DE60312123T2

DE60312123T2 - (5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo(3.2.1) octan derivate, deren herstellung und deren verwendung in therapeutika"

Info

Publication number: DE60312123T2
Application number: DE60312123T
Authority: DE
Inventors: Frederic Galli; Odile Leclerc; Alistair Lochead; Alain Nedelec
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2002-01-07
Filing date: 2003-01-03
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2023-01-04
Also published as: ECSP045176A; CN1612876A; DE60312123D1; JP4402957B2; PL216665B1; MA27165A1; DK1465893T3; PL370065A1; US20050020568A1; ES2281631T3; US7585974B2; IL162524A0; KR20040077705A; KR100977332B1; CA2471628A1; CN1911928A; CN1276921C; HK1066547A1; IS7322A; FR2834511A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Liganden für nikotinische Rezeptoren sind und zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Störungen, die mit einer Dysfunktion von nikotinischen Rezeptoren, insbesondere auf dem Niveau des Zentralnervensystems, verbunden sind, geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
worin R für ein Halogenatom, eine (C₃-C₆)-Cycloalkylgruppe, eine durch eine oder mehrere unter einem Halogenatom oder einer (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₆)-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, (C₁-C₃)-Dialkylamino-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Hydroxy-, Acetyl- oder Methylendioxygruppe ausgewählte Gruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Piperidyl-, Morpholin-4-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Azetidin-1-yl-, Azepin-1-yl, Pyridinyl-, Chinolinyl-, Thienyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Indolyl-, Pyrimidinyl-, Isoxazolyl-, Phenoxazinyl-, Phenoxathiinyl-, Dibenzothienyl-, Dibenzofuryl-, Pyrrolyl- oder Naphthylgruppe, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Halogenatomen oder (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₆)-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, (C₁-C₃)-Dialkylamino- oder (C₃-C₈)-Cycloalkylamino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann, steht; unter Ausschluß der folgenden Verbindungen:

– 5-(2-Brompyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-an
– 5-(2-Chlorpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-an
– 5-(2-Fluorpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-an.

Die oben ausgeschlossenen Verbindungen werden in der WO 95/03306 als arthropozide Verbindungen beschrieben.
Von den beiden durch
dargestellten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen ist eine einfach, und die andere kann einfach oder doppelt sein. Des weiteren ist das Kohlenstoffatom in Position 5 asymmetrisch, so daß die Verbindungen in Form von zwei Enantiomeren oder Enantiomerengemischen vorliegen können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Basen- oder Säureadditionssalzform vorliegen.
Eine Untergruppe von bevorzugten Verbindungen bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für ein Halogenatom, eine durch eine oder mehrere unter Halogenatomen und (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₆)-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Acetyl- oder Methylendioxygruppen ausgewählte Gruppen substituierte Phenylgruppe, eine Pyridinylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Indolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere (C₁-C₆)-Alkoxygruppen substituierte Pyrimidinylgruppe steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einem durch das folgende Schema illustrierten Verfahren hergestellt werden. Man kann 3-Oxo-1,4-azabicyclo[2.2.2]octan der Formel (II) mit einem Pyridinderivat der allgemeinen Formel (III), worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und W für ein Halogenatom steht, umsetzen.
Man kann auch eine Kondensationsreaktion zwischen 3-Oxo-1-azabicyclo[2.2.2]octan und dem durch Halogen-Metall-Austausch mit einem Alkyllithiumderivat erhaltenen lithiierten Derivat von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durchführen.
Dabei erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die bei Wärmebehandlung in saurem Medium zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen, worin eine der beiden durch
dargestellten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen doppelt ist. Die katalytische Hydrierung der Doppelbindung führt zu den Verbindungen der Formel (I), in denen alle Bindungen des Azabicyclooctanrings gesättigt sind.
3-Oxo-1-azabicyclo[2.2.2]octan ist im Handel erhältlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind im Handel erhältlich oder nach in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich.
Schema
Bei bestimmten Verbindungen liegen die Substituenten R in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (III) nicht vor; je nach ihrer Beschaffenheit können diese Substituenten in die Endverbindung der allgemeinen Formel (I) eingeführt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für eine Arylgruppe steht, aus entsprechenden Verbindungen, in deren Formel R für ein Halogenatom steht, nach beliebigen bekannten Methoden, wie Suzuki-Kupplung in Gegenwart einer Boronsäure und eines Palladiumkatalysators, beispielsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium, oder Stille-Kupplung mit den entsprechenden Recktanten, herstellen.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Verbindungen. Die in den Überschriften der Beispiele in Klammern angegebenen Zahlen entsprechen denen in der ersten Spalte der nachfolgenden Tabelle. In den Namen der Verbindungen ist der Trennstrich "-" Teil der Bezeichnung, und der Trennstrich "_" dient lediglich zur Unterbrechung am Zeilenende; er ist in Abwesenheit einer Unterbrechung wegzulassen und weder durch einen normalen Trennstrich noch durch ein Leerzeichen zu ersetzen.
Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1).
[5-(2-Phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en]-hydrobromid (1:2).
1.1. 5-Brom-2-phenylpyridin
In einen 500-ml-Dreihalskolben werden nacheinander 30 g (0,127 mol) 2,5-Dibrompyridin in Suspension in 100 ml Toluol, 15,4 g (0,127 mol) Phenylboronsäure, 4,4 g (0,0038 mol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 90 ml 2 M wäßrige Natriumcarbonatlösung und 4 ml Ethanol eingetragen, wonach die Mischung 22 h auf 90°C erhitzt wird.
Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Dichlormethan im Verhältnis 30/70 als Elutionsmittel gereinigt wird.
Man erhält 22,4 g Kristalle.
Schmelzpunkt: 69–72°C.
1.2. 3-Hydroxy-3-(2-phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan
In einen 100-ml-Dreihalskolben werden 2,5 g (0,0107 mol) 5-Brom-2-phenylpyridin in Lösung in 40 ml Ethylether eingetragen, wonach die Reaktionsmischung auf –60°C abgekühlt, über einen Zeitraum von 10 min tropfenweise mit 5,6 ml (0,0139 mol) 2,5 M Lösung von N-Butyllithium in Hexan versetzt und 1 h bei –70°C gehalten wird.
Nach Zugabe von 1,34 g (0,0107 mol) zu 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-on in Lösung in 20 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 10 min wird die Mischung 30 min bei –70°C und dann 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von 100 ml Methanol hydrolysiert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird in 100 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung aufgenommen, wonach die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert wird. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 90/10/1 als Elutionsmittel gereinigt wird.
Man erhält 0,8 g Kristalle.
Schmelzpunkt: 214°C.
1.3. 5-(2-Phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2)
In einen 25-ml-Dreihalskolben werden 0,8 g (2,85 mmol) 3-Hydroxy-3-(2-phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan und dann 10 ml Methansulfonsäure eingetragen, wonach die Mischung 24 h auf 180°C erhitzt wird.
Dann wird die Mischung auf Eis gegossen und durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, wonach die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert und die organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 98/2/0,2 als Elutionsmittel gereinigt.
Man erhält 0,25 g Produkt, aus dem durch Zugabe 5,7 M Bromwasserstofflösung in Essigsäure das Dihydrobromid hergestellt wird.
Man erhält 0,22 g Dihydrobromid.
Schmelzpunkt: 273–274°C.
Beispiel 2 (Verbindung Nr. 2)
5-(2-Phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2)
In eine 250 ml-Parr-Flasche werden 0,14 g (0,33 mmol) 5-(2-Phenylpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-dihydrobromid in Lösung in 20 ml Methanol eingetragen und mit 0,14 g 10% Palladium auf Kohle versetzt. Die Reaktionsmischung wird dann unter Rühren 5 h unter einen Druck von 0,35 Mpa Wasserstoff gesetzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Diatomeenerde wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aufkonzentriert.
Man erhält 0,058 g Produkt.
Schmelzpunkt: 272–277°C.
Beispiel 3 (Verbindung Nr. 8)
5-[2-(3-Methylphenyl)pyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1).
3.1. 3-Hydroxy-3-(2-brompyridin-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan
In einen 2000-ml-Dreihalskolben werden 27,6 g (0,116 mol) 2,5-Dibrompyridin in 1000 ml Ethylether eingetragen, wonach die Reaktionsmischung auf –67°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 10 min tropfenweise mit 56 ml (0,140 mol) 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt wird. Nach 45 min Rühren bei –67°C werden über einen Zeitraum von 45 min 14,5 g (0,116 mol) 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-on in Lösung in 150 ml Ethylether zugegeben, wonach 3 h bei –67°C gerührt wird.
Nach Zugabe von 300 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gefolgt von 200 ml konzentrierter Natronlauge wird die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert, wonach die organischen Phasen getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert werden. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 95/5/0,5 und dann 80/15/1,5 als Elutionsmittel gereinigt.
Man erhält 19,7 g Produkt in Form eines amorphen Feststoffs.
3.2. 5-(2-Brompyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en
In einen 100-ml-Dreihalskolben werden 9,4 g (0,033 mol) 3-Hydroxy-3-(2-brompyridin-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 35 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben, wonach die Mischung 1h45 auf 190°C erhitzt wird.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung in 400 ml eisgekühlte wäßrige Natronlauge gegossen, wonach die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert wird und die organischen Phasen getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft werden. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 90/10/1 als Elutionsmittel gereinigt.
Man erhält 3,9 g Produkt in Form eines blaßgelben Feststoffs.
Schmelzpunkt: 73–75°C.
3.3. 5-[2-(3-Methylphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1).
In ein 10-ml-Rohr werden nacheinander 0,2 g (0,75 mmol) 5-(2-Brompyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en, 3 ml Toluol, 0,7 ml 2 M wäßrige Natriumcarbonatlösung, 0,147 g (1,05 mmol) 3-Methylbenzolboronsäure, 0,042 g (0,04 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 0,7 ml Ethanol eingetragen, wonach die Mischung 15 Stunden auf 100°C erhitzt wird.
Nach Entfernung der wäßrigen Phase durch Phasentrennung wird das Rohprodukt an einer Dowex^®-Harzsäule durch sukzessives Waschen mit Methanol und dann mit Chloroform extrahiert und danach mit Ammoniaklösung eluiert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 90/10/1 als Elutionsmittel gereinigt. So erhält man 0,167 g Produkt in Form eines Öls, das in 2 ml Isopropylalkohol gelöst und durch Zugabe von 0,051 g (0,057 mmol) Ethandisäure in Lösung in Isopropylalkohol in ein Ethandisäuresalz überführt wird.
Man erhält 0,188 g kristallisiertes Produkt.
Fp.: 173–174°C.
Beispiel 4 (Verbindung Nr. 26)
5-[2-(3-Fluorphenyl)pyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2)
In eine 250 ml-Parr-Flasche werden 0,18 g (0,51 mmol) 5-[2-(3-Fluorphenyl)pyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz in Lösung in 20 ml Methanol eingetragen, wonach 0,36 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben werden und die Reaktionsmischung unter Rühren bei 45°C 6 h unter einen Druck von 0,42 Mpa Wasserstoff gesetzt wird. Nach Rückgewinnung des Katalysators durch Filtration über Diatomeenerde^® wird das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der Rückstand in 10 ml 1 N Natronlauge aufgenommen und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert wird, wonach das Rohprodukt mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 80/20/2 als Elutionsmittel gereinigt wird. Man erhält 0,085 g Produkt, aus dem durch Zugabe von 0,107 ml 33%iger Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure das Dihydrobromid hergestellt wird. Man erhält 0,097 g Kristalle.
Schmelzpunkt: 98–100°C.
Die folgende Tabelle illustriert die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. In der Spalte "R" bezeichnet "(+)" das rechtsdrehende Enantiomer und "(–)" das linksdrehende Enantiomer; bei den Verbindungen ohne Vermerk in dieser Spalte handelt es sich um Racemate. In der Spalte "=" entspricht die angegebene Zahl der Position der Doppelbindung im Fall eines 1-Azabiclooctens, und "–" bezeichnet einen gesättigten Heterocyclus. In der Spalte "Salz" bezeichnet "–" eine Verbindung in Form einer Base, "HBr" ein Hydrobromid und "ox." ein Oxalat. Die entsprechenden Säure:Base-Molverhältnisse sind angegeben. In der Spalte "F(°C)" bezeichnet "(d)" einen Schmelzpunkt mit Zersetzung.
Tabelle
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach den Verfahren gemäß Anderson und Arneric, Eur. J. Pharmacol. (1994), 253, 261, und Hall et al., Brain Res. (1993), 600, 127, auf ihre Affinität in bezug auf nikotinische Rezeptoren mit der α₄β₂-Untereinheit hin untersucht. Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150–200 g werden dekapitiert, wonach das ganze Gehirn schnell entnommen, in 15 Volumina 0,32 M Saccharoselösung bei 4°C homogenisiert und dann 10 min bei 1000 g zentrifugiert wird. Nach Entfernung des Pellets wird der Überstand 20 min bei 4°C und 20 000 g zentrifugiert. Das gewonnene Pellet wird mit Hilfe einer Polytron^TM-Mühle in 15 Volumina zweifach destilliertem Wasser bei 4°C homogenisiert, wonach 20 min bei 8000 g zentrifugiert wird. Nach Entfernung des Pellets werden der Überstand und die Grenzschicht (Buffy Coat) 20 min bei 40 000 g zentrifugiert, wonach das gewonnene Pellet in 15 ml zweifach destilliertem Wasser suspendiert und erneut bei 40 000 g zentrifugiert und dann bei –80°C aufbewahrt wird. Am Versuchstag wird das Gewebe langsam aufgetaut und in 3 Volumina Puffer suspendiert. 150 μl dieser Membransuspension werden bei 4°C 120 min in Gegenwart von 100 μl 1 nM [³H]-Cytisin in einem Endvolumen von 500 μl Puffer in Gegenwart oder Abwesenheit von zu prüfender Verbindung inkubiert. Die Reaktion wird durch Filtration über mit Polyethylenimin vorbehandelte Whatman-GF/B^TM-Filter gestoppt, wonach die Filter mit zweimal 5 ml Puffer bei 4°C gewaschen werden und die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigkeitsszintigraphie gemessen wird. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM (–)-Nikotin bestimmt; die unspezifische. Bindung macht 75 bis 85% der gesamten auf dem Filter gewonnenen Bindung aus. Für jede Konzentration der untersuchten Verbindung wird die prozentuale Inhibierung der spezifischen Bindung von [³H]-Cytisin bestimmt und dann der IC₅₀-Wert, d.h. die Konzentration der Verbindung, die 50% der spezifischen Bindung inhibiert, berechnet.
Die IC₅₀-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der höchsten Affinität liegen zwischen 0,01 und 10 μM.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch nach den Methoden gemäß Mark und Collins, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982) 22, 564, und Marks et al., Mol. Pharmacol. (1986) 30, 427 bezüglich ihrer Affinität in bezug auf nikotinische Rezeptoren mit der α₇-Untereinheit untersucht.
Männliche OFA-Ratten mit einem Gewicht von 150–200 g werden dekapitiert, wonach das ganze Gehirn schnell entnommen, mit Hilfe einer Polytron^TM-Mühle in 15 Volumina 0,32 M Saccharoselösung bei 4°C homogenisiert und dann 10 min bei 1000 g zentrifugiert wird. Nach Entfernung des Pellets wird der Überstand 20 min bei 4°C und 8000 g zentrifugiert. Das gewonnene Pellet wird mit Hilfe einer Polytron^TM-Mühle in 15 Volumina zweifach destilliertem Wasser bei 4°C homogenisiert, wonach 20 min bei 8000 g zentrifugiert wird. Nach Entfernung des Pellets werden der Überstand und die Grenzschicht (Buffy Coat) 20 min bei 40 000 g zentrifugiert, wonach das gewonnene Pellet in 15 ml zweifach destilliertem Wasser suspendiert und erneut bei 40 000 g zentrifugiert und dann bei –80°C aufbewahrt wird.
Am Versuchstag wird das Gewebe langsam aufgetaut und in 5 Volumina Puffer suspendiert. 150 μl dieser Membransuspension werden im Dunkeln 30 min bei 37°C in Anwesenheit oder Abwesenheit der zu prüfenden Verbindung vorinkubiert. Dann werden die Membranen im Dunkeln 60 min bei 37°C in Gegenwart von 50 μl 1 nM [³H]α-Bungarotoxin in einem Endvolumen von 250 μl 20 mM HEPES-Puffer, 0,05% Polyethylenimin, inkubiert. Die Reaktion wird durch Filtration über 3 h mit 0,05%igem Polyethylenimin vorbehandelte Whatman-GF/C^TM-Filter gestoppt. Die Filter werden mit zweimal 5 ml Puffer bei 4°C gewaschen, wonach die auf jedem Filter zurückgehaltene Radioaktivität mittels Flüssigkeitsszintigraphie gemessen wird. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 1 μM α-Bungarotoxin bestimmt; die unspezifische Bindung macht ungefähr 60% der gesamten auf dem Filter gewonnenen Bindung aus. Für jede Konzentration der untersuchten Verbindung wird die prozentuale Inhibierung der spezifischen Bindung von [³H]α-Bungarotoxin bestimmt und dann der IC₅₀-Wert, d.h. die Konzentration der Verbindung, die 50% der spezifischen Bindung inhibiert, berechnet.
Die IC₅₀-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der höchsten Affinität liegen zwischen 0,005 und 20 μM.
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Liganden für nikotinische Rezeptoren sind. Einige sind für Rezeptoren mit α₇-Untereinheiten selektiv, und andere wirken sowohl auf Rezeptoren vom α₄β₂-Typ als auch auf Rezeptoren vom α₇-Typ.
Die Ergebnisse der Versuche legen die Verwendung der Verbindungen bei der Behandlung oder Prävention von Störungen in Verbindung mit einer Dysfunktion der nikotinischen Rezeptoren, insbesondere auf dem Niveau des Zentralnervensystems, nahe.
Diese Störungen umfassen kognitive Störungen, im Einzelnen mnestische Störungen, aber auch Aufmerksamkeitsstörungen in Verbindung mit Alzheimer-Krankheit, pathologischer Alterung (AAMI, Age Associated Memory Impairment), Parkinson-Syndrom, Trisomie 21 (Down-Syndrom), Korsakoff-Alkoholsyndrom oder vaskulären Demenzen (Multiinfarkt Demenz, MDI).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten auch bei der Behandlung von motorischen Störungen, die bei Parkinson-Krankheit beobachtet werden, oder anderen neurologischen Erkrankungen, wie Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, Tardie der Dyskinesie und Hyperkinesie, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch eine heilende oder symptomatische Behandlung von akuten neurodegenerativen Pathologien, wie Schlaganfällen und zerebralen hypoxischen Episoden, sowie chronische neurodegenerative Pathologien, wie Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit, bilden. Sie können im Fall von psychiatrischen Pathologien verwendet werden: Schizophrenie, Depression, Angst, Panikattacken, kompulsives und obsessives Verhalten.
Sie können durch Entzug von Tabak, oder verschieden abhängigmachenden Substanzen, wie Kokain, LSD, Cannabis und Benzodiazepinen, verursachte Symptome verhindern.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung in Basen- oder Salzform oder pharmazeutisch unbedenklicher Solvatform, gegebenenfalls in Abmischung mit geeigneten Hilfsstoffen, enthält.
Die Hilfsstoffe werden gemäß der pharmazeutischen Form und dem gewünschten Verabreichungsmodus ausgewählt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können somit zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen, rektalen oder intraokulären Verabreichung bestimmt sein.
Bei den Verabreichungseinheitsformen kann es sich beispielsweise um Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Pulver, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung, Injektionslösungen oder -suspensionen, Transdermalpflaster oder Suppositorien handeln. Für die topische Verabreichung können Salben, Lotionen oder Augentropfen in Betracht gezogen werden. Die Einheitsformen werden so dosiert, daß je nach der galenischen Form eine tägliche Verabreichung von 0,01 bis 20 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht möglich ist.
Zur Herstellung von Tabletten wird dem gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff ein pharmazeutische Vehikel zugesetzt, das sich aus Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Laktose, mikrokristalliner Cellulose oder Stärke, und Formulierungshilfsmitteln, wie Bindemitteln (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose usw.), Fließmitteln, wie Siliciumdioxid, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Sterinsäure, Glycerintribehenat und Natriumstearylfumarat, zusammensetzen kann. Es können auch Netzmittel oder Tenside, wie Natriumlaurylsulfat, zugegeben werden.
Als Herstellungsverfahren kommen die Direktverpressung, die Trockengranulierung, die Feuchtgranulierung oder das Hotmelt-Verfahren in Betracht.
Die Tabletten können unbeschichtet, dragiert, beispielsweise mit Saccharose, oder mit verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Stoffen überzogen sein. Durch Verwendung von Polymermatrizes oder speziellen Polymeren beim Überziehen können sie so ausgelegt werden, daß eine schnelle, verzögerte oder lang anhaltende Freisetzung des Wirkstoffs gewährleistet ist.
Zur Herstellung von Gelatinekapseln wird der Wirkstoff mit trockenen pharmazeutischen Vehikeln (einfaches Mischen, Trocken- oder Feuchtgranulierung oder Hotmelt-Verfahren) oder mit flüssigen oder halbfesten Vehikeln gemischt.
Die Gelatinekapseln können hart oder weich und beschichtet oder unbeschichtet sein, so daß sich eine schnelle, lang anhaltende oder verzögerter Aktivität (beispielsweise für eine magensaftresistente Form) ergibt.
Eine Zusammensetzung in Form eines Sirups oder Elixiers oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptikum, einen Geschmacksstoff und einen Farbstoff enthalten.
Die in Wasser dispergierbaren Pulver und Granulate können den Wirkstoff in Abmischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder mit Dispergiermitteln wie Polyvinylpyrrolidon sowie auch mit Süßungsmitteln und Mitteln zur Verbesserung des Geschmacks enthalten.
Zur rektalen Verabreichung wird auf Suppositorien zurückgegriffen, die mit Bindemitteln hergestellt werden, welche bei Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
Zur parenteralen Verabreichung werden wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile Injektionslösungen verwendet, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
Der Wirkstoff kann auch, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, in Form von Mikrokapseln oder auch mit einer Polymermatrix oder einem Cyclodextrin formuliert werden (Transdermalpflaster, Formen mit lang anhaltender Freisetzung).
Die erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen enthalten ein hautverträgliches Medium. Sie können insbesondere in Form von wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen, Gelen, creme- oder gelförmigen Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsionen, Mikroemulsionen, Aerosolen oder auch in Form von vesikulären Dispersionen, die ionische und/oder nichtionische Lipide enthalten, vorliegen. Diese galenischen Formen werden vorzugsweise nach den auf den betreffenden Gebieten üblichen Methoden hergestellt.
Schließlich können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen neben einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) andere Wirkstoffe enthalten, die bei der Behandlung der oben aufgeführten Störungen und Erkrankungen von Nutzen sein können.

Claims

In Form eines reinen Enantiomers oder eines Enantiomerengemischs vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin R für ein Halogenatom, eine (C₃-C₆)-Cycloalkylgruppe, eine durch eine oder mehrere unter einem Halogenatom oder einer (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₆)-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, (C₁-C₃)-Dialkylamino-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Hydroxy-, Acetyl- oder Methylendioxygruppe ausgewählte Gruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Piperidyl-, Morpholin-4-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Azetidin-1-yl-, Azepin-1-yl, Pyridinyl-, Chinolinyl-, Thienyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Indolyl-, Pyrimidinyl-, Isoxazolyl-, Phenoxazinyl-, Phenoxathiinyl-, Dibenzothienyl-, Dibenzofuryl-, Pyrrolyl- oder Naphthylgruppe, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Halogenatomen oder (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₆)-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, (C₁-C₃)-Dialkylamino- oder (C₃-C₈)-Cycloalkylamino ausgewählte Gruppen substituiert sein kann, steht, mit der Maßgabe, daß von den beiden durch
dargestellten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen eine einfach ist und die andere einfach oder doppelt sein kann, in Basen- oder Säureadditionssalzform; unter Ausschluß der folgenden Verbindungen: – 5-(2-Brompyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-an – 5-(2-Chlorpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-an – 5-(2-Fluorpyridin-5-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-an.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Halogenatom, eine durch eine oder mehrere unter Halogenatomen und (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₆)-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Acetyl- oder Methylendioxygruppen ausgewählte Gruppen substituierte Phenylgruppe, eine Pyridinylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Indolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere (C₁-C₆)-Alkoxygruppen substituierte Pyrimidinylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen: – 5-[2-(2,4-Dimethoxy-5-pyrimidinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(2-Fluorphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(3-Methylphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(3-Fluorphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(3-Nitrophenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(3-Trifluormethylphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(4-Methylphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo [3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(3-Thienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(4-Chlorphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 1-{3-[5-(1-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-5-yl)pyridin-2-yl]phenyl}ethanon-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(3-Pyridinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(5-Indolyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(4-Methoxyphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(3,5-Dimethylphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(4-Pyridinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(4-Methoxyphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(4-Methylphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3-Methylphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3,5-Dimethylphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3-Fluorphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3-Thienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(1,3-Berizodioxol-5-yl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(2-Fluorphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3-Pyridinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:3); – 5-[2-(4-Pyridinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo [3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3-Nitrophenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:3); – 5-[2-(3-Trifluorphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-Brompyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-Brompyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(4-Piperidinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:3); – 5-[2-(3-Piperidinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:3); – (+)-5-[2-(4-Methoxyphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan; – (–)-5-[2-(4-Methoxyphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan; – (+)-5-[2-(3-Fluorphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan; – (–)-5-[2-(3-Fluorphenyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan; – 5-[2-(2-Thienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(2-Thienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(5-Methyl-2-thienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(5-Methyl-2-thienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(5-Chlor-2-thienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(5-Chlor-2-thienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(2-Furyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(2-Furyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(5-Indolyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(2-Benzofuryl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en; – 5-[2-(2-Benzofuryl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(2-Pyrrolyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(2-Pyrrolyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(2-Benzothienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en; – 5-[2-(2-Benzothienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3-Furyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3-Furyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(4-Hydroxy-3-pyridinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3,5-Dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan; – 5-[2-(3,5-Dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-Ethandisäuresalz (1:1); – 5-[2-(4-Methyl-2-thienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(4-Methyl-2-thienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(1-Dibenzofuryl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(1-Dibenzofuryl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(1-Phenoxathiinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(1-Phenoxathiinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:1); – 5-[2-(8-Chinoleinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(8-Chinoleinyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo [3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3-Benzothienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-(3-Benzothienyl)pyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-Ethandisäuresalz (1:1).
Verbindung, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen: – 5-[2-Phenylpyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-hydrobromid (1:2); – 5-[2-Phenylpyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrobromid (1:2); – 5-[2-Phenylpyridin-5-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-hydrobromid (1:2);
Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Basen- oder Salzform oder pharmazeutisch unbedenklicher Solvatform, gegebenenfalls in Abmischung mit geeigneten Hilfsstoffen, enthält.