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ES2280313T3 - Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasa. - Google Patents

Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasa. Download PDF

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ES2280313T3
ES2280313T3 ES01273861T ES01273861T ES2280313T3 ES 2280313 T3 ES2280313 T3 ES 2280313T3 ES 01273861 T ES01273861 T ES 01273861T ES 01273861 T ES01273861 T ES 01273861T ES 2280313 T3 ES2280313 T3 ES 2280313T3
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ES
Spain
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ring
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methyl
hydrogen
heteroaryl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01273861T
Other languages
English (en)
Inventor
David Bebbington
Jean-Damien Vertex Pharmaceuticals Inc. Charrier
Julian Golec
Jeremy Green
David Kay
Ronald Knegtel
Andrew Miller
Ronald Tomlison
Pan Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rx y Ry se seleccionan independientemente entre T-R3 o L-Z-R3 o Rx y Ry se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por Rx y Ry es sustituido independientemente por oxo, T-R3, o L-Z-R3, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por Rx y Ry es sustituido independientemente por R4; Q'' se selecciona entre -O-, -C(R6'')2-, 1, 2-ciclopropanodiilo, 1, 2-ciclobutanodiilo, ó 1, 3-ciclobutanodiilo; R1 es T-(Anillo D); El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R5, o V-Z-R5, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R4; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-4, en donde cuando Q es -C(R6'')2-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C1-4 se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO2-; Z es una cadena de alquilideno C1-4.

Description

Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de proteína quinasa.
Campo de la invención
La presente invención es en el campo de la química médica y se relaciona con compuestos que son inhibidores de la proteína quinasa, con composiciones que contienen a tales compuestos y con métodos de uso. Más particularmente, esta invención se relaciona con compuestos que son inhibidores de la proteína quinasa Aurora-2. La invención también se relaciona con métodos de tratamiento para enfermedades asociadas con la proteína quinasa, especialmente enfermedades asociadas con Aurora-2, tales como cáncer.
Antecedentes de la invención
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto grandemente ayudada en años recientes por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y de otras biomoléculas asociadas con las enfermedades que son objeto de estudio. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de extenso estudio es el de las proteínas quinasas.
Las proteínas quinasas median la transducción de la señal intracelular. Ellas hacen esto realizando una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato hasta un aceptor de proteína que está involucrado en una ruta de señalización. Existen una variedad de quinasas y de rutas a través de las cuales los estímulos extracelulares y otros estímulos causan que ocurran una variedad de respuestas celulares dentro de la célula. Los ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, una endotoxina bacterial, H_{2}O_{2}), citoquinas (por ejemplo, interleuquina-1 (IL-1) y factor \alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor de estimulación de una colonia macrófago granulocito (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblasto (FGF). Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteína y regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por la proteína quinasa. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. Por lo tanto, ha habido un esfuerzo sustancial en química médica por encontrar inhibidores de la proteína quinasa que sean efectivos como agentes terapéuticos.
Aurora-2 es una proteína quinasa de serina/treonina que ha sido implicada con el cáncer en humanos, tal como el cáncer de colon, de mama y otros tumores sólidos. Se cree que esta quinasa está involucrada en los eventos de fosforilación de proteína que regulan el ciclo celular. Específicamente, Aurora-2 puede jugar un papel en el control de la segregación precisa de los cromosomas durante la mitosis. La regulación equivocada del ciclo celular puede conducir a proliferación celular y a otras anormalidades. En el tejido canceroso en colon humano, se ha encontrado que la proteína aurora-2 está sobre expresada. Ver Bischoff y colaboradores, EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher y colaboradores, J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura y colaboradores, J. Biol. Chem., 1997, 272,
13766-13771.
La glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una proteína quinasa de serina/treonina que contiene a las isoformas \alpha y \beta que son cada una codificadas por distintos genes [Coghlan y colaboradores, Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 ha sido implicada en diferentes enfermedades incluida la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, desordenes del CNS tales como un desorden maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia del cardiomiocito [WO 99/65897; WO00/38675; y Haq y colaboradores, J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Estas enfermedades pueden ser causadas por, o resultar en, la operación anormal de ciertas rutas de señalamiento celular en las cuales GSK-3 juega un papel. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de un cierto número de proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen glicógeno sintasa que es la enzima que limita la velocidad necesaria para la síntesis de glicógeno, la proteína Tao asociada con microtúbulos, el factor de transcripción del gen de la \beta-catenina, el factor e1F2B para iniciación de la traducción, así como de la ATP citrato liasa, axina, el factor-1 de choque térmico, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB, y CEPB\alpha. Estas diversas proteínas objetivo implican GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo celular, proliferación, diferenciación y desarrollo.
En una ruta mediada por GSK-3 que sea relevante para el tratamiento de diabetes tipo II, el señalamiento inducido por insulina conduce a la entrada de glucosa celular y a la síntesis de glicógeno. Junto con esta ruta, GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por la insulina. Normalmente, la presencia de insulina causa la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y la desactivación de la glicógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 conduce a una mayor síntesis de glicógeno y al ingreso de glucosa [Klein y colaboradores, PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross y colaboradores, Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon y colaboradores, Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. Sin embargo, en un paciente diabético donde la respuesta a la insulina se desmejora, la síntesis de glicógeno y el ingreso de glucosa no se incrementan a pesar de la presencia de niveles relativamente altos en sangre de insulina. Esto condice a niveles anormalmente altos de glucosa en sangre con efectos agudos y de largo plazo que pueden resultar finalmente en una enfermedad cardiovascular, en falla renal y en ceguera. En tales pacientes, la inhibición normal de GSK-3 inducida por insulina no ocurre. También se ha reportado que en pacientes con diabetes tipo II, se sobre expresa la GSK-3 [WO 00/38675]. Los inhibidores terapéuticos de GSK-3 se los considera por lo tanto útiles para el tratamiento de pacientes diabéticos que sufren de una respuesta desmejorada a la insulina.
La actividad de la GSK-3 también ha sido asociada con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por el bien conocido péptido \beta-amiloide y por la formación de marañas neurofibrilares intracelulares contienen proteína Tao hiperfosforilada donde Tao está fosforilada sobre sitios anormales. Se ha observado que GSK-3 fosforila Estos sitios anormales en modelos celulares o animales. Además, se ha observado que la inhibición de GSK-3 evita la hiperfosforilación de Tao en las células [Lovestone y colaboradores, Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees y colaboradores, Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Por lo tanto, se cree que la actividad de GSK-3 puede promover la generación de las marañas neurofibrilares y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Otro substrato de GSK-3 es la \beta-catenina que se degrada después de la fosforilación por medio de la GSK-3. Se han reportado reducidos niveles de \beta-catenina en pacientes esquizofrénicos y se han asociado también con otras enfermedades relacionadas para incrementar la muerte de células neuronales [Zhong y colaboradores, Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima y colaboradores, PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei y colaboradores, J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Como resultado de la importancia biológica de GSK-3, existe interés actualmente en inhibidores terapéuticamente efectivos de GSK-3. Se han reportado recientemente pequeñas moléculas que inhiben a la GSK-3 [WO 99/65897 (Chiron) y WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
Para muchas de las enfermedades anteriormente mencionadas asociadas con actividad anormal de la GSK-3, se han dirigido también otras proteínas quinasas para tratar las mismas enfermedades. Sin embargo, las diferentes proteínas quinasas actúan a menudo a través de diferentes rutas biológicas. Por ejemplo, se han reportado recientemente ciertos derivados de quinazolina como inhibidores de la quinasa p38 (WO 00/12497 de Scios). Se ha reportado que los compuestos son útiles para tratar condiciones caracterizadas por la actividad mejorada de p38-\alpha y/o la actividad mejorada de TGF-\beta. Mientras que la actividad de p38 ha sido implicada en una amplia variedad de enfermedades, incluida la diabetes, la p38 quinasa no es reportada por ser un constituyente de una ruta de señalamiento de la insulina que regula la síntesis de glicógeno o el ingreso de glucosa. Por lo tanto, a diferencia de GSK-3, no se esperaría que la inhibición de p38 mejorara la síntesis de glicógeno y/o el ingreso de glucosa.
WO 00/39101 se relaciona con el uso y la preparación de derivados de pirimidina, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular, para producir un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente.
WO 00/21955 se relaciona con el uso y la preparación de derivados de quinazolina, que producen efectos que reducen la permeabilidad vascular y/o antiangiogénica en animales de sangre caliente.
Existe una necesidad continua por encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las proteínas quinasas Aurora-2 y GSK-3 son objetivos especialmente atractivos para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos debido a sus importantes papeles en el cáncer y la diabetes, respectivamente.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son efectivos como inhibidores de la proteína quinasa, particularmente como inhibidores de Aurora-2. Estos compuestos tienen la fórmula I':
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1} y Z^{2} son nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos que intervienen para formar un anillo de 5-7 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada átomo de carbono que puede sustituirse en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} se sustituye independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno que puede sustituirse en el anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} se sustituye independientemente por R^{4};
Q' se selecciona entre -O-, -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{1} es T-(Anillo D);
El anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo un anillo de 1-4 heteroátomos seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono que puede sustituirse en el anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno que puede sustituirse en el anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -C(R^{6'})2-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)-O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman en conjunto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono que puede sustituirse en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno que puede sustituirse en el anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})^{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C (=O) R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S (O) R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4}) CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6}) CON(R^{6}) -, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-,C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
NO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6}) CON (R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C (R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R6)-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o se pueden tomar juntos dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo de 5-6 miembros o un anillo heteroarilo;
cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o se toman juntos dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono para formar un anillo carboxíclico de 3-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o un heterociclilo de 5-8 miembros; y
Como se las utiliza aquí, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. La frase "opcionalmente sustituido" es utilizada en forma intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido" o con el término "(no) sustituido". A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
El término "alifático" como se lo utiliza aquí significa hidrocarburos C_{1}-C_{12} de cadena recta, ramificados o cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de instauración pero que no son aromáticos. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales sustituidos o no sustituidos, ramificados o cíclicos y híbridos de los mismos tales como alquilo(cicloalquilo), alquilo(cicloalquenilo) o alquenilo(cicloalquilo). Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y "alcoxicarbonilo", utilizados solos o como parte de una fracción mayor incluyen tanto cadenas rectas como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" utilizados solos o como parte de una fracción mayor incluirán tanto cadenas rectas como ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" utilizado solo o como parte de una fracción mayor incluirá hidrocarburos cíclicos C_{3}-C_{12} que están completamente saturados.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso pueden estar, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye a cualquier forma oxidada de nitrógeno y de azufre, y la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico. El término "nitrógeno" también incluye a un nitrógeno que puede ser sustituido de un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-substituido).
Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo", o "carbocíclico" como se los utiliza aquí significan un sistema de anillo alifático que tiene de tres a catorce miembros. Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo", o "carbocíclico" ya sean saturados o parcialmente insaturados, se refieren también a anillos que están opcionalmente substituidos. Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo", o "carbocíclico" incluyen también anillos alifáticos que están fusionados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, en donde el radical o punto de unión está sobre el anillo alifático.
El término "arilo" utilizado solo o como parte de una fracción mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxiosalquilo", se refiere a grupos con anillo aromático que tienen de cinco a catorce miembros, tales como fenilo, bencilo, fenetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. El término "arilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente substituidos. El término "arilo" puede ser utilizado en forma intercambiable con el término "anillo de arilo". "Arilo" también incluye sistemas fusionados de anillo aromático policíclico en los cuales un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos. Los ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También incluido dentro del alcance del término "arilo", como se lo utiliza aquí, está un grupo en el cual un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos no aromáticos, tales como en un indanilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo aromático.
El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" como se lo utiliza aquí incluye sistemas de anillos no aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, preferiblemente de cinco a diez, en los cuales uno o más carbonos del anillo, preferiblemente de uno a cuatro, son reemplazados cada uno por un heteroátomo tal como N, O, o S. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen 3-1H-benzimidazol-2-ona, 2-oxo-benzimidazol-3-ilo-(1-substituido), 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1,3]-dioxalanilo, [1,3]-ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolinilo N-substituido, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, y benzotianilo. También están incluidos dentro del alcance del término "heterociclilo" o "heterocíclico", como se lo utiliza aquí, es un grupo en el cual un anillo no aromático que contiene un heteroátomo está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo no aromático que contiene un heteroátomo. El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" ya sea saturado o parcialmente insaturado, se refiere también a anillos que están opcionalmente substituidos.
El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una fracción mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a grupos de anillo heteroaromático que tienen de cinco a catorce miembros. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, 3-furazanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, isoindolilo, acridinilo, o benzoisoxazolilo. También están incluidos dentro del alcance del término "heteroarilo", como se lo utiliza aquí, un grupo en el cual un anillo heteroatómico está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos en donde el radical o punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido[3,4-d]pirimidinilo. El término "heteroarilo" se refiere también a anillos que están opcionalmente substituidos. El término "heteroarilo" puede ser utilizado en forma intercambiable con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluidos aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluidos heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo incluyen a un halógeno, -Rº, -ORº, -SRº, 1,2-metilenodioxi, 1,2-etilenodioxi, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, -CH_{2}(Ph), -CH_{2}(Ph) sustituido, -CH_{2}CH_{2}(Ph), -CH_{2}CH_{2}(Ph) sustituido, -NO_{2}, -CN, -N(Rº)_{2},
-NRºC (O) Rº, -NRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºCO_{2}Rº, -NRºNRºC(O)Rº, -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºNRºCO_{2}Rº, -C(O)C(O)Rº, -C(O)CH_{2}C(O)Rº, -CO_{2}Rº, -C(O)Rº, -C(O)N(Rº)_{2}, -OC(O)N(Rº)_{2}, -S(O)_{2}Rº, -SO_{2}N(Rº)_{2}, -S(O)Rº, -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}, -NRºSO_{2}Rº, -C(=S)N(Rº)_{2}, -C(=NH)-N(Rº)_{2}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)Rº, -(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-Rº)(Rº); en donde cada Rº se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph) sustituido, -O(Ph), -CH_{2}(Ph), o -CH_{2}(Ph) sustituido; y es 0-6; y V es un grupo enlazador. Ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo de fenilo de Ro incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen a aquellos enlistados más arriba para el carbono no saturado de un grupo arilo o heteroarilo y a los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2} (alquilo), o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático no sustituido o un grupo alifático sustituido. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
Los sustituyentes adecuados sobre el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R+, -N(R+)_{2}, -C(O)R+, -CO_{2}R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH_{2}C(O)R+, -SO_{2}R+, -SO_{2}N(R+)_{2}, -C (=S)N(R+)_{2}, -C(=NH)-N(R+)_{2}, y -NR+SO_{2}R+; en donde cada R^{+} se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph) sustituido, o un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo de fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
El término "grupo enlazador" o "enlazador" significa una fracción orgánica que conecta dos partes de un compuesto. Los enlazadores se componen típicamente de un átomo tal como oxígeno o azufre, de una unidad tal como -NH-, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH-, o una cadena de átomos, tal como una cadena de alquilideno. La masa molecular de un enlazador está típicamente en el rango aproximadamente de 14 a 200, preferiblemente en el rango de 14 a 96 con una longitud de aproximadamente hasta seis átomos. Los ejemplos de enlazadores incluyen una cadena saturada o insaturada de alquilideno C_{1-6} que está opcionalmente sustituida, y en donde uno o dos carbonos saturados de la cadena están opcionalmente reemplazados por -C(O)-, -C (O) C (O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC (O) -, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH-, o -NHSO_{2}-.
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena carbonada recta o ramificada, opcionalmente sustituida que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de instauración. Los sustituyentes opcionales son como los descritos anteriormente para un grupo alifático.
Una combinación de sustituyentes o variables es permisible únicamente si tal combinación resulta en un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o químicamente factible es uno en el cual la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente reactivas, al menos durante una semana.
A menos que se establezca otra cosa, las estructuras descritas aquí tienen por objeto incluir también a todas la formas estereoquímicas de la estructura; esto es, las configuraciones R y S para centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos así como las mezclas enantioméricas y diasteroméricas de los compuestos presentes están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca otra cosa, las estructuras descritas aquí tienen por objeto incluir también a los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C, están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula I' o las sales del mismo se pueden formular en composiciones. En una modalidad preferida, la composición es una composición farmacéutica. En una modalidad, la composición comprende una cantidad del inhibidor de la proteína quinasa que es efectiva para inhibir una proteína quinasa, particularmente Aurora-2, en una muestra biológica o en un paciente. Los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos, que comprenden una cantidad del inhibidor de la proteína quinasa efectiva para tratar o prevenir una condición mediada por Aurora-2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, adyuvante, o vehículo, pueden ser administrados para administrarlos a un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor de Aurora-2.
El término "enfermedad mediada por Aurora-2" o "condición mediada por Aurora-2" como se lo utiliza aquí, se refiere a cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que Aurora juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por Aurora-2" o "condición mediada por Aurora-2" también se refieren a aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por medio del tratamiento con un inhibidor de Aurora-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer de colon, de seno, de estómago, y de ovario.
Otro aspecto de la invención se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 de fórmula I', o una composición del mismo.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que contiene a dicho compuesto, para ser usado en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Los términos "enfermedad mediada por GSK-3" o "condición mediada por GSK-3", como se los utiliza aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición nociva o estado en el cual se sabe que GSK-3 juega un papel. Tales enfermedades o condiciones incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia del cardiomiocito, reperfusión/isquemia, y alopecia.
Un aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el mejoramiento de la síntesis de glicógeno y/o la disminución de los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto que se relaciona con la inhibición en la producción de proteína Tao hiperfosforilada, que es útil en detener o hacer más lenta la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de la invención se relaciona con la inhibición de la actividad de GSK-3 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la muestra biológica con un inhibidor de GSK-3 de fórmula I'.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que comprende a dicho compuesto, para usarlo en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por CDK-2 con un inhibidor de CDK-2.
Los términos "enfermedad mediada por CDK-2" o "condición mediada por CDK-2", como se los utiliza aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición nociva o estado en el cual se sabe que CDK-2 juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por CDK-2" o "condición mediada por CDK-2" también incluyen a aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del tratamiento con un inhibidor de CDK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, enfermedad de Alzheimer, restenosis, angiogénesis, glomerulonefritis, citomegalovirus, VIH, herpes, soriasis, aterosclerosis, alopecia, y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide. Ver Fischer, P.M. y Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. y Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. y Garrett, M.D., Current Opinion en Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de CDK-2 en una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por ERK-2 con un inhibidor de
ERK-2.
Los términos "enfermedad mediada por ERK-2" o "condición mediada por ERK-2", como se los utiliza aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición nociva en la cual se sabe que ERK juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por ERK-2" o "condición mediada por ERK-2" también incluyen a aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del tratamiento con un inhibidor de ERK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, ataque súbito, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular incluida la cardiomegalia, la enfermedad de Alzheimer, la fibrosis cística, enfermedades virales, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, restenosis, soriasis, desordenes alérgicos incluidos asma, inflamación, desordenes neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a los siguientes cánceres: de seno, de ovario, de cerviz, de próstata, de testículo, del tracto genitourinario, de esófago, de laringe, glioblastoma, neuroblastoma, de estómago, de piel, queratoacantoma, de pulmón, carcinoma de la epidermis, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, de hueso, de colon, adenoma, de páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de hígado, carcinoma de vesícula, carcinoma de hígado y de pasajes biliares, carcinoma de riñón, desordenes mieloides, desordenes linfoides, enfermedad de Hodgkin, de células capilares, de la cavidad oral y de faringe (oral), de labio, de lengua, de boca, de faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, y leucemia. Se ha descrito la proteína quinasa ERK-2 y su implicación en diferentes enfermedades [Bokemeyer y colaboradores 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson y colaboradores, 1990, Nature 343, 651; Crews y colaboradores, 1992, Science 258, 478; Bjorbaek y colaboradores, 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse y colaboradores, 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud y colaboradores, 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud y colaboradores 1996; Chen y colaboradores, 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver y colaboradores, 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie y colaboradores, 1993, Science 260, 1658; Frey y Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman y colaboradores, 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel y colaboradores, 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que contiene a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de ERK-2 en una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por AKT con un inhibidor de
AKT.
Los términos "enfermedad mediada por AKT" o "condición mediada por AKT", como se los utiliza aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición nociva en la cual se sabe que AKT juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por AKT" o "condición mediada por AKT" también incluyen a aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del tratamiento con un inhibidor de AKT. Las enfermedades o condiciones mediadas por AKT incluyen, pero no se limitan a, desordenes proliferativos, cáncer, y desordenes neurodegenerativos. Se ha descrito la asociación con AKT, también conocida como proteína quinasa B, con diferentes enfermedades [Khwaja, A., Nature, páginas 33-34, 1990; Zang, Q. Y., y colaboradores, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., y colaboradores, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que contiene a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de AKT en una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Src con un inhibidor de Src.
Los términos "enfermedad mediada por Src" o "condición mediada por Src", como se los utiliza aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición nociva en la cual se sabe que Src juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por Src" o "condición mediada por Src" también incluyen a aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del tratamiento con un inhibidor de Src. Tales condiciones incluyen, sin limitación, hipercalcemia, osteoporosis, cáncer, tratamiento sintomático de metástasis de hueso, y enfermedad de Paget. Se ha descrito a la proteína quinasa Src y su implicación en diferentes enfermedades [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano y colaboradores, Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que contiene a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Src en una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Lck con un inhibidor de Lck.
Los términos "enfermedad mediada por Lck" o "condición mediada por Lck", como se los utiliza aquí, significan cualquier estado de enfermedad u otra condición nociva en la cual se sabe que Lck juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por Lck" o "condición mediada por Lck" también incluyen a aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del tratamiento con un inhibidor de Lck. Las enfermedades o condiciones mediadas por Lck incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes tales como un rechazo de trasplante, alergias, artritis reumatoide, y leucemia. Se ha descrito la asociación de Lck con diferentes enfermedades [Molina y colaboradores, Nature, 357, 161 (1992)].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que contiene a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Lck en una muestra biológica o en un paciente.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable, adyuvante, o vehículo" se refiere a un excipiente, adyuvante o vehículo no tóxico que se le puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo.
El término "paciente" incluye a individuos humanos o veterinarios.
El término "muestra biológica", como se lo utiliza aquí, incluye, sin limitación, cultivos de células o extractos de los mismos; preparaciones de una enzima adecuada para ensayo en vitro; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
Una cantidad efectiva para inhibir una proteína quinasa, por ejemplo, Aurora-2 y GSK-3, es una cantidad que causa una inhibición medible de la actividad de la quinasa cuando se la compara con la actividad de la enzima en ausencia de un inhibidor. Se puede utilizar cualquier método para determinar la inhibición, tal como, por ejemplo, el Biological Testing Examples que se describe más adelante.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en estas composiciones farmacéuticas son generalmente conocidos en el arte. Ellos incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos saturados de vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilén glicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilén glicol y lanolina.
La composición de la presente invención se puede administrar en forma oral, parenteral, por inhalación de un nebulizador, en forma tópica, rectal, nasal, oral, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral" como se lo utiliza aquí incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran en forma oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas estériles inyectables de la composición de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo con técnicas conocidas en el arte utilizando agentes adecuados de dispersión o de humectación y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable puede ser también una solución estéril inyectable o suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluidos los mono o digliceridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones aceitosas pueden contener también un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que son comúnmente utilizados en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluidas emulsiones y suspensiones. Otros tensoactivos comúnmente utilizados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o reforzadores de biodisponibilidad que son comúnmente utilizados en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables pueden también ser empleados para los propósitos de la
formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas en forma oral y en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los excipientes comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también son añadidos típicamente. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requiere de las suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir también ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta inversión se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando al agente con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar la droga. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilén glicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también en forma tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles para aplicación tópica, incluidas las enfermedades de los ojos, de la piel, o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada uno de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de un supositorio rectal (ver más arriba) o en una formulación adecuada de un enema. También se puede utilizar parches transdérmicos para aplicación tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene al componente activo suspendido o disuelto en uno o más excipientes. Los excipientes para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, aceite de vaselina, vaselina blanca, polietilén glicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma de una loción o crema adecuadas que contienen a los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en suero fisiológico estéril isotónico con pH ajustado, o, preferiblemente, como soluciones en suero fisiológico estéril isotónico con pH ajustado, ya sea con o sin un perseverante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftalmológicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también por medio de un aerosol nasal o por inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en suero fisiológico, empleando alcohol bencílico u otros preservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/o otros agentes convencionales de solubilización o de dispersión.
Además de los compuestos de esta invención, se pueden emplear las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención en composiciones para tratar o provenir las enfermedades o desórdenes anteriormente identificados.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, por administración a un receptor, es capaz de proveer, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidor activo o un residuo del mismo. Las sales particularmente favorecidas son aquellas que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto para administración oral sea absorbido más fácilmente dentro del torrente sanguíneo) o que mejoran el suministro del precursor a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a las especies originarias.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención se incluyen, sin limitación.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos esta invención incluyen a aquellos derivados de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el oxálico, aún cuando no sean farmacéuticamente aceptables por si mismos, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen un metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), metal alcalino terreo (por ejemplo, magnesio), sales de amonio y de N^{+}(alquilo C_{1-4}). Esta invención también prevé la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos divulgados aquí. Los productos que pueden dispersarse o son solubles en agua o en aceite se pueden obtener por medio de dicha cuaternización.
La cantidad de inhibidor de proteína quinasa que se puede combinar con los materiales excipientes para producir una forma única de dosificación, variarán dependiendo del paciente tratado y de la forma particular de administración. Preferiblemente, las composiciones se deben formular para que se pueda administrar una dosis del inhibidor entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día a un paciente que reciba estas composiciones.
Se debe entender también que un régimen de dosificación y de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de drogas, y del juicio del médico tratante y la severidad de la enfermedad particular que está siendo tratada. La cantidad del inhibidor dependerá también del compuesto particular en la composición.
Dependiendo de la condición particular mediada por la proteína quinasa que va a ser tratada o prevenida, se pueden administrar agentes terapéuticos adicionales que son normalmente administrados para tratar o prevenir esa condición junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer se pueden combinar otros agentes quimioterapéuticos u otros agentes contra la proliferación con los compuestos actuales para tratar el cáncer. Estos agentes incluyen, sin limitación, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecano, taxol, interferones, y derivados de platino.
Otros ejemplos de agentes que pueden combinarse también con los inhibidores de esta invención incluyen, sin limitación, agentes para tratar diabetes tales como insulina o análogos de insulina, en forma inyectable o por inhalación, glitazonas, inhibidores de glucosidasa alfa, biguanidas, sensibilizadores de insulina, y sulfonil ureas; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, mofetil micofenolato, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como los inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canales de iones, riluzol, y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares tales como los bloqueadores beta, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales de calcio, y estatinas; agentes para el tratamiento de enfermedades del hígado tales como corticosteroides, colestiramina, interferones, y agentes antivirales; agentes para tratar desordenes de la sangre tales como corticosteroides, agentes antileucémicos, y factores de crecimiento; y agentes para tratar desordenes de inmunodeficiencia tales como gama globulina.
Esos agentes adicionales se pueden administrar separadamente de la composición que contiene al inhibidor de la proteína quinasa, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación sencilla, mezclada junto con el inhibidor de la proteína quinasa de esta invención en una composición sencilla.
Los compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternativas, como en los tautómeros i e ii mostrados más adelante. A menos que se indique otra cosa, la representación de cualquier tautómero sirve para incluir al otro.
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En donde Z^{1} y Z^{2} son nitrógeno y Q es Q' en los compuestos de fórmula I'.
R^{x} y R^{y} se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, que provee un sistema de anillo bicíclico que contiene al Anillo A. Los anillos R^{x}/R^{y} preferidos incluyen a un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido. Los ejemplos de sistemas bicíclicos que contienen al Anillo A se muestran más abajo por parte de de los compuestos I-A hasta I-BB, en donde Z^{1} es nitrógeno y Z^{2} es nitrógeno, y Q es Q' en compuestos de fórmula I'.
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Los sistemas bicíclicos preferidos de Anillo A incluyen I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-I, I-J, I-K, I-P, I-Q, I-V, y I-U, más preferiblemente I-A, I-B, I-D, I-E, I-J, I-P, y I-V, lo más preferible I-A, I-B, I-D, I-E y I-J.
En el sistema monocíclico de Anillo A, los grupos R^{x} preferidos, cuando están presentes, incluyen hidrógeno, alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo. Los grupos R^{y} preferidos, cuando están presentes, incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, -C(R^{6})_{2}O-, -CO- o -N(R^{4})-, y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, u -OR. Los grupos R^{Y} preferidos incluyen anillos heterocíclicos o heteroarilo de 5-6 miembros, tales como 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo; alifático C_{1-6}, tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo; alcoxialquilamino tal como metoxietilamino; alcoxialquilo tal como metoximetilo o metoxietilo; alquil- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino; alquil- o dialquilaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi; acetamido; y fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo o fenilo halosustituido.
En el sistema bicíclico de Anillo A, el anillo formado cuando R^{x} y R^{Y} se toman juntos puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes adecuados incluyen -R, halo, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O (CH_{2})_{2-4}-R, -OR, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}R, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N (R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4}) COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4}) SO_{2}N (R^{4})_{2}, -N(R^{4}) SO^{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definió anteriormente. Los sustituyentes preferidos del anillo R^{x}/R^{y} incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2},
-CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
R^{2} y R^{2'} se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, proveyendo así un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirazol. Los anillos fusionados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carboxiclo parcialmente insaturado de 6 miembros, en donde dicho anillo fusionado está opcionalmente sustituido. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula I que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol, en donde Z^{1} y Z^{2} son nitrógeno y Q es Q' en compuestos de fórmula I':
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Los sustituyentes preferidos sobre el anillo fusionado R^{2}/R^{2'} incluyen uno o más de los siguientes: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-3}, -haloalquilo C_{1-3}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-3}), -CO_{2} (alquilo C_{1-3}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-3}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-3}), -NHC (O) (alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo C_{1-3}), en donde el (alquilo C_{1-3}) es más preferiblemente metilo.
Cuando el sistema de anillo pirazol es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno, alifático C_{1-4}, alcoxicarbonilo, fenilo (no)sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, fenilaminocarbonilo, y (N-heterociclil)carbonilo. Ejemplos de tales sustituyentes R^{2} preferidos incluyen metilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, propilo, t-butilo, ciclopentilo, fenilo, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{2}Ph, CH_{2}CH_{2}CH_{2}
NH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3}, CONHCH(CH_{3})_{2}, CONHCH_{2}CH=CH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CONHCH_{2}Ph, CONH (ciclohexilo), CON(Et)_{2}, CON(CH_{3})CH_{2}Ph, CONH(n-C_{3}H_{7}), CON(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CONHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CON(n-C_{3}H_{7})_{2}, CO (3-met-oximetilpirrolidín-1-il), CONH (3-tolil), CONH(4-tolil), CONHCH_{3}, CO(morfolín-1-il), CO(4-metilpiperazín-1-il), CONHCH_{2}CH_{2}OH, CONH_{2}, y CO (piperidín-1-il). Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Una modalidad, que no es un aspecto de esta invención que es particularmente útil para tratar las enfermedades mediadas por Aurora-2 se relaciona con compuestos de fórmula IIa:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIb:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Los anillos preferidos formados por R^{x} y R^{y} incluyen un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que tienen 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido. Esto provee un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirimidina. Ejemplos de sistemas preferidos de anillo de pirimidina de fórmula IIb se muestran a continuación.
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Los sistemas más preferidos de anillo de pirimidina de fórmula IIb incluyen IIb-A, IIb-B, IIb-D, IIb-E, IIb-J, IIb-P, y IIb-V, más preferiblemente IIb-A, IIb-B, IIb-D, IIb-E, y IIb-J.
El anillo formado cuando R^{x} y R^{Y} se toman juntos puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes adecuados incluyen -R, halo, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O (CH_{2})_{2-4}-R, -OR, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}R, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N (R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4}) COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4}) SO_{2}N (R^{4})_{2}, -N(R^{4}) SO^{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definió anteriormente. Los sustituyentes preferidos del anillo R^{x}/R^{y} incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}
-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2'} de fórmula IIb se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, proveyendo así un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo pirazol. Los anillos fusionados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula IIb que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
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Los sustituyentes preferidos sobre el anillo fusionado R2/R2' de fórmula IIb incluyen uno o más de lo siguiente: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-4}, -haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC (O) (alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo o etilo.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IIb es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}. Los ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo, hidroxipropilo, metoxipropilo, y benciloxipropilo. Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IIb es monocíclico, los grupos preferidos del Anillo D incluyen fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de fórmula IIb es bicíclico, los grupos bicíclicos preferidos del Anillo D incluyen naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, quinolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, 1,8-naftiridinilo y isoquinolinilo.
Sobre el Anillo D de fórmula IIb, los sustituyentes T-R^{5} o V-Z-R^{5} preferidos incluyen -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Los sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}
CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2} (morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Los compuestos preferidos de fórmula IIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(c)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(e)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
Los compuestos más preferidos de fórmula IIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
Los compuestos aún más preferidos de fórmula IIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
Los compuestos representativos de fórmula IIb se muestran a continuación en la Tabla 2.
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TABLA 2
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TABLA 2 (continuación)
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En otra modalidad, esta invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula IIb y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor para Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIb o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se razona con un compuesto de fórmula IIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el mejoramiento de la síntesis de glicógeno y/o la disminución de los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición en la producción de la proteína Tao hiperfosforilada, que es útil para detener o disminuir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de la \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIb o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro método se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o de GSK-3 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o de GSK-3 de fórmula IIb, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir a Aurora-2 o a GSK-3.
Cada uno de los aspectos anteriormente mencionados dirigidos a la inhibición de Aurora-2 o de GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada de esta manera, se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IIb, como se describió anteriormente.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIc:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Q' se selecciona entre –C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6'})_{2}- un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazada por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carbociclilo de 3-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Los anillos preferidos formados por R^{x} y R^{y} incluyen un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que tienen 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido. Esto provee un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirimidina. Ejemplos de sistemas preferidos de anillo de pirimidina de fórmula IId se muestran a continuación.
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Los sistemas más preferidos de anillo de pirimidina de fórmula IId incluyen IId-A, IId-B, IId-D, IId-E, IId-J, IId-P, y IId-V, más preferiblemente IId-A, IId-B, IId-D, IId-E, y IId-J.
El anillo formado cuando R^{x} y R^{Y} de fórmula IId se toman juntos puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes adecuados incluyen -R, halo, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O (CH_{2})_{2-4}-R, -OR, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-
(CH_{2})_{2-4}R, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N (R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4}) COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4}) SO_{2}N (R^{4})_{2}, -N (R^{4}) SO^{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definió anteriormente. Los sustituyentes preferidos del anillo R^{x}/R^{y} incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2'} de fórmula IId se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, proveyendo así un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo pirazol. Los anillos fusionados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula IId que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
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Los sustituyentes preferidos sobre el anillo fusionado R2/R2' de fórmula IIb incluyen uno o más de lo siguiente: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-4}, -haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC (O) (alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo o etilo.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IId es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}. Los ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo, hidroxipropilo, metoxipropilo, y benciloxipropilo. Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IId es monocíclico, los grupos preferidos del Anillo D incluyen fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de fórmula IId es bicíclico, los grupos bicíclicos preferidos del Anillo D incluyen naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, quinolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, 1,8-naftiridinilo y isoquinolinilo.
Sobre el Anillo D de fórmula IId, los sustituyentes T-R^{5} o V-Z-R^{5} preferidos incluyen -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Los sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}
CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2} (morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Los grupos Q' preferidos de fórmula IId incluyen -C(R^{6'})_{2}- ó 1,2-ciclopropanodiilo, en donde cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo. Un grupo Q' más preferido es -CH_{2}-.
Los compuestos preferidos de fórmula IId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y donde dicha unidad de metileno es opcionalmente reemplazada por -O-, -NH-, o -S-;
(c)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(e)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
Los compuestos más preferidos de fórmula IId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y en donde dicha unidad de metileno es opcionalmente reemplazada por -O-, y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-, y
(e)
Q' es -C(R^{6'})_{2}- ó 1,2-ciclopropanodiilo, en donde cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo.
Los compuestos aún más preferidos de fórmula IId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
(f)
Q' es -CH_{2}-
Los compuestos representativos de fórmula IId se muestran a continuación en la Tabla 4.
TABLA 4
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TABLA 4 (continuación)
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TABLA 4 (continuación)
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En otra modalidad, esta invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula IId y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor para Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IId o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se razona con un compuesto de fórmula IId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el mejoramiento de la síntesis de glicógeno y/o la disminución de los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición en la producción de la proteína Tao hiperfosforilada, que es útil para detener o disminuir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de la \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IId o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro método se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o de GSK-3 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o de GSK-3 de fórmula IId, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir a Aurora-2 o a GSK-3.
Cada uno de los aspectos anteriormente mencionados dirigidos a la inhibición de Aurora-2 o de GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada de esta manera, se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IId, como se describió anteriormente.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIIa:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6},
y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIIb:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Los grupos R^{x} preferidos de fórmula IIIb incluyen hidrógeno, grupos alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo.
Los grupos R^{y} preferidos de fórmula IIIb incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-, -C(R^{6})_{2}O-, -CO- y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR. Ejemplos de grupos preferidos R^{y} incluyen 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino tal como metoxietilamino, alcoxialquilo tal como metoximetilo o metoxietilo, alquil- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino, alquil- o dialquilaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo o fenilo halosustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2'} de fórmula IIIb se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, proveyendo así un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo pirazol. Los anillos fusionados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula IIIb que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
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Los sustituyentes preferidos sobre el anillo fusionado R2/R2' de fórmula IIIb incluyen uno o más de lo siguiente: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-4}, -haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC (O) (alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo o etilo.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IIIb es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}. Los ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo, hidroxipropilo, metoxipropilo, y benciloxipropilo. Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IIIb es monocíclico, los grupos preferidos del Anillo D incluyen fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de fórmula IIIb es bicíclico, los grupos bicíclicos preferidos del Anillo D incluyen naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, quinolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, 1,8-naftiridinilo y isoquinolinilo.
Sobre el Anillo D de fórmula IIIb, los sustituyentes T-R^{5} o V-Z-R^{5} preferidos incluyen -halo, -CN, -NO_{2},
-N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Los sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}
CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2} (morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Los compuestos preferidos de fórmula IIIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquilo o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4}; y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
(b)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o –OR;
(c)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(d)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(e)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
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Los compuestos más preferidos de fórmula IIIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
Los compuestos aún más preferidos de fórmula IIIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}; y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-.
Los compuestos representativos de fórmula IIIb se muestran a continuación en la Tabla 6.
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TABLA 6
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TABLA 6 (continuación)
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TABLA 6 (continuación)
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En otra modalidad, esta invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula IIIb y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor para Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIIb o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente, cuyo método comprende la administración al paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se razona con un compuesto de fórmula IIIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el mejoramiento de la síntesis de glicógeno y/o la disminución de los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición en la producción de la proteína Tao hiperfosforilada, que es útil para detener o disminuir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de la \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIIb o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
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Otro método se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o de GSK-3 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o de GSK-3 de fórmula IIIb, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir a Aurora-2 o a GSK-3.
Cada uno de los aspectos anteriormente mencionados dirigidos a la inhibición de Aurora-2 o de GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada de esta manera, se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IIIb, como se describió anteriormente.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIIc:
52
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIId:
53
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Q' se selecciona entre -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6'})_{2}- un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazada por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6},
y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carbociclilo de 3-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Los grupos R^{x} preferidos de fórmula IIId incluyen hidrógeno, grupos alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo.
Los grupos R^{y} preferidos de fórmula IIId incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-, -C(R^{6})_{2}O-, -CO- y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR. Ejemplos de grupos preferidos R^{y} incluyen 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino tal como metoxietilamino, alcoxialquilo tal como metoximetilo o metoxietilo, alquil- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino, alquil- o dialquilaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo o fenilo halosustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2'} de fórmula IIId se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, proveyendo así un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo pirazol. Los anillos fusionados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula IIIb que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
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Los sustituyentes preferidos sobre el anillo fusionado R2/R2' de fórmula IIId incluyen uno o más de lo siguiente: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-4}, -haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC (O) (alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo o etilo.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IIId es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}. Los ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo, hidroxipropilo, metoxipropilo, y benciloxipropilo. Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IIId es monocíclico, los grupos preferidos del Anillo D incluyen fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de fórmula IIId es bicíclico, los grupos bicíclicos preferidos del Anillo D incluyen naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, quinolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, 1,8-naftiridinilo y isoquinoli-
nilo.
Sobre el Anillo D de fórmula IIId, los sustituyentes T-R^{5} o V-Z-R^{5} preferidos incluyen -halo, -CN, -NO_{2},
-N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Los sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}
CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2} (morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Los grupos Q' preferidos de fórmula IIId incluyen -C(R^{6'})_{2}- ó 1,2-ciclopropanodiilo, en donde cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo. Un grupo Q' más preferido es -CH_{2}-.
Los compuestos preferidos de fórmula IIId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquilo o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4};
(b)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR;
(c)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y en donde dicha unidad de metileno es reemplazada opcionalmente por -O-, -NH-, o -S-;
(d)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(e)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
Los compuestos más preferidos de fórmula IIId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-; Y
(f)
Q' es -C(R^{6'})_{2}- ó 1,2-ciclopropanodiilo, en donde cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo.
Los compuestos aún más preferidos de fórmula IIId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2};
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-: y
(e)
Q' es -CH_{2}-.
Los compuestos representativos de fórmula IIId se muestran a continuación en la Tabla 8.
TABLA 8
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TABLA 8 (continuación)
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En otra modalidad, esta invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula IIId y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor para Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIId o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se razona con un compuesto de fórmula IIId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el mejoramiento de la síntesis de glicógeno y/o la disminución de los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición en la producción de la proteína Tao hiperfosforilada, que es útil para detener o disminuir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de la \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIId o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro método se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o de GSK-3 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o de GSK-3 de fórmula IIId, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir a Aurora-2 o a GSK-3.
Cada uno de los aspectos anteriormente mencionados dirigidos a la inhibición de Aurora-2 o de GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada de esta manera, se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IIId, como se describió anteriormente.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IVa:
63
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Z^{1} es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y } se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
R^{8} se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON
(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IVb:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Z^{1} es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por
R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
R^{8} se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON
(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
\newpage
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IVc:
65
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Z^{1} es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
R^{8} se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N
(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IVd:
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66 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Z^{1} es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
Q' se selecciona entre -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por
R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -C(R^{6'})2-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6},
y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carbociclilo de 3-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
R^{8} se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N
(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general por medio de los métodos conocidos por aquellos capacitados en el arte para compuestos análogos, como se ilustra por medio de los Esquemas generales I-VII, de los métodos generales que siguen, y por medio de los ejemplos preparativos que se presentan más adelante.
Esquema I
67
Reactivos: (a) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente; (b) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o R^{1}-CH_{2}- M/catalizador (M es Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº)
El Esquema I anterior muestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos. El material de partida diclorado 1 se puede preparar utilizando métodos similares a aquellos reportados en J. Indian. Chem. Soc., 61, 690-693 (1984) o en J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994). La reacción de 1 con aminopirazol (o aminoindazol) 2 en una forma como la descrita en Bioorg. Med. Chem. Lett, 10, 11, 1175-1180, (2000) o en J. Het. Chem, 21, 1161-1167, (1984) provee el versátil intermediario monocloruro 3. Las condiciones para desplazar el grupo cloro de 3 por medio de R1-Q dependerán de la naturaleza de la fracción enlazadora Q y son generalmente conocidas en el arte. Ver, por ejemplo, J. Med. Chem, 38, 14, 2763-2773, (1995) (donde Q es un enlace con N), o Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227-229, (1992) (S-Link), o J. Het. Chem., 21, 1161-1167, (1984) (enlace con O) o Bioorg. Med. Chem. Lett, 8, 20, 2891-2896, (1998) (enlace con C).
Esquema II
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68
Reactivos: (a) POCl_{3}, Pr_{3}N, 110ºC; (b) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente.
El Esquema II anterior muestra una ruta alternativa para la preparación de los presentes compuestos. El material de partida 4 se puede preparar en una forma similar a aquella descrita para compuestos análogos. Ver Chem. Heterocycl. Compd., 35, 7, 818-820 (1999) (donde Q es un enlace con N), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1, 37-42 (1983) (enlace con N), Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996) (enlace con O), J. Med. Chem., 23, 8, 913-918 (1980) (enlace con S), o Pharmazie, 43, 7, 475-476 (1988) (enlace con C). La cloración de 4 provee al intermediario 5. Ver J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (Q es un enlace con N), Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996) (enlace con O), J. Med. Chem., 41, 20, 3793-3803 (1998) (enlace con S), o J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (enlace con C). El desplazamiento del grupo 4-Cl en el intermedio 5 con aminopirazol (o aminoindazol) 2 para proveer compuestos de esta invención puede ser llevado a cabo de acuerdo con métodos conocidos para compuestos análogos. Ver J. Med. Chem., 38, 14, 2763-2773 (1995) (donde Q es un enlace con N), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 4, 421-424 (1997) (enlace con O), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (enlace con S), o J. Med. Chem., 41, 21, 4021-4035 (1998) (enlace con C).
Esquema III
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69
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente; (c) Oxone; (d) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o R^{1}-CH_{2}- M/catalizador (M es Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº)
El Esquema III anterior muestra otra ruta alternativa para preparar los presentes compuestos. El material de partida 6 puede ser clorado para proveer al intermediario 7. El desplazamiento del grupo 4-cloro en 7 con aminopirazol (o aminoindazol) 2 produce al intermediario 8 que, por oxidación del grupo metilsulfanilo, provee la metilsulfona 9. El grupo metilsulfonilo de 9 puede ser desplazado fácilmente con R1-QH para rendir el producto deseado I. Ver J. Am. Chem. Soc., 81, 5997-6006 (1959) (donde Q es un enlace con N) o en Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (enlace con S).
Esquema IV
70
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente; (c) R^{y}-H (R = S, NH u O); (d) Oxone; (e) R^{1}-QH (Q =
S, NH u O) o R^{1}-CH_{2}- M/catalizador (M es Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº)
El Esquema IV anterior muestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos en donde R^{y} es un grupo unido al núcleo de pirimidina a través de un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. El 4,6-dihidroxi-2-metilsulfanilpirimidina de partida 10 se puede preparar como se describe en J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Los grupos cloro del intermediario 11 pueden ser desplazados en forma secuencial con aminopirazol (o aminoindazol) 2 y luego con otra amina (o alcohol o tiol) siguiendo procedimientos similares a aquellos reportados en la patente estadounidense 2585906 (ICI, 1949). El grupo metilsulfanilo de 13 puede ser oxidado entonces para proveer la metilsulfona 14. El desplazamiento del grupo metilsulfonilo de 14 rinde al producto deseado II.
Esquema V
71
El Esquema V anterior muestra las rutas generales para la preparación de los compuestos de las fórmulas IVa, IVb, IVc, y IVd. Las etapas (a) y (b) son análogas a las correspondientes etapas descritas en el Esquema I anterior. Ver Indian J. Chem. Sect. B, 34, 9, 1995, 778-790; J. Chem. Soc., 1947, 899-905; J. Chem. Soc., 34, 9, 1948, 777-782; y Indian J. Chem., 1967, 467-470.
Las transformaciones sintéticas mostradas en los esquemas I-IV anteriores se ilustran además por medio de los siguientes métodos.
Esquema VI
72
El Esquema VI anterior muestra una ruta general para preparar al intermediario aril guanidina utilizado para preparar los compuestos en donde Q es -C(R^{6'})_{2}-. La mono o bisalquilación de 19 en la etapa (a) para preparar al compuesto 20 se puede lograr por medio de la utilización de métodos sustancialmente similares a aquellos descritos por Jeffery, J. E., y colaboradores, J. Chem Soc, Perkin Trans 1, 1996 (21) 2583-2589; Gnecco, D., y colaboradores, Org Prep Proced Int, 1996, 28 (4), 478-480; Fedorynski, M. y Jonczyk, A., Org Prep Proced Int, 1995, 27 (3), 355-359; Suzuki, S, y colaboradores, Can J Chem, 1994, 71 (2) 357-361; y Prasad, G., y colaboradores, J Org Chem, 1991, (25), 7188-7190. El método de la etapa (b) para preparar al compuesto 21 a partir del compuesto 20 se puede lograr por medio del uso de métodos sustancialmente similares a aquellos descritos por Moss, R., y colaboradores, Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761-8764 y Garigipati, R., Tetrahedron Lett, 1990, (14), 1969-1972.
Los intermediarios de aril guanidina preparados de acuerdo al Esquema VI pueden ser utilizados entonces para preparar los compuestos de esta invención por medio de los métodos descritos en los Esquemas I-V anteriores y por medio de los métodos conocidos por alguien capacitado en el arte.
Esquema VII
73
El Esquema VII anterior muestra un método general que puede ser utilizado para preparar compuestos de fórmula II en donde Q es 1,2-ciclopropanodiilo. El compuesto 26 puede ser utilizado entonces para preparar los compuestos amino-pirazol deseados utilizando los métodos descritos anteriormente en el Esquema I etapa (b).
Método A
A una solución de 2,4-dicloroquinazolina (12,69 g, 63 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (6,18 g, 63 mmol) en etanol (220 mL) se le añade trietilamina (8,13 mL, 63 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se recolecta entonces el precipitado de color Amarillo pálido por medio de filtración, se lo lava con etanol frío y se lo seca al vacío para producir (2-cloroquinazolín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
El compuesto anteriormente preparado (2-cloroquinazolín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (155 mg, 0,6
mmol) y 3-cloroanilina (0,316 mL, 2,99 mmol) es sometido a reflujo en tert-butanol (3 mL) durante 20 h. Se concentra la mezcla al vacío y se suspende el residuo en EtOH/H_{2}O (1 mL/3 mL). Se añade K_{2}CO_{3} (83 mg, 0,6 mmol) y se agita la suspensión durante 2 h a temperatura ambiente. Se recoge el sólido que se forma y se lo seca al vacío para producir el producto [2-(3-clorofenilamino)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método B
Se trata hidruro de sodio (45 mg, 1,12 mmol) en THF (2 mL) con 3-metoxifenol (0,94 g, 7,6 mmol) y se agita la mezcla de reacción hasta que cesa la efervescencia. Se remueve el THF al vacío y se añade el preparado anterior (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (150 mg, 0,51 mmol)). Se agita la mezcla de reacción a 100ºC durante 20 h, luego se vierte en K2CO3 acuoso y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se recolecta el sólido que se forma y se lo recristaliza a partir de etanol para rendir el producto [2-(3-metoxifenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método C
A una solución de 4-hidroxi-2-fenoximetilquinazolina (2 g, 7,93 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 mL) se le añade tripropilamina (3,02 mL, 15,8 mmol) y se calienta la mezcla de reacción durante 30 minutos a 110ºC. Se evapora al vacío el exceso de oxicloruro de fósforo, se vierte el residuo sobre NaHCO_{3} acuoso enfriado con hielo y se lo extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se la seca, filtra y evapora. Se purifica el residuo resultante sobre cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para producir 4-cloro-2-fenoximetilquinazolina.
A una solución de la 4-cloro-2-fenoximetilquinazolina (0,5 g, 1,85 mmol) anterior en THF (30 mL) se le añade 3-amino-5-ciclopropilpirazol (0,47 g, 3,69 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 65ºC durante 24 horas. Se evapora el solvente y se añade etanol. Se forma un sólido de color blanco y se lo recolecta por filtración y se lo seca al vacío para producir (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoximetil-quinazolín-4-il)-amina.
Método D
A una solución del producto anteriormente preparado (2-cloroquinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina (123 mg, 0,43 mmol) en THF (5 mL) se le añade NiCl_{2} (dppp) (12 mg, 2,1 x 10^{-5} mol), seguido por cloruro de bencilmagnesio 1M en THF (2,15 mL, 2,15 mmol). Se calienta la solución a 50ºC durante 20 horas y se apaga luego la mezcla de reacción con NH_{4}Cl acuoso y se extrae el producto en acetato de etilo. Se evapora el solvente y se purifica el residuos por medio de cromatografía flash para rendir la (2-bencil-quinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método E
Se someta a reflujo una solución de (2-cloroquinazolín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (200 mg, 0,77 mmol) y 4-acetamidotiofenol (644 mg, 3,85 mmol) en tert-butanol (3 mL) por un período de 20 horas. Se añade dietiléter (10 mL) a la mezcla y se forma un sólido que es recolectado por filtración. Se suspende este sólido en EtOH/H_{2}O 1 mL/3 mL), se añade luego K_{2}CO_{3} (110 mg, 0,8 mmol) y se agita la suspensión durante 2 h a temperatura ambiente. Se forma un sólido y se lo recolecta y seca al vacío para dar el producto [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método F
A una solución de 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (500 mg, 2,46 mmol) y 3-amino-5-ciclopropilpirazol (303 mg, 2,46 mmol) en DMF (10 mL) se le añade trietilamina (0,357 mL, 2,56 mmol) seguido por yoduro de sodio (368 mg, 2,46 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 90ºC durante 20 h. Se hace partición de la mezcla de reacción entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se lava la capa orgánica con salmuera y se la evapora al vacío. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente hexano/AcOEt) para producir (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina anteriormente preparada reacciona con 2-naftaleno mercaptano como se describe en el Método L para rendir el producto deseado (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il]-amina.
Método G
Se trata una solución de (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxicarbonilfenil-sulfanil)-quinazolín-4-il]-amina (110 mg, 0,26 mmol) en una mezcla de THF/agua (1/1, 10 mL) con LiOH 1M (0,75 mL, 0,75 mmol). Se agita la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente y luego se neutraliza con HCl 1M (0.75 mL, 0.75 mmol). Se forma un sólido y se lo recolecta por filtración para producir la [2-(3-carboxifenilsulfanil)-quinazolín-4-il]-(5-ciclopropil-2Hpirazol-3-il)-amina deseada.
Método H
Se trata una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-metoxi-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (23 mg, 5,54 x 10^{-5} mol) en dicloroetano (3 mL) con BBr_{3} 1M en diclorometano (222 mL, 2,21 x 10^{-4} mol). Se calienta la mezcla a 80ºC durante 4 horas antes de añadir el BBr_{3} en DCM (222 mL, 2,21 x 10^{-4} mol). Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante 3 horas más. Se evapora el solvente y se añade metanol al residuo para apagar al BBr_{3} residual. Se evapora el solvente al vacío y se repite esta operación 3 veces. Se añade HCl 1M (2 mL) al residuo y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 15 horas. Se recolecta el sólido por filtración y se lo suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 8 mL). Se neutraliza la mezcla con NaHCO_{3} y se la agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se recolecta entonces el sólido por filtración, se enjuaga con agua y éter dietílico para producir la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxi-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método I
Se le añade a una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxi-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (32 mg, 7,87 x 10^{-5} mol) en DMF (1 mL) carbonato de potasio (65 mg, 4,72 x 10^{-4} mol) y se calienta la mezcla de reacción a 80ºC. Se añade luego N-(3-cloropropil)morfolina (39 mg, 2,36 x 10^{-4} mol), y se agita la mezcla a 80ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora el solvente. Se purifica el residuo resultante por medio de cromatografía flash para producir la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-(3-morfolín-4-il-propoxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método J
A una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-nitroquinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (147 mg, 3.38.10-4 mol) en metanol (5 mL) se le añade Pd/C 10% (40 mg) y se trata la mezcla de reacción con hidrógeno a la presión del cilindro a 45ºC durante 20 horas. Se filtra el catalizador a través de una almohadilla de celite que es lavada luego con HCl diluido. Se evapora el filtrado combinado de color amarillo y se cristaliza el residuo sólido resultante a partir de metanol para producir la [2-(4-acetamido-fenilsulfanil)-7-hidroxiaminoquinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método K
Se disuelve [2-(4-acetamido-fenilsulfanil)-7-nitroquinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (182 mg, 4,18 x 10^{-4} mol) en una mezcla de EtOH/agua/AcOH (25/10/1, 36 mL) y se calienta la reacción a 90ºC. Se añade hierro en polvo (93 mg) y se agita la mezcla a 90ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de celite. Se lava la almohadilla con metanol y se concentra al vacío el filtrado combinado. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de DCM/MeOH) para dar la [2-(4-acetamido-fenilsulfanil)-7-aminoquinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método L
A una solución de 2,4-dicloro-6-fenil-pirimidina (300 mg, 1,33 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (129 mg, 1,33 mmol) en DMF (7 mL) se le añade trietilamina (195 mL, 1,40 mmol) seguido por yoduro de sodio (200 mg, 1,33 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a 90ºC. La solución resultante se divide entre acetato de etilo y agua y se lava la fase orgánica con salmuera, se la seca sobre MgSO_{4} y se la concentra al vacío. Se tritura el residuo en metanol y se recolecta el sólido de color blanco resultante por medio de filtración para producir (2-cloro-6-fenil-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (236 mg, 62%).
La (2-cloro-6-fenilpirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina anteriormente preparada (60 mg, 0,21 mmol) se combina con 4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmol) en tert-butanol (5 mL) y se calienta la mezcla a reflujo durante 20 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se la reparte entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. Se lava la capa orgánica con salmuera, se la seca sobre MgSO_{4} y se la concentra al vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de DCM/MeOH) para producir [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-fenilpirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (74 mg, 85%)
Método M
A una suspensión de 4,6-dihidroximercaptopirimidina (8 g, 55 mmol) en a mezcla de EtOH/agua (1/1, 140 mL) se le añade NaOH (2,33 g, 58,3 mmol) seguido por cloruro de 4-metoxibencilo (7,90 mL, 58,3 mmol). Se agita la solución durante 1,5 horas a 60ºC y luego a temperatura ambiente durante 6 horas más. Se recolecta el precipitado de color blanco resultante por medio de filtración para producir 4,6-dihidroxi-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidina.
La 4,6-dihidroxi-2-(4-metoxibencilsulfanil)-pirimidina anteriormente preparada (2,5 g, 9,46 mmol) se suspende en POCl_{3} (20 mL), y se añade tripropilamina (3,60 mL, 18,9 mmol) gota a gota a la mezcla. Se calienta entonces la reacción a 110ºC durante 4 horas. Se enfría la solución color marrón hasta temperatura ambiente y se evapora el solvente. Se vierte el residuo sobre NaHCO_{3} enfriado con hielo y se extrae luego el producto con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se la concentra al vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para producir 4,6-dicloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)-pirimidina.
A una solución de la 4,6-dicloro-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidina anteriormente preparada (915 mg, 3,04 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (310 mg, 3,19 mmol) en BuOH (20 mL) se le añade diisopropiletilamina (0,56 mL, 3,19 mmol) seguido por yoduro de sodio (455 mg, 3,04 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a 120ºC. Se remueve el solvente al vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para producir [6-cloro-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La [6-cloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina anteriormente preparada
(500 mg, 1,38 mmol) en 1-metilpiperazina (10 mL) se calienta a 130ºC durante 15 horas. Se remueve luego el solvente al vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO_{2}, diclorometano/MeOH) para rendir el producto deseado [2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazín-1-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método N
Se trata una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-metoxifenil)-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (100 mg, 2,24 x 10^{-4} mol) en dicloroetano (5 mL) con BBr_{3} 1M en DCM (896 mL, 8,96 x 10^{-4} mol). Se calienta luego la mezcla a 80ºC durante 4 horas antes de añadir el BBr_{3} 1M en DCM (896 mL, 8,96 x 10^{-4} mol). Se calienta luego la mezcla de reacción a 80ºC durante 3 horas más. Se evapora el solvente y se añade metanol al residuo para apagar cualquier BBr_{3} residual. Se evapora el solvente al vacío y se repite esta etapa de evaporación 3 veces. Se añade HCl 1M (8 mL) al residuo sólido y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 15 horas. Se recolecta el sólido por filtración y se lo suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 24 mL). La mezcla se neutraliza con NaHCO_{3} y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se recolecta el sólido por filtración, se lo enjuaga con agua y con éter dietílico para producir [2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-(4-hidroxifenil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
A una solución de la [2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-(4-hidroxifenil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (70 mg, 1.62.10-4 mol) anteriormente preparada en DMF (3 mL) se le añade carbonato de potasio (134 mg, 9,71 x 10^{-4} mol). Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC antes de añadir clorhidrato de 1-dimetilamino-3-cloropropano (77 mg, 4,86 x 10^{-4} mol). Se agita la mezcla a 80ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora el solvente. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash para rendir el producto deseado (2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-fenil]-pirimidín-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método O
A una solución de [6-metoxicarbonil-2-(4-propionilamino-fenil-sulfanil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (2 g, 4,85 mmol) en THF (100 mL) se le añade borhidruro de litio (0,32 g, 14,5 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 50ºC durante 1,5 horas. Se apaga entonces la reacción con HCl diluido y se hace extracción con acetato de etilo. Se lava sucesivamente la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se la seca sobre MgSO_{4} y se evapora. El residuo sólido se tritura en acetato de etilo y se recolecta el sólido de color blanco resultante por medio de filtración para dar el producto deseado [6-hidroximetil-2-(4-propionilamino-fenilsulfanil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método P
A una solución de 4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina (5 g, 25,6 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol 2,61 g, 26,9 mmol) en BuOH (60 mL) se le añade diisopropiletilamina (4,69 mL, 26,9 mmol) seguido por yoduro de sodio (3,84 g, 25,6 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a 120ºC. Se renueve luego el solvente al vacío y se purifica la residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para producir [6-cloro-2-metilsulfanilpirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La [6-cloro-2-metilsulfanilpirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (2.42 g, 9.46 mmol) anteriormente preparada se calienta en morfolina (10 mL) a 130ºC durante 15 horas. Se removió el solvente al vacío y se trituró el residuo sólido en EtOH y se lo recolectó por filtración para producir [2-metilsulfanil-6-(morfolín-4-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
A una suspensión de la [2-metilsulfanil-6-(morfolín-4-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (500 mg, 1,63 mmol) anteriormente preparada en MeOH (10 mL) se le añadió una solución de oxone (3,0 g) en agua (10 mL). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas y se evapora la mayor parte del solvente. Se reparte el residuo entre DCM y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se lava la capa orgánica con salmuera, se la seca, filtra y evapora. Se tritura el residuo en MeOH y se recolecta el sólido de color blanco resultante por filtración para producir [2-metilsulfonil-6-(morfolín-4-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La [2-metilsulfonil-6-(morfolín-4-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (178 mg, 0.52 mmol) anteriormente preparada y el 4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmol) se someten a reflujo en tert-butanol (5 mL) durante 20 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. Se lava la capa orgánica con salmuera, se la seca sobre MgSO_{4} y se la concentra al vacío. Se purifica el residuos por cromatografía flash para rendir el producto deseado [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(morfolín-4-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Con el propósito de que la invención descrita aquí pueda ser entendida más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son únicamente para propósitos de ilustración y no se constituyen de ninguna manera en limitantes para esta invención.
Ejemplos de síntesis
Se utilizaron los siguientes métodos por HPLC en el análisis de los compuestos como se especifica en los Ejemplos de Síntesis que se exponen más abajo. Como se lo utiliza aquí, el término "Rt" se refiere al tiempo de retención observado para el compuesto utilizando el método especificado por HPLC.
HPLC-Método A:
Columna: C18, 3 um, 2.1 X 50 mm, "Lighting" de Jones Chromatographi.
Gradiente: 100% de agua (con un contenido de 1% de acetonitrilo, 0,1% de TFA) hasta un 100% de acetonitrilo (con un contenido de 0.1% de TFA) durante 4,0 min, mantenido en 100% de acetonitrilo durante 1,4 min y retornando a las condiciones iniciales. Tiempo total de la corrida 7,0 min. Velocidad de flujo: 0,8 mL/min.
HPLC-Método B:
Columna: C18, 5 um, 4.6 X 150 mm "Dinamax" de Rainin
Gradiente: 100% agua (con un contenido de 1% de acetonitrilo, 0,1% de TFA) hasta 100% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de TFA) durante 20 min, mantenido en 100% de acetonitrilo durante 7,0 min y retornando a las condiciones iniciales. Tiempo total de la corrida 31,5 min. Velocidad de flujo: 1.0 mL/min.
HPLC-Método C:
Columna: Ciano, 5 um, 4.6 X 150 mm "Microsorb" de Varian.
Gradiente: 99% de agua (0,1% de TFA), 1% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de TFA) hasta 50% de agua (0,1% de TFA), 50% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de TFA) durante 20 min, mantenido durante 8,0 min y retornando a las condiciones iniciales. Tiempo total de la corrida 30 min. Velocidad de flujo: 1.0 mL/min.
HPLC-Método D:
Columna: Waters (IMC) ODS-AQ 2.0x50 mm, S5, 120A.
Gradiente: 90% de agua (0,2% de ácido fórmico), 10% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de ácido fórmico) hasta 10% de agua (0,1% de ácido fórmico), 90% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de ácido fórmico) durante 5,0 min, mantenido durante 0,8 min y retornando a las condiciones iniciales. Tiempo total de la corrida 7,0 min. Velocidad de flujo: 1,0 mL/min.
HPLC-Método E:
Columna: 50x2.0 mm Hipersil C18 BDS; 5 mm
Gradiente: elución 100% de agua (0,1% de TFA), hasta 5% de agua (0,1% de TFA), 95% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de TFA) durante 2,1 min, retornando a las condiciones iniciales después de 2,3 min. Velocidad de flujo: 1 mL/min.
Ejemplo 170 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalén-2-iloxi)-quinazolín-4-il]-amina (IIb-1)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir a sólido de color blanco, pf 327-328ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta -0.05-0.07 (2H, m), 0.50-0.68 (2H, m), 1.28-1.40 (1H, m), 5.68 (1H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.64 (3H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.82-8.08 (3H, m), 8.64 (1H,d), 10.58 (1H, s), 12.07 (1H, s); IR (sólido) 1621, 1595, 1575, 1554, 1508, 1480, 1410, 1385, 1320, 1254, 1240, 1212, 1166, 830, 819, 758; MS 394.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 171 (5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalén-2-iloxi)-quinazolín-4-il]-amina (IIb-2)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir a sólido de color marrón pálido, pf >300ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.62 (3H, s), 5.65 (1H, s), 7.96 (2H, br s), 7.55 (3H, d), 7.76 (2H, m), 7.92 (1H, d), 8.00 (2H, m), 8.58 (1H, d), 10.56 (1H, s), 11.99 (1H, s); IR (sólido) 1625, 1601, 1571, 1556, 1479, 1377, 1315, 1250, 1236, 1210, 1159; MS 368.7(M+H)^{+}.
Ejemplo 172 (5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoxiquinazolín-4-il)-amina (IIb-3)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir un sólido tostado, pf 287-290ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.10 (3H, s), 5.92 (1H, s), 7.23 (2H, d), 7.29 (1H, t), 7.38 (1H, t), 7.46-7.53 (3H, m), 7.85 (1H, t), 8.58 (1H, d), 10.55 (1H, s), 12.11 (1H, s); IR (sólido) 1622, 1602, 1572, 1556, 1542, 1477, 1454, 1402, 1373, 1316, 1249, 1200, 1172, 1158; MS 318.3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 173 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalén-2-iloxi)-quinazolín-4-il]-amina (IIb-4)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir a sólido, pf 277-279ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.40-0.50 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.71-1.87 (5H, m), 2.70-2.83 (4H, m), 5.88 (1H, s), 6.88-6.96 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.76 (1H, t), 8.58 (1H, d), 10.54 (1H, s), 12.20 (1H, s); IR (sólido) 1731, 1641, 1614, 1570, 1506, 1495, 1464, 1424, 1362, 1340, 1240, 880, 831, 812, 776, 758; MS 398.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 174 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-12-(3-metilfenoxi)-quinazolín-4-il]-amina (IIb-5)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir un sólido completamente blanco, pf 283-284ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.49-0.53 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 2.40 (3H, s), 5.82 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.-08 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.35-7.46 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.78 (1H, t), 8.62 (1H, d), 10.58 (1H, s), 12.25 (1H, s); IR (sólido) 1622, 1604, 1576, 1557, 1483, 1419, 1381, 1319, 1253, 1189, 1158, 997, 842, 789, 763; MS 358.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 175 [2-(3-Metoxifenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIb-6)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir a sólido de color blanco, pf 277-278ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.15 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.00 (1H, s), 6.77-6.90 (3H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.70 (1H, t), 8.59 (1H, d), 10.57 (1H, s), 12.10 (1H, s); IR (sólido) 1623, 1603, 1575, 1556, 1487, 1456, 1430, 1373, 1316, 1253, 1192, 1142, 1046, 1022, 833, 760; MS 348.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 176 [2-(3,4-Dimetoxifenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIb-7)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir un sólido completamente blanco, pf 277-278ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.09 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.73-6.77 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.35-7.45 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.70-7.78 (1H, m), 8.63 (1H, d), 10.55 (1H, s), 12.19 (1H, s).; IR (sólido) 1626, 1603, 1576, 1557, 1509, 1481, 1436, 1409, 1382, 1372, 1318, 1249, 1227, 1195, 1180, 1158, 1120, 1029, 965, 835, 803, 767,753; MS 378.4 (M+H)^{+}
Ejemplo 177 [2-(Benzo[1,3]dioxo1-5-iloxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIb-8)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir un sólido completamente blanco, pf 296-299ºC (dec.); RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.13 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.09 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.70 (1H, t), 8.58 (1H, d), 10.59 (1H, s); IR (sólido) 1602, 1577, 1538, 1508, 1499, 1481, 1455, 1401, 1377, 1323, 1251, 1241, 1169, 1121, 1038, 1022, 951, 935, 863, 813, 752; MS 362.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 178 [2-(3-Metoxicarbonilfenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIb-9)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir un sólido completamente blanco, pf 269-270ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.05 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.88 (1H, s), 7.00-7.90 (7H, m), 8.50-8.65 (1H, m), 10.65 (1H, s); IR (sólido) 1722, 1626, 1605, 1578, 1559, 1507, 1429, 1378, 1317, 1282, 1272, 1255, 1204, 1185, 1096, 1021, 990, 869, 841, 758; MS 362.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 179 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoximetil-quinazolín-4-il)-amina (IId-1)
Preparada en forma similar al Método C anteriormente descrito para producir un sólido de color amarillo pálido, pf 265-267ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.67 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.87 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.55 (1H, br s), 6.90-7.02 (3H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.74-7.83 (2H, m), 8.61 (1H, m), 10.45 (1H, br s), 12.18 (1H, br s); MS 358.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 180 (2-Henziloximetil-quinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-2)
Preparada en forma similar al Método C anteriormente descrito para producir un sólido de color blanco, pf 211-213ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.65 (2H, m), 0.90 (2H, m), 1.86 (1H, m), 4.63 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.28-7.54 (6H, m), 7.76-7.81 (2H, m), 8.61 (1H, m), 10.41 (1H, s), 12.19 (1H, s); MS 372.3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 181 (2-Bencil-quinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-3)
Preparada en forma similar al Método D anteriormente descrito para producir un sólido de color blanco, pf 219-221ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.66 (2H, m), 0.95 (2H, m), 1.87 (1H, m), 4.11 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.20-7.50 (6H, m), 7.71-7.79 (2H, m), 8.55 (1H, m), 10.27 (1H, s), 12.15 (1H, s); MS 342.7 (M+H)^{+}.
Ejemplo 182 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-metilquinazolín-4-il)-amina (IId-4)
Preparada en forma similar al Método C anteriormente descrito para producir un sólido de color blanco, pf 289-290ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.31 (3H, s), 2.71 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.75 (2H, q), 8.04 (1H, t), 8.82 (1H, s), 11.94 (1H, s), 12.65 (1H, s); IR (sólido) 3266, 1636, 1607, 1579, 1479, 1407, 769, 668; MS 240.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 183 [2-(4-Clorofenoximetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-5)
Preparada en una forma similar al Método C anteriormente descrito para producir un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.58 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.00 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.40 (2H, d), 10.25 (1H, br); MS 384.3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 184 [2-(4-Clorofenoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-6)
Preparada en forma similar al Método C anteriormente descrito para producir un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.80 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.55 (2H, m oscuro), 2.75 (2H, m), 5.25 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.08 (2H, d), 7.35 (2H, d), 9.80 (1H, br); MS 370.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 257 [2-(2-Clorofenoximetil)-6-metilpirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-1)
MS 392.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 258 [2-(2-Clorofenoxirastil)-6-metilpirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina (IIId-2)
MS 382.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 259 (6-rastil-2-fenoximetil-piriraidín-4-il)-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-3)
MS 358.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 260 [5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(6-metil-2-fenoximetil-pirimidín-4-il)-amina (IIId-4)
MS 348.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 261 [5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(6-metil-2-fenilsulfanilmetil-pirimidín-4-il)-amina (IIId-5)
MS 364.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 262 [6-Metil-2-(4-metil-fenilsulfanilmetil)-pirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-6)
MS 388.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 263 [5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[6-Metil-2-(4-metil-fenilsulfanilmetil)-pirimidín-4-il]-amina (IIId-7)
MS 378.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 264 [2-(4-Fluoro-fenoximetil)-6-metilpirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-8)
MS 376.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 265 [2-(4-Fluoro-fenoximetil)-6-metilpirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina (IIId-9)
MS 366.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 266 (6-Etil-2-fenilsulfanilmetil-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-10)
MS 326.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 267 (6-Etil-2-fenoximetil-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-11)
MS 310.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 268 [6-Etil-2-(4-fluorofenoximetil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-12)
MS 328.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 269 [6-Etil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-13)
MS 322.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 270 [2-(4-Clorofenoximetil)-6-metil-pirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-14)
MS 392.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 271 [2-(4-Clorofenoximetil)-6-metil-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-15)
MS 330.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 272 [2-(4-Clorofenoximetil)-6-metoximetil-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-16)
Sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.20 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.05 (1H, br), 7.05 (2H, d), 7.33 (2H, d), 10.55 (1H, br); MS 360.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 273 [2-(4-Clorofenoximetil)-6-metil-pirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina (IIId-17)
MS 382.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 274 (5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilsulfanilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il)-amina (IId-7)
MS 352.5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 275 [2-(4-Metilfenilsulfanilmetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-8)
MS 380.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 276 [2-(1-Metil-1-fenil-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-9)
MS 362.3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 277 [2-(2,6-Diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-10)
MS 388.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 278 [7-Bencil-2-(2,6-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-11)
MS 479.5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 279 [6-Henzil-2-(4-clorofeaoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-12)
MS 461.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 280 [2-(4-Clorofenoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-13)
MS 371.3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 281 [2-(2,6-Diclorobencil)-6-metil-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amino (IIId-18)
MS 348.1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 282 [2-(2,6-Diclorobencil)-5,6-dimetil-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-19)
Sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8.50 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.3-7.1 (3H, m), 5.25 (1H, s), 4.10 (1H, s), 2.30 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.80 (3H, s); MS 362.1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 283 (1H-Indazol-3-il)-[2-(2-fenil-ciclopropil)-quinazolín-6-il]-amina (IId-16)
RMN ^{1}H (DMSO) 13.2(1H, s), 12.0(1H, s), 8.76(1H, m), 8.10(1H, m), 7.85(2H, m), 7.75(1H, m), 7.61(1H, m) 7.41(1H, m), 7.30 (2H, m), 7.20(2H, m), 7.12(2H, m), 2.35(2H, m), 1.60(1H, m), 1.35(1H, m); MS: m/z, 378.1 MH_{+}; HPLC Rt=3.21 min.
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Ejemplo 284 (7-Fluoro-1H-indazol-3-il)-[2-(2-fenilciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina (IId-17)
RMN ^{1}H (DMSO) 13.8(1H, s), 12.05(1H, s), 8.75(1H, m), 8.10(1H, m), 7.85(2H, m), 7.60(1H, m), 7.35(3H, m), 7.25-7.10(4H, m), 2.35(2H, m), 1.60(1H, m), 1.35(1H, m); MS: m/z, 396.1 MH_{+}; HPLC Rt=3.26 min.
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Ejemplo 285 (5-Fluoro-1H-indazol-3-il)-[2-(2-fenilciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina (IId-18)
RMN ^{1}H (DMSO) 13.3(1H, s), 12.0(1H, s), 8.75(1H, m), 8.10(1H, m), 7.85(2H, m), 7.65(2H, m), 7.35(3H, m), 7.20(1H, m), 7.10(2H, m) 2.40 (2H, m), 1.65(1H, m), 1.35(1H, m); MS: m/z, 396.1 MH_{+}; HPLC Rt=3.26 min.
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Ejemplo 286 (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[2-(2-fenilciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina (IId-19)
RMN ^{1}H (DMSO) 12.8 (1H, s), 11.90(1H, s), 8.80(1H, m), 8.10(1H, m), 7.85(2H, m), 7.30-7.20(5H, m), 6.55 (1H, s), 2.80 (1H, m), 2.55(1H, m), 2.35 (3H,s) 2.00(2H, m); MS: m/z, 342.1 MH_{+}; HPLC Rt=3.13 min.
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Ensayo biológico
La actividad de compuestos como los inhibidores de la proteína quinasa puede ser analizada in vitro, in vivo o en una línea celular. Los análisis in vitro incluyen análisis que determinan la inhibición ya sea de la actividad de fosforilación o la actividad de la ATPasa de la proteína quinasa activada. Un análisis alternativo in vitro cuantifica la capacidad del inhibidor para enlazarse a la proteína quinasa. El enlazamiento del inhibidor se puede medir por medio de radiomarcación del inhibidor antes del enlazamiento, el aislamiento del complejo inhibidor/proteína quinasa y determinación de la cantidad de radiomarcador enlazado. Alternativamente, el enlazamiento del inhibidor se puede determinar realizando un experimento de competición en donde se incuban nuevos inhibidores con la proteína quinasa enlazada a radioligandos conocidos.
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Ejemplo 1 de un análisis biológico para la determinación de Ki para la inhibición de GSK-3
Los compuestos fueron seleccionados por su habilidad para inhibir la actividad de GSK-3\beta (AA 1-420) utilizando un sistema estándar de enzima acoplada (Fox y colaboradores (1998) Protein Sci. 7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en a solución con un contenido de HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM 300 mM, NADH, DTT 1 mM y 1,5% de DMSO. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 20 mM de ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y 300 mM de péptido (HSSPHQS(PO_{3}H_{2})EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Las reacciones se llevaron a cabo a 30ºC y 20 nM de GSK-3\beta. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 mM de NADH, 30 mg/ml de piruvato quinasa y 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución amortiguadora patrón para el ensayo conteniendo todos los reactivos enlistados más arriba con la excepción del ATP y del compuesto de prueba de interés. La solución amortiguadora patrón del ensayo (175 ml) se incubó en una placa de 96 pozos con 5 ml del compuesto de prueba de interés con concentraciones finales en el rango de 0,002 mM hasta 30 mM a 30ºC durante 10 min. Típicamente, se llevó a cabo una titulación con 12 puntos por medio de la preparación de diluciones en serie (a partir de los patrones del compuesto 10 mM) con DMSO de los compuestos del ensayo en placas hija. La reacción se inició por medio de la adición de 20 ml de ATP (concentración final de 20 mM). Las velocidades de la reacción se obtuvieron utilizando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 min a 30ºC. Los valores de Ki fueron determinados a partir de los datos de velocidad en función de la concentración del inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki menores a 0,1 mM para GSK-3: IIb-1, IIb-3, IIb-5, IIb-8, IId-1, IIIb-1 hasta IIIb-6, IIIb-8 hasta IIIb-10, IIIb-13, IIIb-14, IIId-20, IIId-21, IId-14, y IId-19.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki entre 0,1 y 1,0 mM para GSK-3: IIb-7, IIb-9, IId-2, IId-5, IId-6, IIIb-7, IIIb-11, IIIb-12, IIIb-15, IIIb-16, IId-16, IId-17, y IId-18.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki entre 1,0 y 7,0 mM para GSK-3: IId-3, IId-4.
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Ejemplo 2 de un análisis biológico para la determinación de Ki para la inhibición de aurora-2
Los compuestos fueron seleccionados de la siguiente manera por su habilidad para inhibir a Aurora-2 utilizando un ensayo estándar de enzima acoplada (Fox y colaboradores (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución amortiguadora estándar para análisis con un contenido de HEPES 0,1M pH 7.5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 40 mM, y péptido 800 mM (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) se le añadió una solución de DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una concentración final de 30 mM. Se incubó la mezcla resultante a 30ºC durante 10 min. La reacción se inició por medio de la adición de 10 mL de solución patrón de Aurora-2 hasta una concentración final de 70 nM en el ensayo. Las velocidades de reacción fueron obtenidas monitoreando la absorbancia a 340 nm durante un período de lectura de 5 minutos a 30ºC utilizando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA). Los valores de Ki se determinaron a partir de los datos de velocidad en función de la concentración del inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki menores a 0,1 mM para Aurora-2: IIb-1 hasta IIb-9, IId-1 hasta IId-3.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki entre 0,1 y 1,0 mM para Aurora-2: IId-5, IId-6, IIIb-1, IIIb-2, IIIb-7, IIIb-10 hasta IIIb-13, IIIb-15, IIIb-16, y IIId-20.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki entre 1,0 y 10,0 mM para Aurora-2: IIIb-3-6, IIIb-8, IIIb-9, y IIIb-14.
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Ejemplo 3 de un análisis biológico Ensayo de inhibición de CDK-2
Los compuestos fueron seleccionados de la siguiente manera por su habilidad para inhibir a CDK-2 utilizando un ensayo estándar de enzima acoplada (Fox y colaboradores (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución amortiguadora estándar para análisis con un contenido de HEPES 0,1M pH 7.5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 100 mM, y péptido 100 \muM ((MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) se le añadió una solución de DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una concentración final de 30 \muM. Se incubó la mezcla resultante a 30ºC durante 10 min.
La reacción se inició por medio de la adición de 10 mL de solución patrón de CDK-2/Ciclina A hasta una concentración final de 25 nM en el ensayo. Las velocidades de reacción fueron obtenidas monitoreando la absorbancia a 340 nm durante un período de lectura de 5 minutos a 30ºC utilizando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA). Los valores de Ki se determinaron a partir de los datos de velocidad en función de la concentración del inhibidor.
Ejemplo 4 de un análisis biológico Ensayo de inhibición de ERK
Los compuestos fueron ensayados durante la inhibición de ERK2 por medio de un ensayo espectrofotométrico de enzima acoplada (Fox y colaboradores (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, se incubó una concentración fija de ERK2 activado (10 nM) con diferentes concentraciones del compuesto en DMSO (2.5%) durante 10 min. a 30ºC en amortiguador HEPES 0,1 M, pH 7.5, con un contenido de MgCl_{2} 10 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 m M, 150 mg/mL de piruvato quinasa, 50 mg/mL de lactato deshidrogenasa, y péptido erktide 200 mM. La reacción se inició por medio de la adición de ATP 65 mM. Se monitoreo la velocidad de disminución de la absorbancia a 340 nM. El IC_{50} se evaluó a partir de los datos de velocidad en función de la concentración del inhibidor.
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Ejemplo 5 de un análisis biológico Ensayo de inhibición de AKT
Los compuestos fueron seleccionados por su habilidad para inhibir a AKT utilizando un ensayo estándar de enzima acoplada (Fox y colaboradores, Protein Sci., (1998) 7, 2249). Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 100 mM pH 7.5, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y 1,5% de DMSO. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron ATP 170 mM (Sigma Chemicals) y péptido 200 mM (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Los ensayos se llevaron a cabo a 30ºC y 45 nM de AKT. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/mL de piruvato quinasa y 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución amortiguadora para el ensayo conteniendo todos los reactivos enlistados más arriba, con la excepción de AKT, DTT, y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 56 ml de la solución patrón en una placa de 384 pozos seguido por la adición de 1 ml de patrón de DMSO 2 mM conteniendo al compuesto del ensayo (concentración final del compuesto 30 mM). Se preincubó la placa durante aproximadamente 10 minutos a 30ºC y se inició la reacción por medio de la adición de 10 ml de enzima (concentración final 45 nM) y DTT 1 mM. Se obtuvieron las velocidades de reacción utilizando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un período de lectura de 5 minutos a 30ºC. Los compuestos que mostraron una inhibición superior al 50% versus los pozos estándar que contenían
a la mezcla del ensayo y DMSO sin el compuesto de prueba fueron titulados para determinar los valores de IC_{50}.
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Ejemplo 6 de un análisis biológico Ensayo de inhibición de SRC
Se evaluaron los compuestos como inhibidores de quinasa Src humana utilizando ya sea un ensayo basado en radioactividad o un ensayo espectrofotométrico.
Ensayo A de Inhibición de Src: Ensayo basado en Radioactividad
Los compuestos fueron evaluados como inhibidores de la quinasa Src humana recombinante de longitud completa (de Upstate Biotechnology, Cat. No. 14-117) expresada y purificada a partir de células báculo virales. Se monitoreo la actividad de la quinasa Src después de la incorporación de ^{33}P de ATP dentro de la tirosina de un sustrato aleatorio del polímero poli Glu-Tyr de la composición, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Cat. No. P-0275). Las siguientes fueron las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,05 M, pH 7.6, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml de BSA, ATP 10 mM (1-2 \muCi ^{33}P-ATP por reacción), 5 mg/ml de poli Glu-Tyr, y 1-2 unidades de quinasa Src humana recombinante. En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción con la excepción de ATP fueron premezclados y se colocó una alícuota dentro de los pozos de la placa del ensayo. Se añadieron los inhibidores disueltos en DMSO a los pozos para obtener una concentración final de DMSO del 2,5%. Se incubó la placa del ensayo a 30ºC durante 10 min antes de iniciar la reacción con ^{33}P-ATP. Después de 20 min de reacción, éstas fueron apagadas con 150 ml de ácido tricloroacético al 10% (TCA) que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM. Las muestras apagadas fueron transferidas luego a un filtro placa de 96 pozos (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, Cat. No. 7700-3310) instalado sobre colector múltiple de vacío con filtro placa. Los filtros placa fueron lavados cuatro veces con TCA al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM y luego 4 veces con metanol. Se añadieron entonces 200 ml de fluido de centelleo a cada pozo. Se sellaron las placas y se cuantificó la cantidad de radioactividad asociada con los filtros sobre un contador de centelleo TopCount. Se graficó la reactividad incorporada como una función de la concentración del inhibidor. Se ajustaron los datos a un modelo cinético de inhibición competitiva para obtener el Ki para el compuesto.
Ensayo B de Inhibición de Src: Ensayo Espectrofotométrico
Se cuantificó el ADP producido a partir del ATP por medio de la fosforilación catalizada de la quinasa Src recombinante humana del sustrato poli Glu-Tyr utilizando un ensayo de enzima acoplada (Fox y colaboradores (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo se oxida una molécula de NADH hasta NAD por cada molécula de ADP producida en la reacción de la quinasa. La desaparición de NADH puede ser convenientemente seguida a 340 nm.
Las siguientes fueron las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,025 M, pH 7,6, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml de poli Glu-Tyr, y 25 nM de quinasa Src recombinante humana. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa y 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa.
En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción con la excepción de la ATP fueron mezclados previamente y se colocó una alícuota dentro de los pozos de la placa del ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO fueron añadidos a los pozos para obtener una concentración final de DMSO del 2,5%. Se incubó la placa del ensayo a 30ºC durante 10 min antes de iniciar la reacción con ATP 100 mM. El cambio con el tiempo de absorbancia a 340 nm, la velocidad de la reacción, fue monitoreada sobre un lector de placas de los dispositivos moleculares. Los datos de la velocidad como función de la concentración del inhibidor se ajustaron para el modelo cinético de inhibición competitiva para obtener el Ki para el compuesto.
Se observó que los siguientes compuestos tienen un valor de Ki <100 nM sobre SRC: IIb-1, IIb-4, IIb-5, IId-1,
IId-2.
Se observó que los siguientes compuestos tienen un valor de Ki entre 100 nM y 1 mM para SRC: IIb-6, IIb-8,
IId-3.
Se observó que los siguientes compuestos tienen un valor de Ki entre 1 mM y 6 mM para SRC: IIb-3, IIb-9.

Claims (40)

1. Un compuesto de fórmula I':
74
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
Q' se selecciona entre -O-, -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -C(R^{6'})2-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carbociclilo de 3-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
en donde los grupos de cadena arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo y alquilideno están opcionalmente sustituidos.
2. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde:
Q' es -O-;
R^{x} es hidrógeno, alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4};
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, u -OR;
y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}; y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}; y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-.
8. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde Q es -O- y R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4}; en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
Q' se selecciona entre -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} es hidrógeno, alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4};
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, u -OR;
y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y en donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, -NH-, o -S-;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y en donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, -NH-, o -S-;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Q' es -C(R^{6'})_{2}-, ó 1,2-ciclopropanodiilo, y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
\newpage
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde Q' es -CH_{2}- y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}; y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}; y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q' se selecciona entre -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo, y R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4}; en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, -NH-, o -S-;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, -NH-, o -S-;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde Q' es -C(R^{6'})_{2}-, ó 1,2-ciclopropanodiilo, y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde Q' es -CH_{2}- y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
26. Un compuesto seleccionado el grupo que consiste de:
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalén-2-iloxi)-quinazolín-4-il]-amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoxi-quinazolín-4-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalén-2-iloxi)-quinazolín-4-il]-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-Metilfenoxi)-quinazolín-4-il]-amina;
[2-(3-Metoxifenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3,4-Dimetoxifenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3-Metoxicarbonilfenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoxiMetil-quinazolín-4-il)-amina;
(2-BenciloxiMetil-quinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(2-Bencil-quinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-Metil-quinazolín-4-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2-ClorofenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2-ClorofenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina;
(6-Metil-2-fenoxiMetil-pirimidín-4-il)-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(6-Metil-2-fenoxiMetil-pirimidín-4-il)-amina;
[5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(6-Metil-2-fenilsulfanilMetil-pirimidín-4-il)-amina;
[6-Metil-2-(4-Metil-fenilsulfanilMetil)-pirimidín-4-il]-(5-fenil'-2H-pirazol-3-il)-amina;
[5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[6-Metil-2-(4-Metil-fenilsulfanilMetil)-pirimidín-4-il]-amina;
[2-(4-Fluoro-fenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Fluoro-fenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina;
(6-Etil-2-fenilsulfanilMetil-pirimidín-4-il)-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(6-Etil-2-fenoxiMetil-pirimidín-4-il)-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Etil-2-(4-fluorofenoxiMetil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Etil-2-(1-Metil-1-fenil-etil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-6-metoxiMetil-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilsulfanilMetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il)-amina;
[2-(4-MetilfenilsulfanilMetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(1-Metil-1-fenil-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2,6-Diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[7-Bencil-2-(2,6-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido [3,4-d] pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Bencil-2-(4-clorofenoxiMetil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2,6-Diclorobencil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2,6-Diclorobencil)-5,6-diMetil-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(1H-Indazol-3-il)-[2-(2-fenil-ciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina;
(7-Fluoro-1H-indazol-3-il)-[2-(2-fenil-ciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina;
(5-Fluoro-1H-indazol-3-il)-[2-(2-fenil-ciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina;
(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[2-(2-fenil-ciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina;
[6-Etil-2-(1-Metil-1-fenil-etil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Metil-2-(1-Metil-1-fenil-etil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Metil-2-(1-fenil-ciclopropil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-amina; y
[6-Etil-2-(1-Metil-1-fenil-propil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-amina.
27. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
28. La composición de acuerdo a la reivindicación 27, que comprende además un agente terapéutico adicional.
29. Un método para inhibir la actividad e Aurora-2 o de GSK-3 en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto a dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-26.
30. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
31. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en el tratamiento de una enfermedad mediada por Aurora-2.
32. La composición de acuerdo a la reivindicación 31, en donde dicha enfermedad se selecciona entre cáncer de colon, seno, estómago, u ovario.
33. La composición de acuerdo a la reivindicación 32, en donde dicho método comprende además un agente terapéutico adicional.
34. La composición de acuerdo a la reivindicación 32, en donde dicho agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico.
35. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
36. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en el tratamiento de una enfermedad mediada por GSK-3.
37. La composición de acuerdo a la reivindicación 36, en donde dicha enfermedad mediada por GSK-3 se selecciona entre diabetes, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia del cardiomiocito, reperfusión/isquemia, o alopecia.
38. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en mejorar la síntesis de glicógeno o disminuir los niveles de glucosa en sangre en un paciente.
39. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en la inhibición de la producción de proteína Tao hiperfosforilada en un paciente.
40. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en la inhibición de la fosforilación de la \beta-catenina en un paciente.
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