ES2604945T3 - Derivados de 1-amino-alquilciclohexano para el tratamiento y prevención de pérdida de audición - Google Patents
Derivados de 1-amino-alquilciclohexano para el tratamiento y prevención de pérdida de audición Download PDFInfo
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Abstract
Neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pérdida de audición en pacientes que padecen acúfenos.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de 1-amino-alquilciclohexano para el tratamiento y prevencion de perdida de audicion CAMPO DE LA INVENClON
La presente invencion se refiere a neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de perdida de audicion en pacientes que padecen acufenos.
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
La perdida de audicion y/o deficiencia auditiva pueden estar provocadas por una amplia gama de factores biologicos y ambientales. La perdida de audicion tambien tiene una etiologfa variada y compleja. Las formas de perdida de audicion/deficiencia auditiva incluyen traumatismo acustico, perdida de audicion inducida por ruido, perdida de audicion neurosensitiva, perdida de audicion mixta, perdida de audicion no especificada, perdida de audicion ototoxica, perdida de audicion inducida por farmacos, perdida de audicion inducida por productos qmmicos ambientales, perdida de audicion inducida por cancer, perdida de audicion inducida por cirugfa, perdida de audicion inducida por radiacion, perdida de audicion inducida por infeccion, perdida de audicion subita (idiopatica), trastorno de procesamiento auditivo y presbiacusia.
La perdida de audicion inducida por ruido puede estar provocada por afecciones agudas o cronicas. La exposicion a largo plazo a ruido excesivo es la causa mas comun de perdida de audicion inducida por ruido; sin embargo, dicha perdida de audicion tambien puede estar provocada por ruidos extremadamente fuertes.
La perdida de audicion neurosensitiva se debe a insensibilidad del ofdo interno o a deficiencia de la funcion en el sistema nervioso auditivo. La perdida de audicion neurosensitiva puede estar provocada por anomalfas en las celulas ciliadas del organo de Corti en la coclea.
La perdida de audicion ototoxica puede estar provocada por medicamentos que danan el ofdo (es decir, perdida de audicion inducida por farmacos). Dichos medicamentos incluyen agentes quimioterapicos (es decir, antineoplasicos o anticancerosos) (tales como cisplatino), aminoglucosidos (tales como gentamicina), diureticos (tales como bumetanida), salicilatos (tales como acido acetilsalidlico), quininas, AINE y antibioticos macrolidos.
La perdida de audicion inducida por productos qmmicos ambientales puede estar provocada por agentes (por ejemplo, productos qmmicos ambientales) que danan el ofdo (tales como nitrito de butilo, mercurio o tolueno).
La perdida de audicion inducida por cancer puede estar provocada por tumores en el ofdo medio, asf como por otros canceres que implican el ofdo y/o cerebro.
La perdida de audicion inducida por cirugfa se puede producir despues de cirugfa otologica o no otologica; sin embargo, el/los mecanismo(s) asociado(s) con dicha perdida de audicion no esta(n) claro(s).
La perdida de audicion inducida por radiacion puede estar provocada por exposicion intencionada (por ejemplo, en radioterapia) o no intencionada a la radiacion.
La perdida de audicion inducida por infeccion puede estar provocada por infecciones que implican el ofdo interno y el nervio auditivo, asf como por infecciones que implican el ofdo medio. Por otra parte, hay una serie de otros tipos de infecciones (por ejemplo, paperas, enfermedad de Lyme, meningitis, infecciones por virus del herpes, micosis, infecciones bacterianas, sida y tuberculosis) que pueden dar como resultado perdida de audicion.
La presbiacusia parece estar relacionada, en parte, con la exposicion a ruido y se caracteriza por una rigidez de la membrana basilar y el deterioro de las celulas ciliadas, estna vascular, celulas ganglionares y nucleos cocleares.
Se han sugerido determinados medicamentos (es decir, nicergolina (solicitud publicada de EE: UU. n.° 2007/0123555), citalopram (Cruz, et al., Laryngoscope, 2004, 114, 1656-1659), L-carnitina (Derin, et al., Clin. Otolaryngol., 2004, 29, 238-241) y D-metionina (Campbell, et al., Hearing Reasearch, 1996, 102, 90-98) como posibles tratamientos para diversos tipos de perdida de audicion; sin embargo, existe la necesidad de obtener productos farmaceuticos y procedimientos mejorados para el tratamiento de perdida de audicion.
Se ha descubierto que los 1-amino-alquilciclohexanos, tales como neramexano (tambien conocido como 1-amino- 1,3,3,5,5-pentametilciclohexano) son utiles en el tratamiento de diversas enfermedades, especialmente en determinadas enfermedades neurologicas, incluyendo enfermedad de Alzheimer y dolor neuropatico. Los 1-amino- alquilciclohexanos, tales como neramexano, se divulgan en detalle en las patentes de EE. Uu. n.os 6,034,134 y 6,071,966. Se cree que la accion terapeutica de los 1-amino-alquilciclohexanos, tales como neramexano, se relaciona con la inhibicion de los efectos de glutamato excesivo en los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) de las celulas nerviosas, por cuya razon el compuesto tambien se categoriza como un antagonista de NMDA, o antagonista del receptor de NMDA. Mas espedficamente, neramexano parece ser un antagonista del receptor de NMDA no competitivo con afinidad de baja a moderada que se cree que bloquea selectivamente los efectos excitotoxicos asociados con la transmision anomala de glutamato.
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La patente de EE. UU. n.° 6,034,134 divulga que los 1-amino-alquilciclohexanos pueden ser utiles en el tratamiento de acufenos debido a su actividad como antagonistas del receptor de NMDA.
El documento WO 2006/079055 divulga el uso de antagonistas del receptor de NMDA en el tratamiento de perdida de audicion inducida por farmacos, traumatismo acustico o perdida de audicion ototoxica inducida por farmacos.
El documento US 6 034 134 divulga el uso de derivados de 1-aminociclohexano incluyendo neramexano como antagonistas del receptor de NMDA no competitivos para tratar los acufenos.
El documento US 2003/236286 divulga el uso de derivados de 1-aminociclohexano como antagonistas de NMDA para tratar la perdida de audicion inducida por antibioticos.
El documento WO 98/10757 divulga el uso de antagonistas del receptor de NMDA para mejorar o prevenir la perdida de audicion inducida por aminoglucosidos.
El documento WO 2004/043899 divulga el uso de moduladores del receptor similar al receptor opioideo (ORL), tales como derivados de 1-aminociclohexano para tratar la perdida de audicion.
El documento WO 2007/062815 divulga comprimidos de matriz de liberacion controlada de mesilato de neramexano para tratar los acufenos.
Una publicacion cientifica por Plazas et al. titulada “Inhibition of the a9a10 nicotinic cholinergic receptor by neramexane, an open channel blocker of N-methyl-d-aspartate receptors”, European Journal of Pharmacology, vol. 566, n.° 1-3, del 24 de mayo de 2007, paginas 11-19, divulga que neramexano bloquea el nAChR en las celulas ciliadas internas de rata, ademas de ser un antagonista del receptor de NMDA no competitivo.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de perdida de audicion en pacientes que padecen acufenos.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere al uso de neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de perdida de audicion en una persona que padece acufenos.
En un aspecto adicional de la invencion, se administra neramexano o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a continuacion, "neramexano", en un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, la perdida de audicion se selecciona de perdida de audicion leve, perdida de audicion moderada, perdida de audicion severa, perdida de audicion profunda y sordera.
En el presente documento tambien se describe si la perdida de audicion se selecciona de traumatismo acustico, perdida de audicion inducida por ruido, perdida de audicion neurosensitiva, perdida de audicion mixta, perdida de audicion no especificada, perdida de audicion ototoxica, perdida de audicion inducida por farmacos, perdida de audicion inducida por productos qmmicos ambientales, perdida de audicion inducida por cancer, perdida de audicion inducida por cirugfa, perdida de audicion inducida por radiacion, perdida de audicion inducida por infeccion, perdida de audicion subita (idiopatica), trastorno de procesamiento auditivo y presbiacusia.
En un aspecto adicional de la invencion, la sal farmaceuticamente aceptable de neramexano es mesilato de neramexano.
En un aspecto adicional de la invencion, se administra mesilato de neramexano en un intervalo desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg/dfa, o en el que se administra mesilato de neramexano en un intervalo desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100mg/dfa o en el que se administra mesilato de neramexano en aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg/dfa o en el que se administra mesilato de neramexano en aproximadamente 50 mg/dfa o en aproximadamente 75 mg/dfa.
En un aspecto adicional de la invencion, se administra neramexano una vez al dfa, dos veces al dfa (dos dosis diarias) o tres veces al dfa.
En un aspecto adicional de la invencion, se administra neramexano dos veces al dfa.
En un aspecto adicional de la invencion, se administra neramexano en una formulacion de liberacion inmediata.
En un aspecto adicional de la invencion, se administra neramexano en una formulacion de liberacion controlada.
En un aspecto adicional de la invencion, se administran neramexano y al menos un vehuculo o excipiente
farmaceuticamente aceptable.
En un aspecto adicional de la invencion, se administra neramexano en combinacion con al menos un agente
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farmaceutico adicional que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de perdida de audicion.
En un aspecto adicional de la invencion, se administran conjuntamente neramexano y el agente farmaceutico adicional.
En un aspecto adicional de la invencion, se administran neramexano y el agente farmaceutico adicional en una formulacion unica.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra los resultados de un analisis del cambio en el umbral de audicion tras el tratamiento con neramexano durante 16 semanas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Como se usa en el presente documento, el termino perdida de audicion es sinonimo de deficiencia auditiva e incluye varios grados de perdida de audicion (tales como perdida de audicion leve, perdida de audicion moderada, perdida de audicion severa, perdida de audicion profunda y sordera), asf como varias formas espedficas, tales como traumatismo acustico, perdida de audicion inducida por ruido, perdida de audicion neurosensitiva, perdida de audicion mixta, perdida de audicion no especificada, perdida de audicion ototoxica, perdida de audicion inducida por farmacos, perdida de audicion subita (idiopatica), trastorno de procesamiento auditivo, presbiacusia, perdida de audicion inducida por productos qmmicos ambientales, perdida de audicion inducida por cirugfa, perdida de audicion inducida por cancer, perdida de audicion inducida por radiacion e perdida de audicion inducida por infeccion.
Se divulga neramexano, 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano, en la patente de EE. UU. n.os 6,034,134 y 6,071,966. Se puede usar neramexano de acuerdo con la invencion en forma de cualquier sal, solvato, isomero, conjugado y profarmaco farmaceuticamente aceptable. Cualquier referencia a neramexano en esta descripcion se debe entender como que tambien hace referencia a dichas sales, solvatos, isomeros, conjugados y profarmacos.
Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adicion de acido, tales como las preparadas con los acidos clorlddrico, metilsulfonico, bromlddrico, yodlddrico, perclorico, sulfurico, mtrico, fosforico, acetico, propionico, glicolico, lactico, piruvico, malonico, sucdnico, fumarico, tartarico, dtrico, benzoico, carbonico, cinamico, mandelico, metanosulfonico, etanosulfonico, hidroxietanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclohexanosulfamico, salidlico, p-aminosalidlico, 2-fenoxibenzoico y 2-acetoxibenzoico. Todas estas sales (u otras sales similares) se pueden preparar por medios convencionales. La naturaleza de la sal no es crucial, siempre que no sea toxica y no interfiera sustancialmente con la actividad farmacologica deseada.
El termino "analogo" o "derivado" se usa en el presente documento en el sentido farmaceutico convencional para hacer referencia a una molecula que se asemeja estructuralmente a neramexano, pero que se ha modificado de manera dirigida y controlada para reemplazar uno o mas sustituyentes espedficos de la molecula de referencia por un sustituyente alternativo, generando asf una molecula que es estructuralmente similar a la molecula de referencia. La smtesis y seleccion de analogos (por ejemplo, usando analisis estructural y/o bioqmmico) para identificar versiones ligeramente modificadas de un compuesto conocido que pueden tener rasgos mejorados o sesgados (por ejemplo, potencia y/o selectividad mas altas en un tipo de receptor diana espedfico, mayor habilidad de penetrar en las barreras hematoencefalicas de mairnferos, menos efectos secundarios, etc.) es un enfoque de diseno de farmacos bien conocido en la qmmica farmaceutica.
El termino "tratar" se usa en el presente documento para significar mitigacion o alivio de al menos un smtoma de una enfermedad en un sujeto. En el sentido de la presente invencion, el termino "tratar" tambien indica detener, retrasar el inicio (es decir, el periodo previo a la manifestacion clmica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollo o empeoramiento de una enfermedad.
El termino "terapeuticamente eficaz", aplicado a dosis o cantidad, se refiere a la cantidad de un compuesto o composicion farmaceutica que es suficiente para dar como resultado una actividad deseada tras su administracion a un marnffero en necesidad del mismo.
La expresion "farmaceuticamente aceptable", como se usa en relacion con las composiciones de la invencion, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de dichas composiciones que son fisiologicamente tolerables y tfpicamente no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamffero (por ejemplo, un ser humano). Preferentemente, como se usa en el presente documento, el termino “farmaceuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora del Gobierno federal o estatal o se enumera en la farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en mamfferos y, mas particularmente, en seres humanos.
El termino "veidculo", aplicado a las composiciones farmaceuticas de la invencion, se refiere a un diluyente, excipiente o vehfculo con el que se administra neramexano. Dichos vehfculos farmaceuticos pueden ser lfquidos esteriles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol y aceites, incluyendo los de origen de petroleo, animal, vegetal o sintetico, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo y similares. Se describen vehfculos farmaceuticos adecuados en
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"Remington's Pharmaceutical Sciences" por A.R. Gennaro, 20.° edicion.
El termino "aproximadamente" significa normalmente en un 20 %, de forma alternativa en un 10 %, incluyendo en un 5 % de un valor o intervalo dado. De forma alternativa, especialmente en los sistemas biologicos, el termino "aproximadamente" significa en aproximadamente un log (es decir, un orden de magnitud), incluyendo en un factor de dos de un valor dado.
En conjuncion con la presente invencion, tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de neramexano. Las composiciones pueden comprender adicionalmente un vehfculo o excipiente (todos farmaceuticamente aceptables). Las composiciones se pueden formular para una administracion una vez al dfa, administracion dos veces al dfa o administracion tres veces al dfa.
Se puede usar neramexano o la composicion que lo comprende para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de al menos uno de los trastornos mencionados, en el que el medicamento esta adaptado a o esta apropiadamente preparado para una administracion espedfica como se divulga en el presente documento (por ejemplo, para una administracion una vez al dfa, dos veces al dfa o tres veces al dfa). Para este proposito, el prospecto del envase y/o la informacion para el paciente contiene la informacion correspondiente.
De acuerdo con la presente invencion, la forma de dosificacion de neramexano puede ser una formulacion solida, semisolida o lfquida de acuerdo con lo siguiente.
Se puede administrar neramexano por via oral, topica, parenteral o mucosa (por ejemplo, bucal, por inhalacion o rectal) en formulaciones de unidad de dosificacion que contienen vehfculos farmaceuticamente aceptables no toxicos convencionales. En otro modo de realizacion para la administracion a sujetos pediatricos, se puede formular neramexano como un lfquido saborizado (por ejemplo, sabor a menta). Se puede administrar neramexano por via oral en forma de una capsula, un comprimido o similares, o como una formulacion semisolida o lfquida (vease Remington's Pharmaceutical Sciences, 20.° edicion, por A.R. Gennaro).
Para la administracion oral en forma de un comprimido o capsula, se puede combinar neramexano con un excipiente farmaceuticamente aceptable no toxico, tal como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon de mafz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol y otros azucares reductores y no reductores, celulosa microcristalina, sulfato de calcio o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sflice, acido estearico, estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo, estearato de calcio y similares); disgregantes (por ejemplo, almidon de patata o glicolato sodico de almidon); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), agentes colorantes y saborizantes, gelatina, edulcorantes, gomas naturales y sinteticas (tales como goma arabiga, tragacanto o alginatos), sales tampon, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares.
Los comprimidos se pueden recubrir con una solucion concentrada de azucar que puede contener, por ejemplo, goma arabiga, gelatina, talco, dioxido de titanio y similares. De forma alternativa, los comprimidos se pueden recubrir con un polfmero que se disuelve en un disolvente organico facilmente volatil o mezcla de disolventes organicos. En modos de realizacion espedficos, se formula neramexano en comprimidos de liberacion inmediata (LI) o de liberacion prolongada (LP). Las formas de dosificacion solidas de liberacion inmediata permiten la liberacion de la mayona de o todo el ingrediente activo durante un corto periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y hacen posible la rapida absorcion del farmaco (se divulgan formulaciones de liberacion inmediata de neramexano en las solicitudes publicadas de EE. UU. n.os 2006/0002999 y 2006/0198884. Las formas de dosificacion solidas por via oral de liberacion prolongada permiten la liberacion mantenida del ingrediente activo durante un extenso periodo de tiempo en un intento de mantener los niveles plasmaticos terapeuticamente eficaces durante intervalos de tiempo similarmente extensos y/o modificar otras propiedades farmacocineticas del ingrediente activo (se divulgan formulaciones de liberacion prolongada de neramexano en la solicitud publicada de EE. UU n.° 2007/0141148. Por ejemplo, se puede formular mesilato de neramexano en una forma de dosificacion de liberacion prolongada (que incluya comprimidos de liberacion prolongada) para proporcionar una dosis de 50 mg de mesilato de neramexano.
Para la formulacion de capsulas de gelatina blanda, se puede mezclar neramexano, por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las capsulas de gelatina dura pueden contener granulos de sustancias activas que usan cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente para comprimidos, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo, almidon de patata, almidon de mafz o amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. Tambien se pueden incorporar lfquidos o semisolidos del farmaco en capsulas de gelatina dura.
Tambien se puede introducir neramexano en microesferas o microcapsulas, por ejemplo, fabricadas a partir de poli(acido glicolico/acido lactico) (PGLA) (veanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.os 5,814,344; 5,100,669 y 4,849,222; las publicaciones PCT n.os WO 95/11010 y wO 93/07861). Se pueden usar polfmeros biocompatibles para conseguir la liberacion controlada de un farmaco, incluyendo, por ejemplo, acido polilactico, acido poliglicolico, copolfmeros de acido polilactico y poliglicolico, poli(epsilon caprolactona), poli(acido hidroxibutrnco), poliortoesteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolfmeros de bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.
Tambien se puede usar la formulacion de neramexano en una forma semisolida o lfquida. Neramexano puede constituir entre un 0,1 y un 99 % en peso de la formulacion, mas espedficamente entre un 0,5 y un 20 % en peso
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para formulaciones destinadas a inyeccion y entre un 0,2 y un 50 % en peso para formulaciones adecuadas para su administracion oral.
En un modo de realizacion de la invencion, se administra neramexano en una formulacion de liberacion controlada. Las formas de dosificacion de liberacion prolongada proporcionan un medio para mejorar el cumplimiento por parte del paciente y para garantizar un tratamiento eficaz y seguro reduciendo la incidencia de reacciones a farmacos adversas. En comparacion con las formas de dosificacion de liberacion inmediata, las formas de dosificacion de liberacion prolongada se pueden usar para alargar la accion farmacologica despues de su administracion y para reducir la variabilidad en la concentracion plasmatica de un farmaco en todo el intervalo de dosificacion, eliminando o reduciendo asf los picos pronunciados.
Una forma de dosificacion de liberacion prolongada puede comprender un nucleo recubierto con un farmaco o bien que lo contenga. El nucleo en cuestion se recubre entonces con un polfmero de liberacion prolongada en el que se dispersa el farmaco. El polfmero de liberacion prolongada se disgrega gradualmente, liberando el farmaco con el tiempo. De esta manera, la capa mas externa de la composicion se ralentiza eficazmente y asf regula la difusion del farmaco por toda la capa de recubrimiento cuando la composicion se expone a un ambiente acuoso, es decir, el tubo gastrointestinal. La velocidad neta de difusion del farmaco depende principalmente de la habilidad del fluido gastrico de penetrar en la matriz o capa de recubrimiento y de la solubilidad del propio farmaco.
En otro modo de realizacion de la invencion, se formula neramexano en una formulacion lfquida por via oral. Las preparaciones lfquidas para la administracion oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitucion con agua u otro vehnculo adecuado antes de su uso. Las preparaciones para la administracion oral se pueden formular adecuadamente para conferir la liberacion controlada o pospuesta del compuesto activo. Se describen formulaciones lfquidas por via oral de neramexano en la solicitud internacional PCT n.° PCT/US2004/037026.
Para la administracion oral en forma lfquida, se puede combinar neramexano con vehnculos inertes farmaceuticamente aceptables no toxicos (por ejemplo, etanol, glicerol, agua), agentes de suspension (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arabiga), vehnculos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos, alcohol etflico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o acido sorbico) y similares. Tambien se pueden anadir agentes estabilizantes, tales como antioxidantes (BHA, BHT, galato de propilo, ascorbato de sodio, acido dtrico) para estabilizar las formas de dosificacion. Por ejemplo, las soluciones pueden contener desde aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 20 % en peso de neramexano, siendo el equilibrio azucar y mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, dichas formulaciones lfquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes.
En otro modo de realizacion, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de neramexano en una solucion por via oral que contiene un conservante, un edulcorante, un solubilizante y un disolvente. La solucion por via oral puede incluir uno o mas tampones, saborizantes o excipientes adicionales. En un modo de realizacion adicional, se anade menta u otro saborizante a la formulacion lfquida por via oral de neramexano.
Para la administracion por inhalacion, se puede administrar convenientemente neramexano en forma de una presentacion de pulverizacion de aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion se puede determinar proporcionando una valvula para administrar una cantidad medida. Se pueden formular capsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador, que contiene una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidon.
Se pueden preparar soluciones para aplicaciones parenterales por inyeccion en una solucion acuosa de una sal farmaceuticamente aceptable soluble en agua de las sustancias activas, por ejemplo, en una concentracion de desde aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 10 % en peso. Estas soluciones tambien pueden contener agentes estabilizantes y/o agentes tamponantes y se pueden proporcionar convenientemente en diversas ampollas de unidades de dosificacion.
Las formulaciones se pueden administrar por via parenteral, es decir, por administracion intravenosa (i. v.), intracerebroventricular (i. c. v.), subcutanea (s. c.), intraperitoneal (i. p.), intramuscular (i. m.), subdermica (s. d.) o intradermica (i. d.), por inyeccion directa, por medio de, por ejemplo, inyeccion en embolada o infusion continua. Las formulaciones para inyeccion se pueden presentar en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis multiples, con un conservante anadido. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitucion con un vetnculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes de su uso.
La invencion tambien describe un envase farmaceutico que comprende uno o mas recipientes que contienen neramexano, y, opcionalmente, mas de los ingredientes de la formulacion. En un modo de realizacion espedfico, se
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proporciona neramexano como una solucion por v^a oral (2 mg/ml) para su administracion con el uso de una jeringuilla con capacidad de 2 cucharillas de cafe (dosificacion KORC®). Cada jeringuilla por v^a oral tiene marcas grabadas de color azul para la medicion, representando las lmeas en el lado derecho de la jeringuilla (punta hacia abajo) unidades de cucharilla de cafe, y representando las de la izquierda unidades en ml.
La cantidad terapeuticamente eficaz optima se puede determinar experimentalmente, teniendo en consideracion el modo exacto de administracion en el que se administra el farmaco, la indicacion hacia la que esta dirigida la administracion, el sujeto implicado (por ejemplo, peso corporal, estado de salud, edad, sexo, etc.), y la preferencia y experiencia del medico o veterinario a cargo.
Las unidades de dosificacion para la aplicacion rectal pueden ser soluciones o suspensiones o se pueden preparar en forma de supositorios o enemas de retencion que comprenden neramexano en una mezcla con una base grasa neutra, o capsulas rectales de gelatina que comprenden las sustancias activas en mezcla con aceite vegetal o queroseno.
La eficacia terapeutica y toxicidad de las composiciones de la invencion se pueden determinar mediante procedimientos farmaceuticos estandar en animales de experimentacion, por ejemplo, determinando la DL50 (la dosis letal para un 50 % de la poblacion) y la DE50 (la dosis terapeuticamente eficaz en un 50 % de la poblacion). La proporcion de dosis entre los efectos toxicos y terapeuticos es el mdice terapeutico y se puede expresar como la proporcion DL50/DE50. Son preferentes las composiciones que muestran indices terapeuticos grandes.
Las dosis diarias adecuadas de neramexano en el tratamiento terapeutico de seres humanos son de aproximadamente 0,01-10 mg/kg de peso corporal en la administracion peroral y de 0,001-10 mg/kg de peso corporal en la administracion parenteral. Por ejemplo, para adultos, las dosis diarias adecuadas de neramexano (por ejemplo, mesilato de neramexano) estan en el intervalo desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg por dfa, tal como desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 120 mg, desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg o desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg o desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, tal como 25 mg o 50 mg por dfa. Tambien es adecuada una cantidad equimolar de otra sal farmaceuticamente aceptable, un solvato, un isomero, un conjugado, un profarmaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano. Para sujetos pediatricos de 4-14 anos, se puede administrar neramexano (por ejemplo, mesilato de neramexano) como una forma de dosificacion lfquida por via oral, en aproximadamente 0,5 mg/dfa, hasta una dosis maxima de 10 mg/dfa.
Las dosis diarias indicadas en el presente documento se pueden administrar, por ejemplo, como una o dos unidades de dosificacion una, dos o tres veces al dfa. Las dosis adecuadas por unidad de dosificacion pueden ser, por tanto, la dosis diaria dividida (por ejemplo, a partes iguales) entre el numero de unidades de dosificacion administradas por dfa y, de esta manera, son tfpicamente aproximadamente iguales a la dosis diaria o la mitad, un tercio, un cuarto o un sexto de la misma. De esta manera, las dosificaciones por unidad de dosificacion se pueden calcular a partir de cada dosificacion diaria indicada en el presente documento. Una dosis diaria de 5 mg, por ejemplo, se puede considerar como que proporciona una dosis por unidad de dosificacion, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg, 2,5 mg, 1,67 mg, 1,25 mg y 0,83 mg, dependiendo de la pauta posologica elegida. De manera correspondiente, una dosificacion de 150 mg por dfa corresponde a dosificaciones por unidad de dosificacion, por ejemplo, de aproximadamente 150 mg, 75 mg, 50 mg, 37,5 mg y 25 mg para las pautas posologicas correspondientes.
La duracion del tratamiento puede ser a corto plazo, por ejemplo, varias semanas (por ejemplo, 8-14 semanas) o a largo plazo hasta que el medico responsable considere que ya no es necesaria la administracion adicional.
Se puede administrar neramexano como una monoterapia, o en combinacion con otro agente prescrito para el tratamiento de perdida de audicion.
El termino "combinacion", aplicado a los ingredientes activos, se usa en el presente documento para definir una composicion farmaceutica unica (formulacion) que comprende dos agentes activos (por ejemplo, una composicion farmaceutica que comprende neramexano y otro agente prescrito para el tratamiento de perdida de audicion) o dos composiciones farmaceuticas separadas, comprendiendo cada una un agente activo (por ejemplo, una composicion farmaceutica que comprende neramexano u otro agente prescrito para el tratamiento de perdida de audicion) para administrarse conjuntamente.
En el significado de la presente invencion, el termino "administracion conjunta" se usa para hacer referencia a la administracion de neramexano y un segundo agente activo (por ejemplo, otro agente prescrito para el tratamiento de perdida de audicion) simultaneamente en una composicion, o simultaneamente en diferentes composiciones, o secuencialmente. Sin embargo, para que la administracion secuencial se considere "conjunta" se deben administrar neramexano y el segundo agente activo separados por un intervalo de tiempo que todavfa permita el efecto beneficioso resultante para tratar la perdida de audicion en un mairnfero.
EJEMPLOS
El ejemplo 2 ilustra la invencion.
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Ejemplo de referencia 1:
Ensayo piloto doble ciego controlado con placebo de neramexano para el tratamiento de perdida de audicion
El objetivo de este proyecto piloto es llevar a cabo un ensayo clmico para evaluar la eficacia de neramexano como un tratamiento para la perdida de audicion. Se puede esperar que los pacientes afectados con diversos grados de perdida de audicion que estan siendo tratados con neramexano demuestren una mejora en los resultados principales (por ejemplo, cambio con respecto al valor de referencia en el nivel umbral de audicion) y secundarios (por ejemplo, cambio con respecto al valor de referencia en frecuencias diferentes en un audiograma de tonos puros) en comparacion con pacientes tratados con placebo. Se puede definir un nivel umbral de audicion como el promedio de los niveles umbral de audicion de tonos puros en las frecuencias de prueba de 0,25, 0,5, 1, 2 y 4 kHz.
Diseno del estudio
El objetivo principal de este estudio es investigar la seguridad y eficacia de mesilato de neramexano en dosis diarias de hasta 75 mg en el tratamiento de perdida de audicion en comparacion con el placebo.
Procedimientos estadisticos y poblaciones para el analisis
A fin de ser aptos para participar en el estudio, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:
• Sujetos varones o mujeres de edades entre 18 y 80 anos con perdida de audicion diagnosticada de al menos grado leve
• Consentimiento informado firmado por escrito
• Los sujetos mujeres deben ser al menos quirurgicamente esteriles o posmenopausicas desde hace 2 anos. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben aceptar el uso de al menos un procedimiento de anticoncepcion eficaz.
Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios se excluyen del estudio:
• Sujetos con antecedentes de trastornos convulsivos o que reciben medicamentos antiepilepticos
• Deficiencia auditiva relacionada con la alteracion de la conduccion del sonido (umbral de conduccion aerea mas de 20 dB peor que en la conduccion osea en al menos dos frecuencias sometidas a prueba)
• Tratamiento previo con memantina, neramexano, amantadina o antecedentes documentados de hipersensibilidad o intolerancia a los antagonistas de NMDA
• Sujetos que tienen enfermedades sistemicas no controladas (por ejemplo, cardiacas, renales, pulmonares, hepaticas o gastrointestinales) que puedan interferir con el ensayo
• Pacientes con antecedentes de isquemia miocardica/infarto de miocardio en los ultimos 6 meses o insuficiencia cardiaca (NYHA II-IV)
• Sujetos que han dado positivo para VIH, hepatitis C o hepatitis B
• Sujetos con datos anomalos de exploracion ffsica, de ECG o de laboratorio
• Sujetos que estan tomando psicofarmacos que no se pueden interrumpir
• Sujetos que se han tratado con un neuroleptico tfpico de absorcion lenta en un plazo de seis (6) meses antes de la seleccion.
• Sujetos que planean someterse a intervencion quirurgica programada con anestesia local o general durante el ensayo
• Sujetos que han tenido antecedentes de alcoholismo o drogadiccion
• Alcoholismo, otra drogadiccion/dependencia de sustancias actual, excepto nicotina o cafema, o sujetos que dan positivo para medicamentos o sustancias no autorizados en la seleccion de sustancias en la orina
• Mujeres lactantes
• Sujetos sin deficit en audiograma y con audicion normal
• Existencia de cualquier afeccion medica o quirurgica que pueda interferir con la farmacocinetica de neramexano
• Sujetos que no son eutiroideos
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• Sujetos con antecedentes enfermedad hepatica, cardiaca, renal, neurologica, cerebrovascular, metabolica o pulmonar
• Sujetos con antecedentes de cancer
• Sujetos con antecedentes de alergia a farmacos u otras alergias
• Sujetos que han usado recientemente un farmaco en investigacion o han participado recientemente en un ensayo
• Mujeres que han dado positivo en una prueba de embarazo
• Sujetos mujeres que pretenden quedarse embarazadas o sujetos varones que pretenden convertirse en padres en el periodo de ensayo
Las visitas programadas para la evaluacion de cada paciente son como sigue:
Visita 1 (seleccion): Despues de firmar el formulario de consentimiento, el sujeto se somete a una evaluacion neurologica y otologica. Se lleva a cabo la audiometna de tonos puros (conduccion aerea y osea). Se evalua la aptitud del paciente para el estudio por medio de una verificacion de los criterios de inclusion/exclusion.
Visita 2 (valor de referencia): Se pregunta a los sujetos sobre los acontecimientos adversos y los cambios en los medicamentos/enfermedades concomitantes, documentandose dichos acontecimientos/cambios. Se evalua al sujeto para su aptitud en el estudio basandose en una revision de los criterios de inclusion/exclusion. Los procedimientos de ensayo, asf como los medicamentos concomitantes permitidos y prohibidos, se revisan con el sujeto. Se incluye al sujeto en el estudio y se distribuye el medicamento de estudio (placebo o neramexano).
Visita 3: Esta visita se produce al final de la secuencia de ajuste ascendente de la dosis durante 2 semanas. Se pregunta a los pacientes sobre los acontecimientos adversos y los cambios en los medicamentos/enfermedades concomitantes, documentandose dichos acontecimientos/cambios. Ademas, se dispensa el medicamento para las proximas 8 semanas.
Visita 4: Esta visita se produce al final del primer periodo de tratamiento doble ciego con dosis fija de 8 semanas, es decir, la semana 10. Se pregunta a los pacientes sobre los acontecimientos adversos y los cambios en los medicamentos/enfermedades concomitantes, documentandose dichos cambios. Se lleva a cabo una audiometna de tonos puros (conduccion aerea).
Visita 5 (semana 16, final del tratamiento): Esta visita se produce al final del periodo de tratamiento doble ciego con dosis fija de 14 semanas. Se pregunta a los pacientes sobre los acontecimientos adversos y los cambios en los medicamentos/enfermedades concomitantes, documentandose dichos cambios. Se lleva a cabo una audiometna de tonos puros (conduccion aerea).
Visita 7: Esta visita se produce al final del periodo de seguimiento de 4 semanas despues de la ultima dosis del medicamento de estudio. Se lleva a cabo una revision de los medicamentos concomitantes, asf como la aparicion de acontecimientos adversos desde la ultima visita, con el sujeto. Se lleva a cabo una audiometna de tonos puros que incluye frecuencias individuales, asf como el nivel de audicion de ambos ofdos.
Administracion de neramexano
Se administran comprimidos de liberacion prolongada de mesilato de neramexano de 25 mg y comprimidos de placebo identicos como comprimidos recubiertos con pelfcula.
Se ajusta de manera ascendente la dosis de mesilato de neramexano (o placebo) hasta una dosis diaria maxima de 75 mg, partiendo de una dosis diaria de 25 mg durante una semana, e incrementando la dosificacion en etapas de 25 mg en intervalos semanales.
El tratamiento se inicia por la noche del dfa 1 del estudio. La dosis de partida diaria es de 25 mg de mesilato de neramexano por dosis que se debe tomar durante 7 dfas a la hora de acostarse. En el dfa 8, la dosis de mesilato de neramexano diaria se incrementa a 50 mg durante otros 7 dfas (dos comprimidos por la noche durante una semana). En el dfa 15, se ajusta de manera ascendente la dosis de los pacientes a 75 mg de mesilato de neramexano. Los pacientes continuan tomando neramexano durante 13 semanas (tres comprimidos una vez al dfa por la noche durante 13). Los pacientes que no toleren 75 mg por dfa pueden reducir la dosis de mesilato de neramexano en 25 mg a 50 mg durante el resto de la duracion del tratamiento programada total. Por ejemplo, se permite a los pacientes que no toleren una dosis de 75 mg retroceder a una dosis de 50 mg. Entonces se pide a los pacientes que permanezcan en la dosis de 50 mg durante el resto de la duracion del tratamiento programada total de 7 semanas. Esta pauta posologica se muestra en la tabla 1.
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Tabla 1 - Administracion de mesilato de neramexano
- periodo de ajuste ascendente de la dosis doble ciego de 2 semanas periodo doble ciego con dosis fija de 14 semanas seguimiento de 4 semanas
- Grupo de tratamiento
- 1 2 3-16 17-20
- Mesilato de neramexano
- 0/25 0/50 0/75 mg/d -
- Placebo
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Eficacia
Resultado principal
- Cambio desde el valor de referencia en el nivel umbral de audicion del ofdo izquierdo/derecho (dB) calculado como el promedio de los niveles umbral de audicion de tonos puros a 0,25, 0,5, 1, 2 y 4 kHz.
Resultados secundarios
- Cambio desde el valor de referencia en el umbral de audicion a alta frecuencia del ofdo izquierdo/derecho (dB) calculado como el promedio de los niveles umbral de audicion de tonos puros a 4, 6, 8 y 10 kHz
- Cambio desde el valor de referencia en frecuencias individuales (umbrales de audicion) en un audiograma de tonos puros (conduccion aerea)
- Numero de personas que reaccionan favorablemente
- Resultados comunicados por el paciente en una escala de Likert de 11 puntos (0 = la audicion no es un problema, 10 = la audicion es un problema tanto como sea posible)
- en la deficiencia auditiva basandose en el nivel umbral de audicion
- de audicion sin frecuencia
- de audicion leve
- 20-40 dB
- de audicion moderada
- > 40-70 dB
- de audicion severa
- > 70-95 dB
- de audicion profunda
- > 95 dB
< 20 dB
Analisis de los datos
Todos los analisis de eficacia se basan en la poblacion ITT. Todas las pruebas estadfsticas usadas para someter a prueba los criterios de eficacia principales (pruebas de confirmacion) y de eficacia secundarios, y todas las pruebas estadfsticas usadas para los analisis exploratorios son contrastes de hipotesis bilaterales realizados al nivel de significacion de un 5 %.
Analisis
El grupo tratado con neramexano demuestra una mejora en los resultados principales, asf como los resultados secundarios, en comparacion con el grupo placebo.
EJEMPLO 2: Datos de un ensayo piloto doble ciego controlado con placebo de neramexano
En un estudio de grupos paralelos doble ciego, multicentrico, aleatorizado, controlado con placebo se evaluo la eficacia de neramexano en pacientes que padecfan acufenos uni- o bilaterales, subjetivos y persistentes. Los participates recibieron mesilato de neramexano (por ejemplo, 50 mg, como comprimidos de liberacion inmediata de 25 mg dos veces al dfa) o bien de placebo dos veces al dfa durante 16 semanas. Se ajusto de manera ascendente la dosis de mesilato de neramexano en etapas semanales de 12,5 o 25 mg durante un periodo de ajuste ascendente de la dosis de 4 semanas anterior al periodo de tratamiento de 12 semanas con dosis fija. El tratamiento se siguio por un periodo de seguimiento de cuatro semanas.
Un analisis de eficacia secundario de las frecuencias individuales (umbrales de audicion) en un audiograma de tonos puros (conduccion aerea) mostro inesperadamente una tendencia de un efecto de tratamiento modesto en
comparacion con el placebo despues del tratamiento de 16 semanas para el grupo de dosis de 50 mg. Estos sorprendentes resultados, que se muestran en la figura 1, demuestran que neramexano puede ser util en el tratamiento de perdida de audicion.
Claims (11)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de perdida de audicion en pacientes que padecen acufenos.
- 2. Uso de un neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de perdida de audicion en pacientes que padecen acufenos.
- 3. Neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que la perdida de audicion se selecciona de perdida de audicion leve, perdida de audicion moderada, perdida de audicion severa, perdida de audicion profunda y sordera.
- 4. Neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es mesilato de neramexano.
- 5. Neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que se administra mesilato de neramexano en una dosis desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg/dfa, o en una dosis desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg/dfa, o en una dosis desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mgMa, o en una dosis de aproximadamente 50 mg/dfa o en una dosis de aproximadamente 75 mg/dfa.
- 6. Neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se administra neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo una vez al dfa, dos veces al dfa (dos dosis diarias) o tres veces al dfa.
- 7. Neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que se administra neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo dos veces al dfa.
- 8. Neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se administra neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una formulacion de liberacion inmediata.
- 9. Neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se administra neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una formulacion de liberacion controlada.
- 10. Neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se administra neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con un agente farmaceutico adicional que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento o prevencion de perdida de audicion.
- 11. Neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se administra neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en forma de una composicion farmaceutica, que comprende adicionalmente al menos un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
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