL, expresada como una curva de respuesta a la dosis de A log CFU de 0 a 24 horas frente a la dosis logarítmica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

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La presente invención está definida en las reivindicaciones adjuntas. Las composiciones, procedimientos y medicamentos se describen en esta solicitud para tratar enfermedades que son causadas al menos en parte por cepas de GDP, donde las composiciones, procedimientos y medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de macrólido o cetólido que contiene triazol descrito en esta solicitud. Las composiciones, 55 procedimientos y medicamentos se describen en esta solicitud para tratar enfermedades gástricas resistentes a CLR (CLR-R), donde las composiciones, procedimientos y medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de macrólido o cetólido que contiene triazol descrito en esta solicitud.

En otra realización, se describen en esta solicitud compuestos que son activos intracelularmente. También se ha 60 descubierto en esta solicitud que la acumulación intracelular y la actividad intracelular de los macrólidos que contienen triazol no se vieron afectadas por los inhibidores de la proteína resistente a múltiples fármacos (MRP) o Pgp. En consecuencia, se cree que los compuestos descritos en esta solicitud no son sustratos o son sustratos pobres de glicoproteína P (plasma o gicoproteína de permeabilidad, Pgp). Se aprecia que la Pgp es un mecanismo

de flujo de salida que puede conducir a la resistencia de algunos organismos frente a determinados antibióticos, tal como se ha informado para AZI y ERY en macrófagos en los que ambos antibióticos son sustratos de la glicoproteína P. En consecuencia, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos descritos en esta solicitud se acumulan intracelularmente. Además de la acumulación intracelular, se ha descubierto 5 sorprendentemente que los compuestos de macrólidos y cetólidos que contienen triazol descritos en esta solicitud tienen una alta actividad intracelular. También se ha encontrado sorprendente en esta solicitud que los compuestos descritos en esta solicitud tienen una unión a proteínas más baja que la típica para macrólidos a pH más bajo, tal como el pH que se encuentra en infecciones bacterianas, que incluyen, pero sin limitación, abscesos. Se aprecia que la falta de actividad intracelular típicamente observada con agentes antibacterianos, que incluyen otros 10 macrólidos y cetólidos, puede deberse a una alta unión a proteínas, y/o al pH relativamente más bajo de los compartimentos intracelulares, tal como está presente en abscesos .

Sin embargo, incluso cuando no se elimina por flujo de salida activo, la concentración de otros agentes antibacterianos, incluidos otros macrólidos y cetólidos, en los macrófagos puede no ser eficaz en el tratamiento de la 15 enfermedad debido al bajo pH del compartimento lisozomal. Por ejemplo, el ambiente ácido que prevalece en los fagolisosomas (donde S. aureus permanece durante su etapa intracelular) puede perjudicar la actividad de los antibióticos, como el AZI, el CLR y el TEL. Se ha encontrado inesperadamente que los compuestos descritos en esta solicitud conservan su actividad antibacteriana a pH bajo. Se aprecia que la actividad intracelular de los compuestos descritos en esta solicitud puede ser un determinante importante para la erradicación rápida y completa y, 20 probablemente también, para la prevención de la resistencia en el organismo diana.

La falta de una terapia antimicrobiana efectiva da como resultado la supervivencia intracelular de las bacterias, que sigue siendo una causa importante de propagación bacteriana, fallas terapéuticas potencialmente mortales y el establecimiento de infecciones recidivantes crónicas. Estas situaciones se observan durante el curso de las 25 infecciones causadas por muchos organismos que causan enfermedades gastrointestinales, incluyendo H. pylori, C. jejuni, Salmonella y Shigella.

Aunque se ha informado que la acumulación intracelular de un antibiótico es indicativa de actividad eficiente contra bacterias, la evaluación farmacodinámica de una gran serie de antibióticos de uso común ha revelado que otros 30 parámetros tales como la biodisponibilidad intracelular y la modulación de la actividad en el compartimento infectado también son importantes. Las observaciones descritas en esta solicitud confirman y amplían las observaciones previas realizadas con macrólidos en este contexto debido al sorprendente comportamiento diferencial mostrado por los macrólidos que contienen triazol descritos en esta solicitud, en comparación con macrólidos y cetólidos conocidos, tales como TEL, AZI y CLR.

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Sorprendentemente, se descubrió que los macrólidos que contienen triazol se acumulan en un grado considerablemente mayor que los comparadores, incluyendo AZI, y expresa consistentemente mayor potencia (valores reducidos de E50 y Cs) mientras que muestra la máxima eficacia y (Emax) similar a los comparadores. Sin estar ligado a teoría alguna, se cree que esto indica que las mejoras resultantes de las modificaciones estructurales 40 introducidas en CEM-101 se relacionan con la modulación de las propiedades farmacocinéticas y la actividad intrínseca (incluida su reducida susceptibilidad a las condiciones fisicoquímicas que prevalecen en el compartimento infectado) en lugar de a un cambio en su modo de acción. Por tanto, los macrólidos que contienen triazol muestran el carácter esencialmente bacteriostático de los macrólidos, pero lo expresan mejor en el medio intracelular y en concentraciones extracelulares considerablemente más bajas que los comparadores.

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Sin estar ligado a teoría alguna, se cree que la acumulación celular de macrólidos que contienen triazol, tales como CEM-101, resulta del mecanismo general de atrapamiento de protones de bases orgánicas débiles previstas para todos los macrólidos ya que la acumulación está casi completamente suprimida, en paralelo con AZI, por exposición a pH ácido o al protón ionóforo monensina. Basándose en el modelo general de difusión/segregación de bases 50 débiles en compartimentos ácidos unidos a la membrana, la acumulación está determinada por el número de grupos ionizables y las relaciones entre los coeficientes de permeabilidad de la membrana de las formas ionizadas y unificadas del fármaco. Mientras que CEM-101 tiene dos funciones ionizables, se calcula que el pKa del aminofeniltriazol es menor que 4, lo que sugiere que la molécula es en gran parte monocatenaria (similar a CLR y TEL) a pH neutro e incluso a pH lisosomal (~ 5). En cambio, AZI tiene dos funciones ionizables con pKas > 6 y por lo 55 tanto es dicatiónica intracelularmente. Sin embargo, CEM-101 posee un sustituyente fluoro en la posición 2 que debería hacerlo más lipófilo que CLR o TEL. Sin estar ligado a teoría alguna, se cree que la relación de las constantes de permeabilidad de las formas ionizadas y unificadas de CEM-101 en comparación con LR o TEL puede ser tan importante como el número de funciones ionizables para determinar el nivel de acumulación celular de bases orgánicas débiles. Sin estar ligado a teoría alguna, se cree que la mayor acumulación celular de CEM-101 puede 60 deberse parcialmente a su falta de susceptibilidad al flujo de salida mediado por Pgp (que se expresa mediante macrófagos THP-1 en las condiciones de cultivo de los investigadores) a diferencia de AZI.

Se ha observado que muchos macrólidos conocidos tienen un gran volumen de distribución, que se cree está

relacionado con su capacidad para acumularse dentro de células eucariotas por difusión/segregación en compartimentos ácidos, concretamente lisosomas y vacuolas relacionadas. Como consecuencia, los macrólidos conocidos se habían considerado candidatos para el tratamiento de infecciones localizadas en estos compartimentos. Por tanto, se puede suponer que los macrólidos son adecuados para tratar infecciones causadas 5 por patógenos intracelulares típicos. Sin embargo, las comparaciones cuantitativas directas entre las actividades intracelulares y extracelulares usando patógenos intracelulares facultativos, como S. aureus o L. monocytogenes, sugieren que los macrólidos conocidos expresan solo una mínima fracción de su potencial antibacteriano intracelularmente, especialmente teniendo en cuenta su gran acumulación intracelular. Se cree que este potencial antibacteriano minimizado contra los organismos que se replican en los fagolisosomas y las vacuolas relacionadas 10 está relacionado con el pH ácido que se sabe que reduce la actividad de los macrólidos conocidos. Otro factor es que algunos organismos, como H. pylori, C. jejuni, Salmonella y Shigella, pueden replicarse en realidad en otros compartimentos subcelulares. Además, determinados macrólidos, como AZI, están sujetos al flujo de salida de los macrófagos, lo que contribuye además a una actividad intracelular subóptima.

15 A diferencia, la acumulación celular y la actividad intracelular de los compuestos que contienen triazol descritos en esta solicitud, usando modelos que se han desarrollado para el estudio de la farmacodinámica intracelular de antibióticos, se mejora sustancialmente frente a los macrólidos conocidos, que incluyen los cetólidos. Por tanto, los compuestos descritos en esta solicitud mantienen la eficacia máxima de sus MIC, y muestran una mayor potencia contra formas intracelulares de, por ejemplo, contra organismos causantes de enfermedades gastrointestinales, que 20 incluyen H. pylori, C. jejuni, Salmonella y Shigella en comparación con TEL, AZI y CLR. Sin estar ligado a teoría alguna, se cree que esta potencia intracelular mejorada de los compuestos que contienen triazol descritos en esta solicitud resulta de la combinación de la actividad intrínseca más alta contra los organismos causantes de enfermedades gastrointestinales, incluyendo H. pylori, C. jejuni, Salmonella y Shigella junto con la actividad conservada a pH bajo, y la capacidad de distribuir a una amplia diversidad de compartimentos intracelulares.

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En otra realización, los compuestos de macrólido y cetólido que contienen triazol tienen actividad intracelular, tal como actividad intracelular contra organismos causantes de enfermedades gastrointestinales, que incluyen H. pylori, C. jejuni, Salmonella y Shigella. Se aprecia que las pruebas de susceptibilidad habituales generalmente se determinan solo contra bacterias extracelulares y, por lo tanto, pueden inducir a error en su predicción de eficacia 30 contra organismos intracelulares. Los compuestos, composiciones, procedimientos y usos se describen en esta solicitud para tratar una enfermedad gastrointestinal causada al menos en parte por una H. pylori, C. jejuni, Salmonella y/o Shigella intracelular. Se aprecia además que H. pylori, C. jejuni, Salmonella y/o Shigella pueden incluir cepas virulentas y, por tanto, el tratamiento con agentes bacteriostáticos puede ser inefectivo. Por ejemplo, la reaparición puede ser un problema cuando se tratan dichas cepas. Se ha descubierto inesperadamente que los 35 compuestos descritos en esta solicitud son también bactericidas y, por lo tanto, útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por dichas cepas de H. pylori, C. jejuni, Salmonella y/o Shigella.

En una realización, la cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad efectiva para mostrar actividad antibacteriana intracelular.

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En otra realización, se describen en esta solicitud los compuestos que son bactericidas. En otra realización, los compuestos, procedimientos y medicamentos descritos en esta solicitud incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en esta solicitud, donde la cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad efectiva para mostrar actividad bactericida, que incluye actividad bactericida in vivo. Se ha informado que 45 los macrólidos son generalmente bacteriostáticos. Los compuestos bacteriostáticos no matan a las bacterias, sino que por el contrario inhiben, por ejemplo, el crecimiento y la reproducción de las bacterias sin matarlas; la muerte se logra mediante agentes bactericidas. Se entiende que los agentes bacteriostáticos deben trabajar con el sistema inmune para eliminar los microorganismos del cuerpo. Los antibióticos bacteriostáticos pueden limitar el crecimiento de bacterias a través de una serie de mecanismos, tal como al interferir con la producción de proteína bacteriana, la 50 replicación del ADN u otros aspectos del metabolismo celular bacteriano. A diferencia, los antibióticos bactericidas matan las bacterias; los antibióticos bacteriostáticos solo ralentizan su crecimiento o reproducción. La penicilina es un bactericida, al igual que las cefalosporinas, todas ellas pertenecientes al grupo de antibióticos p-lactámicos. Actúan de forma bactericida al alterar el precursor de la pared celular que conduce a la lisis. Además, los antibióticos aminoglucosídicos generalmente se consideran bactericidas, aunque pueden ser bacteriostáticos con algunos 55 organismos. Actúan uniéndose de forma irreversible a la subunidad ribosómica 30s, lo que reduce la fidelidad de la traducción que conduce a una síntesis proteica inexacta. Además, inhiben la síntesis de proteínas debido a la separación prematura del complejo entre el ARNm y las proteínas ribosómicas. El resultado final es la muerte celular bacteriana. Otros antibióticos bactericidas incluyen fluoroquinolonas, nitrofuranos, vancomicina, monobactamos, cotrimoxazol y metronidazol.

Los compuestos, composiciones, y medicamentos de la invención descritos en esta solicitud incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en esta solicitud, donde la cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad efectiva para mostrar actividad bactericida contra uno o más organismos causantes de

enfermedades gastrointestinales, incluyendo H. pylori, C. jejuni, Salmonella y Shigella. Sin estar ligado a teoría alguna, se cree que en esta solicitud el tratamiento de dichas enfermedades usando agentes bacteriostáticos puede ser infructuoso en dos aspectos. Primero, simplemente detener la progresión de la enfermedad con un agente bacteriostático puede ser insuficiente porque el sistema inmune puede no intervenir para ayudar a curar la 5 enfermedad a un nivel necesario. Por ejemplo, algunos organismos bacterianos no son eliminados por el sistema inmune porque residen en compartimentos intracelulares. Por tanto, una vez que el tratamiento ha terminado, puede producirse una reaparición rápida de la enfermedad. En segundo lugar, debido a que es probable que se elimine una parte de la población bacteriana, la población restante puede seleccionarse para el desarrollo de resistencia. Se cree en esta solicitud que un agente activo intracelularmente, y/o un agente bactericida y activo intracelularmente, será 10 efectivo en el tratamiento de dichas enfermedades. En una realización ilustrativa, los compuestos descritos en esta solicitud alcanzan una concentración intracelular de 20x la MIC de las bacterias diana. Se ha informado que la mayoría, si no todos, los antibióticos macrólidos, aunque son bactericidas in vitro, son solo bacteriostáticos in vivo. Por ejemplo, como se describe en esta solicitud a continuación, cuando se extendió el tiempo entre la última dosis del compuesto, los niveles de reducción de la carga biológica permanecieron iguales para los compuestos que 15 contienen triazol descritos en esta solicitud, lo que indica una respuesta bactericida. A diferencia, los grupos de dosis TEL y CLR demostraron aumentos de carga biológica cuando se extendió el intervalo de tiempo. Por tanto, estos dos últimos agentes macrólidos/cetólidos demostraron una respuesta bacteriostática más clásica.

En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) se describen en esta solicitud donde W es flúor. En otra 20 realización, los compuestos de Fórmula (I) se describen en esta solicitud donde A y B se toman juntos para formar butileno. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) se describen en esta solicitud donde A y B se toman juntos para formar pentileno. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) se describen en esta solicitud donde A y B se toman juntos para formar butilenos y C es 2-piridinilo o aminofenilo, tal como 3-aminofenilo. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) se describen en esta solicitud donde A y B se toman juntos para formar 25 propilenos, butilenos o pentilenos; y C es aminofenilo, tal como 3-aminofenilo. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) se describen en esta solicitud donde A y B se toman juntos para formar pentileno y C es 3-piridinilo o benzotriazol. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) se describen en esta solicitud donde R10 es hidrógeno. En otra realización, C es fenilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo, halofenilo, haloalquilfenilo, aminofenilo y similares, piridinilo opcionalmente sustituido, tal como 2-piridinilo y 3-piridinilo, benzotriazol 30 opcionalmente sustituido, y similares.

En otra realización, se describen los compuestos descritos en las realizaciones anteriores donde C es 3-aminofenilo o 3-piridinilo. En otra realización, los compuestos descritos en las realizaciones anteriores donde R10 es hidrógeno. En otra realización, los compuestos descritos en las realizaciones anteriores donde A y B se toman juntas para 35 formar butileno o pentileno, y X e Y se toman junto con el carbono unido para formar un grupo C (O) y W es F.

En otra realización, se describe en esta solicitud una composición antibacteriana, donde la composición incluye una cantidad efectiva de uno o más compuestos descritos en esta solicitud, y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable para los mismos, o una combinación de los mismos.

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Tal como se usa en esta solicitud, el término "composición" se refiere generalmente a cualquier producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. De forma ilustrativa, las composiciones pueden incluir uno o más vehículos, diluyentes, y/o excipientes. Los compuestos 45 descritos en esta solicitud se pueden formular en una cantidad terapéuticamente efectiva en formas de dosificación convencionales para los procedimientos descritos en esta solicitud, que incluyen uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes para los mismos. Dichas composiciones de formulación se pueden administrar mediante una amplia diversidad de vías convencionales para los procedimientos descritos en esta solicitud en una amplia diversidad de formatos de dosificación, utilizando productos reconocidos en la técnica. Véase en general, Remington's 50 Pharmaceutical Sciences, (16a ed. 1980). Debe entenderse que las composiciones descritas en esta solicitud pueden prepararse a partir de compuestos aislados descritos en esta solicitud o a partir de sales, soluciones, hidratos, solvatos y otras formas de los compuestos descritos en esta solicitud. También debe entenderse que las composiciones se pueden preparar a partir de diversas formas amorfas, no amorfas, parcialmente cristalinas, cristalinas y/u otras formas morfológicas de los compuestos descritos en esta solicitud.

55

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se usa en esta solicitud, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que se está tratando. En un aspecto, la cantidad 60 terapéuticamente efectiva es aquella que puede tratar o aliviar la enfermedad o los síntomas de la enfermedad con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, debe entenderse que el uso diario total de los compuestos y composiciones descritos en esta solicitud puede ser decidido por el médico responsable dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específica para

cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de factores, que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente: el tiempo de administración, la vía de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del 5 tratamiento; los fármacos usados en combinación o de forma coincidente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

En una realización, los compuestos descritos en esta solicitud se administran a un ser humano por vía oral a una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mg/kg o 10 aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/kg de peso corporal del paciente. En otra realización, la dosis humana adulta diaria es de aproximadamente 100 a aproximadamente 1.000 mg, que puede administrarse qd, bid, tid y similares. En otra realización, la dosis humana adulta diaria es de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg, que puede administrarse qd, bid, tid y similares. Dichas dosis pueden administrarse una, dos o tres veces al día. Las dosificaciones unitarias orales ilustrativas son 50, 100, 200 y 400 mg (unitarias o divididas). Sin estar ligado a 15 teoría alguna, se cree que dichas dosificaciones ilustrativas son suficientes para alcanzar niveles en plasma de aproximadamente 1 pg/ml, que pueden ser suficientes para observar la actividad bactericida de los compuestos descritos en esta solicitud, tales como H. pylori, C. jejuni, Salmonella y Shigella. Se aprecia que tal como se describe en esta solicitud, los compuestos descritos en esta solicitud, que incluyen CEM-101, alcanzan una alta concentración en tejidos, tales como tejidos de pulmón. Sin estar ligado a teoría alguna, se cree en esta solicitud que 20 los compuestos descritos en esta solicitud, que incluyen CEM-101, pueden alcanzar niveles tisulares que son al menos aproximadamente 10 veces la MIC para cepas, incluyendo cepas resistentes a macrólidos, tales como, pero sin limitación, H. pylori, C. jejuni, Salmonella y Shigella.

Los compuestos descritos en esta solicitud se pueden preparar tal como se describe en esta solicitud, o de acuerdo 25 con la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 2006/0100164 y en la Publicación Internacional PCT N.° WO 2009/055557. Brevemente, la síntesis de cetólidos que contienen triazol comienza con la preparación en dos etapas conocida del compuesto intermedio 4 de 12-acilimidazol (Esquema I) a partir de claritromicina (2). El compuesto intermedio 4 se convierte en los carbamatos 11,12-cíclicos 5a-c mediante la reacción con los correspondientes aminoalcoholes unidos a 3, 4 o 5 carbonos. El tratamiento de 5a-c con cloruro de tosilo 30 proporciona tosilatos 6a-c. El desplazamiento del grupo tosilo con NaN3 da los correspondientes compuestos de azido 7a-c. La escisión del azúcar cladinosa de 7a-c a 8a-8c se logra por tratamiento con HCl en MeOH. La oxidación de Swern del grupo 3-hidroxi de 8a-c da los correspondientes cetólidos protegidos 9a-c que posteriormente se desprotegen con metanol para proporcionar los azidocetólidos 10a-c requeridos, respectivamente. Estos compuestos azido se hicieron reaccionar con alquinos terminalmente sustituidos en presencia de yoduro de 35 cobre en tolueno a 60 °C para proporcionar regio-selectivamente los correspondientes 4-sustituidos-[1,2,3]-triazoles 11a-18a, 11b-18b y 11c-18c.

La azida de los compuestos intermedios 10a-c se convierte en los 4-sustituidos-[1,2,3]-triazoles mediante una reacción de cicloadición con acetilenos sustituidos. Los anillos de triazol pueden formarse mediante una reacción de 40 cicloadición de Huisgen 1+3 entre una azida y un alquino, dando como resultado una mezcla de regioisómeros 1,4 y 1,5 como se representa en la Vía A del Esquema II. Como alternativa, el procedimiento de Rostovtsev y col.,8 puede seguirse usando la adicción de un catalizador de CuI a la reacción para producir de forma selectiva o exclusiva el regioisómero 1,4 como se representa en la Vía B del Esquema II.

45 La cadena lateral del anillo de triazol también se incorpora en el sistema de anillo de claritromicina. En una realización, se elige una cadena lateral de alquilo de butilo. Se aprecia que muchos análogos de cadena lateral de butilo en la serie de cetólidos tienen una actividad antibacteriana mejorada basada en los resultados de MIC in vitro. El compuesto Intermedio 7b se convierte directamente en el 4-sustituido-[1,2,3]-triazol mediante ciclación catalizada por cobre con acetilienos sustituidos terminalmente, como se muestra en el Esquema III. Los grupos protectores de 50 acetato de 19a-e se eliminan con LiOH en metanol para proporcionar los correspondientes 4-sustituidos-[1,2,3]- triazoles 20a-e.

La sustitución del hidrógeno de 2 posiciones por un flúor se logra mediante fluoración electrofílica de 9b (Esquema IV) usando Selectfluor®. El grupo azido del compuesto intermedio 22 se convierte en una serie de 4-sustituidos- 55 [1,2,3]-triazoles 23a-b mediante las condiciones convencionales.

Claims

1.

5

REIVINDICACIONES

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula

imagen1

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R10 es hidrógeno o acilo;

10 X e Y se toman junto con el carbono unido para formar carbonilo;

V es C(O);

W es H o F;

A y B se toman juntas para formar butileno o pentileno; y C es arilo opcionalmente sustituido;

15

para su uso en el tratamiento de una enfermedad gastrointestinal en un paciente que es causada al menos en parte por una infección por H. pylori, C. jejuni, Salmonella, Shigella, o una combinación de las mismas en el paciente.

2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde R10 es hidrógeno.

20

3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde A y B se toman juntas para formar butileno.

4. 25

5.

6.

Un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, donde C es 3-aminofenilo.

Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación anterior, donde W es F.

Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula.

imagen2

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula

5

imagen3

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación

gastrointestinal es enteritis o gastroenteritis o una combinación de las mismas.

anterior, donde la enfermedad

10 9. Una composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad gstrointestinal en un paciente que

es causada al menos en parte por una infección por H. pylori, C. jejuni, Salmonella, Shigella, o una combinación de las mismas en el paciente, comprendiendo la composición una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a7, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables para los mismos, o una combinación de los mismos.

15

10. Un compuesto de fórmula

imagen4

para su uso en el tratamiento de una enfermedad gastrointestinal en un paciente que es causada al menos en parte por una infección por Listeria monocytogenes en el paciente.

MICs <mg/L)

-■-CEM-101: -o-Azitromicina

-^-Telitromicina: -¿*“Claritromicina

imagen5

—I-------------1-----------1----------------1-------------r -------1-------------1-------------» I |

5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5

pH

FIG. 1

A log 10 CFU a las 24 h desde un tiempo de 0 h

CEM-101 ▼ telitromicina o azitromicina A claritromicina

Caldo

imagen6

Macrófagos THP-1

imagen7

mg/L (Iog10)

mg/L (log10)

imagen8

imagen9

múltiplos de MIC (log 10)

FIG. 2

Alog 10CFU a las 24 h

-□-control -«-CEM-101 -o-azitromicina

caldo Macrófagos THP-1

imagen10

FIG. 3

CEM-101

co

|\J

imagen11

o azitromicina

imagen12

concentración extracelular (log 10 mg/l))

imagen13

-2 -1

imagen14

1,0

0,5

0,0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

concentración extracelular (múltiplo del log 10 de MIC)

FIG.4

o m

<¡°g

o oo i\j

2 ro 00 05

A log 10 CFU desde un A lo9 10 CFU desde u"

tiempo de 0 h (48 h) tiemP° de 0 h <48 h)

co

A

imagen15

tiempo (h)

B

imagen16

C

imagen17

monensina verapamilo gemfibrocil

inhibidor

FIG. 5

o m

<¡°g

o oo i\j

2 ro

CT>

Cc/Ce (% del control)

imagen18

0,25

0.125

0,0625

0.03125

0.015625

0,0078125

F1G. 6

A log 10 CFU desde un tiempo de 0 h (24 h)

imagen19

imagen20

imagen21

imagen22

log 10 de concentración extracelular (mg/l)

FIG.7