JP2001261694A - ケトライド抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】一般式（１）に示される化合物並びにその
塩、プロドラッグ、及び溶媒和物。具体的化合物として
例えば化合物（２）が提示される。 【効果】一般式（１）で示される化合物は、種々の細菌
及び原虫類感染症の治療薬、並びに抗菌薬及び抗原虫薬
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトを含む哺乳類
ならびに魚類および鳥類における抗菌薬および抗原虫類
薬として有用であるマクロライド化合物に関する。ま
た、本発明は、この化合物を含有する医薬組成物、並び
にこの化合物を投与することにより細菌および原虫類感
染症を治療する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】マクロ
ライド抗生物質は、哺乳類、魚類および鳥類における広
範なスペクトルの細菌および原虫類感染症の治療に有用
であることが知られている。このような抗生物質として
は、商業的に入手可能であり、１９８４年１０月２日に
発行された米国特許第４，４７４，７６８号および１９
８５年５月１４日に発行された第４，５１７，３５９号
に記載されているアジスロマイシン(azithromycin)のよ
うなエリスロマイシンＡの誘導体が挙げられる。他のマ
クロライド抗生物質は、ＰＣＴ公開出願ＷＯ９８／５６
８００（１９９８年１２月１７日公開）；１９９６年６
月１８日に発行された米国特許第５，５２７，７８０
号；１９９９年９月３日に出願されたＰＣＴ出願番号Ｐ
ＣＴ／ＩＢ９９／０１５０２；米国仮特許出願番号６０
／１１１，７２８（１９９８年１２月１０日出願）；Ｐ
ＣＴ公開出願ＷＯ９８／０１５４６（１９９８年１月１
５日公開）；ＰＣＴ公開出願ＷＯ９８／０１５７１（１
９９８年１月１５日公開）；ＥＰ公開出願９４９２６８
（１９９９年１０月１３日公開）；米国特許第５，７４
７，４６７号（１９９８年５月５日発行）および１９９
９年１月２７日に出願された米国仮特許出願番号６０／
１１７，３４２に記載されている。前述の米国特許およ
び特許出願物ならびにＥＰおよびＰＣＴ特許出願物のそ
れぞれは、参照によりその全体を本明細書に含めるもの
とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式の
化合物

【化４】 ならびに薬学的に許容することのできるその塩、プロド
ラッグおよび溶媒和物に関する［ここで、Ｘ^１は、Ｏ、
−ＣＲ^４Ｒ^５−または−ＮＲ^４−であり；Ｒ^１は、Ｈま
たはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり、ここで、このアルキ
ルの１個から３個の炭素は、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ^４）
−から選ばれる１個のヘテロ原子により任意に置換され
ても良く、そして、このアルキルは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
_１−Ｃ_１０アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１
−Ｃ_１０アルカノイル、ハロ、ニトロ、シアノ、４から
１０員の複素環、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−ＮＲ
^４Ｒ ^５、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、ｎが０から２の範囲の
整数である−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ _１−Ｃ_１０アルキル）、お
よび−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５から成る群から独立に選ばれる
１個から３個の置換基により任意に置換されても良く；
Ｒ^２は、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎ（４から１０員の複素環）
または−（ＣＲ^４Ｒ^５） _ｎ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）で
あり、ここで、ｎは、０から６の整数であり、ここで、
前述のＲ^２基の−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎ−部分の１個から３
個のＲ^４またはＲ ^５基は、ハロ置換基で任意に置換され
ても良く、そして前述のＲ^２基の複素環およびアリール
部分は、１個から４個のＲ^３基で任意に置換されても良
く；各Ｒ^３は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ
_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ
_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^６
Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^７、−ＮＲ^６
Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ
^６Ｒ^７、−ＮＲ^６ＯＲ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ｊが０
から２の整数である−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル）、−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、
−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ（４から１０員の複素環）、−（Ｃ
Ｒ^４Ｒ^５）_ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０
アリール）、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ
^４Ｒ^５）_ｔ（４から１０員の複素環）、−（ＣＲ
^４Ｒ^５）_ｔＯ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｑ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリー
ル）、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔＯ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｑ（４から
１０員の複素環）、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｑＳＯ_２（ＣＲ^４
Ｒ^５）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＲ^４
Ｒ^５）_ｑＳＯ_２（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ（４から１０員の複素
環）から独立に選ばれ、ここで、ｑおよびｔは、それぞ
れ独立に０から５までの整数であり、前述のＲ^３基の複
素環部分の１個または２個の環炭素原子は、オキソ（＝
Ｏ）部分により任意に置換されても良く、そして、前述
のＲ^３基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ルおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ
^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ^６、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、
−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６ＯＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ
Ｒ^４Ｒ^５）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）および−（ＣＲ
^４Ｒ^５）_ｔ（４から１０員の複素環）｛ここで、ｔは、
０から５の整数である｝から独立に選ばれる１個から３
個の置換基により任意に置換されても良く；各Ｒ^４およ
びＲ^５は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立に選ば
れるか、またはＲ^４およびＲ^５は、共にＣ_３−Ｃ_７炭素
環式もしくは４から１０員の複素環式環を形成し；各Ｒ
^６およびＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^４
Ｒ^５）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ _１０アリール）および−（ＣＲ^４Ｒ
^５）_ｔ（４から１０員の複素環）から独立に選ばれ、こ
こで、ｔは、０から５の整数であり、複素環式基の１個
または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分により
任意に置換されても良く、そして、前述のＲ^６およびＲ
^７基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、
シアノ、ニトロ、−ＮＲ^４Ｒ^５、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ
_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシおよ
びＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立に選ばれる１個から３
個の置換基により任意に置換されても良く；Ｒ^８は、
Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ベンジル、ベ
ンジルオキシカルボニルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）
_３シリルであり；Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_４アルキニルで
あり；そしてＲ^１０は、クロロ、ブロモ、ヨード、フル
オロおよびシアノから選ばれる］。

【０００４】本発明の特定の態様としては、一般式２の
化合物（一般式１の属の中の特定の態様である）

【化５】 ［ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、そ
れぞれ独立に、Ｈ、ハロ、メチルおよびエチルから選ば
れる］が挙げられる。更に特定の態様としては、Ｒ^１３
およびＲ^１４が、両方ともＨであり、Ｒ^１１およびＲ
^１２が、それぞれ独立にＨおよびメチルから選ばれる、
一般式２の化合物が挙げられる。一般式２の化合物の好
ましい態様において、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ
^１４は、それぞれＨである

【０００５】また、本発明は、治療上効果的な量の一般
式１の化合物または薬学的に許容することのできるその
塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容することので
きる担体を含む、哺乳類、魚類または鳥類における細菌
感染症もしくは原虫類感染症、または細菌もしくは原虫
類感染症に関連した疾患の治療のための医薬組成物に関
する。

【０００６】また、本発明は、哺乳類、魚類または鳥類
に治療上効果的な量の一般式１の化合物または薬学的に
許容することのできるその塩もしくは溶媒和物を投与す
ることを含む、この哺乳類、魚類または鳥類における細
菌感染症もしくは原虫類感染症、または細菌感染症もし
くは原虫類感染症に関連した疾患を治療する方法に関す
る。

【０００７】本明細書で引用した全ての特許、特許出願
物、および定期刊行物は、参照によりそれらの全体を本
明細書に含めるものとする。

【０００８】本明細書で用いる場合、゛治療する゛とは、
特に断らない限り、このような言葉が当てはまる疾患も
しくは症状、またはこのような疾患もしくは症状の一つ
以上の症候の進行を逆転、緩和、阻止する又は予防する
ことを意味する。本明細書で用いる場合、゛治療゛とは、
゛治療する゛が、すぐ上記で定義した通りである治療する
行為を指す。

【０００９】本明細書で用いる場合、特に断らない限
り、゛細菌感染症゛、゛原虫類感染症゛、および゛細菌感染
症もしくは原虫類感染症に関連した疾患゛という用語ま
たは言葉には、以下のものが含まれる：ストレプトコッ
カス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ヘモ
フィルス・インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)、
モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、
スタヒロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureu
s)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcusfae
calis)、Ｅ．フェシウム(E. faecium)、Ｅ．カセルフラ
ブス(E. casselflavus)、Ｓ．エピデルミディス(S. epi
dermidis)、Ｓ．ヘモリチカス(S. haemolyticus)、また
はペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)亜種
による感染に関係した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支
炎、扁桃炎、および乳様突起炎；ストレプトコッカス・
ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、連鎖球菌Ｃおよ
びＧ群、コリネバクテリウム・ジフセリエ(Corynebacte
rium diptheriae)、またはアクチノバシラス・ヘモリチ
カム(Actinobacillus haemolyticum)による感染に関係
した咽頭炎、リウマチ熱、および糸球体腎炎；マイコプ
ラズマ・ニューモニエ(Mycoplasma pneumoniae)、レジ
オネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、ス
トレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・イン
フルエンゼ、またはクラミジア・ニューモニエ(Chlamyd
ia pneumoniae)による感染に関係した気道感染症；それ
らに限定される訳ではないが、ベータ−ラクタム類、バ
ンコマイシン、アミノグリコシド類、キノロン類、クロ
ラムフェニコール、テトラサイクリン系およびマクロラ
イド系のような公知の抗菌薬に耐性の菌株を含む、Ｓ．
アウレウス、Ｓ．ヘモリチカス、Ｅ．フェカーリス、
Ｅ．フェシウム、Ｅ．デュランス(E. Durans)により引
き起こされる、心内膜炎および骨髄炎を含む血液および
組織感染症；スタヒロコッカス・アウレウス、コアグラ
ーゼ陰性ブドウ球菌（即ち、Ｓ．エピデルミディス、
Ｓ．ヘモリチカス等）、ストレプトコッカス・ピオゲネ
ス、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococc
us agalactiae)、連鎖球菌Ｃ−Ｆ群（微小コロニーの連
鎖球菌）、ビリダンス(viridans)連鎖球菌、コリネバク
テリウム・ミニュチシマム(Corynebacterium minutissi
mum)、クロストリジウム(Clostridium)亜種、またはバ
ルトネラ・ヘンセレ(Bartonella henselae)による感染
に関係した未併発の皮膚および軟部組織感染症および膿
瘍、ならびに産褥熱；スタヒロコッカス・アウレウス、
コアグラーゼ陰性連鎖球菌種、またはエンテロコッカス
(Enterococcus)亜種による感染に関係した未併発の急性
尿路感染症；尿道炎および子宮頚管炎；クラミジア・ト
ラコマチス(Chlamydia trachomatis)、ヘモフィルス・
デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、トレポネーマ・パ
リダム(Treponema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレア
リチカム(Ureaplasmaurealyticum)、またはナイセリア
・ゴノロエエ(Neiserria gonorrheae)による感染に関係
した性的に感染する疾患；Ｓ．アウレウス（食中毒およ
びトキシックショック症候群）、または連鎖球菌Ａ、
Ｂ、およびＣ群による感染に関係した毒素疾患；ヘリコ
バクター・ピロリ(Helicobacter pylori)による感染に
関係した潰瘍；ボレリア・リカレンチス(Borrelia recu
rrentis)による感染に関係した全身性熱性症候群；ボレ
リア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)による
感染に関係したライム病；クラミジア・トラコマチス、
ナイセリア・ゴノロエエ、Ｓ．アウレウス、Ｓ．ニュー
モニエ、Ｓ．ピオゲネス、Ｈ．インフルエンゼ、または
リステリア(Listeria)亜種による感染に関係した結膜
炎、角膜炎、および涙嚢炎；マイコバクテリウム・アビ
ウム(Mycobacterium avium)、またはマイコバクテリウ
ム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellular
e)による感染に関係した播種性マイコバクテリウム・ア
ビウム複合（ＭＡＣ）疾患；マイコバクテリウム・ツベ
ルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、Ｍ．レプ
レ(M. leprae)、Ｍ．パラツベルクローシス(M. paratub
erculosis)、Ｍ．カンサシ(M. kansasii)、またはＭ．
ケロネイ(M. chelonei)により引き起こされる感染症；
カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)
による感染に関係した胃腸炎；クリプトスポリジウム(C
ryptosporidium)亜種による感染に関係した腸内原虫
類；ビリダンス連鎖球菌による感染に関係した歯原性感
染症；ボルデテラ・ペルツッシス(Bordetella pertussi
s)による感染に関係した持続性咳；クロストリジウム・
パーフリンジェンス(Clostridium perfringes)またはバ
クテロイデス(Bacteroides)亜種による感染に関係した
ガス壊疽；ならびにヘリコバクター・ピロリまたはクラ
ミジア・ニューモニエによる感染に関係したアテローム
動脈硬化症または心血管疾患。動物における治療または
予防することのできる細菌感染症および原虫類感染症並
びにこのような感染症に関係した疾患としては以下のも
のが挙げられる：Ｐ．ヘモリチカ、Ｐ．マルトシダ(P.
multocida)、マイコプラズマ・ボビス(Mycoplasma bovi
s)またはボルデテラ亜種による感染に関係したウシ呼吸
疾患；大腸菌または原虫類（即ち、コクシジウム類、ク
リプトスポリジア(cryptosporidia)等）による感染に関
係したウシ腸疾患；Ｓ．アウレウス、ストレプトコッカ
ス・ユベリス(uberis)、ストレプトコッカス・アガラク
ティエ、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ(dys
galactiae)、クレブシエラ(Klebsiella)亜種、コリネバ
クテリウム(Corynebacterium)、またはエンテロコッカ
ス亜種による感染に関係した乳牛の乳腺炎；Ａ．プレウ
ロ(pleuro)、Ｐ．マルトシダ、またはマイコプラズマ亜
種による感染に関係したブタ呼吸疾患；大腸菌、ローソ
ニア・イントラセルラーリス(Lawsonia intracellulari
s)、サルモネラ(Salmonella)、またはセルプリナ・ヒオ
ジスインテリエ(Serpulina hyodysinteriae)による感染
に関係したブタ腸疾患；フソバクテリウム(Fusobacteri
um)亜種による感染に関係したウシ腐蹄症；大腸菌によ
る感染に関係したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネク
ロフォールム(Fusobacterium necrophorum)またはバク
テロイデス・ノドサース(Bacteroides nodosus)による
感染に関係したウシ毛様ゆうぜい；モラクセラ・ボビス
(Moraxella bovis)による感染に関係したウシのピンク
アイ；原虫類（即ち、ネオスポリウム(neosporium)）に
よる感染に関係したウシの早期流産；大腸菌による感染
に関係したイヌおよびネコにおける尿路感染症；Ｓ．エ
ピデルミディス(S. epidermidis)、Ｓ．インターメジウ
ス(S. intermedius)、コアグラーゼ陰性スタヒロコッカ
スまたはＰ．マルトシダによる感染に関係したイヌおよ
びネコにおける皮膚および軟部組織感染症；ならびにア
ルカリゲネス(Alcaligenes)亜種、バクテロイデス亜
種、クロストリジウム亜種、エンテロバクター(Enterob
acter)亜種、ユウバクテリウム(Eubacterium)、ペプト
ストレプトコッカス、ポルフィロモナス(Porphyromona
s)、またはプレボテラ(Prevotella)による感染に関係し
たイヌおよびネコにおける歯または口腔感染症。本発明
の方法により治療または予防することのできる他の細菌
感染症および原虫類感染症並びにこのような感染症に関
係した疾患は、Ｊ．Ｐ．サンフォード(J. P. Sanford)
等,゛抗微生物治療に対するサンフォード指針゛（ “The
Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”）,第２６
版, アンティマイクロバイアルセラピー社(Antimicrobi
al Therapy Inc.), 1996)に記載されている。

【００１０】本明細書で用いる゛ハロ゛には、特に断らな
い限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含ま
れる。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロ
モである。

【００１１】本明細書で用いる゛アルキル゛には、特に断
らない限り、環式鎖、直鎖および／または分枝鎖部分を
有する飽和一価の炭化水素基が含まれる。環式部分を含
むには、アルキル基が、少なくとも３個の炭素原子を含
まねばならないことは当然のことである。

【００１２】本明細書で用いる゛アルケニル゛には、特に
断らない限り、アルキル鎖のどこかの点で少なくとも１
個の炭素−炭素二重結合を有する上記で定義したような
アルキル基が含まれる。

【００１３】本明細書で用いる゛アルキニル゛には、特に
断らない限り、アルキル鎖のどこかの点で少なくとも１
個の炭素−炭素三重結合を有する上記で定義したような
アルキル基が含まれる。

【００１４】本明細書で用いる゛アリール゛には、特に断
らない限り、フェニルまたはナフチルのような、１個の
水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基
が含まれる。

【００１５】本明細書で用いる゛４から１０員の複素環゛
には、特に断らない限り、各複素環式基が、その環系内
に４から１０個の原子を有する、Ｏ、ＳおよびＮからそ
れぞれ選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する芳香族お
よび非芳香族複素環式基が含まれる。非芳香族複素環式
基には、その環系内に４個の原子しかない基が含まれる
が、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５個
の原子がなければならない。複素環式基としては、ベン
ゾ縮合した環系および１個以上のオキソ部分で置換され
た環系が挙げられる。四員の複素環式基の例は、アゼチ
ジニル（アゼチジンから誘導される）である。五員の複
素環式基の例は、チアゾリルであり、十員の複素環式基
の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例
は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオ
ピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、
チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタ
ニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、
チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピ
ニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−
ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピ
ラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオ
キソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニ
ル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフ
ラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−イ
ンドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基
の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、
フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、
イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリ
ジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、
イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジア
ゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニ
ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリ
ジニル、およびフロピリジニルである。上記で挙げた化
合物から誘導される前述の基は、Ｃ−結合であってもよ
いし、又は、そのようなことが可能であればＮ−結合で
あっても良い。例えば、ピロールから誘導される基は、
ピロール−１−イル（Ｎ−結合またはピロール−３−イ
ル（Ｃ−結合）であっても良い。

【００１６】本明細書で用いる場合、゛薬学的に許容す
ることのできる塩゛には、特に断らない限り、一般式１
の化合物中に存在することのできる酸性または塩基性基
の塩が含まれる。事実上塩基性である一般式１の化合物
は、種々の無機および有機酸と種々の塩を形成すること
とができる。一般式１のこのような塩基性化合物の薬学
的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用い
ることのできる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、酢酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸
塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウ
ム、カムシラート(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クラ
ブラン酸、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシ
ラート(edisylate)、エストラート(estolate)、エシラ
ート(esylate)、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グル
セプタート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸
塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナー
ト(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、
塩酸塩、沃化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオ
ン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、
ナプシラート(napsylate)、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚
酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パ
ントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸
塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、コハク
酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート(teoclat
e)、トシラート、トリエチオドード(triethiodode)およ
び吉草酸塩のような薬理学的に許容することのできるア
ニオンを有する塩を形成するものである。

【００１７】事実上酸性である一般式１の化合物は、種
々の薬理学的に許容することのできるカチオンと塩基塩
を形成することができる。このような塩の例としては、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリ
ウムおよびカリウム塩が挙げられる。

【００１８】一般式１の特定の化合物は、不斉中心を有
してもよく、従って、異なる鏡像異性形態で存在するこ
とができる。本発明は、一般式１の化合物の全ての光学
異性体および立体異性体並びにその混合物の使用法に関
する。特に、本発明は、一般式１のマクロライド環のＣ
−９の位置のオキシム部分の窒素に結合した−ＯＲ^１基
のＥおよびＺ異性体の両者を含む。

【００１９】本発明は、一般式１の化合物の互変異性体
を含む。

【００２０】また、本発明は、１個以上の原子が、天然
に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子
質量または質量数を有する原子により置換されていると
いう事実を除いては一般式１で述べたものと同一である
同位体標識した化合物、および薬学的に許容することの
できるその塩も含む。本発明の化合物に組み込むことの
できる同位体の例としては、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、
^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、
^１８Ｆおよび^３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸
素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述
の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有す
る本発明の化合物、そのプロドラッグ、およびこの化合
物又はこのプロドラッグの薬学的に許容することのでき
る塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体
標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射性
同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基
質組織分布測定において有用である。トリチウム化、即
ち、^３Ｈ、および炭素−１４、即ち^１４Ｃ同位体は、調
製の容易さおよび検出能から特に好ましい。更に、ジュ
ウテリウム、即ち^２Ｈのようなより重い同位体を用いた
置換は、より高い代謝安定性、例えば、増大したインビ
ボ半減期または減少した投与必要量に起因する特定の治
療上の有利性を得ることができ、従って、ある状況では
好ましいかもしれない。本発明の一般式１の同位体標識
した化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識
していない試薬を容易に入手可能な同位体標識した試薬
に置き換えることにより、下記の模式図および／または
実施例および調製例で開示した手法を実施することによ
り調製することができる。

【００２１】また、本発明は、一般式１の化合物のプロ
ドラッグを含有する医薬組成物および、これらのプロド
ラッグの投与を通じた細菌感染症の治療法も包含する。
遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基
を有する一般式１の化合物は、プロドラッグに変換する
ことができる。プロドラッグには、１個のアミノ酸残
基、または２個以上（例えば、２個、３個または４個）
のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエス
テル結合を介して一般式１の化合物の遊離のアミノ、ヒ
ドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物
が含まれる。アミノ酸残基としては、それらに限定され
る訳ではないが、通常三文字記号により表される２０個
の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、４−ヒド
ロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデ
モシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−
アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシス
テイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスル
ホンも含まれる。更なる型のプロドラッグも、包含され
る。例えば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはア
ルキルエステルとして誘導することができる。遊離のヒ
ドロキシ基は、進歩した薬物送達概説(Advanced Drug D
elivery Reviews) 1996, 19, 115に概説されたように、
それらに限定される訳ではないが、ヘミコハク酸エステ
ル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、およ
びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を
用いて誘導することができる。また、ヒドロキシおよび
アミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも含ま
れ、同様に、ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッ
グ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもある。
（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチル
エーテル｛ここで、アシル基は、それらに限定される訳
ではないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基
を含む基で任意に置換されても良いアルキルエステルで
あっても良く、または、アシル基は、上述したようなア
ミノ酸エステルである｝としてのヒドロキシル基の誘導
も、包含される。この型のプロドラッグは、J. Med. Ch
em. 1996, 39, 10に記載がある。遊離のアミンは、アミ
ド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導す
ることもできる。これらの全てのプロドラッグ部分は、
それらに限定される訳ではないが、エーテル、アミンお
よびカルボン酸官能基を含む基を組み込むことができ
る。

【００２２】本発明の化合物の調製を、以下の模式図で
具体的に説明する。

【化６】 一般式４の化合物の調製は、上記模式図に従う。６−デ
オキシエリスロマイシンＡ３を、１００から１１０℃で
炭酸カリウムのような塩基の存在下でトルエン中の炭酸
エチレンで処理する。その結果できたアリルアルコール
３ａを、エタノール中の２Ｎの塩酸を用いた処理により
Ｃ−３アルコール３ｂに変換する。このジオール３ｂ
を、デス−マーチン(Dess-Martin)試薬で選択的に酸化
してＣ−３ケト誘導体３ｃを得る。化学的配列順序：
（１）アシルイミダゾール中間体３ｄを形成するために
炭酸カリウムの存在下でカルボニルジイミダゾールを用
いたアリルアルコール３ｃの処理、および（２）最終生
成物４を得るために４０から８０℃でアセトニトリルの
ような極性溶媒中でアミンまたはヒドラジンを用いた３
ｄの処理による従来法を用いて、Ｃ−１１、１２−環式
カルバマートを組み込む。

【００２３】Ｒ^９が、上記で提供されたＲ^９の定義の中
のエチル以外の部分である一般式１の出発物質および／
または最終化合物は、１９９８年１月１５日に公開され
たＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／０１５７１、および１９９
８年１月１５日に公開されたＷＯ９８／０１５４６に述
べられた通りに調製することができる。本発明の化合物
の合成に関連する他の特定の方法は、ＰＣＴ特許出願番
号ＷＯ９８／３８１９９（１９９８年９月３日公開）、
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９８／５６８００（１９９８年
１２月１７日公開）、米国仮特許出願番号６０／１０
１，２６３（１９９８年９月２２日出願）および１９９
９年９月３日に出願された片われのＰＣＴ出願番号ＰＣ
Ｔ／ＩＢ９９／０１５０２、米国仮特許出願番号６０／
１１１，７２８（１９９８年１２月１０日出願）、ヨー
ロッパ特許出願ＥＰ４８７，４１１、ならびにヨーロッ
パ特許出願ＥＰ７９９，８３３に述べられている。上記
の模式図において、全ての置換基は、特に断らない限
り、上述した一般式１のために定義した通りである。

【００２４】出発物質は、種々の修飾を行う前に適切な
官能基保護、および所望の修飾を完了した後に脱保護を
必要とするかもしれない。ヒドロキシル基は、通常、ア
セタート、Ｃｂｚカーボネートとして、またはトリアル
キルシリル基で保護される。Ｃ−２´ヒドロキシル基
は、本明細書で特許請求する型のマクロライド化合物に
存在する多数のヒドロキシル基の中で潜在的に反応性の
ヒドロキシル基である。Ｃ−２´ヒドロキシル基を、外
部塩基の非存在下でジクロロメタン中の１当量の無水酢
酸でこの化合物を処理することにより選択的に保護す
る。この処理は、Ｃ−２´ヒドロキシル基を相当するア
セタートに選択的に変換する。ヒドロキシル保護基は、
約０℃から４０℃から約６５℃の範囲の温度で１０から
４８時間メタノールでこの化合物を処理することにより
除去することができる。選択的保護および脱保護の別の
方法は、当業者等によく知られている。一般式Ｉで分か
ることではあるが、本発明の化合物には、例えば、Ｒ^８
がＨ以外であるような保護された化合物が含まれる。

【００２５】下記の模式図に関して、Ｒ^１０がハロ基で
あり他の全ての置換基が上記で定義した通りである一般
式５の化合物は、以下の配列順序による一般式４の化合
物の処理により調製することができる：（１）無水酢酸
を用いたアセチル化のようなＣ−２´保護、（２）Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２、もしくはＮ−メチルピ
ロリドンのような溶媒または前述の溶媒の混合物、好ま
しくはＤＭＦ中で、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、
ピリジン、炭酸ナトリウムまたはリチウムジイソプロピ
ルアミドのような塩基、好ましくはＫＨＭＤＳ、および
ハロゲン化剤、例えば、フッ素化のためにはＮ−フルオ
ロベンゼンスルホイミド、セレクトフルオル（ＳＥＬＥ
ＣＴＦＬＵＯＲ）（商標）（エアプロダクツアンドケミ
カルズ社(Air Products and Chemicals, Inc),アレンタ
ウン(Allentown),ペンシルバニア,アメリカ合衆国によ
り市販）、臭素化のためには三臭化ピリジニウムもしく
は臭化シアン、または塩素化のためにはヘキサクロロエ
タンを用いた処理。一にも用いる試薬次第である反応温
度は、−７８℃から６０℃であってもよく、そして
（３）メタノールでの処理によるＣ−２´脱保護により
一般式６の化合物を得る。一般式６の化合物は、Ｒ^８が
Ｈである一般式１の化合物に相当する。

【化７】

【００２６】本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する
ことができる。ジアステレオマー混合物は、当業者等に
公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは
分別結晶により、それらの物理的化学的差異に基づいて
個々のジアステレオマーに分離することができる。適切
な光学的に活性な化合物（例えば、アルコール）との反
応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に
変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジア
ステレオマーを相当する純粋な鏡像異性体に変換する
（例えば、加水分解する）ことにより、鏡像異性体を分
離することができる。ジアステレオマー混合物および純
粋な鏡像異性体を含むこのような異性体の全てが、本発
明の一部とみなされる。

【００２７】事実上塩基性である一般式１のいずれの化
合物も、種々の無機および有機酸と種々の塩を形成する
こととができる。このような塩は、動物への投与のため
には薬学的に許容される必要があるが、初めに、一般式
１の化合物を反応混合物から薬学的に許容することので
きない塩として単離し、次いで、後者をアルカリ試薬で
処理することにより遊離の塩基化合物に単純に変換し、
次に、後者の遊離塩基を薬学的に許容することのできる
酸付加塩に変換することが、実際には、しばしば望まし
い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中
で、またはメタノールもしくはエタノールのような適切
な有機溶媒中で、本塩基化合物を実質的に同量の選択し
た鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製さ
れる。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が、容易
に得られる。また、所望の酸塩は、有機溶媒中の遊離塩
基の溶液から、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加える
ことにより析出することができる。

【００２８】事実上酸性である一般式１のいずれの化合
物も、種々の薬理学的に許容することのできるカチオン
と塩基塩を形成することができる。このような塩の例と
しては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に
ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩
は、従来技法により調製することができる。本発明の薬
学的に許容することのできる塩基塩を調製するための試
薬として用いる化学塩基は、一般式１の酸性化合物と無
毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩
基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよ
びマグネシウム等のような薬理学的に許容することので
きるカチオンから誘導されるものが挙げられる。これら
の塩は、所望の薬理学的に許容することのできるカチオ
ンを含有する水溶液で相当する酸性化合物を処理し、次
いで、その結果できた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発
乾固することにより調製することができる。あるいは、
本酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカ
リ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで、その結
果できた溶液を前述と同じ方法で蒸発乾涸することによ
り調製することもできる。いずれの場合においても、反
応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を保証す
るために、好ましくは、化学量論量の試薬を用いる。

【００２９】細菌および原虫類病原体に対する本発明の
化合物の活性は、ヒト（測定Ｉ）または動物（測定ＩＩ
およびＩＩＩ）の病原体の既知の株の成長を阻害する本
化合物の能力により示される。測定Ｉ

【００３０】下記に述べる測定Ｉは、従来の方法論およ
び解釈基準を用いており、病原性細菌の菌株、特にマク
ロライド耐性菌株に対して作用する化合物の能力を測定
するように設計されている。測定Ｉにおいて、細菌の菌
株のパネルは、特徴付けられたマクロライド耐性メカニ
ズムの代表例を含む種々の標的病原性種を含むように組
み立てられている。このパネルの使用は、効力、活性の
スペクトル、および耐性メカニズムを除去する能力に関
して、化学構造／活性の関係が決定されるのを可能にす
る。スクリーニングパネルを含む細菌性病原体を、下記
の表に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株及び
それから誘導されたマクロライド耐性菌株の両方が、入
手可能であり、耐性メカニズムを打開する本化合物の能
力の更に正確な評価を提供する。ｅｒｍＡ／ｅｒｍＢ／
ｅｒｍＣの名称を有する遺伝子を有する菌株は、Ｅｒｍ
メチラーゼによる２３Ｓ ｒＲＮＡ分子の修飾（メチル
化）により、通常、三種の全ての抗生物質種による結合
を阻止するため、マクロライド系、リンコサミド系、お
よびストレプトグラミンＢ抗生物質に耐性である。２つ
のタイプのマクロライド流出遺伝子が述べられてきた；
ｍｓｒＡは、マクロライド系およびストレプトグラミン
系の進入を阻止するブドウ球菌における流出システムの
成分をコードし、一方、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライド
系のみを流出すると考えられる膜貫通蛋白質をコードす
る。２´−ヒドロキシルのホスホリル化（ｍｐｈ）また
は大環状ラクトンの切断（エステラーゼ）のいずれかに
より、マクロライド抗生物質の不活性化を起こすことが
でき、且つ仲介することができる。この測定に用いる病
原性菌株は、従来のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技
術を用いて、および／または耐性決定基を配列決定する
ことにより特徴付けることができる。この出願物におけ
るＰＣＲ技術の使用法は、Ｊ．サットクリフェ(J. Sutc
liffe)等, ゛ＰＣＲによるエリスロマイシン耐性決定基
の検出゛, 抗微生物薬と化学療法（Antimicrobial Agent
s and Chemotherapy）, 40 (11), 2562-2566 (1996)に
述べられている。測定は、マイクロタイタートレー中で
実施し、臨床研究室基準のための全国委員会(The Natio
nal Committee for Clinical Laboratory Standards)
（ＮＣＣＬＳ）により出版された抗菌ディスク感受性試
験用実施基準(Performance Standards for Antimicrobi
al Disk Susceptibility Test)−第６版；承認された
基準(Approved Standard)指針に従って解釈し；最小阻
害濃度（ＭＩＣ）を用いて菌株を比較する。化合物は、
初めに、４０ｍｇ／ｍｌストック溶液としてジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。

【表１】

【００３１】測定ＩＩを用いてパスツレラ・マルトシダ
に対する活性を試験し、測定ＩＩＩを用いてパスツレラ
・ヘモリチカに対する活性を試験する。測定ＩＩ

【００３２】この測定法は、マイクロリットルフォーマ
ットでの液体希釈法に基づいている。Ｐ．マルトシダ
（菌株５９Ａ０６７）の１個のコロニーを、５ｍｌのブ
レーンハート インフュージョン（ＢＨＩ）ブロスに接
種する。試験化合物は、１２５μｌのジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）に１ｍｇの化合物を可溶化することに
より調製する。試験化合物の希釈物は、未接種のＢＨＩ
ブロスを用いて調製する。用いた試験化合物の濃度は、
二倍連続希釈により２００μｇ／ｍｌから０．０９８μ
ｇ／ｍｌの範囲である。Ｐ．マルトシダ接種ＢＨＩを、
未接種ＢＨＩブロスで希釈して２００μｌ当たり１０^４
細胞の懸濁液を作る。ＢＨＩ細胞懸濁液を、試験化合物
のそれぞれの連続希釈物と混合し、３７℃で１８時間イ
ンキュベートする。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、未接種
の対照との比較により決定されるＰ．マルトシダの成長
の１００％阻害を示す化合物の濃度に等しい。測定ＩＩＩ

【００３３】この測定法は、ステアズレプリケーター(S
teers Replicator)を用いる寒天希釈法に基づいてい
る。寒天プレートから分離した２個から５個のＰ．ヘモ
リチカのコロニーを、ＢＨＩブロスに接種し、震盪（２
００ｒｐｍ）しながら３７℃で一晩インキュベートす
る。翌朝、３００μｌの十分生育したＰ．ヘモリチカ前
培養物を、３ｍｌの新たなＢＨＩブロスに接種し、震盪
（２００ｒｐｍ）しながら３７℃でインキュベートす
る。適切な量の試験化合物をエタノールに溶解し、一連
の二倍連続希釈物を調製する。２ｍｌのそれぞれの連続
希釈物を、１８ｍｌの溶融ＢＨＩ寒天と混合し、固まら
せる。接種したＰ．ヘモリチカ培養物が、０．５マクフ
ァーランド基準濃度に達した時点で、約５μｌの培養物
を、ステアズレプリケーターを用い種々の濃度の試験化
合物を含有するＢＨＩ寒天プレート上に接種し、３７℃
で１８時間インキュベートする。試験化合物の初期濃度
は、１００−２００μｇ／ｍｌの範囲である。ＭＩＣ
は、未接種の対照との比較により決定されるＰ．ヘモリ
チカの成長の１００％阻害を示す試験化合物の濃度に等
しい。

【００３４】一般式１の化合物のインビボ活性は、通
常、マウスで行われる、当業者等に周知の従来の動物防
御研究により測定することができる。このような研究の
一例を以下に説明する。

【００３５】マウスにケージを割り当て（ケージ当たり
１０匹）、用いる前に最低の４８時間新しい環境に慣ら
す。動物に０．５ｍｌの３ｘ１０^３ ＣＦＵ／ｍｌの細
菌懸濁液（Ｐ．マルトシダ菌株５９Ａ００６）を腹腔内
により接種する。いずれの実験も、０．１Ｘ感染量で感
染した１つの群および１Ｘ感染量で感染した２つの群を
含む少なくとも３つの薬物を投与しない対照群があり、
１０Ｘ感染データ群も用いることができる。通常、所定
の研究において、全てのマウスは、特に繰り返し注射器
（例えば、コーンウォール(Cornwall)（登録商標）注射
器）を用いて感染物を投与する場合、３０−９０分以内
に感染させることができる。感染を開始した３０分後、
最初の化合物治療を行う。投与は、通常、経口的または
皮下的に行う。皮下投与は、首の後ろのゆるゆるの皮膚
に投与するのに対し、経口投与は、食餌針により与え
る。両者のケースとも、マウス当たり０．２ｍｌの容量
を用いる。感染の３０分、４時間および２４時間後に、
化合物を投与する。それぞれの試験には、同じ経路によ
り投与される既知の効力の対照化合物を含める。動物
は、毎日観察し、各群の生存数を記録する。Ｐ．マルト
シダモデルの監視は、感染後９６時間（４日）の間継続
する。

【００３６】ＰＤ_５０は、試験した化合物が、化合物の
非存在下では致命的であろう細菌感染による死亡から一
群のマウスの５０％を防御する算定量である。

【００３７】

【発明の実施の形態】一般式１の化合物ならびに薬学的
に許容することのできるその塩および溶媒和物（以後
は、゛活性化合物゛）は、細菌または原虫類感染症の治療
または予防に、経口、非経口、局所または直腸経路を通
じて投与することができる。治療される対象者の種、体
重および症状ならびに選択した特定の投与経路に依存し
て必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、
最も好ましくは、１回または分割した量（即ち、１日に
１回から４回量）で１日当たり体重ｋｇ当たり約０．２
ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約２００ｍｇ／ｋｇ／日の
範囲の用量で投与される。しかしながら、約４ｍｇ／ｋ
ｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある用量水準
が、最も好ましく用いられる。それでも尚、治療される
哺乳類、魚類または鳥類の種及びこの医薬に対するその
個々の応答、ならびに選択した医薬処方物の型及びこの
ような投与を行う期間および間隔に依存して変動が生じ
るかもしれない。ある場合には、前述の範囲の下限を下
回る用量水準が、非常に適切であるかもしれず、一方、
別の場合には、有害な副作用を引き起こすことなく、更
に上回る用量を用いることができるかもしれないが、但
し、このような上回る用量は、初めに、１日を通じた投
与の中でいくつかの小さい量に分割する。

【００３８】本活性化合物は、単独で又は薬学的に許容
することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて前
に示した経路により投与することができ、このような投
与は、１回量または複数回量で行うことができる。更に
詳しくは、本活性化合物は、種々の異なる剤形で投与す
ることができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ剤
（lozenges）、トローチ剤(troches)、ハードキャンデ
ィー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤(salve
s)、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション
剤、軟膏剤(ointments)、水性懸濁剤、注射用液剤、エ
リキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容
することのできる不活性な担体と組み合わせることがで
きる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦
形剤、滅菌水性媒体および種々の無毒の有機溶媒等が挙
げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けお
よび／または着香することができる。通常、本活性化合
物は、このような剤形中に約５．０重量％から約７０重
量％の範囲の濃度水準で存在する。

【００３９】経口投与には、デンプン（好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アル
ギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊
剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添
加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
タルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常
に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプ
セル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連
する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳
糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げら
れる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシ
ル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせの
ような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色
剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、
乳化剤および／または懸濁化剤と本活性化合物を組み合
わせることができる。

【００４０】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、
または水性プロピレングリコールのいずれか中の活性化
合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要で
あれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくは８より高
いｐＨ）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。
これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性
液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適であ
る。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者
等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。

【００４１】更に、本発明の活性化合物を局所的に投与
することも可能であり、これは、標準製薬慣習により、
クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ剤、
軟膏剤等により行うことができる。

【００４２】ウシまたは家畜のようなヒト以外の動物へ
の投与には、本活性化合物は、動物の餌に入れて、また
は水薬組成物として経口的に投与することができる。

【００４３】また、本活性化合物は、小さな単膜リポソ
ーム、大きな単膜リポソーム及び多重膜リポソームのよ
うなリポソーム送達システムの形態で投与することもで
きる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミ
ンまたはホスファチジルコリンのような種々の燐脂質か
ら形成することができる。

【００４４】また、本活性化合物は、標的に向けられる
薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることができ
る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリド
ン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタク
リルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルト
アミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換さ
れたポリエチレンオキサイド−ポリリシンを挙げること
ができる。更には、本活性化合物は、薬物の制御放出を
達成するのに有用な生体分解可能ポリマーの系、例え
ば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリ
コール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクト
ン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリ
アセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアク
リレート類およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロ
ックコポリマーに結合させることができる。

【一般的実施例手順】

【００４５】本発明の範囲を制限するのではなく例示す
ることを意図する以下の実施例により、本発明を具体的
に説明する。

【実施例】実施例１

【００４６】ジーン−ストック(Dean Stock)水除去装置
を具備した丸底フラスコに、６−デオキシエリスロマイ
シンＡ（７１８ｍｇ、１ミリモル）、炭酸エチレン
（８．５ミリモル）および炭酸カリウム（５ミリモル）
ならびにベンゼン（２０ｍｌ）を入れた。混合物を、
３．５時間加熱還流した。冷却後、混合物をデカント
し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム
で洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥および蒸発乾
固により、相当する１０，１１−デヒドロ生成物（６０
２ｍｇ、８６％；質量分析：７０１、Ｍ＋Ｈ^＋）を得
た。実施例２

【００４７】実施例１の生成物（６００ｍｇ、０．８６
ミリモル）を、エタノール（１ｍｌ）に溶解し、室温で
１６時間２Ｎの水性ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した。反応
液を５Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメ
タン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。炭酸カリウム上での
乾燥、蒸発および０．３％濃水酸化アンモニウムを含有
する４％メタノール−塩化メチレンを用いたシリカゲル
クロマトグラフィーによる精製により、相当するＣ−３
アルコールを白色泡状物質（３１１ｍｇ、６７％；質量
分析：５４２、Ｍ＋Ｈ^＋）として得た。実施例３

【００４８】実施例２の生成物（３００ｍｇ、０．５５
ミリモル）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、無
水酢酸（１．０５当量）で処理した。その結果できた混
合液を、水を導入する前に室温で１６時間攪拌した。反
応混合液を５％水性炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）に
注ぎ入れ、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、炭酸カリウム
上で乾燥し、真空で濃縮した。０．３％濃水酸化アンモ
ニウムを含有するジクロロメタン中の３％メタノールを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によ
り、相当する２´´−アセタート（３２３ｍｇ、１００
％；質量分析：５８４ Ｍ＋Ｈ^＋）を得た。実施例４

【００４９】実施例３で得たアルコール（３２３ｍｇ、
０．５５ミリモル）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解した。デス−マーチン試薬（１．５当量）を加え、そ
の結果できた混合物を、５％炭酸ナトリウムを導入する
前に室温で２時間攪拌した。１５分間攪拌した後、層を
分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、炭酸カリウ
ム上で乾燥し、濃縮して相当するＣ−３ケトン（３２０
ｍｇ、１００％；質量分析：５８３Ｍ＋Ｈ^＋）を得た。実施例５

【００５０】実施例４の生成物（３２０ｍｇ、０．５５
ミリモル）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。
それに、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール（５当
量）および炭酸カリウム（３当量）を加えた。その結果
できた反応混合物を、水を加える前に室温で１６時間攪
拌した。１５分間攪拌した後、層を分離し、水相をジク
ロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
相を、食塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮
乾固して相当する１２−アシルイミダゾール誘導体（３
７０ｍｇ、１００％；質量分析：６７６ Ｍ＋Ｈ^＋）を
得た。実施例６

【００５１】実施例５の生成物（３７０ｍｇ、０．５５
ミリモル）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、次い
で、ヒドラジン一水和物を加えた（５当量）。反応物
を、１２時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物
を５％炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、ジクロロメタン（３
ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を、食塩水で
洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、真空で濃縮し、０．
４％濃水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中
の５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して、相当する１１，１２−環式カルバゼ
ート（２２０ｍｇ、６７％；質量分析：５９８、 Ｍ＋
Ｈ^＋）を得た。実施例７

【００５２】実施例６の生成物（２２０ｍｇ、０．３７
ミリモル）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、ベンジル
オキシアミン塩酸塩（１０当量）を加えた。６時間還流
した後、混合液を室温に冷まし、水を導入した。１Ｎの
水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを９に調整した。
混合液をジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合
わせた抽出液を食塩水で洗浄した。炭酸カリウム上での
乾燥、溶媒の蒸発および０．３％濃水酸化アンモニウム
を含有するジクロロメタン中の５％メタノールを用いた
シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、相当
するＣ−９ベンジルオキシム（１２９ｍｇ、５５％；質
量分析：７０３ Ｍ＋Ｈ^＋）を得た。実施例８

【００５３】実施例７で述べた手法に従いメトキシルア
ミンを用いて、相当するＣ−９メトキシムを３５％収率
（質量分析：７２８（Ｍ＋Ｈ^＋））で調製した。実施例９

【００５４】実施例７の生成物（１２０ｍｇ、０．１７
ミリモル）を、酢酸およびアセトニトリル（５：１の比
率、１ｍｌ）に溶解した。それに、３−キノリン−４−
イル−プロピルアルデヒド（１．２当量）および水素化
シアノ硼素ナトリウム（１．２当量）を加えた。室温で
０．５時間攪拌した後、水を加え、混合液を２０分間攪
拌した。ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）での抽出、抽
出液の食塩水での洗浄、炭酸カリウム上での乾燥、濃縮
および０．３％濃水酸化アンモニウムを含有するジクロ
ロメタン中の５％メタノールを用いたシリカゲル精製に
より、相当するＮ−アルキル化生成物（９８ｍｇ、６６
％；質量分析：８７３Ｍ＋Ｈ^＋）を得た。実施例１０

【００５５】実施例９で述べた手法に従い実施例８の生
成物を用いて、相当するＣ−９メトキシムを５０％収率
（質量分析：７９６（Ｍ＋Ｈ^＋））で調製した。実施例１１

【００５６】実施例９で述べた手法に従い実施例６の生
成物を用いて、相当するＣ−９ケトンを８８％収率で調
製した。実施例１２

【００５７】実施例１１の生成物（１００ｍｇ、０．１
３ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、室温で１２時
間無水酢酸（１．０５当量）で処理した。その結果でき
た反応混合液を５％炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、ジクロ
ロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液
を、食塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮乾
固して相当する２´アセタート（１０５ｍｇ、１００
％；質量分析；８１０、Ｍ＋Ｈ^＋）を得た。実施例１３

【００５８】実施例１２の生成物（１０５ｍｇ、０．１
３ミリモル）をＤＭＦに溶解し、−５０℃に冷却した。
それに、水素化ナトリウム（２当量、油中で６０％）お
よびセレクトフルオル（１．０５当量）を連続して加え
た。２時間後、水を加え、反応液を室温に温めた。混合
液を５％炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチル（３ｘ
２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を水および食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、０．
３％濃水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中
の５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して、相当するＣ−２フルオロ誘導体（９
２ｍｇ、８６％；質量分析：８２８、Ｍ＋Ｈ^＋）を得
た。実施例１４

【００５９】実施例１３の生成物（９２ｍｇ、０．１１
ミリモル）をメタノールに溶解し、１６時間静置した。
濃縮により相当する２´−アルコール（８７ｍｇ、１０
０％；質量分析：７８６ Ｍ＋Ｈ^＋）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム トーマス マクミラン アメリカ合衆国 46032 インディアナ州 フィッシャーズ市 タイドウォーター・ ドライブ 11665 (72)発明者 ウェイー・グー スー アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 ホンギュアン ツァオ アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式の化合物 【化１】 または薬学的に許容することのできるその塩、プロドラ
   ッグもしくは溶媒和物［ここで、Ｘ^１は、Ｏ、−ＣＲ^４
   Ｒ^５−または−ＮＲ^４−であり；Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１
   −Ｃ_１０アルキルであり、ここで、当該アルキルの１個
   から３個の炭素は、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ^４）−から選
   ばれる１個のヘテロ原子により任意に置換されても良
   く、そして、当該アルキルは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ
   _１０アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ
   _１０アルカノイル、ハロ、ニトロ、シアノ、４から１０
   員の複素環、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−ＮＲ^４Ｒ ^５、Ｃ
   _６−Ｃ_１０アリール、ｎが０から２の範囲の整数である
   −Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ _１−Ｃ_１０アルキル）、および−ＳＯ
   _２ＮＲ^４Ｒ^５から成る群から独立に選ばれる１個から３
   個の置換基により任意に置換されても良く；Ｒ^２は、−
   （ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎ（４から１０員の複素環）または−
   （ＣＲ^４Ｒ^５） _ｎ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）であり、こ
   こで、ｎは、０から６の整数であり、ここで、前述のＲ
   ^２基の−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎ−部分の１個から３個のＲ^４
   またはＲ ^５基は、ハロ置換基で任意に置換されても良
   く、そして前述のＲ^２基の複素環およびアリール部分
   は、１個から４個のＲ^３基で任意に置換されても良く；
   各Ｒ^３は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキ
   シ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ_１−
   Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ア
   ルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−
   Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）
   Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）
   ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ
   ^６ＯＲ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ｊが０から２の整数で
   ある−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＣＲ^１
   Ｒ^２）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−（ＣＲ^４Ｒ^５）
   _ｔ（４から１０員の複素環）、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｑＣ
   （Ｏ）（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−
   （ＣＲ^４Ｒ^５）_ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ（４から１
   ０員の複素環）、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔＯ（ＣＲ^４Ｒ^５）
   _ｑ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔＯ
   （ＣＲ^４Ｒ^５）_ｑ（４から１０員の複素環）、−（ＣＲ
   ^４Ｒ^５）_ｑＳＯ_２（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリ
   ール）、および−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｑＳＯ_２（ＣＲ
   ^４Ｒ^５）_ｔ（４から１０員の複素環）から独立に選ば
   れ、ここで、ｑおよびｔは、それぞれ独立に０から５ま
   での整数であり、前述のＲ^３基の複素環部分の１個また
   は２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分により任意
   に置換されても良く、そして、前述のＲ^３基のアルキ
   ル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部
   分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
   リフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
   ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^６Ｃ
   （Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−
   ＮＲ^６ＯＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケ
   ニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ（Ｃ
   _６−Ｃ_１０アリール）および−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ（４か
   ら１０員の複素環）｛ここで、ｔは、０から５の整数で
   ある｝から独立に選ばれる１個から３個の置換基により
   任意に置換されても良く；各Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈおよ
   びＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立に選ばれるか、またはＲ
   ^４およびＲ^５は、共にＣ_３−Ｃ_７炭素環式もしくは４か
   ら１０員の複素環式環を形成し；各Ｒ^６およびＲ^７は、
   Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ（Ｃ_６−
   Ｃ _１０アリール）および−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ（４から１
   ０員の複素環）から独立に選ばれ、ここで、ｔは、０か
   ら５の整数であり、複素環式基の１個または２個の環炭
   素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分により任意に置換されて
   も良く、そして、前述のＲ^６およびＲ^７基のアルキル、
   アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、
   −ＮＲ^４Ｒ^５、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ
   _２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_６アル
   コキシから独立に選ばれる１個から３個の置換基により
   任意に置換されても良く；Ｒ^８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
   _１−Ｃ_６アルキル）、ベンジル、ベンジルオキシカルボ
   ニルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_３シリルであり；Ｒ
   ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニ
   ル、またはＣ_２−Ｃ_４アルキニルであり；そしてＲ^１０
   は、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロおよびシアノか
   ら選ばれる］。
2. 【請求項２】 下記一般式の請求項１に記載の化合物 【化２】 または薬学的に許容することのできるその塩、プロドラ
   ッグもしくは溶媒和物［ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ
   ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、メチ
   ルおよびエチルから選ばれる］。
3. 【請求項３】 Ｒ^１３およびＲ^１４が、両方ともＨであ
   り、Ｒ^１１およびＲ ^１２が、それぞれ独立にＨおよびメ
   チルから選ばれる、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ
   ^１４が、それぞれＨである、請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 哺乳類、魚類または鳥類における細菌感
   染症、原虫類感染症、および細菌感染症もしくは原虫類
   感染症に関連した疾患から選ばれる疾患の治療のための
   医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項１の化
   合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、
   前記医薬組成物。
6. 【請求項６】 哺乳類、魚類または鳥類における細菌感
   染症、原虫類感染症、および細菌感染症もしくは原虫類
   感染症に関連した疾患から選ばれる疾患を治療する方法
   であって、当該哺乳類、魚類または鳥類に治療上効果的
   な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方
   法。
7. 【請求項７】 Ｒ^１０が、クロロ、ブロモ、ヨード、ま
   たはフルオロである、請求項１に記載の化合物を調製す
   る方法であって、下記一般式の化合物 【化３】 をハロゲン化剤で処理することを含む、前記方法。