ME00213B

ME00213B - Derivati 5-(piridin-3-il)-1-azabiciklo (3.2.1.) oktana, njihova priprema i terapeutska primjena

Info

Publication number: ME00213B
Application number: MEP-2008-244A
Authority: ME
Inventors: Frederic Galli; Odile Leclerc; Alistair Lochead; Alain Nedelec
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 2002-01-07
Filing date: 2003-01-03
Publication date: 2011-02-10
Also published as: US7223750B2; DE60312123T2; ZA200405002B; BR0306707A; KR100977332B1; IL162524A0; KR20040077705A; US20050020568A1; FR2834511B1; US20070185137A1; AR086573A2; MXPA04006630A; TNSN04120A1; FR2834511A1; NZ533793A; HRP20040617A2; MA27165A1; CA2471628A1; UA77229C2; RS59904A

Abstract

Jedinjenja opšte formule (I)u kojoj R predstavlja atom halogena ili fenilnu grupu supstituisanu sa jednom ili višegrupa izabranih od atoma halogena, i- (C 1 -C 6 ) alkila, (C 1 -C 6 ) alkoksi, nitro, amino,trifluorometil, cijano, hidroksi, acetil ili metilendioksi grupe, ili predstavlja piperidinilgrupu, ili tienil grupu, ili indolil grupu, ili pirimidinil grupu po izboru supstituisanu sajednom ili više (C 1 -C 6 ) alkoksi grupa, gdje, jedna od dvije ugljenik-ugljenik vezepredstavljena sa ---- je prosta veza, a druga može biti prosta ili dvostruka.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja predstavljaju ligande za receptore nikotina i koji su korisni za lečenje ili prevenciju poremećaja koji su povezani sa. disfunkcijom receptora nikotina, posebno na nivou centralnog nervnog sistema. Jedinjenja ovog pronalaska pripadaju opštoj formuli (I):

u kojoj R predstavlja atom halogena ili fenilnu grupu supstituisanu sa jednom ili više grupa izabranih od atoma halogena, ili (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi, nitro, amino, (C1-C3)dialkilamino, trifluorometil, trfluorometoksi, cijano, hidroksi, acetil ili metilendioksi grupe, ili piperidinil, ili morfolin-4-il, ili pirolidin-l-il, ili azetidin-l-il, ili azepin-l-il, ili piridinil, ili hinolinil, ili tienil, ili pirazinil, ili furil, ili benzofuril, ili benzotienil, ili indolil, ili pirimidinil, ili izoksazolil, ili fenoksazinil, ili fenoksatiinil, ili dibenzotienil, ili dibenzofutil, ili pirolil, ili naftil grupe, gde svaka od ovih grupa može po izboru biti supstituisana sa jednom ili više grupa izabranu od atoma halogena, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi, trifluorometoksi, trifluorometil, nitro, cijano, hidroksi, amino, (C1-C3)dialkilamino ili (C3-C8)cikloalkilamino grupe.

Jedna od dve ugljenik - ugljenik veze predstavljene sa ----- jedna je prosta, a druga može biti prosta ili dvostruka. Osim toga, atom ugljenika u položaju 5 je asimetričan, i prema tome, jedinjenja se mogu javljati u obliku dva enantiomera ili kao smeša ovih enantiomera.

Jedinjenja pronalaska mogu postojati u obliku baza ili soli izvedenih dodatkom kiselina.

Podgrupa prioritetnih jedinjenja su ona jedinjenja opšte formule (I) u kome R predstavlja ili halogen atom ili fenil grupup supstituisanu sa jednom ili više grupa

izabranih od atoma halogena, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi, nitro, amino, trifluorometil, cijano, hidroksi, acetili ili metilendioksi grupe, ili predstavlja pridinil grupu, ili tienil grupup, ili indolil grupu, ili pirimidinil grupu, po izboru supstituisanu sa jednom ili više (C1-C6)alkoksi grupa.

Jedinjenja opšte formule (I) mogu biti pripremljena procesom koji je ilustrovan sledećom šemom. 3-okso-l, 4-azabiciklo[2. 2. 2]oktan formule (II), je reagovao sa derivatom piridina opšte formule (III), u kome je R kao što je defmisano u ranijem tekstu, a W predstavlja atom halogena.

Takođe je moguće izvesti reakciju kondenzacije između 3-okso-l, 4-azabiciklo[2. 2. 2]oktana i litijumovog derivata jedinjenja opšte formule (III) dobijenog izmenom halogen - metal sa derivatom alkillitijuma.

To daje jedinjenja opšte formule (IV) koja, kad se zagrevaju u kiseloj sredini dovode do jedinjenja opšte formule (I) u kojoj je jedna od dve uglenik - ugljenik veze predstavjena sa ---- je dvostruka veza. Katalitička hidrogenacija dvostruke veze dovodi do jedinjenja opšte formule (I) u kojoj su sve veze azabiciklooktanovog prstena zasićene.

3-okso-l, 4-azabiciklo[2. 2. 2]oktan je komercijalno dostupan.

Jedinjenja opšte formule (III) su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti metodama koje su opisane u literaturi.

Za određena jedinjenj a, supstituenti R nisu prisutni u početnom jedinjenj u opšte formule (III); u zavisnosti od njihove prirode, ovi supstituenti mogu biti uvedeni u krajnje jedinjenje opšte formule (I). Stoga, na primer, jedinjenja opšte formule (I) u kojima R predstavlja aril grupu mogu biti pripremljeni poćev od odgovarajućih jedinjenja u kojima R predstavlja halogen atom, korišćenjem bilo koje od poznatih metoda, kao što je Suzuki kuplovanje u prisustvu bome kiseline i platinskog katalizatora, na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma, ili Stille kuplovanjem sa odgovarajućim reaktantima Primeri koji slede ilustruju pripremu nekih jedinjenja pronalaska.

Elementarna mikroanaliza i IR i NMR sppektri potvrđuju strukturu dobijenih jedinjenja

Brojevi koji su dati u zagradama u naslovu primera odgovaraju onima u prvoj koloni tablice koja sledi.

U nazivu jedinjenja crtica "-" je deo reci, dok podcrta "_" služi uglavnom kao prekid na kraju linije, i treba da bude izbačena u odsustvu prekida, i ne sme da bude zamenjena standardnom crticom ili razmakom.

Primer 1 (jedinjenje br. 1).

Hidrobromid 5-(2-fenilpiridin-5-il)-l-azabiciklo [3. 2. 1, ]okt-3-ena (2: 1)

1. 1. 1. 5-Bromo-2-fenilpiridin

30 g (0. 127 mola) 2, 5-dibromopiridina u suspenziji u 100 ml toluena, 15. 4 g (0. 127 mola) fenilborona kiseline, 4. 4 g (0. 0038 mola) tatrakis(trifenilfosfin)paladijuma. 90 ml 2M vodenig rastvora natrijum karbonata i 4 ml etanola su jedan za drugim stavljeni u balon sa tri grla od 500 ml, i smeša zagrevana na 90°C tokom 22 sata.

Smeša je dekantovana, organska faza isprana sa 100 ml vode i sušena i koncentrovana pod sniženim pritiskomm, i ostatak prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa 30/70 smešom cikloheksana i dihlormetana.

Ovo daje 22. 4 g kristala.

Tačka topljenja 69 - 72°C.

1. 2. 1 3-Hidroksi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-l-azabiciklo [2. 2. 2. ]oktan.

2. 5 g (0. 0107 mola ) 5-bromo-2-fenilpiridina u rastvoru u 40 ml etil etra je stavljeno u balon sa tri grla od 100 ml, i rekaciona smeša ohlađena na -60°C pre nego što je u kapima tokom 10 minuta dodano 5. 6 ml (0. 0139 mola) 2. 5 M rastvora n-butillitijuma u heksanu, i temperatura održavana na -70°C tokom 1 sata.

1. 34 g (0. 0107 mola) 1-azabiciklo [2. 2. 2. ]oktan-3-ona u rastvoru u 20 m tetrahidrofurana je dodano tokom 10 min i smeša mešana tokom 30 min na -70°C a potom na sobnoj temperaturi tokom 4 sata.

Reakciona smeša je hidrolizovana dodatkom 100 ml metanola i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u 100 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i vodena faza ekstrahovana hloroformom. Organska faza je sušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom hloro forma, metanola i amonijaka u odnosu 90/10/1. Ovo daje 0. 8 g kristala.

Tačka toplljenja: 214°C.

1. 1. 2. Hidrobromid 5-(2-fenilpiridin-5-il)-l-azabiciklo [3. 2. 1. ]okt-3-ena (2: 1)

0. 8 g(2. 85 mola) 3-hidroksi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-l-azabiciklo [2. 2. 2. ]oktana i zatim 10 ml metansulfonske kiseline je stavljeno u balon sa tri grla od 25 ml i smeša zagrevana na 180°C tokom 24 sata.

Smeša je sipana na led i alkalizovana dodatkom koncentrovanog vodenog rastvora natrijum hidroksida, vodena faza je ekstrahovana hloroformom, i organska faza sušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom hloroforma, metanola i amonijaka u odnosu 98/2/0. 2.

Ovo daje 0. 25 g proizvoda, od koga je napravljen dihidrobromid dodatkom 5. 7 M rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini.

Ovo daje 0. 22 g dihidrobromida.

Tačka topljenja: 273- -274°C.

Primer 2 (jedinjenje br. 2)

Hidrobromid 5-(2-fenilpiridin-5-il)-l-azabiciklo [3. 2. 1. joktana (2: 1)

0. 14 g (0. 33 mola) dihidrobromida 5-(2-fenilpiridin-5-il)-l-azabiciklo [3. 2. 1. ]okt-3-ena u rastvoru u 20 ml metanola je stavljeno u Parr-ovu bocu od 250 ml, i dodano 0. 14 g paladijuma, koji je 10% adsorbovan na ugljeniku. Reakciona smeša je tada podvrgnuta pritisku od 0. 35 Mpa vodonika, uz mešanje, tokom 5 sati.

Katalizator je regenerisan filtracijom kroz dijatomejsku zemlju i rastvor koncentrisan pod sniženim pritiskom Ovo daje 0. 058 g proizvoda.

Taška topljenja: 272 - 277°C.

Primer 3 (jedinjenje br. 8)

Etandioat 5-(2-(3-metilfenil)piridin-5-il)-1 -azabiciklo [3. 2. 1. Joktana (1: 1)

3. 1. 3-Hidroksi -3-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo [2. 2. 2. ]oktan.

27. 6 g (0. 116) mola) 2, 5-dibrompiridina u 1 000 ml etil etra je stavljeno u balon sa tri grla od 2 000 ml, reakciona smeša je ohlađena na -67°C i dodano u kapima tokom 10 min 56 ml (0. 140 mola) 2. 5 M rastvora butillitijuma u heksanu. Smeša je mešana na -67°C tokom 45 min pre nego što je dodano u 45 min 14. 5 g (0. 116 mola) 1-azabiciklo [2. 2. 2. ]oktan-3-ona u rastvoru u 150 ml etil etra, i smeša mešana na -67°C tokom 3 sata.

Dodano je300 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, praćeno dodatkom 200 ml koncentrovanog vodenog rastvora natrijum hidroksida, vodena faza je ekstrahovana hloroformom, i organska faza sušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, i eluirana smešom hloroforma, metanola i amonijaka, prvo u odnosu 95/5/0. 5 a zatim u odnosu 80/15/1. 5

Ovo daje 19. 7 g proizvoda u obliku amorfne čvrste faze

3. 2 5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo [3. 2. 1. ]okt-3-en

9. 4 g (0. 33 mola) hidroksi -3-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo [2. 2. 2. ]oktana i 35 ml koncentrovane sumporne kiselineje stavljeno u balon sa tri grla od 100 ml i smeša zagrevana na 195°C tokom 1 h 45.

Smeša je ohlađena i sipana na 400 ml ledeno hladnog rastvora natrijum hidroksida, vodena faza je ekstrahovana hloroformom, i organska faza sušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, i eluirana smešom hloroforma, metanola i amonijaka, u odnosu 90/10/1.

Ovo daje 3. 9 g proizvoda u obliku bledo žute čvrste materije

Tačka topljenja: 73 - 75°c

3. 3 Etandioat 5-(2-(3-metilfenil)piridin-5-il)-l-azabiciklo [3. 2. 1. ]okt-3-ena (1: 1).

0. 2 g (0. 75 mmola) 5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo [3. 2. 1, ]okt-3-ena, 3 ml

toluena, 0. 7 ml 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata, 0. 147 g (1. 05 mmola) 3-metilbenzenboronske kiseline, 0. 042 g (0. 04 mmola) tetrakis(trifenilfosfino)paladijuma i 0. 7 ml etanola je stavljeno jedno za drugim u epruvetu od 10 ml i smeša zagrejana na 100°C tokom 15 sati.

Vodena faza je izdvojena dekantovanjem i sirovi proizvod ekstrahovan na koloni od Dovex® smole ispiranjem sukcesivno metanolom pa posle hloroformom pre eluiranja sa rastvorom amonijaka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, i eluiran smešom hloroforma, metanola i amonijaka, u odnosu 90/10/1. Ovo daje 0. 167 g proizvoda u obliku ulja, kojji je rastvoren u 2 ml izopropil alkohola da bi se stvotio etandionat dodatkom 0. 051 g (0. 057 mmloa) etandionske kiseline u rastvoru u izopropil alkoholu. Ovo daje 0. 188 g kristalizovanog proizvoda.

T. t: 173 - 174 °C.

Primer 4 (jedinjenje br. 26)

Hidrobromid 5-(2-(3-fluorofenil)piridin-5-il)-l-azabiciklo [3. 2. 1. ]oktana (2: 1).

0. 18 g (0. 51 mmola) etandioata 5-(2-(3-fluorofenil)piridin-5-il)-l-azabiciklo [3. 2. 1, ]okt-3-ena u rastvoru u 20 ml metanola je stavljeno u Parr-ovu bocu od 250 ml, i dodano je 0. 36 g paladijuma, 10% adsorbovanog na ugljeniku, i reakciona smeša podvrgnuta pritisku od 0. 42 Mpa vodonika, uz mešanje, na 45°C, tokom 6 sati. Katalizator je regerisan filtracijom kroz dijatomejsku zemlju i filtrat koncentrisan pod sniženim pritiskom, ostatak je stavljen u 10 ml N vodenog rastvora natrijum hidroksida, vodena faza ekstrahovana hloroformom, i sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, i eluiran smešom hloroforma, metanola i amonijaka, u odnosu 80/20/2. Ovo daje 0. 085 g proizvoda, od koga je napravljen dibromid dodatkom 0. 107 ml 33% rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini. Ovo daje 0. 097 g kristala.

Tačka topljenja: 98 - 100°C.

Tablica koja sledi ilustruje hemijske strukture i fizičke osobune nekih jedinjenja pronalaska. U koloni "R", "+" označava desno rotirajući enantiomer i levorotirajući enatiomer; jedinjenja koja nisu označena u ovoj kobni su racemati. U koloni odgovarajući broj odgovara položaju dvostruke veze u slučaju 1-azabiciklooktena, a iznačava zasićeni heterocikl. U koloni "so" označava jedinjenje u obliku baze, "HBr" označava hidrobromid i "ox. " označava oksalat. Označeni su i odgovarajući molarni odnosi kiselina: baza. U koloni "M(°C)M, "(d)" označava tački topljenja sa raspadanjem.

Jedinjenja ovog pronalaska su ispitivana u vezi sa njihovim afinitetom prema receptorima nikotina koji sadrže 014P2 podjedinicu, koristeći metodu koju se opisali Anderson i Americ u Eur. J. Pharmacol. (1944), 253. 261 i Hali i dr. u Brain Re. s.

(1993), 600, 127. Mužjacima Sprague Dawley pacova koji su težili između 150 i 200 g je otsečena glava i sav mozak brzo izvađen, homogenisan u 15 zapremina 0. 32 M rastvora saharoze na 4°C i tada cetrifugiran na 1 000 g tokom 10 min. Kuglica je izvađena i supernatant centrifugiran na 20 000 g tokom 20 min na 4°c. Kuglica je regenerisana i homogenisana pomoću PolytronTM mlina u 15 zapremina dvaput destilisane vode na 4°C, onda centrifugiran na 8 000 g tokom 20 min. Kuglica je izvađena i supernatant i koagulisana krvna plazma su centrifugirani na 40 000 g tokom 20 min, i kuglica je regenerisana i supsendovana u 15 ml dvaput destilisane vode i centri fugi rana opet na 40 000 g pre skladištenja na -80°C. Na dan eksperimenta, tkivo je polako odmrznuto i suspendovano u 3 zapremine pufera. 150 μl ove suspenzije membrane je inkubirano na 4°C tokom 120 min u prisustvu 100 μl 1 nM [ H]-citizina u finalnu zapreminu od 500 μl pufera, u prisustvu ili odustvu test jedinjenja. Reakcija je zaustavljena filtriranjem kroz Whatman GF/BTM filtre koji su prethodno tretirani polietileniminom, filtri su isprani dvaput, oba puta sa 5 ml pufera na 4°C, i radioktivnost koja se zadržala na filtru merena tečnom scintigrafijom. Određeno je nespecifično vezivanje u prisustvu 10 μM (-) nikotina; nespecifično vezivanje predstavlja od 75 do 85% od totalnog vezivanja regenerisanog na filtru. Za svaku koncentraciju ispitivanog jedinjenja, određenje procenat inhibicije specifičnog vezivanja [3H]-citizina; i tada je izračunata vrednost IC50, koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% specifičnog vezivanja.

Vredonosti IC50 za jedinjenja pronalaska sa najvećim afinitetom se kreću od 0. 01 d0 10 μM.

Jedinjenja pronalaska su takođe ispitivana u vezi sa njihovim afinitetom prema nikotinskim receptorima koji sadrže 017 podjedinicu, koristeći metode koje su opisali Mark i Collins u J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982), 22, 564 i Marks i dr. u Mol. Pharmacol. (1986), 30, 427.

Mužjacima OFA pacova koji su težili između 150 i 200 g je odsečena glava i sav mozak brzo izvađen, homogenisan u 15 zapremina 0. 32 M rastvora saharoze na 4°C i tada cetrifugiran na 1 000 g tokom 10 min. Kuglica je izvađena i supematant centrifugiran na 20 000 g tokom 20 min na 4°C. Kuglica je regenerisana i homogenisana pomoću PolytronTM mlina u 15 zapremina dvaput destilisane vode na 4°C, onda centrifugiran na 8 000 g tokom 20 min. Kuglica je izvađena i supematant i koagulisana krvna plazma su centrifugirani na 40 000 g tokom 20 min, i kuglica je regenerisana i supsendovana u 15 ml dvaput destilisane vode i centrifugirana opet na 40 000 g pre skladištenja na -80°C. Na dan eksperimenta, tkivo je polako odmrznuto i suspendovano u 5 zapremina pufera. 150 μl ove suspenzije membrane je preinkubirano na 37°C tokom 30 min u mraku u prisustvu prisustvu ili osustvu test jedi nj enj a. Membrane su tada inkubirane tokom 60 min na 37°C u mraku u prisustvu 50 μl 1 nM [3F]α-bingarotoksina u finalnu zapreminu od 250 μl 20 mM HEPES pufera, 0. 05% polietilenimina. Reakcija je zaustavljena filtriranjem kroz Whatman GF/BIM filtre prethodno tretiranim tokom 3 sata sa 0. 05% polietileniminom. Filtri su isprani dvaput, oba puta sa 5 ml pufera na 4°C, i radioktivnost koja se zadržala na filtru merena tečnom scintigrafijom. Određeno je nespecifično vezivanje u prisustvu 1 μM a-bungarotoksina; nespecifično vezivanje predstavlja približno 60% od totalnog vezivanja regenerisanog na filtru. Za svaku koncentraciju ispitivanog jedinjenja, određenje procenat inhibicije specifičnog vezivanja [3FI]a-bungarotoksina; i tada je izračunata vrednost IC50, koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% specifičnog vezivanja.

Vrednosti IC50 za jedinjenja pronalaska sa najvećim afinitetom se kreću od 0. 005 d0 20 μM.

Prikazani rezultati pokazuju da su jedinjenja pronalaska ligandi za receptore nikotina. Neka od njih su selektivna za receptore koji sadrže 017 podjedinicu a druga su mešane vrste za receptore tipa α4β2 i α7.

Rezultati testa sugerišu uporebu jadinjenja za lečenje ili prevenciju poremećaja povazanih sa disfunkcijo receptora nikotina, naročito na nivou centralnog nervnog sistema.

Ovi poremećaji obuhvataju štetne kognitivne promene, posebno štetne promene memorije, i takođe štetne promene koncentracije, povezane sa Alcheimerovom bolešću, sa patološkim starenjem (pogoršanje pamćenja povezano sa starošću, AAMI), sa Parkinsonovim sindromom, sa trisomi 21 (Down-ov sindrom), sa Korsakofovim alkoholičarskim sindromom, ili sa vaskularnom demencijom (multi - infrakt demencija MDI).

Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti korisna u lečenju poremećaja motorike koji se javljaju kod Parkinsonove bolesti ili drugih neuroloških oboljenja kao što je Hantigtonova horeja, Turetov sindrom, tardivna diskinezija ili hiperkinezija.

Jedinjenja pronalaska mogu takođe da čine terapeutsko ili simptomatično lečenje akutnih degenerativnih patologija, kao što su udari ili cerebralne hipoksične epizode, i ili hronične neuorodegenerativne patologije, kao što je Alchajmerova bolest ili Parkinsonova bolest. Ona mogu biti korišćena i u slučajevima psihijatrijske patologije: šizofrenije, depresije, anksioznosti, napada panike, ili kompulsivnog ili opsesivnog ponašanja.

Ona mogu sprečiti simptome koji se javljaju usled odvikavanja od pušenja ili alkohola, ili različitih supstanci koje izazivaju zavisnost, kao što je kokain, LSD, marihuana, benzodiazepini.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže efektivnu dozu najmanje jednog od jedinjenja pronalaska, u obliku baze ili soli ili farmaceutski prihvatljivog solvata, ili u smeši, gde su zajedno sa pogodnim ekscipijentima.

Izbor pomenutih ekscipijenata zavisi od željenog načina administracije i farmaceutskog formata.

Farmaceutski preparati ovog pronalaska mogu biti namenjeni za oralnu, sublingvalnu, supkutanu, intamuskularnu, itravenoznu, topikalnu, intratekalnu, intranazalnu, transdermičnu, rektalnu, ili intraokulamu administraciju.

Primeri mogućih jediničnih oblika administracije su tablete, želatinske kapsule, granule, prahovi, rastvori ili suspenzije koje mogu biti uzeti oralno ili dati inekcijom, transdermalni flasteri ili supozitorije. Melemi, losioni ili kapi mogu biti predviđeni za topikalnu administraciju.

Pomenuti jedinični oblici su u dozama koje dozvoljaveju dnevnu administraciju od 0. 01 do 20 mg aktivnog oblika po kg težine tela, u zavisnosti od farmaceutskog doznog oblika.

Da bi se pripremile tablete, sledeći materijali su dodati aktivnom sastojku mikroniziranom ili nemikroniziranom: farmaceutski nosač, koji može biti sastavljen od razblaživača, kao što su laktoza, škrob, ili mikrokristalna celuloza, ili pomoćni dodaci preparata, kao što su veziva (polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza, i si. ) glidanti, kao što je silicijum dioksid, lubrikanti (sredstva za klizenje), kao što je magnezijum stearat, stearinska kiselina, glicerol tribehenat, natrijum stearilfumarat. Mogu takođe biti dodani i ovlaživači ili površinski aktivne materije, kao sto je natrijum lauril sulfat.

Moguće praparacione tehnike su direktno tabletiranje, suva granulacija, mokra granulacija ili rastapanje.

Tablete mogu biti neobložene, obložene šećerom, naprimer saharozom, ili obložene raznim polimerima ili drugim pogodnim materijalima, One mogu biti označane da dozvoljavaju brzo, odloženo ili produženo dejstvo aktivnog sastojka na osnovu polimeme matrice ili specifičnih polimera upotrebljenih u oblozi.

Da bi se dobile želatinske kapsule, aktivni sastojak je mešan sa suvim farmaceutskim nosačem (prosto mešanje, suva ili mokra granulacija, ili rastapanje rastapanje), ili tečnim ili polučvrstim farmaceutskim nosačem.. Želatinske kapsule mogu biti tvrde ili meke i mogu imati oblogu kao tanak film, tako da mogu da imaju brzu, produženu ili odloženu aktivnost ( na primer, za enterični oblik)

Preparat u obliku sirupa ili eliksira za administraciju u obliku kapi mogu da sadrže aktivni sastojak zajedno sa zaslađivačem, prvenstveno beskaloričnim zaslađivačem, metilparabenom ili propilparabenom, kao antiseptikom, pojačivačem ukusa i bojom.

Granule i prahovi kojie se mogu dispergovati u vodi mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa agensim za disperziju ili ovlaživačima, ili agensima za disperziju kao stoje polivinilpirolidon, a takođe sa zaslađivačima i sredstvima za poboljšanje ukusa.

Za rektalnu administraciju koriste se supozitorije pripremljene sa vezivima koji se tope na rektalnoj temperaturi, na prime kakaovo ulje ili polietilen glikoli.

Za parenteralnu administraciju, koriste se vodene suspenzije, izotonični slani rastvori ili sterilni rastvori za injekcije koji sadrže farmakološki kompatibilne disperzione agense i/ili ivlaživače, na primer propilen glikol ili butilen glikol.

Aktivni sastojak može takođe biti formulisan u obliku mikrokapsula, po izboru sa jednim ili više nosača ili aditiva ili sa polimemo matricom ili sa ciklodekstrinom (transdermalni flasteri ili oblici sa produženim dejstvom).

Preparati pronalaska za topikalnu upotrebu sadrže medijum koji je kompatibilan sa kožom. Oni mogu biti obezbeđeni naročito u obliku vodenih,

alkoholnih ili vodeno/alkoholnih rastvora, ili gelova, u obliku vode u ulju ili ulja u vodi emulzija koji se javljaju kao krem ili gel, ili mikroemulzija ili aerosola, ili u obliku vezikulamih disperzija koje sadrže jonske i/ili nejonske lipide. Ovifarmacetski dozni oblici su pripremljeni metodama koje su konvencionalne u odgovarajućim oblastima.

Na kraju, farmacutski preparati pronalaska mogu da sadrže, pored jedinjenja opšte formule (I), druge aktivne oblike koji mogu da budu korišćeni u lečenju poremećaja i oboljenja koja su ranije pomenuta

Claims

1. Jedinjenje u obliku čistih enantiomera ili u obliku smeše enantiomera, naznačeno time, što je opšte formule (I) gde R predstavlja atom halogena ili (C1-C6)cikloalikil grupu ili fenil grupu supstituisanu sa jednom ili više grupa izabranih od atoma halogena, ili (C1-C6) alkila, (C1-C6)alkoksi , nitro, amino, (C1-C3) dialkilamino, trifluorometil, trfluorometoksi, cijano, hidroksi, acetil ili metilendioksi grupe, ili piperidinil, ili morfolin-4-il, ili pirolidin-l-il, ili azetidin-1-il, ili azepin-l-il, ili piridinil, ili hinolinil, ili tienil, ili pirazinil, ili furil , ili benzofuril, ili benzotienil, ili indolil, ili pirimidinil, ili izoksazolil, ili fenoksazinil, ili fenoksatiinil , ili dibenzotienil, ili dibenzofuril, ili pirolil, ili naftil grupe, gde svaka od ovih grupa može po izboru biti supstituisana sa jednom ili više grupa izabranu od atoma halogena, (C1-C6) alkila, (C1-C6) alkoksi, trifluorometoksi, trifluorometil, nitro, cijano, hidroksi, amino, (C1-C3)dialkilamino ili (C3-C8)cikloalkilarnino grupe, i gde, jedna od dve ugljenik ugljenik veze predstavljena sa ---- , je prosta veza, a druga može biti prosta ili dvostruka, u obliku baze ili soli koja je izvedena od nje dodatkom kiseline.

2. Jedinjenje prema zahtevu l , naznačeno time, što R predstavlja ili atom halogena ili fenil grupu supstituisanu sa jednom ili više grupa izabranih od atoma halogena i (C1-C6) alkila, (C1-C6)alkoksi, nitro, amino, trifluorometil, cijano, hidroksi , acetil ili metilendioksi grupe, ili predstavlja piridinil grupu ili tienil grupu ili indolil grupu ili pirimidinil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više (C1-C6)alkoksi grupa.

3. Lek, naznačen time, što se sastoji od jedinjenja prema zahtevu 1.

4. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema zahtevu l, zajedno sa ekscipijentom.