ES2242668T3 - Metodo para obtener claritromicina en cristales de forma ii. - Google Patents
Metodo para obtener claritromicina en cristales de forma ii.Info
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Abstract
Un método de obtención de la claritromicina en cristales de la forma II (fórmula I), que consiste en los pasos siguientes: (a) tratar una claritromicina de calidad no farma céutica con ácido metanosulfónico en una mezcla de un disol vente orgánico miscible con agua y agua para obtener el mesilato de claritromicina trihidratado cristalino de la fórmula (II); y (b) neutralizar el mesilato de claritromicina trihi dratado cristalino, obtenido en la etapa (a), con amoníaco acuoso en una mezcla de un disolvente orgánico miscible con agua y agua; con dicha claritromicina de calidad no farmacéutica se indica una claritromicina de cualquier pureza o de cualquier estadio de cristalinidad, incluido el producto en bruto obtenido a partir de un proceso de obtención de la misma:
Description
Método para obtener claritromicina en cristales
de forma II.
La presente invención se refiere a un método para
la obtención de claritromicina en cristales de forma II; y a nuevos
compuestos intermedios empleados en dicho método.
La claritromicina, la
6-O-metileritromicina A, es un
antibiótico macrólido semisintético de la fórmula (I), que posee una
fuerte actividad antibacteriana frente a un amplio abanico de
bacterias, incluidas las bacterias gram-positivas y
algunas bacterias gram-negativas, las bacterias
anaeróbicas, el Mycoplasma, la Chlamidia y el
Helicobacter pylori y, en virtud de su gran estabilidad en el
entorno ácido del estómago, puede administrarse por vía oral para
tratar muchas enfermedades infecciosas y también para prevenir la
recurrencia de la úlcera cuando se utiliza en combinación con otros
medicamentos:
Se han publicado documentos, en los que se
describe que la claritromicina existe por lo menos en tres formas
cristalinas distintas, la "forma 0", la "forma I" y la
"forma II" (publicaciones internacionales nº WO 98/04573 y WO
98/31699). Las formas cristalinas pueden identificarse por
espectroscopía infrarroja, calorimetría de escaneo diferencial y
espectrofotometría de difracción de rayos X de material en polvo. La
forma II, que es termodinámicamente más estable que la forma I, se
utiliza habitualmente en las formulaciones de fármacos del
mercado.
Se han publicado diversos métodos para la
obtención de la claritromicina, p.ej. en las patentes EP nº 0 147
062; 0 158 467; 195 960 y 260 938; y en las patentes US nº 4 990
602; 5 837 829; 5 929 219; 5 892 008; 5 864 023; y 5 852 180. Los
métodos más empleados recurren al uso del derivado
9-oxima de la eritromicina A como producto
intermedio, que se describe a continuación.
El método 1), publicado en la patente
EP-0 158 467, consiste en los pasos siguientes:
proteger el grupo hidroxi de la oxima así como el grupo
2'-hidroxi y el grupo
3'-dimetilamino de la 9-oxima de la
eritromicina A con un grupo bencilo y con grupos benciloxicarbonilo,
respectivamente; metilar el grupo 6-hidroxi; y
eliminar los grupos protectores y el grupo oxima para obtener la
claritromicina. Sin embargo, este método exige el uso de una
cantidad excesiva del cloruro de benciloxicarbonilo, compuesto
corrosivo y tóxico, y no es viable industrialmente debido a la
inclusión de pasos de hidrogenólisis, que son difíciles de realizar
a escala industrial.
El método b), publicado en la patente
EU-0 195 960, consiste en los pasos siguientes:
proteger el grupo hidroxi de la oxima, los grupos
2'-hidroxi y 3'-dimetilamino de la
9-oxima de la eritromicina con grupos bencilo;
metilar el grupo 6-hidroxi; y eliminar los grupos
protectores y el grupo oxima para obtener la claritromicina. Sin
embargo, este método adolece de varios problemas que surgen durante
la eliminación del grupo protector.
El método 3), publicado en la patente
EP-0 260 938, consiste en los pasos siguientes:
proteger el grupo hidroxi de la oxima de la 9-oxima
de eritromicina A con un grupo bencilo o bencilo sustituido;
proteger los grupos 2'- y 4''-hidroxi con grupos
sililo; metilar el grupo 6-hidroxi; y eliminar los
grupos protectores y el grupo oxima para obtener la claritromicina.
Sin embargo, en este método, el grupo protector de la oxima se
elimina también mediante la realización de una reacción de
hidrogenólisis, que no es adecuada para la escala industrial.
Además, el método 4), publicado en la patente
US-5 837 829, consiste en los pasos siguientes:
proteger el grupo hidroxi de la oxima y los grupos 2'- y
4''-hidroxi de la 9-oxima de la
eritromicina A con grupos sililo; metilar el grupo
6-hidroxi; y eliminar los grupos protectores y el
grupo oxima para obtener la claritromicina. Sin embargo, este método
requiere condiciones extremadamente anhidras durante el paso de
metilación, debido a la inestabilidad del grupo sililo de la
9-oxima frente al agua y conlleva la dificultad de
manejar el hidruro sódico, que es un material peligroso.
Por otro lado, el método 5), publicado en la
patente US-4 990 602, consiste en los pasos
siguientes: proteger el grupo hidroxi de la oxima de la
9-oxima de la eritromicina con un derivado cetal;
proteger los grupos 2'- y 4''-hidroxi con grupos
sililo; metilar el grupo 6-hidroxi; y eliminar los
grupos protectores y el grupo oxima para obtener la claritromicina.
Aunque este método proporciona un rendimiento relativamente alto,
del 45 al 50%, y una selectividad del 90% en el paso de la
metilación, requiere el uso de un gran exceso (de 2,3 a 10
equivalentes) del agente protector de la oxima.
Por consiguiente, los métodos de la técnica
anterior, como son los métodos de 1) a 5), tienen muchos problemas,
que tienen que resolverse para obtener un proceso mejorado de
obtención de la claritromicina. Además, el producto claritromicina
obtenido por los métodos anteriores no es una claritromicina de
calidad farmacéutica, ya que esta última debería ser una forma II
cristalina pura de la claritromicina, pero no es una calidad
farmacéutica de la claritromicina en el aspecto de la pureza y la
cristalinidad. Por consiguiente, se requiere un paso ulterior de
purificación y un paso especial de cristalización para convertir la
claritromicina de calidad no farmacéutica en los cristales puros de
la forma II de la claritromicina, empleados en las formulaciones
farmacéuticas habituales.
Se han publicado diversos métodos de obtención de
cristales de forma II a partir de la claritromicina de calidad no
farmacéutica. Por ejemplo, se calientan con vacío los cristales de
gran pureza de la forma 0 o de la forma I hasta una temperatura
comprendida entre 70 y 110ºC durante un período prolongado de tiempo
para obtener los cristales de la forma II (véase publicaciones
internacionales WO 98/04573 y WO 98/31699), pero este método tiene
el problema de la baja productividad.
Como alternativa, los cristales de la forma II
pueden obtenerse recristalizando los cristales de la forma I en
cloroformo/éter de isopropilo (véase Merck Index, 12ª ed., pp. 395)
o recristalizando los cristales de la forma I en un disolvente
orgánico o en una mezcla de un disolvente orgánico y agua, con un
rendimiento moderado (véase publicación internacional nº WO
98/04574). En estos métodos, dado que la conversión de la forma I en
la forma II no va acompañada de una mejora en la pureza, los
cristales de alta pureza de la forma I tienen que obtener
previamente a partir de la claritromicina en bruto, a expensas de
reducir el rendimiento en claritromicina y con un coste elevado de
fabricación.
Por consiguiente, sigue habiendo la necesidad de
desarrollar un proceso de rendimiento elevado para obtener cristales
de forma II de alta pureza de la claritromicina.
Por consiguiente, el objeto primario de la
presente invención es proporcionar un proceso de alto rendimiento
para la obtención de claritromicina de pureza elevada en cristales
de la forma II.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar los nuevos productos intermedios preparados en dicho
método.
Con arreglo a un aspecto de la presente
invención, se proporciona un método de obtención de la
claritromicina en cristales de la forma (II) (fórmula I), que
consiste en los pasos siguientes:
(a) tratar una claritromicina de calidad no
farmacéutica con ácido metanosulfónico en una mezcla de un
disolvente orgánico miscible con agua y agua para obtener el
mesilato de claritromicina trihidratado cristalino de la fórmula
(II); y
(b) neutralizar el mesilato de claritromicina
trihidratado cristalino, obtenido en la etapa (a), con amoníaco
acuoso en una mezcla de un disolvente orgánico miscible con agua y
agua; con dicha claritromicina de calidad no farmacéutica se indica
una claritromicina de cualquier pureza o de cualquier estadio de
cristalinidad, incluido el producto en bruto obtenido a partir de un
proceso de obtención de la misma:
La claritromicina de calidad no farmacéutica
puede obtenerse por un proceso que consta de los pasos
siguientes:
proteger el grupo hidroxi de la
9-oxima de la 9-oxima de la
eritromicina A de la fórmula (IV) o una sal de la misma con un grupo
tropilo y los grupos 2'- y 4''-hidroxi con grupos
trimetilsililo para obtener la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb);
hacer reaccionar la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A con un agente metilante para obtener la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc); y
eliminar los grupos protectores y el grupo oxima
de la 9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A:
Con arreglo a otro aspecto más de la presente
invención se proporciona el mesilato de claritromicina trihidratado
cristalino de la fórmula (II).
Los anteriores y otros objetos y características
de la presente invención resultarán evidentes a partir de la
descripción siguiente de la invención, considerada en combinación
con las siguientes figuras adjuntas, en las que:
En las figuras 1 y 2 se representan el espectro
infrarrojo y el espectro de difracción de rayos X de material en
polvo del mesilato de claritromicina trihidratado,
respectivamente.
En las figuras 3 y 4 se representan el espectro
infrarrojo y el espectro de difracción de rayos X del material en
polvo de claritromicina en cristales de la forma II,
respectivamente.
El término "claritromicina de calidad no
farmacéutica" empleado en la descripción indica la claritromicina
de cualquier pureza o de cualquier estadio de cristalinidad y la
claritromicina en estado bruto obtenida en el proceso de fabricación
de la misma.
Con arreglo a la presente invención, el mesilato
de claritromicina trihidratado cristalino de la fórmula (II) se
obtiene tratando la claritromicina de calidad no farmacéutica con
ácido metanosulfónico en una mezcla de un disolvente orgánico
miscible con agua y agua.
En especial, la claritromicina cargada se
disuelve o se suspende en una mezcla de disolvente orgánico miscible
con agua, p.ej. la acetona, el etanol o el isopropanol, y agua a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 45ºC. La
mezcla de disolventes contiene agua en una cantidad superior a 3
equivalentes, con preferencia entre 3 y 15 equivalentes, referidos a
la claritromicina empleada.
A continuación se añade a la suspensión el ácido
metanosulfónico, solo o disuelto en la misma mezcla de disolventes,
en una cantidad comprendida entre 0,9 y 1,1 equivalentes, referidos
a la cantidad de la claritromicina. La mezcla puede mantenerse a una
temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 45ºC durante un
período de 30 minutos a 3 horas. Se enfría la mezcla resultante a
una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC y se agita durante un
tiempo de 1 a 5 horas. Finalmente se filtran los cristales formados,
se lavan con la misma mezcla de disolventes y se secan a una
temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 45ºC para
obtener el mesilato de claritromicina trihidratado cristalino.
Si fuera necesario, los cristales de mesilato de
claritromicina trihidratado así obtenidos pueden seguir
purificándose por recristalización en la misma mezcla de disolventes
por un método convencional.
Se neutraliza el mesilato de claritromicina
trihidratado así obtenido con una solución acuosa de amoníaco en una
mezcla de un disolvente orgánico miscible con agua y agua y se dejan
recristalizar los cristales de la forma II de la claritromicina.
El mesilato de claritromicina trihidratado se
disuelve específicamente en una mezcla de un disolvente orgánico
miscible con agua y agua a temperatura ambiente. A continuación se
filtra la solución para eliminar las impurezas y se neutraliza el
líquido filtrado a un pH comprendido entre 9 y 12 añadiendo amoníaco
acuoso. Se agita la solución resultante durante 30 minutos o más
para precipitar los cristales. Finalmente se filtran los cristales
precipitados, se lavan con la misma mezcla de disolventes y se secan
a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 60ºC para
obtener los cristales de la forma II de la claritromicina.
El disolvente orgánico miscible con agua que
puede utilizarse en el proceso anterior es la acetona, el etanol, el
isopropanol o una mezcla de los mismos.
El agua y el disolvente orgánico miscible con
agua pueden mezclarse en una proporción volumétrica comprendida
entre 30:70 y 70:30.
El método de la presente invención es muy
sencillo y proporciona la claritromicina en cristales de la forma II
con un rendimiento elevado y bajos costes de proceso.
La presente invención proporciona además un
proceso mejorado de obtención de claritromicina de calidad no
farmacéutica, que proporciona un método eficaz y de rendimiento
elevado para la obtención de claritromicina en cristales de la forma
II cuando se combina con el proceso mencionado antes para obtener
cristales de forma II de claritromicina.
El primer paso del proceso de obtención de la
claritromicina de calidad no farmacéutica puede llevarse a cabo del
modo indicado en el esquema 1:
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A saber, la
9-O-tropiloxima de la eritromicina A
de la fórmula (IIIa) puede obtenerse por reacción de la
9-oxima de la eritromicina A de la fórmula (IV) con
el tetrafluorborato de tropilio en un disolvente polar aprótico en
presencia de una base, a una temperatura comprendida entre 0 y
60ºC.
El tetrafluorborato de tropilio puede utilizarse
en una cantidad comprendida entre 1 y 1,3 equivalentes, basados en
la cantidad de la 9-oxima de la eritromicina A de la
fórmula (IV).
Los disolventes polares apróticos que pueden
utilizarse de modo conveniente en la reacción anterior son por
ejemplo el tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano, el
acetato de etilo, el acetonitrilo, la
N,N-dimetilformamida, el diclorometano o una mezcla
de los mismos, y la base puede elegirse entre el grupo formado por
las aminas terciarias, p.ej. la trietilamina, la tripropilamina, la
dietilisopropilamina, la tributilamina, el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
el
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
y el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;
el carbonato sódico; el carbonato potásico; el hidróxido sódico; el
hidróxido potásico; el t-butóxido potásico y el
hidruro sódico. Esta base puede utilizarse en una cantidad
comprendida entre 1 y 1,5 equivalentes, basados en la cantidad de la
9-oxima de la eritromicina A de la fórmula (IV).
A continuación se produce la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb) por reacción de la
9-O-tropiloxima de la eritromicina A
de la fórmula (IIIa), obtenida antes, con cloruro amónico y
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano en un disolvente
orgánico, p.ej. la N,N-dimetilformamida o el
acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre temperatura
ambiente y 50ºC. Las cantidades de cloruro amónico y de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano que se emplean se
sitúan entre 0,5 y 1,5 equivalentes y entre 2 y 4 equivalentes,
respectivamente, referidos a la cantidad de la
9-O-tropiloxima de la eritromicina A
de la fórmula (IIIa).
Como alternativa se puede obtener el compuesto
IIIb del modo siguiente.
Se obtiene la 9-oxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (V) por reacción de la 9-oxima de la
eritromicina A de la fórmula (IV) con cloruro amónico y
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano en un disolvente
orgánico, p.ej. la N,N-dimetilformamida, a una
temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 50ºC. Las
cantidades de cloruro amónico y de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano empleadas se sitúan
entre 0,5 y 1,5 equivalentes y entre 2 y 4 equivalentes,
respectivamente, referidos a la cantidad de la
9-oxima de la eritromicina A de la fórmula (IV).
A continuación se obtiene la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb) por reacción de la 9-oxima de
la 2'- y
4''-bis(trimetilsilil)eritromicina A
de la fórmula (V), obtenida antes, con tetrafluorborato de tropilio
en un disolvente polar aprótico en presencia de una base, a una
temperatura comprendida entre 0 y 60ºC. Las condiciones de reacción
y el disolvente y la base empleadas en la misma pueden ser las
mismas que se han aplicado en la obtención del compuesto de la
fórmula (IIIa).
Como segundo paso se metila la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb), obtenida en los primeros pasos, con un
agente metilante, p.ej. el yoduro de metilo, en un disolvente, en
presencia de una base, para obtener la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc).
El yoduro de metilo puede utilizarse en una
cantidad comprendida entre 1 y 1,5 equivalentes, basados en la
cantidad de la 9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb):
Un ejemplo de disolvente que puede utilizarse de
modo conveniente en la reacción anterior es una mezcla de
tetrahidrofurano y sulfóxido de dimetilo en una proporción
volumétrica comprendida entre 2:1 y 1:2.
Los ejemplos de bases que pueden utilizarse de
modo conveniente en la reacción anterior incluyen al hidróxido
potásico, hidruro potásico, t-butóxido potásico,
hidruro sódico y una mezcla de los mismos. La base puede utilizarse
en una cantidad comprendida entre 1 y 1,3 equivalentes, basados en
la cantidad de la 9-O-tropiloxima de
la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb). En el caso de utilizar como base el
hidróxido potásico, es preferido el hidróxido potásico en polvo de
un tamaño de partícula de 600.
Finalmente se trata la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc) obtenida en el paso anterior con ácido
fórmico y bisulfito sódico en una solución acuosa alcohólica para
eliminar los grupos protectora y el grupo oxima de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc) a una temperatura comprendida entre
temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente
empleado, para obtener la claritromicina.
Las cantidades de ácido fórmico y de bisulfito
sódico empleados se sitúan entre 1 y 2 equivalentes y entre 2 y 5
equivalentes, respectivamente, basándose en la cantidad de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc).
La solución acuosa alcohólica que puede
utilizarse de modo conveniente en la reacción anterior es una mezcla
de un alcohol, p.ej. metanol, etanol o isopropanol, y agua en una
proporción volumétrica comprendida entre 2:1 y 1:2.
El proceso anterior de obtención de
claritromicina de calidad no farmacéutica es mucho más sencillo y
proporciona un rendimiento más alto de producto puro, si se compara
con el método de la técnica anterior.
El siguiente ejemplo de referencia y los ejemplos
se facilitan para ilustrar con mayor detalle la presente invención,
sin limitar su alcance; y los métodos experimentales empleados en la
presente invención pueden llevarse a la práctica con arreglo al
ejemplo de referencia y a los ejemplos presentados en esta
descripción, a menos que se indique lo contrario.
Además, los porcentajes que se indican a
continuación para los sólidos en mezclas de sólidos, para los
líquidos en mezclas de líquidos y para los sólidos en líquidos se
basan en p/p, vol/vol y p/vol, respectivamente, a menos que se
indique específicamente lo contrario.
Ejemplo de
referencia
Se disuelven 31,9 g de la eritromicina A en 50 ml
de metanol. Se les añaden 15,1 g de HCl de hidroxilamina y 15,1 ml
de trietilamina y se mantienen en ebullición a reflujo durante 24
horas. Se enfría la solución resultante a menos de 5ºC y se agita
durante 2 horas. Se filtran los cristales formados, se lavan con
metanol frío y se secan, obteniéndose 32,8 g de la HCl de la
9-oxima de la eritromicina A, en un rendimiento del
96%.
Se suspende la HCl de la 9-oxima
de la eritromicina A en 100 ml de metanol y se le añaden 100 ml de
metanol y 20 ml de una solución acuosa concentrada de amoníaco. Se
agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 30
minutos y se le añaden 125 ml de agua. Se agita la solución
resultante a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC durante
varias horas. A continuación se filtran los sólidos formados, se
lavan con agua y se secan, obteniéndose 26,0 g del compuesto
epigrafiado en un rendimiento del 80%.
Se disuelven 11,23 g de la
9-oxima de la eritromicina A, obtenidos en el
ejemplo de referencia, en 75 ml de
N,N-dimetilformamida. Se les añaden 3,20 g del
tetrafluorborato de tropilio y 3,14 ml de trietilamina y se agita la
mezcla a una temperatura comprendida entre 30 y 40ºC durante 4
horas. Se enfría la solución resultante a temperatura ambiente y se
le añaden 200 ml de agua y a continuación se extrae dos veces con
100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan
dos veces con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentran a
presión reducida, obteniéndose 12,6 g de la
9-O-tropiloxima de la eritromicina A
en forma de espuma, en un rendimiento del 100%, que se recristaliza
utilizando acetonitrilo para obtener 10,95 g del compuesto
epigrafiado en forma de polvo blanco, en un rendimiento del 87%.
p.f. = 120-122ºC.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 6,68 (m, 2H, tropilo 4'''-H y
5'''-H), 6,32 (m, 2H, tropilo 3'''-H
y 6'''-H), 5,67 (m, 2H, tropilo
2'''-H y 7'''-H), 5,12 (dd, 1H,
13-H), 4,93 (d, 1H, 1''-H), 4,56 (t,
1H, tropilo 1'''-H), 4,43 (d, 1H,
1'-H), 4,07 (dd, 1H, 3-H), 4,02 (dq,
1H, 5''-H), 3,67 (d, 1H, 11-H), 3,57
(d, 1H, 5-H), 3,50 (ddq, 1H, 5'-H),
3,49 (dq, 1H, 10-H), 3,33 (s, 3H, cladinosa
3''-OCH_{3}), 3,25 (dd, 1H, 2'-H),
3,04 (dd, 1H, 4''-H), 2,92 (ddq, 1H,
8-H), 2,65 (dq, 1H, 2-H), 2,45 (ddd,
1H, 3'-H), 2,38 (dd, 1H,
2''-H_{eq}), 2,30 (d, 6H, desosamina
3'-N(CH_{3})_{2}), 2,23 (ddq, 1H,
4-H), 2,03\sim1,45 (m, 6H,
4'-H_{eq}, 7-H_{2},
2''-H_{ax} y 14-H_{2}), 1,43 (s,
3H, 18-H), 1,32 (d, 3H, 6''-H), 1,26
(s, 3H, 7''-H), 1,21\sim1,02 (m, 19H,
4'-H_{ax}, 6'-H_{3},
16-H_{3}, 20-H_{3},
21-H_{3}, 17-H_{3} y
19-H_{3}), 0,85 (t, 3H,
15-H_{3}).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 175,5 (C9), 172,9 (C1), 131,4 y 131,5 (tropilo C4''' y
C5'''), 125,2 y 125,4 (tropilo C3''' y C6'''), 124,4 y 125,5
(tropilo C2''' y C7'''), 103,4 (C1'), 96,7 (C''), 83,6 (C5), 80,4
(C6), 78,5 (C3), 78,1 (tropilo C1'''), 77,3 (C4''), 75,7 (C13), 74,7
(C12), 73,1 (C3''), 71,4 (C2'), 71,0 (C11), 69,2 (C5'), 66,0 (C5''),
65,9 (C3'), 49,9 (C8''), 45,1 (C2), 40,7 (C7' y C8'), 39,4 (C4),
38,2 (C7), 35,5 (C2''), 33,4 (C8), 29,1 (C4'), 27,3 (C10), 26,8
(C19), 21,9 (C6'), 21,8 (C7''), 21,5 (C14), 19,1 (C18), 19,1 (C6''),
16,6 (C21), 16,5 (C16), 14,9 (C20), 11,0 (C15), 9,5 (C17).
Se repite el procedimiento del ejemplo 1, excepto
que ahora se utilizan 3,11 g de carbonato potásico en lugar de la
trietilamina, obteniéndose 10,7 g del compuesto epigrafiado en forma
de polvo blanco, en un rendimiento del 85%.
Los datos físico-químicos y
RMN-H^{1} de este producto son idénticos a los del
compuesto obtenido en el ejemplo 1.
Se disuelven 11,23 g de la
9-oxima de la eritromicina A, obtenidos en el
ejemplo de referencia, en 75 ml de
N,N-dimetilformamida y se enfrían a 0ºC. Se les
añaden 2,19 g de t-butóxido potásico y se agita la
mezcla durante 15 minutos. A continuación se le añaden 3,20 g de
tetrafluorborato de tropilio y se agita a una temperatura
comprendida entre 0 y 5ºC durante 2 horas, después se repite el
procedimiento del ejemplo 1, obteniéndose 11,33 g del compuesto
epigrafiado en forma de polvo blanco, con un rendimiento del
90%.
Los datos físico-químicos y
RMN-H^{1} de este producto son idénticos a los del
compuesto obtenido en el ejemplo 1.
Se repite el procedimiento del ejemplo 3, excepto
que ahora se emplea el tetrahidrofurano en lugar de la
N,N-dimetilformamida y que la reacción se lleva a
cabo durante 3 horas, obteniéndose 11,46 g del compuesto epigrafiado
en forma de polvo blanco, en un rendimiento del 91%.
Los datos físico-químicos y
RMN-H^{1} de este producto son idénticos a los del
compuesto obtenido en el ejemplo 1.
Se disuelven 11,23 g de la
9-oxima de la eritromicina A, obtenidos en el
ejemplo de referencia, en 120 ml de acetonitrilo. Se les añaden 3,20
g de tetrafluorborato de tropilio y a continuación se les añaden por
goteo 3,14 ml de trietilamina, manteniendo la temperatura entre 30 y
40ºC. Se agita la solución resultante a la misma temperatura durante
4 horas y se enfría a 0ºC, entonces se agita durante 1 hora. Se
filtran los sólidos formados, se lavan con acetonitrilo frío y se
secan, obteniéndose 11,83 g del compuesto epigrafiado en forma de
polvo blanco, en un rendimiento del 94%.
Los datos físico-químicos y
RMN-H^{1} de este producto son idénticos a los del
compuesto obtenido en el ejemplo 1.
Se disuelven 12,59 g de la
9-O-tropiloxima de la eritromicina
A, obtenida en el ejemplo 1, en 75 ml de
N,N-dimetilformamida. Se le añaden 1,20 g de cloruro
amónico y 6,3 ml de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
y se agita la mezcla a una temperatura comprendida entre 35 y 40ºC
durante 4 horas. Se enfría la solución resultante a temperatura
ambiente y se le añaden 200 ml de agua, a continuación se extrae dos
veces con 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas,
se lavan dos veces con agua, se secan con sulfato magnésico y se
concentran a presión reducida, obteniéndose 14,5 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A en forma de espuma, en un rendimiento del 98%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 6,68 (m, 2H, tropilo 4'''-H y
5'''-H), 6,30 (m, 2H, tropilo 3''' y
6'''-H), 5,66 (m, 2H, tropilo 2'''-H
y 7'''-H), 5,10 (dd, 1H, 13-H), 4,90
(d, 1H, 1''-H), 4,53 (t, 1H, tropilo
1'''-H), 4,40 (d, 1H, 1'-H), 4,25
(dq, 1H, 5''-H), 4,19 (dd, 1H,
3-H), 3,69 (d, 1H, 11-H), 3,66 (ddq,
1H, 5'-H), 3,62 (dq, 1H, 10-H), 3,58
(d, 1H, 5-H), 3,32 (s, 3H, cladinosa
3''-OCH_{3}), 3,18 (dd, 1H, 2'-H),
3,16 (dd, 1H, 4''-H), 2,85 (ddq, 1H,
8-H), 2,70 (dq, 1H, 2-H), 2,55 (ddd,
1H, 3'-H), 2,39 (dd, 1H,
2''-H_{eq}), 2,25 (d, 6H, desosamina
3'-N(CH_{3})_{2}), 2,00\sim1,40
(m, 7H, 4-H, 4'-H_{eq},
7-H_{2}, 2''-H_{ax} y
14-H_{2}), 1,42 (s, 3H, 18-H),
1,21 (d, 3H, 6''-H), 1,18 (s, 3H,
7''-H), 1,25\sim0,99 (m, 19H,
4'-H_{ax}, 6'-H_{3},
16-H_{3}, 20-H_{3},
21-H_{3}, 17-H_{3} y
19-H_{3}), 0,87 (t, 3H,
15-H_{3}), 0,16 (s, 9H,
4''-OSi(CH_{3})_{3}), 0,11 (s,
9H,
2'-OSi(CH_{3})_{3}).
2'-OSi(CH_{3})_{3}).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 176,1 (C9), 172,6 (C1), 131,6 y 131,3 (tropilo C4''' y
C4'''), 125,2 y 125,0 (tropilo C3''' y C6'''), 124,7 y 124,7
(tropilo C2''' y C7'''), 103,1 (C1'), 97,0 (C1''), 81,8 (C5), 81,3
(C6), 79,8 (C3), 78,2 (y C1'''), 77,3 (C4''), 75,9 (C13), 74,7
(C12), 73,7 (C3''), 73,6 (C2'), 71,0 (C11), 68,1 (C5'), 65,5 (C5''),
65,3 (C3'), 50,1 (C8''), 45,1 (C2), 41,4 (C7' y C8'), 40,3 (C4),
38,9 (C7), 36,3 (C2''), 33,5 (C8), 30,1 (C4'), 27,4 (C10), 26,8
(C19), 22,6 (C6'), 22,2 (C7''), 21,6 (C14), 19,8 (C18), 19,0 (C6''),
16,6 (C21), 16,2 (C16), 14,8 (C20), 11,1 (C15), 10,0 (C17), 1,41
(4''-OSi(CH_{3})_{3}), 1,31
(2'-OSi(CH_{3})_{3}).
Se disuelven 11,23 g de la
9-oxima de la eritromicina A, obtenida en el ejemplo
de referencia, en 75 ml de N,N-dimetilformamida y se
enfrían a 0ºC. Se les añaden 2,19 g de t-butóxido
potásico y se agita la mezcla durante 15 minutos. Se añaden 3,20 g
de tetrafluorborato de tropilio y se agita la mezcla entre 0 y 5ºC
durante 3 horas. A continuación se añaden 1,34 g de cloruro amónico
y 10,0 ml de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano y se
agita la mezcla entre 35 y 40ºC durante 4 horas. Se enfría la
solución resultante a temperatura ambiente y se le añaden 200 ml de
agua y seguidamente se extrae con 100 ml de acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas y se lavan dos veces con agua, se secan
con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida,
obteniéndose 13,5 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A en forma de espuma, en un rendimiento del 90%.
Los datos RMN-H^{1} de este
producto son idénticos a los del compuesto obtenido en el ejemplo
6.
Se disuelven 32,8 g de la sal HCl de la
9-oxima de la eritromicina A, obtenida en el ejemplo
de referencia, en 125 ml de N,N-dimetilformamida. Se
les añaden 1,13 g de cloruro amónico y 23 ml de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano y se agita la mezcla
entre 40 y 45ºC durante 2 horas. Se añaden sucesivamente 15 ml de
una solución 4N de hidróxido sódico, 100 ml de agua y 50 ml de
hexano y se agita la mezcla durante 2 horas. Se filtran los sólidos
formados, obteniéndose 31,4 g de la 9-oxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A, en un rendimiento del 81%.
Se disuelven 8,93 g de la 9-oxima
de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A, obtenida en el ejemplo 8, en 40 ml de tetrahidrofurano y se
enfrían a 0ºC. Se les añaden 0,52 g de hidruro sódico del 60% y se
agita la mezcla durante 20 minutos. A continuación se añaden 2,14 g
de tetrafluorborato de tropilio y se agita entre 0 y 5ºC durante 3
horas, seguidamente se repite el procedimiento del ejemplo 6,
obteniéndose 9,44 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A en forma de espuma blanca, en un rendimiento del 96%.
Los datos RMN-H^{1} de este
producto son idénticos a los del compuesto obtenido en el ejemplo
6.
Se disuelven 13,4 g de la 9-oxima
de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A, obtenida en el ejemplo 8, y 2,67 g de tetrafluorborato de
tropilio en 50 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Después
se añaden 2,3 ml de trietilamina y se agita a la misma temperatura
durante 3 horas, a continuación se añade agua. Se reúnen las fases
orgánicas y se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se
concentran a presión reducida, obteniéndose 14,6 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A en forma de espuma, en un rendimiento del 99%.
Los datos RMN-H^{1} de este
producto son idénticos a los del compuesto obtenido en el ejemplo
6.
Se disuelven 14,75 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A, obtenida en los ejemplos anteriores, en una mezcla de 60 ml de
tetrahidrofurano y 60 ml de sulfóxido de dimetilo y se enfrían a
0ºC. Se les añaden 1,21 ml de yoduro de metilo y 1,09 g de hidróxido
potásico del 85%. A continuación se agita la mezcla entre 0 y 5ºC
durante 4 horas. Se añaden 150 ml de agua y se extrae dos veces con
100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan
dos veces con agua, se secan con sulfato magnésico y seguidamente se
concentran a presión reducida, obteniéndose 14,71 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A en forma de espuma, en un rendimiento del 98%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 6,65 (m, 2H, tropilo 4'''-H y
5'''-H), 6,17 (m, 2H, tropilo 3'''-H
y 6'''-H), 5,61 (m, 2H, tropilo
2'''-H y 7'''-H), 5,11 (dd, 1H,
13-H), 4,91 (d, 1H, 1''-H), 4,57 (t,
1H, tropilo 1'''-H), 4,43 (d, 1H,
1'-H), 4,23 (dq, 1H, 5''-H), 4,16
(dd, 1H, 3-H), 4,16 (d, 1H, 11-H),
3,80 (ddq, 1H, 5'-H), 3,68 (dq, 1H,
10-H), 3,64 (d, 1H, 5-H), 3,34 (s,
3H, cladinosa 3''-OCH_{3}), 3,09 (s, 3H,
6-OCH_{3}), 3,19 (dd, 1H, 2'-H),
3,16 (dd, 1H, 4''-H), 2,87 (ddq, 1H,
8-H), 2,60 (dq, 1H, 2-H), 2,59 (ddd,
1H, 3'-H), 2,38 (dd, 1H,
2''-H_{eq}), 2,25 (d, 6H, desosamina
3'-N(CH_{3})_{2}), 2,00\sim1,41
(m, 7H, 4-H, 4'-H_{eq},
7-H_{2}, 2''-H_{ax} y
14-H_{2}), 1,46 (s, 3H, 18-H),
1,28 (d, 3H, 6''-H), 1,18 (s, 3H,
7''-H), 1,22\sim0,95 (m, 19H,
4'-H_{ax}, 6'-H_{3},
16-H_{3}, 20-H_{3},
21-H_{3}, 17-H_{3} y
19-H_{3}), 0,85 (t, 3H,
15-H_{3}), 0,16 (s, 9H,
4''-OSi(CH_{3})_{3}), 0,11 (s, 9H,
2'-OSi(CH_{3})_{3}).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 176,3 (C9), 171,4 (C1), 131,4 y 131,4 (tropilo C4''' y
C5'''), 126,0 y 125,1 (tropilo C3''' y C6'''), 123,4 y 123,1
(tropilo C2''' y C7'''), 103,0 (C1'), 96,6 (C1''), 81,3 (C5), 79,4
(C6), 79,3 (tropilo C1'''), 78,4 (C3), 77,1 (C4''), 77,0 (C13), 74,3
(C12), 73,7 (C3''), 73,6 (C2'), 71,5 (C11), 67,6 (C5'), 65,5 (C5''),
65,5 (C3'), 51,5 (6-OCH_{3}), 50,1 (C8''), 45,8
(C2), 41,4 (C7' y C8'), 40,0 (C4), 38,2 (C7), 36,2 (C2''), 33,4
(C8), 30,0 (C4'), 26,7 (C10), 22,6 (C19), 21,6 (C6'), 22,4 (C7''),
20,6 (C14), 19,8 (C18), 19,1 (C6''), 16,6 (C21), 16,5 (C16), 15,5
(C20), 11,1 (C15), 10,1 (C17), 1,46
(4''-OSi(CH_{3})_{3}), 1,29
(2'-OSi(CH_{3})_{3}).
Se disuelven 8,93 g de la 9-oxima
de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A, obtenida en el ejemplo 8, en 40 ml de tetrahidrofurano y se
enfrían a 0ºC. Se les añaden 1,46 g de t-butóxido
potásico y se agita la mezcla durante 20 minutos. Después se añaden
2,14 g del tetrafluorborato de tropilio y se agita entre 0 y 5ºC
durante 3 horas. Se añaden a esta mezcla 40 ml de sulfóxido de
dimetilo, 0,81 ml de yoduro de metilo y 0,73 g de hidróxido potásico
del 85% en polvo y se agita entre 0 y 5ºC durante 4 horas.
A continuación se repite el procedimiento de
purificación del ejemplo 11, obteniéndose 9,27 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)6-O-metileritromicina
A en forma de espuma blanca, en un rendimiento del 93%.
Los datos RMN-H^{1} de este
producto son idénticos a los del compuesto obtenido en el ejemplo
11.
Ejemplo de
ensayo
Los productos en bruto obtenidos en los
anteriores pasos de metilación del grupo 6-hidroxi
de la 9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A se analizan por cromatografía HPLC para determinar la selectividad
de la metilación 6-O y se comparan con los obtenidos
en los pasos correspondientes de la técnica anterior, recogiéndose
los resultados en la tabla 1.
Los resultados de la tabla anterior indican que
la O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la presente invención proporciona la selectividad más elevada
en la metilación del grupo 6-hidroxi.
Se disuelven 13,3 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)6-O-metileritromicina
A, obtenida en el ejemplo 11, en 70 ml de etanol. Se añaden
sucesivamente 0,75 ml de ácido fórmico, 70 ml de agua y 4,16 g de
bisulfito sódico y se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 horas.
Se enfría la solución resultante por debajo de 10ºC y se le añaden
140 ml de agua y 50 ml de hexano. Se ajusta el pH de la solución
resultante a 10 por adición de hidróxido sódico 2N. Se agita la
mezcla por debajo de 10ºC durante 1 hora y se filtran los sólidos
formados, se lavan con agua y seguidamente se secan a 50ºC,
obteniéndose 7,46 g de la claritromicina en bruto en forma de polvo
blanco, en un rendimiento del 75%.
p.f. = 220\sim223 (p.ej., p.f. de los cristales
de la forma I según la bibliografía técnica = 222\sim225).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 5,06 (dd, 1H, 13-H), 4,92 (d, 1H,
1''-H), 4,44 (d, 1H, 1'-H), 4,02
(dq, 1H, 5''-H), 3,78 (dd, 1H, 3-H),
(dq, 1H, 5''-H), 3,77 (d, 1H, 11-H),
3,67 (d, 1H, 5-H), 3,57 (ddq, 1H,
5'-H), 3,33 (s, 3H, 3''-OCH_{3}),
3,20 (dd, 1H, 2'-H), 3,04 (s, 3H,
6-OCH_{3}), 3,03 (dd, 1H, 4''-Hz),
2,99 (dq, 1H, 10-H), 2,87 (dq, 1H,
2-H), 2,58 (ddq, 1H, 8-H), 2,40
(ddd, 1H, 3'-H), 2,37 (d, 1H,
2''-H_{eq}), 2,28 (s, 6H,
3'-N(CH_{3})_{2}), 2,00\sim1,80
(m, 3H, 4-H, 7-H_{2},
14-H_{1}), 1,75\sim1,40 (m, 3H,
4'-Heq, 2''-H_{ax} y
14-H_{1}), 1,41 (s, 3H, 18-H),
1,13 (s, 3H, 6-CH_{3}), 1,31 (d, 3H,
6''-H_{3}), 1,30\sim1,05 (m, 22H,
7''-H_{3}, 4'-H_{ax},
6'-H_{3}, 16-H_{3},
20-H_{3}, 21-H_{3},
17-H_{3} y 19-H_{3}), 0,84 (t,
3H, 15-H_{3}).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 221,0 (C9), 175,9 (C1), 102,8 (C1'), 96,0 (C1''), 80,7
(C5), 78,4 (C6), 78,4 (C4''), 77,9 (C3), 76,6 (C13), 74,2 (C12),
72,6 (C3''), 70,9 (C2'), 69,0 (C11), 68,7 (C5'), 65,8 (C5''), 65,5
(C3'), 50,6 (6-OCH_{3}), 49,4 (C8''), 45,2 (C8),
45,0 (C2), 40,2 (C7' y C8'), 39,4 (C7), 39,3 (C4), 37,2 (C10), 34,8
(C2''), 28,5 (C4'), 21,4 (C6'), 21,4 (C7''), 21,0 (C14), 19,7 (C18),
18,6 (6''), 17,9 (C19), 15,9 (C21), 15,9 (C16), 12,2 (C20), 10,6
(C15), 9,0 (C17).
Se disuelven 11,2 g de la claritromicina (15
mmoles), de una pureza del 97%, en 32 ml de acetona del 95% y se les
añade por goteo el ácido metanosulfónico y después se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después se enfría la suspensión
a 0ºC y se agita durante 3 horas. Se filtran los cristales formados,
se lavan con acetona fría y se secan a 45ºC, obteniéndose 10,3 g de
mesilato de claritromicina trihidratado cristalino (pureza: 98,8% y
rendimiento 92%).
p.f. = 160\sim161ºC.
Contenido de humedad: 6,2% (Karl Fischer,
contenido de humedad teórico para el compuesto trihidratado:
6,02%).
IR (KBr, cm^{-1}): 3428, 2978, 2939, 1734,
1686, 1459, 1378, 1347, 1170, 1110, 1077, 1051, 1010, 954, 908, 892,
780.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 5,07 (dd, 1H, 13-H), 4,91 (d, 1H,
1''-H), 4,60 (d, 1H, 1'-H), 3,98
(dq, 1H, 5''-H), 3,76 (ddq, 1H,
5'-H), 3,76 (d, 11H, 1-H), 3,72 (dd,
1H, 3-H), 3,70 (dd, 1H, 5-H), 3,55
(ddd, 1H, 3'-H), 3,47 (dq, 1H,
2'-H), 3,35 (s, 3H, 3''-OCH_{3}),
3,07 (dd, 1H, 4''-H), 3,04 (s, 3H,
6-OCH_{3}), 3,03 (s, 1H, 10-H),
2,93 (s, 6H, 3'-N(CH_{3})_{2}),
2,87 (dq, H, 8-H), 2,78 (s, 3H,
CH_{3}SO_{3}^{-}), 2,58 (dq, 1H, 2-H), 2,37
(dd, 1H, 2''-H_{eq}), 2,08 (ddd, 1H,
4'-H_{eq}), 1,94 (ddq, 1H, 4-H),
1,93 (dd, 1H, 7-H_{ax}), 1,92 y 1,48 (ddq, 2H,
14-H), 1,72 (dd, 1H, 7-H_{eq}),
1,59 (ddq, 1H, 2''-H_{ax}), 1,41 (s, 3H,
18-H), 1,31 (d, 3H, 6''-H), 1,30
(ddd, 1H, 4'-H_{ax}), 1,25 (s, 3H,
7''-H), 1,23 (d, 3H, 6'-H), 1,21 (d,
3H, 16-H), 1,14 (d, 3H, 19-H), 1,13
(d, 3H, 20-H), 1,12 (s, 3H, 21-H),
1,09 (d, 3H, 17-H), 0,83 (t, 3H,
15-CH_{3}).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 221,3 (9-C), 176,4 (1-C),
102,4 (1'-C), 97,0 (1''-C), 82,3
(5-C), 79,5 (3-C), 78,9
(6-C), 78,3 (4''-C), 77,4
(13-C), 74,9 (12-C), 73,6
(3''-C), 70,6 (2'-C), 69,7
(11-C), 67,7 (5'-C), 66,7
(5''-C), 66,1 (3'-C), 51,1
(22-C), 49,9 (8''-C), 45,7
(8-C), 45,6 (2-C), 39,8
(7'-C, 8'C y 7-C), 39,7
(4-C), 38,0 (10-C), 35,7
(2''-C), 31,6 (4'-C), 22,0
(6'-C), 21,6 (7''-C y
14-C), 20,5 (18-C), 19,2
(6''-C), 18,5 (19-C), 16,7
(21-C), 16,5 (16-C), 12,8
(20-C), 11,2 (15-C), 9,9
(17-C).
Se repite el procedimiento anterior utilizando
lotes de claritromicina de menos pureza y los resultados se recogen
en la tabla 2.
Los espectros infrarrojo y de difracción de rayos
X de material en polvo del mesilato de claritromicina trihidratado
se representan en las figuras 1 y 2, respectivamente.
\newpage
Ejemplos 15 y
16
Tanto en el ejemplo 15 como en el 16 se repite el
procedimiento del ejemplo 14, excepto que se emplean diferentes
disolventes orgánicos en lugar de la acetona. Los resultados se
recogen en la tabla 2.
| disolvente orgánico | pureza (%) | cantidad (g) | rendimiento (%) | humedad (%) | |||
| ingrediente | volumen (ml) | A | B | ||||
| ej 14 | acetona del 95% | 32 | 97,0 | 98,8 | 12,4 | 92 | 6,2 |
| 94,4 | 97,2 | 11,7 | 87 | 6,1 | |||
| 90,2 | 96,0 | 11,0 | 82 | 6,3 | |||
| ej. 15 | etanol del 95% | 40 | 97,0 | 98,1 | 11,8 | 88 | 6,0 |
| 94,4 | 97,5 | 11,3 | 84 | 6,1 | |||
| 90,2 | 96,5 | 10,8 | 80 | 6,4 | |||
| ej. 16 | isopropanol del 95% | 40 | 97,0 | 98,0 | 12,0 | 89 | 6,1 |
| 94,4 | 97,3 | 11,6 | 86 | 6,3 | |||
| 90,2 | 97,3 | 11,2 | 83 | 6,3 | |||
| A = claritromicina empleada | |||||||
| B = mesilato de claritromicina trihidratado obtenido |
Se suspenden 14,0 g del mesilato de
claritromicina trihidratado, que tiene una pureza del 92%, en 50 ml
de etanol del 95%, se calientan a reflujo para disolverlos por
completo, se enfrían a 0ºC y se agitan durante 4 horas. A
continuación se filtran los cristales formados, se lavan con acetona
enfriada a 0ºC y se secan a 45ºC, obteniéndose 12,0 g del mesilato
de claritromicina trihidratado cristalino refinado (pureza: 97,5%,
recuperación: 86% y contenido de humedad: 6,2%).
Se repite el procedimiento del ejemplo 17,
excepto que se emplea isopropanol del 95% en lugar de etanol. Los
resultados se recogen en la tabla 3.
| disolvente orgánico | cantidad (g) | recuperación (%) | pureza (%) | contenido humedad (%) | |
| ej. 17 | etanol del 95% | 12,0 | 86 | 97,5 | 6,2 |
| ej,18 | isopropanol del 95% | 12,2 | 84 | 97,1 | 6,3 |
\newpage
Se disuelven 14,0 g del mesilato de
claritromicina trihidratado (pureza: 96%) en una mezcla de 42 ml de
etanol y 84 ml de agua y se filtran para separar los ingredientes
insolubles. Se añaden por goteo al líquido filtrado 4,8 ml de una
solución acuosa concentrada de amoníaco y se agita durante 3 horas.
A continuación se filtran los cristales formados y se secan en el
aire a 55ºC durante una noche, obteniéndose 11,3 g de la
claritromicina en cristales de la forma II (pureza: 97,2% y
rendimiento: 97%).
Los espectros infrarrojo y de difracción de rayos
X del material en polvo de la claritromicina en cristales de la
forma II se recogen en las figuras 3 y 4, respectivamente.
Se disuelven 93,1 g de la claritromicina en bruto
(0,124 moles) en 260 ml de acetona del 95% y se filtran para separar
los ingredientes insolubles. Se añaden por goteo 10 g de ácido
metanosulfónico (0,105 moles) y se agita durante 1 hora. A
continuación se enfría la suspensión obtenida a 0ºC y se agita la
solución resultante durante 3 horas. Se filtran los cristales
formados, se lavan con acetona fría y se secan a 45ºC, obteniéndose
87,5 g de mesilato de claritromicina trihidratado cristalino
(pureza: 93%, rendimiento: 78%, contenido de humedad: 6,4%).
Se suspenden 87,5 g del mesilato de
claritromicina trihidratado (0,097 moles) en 306 ml de etanol del
95%, se mantienen en reflujo durante 30 minutos para disolverlos por
completo y después se enfrían lentamente a 0ºC con agitación.
Seguidamente se agita la mezcla a 0ºC durante 4 horas y se filtran
los cristales formados, se lavan con acetona enfriada a 0ºC y se
secan a 45ºC, obteniéndose 74,4 g del mesilato de claritromicina
trihidratado cristalino refinado (pureza: 97,0%, rendimiento: 85%,
contenido de humedad: 6,1%).
Se suspenden 74,4 g del mesilato de
claritromicina trihidratado (0,083 moles), obtenidos según el
párrafo anterior, en una mezcla de 220 ml de etanol y 440 ml de agua
y se filtran para separar los ingredientes insolubles. Se añaden por
goteo al líquido filtrado 25 ml de una solución acuosa concentrada
de amoníaco y se agitan a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después se filtran los cristales formados y se secan a 55ºC durante
una noche, obteniéndose 60,0 g de la claritromicina en cristales de
la forma II (pureza: 98,0% y rendimiento: 97%).
Ejemplo
comparativo
Se cristalizan 93,1 g de claritromicina en bruto
(0,124 moles) en 600 ml de etanol y se secan, obteniéndose 65,2 g de
claritromicina en cristales de la forma I (pureza: 94%, rendimiento:
70%) con arreglo al método descrito en la publicación internacional
nº WO 98/04573.
Se suspenden 65,2 g de claritromicina en
cristales de la forma I (0,087 moles) en 510 ml de etanol y se
mantienen en reflujo durante 1 hora para disolver la mayor parte de
los cristales. Se filtra la solución en caliente para separar los
ingredientes insolubles, se enfría el líquido filtrado a 10ºC y se
agita durante 2 horas. A continuación se filtran los cristales
formados y se secan a 50ºC, obteniéndose 54,1 g de claritromicina
refinada en cristales de forma I (pureza: 97,1%, recuperación:
83%).
A continuación se obtiene la claritromicina en
cristales de la forma II a partir de la claritromicina en cristales
de la forma I con arreglo al método descrito en la publicación
internacional nº WO 98/04574.
Es decir, se suspenden 54,1 g de la
claritromicina refinada en cristales de la forma I (0,072 moles) en
270 ml de acetato de etilo y se mantienen en reflujo durante 1 hora.
Se separan los ingredientes insolubles por filtración en caliente,
al líquido filtrado se le añaden 40 ml de acetato de etilo y se
mantiene en reflujo. Se enfría la solución a 50ºC, se le añaden 270
ml de éter de isopropilo y se enfría a 5ºC. Se filtran los cristales
resultantes y se secan, obteniéndose 41,7 g de la claritromicina en
cristales de la forma II (pureza: 97,2% y rendimiento: 77%).
Claims (7)
1. Un método de obtención de la claritromicina en
cristales de la forma II (fórmula I), que consiste en los pasos
siguientes:
(a) tratar una claritromicina de calidad no
farmacéutica con ácido metanosulfónico en una mezcla de un
disolvente orgánico miscible con agua y agua para obtener el
mesilato de claritromicina trihidratado cristalino de la fórmula
(II); y
(b) neutralizar el mesilato de claritromicina
trihidratado cristalino, obtenido en la etapa (a), con amoníaco
acuoso en una mezcla de un disolvente orgánico miscible con agua y
agua; con dicha claritromicina de calidad no farmacéutica se indica
una claritromicina de cualquier pureza o de cualquier estadio de
cristalinidad, incluido el producto en bruto obtenido a partir de un
proceso de obtención de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
2. El método de la reivindicación 1, en el que la
mezcla utilizada en el paso (a) contiene agua en una cantidad
comprendida entre 3 y 15 equivalentes, referidos a la cantidad de la
claritromicina.
3. El método de la reivindicación 1, en el que el
disolvente orgánico miscible con agua es la acetona, el etanol, el
isopropanol o mezclas de los mismos.
4. El método de la reivindicación 1, en el que se
emplea el ácido metanosulfónico en una cantidad comprendida entre
0,9 y 1,1 equivalentes, referidos a la cantidad de la
claritromicina.
5. El método de la reivindicación 1, en el que la
mezcla empleada en el paso (b) se compone de un disolvente orgánico
miscible con agua y agua en una proporción volumétrica comprendida
entre 30:70 y 70:30.
6. El método de la reivindicación 1, en el que el
paso de neutralización (b) se lleva a cabo hasta un pH comprendido
entre 9 y 12.
7. El mesilato de claritromicina trihidratado de
la fórmula (II):
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