[go: up one dir, main page]

ES2618057T3 - Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH - Google Patents

Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH Download PDF

Info

Publication number
ES2618057T3
ES2618057T3 ES14170114.4T ES14170114T ES2618057T3 ES 2618057 T3 ES2618057 T3 ES 2618057T3 ES 14170114 T ES14170114 T ES 14170114T ES 2618057 T3 ES2618057 T3 ES 2618057T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
cyano
oxy
halo
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14170114.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Jerôme Emile Georges GUILLEMONT
Céline Isabelle MORDANT
Benoit Antoine Schmitt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Sciences Ireland ULC
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland ULC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Sciences Ireland ULC filed Critical Janssen Sciences Ireland ULC
Application granted granted Critical
Publication of ES2618057T3 publication Critical patent/ES2618057T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** una sal por adición farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde: cada uno de R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C1-6; alquil C1-6-oxi- carbonilo; R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno; hidroxi; halo; cicloalquilo C3-7; alquil C1-6-oxi; carboxilo; alquil C1-6-oxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di-(alquil C1-6)amino; polihalo-alquilo C1-6; polihalo-alquil C1-6-oxi; - C(>=O)R10; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(>=O)R10; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(>=O)R10; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(>=O)R10; R4 es ciano; R9 es alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6, cada uno sustituido con ciano; R5 es -C(>=O)NR5aR5b; o -CH(OR5c)R5d o R5 es Het; en donde R5a es alquil C1-6-oxi; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-7; o alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, alquil C1-6-carbonilamino, halo, ciano, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo o con hidroxi-alquilo C1-6; o R5a es alquilo C1-6 sustituido con uno o dos alquil C1-6-oxi; R5b es hidrógeno o alquilo C1-6; o R5a y R5b considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno del cual son sustituyentes forman pirrolidinilo; piperidinilo opcionalmente sustituido con aminocarbonilo, hidroxi o con alquil C1-6-oxi; morfolinilo; piperazinilo; piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo o con hidroxi-alquilo C1-6; R5c es hidrógeno, alquilo C1-6, Het; R5d es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o Het; R6 es alcoxi C1-6-alquilo C1-6; cada uno de R10, independientemente, es alquilo C1-6, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino o polihalo-alquilo C1-6; X es -NR1-; cada uno de r, independientemente, es 1 ó 2; cada uno de Het, independientemente, es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona, independientemente, de alquilo C1-6, halo, hidroxi, ciano, alquil C1-6-oxi, y alquenilo C2-6 sustituido con halo, hidroxi o con ciano; cada uno de arilo, independientemente, es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C1-6)amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6-oxi, fenil-alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxi-carbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfonilo, ciano, nitro, polihalo-alquilo C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo, fenilo, Het o -Y-Het.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
El derivado de pirimidina (XV), por ejemplo 2,4-dicloropirimidina, se hace reaccionar con el derivado de anilina (XVI), proporcionando (V-a), o de manera similar, el derivado de pirimidina (XVII) se hace reaccionar con (XVI), proporcionando (V-b). R2 y R3 son hidrógeno. Preferiblemente, el grupo X1 en (XVI) se protege, p. ej., en el caso de que X1 sea una amina, mediante un grupo acetilo, butiloxicarbonilo o bencilo. Después de la reacción con (XVI), el
5 grupo protector se separa y se obtiene (V-b). Las reacciones de (XV) o (XVII) con (XVI) se llevan a cabo en un disolvente inerte para la reacción, habitualmente en presencia de una base.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI), en donde X es NH, en lo sucesivo representado por (VI-a), se pueden preparar como en el siguiente esquema , en donde R2 y R3 son hidrógeno:
En una primera etapa, una arilguanidina (XVIII) se condensa con un ácido acetoacético (XIX), p. ej., con ácido 4metoxiacetoacético. La hidroxipirimidina (XX), así obtenida, se convierte en la correspondiente halopirimidina (XXI) utilizando un agente de halogenación tal como POCl3. El grupo halo está sustituido con un derivado de anilina
(XXII) en derivado de pirimidina (XXIII). Este último se halogena, proporcionando un compuesto intermedio (VI). La
15 halogenación de (XXIII) se puede hacer con cloruro de yodo (ICl), en cuyo caso W1 en (VI-a) es yodo. Los compuestos intermedios de fórmula (VI), en donde X es NR1, que no sea NH, se pueden obtener a través de alquilación o acilación de (VI-a) o uno de sus precursores.
Los compuestos intermedios (VI-a) se pueden convertir en los correspondientes ésteres de ácidos carboxílicos
20 (XXIV), en donde R2 y R3 son hidrógeno, utilizando monóxido de carbono en presencia de un catalizador tal como un catalizador de Pd, p. ej., PdCl2(PPh3)2 (es decir, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)) en un alcohol en
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg y, en particular, 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
La dosificación y frecuencia exactas de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, de la afección particular a tratar, la gravedad de la afección a tratar, la edad, peso y el estado físico general del paciente particular, así como de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en esta memoria son, por lo tanto, sólo directrices y no están destinados a limitar el alcance o uso de la invención en ningún grado.
Los presentes compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos tales como anti-virales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. También se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. Los presentes compuestos pueden utilizarse en vacunas y métodos para proteger a los individuos frente a infecciones virales a lo largo de un período prolongado de tiempo. Los compuestos pueden emplearse en tales vacunas ya sea solos o junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes anti-virales de una manera coherente con la utilización convencional de inhibidores de transcriptasa inversa en las vacunas. Por lo tanto, los presentes compuestos pueden combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas y administrados en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a los individuos a lo largo de un período prolongado de tiempo frente a la infección por el VIH.
También se puede utilizar como una medicina la combinación de uno o más compuestos anti-retrovirales adicionales y un compuesto de fórmula (I). Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más compuestos anti-retrovirales adicionales, en forma de un preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento anti-VIH. Los diferentes fármacos pueden combinarse en un solo preparado junto con soportes farmacéuticamente aceptables. Dichos otros compuestos anti-retrovirales pueden ser cualquiera de los conocidos compuestos anti-retrovirales tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet sódico (fosfonoformiato trisódico); inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), p. ej., zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), amdoxovir (DAPD), elvucitabina (ACH-126.443), AVX 754 ((-)-dOTC), fozivudina tidoxil (FZT), fosfazida, HDP-990003, KP1461, MIV-210, racivir (PSI-5004), UC-781 y similares; inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) tales como delavirdina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), dapivirina (TMC120), etravirina (TMC125), rilpivirina (TMC278), DPC-082, (+)-Calanolida A, BILR-355, y similares; inhibidores de transcriptasa inversa nucleótidos (NtRTIs), p. ej. tenofovir ((R)-PMPA) y tenofovir disoproxil fumarato (TDF), y similares; inhibidores de transcriptasa inversa que compiten con nucleótidos (NcRTIs), p. ej., NcRTI-1 y similares; inhibidores de proteínas de trans-activación tales como inhibidores de TAT, p. ej. RO-5-3335, BI-201, y similares; Inhibidores de REV; inhibidores de proteasa tales como ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (ABT-378 o LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC126, nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232.632), darunavir (TMC114), fosamprenavir (GW433908 o VX-175), brecanavir (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, tipranavir (PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 y similares; inhibidores de la entrada, que comprenden inhibidores de fusión (p. ej., enfuvirtida (T-20)), inhibidores de la unión e inhibidores de co-receptores, estos últimos comprenden los antagonistas de CCR5 (p. ej. ancriviroc, CCR5mAb004, maraviroc (UK-427.857), PRO140, TAK-220, TAK-652, vicriviroc (SCH-D, SCH-417.690)) y antagonistas de CXR4 (p. ej. AMD-070, KRH-27315), ejemplos de inhibidores de la entrada son PRO-542, TNX-355, BMS-488.043, BlockAide/CR™, FP 21399, hNM01, nonakine, VGV-1; un inhibidor de la maduración es, por ejemplo, PA-457; inhibidores de la integrasa viral, p. ej. raltegravir (MK-0518), elvitegravir (JTK-303, GS-9137), BMS-538.158; ribozimas; inmunomoduladores; anticuerpos monoclonales; terapia génica; vacunas; ARNsis; ARNs antisentido; microbicidas; inhibidores del dedo de zinc.
Las combinaciones pueden proporcionar un efecto sinérgico, con lo cual se pueden prevenir la infectividad viral y sus síntomas asociados, se pueden reducir sustancialmente o se pueden eliminar por completo.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con inmunomoduladores
(p. ej., bropirimina, anticuerpo anti-interferón alfa humano, IL-2, metionina, encefalina, interferón alfa, y naltrexona) con antibióticos (p. ej., isotiorato de pentamidina) citoquinas (p. ej. Th2), moduladores de citoquinas, quimioquinas
o moduladores de quimioquinas, receptores de quimioquinas (p. ej. CCR5, CXCR4), moduladores de receptores de quimioquinas, u hormonas (p. ej., hormona del crecimiento) para mejorar, combatir o eliminar la infección por el VIH y sus síntomas. Una terapia de combinación de este tipo en diferentes formulaciones se puede administrar simultánea, secuencial o independientemente una de otra. Alternativamente, dicha combinación se puede
imagen15
imagen16
durante 48 horas adicionales y subsiguientemente se evaporó hasta sequedad. El residuo, cristalizado en acetona, proporcionó 70,5 g de A (rendimiento 85%, punto de fusión: 225 ºC).
imagen17
5 A una disolución del compuesto intermedio A (0,0102 mol), preparada como en el ejemplo 1, en etanol (25 ml) se añadió etóxido de sodio (21%) (0,0153 mol, 1,5 eq.) seguido de 4-metoxiacetoacetato de metilo (0,0102 mol, 1 eq.). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 6 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se acidificó con ácido acético (hasta pH = 6). El precipitado resultante se filtró para dar 1,5 g de compuesto intermedio B (57% de rendimiento).
10 Una mezcla de B (0,0056 mol) y oxicloruro de fósforo (10 ml) se agitó a reflujo durante 30 min. Después de enfriar, el oxicloruro de fósforo se evaporó. Se añadieron agua y K2CO3 al 10% y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó para dar 1,51 g de C (rendimiento 97%).
15 Una mezcla del compuesto intermedio C (0,00182 mol) y 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-acrilonitrilo (0,00182 mol) se calentó a la temperatura de fusión durante 5 minutos, después se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 al 10%. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 µm;
20 eluyente: CH2Cl2/metanol 97:3). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 0,34 g de
imagen18
A una disolución de compuesto intermedio D (15,3 g, 37,2 mmol) en metanol (500 ml) y agua (75 ml) se añadió
25 gota a gota CaCO3 (44,7 mmol, 1,2 eq.), seguido de cloruro de yodo (74,5 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de Na2S2O3 y la mezcla se agitó durante 30 min. El metanol se evaporó y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó y la mezcla resultante E se utilizó sin purificación en las siguientes reacciones (20,6 g, rendimiento del 100%).
imagen19
5 A una disolución del compuesto intermedio E (0,25 g, 0,47 mmol) en una mezcla 5:1 de 1,2-dimetoxietano/metanol (18 ml), se añadió sucesivamente ácido 4-metoxi-3-piridinilborónico (1,4 mmol, 3 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4) (0,094 mmol, 0,2 eq.), y una disolución de K2CO3 2 N (2,4 mmol, 5 eq.). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante la noche. Se añadió una disolución de K2CO3 al 10% y la mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite y se lavó con CH2Cl2. El residuo se extrajo con
10 CH2Cl2/tetrahidrofurano. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó y la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna (5 µm, eluyente: CH2Cl2/metanol/NH4OH 99:1:0,1 a 95:5:0,5) para dar 0,151 g de compuesto 1 (62% de rendimiento, punto de fusión 120ºC).
15 En esta y en las siguientes Tablas, el enlace marcado representa el enlace que une el radical al resto de la molécula. Me y Et se refieren a metilo y etilo, respectivamente.
imagen20
Tabla 1
imagen21
Compuesto Nº
Het Datos físicos, estereoquímica y rendimiento
1
E/Z 85/15 62% de rendimiento p.f.: 120ºC
2
E/Z 75/25 35% de rendimiento p.f.: 216ºC
3
E/Z 80/20 55% de rendimiento p.f.: 172ºC
4
E/Z 80/20 48% de rendimiento p.f.: 130ºC
5
47% de rendimiento
p.f.: 125ºC
6
E/Z 75/25 42% de rendimiento
p.f.: 105ºC
7
E/Z 86/14 56% de rendimiento
p.f.: 122ºC
Ejemplo 2
imagen22
5
A una disolución del compuesto intermedio E (14 g, 0,026 mol) en etanol (100 ml) se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (PdCl2(PPh3)2) (0,00522 mol, 0,2 eq.) y trietilamina (0,0112 mol , 4,3 eq.). Toda la mezcla se calentó a 110ºC bajo una presión de 25 bar de monóxido de carbono durante 48 horas. La mezcla resultante se filtró posteriormente a través de una almohadilla de celite y se aclaró con tetrahidrofurano. Después
10 de la evaporación del disolvente, la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna (20-45 µm, eluyente: CH2Cl2/metanol 99:1) para dar 10,65 g de compuesto intermedio F (rendimiento 85%, punto de fusión: 156 ºC).
A una disolución de F (5,4 g, 0,0112 mol) en una mezcla de tetrahidrofurano/H2O (50 ml/15 ml) se añadió LiOH
15 monohidrato (0,0559 mol, 5 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El tetrahidrofurano se evaporó a continuación, se añadió agua y la mezcla se acidificó a pH 1 con una disolución de HCl 3 N. El precipitado se filtró y se secó en vacío para dar 4,55 g del compuesto intermedio G (89% de rendimiento, punto de fusión: 220ºC) utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.A una disolución del compuesto intermedio G (0,15 g, 0,33 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano/CH2Cl2 (5 ml), se añadió
20 sucesivamente 2-(aminometil)piridina (0,5 mmol, 1,5 eq.), 1-hidroxibenzotriazol (0,5 mmol, 1,5 eq.), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,5 mmol, 1,5 eq.) y trietilamina (0,5 mmol, 1,5 eq.).La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche.Una disolución de K2CO3 al 10% se añadió a la mezcla y el residuo se extrajo con CH2Cl2.Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron.El disolvente se evaporó y la mezcla resultante (0,345 g) se cristalizó en iso-propanol dando 0,087 g del
25 compuesto 20 (48% de rendimiento).
Tabla 2
imagen23
Compuesto Nº
-NR5aR5b Datos físicos, estereoquímica y rendimiento
8
imagen24 E/Z 90/10 68% de rendimiento p.f.: > 250ºC
9
E/Z 93/7 59% de rendimiento p.f.: 200ºC
10
imagen25 E/Z 88/12 40% de rendimiento p.f.: 181ºC
11
E/Z 88/12 82% de rendimiento p.f.: >250
12
E/Z 85/15 41% de rendimiento p.f.: -
13
E 39% de rendimiento p.f.: 171ºC
14
E/Z 88/12 41% de rendimiento p.f.: 178ºC
15
E 45% de rendimiento p.f.: 163ºC
16
E/Z 88/12 64% de rendimiento p.f.: 217ºC
17
E 60% de rendimiento p.f.: 227ºC
18
E/Z 88/12 67% de rendimiento p.f.: 223ºC
19
E 38% de rendimiento p.f.: 193ºC
20
E 48% de rendimiento p.f.: 216ºC
21
E/Z 93/7 67% de rendimiento p.f.: 126ºC
22
E/Z 80/20 56% de rendimiento p.f.: 181ºC
23
E 59% de rendimiento p.f.: 220ºC
24
E 55% de rendimiento p.f.: 192ºC
25
E/Z 80/20 36% de rendimiento p.f.: 248ºC
26
E/Z 80/20 11% de rendimiento p.f.: -
27
E/Z 83/17 14% de rendimiento p.f.: -
28
E/Z 80/20 49% de rendimiento p.f.: -
29
E/Z 75/25 53% de rendimiento p.f.:
30
E 42% de rendimiento p.f.: 150ºC
Los compuestos intermedios H e I se prepararon siguiendo los mismos procesos como se describe en el ejemplo
1. Los compuestos 31 y 32 se prepararon siguiendo los procesos como se describe en el ejemplo 2.
imagen26
Tabla 3
imagen27
Compuesto Nº
R5a R5b Datos físicos, estereoquímica y rendimiento
31
imagen28 H (E) 42%, 219ºC
32
H
(E/Z 40/60)
43%
No de acuerdo con la invención, pero siguiendo los mismos procesos, pero partiendo de
imagen29
se prepararon los compuestos de la Tabla 4. Los materiales de partida de la anterior fórmula J se prepararon siguiendo procesos análogos a los descritos en el ejemplo 1, pero reemplazando el derivado de anilina en la 10 conversión de C a D por el fenol correspondiente.
Tabla 4 (no de acuerdo con la invención)
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
A una disolución de E (0,8 g, 1,5 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se añadieron sucesivamente
bis(pinacolato)diboro (1,8 mmol, 1,2 eq.), PdCl2dppf (PdCl2 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno) (0,075 mmol, 0,05 eq.)
y acetato de potasio (4,5 mmol, 3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 85 ºC durante la noche. Después se añadió
5 una disolución de 3-bromo-2-metilacrilonitrilo (3,0 mmol, 2 eq.), PdCl2dppf (0,075 mmol, 0,05 eq.), y K2CO3 (7,5
mmol, 3 eq.) en dimetilformamida (5 ml) y toda la mezcla se agitó a 115 ºC durante 24 horas. Después de enfriar,
la mezcla resultante se filtró sobre una almohadilla de celite y se aclaró con agua. El residuo se extrajo con CH2Cl2.
Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó y la mezcla
resultante se purificó mediante cromatografía en columna (3,5 µm, eluyente: CH2Cl2/metanol 100:0 a 98:2, luego 5 10 µm eluyente: CH2Cl2/metanol/NH4OH 99:1:0,1 a 95:5:0,5) para dar 0,028 g de producto puro 42 (4% de
rendimiento).
Tabla 6 (no de acuerdo con la invención)
imagen35
15
20 5
Compuesto Nº
R5 Método Datos físicos, estereoquímica y rendimiento
39 (no de acuerdo con la invención)
B E/Z 75/25 33% de rendimiento p.f.:-
40 (no de acuerdo con la invención)
imagen36 D 41% de rendimiento p.f.:-
41 (no de acuerdo con la invención)
imagen37 D 10% de rendimiento p.f.:-
42 (no de acuerdo con la invención)
E 4% de rendimiento p.f.:-
43 (no de acuerdo con la invención)
B E/Z 86/14 41% de rendimiento p.f.:-
10
15
20
25
30
35
44 (no de acuerdo con la invención)
B E 49% de rendimiento p.f.:139 ºC
45 (no de acuerdo con la invención)
B E 33% de rendimiento p.f.:207 ºC
46 (no de acuerdo con la invención)
A E 20% de rendimiento p.f.:102 ºC
47 (no de acuerdo con la invención)
C E/Z 83/17 13% de rendimiento p.f.:-
48 (no de acuerdo con la invención)
C E/Z 98/2 30% de rendimiento p.f.:210 ºC
Espectro antiviral:
Los compuestos de la invención se sometieron a ensayo para determinar su potencia contra el virus de tipo salvaje y se aislaron clínicamente cepas de VIH que albergan una o más mutaciones asociadas con resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa. La actividad antiviral se evaluó utilizando un ensayo celular realizado según el siguiente proceso.
La línea de células T humanas MT4 fue diseñada con proteína verde fluorescente (GFP -siglas en inglés) y un promotor específico para VIH, repetición larga terminal (LTR -siglas en inglés) de VIH-1. Esta línea celular, designada MT4 LTR-EGFP, se puede utilizar para la evaluación in vitro de la actividad anti-VIH de compuestos en investigación. En células infectadas por el VIH-1, se produce la proteína Tat, que supra-regula el promotor de LTR y, finalmente, conduce a la estimulación de la producción de informador GFP, permitiendo medir por fluorometría la infección en curso por VIH.
Análogamente, células MT4 fueron diseñadas con GFP y el promotor de citomegalovirus (CMV) constitucional. Esta línea celular fue designada MT4 CMV-EGFP, y puede utilizarse para la evaluación in vitro de la citotoxicidad de compuestos en investigación. En esta línea celular, los niveles de GFP son comparables a los de las células MT4 LTR-EGFP infectadas. Compuestos en investigación citotóxicos reducen los niveles de GFP de células MT4 CMV-EGFP de infección simulada.
Se pueden determinar valores de concentración eficaces tales como la concentración efectiva al 50% (CE50), y habitualmente se expresan en µM. Un valor CE50 se define como la concentración de compuesto de ensayo que reduce la fluorescencia de células infectadas por el VIH en un 50%. La concentración citotóxica al 50% (CC50 en µM) se define como la concentración de compuesto de ensayo que reduce la fluorescencia de las células de infección simulada en un 50%. La relación de CC50 a CE50 se define como el índice de selectividad (SI -siglas en inglés) y es una indicación de la selectividad de la actividad anti-VIH del inhibidor. El control final de la infección por VIH-1 y la citotoxicidad se realizó utilizando un microscopio de barrido. El análisis de la imagen permitió la detección muy sensible de la infección viral. Las mediciones se realizaron antes de la necrosis celular, que suele tener lugar alrededor de cinco días después de la infección, en particular las mediciones se realizaron tres días después de la infección. Las columnas IIIB, L100I, etc. en la tabla listan los valores de pCEso (-log CE50) frente a diversas cepas IIIB, L100I, etc.; pSI lista los valores –log SI. La cepa IIIB es la cepa de VIH de tipo salvaje. "MDR" se refiere a una cepa que contiene mutaciones L100I, K103N, Y181C, E138G, V1791, L2214F, V278V/I y A327A/V en la transcriptasa inversa del VIH.
Compuesto Nº
IIIB pSI (IIIB) MDR L100I + K103N K103N + Y181C K103N + Y181C
1
7,89 > 3,28 5,62 7,20 7,03 7,08
2
8,52 3,65 6,62 8,38 7,67 7,80
Compuesto Nº
IIIB pSI (IIIB) MDR L100I + K103N K103N + Y181C K103N + Y181C
3
8,48 > 3,88 6,45 8,03 7,53 7,65
4
8,34 3,73 6,86 8,42 7,81 7,73
5
8,36 > 3,76 6,49 8,30 7,67 7,60
6
8,44 3,61 7,05 8,44 7,78 7,76
7
8,43 3,75 7,04 8,62 7,91 7,90
8
8,54 3,13 7,07 7,57 7,83 7,88
9
8,28 3,55 6,45 7,26 7,43 7,53
10
8,46 3,44 7,30 8,10 7,78 7,84
11
8,47 3,59 7,24 7,43 7,68 7,83
12
8,25 3,59 6,68 7,42 7,68 7,58
13
8,41 3,32 5,69 6,81 7,07 7,20
14
8,41 3,70 6,42 6,67 7,10 7,21
15
8,55 3,52 6,43 7,24 7,67 7,82
16
8,90 4,22 7,03 7,55 7,84 7,84
17
7,43 > 2,83 5,19 6,59 6,31 6,43
18
8,23 > 3,63 6,42 6,97 7,04 7,13
19
8,59 3,83 6,97 7,38 7,85 7,78
20
8,83 3,81 7,03 7,28 7,67 7,77
21
7,49 2,53 5,44 6,31 6,28 6,48
22
7,27 > 2,66 5,64 6,22 6,18 6,30
23
8,62 3,87 6,85 7,81 7,65 7,66
24
8,66 3,96 6,72 7,99 7,65 7,71
Compuesto Nº
IIIB pSI (IIIB) MDR L100I + K103N K103N + Y181C K103N + Y181C
25
8,72 4,02 6,27 7,19 7,12 7,14
26
7,62 > 3,02 5,02 5,61 5,55 5,74
27
8,21 > 3,61 5,21 5,79 5,77 5,88
29
7,83 > 3,23 6,72 7,01 7,14 7,35
30
7,84 > 3,24 5,79 6,67 6,71 7,04
31
8,41 3,39 6,81 6,64 7,07 7,70
32
8,48 3,43 7,05 7,80 7,71 7.71
33
8,40 3,54 5,91 7,03 7,21 7,20
34
8,38 3,22 5,81 6,49 6,98 7,12
35
8.54 3,76 6,18 7,09 7,43 7,16
36
8,58 3,85 7,18 8,46 8,06 7,90
37
8,84 3,95 6,98 8,61 8,22 7,94
38
8,57 3,81 6,76 8,43 7,91 7,92

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES14170114.4T 2006-12-29 2007-12-28 Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH Active ES2618057T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06127328 2006-12-29
EP06127328 2006-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2618057T3 true ES2618057T3 (es) 2017-06-20

Family

ID=39310923

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14170114.4T Active ES2618057T3 (es) 2006-12-29 2007-12-28 Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
ES07858202.0T Active ES2523863T3 (es) 2006-12-29 2007-12-28 Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07858202.0T Active ES2523863T3 (es) 2006-12-29 2007-12-28 Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8318736B2 (es)
EP (2) EP2114902B1 (es)
JP (1) JP5283633B2 (es)
KR (1) KR20090094084A (es)
CN (2) CN106045965A (es)
AU (1) AU2007341228B2 (es)
BR (1) BRPI0722079B8 (es)
CA (2) CA2923637C (es)
EA (1) EA020749B1 (es)
ES (2) ES2618057T3 (es)
MX (1) MX2009007006A (es)
WO (1) WO2008080965A2 (es)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0516746A (pt) 2004-09-30 2008-09-23 Tibotec Pharm Ltd 5-heterociclil pirimidinas para inibição de hiv
RU2410379C2 (ru) * 2004-09-30 2011-01-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
WO2007056163A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2465666T3 (es) * 2006-03-30 2014-06-06 Janssen R&D Ireland Pirimidinas 5-amido-sustituidas inhibidoras del HIV
CA2674178C (en) * 2006-12-29 2015-11-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 6-substituted pyrimidines
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2009244897B2 (en) 2008-04-16 2014-11-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
WO2009143389A1 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US8450335B2 (en) 2008-06-27 2013-05-28 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2009275957A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8541434B2 (en) * 2008-08-20 2013-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
JP5619743B2 (ja) * 2008-08-20 2014-11-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． エテニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
UY33198A (es) 2010-01-26 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int 5-alquinil-pirimidinas.
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
JP6068340B2 (ja) 2010-08-10 2017-01-25 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤のベシル酸塩
ES2635713T3 (es) 2010-11-01 2017-10-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
NZ710636A (en) 2010-11-01 2017-02-24 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
US9126949B2 (en) 2011-04-25 2015-09-08 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
US9364476B2 (en) 2011-10-28 2016-06-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
SG10201601352UA (en) 2011-11-23 2016-03-30 Portola Pharm Inc Pyrazine kinase inhibitors
ES2880109T3 (es) 2012-03-15 2021-11-23 Celgene Car Llc Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
ES2698298T3 (es) 2012-03-15 2019-02-04 Celgene Car Llc Sales de un inhibidor de quinasa receptor de factor de crecimiento epidérmico
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
PE20151274A1 (es) 2013-02-08 2015-09-12 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de erk y sus usos
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
CN103483272B (zh) * 2013-09-29 2015-10-21 山东大学 间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
CN106967047A (zh) * 2017-03-29 2017-07-21 山东大学 一种取代二芳基烟酰胺类衍生物及其制备方法与应用
JP6545746B2 (ja) * 2017-05-09 2019-07-17 山田化学工業株式会社 色素化合物
DE102017004596B4 (de) * 2017-05-13 2021-02-11 Alzchem Trostberg Gmbh Verfahren zur Herstellung von Phenylguanidinen oder deren Salze
CN111285859B (zh) * 2020-04-02 2021-07-02 山东大学 一类以hiv-1逆转录酶为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法与应用
CN111560013B (zh) * 2020-06-08 2023-04-07 中山大学 一种自噬抑制剂及其应用
CN111875548A (zh) * 2020-07-16 2020-11-03 山东大学 一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
CN116283954A (zh) * 2020-12-02 2023-06-23 深圳微芯生物科技股份有限公司 羟肟酸酯化合物、其制备方法及其应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
CN1198655C (zh) 1995-11-23 2005-04-27 詹森药业有限公司 通过熔体挤出法制备的环糊精固体混合物
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
EP0945447A1 (en) 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
HU230522B1 (hu) 1998-03-27 2016-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V HIV-gátló pirimidinszármazékok
HU227453B1 (en) 1998-11-10 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv replication inhibiting pyrimidines, and pharmaceutical compositions containing them
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2542326T3 (es) * 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
WO2002068415A1 (en) * 2000-12-21 2002-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
NZ540321A (en) 2002-11-15 2007-09-28 Tibotec Pharm Ltd Substituted indolepyridinium as anti-infective compounds
CL2004000306A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
BRPI0516746A (pt) * 2004-09-30 2008-09-23 Tibotec Pharm Ltd 5-heterociclil pirimidinas para inibição de hiv
RU2410379C2 (ru) 2004-09-30 2011-01-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
EP1797048B1 (en) * 2004-09-30 2011-08-17 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
MX2007009015A (es) * 2005-01-27 2007-09-18 Tibotec Pharm Ltd Derivados de 2-(4-cianofenilamino)pirimidina que inhibien el virus de la inmunodeficiencia humana.
ES2465666T3 (es) 2006-03-30 2014-06-06 Janssen R&D Ireland Pirimidinas 5-amido-sustituidas inhibidoras del HIV
CA2674178C (en) * 2006-12-29 2015-11-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 6-substituted pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
EP2114902B1 (en) 2014-09-17
WO2008080965A2 (en) 2008-07-10
US20100261722A1 (en) 2010-10-14
MX2009007006A (es) 2009-07-09
CA2923637A1 (en) 2008-07-10
CN106045965A (zh) 2016-10-26
US8318736B2 (en) 2012-11-27
EP2781510B1 (en) 2016-12-14
WO2008080965A3 (en) 2008-09-04
EP2781510A1 (en) 2014-09-24
CA2923637C (en) 2018-10-02
EA200970656A1 (ru) 2009-12-30
ES2523863T3 (es) 2014-12-02
CA2674185A1 (en) 2008-07-10
KR20090094084A (ko) 2009-09-03
JP5283633B2 (ja) 2013-09-04
EA020749B1 (ru) 2015-01-30
AU2007341228B2 (en) 2013-04-18
CA2674185C (en) 2017-02-28
BRPI0722079A2 (pt) 2014-04-08
BRPI0722079B8 (pt) 2021-05-25
EP2114902A2 (en) 2009-11-11
JP2010514736A (ja) 2010-05-06
CN101573342A (zh) 2009-11-04
BRPI0722079B1 (pt) 2020-01-14
AU2007341228A1 (en) 2008-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2618057T3 (es) Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
ES2470570T3 (es) Pirimidinas sustituidas en posición 6 inhibidoras del HIV
ES2353725T3 (es) Pirimidinas sustituidas con 5-(hidroximetileno y aminometileno) que inhiben el vih.
ES2465666T3 (es) Pirimidinas 5-amido-sustituidas inhibidoras del HIV
ES2508766T3 (es) Derivados de pirimidina bicíclicos que inhiben el VIH
JP5624148B2 (ja) 大環状インテグラーゼ阻害剤
RS57023B1 (sr) Derivati hinazolina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti
EA034561B1 (ru) Бипиразолильные производные, пригодные для лечения аутоиммунных заболеваний
ES2347815T3 (es) 2-(4-cianofenil)-6-hidroxilaminopirimidinas inhibidoras de hiv.
NZ616642B2 (en) Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases