UA77229C2

UA77229C2 - Похідні 5-(піридин-3-іл)-1-азабіцикло[3,2,1]октану, фармацевтична композиція на їх основі

Info

Publication number: UA77229C2
Application number: UA20040605056A
Authority: UA
Inventors: Фредерік Ґаллі; Оділь Леклерк; Одиль Леклерк; Алістер Локгед; Ален Неделек
Original assignee: Санофі-Авентіс; Санофи-Авентис
Priority date: 2002-01-07
Filing date: 2003-03-01
Publication date: 2006-11-15
Also published as: ECSP045176A; CN1612876A; DE60312123T2; DE60312123D1; JP4402957B2; PL216665B1; MA27165A1; DK1465893T3; PL370065A1; US20050020568A1; ES2281631T3; US7585974B2; IL162524A0; KR20040077705A; KR100977332B1; CA2471628A1; CN1911928A; CN1276921C; HK1066547A1; IS7322A

Abstract

Сполуки загальної формули , (І) в якій R представляє атом галогену або феніл, заміщений одною або більше групами, вибраними з атомів галогену та (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоксилу, нітрогрупи, аміногрупи, трифлуорметилу, ціаногрупи, гідроксилу, ацетилу чи метилендіоксигрупи, або представляє піридиніл, тієніл, індоліл або піримідиніл, що, як варіант, заміщено одною або більше (С1-С6)алкоксигрупами, де з двох представлених зв'язків карбон-карбон один є простим, а інший може бути простим або подвійним. Терапевтичне застосування.

Description

З 71229 4 3. Медикамент, який відрізняється тим, що міс- 4. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тить сполуку за п. 1. тим, що містить сполуку за п. 1, разом з ексципієн- том.

Представлений винахід стосується сполук, які атом галогену. є лігандами нікотинових рецепторів та є корисними Також можливо проводити реакцію конденсації при лікуванні чи попередженні розладів, пов'яза- між 3-оксо-1-азабіцикло|2,2,2|октаном та літійова- них з дисфункцією нікотинових рецепторів, зокре- ним похідним сполуки загальної формули (ЇЇ), ма на рівні центральної нервової системи. отриманим обміном галоген-метал з ал-кіллітієвим

Сполуки представленого винаходу мають за- похідним. гальну формулу (І) Це дає сполуки загальної формули (ІМ), які при

Кк нагріванні у кислотному середовищі дають сполуки й Її загальної формули (І), в яких один з двох предста- пи (1) влених зв'язків карбон-карбон є подвійним. Каталі- ах тичне гідрування подвійного зв'язку дає сполуки т- загальної формули (І), в яких усі зв'язки азабіцик- в якій КЕ представляє атом галогену або (Сз- лооктанового кільця є насиченими.

Се)циклоалкіл або феніл, заміщений одною або З-Оксо-1-азабіцикпо(2,2,2| октан є у продажу. більше групами, вибраними з атому галогену, або Сполуки загальної формули (Ії) є у продажу (Сі-Се)алкілу, (Сі-Се)алкоксилу, нітрогру-пи, амі- або доступні способами, описаними у літературі. нофупи, (С1-Сз)діалкіламіногрупи, трифлуормети- лу, трифлуорметоксилу, ціаногрупи, гідроксилу, Зспете ацетилу або метилендіоксилу, або піперидиніл, М В або морфолін-4-іл, або піролідин-1-іл, або азе- З с тидин-1-іл, або азепін-1-іл, або піридиніл, або хі- 4 Фі нолініл, або тієніл, або піразиніл, або фурил, або й бензофурил, або бензотієніл, або індоліл, або пі- М римідиніл, або ізоксазоліл, або феноксазиніл, або ай | а) феноксатіїніл, або дибензотієніл, або дибензофу- шк рил, або піроліл, або нафтил, де кожна з цих груп може, як варіант, бути заміщеною одною або бі- льше групами, вибраними з атомів галогену, (Сі1- їй

Св)алкілу, (С1-Св)алкоксилу, трифлуорметоксилу, , 4 |! трифлуорметилу, нітрогрупи, ціаногрупи, гідрокси- Ок у групи, аміногрупи, (С1-Сз)діалкіламіногрупи або (Сз-Св)циклоалкіламіногрупи. М ПУ)

З двох зв'язків карбон-карбон, представлених

Шен один є простим, а інший може бути прос- тим або подвійним. Крім того, атом карбону у по- зиції 5 є асиметричним, а відтак сполуки можуть В існувати у формі двох енеантіомерів або їх сумі- й шей. ї

Сполуки винаходу можуть існувати у формі се основ або солей, що походять від додавання до їх (1) кислот. І7

Підгрупою кращих сполук є сполуки загальної й формули (І), в яких В. представляє атом галогену Дпя деяких сполук замісники К не представ- або феніл, заміщений одною або більше групами, лено у вихідній сполуці загальної формули 5 (ІП); вибраними з атомів галогену та (Сі-Се)алкілу або залежно від їх природи ці замісники можна уводи- (Сі-Се)алкоксилу, нітрогрупи, аміногрупи, трифлу- ти на кінцеву сполуку загальної формули (І). Отже, орметилу, ціаногрупи, гідроксилу, ацетилу або наприклад, сполуки загальної формули (І), в яких метилендіоксилу, або представляє піридиніл, або ЕК представляє арил, можна отримувати виходячи тієніл, або індоліл, або піримідиніл, що, як варіант, з відповідних сполук, в яких К представляє атом заміщено одною або більше (Сі- галогену, використовуючи будь-які з відомих спо-

Се)алкоксифупами. собів, як-то сполучення Сузукі у присутності боро-

Сполуки загальної формули (І) можна отриму- нової кислоти та паладієвого каталізатору, напри- вати способом, ілюстрованим наступною схемою. клад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію, або 3-Оксо-1,4-азабіцикло(2,2,2|октан формули (ІЙ, сполучення Стилла З прийнятними реагентами. реагує з піридиновим похідним загальної формули Наступні приклади ілюструють отримання де- (ІП), в якій В визначено вище, а У/ представляє яких сполук винаходу.

771229 6

Аналізи на мікроелементи та спектри ІЧ та дної кислоти в оцтовій кислоті. Це дає 0,22г дигід-

ЯМР підтверджують структури отриманих сполук. роброміду. Температура плавлення: 273-27476.

Число у дужках у назвах прикладів відповідає Приклад 2 (сполука Мег2). номеру у першій колонці нижченаведеної таблиці. Гідробромід 5-(2-фенілпіридин-5-іл) -1-

У назвах сполук, "дефіс" є частиною слова, а азабіцикло|3,2 1|октану(2:1) переніс" " використано тільки при розриві у кінці 0,14г (0,3Зммоль) дигідроброміду -5-(2- строки, його слід позбавлятися у відсутність роз- фенілпіридин-5-іл)-1-азабіцикпоїЇ3,2,1| окт-З-ену у риву, та не слід заміняти стандартним дефісом чи розчині у 20мл метанолу уводять у посудину Пар- проміжком. ра на 250мл, та додають 0,14г 10905 паладію, нане-

Приклад 1 (сполука Ме1). сеного на вугілля. Реакційну суміш далі піддають

Гідробромід 5-(2-фенілпіридин-5-іл)-1- тиску водню 0,35МПа з перемішуванням протягом азабіцикло!ї3,2,1|окт-3-ену (2:1). 5 годин. Каталізатор збирають фільтруванням че- 1,1. 5-Бром-2-фенілпіридин рез діатомову землю та розчинник концентрують

Зог (0,127моль) 2,5-дибромпіридин у суспензії під зниженим тиском. Це дає 0,058г продукту. у 100мл толуолу, 15,4г (0,127моль) фенілбороно- Температура плавлення: 272-27776. вої кислоти, 4 Аг (0,0038моль) тетра- Приклад З (сполука Мед). кіс(трифенілфосфін)паладію, У9Омл 2М водного Етандіоат 5-(2-(З-метилфеніл)піридин-5-іл)-1- розчину натрій карбонату та 4мл етанолу уводять азабіцикло!|3,2 1|октану(1:1). послідовно у тригорлу колбу на 500мл, та суміш 31. З-Гідрокси-3-(2-бромпіридин-5-іл)-1- гріють при 90"С протягом 22 годин. азабіцикло!|2,2,21 октан.

Суміш декантують, органічну фазу промива- 27,6г (0,116моль) 2,5-дибромпіридин у 1000Омл ють 100мл води сушать і концентрують під зниже- етилового етеру уводять у тригорлу колбу на ним тиском, та залишок очищають хроматогра- 2000мл, реакційну суміш охолоджують до -677С та фією на колонці з силікагелем, елюючи 30/70 5бмл (0,140моль) 2,5М розчин бутиллітію у гексані сумішшю циклогексану та дихлорметану. Це дає додають краплями протягом 10 хвилин. Суміш 22 ,4г кристалів. перемішують при -67"С протягом 45 хвилин перед

Температура плавлення: 69-7276. додаванням 14,5г (0,116бмоль) 1- 1,2. З-Гідрокси-3-(2-фенілпіридин-5-іл)-1- азабіцикло|(2,2,2|октан-З-ону у розчині у 150мл азабіциклої(2,2,2|октан. етилового етеру протягом 45 хвилин та суміш пе- 2,5г (0,0107моль) 5-бром-2-фенілпіридину У ремішують при -67"С протягом З годин. Додають розчині у 4О0мл етилового етеру уводять у тригорлу Зб0Омл насиченого водного розчину амоній хлори- колбу на 100мл, та реакційну суміш охолоджують ду, а потім 200мл концентрованого водного розчи- до -60"С перед додаванням краплями протягом 10 ну натрій гідроксиду, водну фазу екстрагують хло- хвилин 5, бмл (0,0139моль) 2,5М розчину н- роформом, а органічні фази сушать та бутиллітію у гексан, та температур тримають при - концентрують під зниженим тиском. Залишок очи- 707С протягом 1 годин. щають хроматографією на колонці з силікагелем, 1,34г (0,0107моль) 1-азабіциклої(2,2,2|октан-3- елюючи 95/5/0,5, далі 80/15/1,5, сумішшю хлоро- ону у розчині у 20мл тетрагідрофурану додають форму, метанолу та аміаку. Це дає 19,7г продукту протягом 10 хвилин, та суміш перемішують протя- у формі аморфного твердого продукту. гом 30 хвилин при -70"С далі при кімнатній темпе- 3.2. 5-(2-бромпіридин-5-іл)-1- ратурі протягом 4 годин. азабіцикло!|3,2,1|окт-3-ен.

Реакційну суміш гідролізують додаванням 9,4г (0,03Змоль) 3-гідрокси-3-(2-бромпіридин- 100мл метанолу та концентрують під зниженим 5-іл)-1-азабіцикло |2,2,2| октану та З5мл концент- тиском. Залишок переносять у 100мл насиченого рованої сульфатної кислоти уводять у тригорлу водного розчину амоній хлориду та водну фазу колбу на 100 мл та суміш гріють при 1907 протя- екстрагують хлороформом. Органічні фази сушать гом 1 годин 45. Суміш охолоджують та виливають та концентрують під зниженим тиском та залишок у 400мл охолодженого льодом водного розчину очищають хроматографією на колонці з силікаге- натрій гідроксиду, водну фазу екстрагують хлоро- лем, елюючи 9010/1 сумішшю хлороформу, мета- формом, та органічні фази сушать та випарюють нолу та аміаку. Це дає 0,8г кристалів. під зниженим тиском. Залишок очищають хромато-

Температура плавлення: 21476. графією на колонці з силікагелем, елюючи 90/10/1 1,3. Гідробромід 5-(2-фенілпіридин-5-іл)-1- сумішшю хлороформу, метанолу та аміаку. Це дає азабіцикло!(3,2,1|окт-3-ен (2:1). 3,9г продукту у формі блідо-жовтого твердого про-

О,вг (2,85ммоль) 3-гідрокси-3-(2-фенілпіридин- дукту. Температура плавлення: 73-7570. 5-іл)-1-азабіцикло(2,2,2|окгану та далі 1О0мл метан- 3,3. Етандіоат 5-І2-(З-метилфеніл)піридин-5- сульфонової кислоти уводять у тригорлу колбу на іл)-1-азабіцикло|3,2,1|окт-3-ен (1:1). 25мл та суміш гріють до 1807С протягом 24 годин. 0,2г (0,75ммоль) 5-(2-бромпіридин-5-іл)-1-

Суміш виливають на лід та підлужують дода- азабіцикло!|3,2,1|окт-3-ену, Змл толуолу, 0,7мл 2М ванням концентрованого водного розчину натрій водного розчину натрій карбонату, 0,147г гідроксиду, водну фазу екстрагують хлороформом, (105ммоль) З-метилбензолборонової кислоти, а органічну фазу сушать та концентрують під зни- 0,042г (0, 04ммоль) тетра- женим тиском. Залишок очищають хроматогра- кіс(трифенілфосфіно)паладію та 0,/мл етанолу фією на колонці з силікагелем, елюючи 98/2/0,2 уводять послідовно у тубу на 10 мл та суміш грі- сумішшю хлороформу, метанолу та аміаку. ють при 1007С протягом 15 годин. Водну фазу ви-

Це дає 0,25г продукту, дигідробромід якого даляють декантуванням та сирий продукт екстра- отримують додаванням 5 ,7 М розчину гідробромі- гують на колонці зі смолою Юожех? послідовною

7 771229 8 і - азу екстрагують хлороформом, і ред елюванням розчином емі ку Залишок очи синя чродую оиають хроматотрафією на ко- іаку. Залишок очи- , ред епюванням розчином аміаку. і і силікагелем, елюючи сумішшю 80/20/2 і онці з силікагелем, лпонці з , ' вики сумішшю ЗОМОМ хлої етанолу та аміаку. Це дає 0,085г і етанолу хлороформу, м у елюючи сумішшю 90/10/1 хлороформу, м ! і не ода. і ідробромід якого отриму д яке розчиняють у мл зо тропанолу. я утворення продукту, дилде зоро розчину гідробромідної кис- яке розчиняють у 2мл ізопропанолу для у о7м. сце ав ОО, кристалів. і оль) етан- лоти в оцтовій кислоті. ; етандіоату додаванням 0,051г (0,057мм Ї свв дає іві плавлення: . свв кристалізованого пр луку Температура М ниженаведена таблиця ілюструє хімічні стру- і кту. Темп пла кристалізованого пРЛУМУ ктури та фізичні властивості деяких сполук вина- пла приклад 4 (сполук ходу. У колонці "В" (ї" показує правооберталь-

Приклад 4 (сполука Ме26) | ду. і ОО оівообертальний

Гідробромід 5-І(2-(3-флуорфеніл)піридин-5-іл)- ний енантіомер, а ) гі с» но енантіомер; сполуки, не представлені у цій колон- пивна і У колонці "-" число стосується 0,18г (0,51ммоль) етандіоату 5-(2-(3- ці, є рацематами. ' їй і іл)пір і бі 9ІЗ,2,Цокт-3- позиції подвійного зв'язку у випадку ну розчині У 2ОМл метанолу уводя! посудину азабіциклооктену, а "-" стосується насиченого ге- і одять у а пана обом та додають о 9 і У і "сіль""-" стосується сполуки у аладію, тероцикл. У колонц , ; І

Парра на 250мл, та додають 0,36бг 1095 п , | тн сується ідроброМіву а і їй і алі формі основи, "НВг" стосу. , у, нанесеного на вугілля, та реакційну суміш д і оміду, а і " " оксалату. Показано від д і емішуванням окс." стосується пан вс протягом б годин Кота за івві ення кислота:основа. У колон- при 457С протягом 6 годин. Каталізатор збирають це Меоу ду етос еться температури плавлення фільтруванням через діатомову землю, фільтрат ці "МСС" ( у концентрують під зниженим тиском, залишок пе- з розкладанням. реносять у 1Омл Н водного розчину натрій гідрок-

Таблиця я. ди

С

Мих

Ге ИН ат ! сне З онВвг2я | 273-274 7 Сен - | МВг2я | тот ще Сен 2 | нвг2: 287-305

Я 2,4-(ОСНа)2-в-піримідиніл | 2 НВК зао(8)

Ї 75 сьо, ок. 3-4 201-204 ! тв | Зснсочвн; в! око тої 155-158

За | З-Піридиніл - | НВ 3 255-260

І з | А-Піридинія - НВ 238-253 32 | ЗМО сь - 1 Ннаг3 оБа-2в7 33 | ЗсБСВх - | ни 218-221 за Ве - 1 НВ 234-236

ЗБ Ве | -1 Нв | 5350 з6 | 4-Піперидиніп ! - НВК: | 289-292 37 | З-Гілеридинія | - НВ 261-265

І 53 2-Гвроліл з Нас 285-266

Ка! | з-Бензотісніл. - на2:1 дгае-гга і» | з-Бензотієніл З ал 80-82

Сполуки представленого винаходу вивчені торів, що містять субелемент о4р2, використову- стосовно їх спорідненості до нікотинових рецеп- ючи способи, описані Апаегзоп та Атегіс у Еиг. .).

РПпагтасої. (1994), 253 -261 та Наї! еї а). у Вгаіп Невз. (1993), 600, 127. 1ТїнмМ (ЗНІіх-бунгаротоксину у кінцевому об'ємі

Самців щурів Зргадие Оам/еу масою від 150 до 250мкл 20мММ буферу ГЕПЕС, 0,0595 поліетиле- 200г обезголовлюють та цілий мозок швидко ви- німіну. Реакцію зупиняють фільтруванням через даляють, гомогенізують у 15 об'ємах 0,32М роз- фільтри Мпайтап СЕ/С "М, попередньо оброблені чину сахарози при 4"С та далі центрифугують поліетиленіміном протягом З годин 0,05905 поліе- при 100049 протягом 10 хвилин. Гранулу видаля- тиленіміну. Фільтри промивають двічі, кожного ють та супернатант центрифугують при 2000049 разу 5мл буферу при 4"С, а радіоактивність на протягом 20 хвилин при 4"С. Гранулу збирають кожному фільтрі вимірюють рідинною сцинтигра- та гомогенізують за допомогою млина Роїуїгоп'м фією. Неспецифічне зв'язування у присутності у 15 об'ємах бідистиляту при 4"С, далі центрифу- 1мкМ а-бунгаротоксину визначають; неспецифіч- гують при 80009 протягом 20 хвилин. Гранулу не зв'язування представляє приблизно 6095 зага- видаляють та супернатант і зовнішній шар (світ- льного зв'язування, зібраного на фільтрі. Процент лий шар кров'яного згустку) центрифугують при інгібування специфічного зв'язування /(НіІс- 400009 протягом 20 хвилин та гранулу збирають і бунгаротоксину визначають для кожної концент- суспендують у 15мл бідистиляту та центрифугу- рації дослідженої сполуки, а далі розраховують ють знов при 400009 перед зберіганням при - величину ІКзо, концентрацію сполуки, яка інгібує 80"С. На добу експерименту тканину повільно 5095 специфічного зв'язування. розморожують та суспендують у З об'ємах буфе- Величини ІКхо для сполук винаходу з найви- ру. 150мкл цієї суспензії мембран інкубують при щою спорідненістю складають від 0,005 до 4"С протягом 120 хвилин у присутності 100мкл 20мкМ. їнмМ НІ-цитизину у кінцевому об'ємі буферу Вищенаведені результати свідчать, що спо- 50Омкл, у присутності або відсутності тест- луки винаходу є лігандами нікотинових рецепто- сполуки. Реакцію зупиняють фільтруванням че- рів. Деякі з них є селективними стосовно рецеп- рез фільтри УУпайтап СРГ/В""М, попередньо обро- торів, що містять субелементи о, а мають блені поліетиле-німіном, фільтри промивають змішану природу стосовно рецепторів типу о4д2 двічі, кожного разу 5мл буферу при 4"С, та радіо- та о. активність на фільтрі вимірюють рідинною сцин- Результати тестів підказують застосування тиграфією. Неспецифічне зв'язування у присут- сполук при лікуванні чи попередженні розладів, ності ЛОмкМ (О-нікотину визначають; пов'язаних з дисфункцією нікотинових рецепто- неспецифічне зв'язування представляє від 75 до рів, зокрема на рівні центральної нервової систе- 8595 загального зв'язування, зібраного на фільтрі. ми.

Для кожної концентрації дослідженої сполуки Ці розлади включають шкідливі когнитивні визначають процент інгібування специфічного зміни, більш конкретно шкідливі зміни пам'яті, а зв'язування ГН|-цитизину, та далі розраховують також шкідливі зміни уваги, пов'язані з хворобою величину ІКво, концентрацію сполуки, яка інгібує Альцгеймера, патологічним старінням (асоційо- 5075 специфічного зв'язування. Й вані з віком порушення пам'яті, ААМІ), синдромом

Величина ІКво для сполук винаходу з найви- Паркінсона, тризомією 21 (синдромом Дауна), щою спорідненістю складає від 0,01 до 10мкМ. алкогольним синдромом Козакова або мультіїн-

Сполуки винаходу також досліджували сто- фарктною деменцією, МОЇ. совно їх спорідненості до нікотинових рецепторів, Сполуки винаходу могли б також бути корис- що містять субелемент а, використовуючи спо- ними при лікуванні моторних розладів, що спос- соби, описані Магк та Соїїїп5 у У. Рнагтасої. Ехр. терігають при хворобі Паркінсона або інших нев-

Тег (1982), 22, 564 та Мак еї а) у Мої. рологічних хворобах, як-то хорея Гентинітона,

Ррагтасої. (1986), 30, 427. Самців щурів ОРГА синдром Туретта, пізня дискінезія та гіперкінезія. масою від 150 до 200г обезголовлюють та цілий Сполуки винаходу можуть також здійснювати мозок швидко видаляють, гомогенізують у 15 067 цілюще або симптоматичне лікування гострих ємах 0,32М розчину сахарози при 47С та далі нейродегенеративних патологій, як-то інсульти та центрифугують при 10009 протягом 10 хвилин. випадки церебральної гіпоксії, та хронічних ней-

Гранулу видаляють та супернатант центрифугу- родегенеративних патологій, як-то хвороба Альц- ють при 80009 протягом 20 хвилин при 470. Гра- геймера та хвороба Паркінсона. їх можна засто- нулу збирають та гомогенізують за допомогою совувати у випадках психіатричної патології: млина Роїуїоп"" у 15 об'ємах бідистиляту при шизофренія, депресія, тривожність, приступи 4"С, далі центрифугують при 80009 протягом 20 паніки, або нав'язлива або компульсивна поведі- хвилин. Гранулу видаляють та супернатант і зов- нка. нішній шар (світлий шар кров'яного згустку) Вони можуть попереджати симптоми внаслі- центрифугують при 400009 протягом 20 хвилин, док відвикання від тютюну або спирту, або різних та гранулу збирають та суспендують у 15мл біди- речовин, що викликають звикання, як-то кокаїн, стиляту та центрифугують знов при 400009 перед ЛСД, конопля, бензодіазепіни. зберіганням при -80"С. На добу експерименту Відтак представлений винахід також стосу- тканину повільно розморожують та суспендують у ється фармацевтичних композицій, що містять об'ємах буферу. 150мкл цієї суспензії мембран ефективну дозу щонайменше одної сполуки ви- попередньо інкубують при з протягом 30 хви- находу у формі основи або солі або фармацев- лин у темряві у присутності або відсутності тест- тично прийнятного сольвату, або у суміші, де сполуки. Мембрани далі інкубують протягом 216) прийнятно, з придатними ексципієнтами. хвилин при 377С у темряві у присутності 50мкл Вибір вказаних ексципієнтів залежить від по-

771229 16 трібного способу застосування та фармацевтич- ми наповнювачами. Желатинові капсули можуть ного формату. бути твердими або м'якими та можуть мати пок-

Фармацевтичні композиції винаходу можуть риття з тонкої плівки, так, щоб мати швидку, по- відтак бути призначеними для перора-льного, довжену або затриману активність (наприклад, сублінгвального, підшкірного, внутрішньом'язово- для форми з ентеросолюбільним покриттям). го, внутрішньовенного, місцевого, інтратрахеаль- Композиція у формі сиропу чи еліксиру або ного, інтраназального, трансдермального, ректа- для застосування у формі крапель може включа- льного, або внутрішньоочного застосування. ти активну речовину у поєднанні з підсолоджува-

Прикладами можливих унітарних форм за- чем, переважно малокалорійним підсолоджува- стосування є таблетки, желатинові капсули, гра- чем, метилпарабеном або пропілпарабеном, як нули, порошки, розчини або суспензії для перо- антисептиком, ароматизатори та барвники. рального застосування або ін'єкцій, Водо-дисперсивні гранули та порошки мо- трансдермальні пластири або супозиторії. Мазі, жуть включати активну речовину у суміші з дис- лосьйони та колірит можуть бути призначеними пергувальними або змочувальними засобами, для місцевого застосування. або диспергувальними засобами, як-то полівініл-

Вказані унітарні форми дозують для забезпе- піролідон, а також з підсолоджувачами та арома- чення добового застосування від 0,01 до 20мг тизаторами. активної речовини на кг маси тіла, залежно від Для ректального застосування отримують су- фармацевтичної дозованої форми. позиторії, отримані із зв'язуючими, які плавляться

Для отримання таблетки до активної речови- при ректальній температурі, наприклад масло ни додають наступні матеріали, мікронізовані або какао або поліетиленгліколі. немікронізовані: фармацевтичний наповнювач, Для парентерального застосування отриму- який може складатися з розріджувачів, як-то лак- ють водні суспензії, ізотонічні розчини солі або тоза, крохмаль, або мікрокристалічна целюлоза, стерильні розчини для ін'єкцій, що містять фар- або композиційні ад'юванти, як-то зв'язуючі (полі- макологічно сумісні диспергувальні засоби та/або вінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза, змочувальні засоби, наприклад пропіленгліколь тощо), ковзні засоби, як-то оксид силіцію, змащу- або бутиленгліколь. вачі, як-то магній стеарат, стеаринова кислота, Активну речовину можна також формувати як гліцерин-трибегенат, натрій стеарилфумарат. мікрокапсули, як варіант, з одним або більше

Змочувальні або поверхнево-активні засоби, як- наповнювачами або адитивами або крім того з то натрій лаурилсульфат, можна додавати також. полімерною матрицею або з циклодекстрином

Можливими способами отримання є безпо- (трансдермальні пластири або форми з подовже- середнє таблетування, сухе гранулювання, воло- ним вивільненням). ге гранулювання або гаряче плавлення. Таблетки Місцеві композиції винаходу включають се- можуть бути непокритими, покритими цукром, редовище, сумісне зі шкірою. їх можна забезпе- наприклад сахарозою, або покритими різними чити зокрема у формі водних, спиртових або во- полімерами чи іншими прийнятними матеріала- дно-спиртових розчинів, гелів, емульсій вода-у- ми, їх можна створювати для забезпечення шви- маслі або масло-у-воді, що мають вигляд крему дкого, затриманого або подовженого вивільнення або гелю, мікроемульсій чи аерозолів, або у фо- активної речовини за допомогою полімерних ма- рмі везикулярних дисперсій, що містять іонні триць або конкретних полімерів, застосовуваних та/або неїіонні ліпіди. Ці фармацевтично дозовані у покритті. форми отримують звичайними способами.

Для отримання желатинових капсул, активну Кінцево, фармацевтичні композиції винаходу речовину змішують з сухими фармацевтичними можуть включати на додаток до сполук загальної наповнювачами (просте змішування, сухе або формули (І), інші активні речовини, які можна вологе гранулювання, або гаряче плавлення), використовувати при лікуванні вищезазначених або рідкими або напівтвердими фармацевтични- розладів та хвороби.

Комп'ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601