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TWI537001B - 免疫原組合物 - Google Patents

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TWI537001B
TWI537001B TW102148542A TW102148542A TWI537001B TW I537001 B TWI537001 B TW I537001B TW 102148542 A TW102148542 A TW 102148542A TW 102148542 A TW102148542 A TW 102148542A TW I537001 B TWI537001 B TW I537001B
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sugar
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menc
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洛夫 李昂 比曼斯
多明尼克 卜崔奧
卡琳 卡皮歐
飛利浦 戴諾爾
皮爾 杜維爾
珍 普爾門
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葛蘭素史密斯克藍生物品公司
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Description

免疫原組合物
本發明係關於免疫原組合物，其包含結合至一載體蛋白之細菌莢膜糖、尤其彼等腦膜炎雙球菌糖。此外，其係關於包含該等糖共軛物之疫苗及疫苗套組、用於製備該等免疫原組合物及疫苗之方法及本發明疫苗及免疫原組合物在治療中之用途。其亦係關於使用該等糖共軛物進行免疫來抵抗感染之方法及該等糖共軛物在製造醫藥中之用途。
腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)係引起細菌性腦膜炎之革蘭氏陰性人類病原體。根據生物體之莢膜多糖，已識別出12個腦膜炎雙球菌血清群(A、B、C、H、I、K、L、29E、W135、X、Y及Z)。在撒哈拉沙漠以南的非洲地區，血清群A(MenA)係流行病之最常見原因。在發展中國家，大多數病例係由血清群B與C引起，而其他病例係由W135與Y引起。
包含結合至載體蛋白之腦膜炎雙球菌糖之免疫原組合物已為該項技術所習知；該等載體蛋白具有習知使T-非依賴性多糖抗原變成能夠觸發一免疫記憶響應之T-依賴性抗原之作用。舉例而言，WO 02/58737揭示一種疫苗，其包含來自腦膜炎雙球菌血清群A、C、W135及Y且結合至一載體蛋白之經純化莢膜多糖。然而，此申請案教示所有多糖實質上應以相同方式(藉助相同連接體至相同蛋白質載體) 結合。
業內仍需要研發抵抗腦膜炎雙球菌之經改良共軛物疫苗。本發明涉及提供一種腦膜炎球菌多糖共軛物疫苗，其中每一多糖之結合係經設計(而非一致)以達成一有效組合疫苗。具體而言，將一些以高糖：蛋白質比結合至其蛋白質載體之腦膜炎球菌糖與其他低比例腦膜炎球菌糖組合係有利的。
因此，在本發明之一態樣中，提供一種包含至少2種不同腦膜炎雙球菌莢膜糖之免疫原組合物，其中一或多種係選自由MenA、MenC、MenY及MenW組成之第一群且其結合至蛋白質載體，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於1：2-1：5之間，且一或多種不同糖係選自由MenA、MenC、MenY及MenW組成之第二群且其結合至蛋白質載體，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於5：1-1：1.99之間。
在一MenW疫苗中，Men W糖與載體蛋白之比例可介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.8、1：1-1：1.7、1：1.2-1：1.6、或1：1.4-1：1.5(w/w)之間。在MenY疫苗中，Men Y糖與載體蛋白之比例可介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.9、1：1-1：1.8、1：1.1-1：1.6、或1：1.3-1：1.4(w/w)之間。在一MenA疫苗中，Men A糖與載體蛋白之比例可介於1：2-1：5、1：2.4-1：4、1：2.7-1：3.5、或1：2.9-1：3.1(w/w)。在一Men C疫苗中，Men C糖與載體蛋白之比例可介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.8、1.3：1-1：1.6、1.2：1-1：1.4、或1.1：1-1：1.2(w/w)之間，或係介於1：2-1：5、1：2.5-1：4.5、1：2.7-1：4.3、1：3-1：4、或1：3.3-1：3.5(w/w)之間。
可使用無菌共軛物確定一共軛物中糖與載體蛋白之比例(w/w)。使用一羅氏分析(Lowry assay)確定蛋白質之量(例如Lowry等人(1951)J.Biol.Chem.193，265-275或Peterson等人之Analytical Biochemistry 100，201-220(1979))且使用ICP-OES(感應偶合電漿-光學放射光譜儀)用於MenA、DMAP分析用於MenC且間苯二酚分析用於MenW與MenY來確定糖之數量(Monsigny等人(1988)Anal.Biochem.175，525-530)。
通常藉助一連接體結合之糖可納入較直接連接至載體蛋白時為高之載體蛋白。舉例而言，在本發明之MenAC疫苗中，MenA糖可藉助一連接體而MenC係直接結合至一載體蛋白。在一MenCY疫苗中，MenC可係藉助一連接體而MenY直接結合。在一MenACWY疫苗中，Men A可係藉助一連接體而MenCWY直接結合，或MenAC可係藉助一連接體而MenWY直接結合。
在本發明另一態樣中，其提供一種包含至少2種分別結合至相同類型載體蛋白(例如DT、CRM197、蛋白質D或TT)之不同糖的免疫原組合物，其中一或多種糖係結合至該載體蛋白，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於1：2-1：5之間，且一或多種不同糖係結合至該載體蛋白，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於5：1-1：1.99之間。
舉例而言，在一MenAC疫苗中，MenA可以介於1：2-1：5間之糖：蛋白質比(w/w)結合至該載體蛋白且MenC以介於5：1-1：1.99間之糖：蛋白質比(w/w)結合至該載體蛋白。在一MenCY疫苗中，MenC可以介於1：2-1：5間之糖：蛋白質比(w/w)結合至該載體蛋白且MenY以介於5：1-1：1.99間之糖：蛋白質比(w/w)結合至該載體蛋白。在一MenACWY疫苗中，MenAC可以介於1：2-1：5間之糖：蛋白質比(w/w)結合至該載體蛋白且MenWY以介於5：1-1：1.99間之糖：蛋白質比(w/w)結合至該載體蛋白，或MenA可以介於1：2-1：5間之糖：蛋白質比(w/w)結合至該載體蛋白且MenCWY以介於5：1-1：1.99間之糖：蛋白質比(w/w)結合至該載體蛋白。
本發明再一態樣提供一種對一人類宿主進行免疫來抵抗由腦膜 炎雙球菌引起疾病的方法，其包括將免疫保護劑量之本發明免疫原組合物或疫苗投與該宿主。
本發明又一態樣係提供一種用於治療或預防由腦膜炎雙球菌引起疾病的本發明免疫原組合物。
本發明再一態樣係提供一種本發明免疫原組合物或疫苗在製造一醫藥中的用途，該醫藥係用於治療或預防由腦膜炎雙球菌引起的疾病。
圖1-A-展示在一抗-MenY ELISA中GMC響應之條形圖。ENYTT012係一自天然MenY多糖製備之MenY-TT共軛物。ENYTT014係一自已經受40個微流體循環之微流體化MenY多糖製備之MenY-TT共軛物。ENYTT015bis係一自已經受20個微流體循環之微流體化MenY多糖製備之MenY-TT共軛物。
-B-展示在抗-MenY SBA分析中GMT響應之條形圖。ENYTT012係一自天然MenY多糖製備之MenY-TT共軛物。ENYTT014係一自已經受40個微流體循環之微流體化MenY多糖製備之MenY-TT共軛物。ENYTT015bis係一自已經受20個微流體循環之微流體化MenY多糖製備之MenY-TT共軛物。
在本發明一態樣中提供一種包含至少2種不同腦膜炎雙球菌莢膜糖之免疫原組合物，其中一或多種係選自由MenA(腦膜炎雙球菌血清群A莢膜糖)、MenC(腦膜炎雙球菌血清群C莢膜糖)、MenY(腦膜炎雙球菌血清群Y莢膜糖)及MenW(腦膜炎雙球菌血清群W135莢膜糖)組成之第一群且其結合至蛋白質載體，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於1：2-1：5之間，且一或多種不同糖係選自由MenA、MenC、MenY及MenW組成之第二群且其結合至蛋白質載體，其中糖：蛋白質比(w/w)係介 於5：1-1：1.99之間。
更具體而言，該組合物包括至少2種不同的腦膜炎雙球菌莢膜糖，其中一或多種係選自由MenA與MenC組成之第一群且其結合至蛋白質載體，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於1：2-1：5之間，且一或多種不同糖係選自由MenC、MenY與MenW組成之第二群且其結合至蛋白質載體，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於5：1-1：1.99之間。
在一態樣中，該免疫原組合物具有MenW糖，其中Men W糖與載體蛋白之比例係介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.8、1：1-1：1.7、1：1.2-1：1.6、或1：1.4-1：1.5(w/w)之間。在另一態樣中，該免疫原組合物具有MenY糖，其中Men Y糖與載體蛋白之比例係介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.9、1：1-1：1.8、1：1.1-1：1.6、或1：1.3-1：1.4(w/w)之間。在又一態樣中，該免疫原組合物包含MenA糖，其中Men A糖與載體蛋白之比例係介於1：2-1：5、1：2.4-1：4、1：2.7-1：3.5、或1：2.9-1：3.1(w/w)之間或介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.8、1.3：1-1：1.6、1.2：1-1：1.4、或1.1：1-1：1.2(w/w)之間。在另一態樣中，該免疫原組合物包含MenC糖，其中Men C糖與載體蛋白之比例係介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.8、1.3：1-1：1.6、1.2：1-1：1.4、或1.1：1-1：1.2(w/w)之間、或介於1：2-1：5、1：2.5-1：4.5、1：2.7-1：4.3、1：3-1：4、或1：3.3-1：3.5(w/w)之間。
更具體而言，該第一群可由MenA與MenC構成，且該第二群可由MenC、MenY與MenW構成。本發明之具體實施例實施例係包含以下之免疫原組合物：MenA莢膜糖，其中Men A糖與載體蛋白之比例係介於1：2-1：5、1：2.4-1：4、1：2.7-1：3.5、或1：2.9-1：3.1(w/w)之間[其可視情況藉助一連接體結合至該載體蛋白]，及MenC莢膜糖，其中Men C糖與載體蛋白之比例係介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.8、1.3：1-1：1.6、1.2：1-1：1.4、或1.1：1-1：1.2(w/w)之間[其可視情況直接結 合至該載體蛋白]；MenC莢膜糖，其中Men C糖與載體蛋白之比例係介於1：2-1：5、1：2.4-1：4、1：2.7-1：3.5、或1：2.9-1：3.1(w/w)之間[其可視情況藉助一連接體結合至該載體蛋白]，及MenY莢膜糖，其中Men Y糖與載體蛋白之比例係介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.8、1.3：1-1：1.6、1.2：1-1：1.4、或1.1：1-1：1.2(w/w)之間[其可視情況直接結合至該載體蛋白]；MenA與MenC莢膜糖，其中Men A及C糖與載體蛋白之比例係介於1：2-1：5、1：2.4-1：4、1：2.7-1：3.5、或1：2.9-1：3.1(w/w)之間[且其可視情況藉助一連接體結合至該(等)載體蛋白]，及MenY與Men W莢膜糖，其中Men Y及W糖與載體蛋白之比例係介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.8、1.3：1-1：1.6、1.2：1-1：1.4、或1.1：1-1：1.2(w/w)之間[且其可視情況直接結合至該(等)載體蛋白]；MenA莢膜糖，其中Men A糖與載體蛋白之比例係介於1：2-1：5、1：2.4-1：4、1：2.7-1：3.5、或1：2.9-1：3.1(w/w)之間[其可視情況藉助一連接體結合至該載體蛋白]及MenC、MenY，及Men W莢膜糖，其中Men Y及W及C糖與載體蛋白之比例係介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.8、1.3：1-1：1.6、1.2：1-1：1.4、或1.1：1-1：1.2(w/w)之間[且其可視情況直接結合至該(等)載體蛋白]。在任一該等實施例中，亦可包括一Hib共軛物，其係直接或藉助一連接體連接至一載體蛋白(參見上下文所列示之載體(例如TT)及糖：蛋白質比)。
整個本說明書之術語「糖」可表示多糖或寡糖且包括二者。多糖係自細菌分離或自細菌分離並藉由習知方法(參見例如歐洲專利第497524號及歐洲專利第497525號)且較佳藉由微流體化使尺寸達到一定程度。多糖的尺寸達到一定程度後可降低多糖樣品之黏度及/或增強所結合產物之過濾性。寡糖具有少量重複單元(通常5-30個重複單元)且通常係經水解之多糖。
每一腦膜炎雙球菌(及/或Hib)莢膜糖皆可結合至一獨立選自由 TT、DT、CRM197、TT之片段C及蛋白質D組成之群之載體蛋白。可用於本發明共軛物之蛋白質載體的更完整列表係展示於下文中。儘管一或多種腦膜炎雙球菌(及/或Hib)莢膜糖可結合至不同於其他之載體蛋白，但在一實施例中，其所有皆結合至相同載體蛋白。舉例而言，其可所有皆結合至選自由TT、DT、CRM197、TT之片段C及蛋白質D組成之群之相同載體蛋白。在上下文中，由於CRM197與DT僅一個胺基酸不同，故可認為其係相同載體蛋白。在一實施例中，所有存在之該等腦膜炎雙球菌(及/或Hib)莢膜糖皆結合至TT。
若對於該組合物中2或多個糖而言，該蛋白質載體係相同的，則該等糖可結合至相同蛋白質載體分子(載體分子具有2個以上結合至其之不同糖)[參見例如WO 04/083251；例如，一單獨載體蛋白可係結合至MenA與MenC；MenA與MenW；MenA與MenY；MenC與MenW；MenC與MenY；Men W與MenY；MenA、MenC與MenW；MenA、MenC與MenY；MenA、MenW與MenY；MenC、MenW與MenY；MenA、MenC、MenW與MenY；Hib與MenA；Hib與MenC；Hib與MenW；或Hib與MenY]。或者，該等糖可分別結合至不同蛋白質載體分子(每一蛋白質載體分子僅具有一種結合至其的糖)。
本發明第一態樣之免疫原組合物亦可具有本發明第二態樣之任何或所有附加特性，且反之亦然。
在本發明之第二態樣中介紹一種免疫原組合物，其包括至少2種分別結合至相同類型載體蛋白之不同糖，其中一或多種糖係結合至該載體蛋白，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於1：2-1：5之間[高比例]，且一或多種不同糖係結合至該載體蛋白，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於5：1-1：1.99之間[低比例]。
「分別結合至相同類型的載體蛋白」係指該等糖係單獨結合至相同載體(即，不同糖不結合至相同蛋白質載體的相同分子)。
該(等)莢膜糖可結合至獨立選自由TT、DT、CRM197、TT之片段C及蛋白質D組成之群的相同類型的載體蛋白。可用於本發明共軛物之蛋白質載體之更完整列表存在於下文中。在此上下文中，由於CRM197與DT僅一個胺基酸不同，故認為其係相同載體蛋白。在一實施例中，所有存在之莢膜糖皆結合至TT。
高比例(1：2-1：5)與低比例(5：1-1：1.99)糖可係選自由以下組成之群：腦膜炎雙球菌血清群A莢膜糖(MenA)、腦膜炎雙球菌血清群C莢膜糖(MenC)、腦膜炎雙球菌血清群Y莢膜糖(MenY)、腦膜炎雙球菌血清群W莢膜糖(MenW)、b型流感嗜血桿菌(H.influenzae)莢膜糖(Hib)、B群鏈球菌群I莢膜糖、B群鏈球菌群II莢膜糖、B群鏈球菌群III莢膜糖、B群鏈球菌群IV莢膜糖、群B鏈球菌群V莢膜糖、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)5型莢膜糖、金黃色葡萄球菌8型莢膜糖、來自傷寒沙門桿菌(Salmonella typhi)之Vi糖、腦膜炎雙球菌LPS(例如L3及/或L2)、卡他莫拉菌(M.catarrhalis)LPS、流感嗜血桿菌LPS、及來自任何莢膜肺炎球菌糖，例如來自血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F或33F。在一實施例中，本發明之免疫原組合物係由兩種或以上來自相同細菌屬(例如，奈瑟菌屬(Neisseria)、鏈球菌屬(Streptococcus)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)或嗜血桿菌屬(Haemophilus))之不同糖組成。
在一實施例中，MenA係高比例糖；在另一中Men W係低比例糖；在另一中MenY係低比例糖；在另一中MenC係高比例糖；在另一中MenC係低比例糖；在另一中Hib係高比例糖。包含MenA/C之疫苗可分別係高/低比例，包含MenC/Y之疫苗可分別係高/低比例，包含MenA/C/W/Y之疫苗可分別係高/高/低/低比例，且包含MenA/C/W/Y之疫苗可分別係高/低/低/低比例。
本發明態樣中之概述
本發明醫藥(免疫原)組合物中所包含之本發明糖(尤其腦膜炎雙球菌糖及/或Hib莢膜糖)皆結合至一載體蛋白，例如破傷風類毒素(TT)、破傷風類毒素片段C、破傷風毒素之無毒突變體[注意，出於本發明之目的，認為所有TT之該等突變體皆係相同類型之載體蛋白]、白喉類毒素(DT)、CRM197、其他白喉毒素之無毒突變體[例如CRM176、CRM 197、CRM228、CRM 45(Uchida等人，J.Biol.Chem.218；3838-3844，1973)；CRM 9、CRM 45、CRM102、CRM 103及CRM107及其他由Nicholls與Youle在Genetically Engineered Toxins(編者：Frankel，Maecel Dekker有限公司，1992)中所闡述之突變；Glu-148至Asp、Gln或Ser及/或Ala 158至Gly之缺失或突變及其他美國專利第4709017號或美國專利第4950740號中所闡述之突變；至少一或多個殘基Lys 516、Lys 526、Phe 530及/或Lys 534之突變及其他闡述於美國專利第5917017號或美國專利第6455673號中之突變；或闡述於美國專利第5843711號中之片段](應注意，出於本發明之目的，認為所有該等DT之突變體係相同類型之載體蛋白)、肺炎球菌溶血素(Kuo等人(1995)Infect Immun 63；2706-13)、OMPC(腦膜炎球菌外膜蛋白(通常自腦膜炎雙球菌血清群B提取)歐洲專利第0372501號)、合成肽(歐洲專利第0378881號、歐洲專利第0427347號)、熱休克蛋白(WO 93/17712、WO 94/03208)、百日咳蛋白(WO 98/58668、歐洲專利第0471177號)、細胞因子、淋巴因子、生長因子或激素(WO 91/01146)、包含多個人類CD4+ T細胞抗原決定部位來自各種病原體衍生抗原之人工蛋白(Falugi等人(2001)Eur J Immunol 31；3816-3824)，例如N19蛋白(Baraldoi等人(2004)Infect Immun 72；4884-7)、肺炎球菌表面蛋白PspA(WO 02/091998)、鐵吸收蛋白(WO 01/72337)、難養芽胞梭菌(C.difficile)之毒素A或B(WO 00/61761)或蛋 白質D(歐洲專利第594610號及WO 00/56360)。
在一實施例中，本發明之免疫原組合物在其中所包含之該等糖(例如，腦膜炎雙球菌莢膜糖及/或Hib)中的至少兩種、三種、四種或每一種中使用相同類型之載體蛋白(獨立地)。在一其中存在Hib與腦膜炎雙球菌莢膜糖之實施例中，Hib可如同至少兩種、三種、四種或每一該等腦膜炎雙球菌糖一樣結合至相同載體蛋白。舉例而言，2、3或4種該等腦膜炎雙球菌糖(MenA、C、Y、W)皆獨立結合至破傷風類毒素以製備2、3或4種共軛物，且視情況Hib亦結合至TT。
在一實施例中，本發明之免疫原組合物包括一腦膜炎雙球菌糖，其結合至一選自由TT、DT、CRM197、TT之片段C及蛋白質D組成之群之載體蛋白。在一實施例中，本發明之免疫原組合物包括一Hib糖，其結合至一選自由TT、DT、CRM197、TT之片段C及蛋白質D組成之群之載體蛋白。
本發明之免疫原組合物視情況包括至少一種腦膜炎球菌糖(例如MenA；MenC；MenW；MenY；MenA與MenC；MenA與MenW；MenA與MenY；MenC與Men W；Men C與MenY；Men W與MenY；MenA、MenC與MenW；MenA、MenC與MenY；MenA、MenW與MenY；MenC、MenW與MenY或MenA、MenC、MenW與MenY)共軛物，其具有介於1：5與5：1之間、介於1：2與5：1之間、介於1：0.5與1：2.5之間或介於1：1.25與1：2.5(w/w)之間之Men糖與載體蛋白之比例。
本發明之免疫原組合物視情況包含一Hib與載體蛋白之比例介於1：5與5：1；1：2與2：1；1：1與1：4；1：2與1：3.5之間；或約或恰好1：2.5或1：3(w/w)之Hib糖共軛物。
在一實施例中，本發明腦膜炎雙球菌糖及/或Hib糖之免疫原組合物係經由一連接體(例如一雙官能團連接體)結合至該載體蛋白。該連接體視情況係異相雙官能團或同相雙官能團，其具有例如1個反應性 胺基基團及1個反應性羧酸基團、2個反應性胺基基團或2個反應性羧酸基團。該連接體具有例如4至20個、4至12個、5至10個碳原子。一可能連接體係ADH。其他連接體包括B-丙醯胺基(WO 00/10599)、硝基苯基-乙基胺(Gever等人(1979)Med.Microbiol.Immunol.165；171-288)、鹵代烷基鹵化物(美國專利第4057685號)、糖苷鍵(美國專利第4673574號、美國專利第4808700號)、己二胺及6-胺基己酸(美國專利第號4459286)。
本發明免疫原組合物中存在之糖共軛物可藉由任何習知偶合技術製備。該結合方法係基於使用1-氰基-4-二甲基胺基四氟硼酸吡啶鎓(CDAP)活化該糖以形成一氰酸酯。藉此，該經活化之糖可直接或經由一間隔子(連接體)基團結合至該載體蛋白上之一胺基基團。舉例而言，該間隔子可係胱胺或半胱胺以獲得一巰基多糖，該多糖可經由與一經馬來醯亞胺活化之載體蛋白(例如使用GMBS)或全乙醯化載體蛋白(例如使用碘代乙醯亞胺或溴代乙酸N-琥珀醯亞胺酯)反應後所獲得之硫醚鍵結合至該載體。較佳地，該氰酸酯(視情況由CDAP化學品製得)係與己二胺或ADH偶合且該胺基衍生之糖係使用碳化二醯亞胺(例如，EDAC或EDC)化學品經由該蛋白質載體上之羧基結合至該載體蛋白。該等共軛物係闡述於PCT公開申請案WO 93/15760(Uniformed Services University)及WO 95/08348與WO 96/29094中。
其他適宜技術使用碳醯亞胺、醯肼、活性酯、降莰烷、對-硝基苯甲酸、N-羥基琥珀醯亞胺、S-NHS、EDC、TSTU。WO 98/42721中闡述了若干種。結合可涉及一羰基連接體，其可藉由該糖之游離羥基與CDI反應(Bethell等人J.Biol.Chem.1979,254；2572-4，Hearn等人J.Chromatogr.1981.218；509-18)隨後與一蛋白質反應形成一胺基甲酸酯鍵來形成。此可包括該變旋異構終端至一個一級羥基基團之還原、視情況該一級羥基基團之保護/去保護、該一級羥基基團與CDI之 反應以形成一CDI胺基甲酸酯中間體來並使該CDI胺基甲酸酯中間體與一蛋白質上之胺基基團偶合。
該等共軛物亦可藉由直接還原胺化方法來製備，如闡述於美國專利第4365170號(Jennings)及美國專利第4673574號(Anderson)中者。其他方法係闡述於歐洲專利第EP-0-161-188號、歐洲專利第EP-208375號及歐洲專利第EP-0-477508號。
另一方法包括藉由碳化二醯亞胺縮合(Chu C.等人Infect.Immunity，1983 245 256)(例如使用EDAC)將使用己二酸二醯肼(ADH)衍生之溴化氰(或CDAP)活化糖偶合至蛋白質載體。
在一實施例中，一糖上之羥基基團(較佳一經活化羥基基團，例如一經氰酸酯活化之羥基基團)係直接或間接(藉助一連接體)連接至蛋白質上之一胺基或羧酸基團。當存在一連接體時，一糖上之羥基基團較佳藉由例如使用CDAP結合連接至一連接體上之胺基基團。該連接體(例如ADH)中之另一胺基可(例如)藉由使用碳化二醯亞胺化學品(例如藉由使用EDAC)結合至一蛋白質上之羧酸基團。在一實施例中，該(等)Hib或腦膜炎雙球菌莢膜糖(或一般而言糖)係在該連接體結合至該載體蛋白之前首先結合至該連接體。或者，該連接體可在結合至該糖之前結合至該載體。
通常，一蛋白質載體上以下類型之化學基團可用於偶合/共軛：
A)羧基(例如經由天冬胺酸或麩胺酸)。在一實施例中，該基團係直接連接至糖上之胺基基團或使用碳化二醯亞胺化學品(例如，使用EDAC)連接至一連接體上之胺基基團。
B)胺基基團(例如經由離胺酸)。在一實施例中，該基團係直接連接至糖上之羧基基團或使用碳化二醯亞胺化學品(例如，使用EDAC)連接至一連接體上之羧基基團。在另一實施例中，該基團係直接連接至糖上經CDAP或CNBr活化之羥基基團或至一連接體上之該等 基團；至具有一醛基團之糖或連接體；至具有一琥珀醯亞胺酯基團之糖或連接體。
C)巰基(例如經由半胱胺酸)。在一實施例中，該基團係使用馬來醯亞胺化學品連接至溴或氯乙醯化之糖或連接體。在一實施例中，該基團係用雙重氮聯苯胺活化/修飾。
D)羥基基團(例如經由酪胺酸)。在一實施例中，該基團係用雙重氮聯苯胺活化/修飾。
E)咪唑基基團(例如經由組胺酸)。在一實施例中，該基團係用雙重氮聯苯胺活化/修飾。
F)胍基基團(例如經由精胺酸)。
G)吲哚基基團(例如經由色胺酸)。
在一糖中，通常可使用以下基團用於一偶合：OH、COOH或NH2。該項技術中習知諸如高碘酸鹽、酸解、過氧化氫等不同處理後可產生醛基團。
直接偶合法：糖-OH+CNBr或CDAP----->氰酸酯+NH2-Prot---->共軛物
糖-醛+NH2-Prot---->席夫鹼+NaCNBH3---->共軛物
糖-COOH+NH2-Prot+EDAC---->共軛物
糖-NH2+COOH-Prot+EDAC---->共軛物
經由間隔物(連接體)間隔偶合之方法：糖-OH+CNBr或CDAP--->氰酸酯+NH2----NH2---->糖----NH2+COOH-Prot+EDAC----->共軛物
糖-OH+CNBr或CDAP---->氰酸酯+NH2-----SH----->糖----SH+SH-Prot(具有一暴露半胱胺酸之天然蛋白質或藉由例如SPDP修飾該蛋白質之胺基基團之後所獲得者)----->糖-S-S-Prot
糖-OH+CNBr或CDAP--->氰酸酯+NH2----SH------->糖----SH+馬 來醯亞胺-Prot(胺基基團修飾)---->共軛物
糖-COOH+EDAC+NH2-----NH2--->糖------NH2+EDAC+COOH-Prot---->共軛物
糖-COOH+EDAC+NH2----SH----->糖----SH+SH-Prot(具有一暴露半胱胺酸之天然蛋白質或藉由例如SPDP修飾該蛋白質之胺基基團之後所獲得者)----->糖-S-S-Prot
糖-COOH+EDAC+NH2----SH----->糖----SH+馬來醯亞胺-Prot(胺基基團修飾)---->共軛物
糖-醛+NH2-----NH2---->糖---NH2+EDAC+COOH-Prot---->共軛物
注意：可使用任何適宜之碳化二醯亞胺代替以上EDAC。
概言之，通常可用於與一糖偶合之蛋白質載體化學基團之類型係胺基基團(例如在離胺酸殘基上)、COOH基團(例如在天冬胺酸與麩胺酸殘基上)及SH基團(若可獲得)(例如在半胱胺酸殘基上)。
在一實施例中，該Hib糖(若存在)係使用CNBr、或CDAP、或CDAP與碳化二醯亞胺化學品(例如EDAC)之組合、或CNBr與碳化二醯亞胺化學品(例如EDAC)之組合結合至該載體蛋白。較佳地，Hib係使用CNBr及碳化二醯亞胺化學品(較佳EDAC)結合。舉例而言，CNBr係用於連接該糖與連接體且隨後碳化二醯亞胺化學品用於將連接體連接至該蛋白質載體。
在一實施例中，該等腦膜炎雙球菌莢膜糖(或一般而言糖)中至少之一係直接結合至一載體蛋白；較佳Men W及/或MenY及/或MenC糖係直接結合至一載體蛋白。舉例而言，MenW；MenY；MenC；MenW與MenY；MenW與MenC；MenY與MenC；或MenW、MenY與MenC係直接連接至該載體蛋白。較佳地，該等腦膜炎雙球菌莢膜糖中至少之一係藉由CDAP直接結合。舉例而言，MenW；MenY；MenC；MenW與MenY；MenW與MenC；MenY與MenC；或MenW、 MenY與MenC係藉由CDAP直接連接至該載體蛋白(參見WO 95/08348與WO 96/29094)。在一實施例中，所有腦膜炎雙球菌莢膜糖皆結合至破傷風類毒素。
較佳地，Men W及/或Y糖與載體蛋白之比例係介於1：0.5與1：2(w/w)之間及/或MenC糖與載體蛋白之比例係介於1：0.5與1：4或1：0.5與1：1.5(w/w)之間，尤其當該等糖直接、較佳使用CDAP連接至該蛋白質時。
在一實施例中，該等腦膜炎雙球菌莢膜糖(或一般而言糖)中至少之一係經由一連接體(例如雙官能團連接體)結合至該載體蛋白。該連接體視情況係異相雙官能團或同相雙官能團，其具有例如1個反應性胺基基團及1個反應性羧酸基團、2個反應性胺基基團或2個反應性羧酸基團。該連接體具有例如4至20個、4至12個、5至10個碳原子。一可能連接體係ADH。
在一實施例中，MenA；MenC；或MenA與MenC係經由一連接體結合至一載體蛋白(例如破傷風類毒素)。
在一實施例中，至少一種腦膜炎雙球菌糖係使用CDAP與EDAC經由一連接體結合至一載體蛋白。舉例而言，MenA；MenC；或MenA與MenC係使用CDAP與EDAC經由一連接體(例如，彼等在其末端具有兩個肼基基團者，例如ADH)結合至一蛋白質，如上文所述。舉例而言，使用CDAP將該糖結合至一連接體且使用EDAC將該連接體結合至一蛋白質。較佳地，對於MenA；MenC；或MenA與MenC而言，經由一連接體之結合所獲得糖與載體蛋白之比例係介於1：0.5與1：6；1：1與1：5或1：2與1：4之間。
關於包含各種結合至相同載體之糖之組合疫苗的另一考慮因素係載體免疫抑制問題：可使用的載體極多且可抑制免疫響應。使用一相同方法來結合，該載體應存在一類似於該免疫系統的B-與T-細胞抗 原決定部位之摻和物。然而，若一種糖相對於另一糖而言在該載體蛋白中不同化學基團處進行結合，則該等蛋白質載體可能在其自身如何呈現於該免疫系統方面存在一定程度的不同。
因此，對於本文本發明之所有態樣而言，亦提供一種免疫原組合物，其包含至少2種分別結合至相同類型載體蛋白(例如破傷風類毒素)之不同糖，其中一或多種糖係經由該蛋白質載體上之第一類化學基團結合至該載體蛋白，且一或多種糖係經由蛋白質載體上之第二(不同)類化學基團結合至該載體蛋白。
該蛋白質載體中之第一與第二類化學基團可存在於該蛋白質載體相互排斥的第一與第二組胺基酸(例如一組中的某些天冬胺酸/麩胺酸殘基及第二組中的某些離胺酸/精胺酸殘基)上。舉例而言，一糖可結合至該載體上之羧基基團，且另一至一胺基基團。對於每一不同共軛物而言，該結合可包括在單獨B-及/或T-細胞抗原決定部位上之結合。
例如在MenAC疫苗中，MenA可連接至該載體蛋白上之第一類化學基團(例如羧基)且MenC連接至一第二類基團(例如胺基)。在一MenCY疫苗中，MenC可連接至該載體蛋白上之第一類化學基團(例如羧基)且MenY連接至一第二類基團(例如胺基)。在一MenACWY疫苗中，MenAC可連接至該載體蛋白上之第一類化學基團(例如羧基)且MenWY連接至一第二類基團(例如胺基)，或MenA可連接至該載體蛋白上之第一類化學基團(例如羧基)且MenCWY連接至一第二類基團(例如胺基)。
在一實施例中，該等2種共軛物可包括連接至相同類型載體但藉由不同共軛化學品的相同類型的糖。在一替代實施例中，2種不同糖係結合至該蛋白質載體上的不同基團。「分別結合至相同類型之載體蛋白」係指該等糖單獨結合至相同載體(即，並非蛋白質載體相同分 子上的第一與第二化學基團二者皆用於結合糖部分，而是蛋白質載體第一部分上之第一化學基團用於結合一第一糖，且蛋白質載體第二部分上之第二化學基團用於結合一第二糖)。
在一實施例中，該蛋白質載體上的第一及第二類化學基團係分別存在於該載體蛋白上的B-及/或T-細胞抗原決定部位上。換言之，其係存在於一組彼此不同的B-及/或T-細胞抗原決定部位上。為預測一載體之B-細胞抗原決定部位，可使用習知方法，例如以下兩種方法之一或兩者：2D-結構預測及/或抗原指數預測。可使用PSIPRED程式(自David Jones購得，Brunel Bioinformatics Group，Dept.Biological Sciences，Brunel University，Uxbridge UB8 3PH，UK)實施2D-結構預測。可根據Jameson與Wolf(CABIOS 4：181-186[1988])所闡述之方法計算抗原指數。該程式中使用之參數係一抗原性肽之抗原指數及最小長度。可使用最少5個連續胺基酸之抗原指數0.9作為該程式中之臨限值。T-輔助細胞抗原決定部位係鍵結至HLA II類分子且藉由T-輔助細胞辨別之肽。可根據習知技術預測有用T-輔助細胞抗原決定部位，例如Sturniolo等人所闡述之TEPITOPE方法(Nature Biotech.17：555-561[1999])。
該蛋白質載體上存在之第一與第二化學基團視情況彼此不同，且理想地係可易於用於共軛目的之普通化學基團。該等可獨立選自由以下組成之群：羧基基團、胺基基團、巰基基團、羥基基團、咪唑基基團、胍基基團、及吲哚基基團。在一實施例中，該第一化學基團係羧基且該第二基團係胺基，或與此相反。上文已較詳細的闡述了該等基團。
在一特定實施例中，該免疫原組合物包含至少2種不同腦膜炎雙球菌莢膜糖，其中一或多種係選自由MenA與MenC組成之第一群且係經由蛋白質載體上的第一類化學基團(例如羧基)結合至該載體蛋白， 且一或多種不同糖係選自由MenC、MenY與MenW組成之第二群且係經由蛋白質載體上的第二類化學基團(例如胺基)結合至該載體蛋白。
在另一實施例中，本發明之免疫原組合物包含經由第一類化學基團(例如羧基)結合之MenA、及經由第二類化學基團(例如胺基)結合之MenC。
在另一實施例中，該免疫原組合物包括經由第一類化學基團(例如羧基)結合之MenC、及經由第二類化學基團(例如胺基)結合之MenY。
在再一實施例中，該免疫原組合物包括經由第一類化學基團(例如羧基)結合之MenA、及經由第二類化學基團(例如胺基)結合之MenC、MenY與MenW。
在另一實施例中，該免疫原組合物包括經由第一類化學基團(例如羧基)結合之MenA與MenC、及經由第二類化學基團(例如胺基)結合之MenY與MenW。
在任一上述實施例中，亦可存在亦結合至相同類型蛋白質載體之Hib。Hib可藉由第一或第二類化學基團結合至該載體。在一實施例中，其係經由一羧基基團結合。
在一實施例中，MenA莢膜糖(若存在)係至少部分地O-乙醯化以致使至少50%、60%、70%、80%、90%、95%或98%的重複單元在至少一個位置上經O-乙醯化。例如，至少在O-3位上至少50%、60%、70%、80%、90%、95%或98%的重複單元存在O-乙醯化。
在一實施例中，該MenC莢膜糖(若存在)係至少部分地經O-乙醯化以致使至少30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或98%的(α2→9)-連接之NeuNAc重複單元係在至少一或兩個位置上經O-乙醯化。例如，在O-7及/或O-8位上至少30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或98%的重複單元存在O-乙醯化。
在一實施例中，該MenW莢膜糖(若存在)係至少部分地O-乙醯化以致使至少30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或98%的重複單元係在至少一或兩個位置上經O-乙醯化。例如，在O-7及/或O-9位上至少30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或98%的重複單元存在O-乙醯化。
在一實施例中，該MenY莢膜糖(若存在)係至少部分地O-乙醯化以致使至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或98%的重複單元係在至少一或兩個位置上經O-乙醯化。在7及/或9位上至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或98%的重複單元存在O-乙醯化。
O-乙醯化之百分數係指含O-乙醯化之重複單元之百分數。此可在結合之前及/或結合之後在該糖中量測。
在本發明一實施例中，該免疫原組合物係諸如其中每一存在之糖或每一種存在之腦膜炎雙球菌莢膜糖結合至TT之者。在另一實施例中，每一種腦膜炎雙球菌莢膜糖係分別結合至一單一類型之載體蛋白。在又一實施例中，每一腦膜炎雙球菌莢膜糖共軛物具有1：5-5：1或1：1-1：4(w/w)之糖：載體比。在另一實施例中，至少一、二或三種腦膜炎雙球菌莢膜糖共軛物係直接結合至一載體蛋白。在另一實施例中，Men W及/或MenY、MenW及/或MenC、MenY及/或MenC、或MenW與MenC與MenY係直接結合至一載體蛋白。在另一實施例中，至少一、二或三種腦膜炎雙球菌糖共軛物係藉由CDAP化學品直接結合。在另一實施例中，Men W及/或Y糖與載體蛋白之比例係介於1：0.5與1：2(w/w)之間。在另一實施例中，MenC糖與載體蛋白之比例係介於1：0.5與1：2(w/w)之間。在另一實施例中，至少一、二或三種腦膜炎雙球菌莢膜糖係經由一連接體(其可係雙官能團，例如具有兩個反應性胺基基團(例如ADH)或兩個反應性羧基基團、或一個在一端之反應性 胺基基團及一個在另一端之反應性羧基基團)結合至該載體蛋白。該連接體可具有4至12個碳原子。在另一實施例中，該(等)或每一經由一連接體結合之腦膜炎雙球菌莢膜糖係使用CDAP化學品結合至該連接體。在另一實施例中，該載體蛋白係使用碳化二醯亞胺化學品、較佳使用EDAC結合至該連接體。在另一實施例中，該或每一腦膜炎雙球菌莢膜糖係在該載體蛋白結合至該連接體之前結合至該連接體。在另一實施例中，MenA係經由一連接體結合至一載體蛋白(MenA糖與載體蛋白之比例可介於1：2與1：5(w/w)之間)。在另一實施例中，MenC係經由一連接體結合至一載體蛋白(MenC糖與載體蛋白之比例可介於1：2與1：5(w/w)之間)。
本發明之免疫原組合物視情況包括一或多種糖共軛物，其中結合前每一糖之平均尺寸超過50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDa或130kDa。在一實施例中，結合後該共軛物應容易地藉助一0.2微米過濾器過濾，以致使與過濾之前的樣品相比過濾後獲得大於50、60、70、80、90或95%之產率。
具體而言，本發明之免疫原組合物包含來自血清群A、C、W及Y中至少一個、兩個、三個或四個且結合至一載體蛋白之腦膜炎雙球菌莢膜糖，其中至少一種、兩種、三種或四種或每一腦膜炎雙球菌糖之平均尺寸(重量平均分子量；Mw)超過50kDa、60kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDa或130kDa。
該免疫原組合物可包括來自血清群A、C、W與Y中至少一、二、三或四種且結合至一載體蛋白之腦膜炎雙球菌莢膜糖，其中至少一、二、三或四種或每一腦膜炎雙球菌糖係一天然糖或其尺寸相對於天然多糖重量平均分子量而言至多減小x1.5、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9或x10。
出於本發明之目的，「天然多糖」係指未經受使一糖尺寸降低之 處理的糖。在標準純化程序期間，一多糖之尺寸可稍微降低。此一糖仍係天然糖。只有當該多糖經受一尺寸處理技術時，才不認為該多糖係天然糖。
出於本發明之目的，「尺寸至多減小x2」係指該糖經受一處理以降低該糖之尺寸但保持一大於天然糖尺寸一半的尺寸。x3、x4等亦應以相同方式理解，即，該糖經受一製程以降低該多糖之尺寸但保持一大於天然糖尺寸的三分之一、四分之一等的尺寸。
在本發明一態樣中，該免疫原組合物包含來自血清群A、C、W與Y中至少一、二、三或四個且結合至一載體蛋白之腦膜炎雙球菌莢膜糖，其中至少一、二、三或四個或每一腦膜炎雙球菌糖係天然多糖。
在本發明一態樣中，該免疫原組合物包含來自血清群A、C、W與Y中至少一種、兩種、三種或四種且結合至一載體蛋白之腦膜炎雙球菌莢膜糖，其中至少一種、兩種、三種或四種或每一腦膜炎雙球菌糖的尺寸至多減小x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9或x10。
本發明之免疫原組合物視情況包括以下之共軛物：腦膜炎雙球菌血清群C莢膜糖(MenC)、血清群A莢膜糖(MenA)、血清群W135莢膜糖(MenW)、血清群Y莢膜糖(MenY)、血清群C與Y莢膜糖(MenCY)、血清群C與A莢膜糖(MenAC)、血清群C與W莢膜糖(MenCW)、血清群A與Y莢膜糖(MenAY)、血清群A與W莢膜糖(MenAW)、血清群W與Y莢膜糖(Men WY)、血清群A、C與W莢膜糖(MenACW)、血清群A、C與Y莢膜糖(MenACY)；血清群A、W135與Y莢膜糖(MenAWY)、血清群C、W135與Y莢膜糖(MenCWY)；或血清群A、C、W135與Y莢膜糖(MenACWY)。此係本文所提及之血清群A、C、W與Y中「一、二、三或四個」、或「至少一個」或每一腦膜炎雙球菌糖之定義。
在一實施例中，至少一、二、三或四種或每一腦膜炎雙球菌糖 之平均尺寸係介於50kDa與1500kDa、50kDa與500kDa、50kDa與300KDa、101kDa與1500kDa、101kDa與500kDa、101kDa與300kDa之間，如藉由MALLS所測定者。
在一實施例中，MenA糖(若存在)之分子量係50-500kDa、50-100kDa、100-500kDa、55-90kDa、60-70kDa或70-80kDa或60-80kDa，如藉由MALLS所量測者。
在一實施例中，MenC糖(若存在)之分子量係100-200kDa、50-100kDa、100-150kDa、101-130kDa、150-210kDa或180-210kDa，如藉由MALLS所量測者。
在一實施例中，MenY糖(若存在)之分子量係60-190kDa、70-180kDa、80-170kDa、90-160kDa、100-150kDa或110-140kDa、50-100kDa、100-140kDa、140-170kDa或150-160kDa，如藉由MALLS所量測者。
在一實施例中，MenW糖(若存在)之分子量係60-190kDa、70-180kDa、80-170kDa、90-160kDa、100-150kDa、110-140kDa、50-100kDa或120-140kDa，如藉由MALLS所量測者。
本文中一糖之分子量或平均分子量係指結合之前所量測之該糖的重量平均分子量(Mw)且係藉由MALLS量測。
MALLS技術已為該項技術所習知且通常如實例2中所述實施。對於腦膜炎球菌糖之MALLS分析，可將兩個管柱(TSKG6000與5000PWxl TOSOH Bioscience)組合使用並將該等糖在水中洗滌。使用一光散射式檢測器(例如配備有於488奈米下之10mW氬鐳射的Wyatt Dawn DSP)及一干涉式折射計(例如Wyatt Otilab DSP，其配備有一P100電池及一498奈米之紅色濾光鏡)來檢測糖。
在一實施例中，該等腦膜炎雙球菌糖係天然多糖或在正常萃取處理期間尺寸已降低之天然多糖。
在一實施例中，該等腦膜炎雙球菌糖係藉由機械分裂(例如藉由微流體化或超音波處理)來減小尺寸。微流體化與超音波處理具有將較大天然多糖之尺寸降至足以提供一可過濾共軛物之優點。尺寸至多減小x20、x10、x8、x6、x5、x4、x3或x2。
在一實施例中，該免疫原組合物包括由天然多糖與尺寸至多減小x20之糖之混合物構成之腦膜炎雙球菌共軛物。舉例而言，來自MenC及/或MenA之糖係天然糖。舉例而言，來自MenY及/或MenW之糖的尺寸至多減小x20、x10、x8、x6、x5、x4、x3或x2。舉例而言，一免疫原組合物包含一由尺寸至多減小x10及/或經微流體化之MenY及/或MenW及/或MenC及/或MenA構成之共軛物。舉例而言，一免疫原組合物包含一由天然MenA及/或MenC及/或MenW及/或MenY構成之共軛物。舉例而言，一免疫原組合物包含一由天然MenC構成之共軛物。舉例而言，一免疫原組合物包含一由天然MenC及尺寸至多減小x10及/或經微流體化之MenA構成之共軛物。舉例而言，一免疫原組合物包含一由天然MenC及尺寸至多減小x10及/或經微流體化之MenY構成之共軛物。
在一實施例中，該糖之多分散性指數係1-1.5、1-1.3、1-1.2、1-1.1或1-1.05，且結合至一載體蛋白後，該共軛物之多分散性指數係1.0-2.5、1.0-2.0、1.0-1.5、1.0-1.2、1.5-2.5、1.7-2.2或1.5-2.0。所有多分散性指數量測皆藉由MALLS實施。
視情況，相對於分離自細菌之多糖的尺寸而言，糖的尺寸至多減小1.5、2、4、6、8、10、12、14、16、18或20倍。
在一實施例中，每一腦膜炎雙球菌糖係天然多糖或其尺寸至多減小x10。在另一實施例中，每一腦膜炎雙球菌莢膜糖係一天然多糖。在另一實施例中，至少一種、兩種、三種或四種腦膜炎雙球菌莢膜糖係藉由微流體化減小尺寸。在另一實施例中，每一腦膜炎雙球菌 莢膜糖之尺寸至多減小x10。在另一實施例中，該等腦膜炎雙球菌共軛物係由天然多糖與尺寸至多減小x10之糖之混合物構成。在另一實施例中，來自血清群Y之莢膜糖的尺寸至多減小x10。在另一實施例中，來自血清群A與C之莢膜糖係天然多糖且來自血清群W135與Y之糖的尺寸至多減小x10。在另一實施例中，每一腦膜炎雙球菌莢膜糖之平均尺寸係介於50kDa與300kDa或50kDa與200kDa之間。在另一實施例中，該免疫原組合物包含一MenA莢膜糖，該MenA莢膜糖具有超過50kDa、75kDa、100kDa之平均尺寸或介於50-100kDa或55-90kDa或60-80kDa間之平均尺寸。在另一實施例中，該免疫原組合物包含一MenC莢膜糖，該MenC莢膜糖具有超過50kDa、75kDa、100kDa或介於100-200kDa、100-150kDa、80-120kDa、90-110kDa、150-200kDa、120-240kDa、140-220kDa、160-200kDa或190-200kDa之間之平均尺寸。在另一實施例中，該免疫原組合物包含一MenY莢膜糖，該MenY莢膜糖具有高於50kDa、75kDa、100kDa或介於60-190kDa或70-180kDa或80-170kDa或90-160kDa或100-150kDa、110-145kDa或120-140kDa之間之平均尺寸。在另一實施例中，該免疫原組合物包含一MenW莢膜糖，該MenW莢膜糖具有高於50kDa、75kDa、100kDa或介於60-190kDa或70-180kDa或80-170kDa或90-160kDa或100-150kDa、140-180kDa、150-170kDa或110-140kDa之間之平均尺寸。
本發明之免疫原組合物可包含一結合至一載體蛋白之流感嗜血桿菌b莢膜糖(Hib)。此可結合至一選自由TT、DT、CRM197、TT之片段C及蛋白質D組成之群之載體蛋白(例如TT)。該Hib糖可結合至如同用於該等腦膜炎雙球菌莢膜糖共軛物中至少一種、兩種、三種或所有一樣的相同載體蛋白(例如TT)。該Hib莢膜糖共軛物中Hib與載體蛋白之比例可介於1：5與5：1(w/w)之間，例如介於1：1與1：4、1：2與1：3.5之間 或約1：3(w/w)。該Hib莢膜糖可經由一連接體(參見上文)結合至載體蛋白。該連接體可係雙官能團(具有兩個反應性胺基基團(例如ADH)、或兩個反應性羧酸基團、或一個在一端之反應性胺基基團及一個在另一端之反應性羧酸基團)。其可具有4至12個碳原子。Hib糖可使用CNBr或CDAP結合至載體蛋白或連接體。該載體蛋白可經由該連接體使用一包括碳化二醯亞胺化學品、較佳EDAC化學品(藉此使用該載體上之羧基化學基團)之方法結合至Hib糖。Hib糖共軛物之劑量可介於0.1與9微克、1與5微克或2與3微克糖之間。
在另一實施例中，本發明之免疫原組合物包含一Hib糖共軛物及至少兩種腦膜炎雙球菌糖共軛物，其中該Hib共軛物係以較該等至少兩種腦膜炎雙球菌糖共軛物之平均糖劑量為低之糖劑量存在。或者，該Hib共軛物係以較該等至少兩種腦膜炎雙球菌糖中每一之糖劑量為低之糖劑量存在。舉例而言，該Hib共軛物之劑量可較該等至少兩種其他腦膜炎雙球菌糖共軛物之平均或最低糖劑量低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%。
平均劑量係由將所有該等其他糖之劑量相加並除以其他糖之數量來確定。其他糖係該免疫原組合物中除Hib以外的所有糖且可包括腦膜炎雙球菌莢膜糖。該「劑量」係投與一人類之免疫原組合物或疫苗之數量。
一Hib糖係b型流感嗜血桿菌之多核糖磷酸鹽(PRP)莢膜多糖或衍生自其之寡糖。
「至少兩種其他細菌糖共軛物」係指除一Hib共軛物還有兩種其他細菌糖共軛物。該兩種其他細菌共軛物可包括腦膜炎雙球菌莢膜糖共軛物。
本發明之免疫原組合物可進一步包括衍生自以下一或多種之其他糖共軛物：腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌、A群鏈球菌、B群鏈球 菌、傷寒沙門桿菌、金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)。在一較佳實施例中，該免疫原組合物包含衍生自腦膜炎雙球菌之血清群A、C、W135與Y中一或多種之莢膜糖。另一較佳實施例包含衍生自肺炎鏈球菌之莢膜糖。該肺炎球菌莢膜糖抗原較佳選自血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F與33F(最佳選自血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F與23F)。另一較佳實施例包含金黃色葡萄球菌之5型、8型或336莢膜糖。另一較佳實施例包含表皮葡萄球菌之I型、II型或III型莢膜糖。 另一較佳實施例包含來自傷寒沙門桿菌之Vi糖。再一較佳實施例包含B群鏈球菌之Ia型、Ic型、II型、III型或V型莢膜糖。另一較佳實施例包括A群鏈球菌之莢膜糖，較佳進一步包含至少一M蛋白質且更佳多種類型之M蛋白質。
本發明之免疫原組合物亦可包含一DTPa或DTPw疫苗(例如一包含DT、TT者)、及一細胞性百日咳(Pw)疫苗或一非細胞性百日咳(Pa)疫苗(包括例如百日咳類毒素、FHA、百日咳外膜蛋白、且視情況凝集原2與3)。該等組合亦可包含一抵抗B型肝炎之疫苗(例如其可包括B型B型肝炎表面抗原[HepB]，視情況被吸附於磷酸鋁上)。在一實施例中，本發明之免疫原組合物包含一DTPwHepBHibMenAC疫苗，其中該MenAC組份係如本文所闡述者。
在一實施例中，本發明之免疫原組合物進一步包含一來自腦膜炎雙球菌血清群B之抗原。該抗原視情況係來自腦膜炎雙球菌血清群B(MenB)之莢膜多糖或一衍生自其且尺寸減小之多糖或寡糖，其可結合至一蛋白質載體。該抗原視情況係一來自腦膜炎雙球菌血清群B之外膜囊泡製劑，如闡述於歐洲專利第301992號、WO 01/09350、WO 04/14417、WO 04/14418與WO 04/14419中者。
通常，本發明之免疫原組合物可包含劑量介於2與20微克、3與10微克或4與7微克糖之間之每一糖共軛物。
在一實施例中，本發明之免疫原組合物包含劑量介於0.1-20微克；1-10微克；2-10微克、2.5-5微克之間、約或恰好5微克；或約或恰好2.5微克之每一腦膜炎雙球菌莢膜糖。
在一實施例中，本發明之免疫原組合物包含例如糖劑量介於0.1與9微克；1與5微克或2與3微克之間或約或恰好2.5微克之Hib糖共軛物。在另一實施例中，本發明之免疫原組合物包含例如糖劑量介於0.1與9微克；1與5微克或2與3微克之間或約或恰好2.5微克之Hib糖共軛物及糖劑量介於2與20微克、3與10微克之間、或介於4與7微克之間或約或恰好5微克之每一該等腦膜炎雙球菌多糖共軛物。
出於本發明之目的，「約」或「大約」係定義為在大於或小於給定數字的10%範圍內。
在一實施例中，本發明之免疫原組合物可包含一糖劑量之Hib糖共軛物，該劑量係(例如)小於該等腦膜炎雙球菌糖共軛物中至少兩種、三種、四種或每一之平均糖劑量的90%、80%、75%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。該Hib糖之糖劑量係(例如)介於該等腦膜炎雙球菌糖共軛物中至少兩種、三種、四種或每一之平均糖劑量的20%與60%、30%與60%、40%與60%之間或約或恰好50%。
在一實施例中，本發明之免疫原組合物包含一糖劑量之Hib糖共軛物，該劑量係(例如)小於該等腦膜炎雙球菌糖共軛物中至少兩種、三種、四種或每一之最低糖劑量的90%、80%、75%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。該Hib糖之糖劑量係例如介於該等腦膜炎雙球菌糖共軛物中至少兩種、三種、四種或每一之最低糖劑量的20%與60%、30%與60%、40%與60%之間或約或恰好50%。
在本發明一實施例中，該等腦膜炎雙球菌糖共軛物中至少兩 種、三種、四種或每一之每一糖劑量視情況相同或大約相同。
本發明免疫原組合物之實例係由以下組成或包含以下之組合物：Hib共軛物與MenA共軛物與MenC共軛物，視情況糖劑量比例為1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6(w/w)。視情況，MenA之糖劑量係大於MenC之糖劑量。
Hib共軛物與MenC共軛物與MenY共軛物，視情況糖劑量比例為1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8；4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6(w/w)。視情況，MenC之糖劑量係大於MenY之糖劑量。
Hib共軛物與MenC共軛物與MenW共軛物，視情況糖劑量比例為1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8；4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6(w/w)。視情況，MenC之糖劑量係大於MenW之糖劑量。
Hib共軛物與MerA共軛物與MenW共軛物，視情況糖劑量比例為1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8；4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6(w/w)。視情況，MenA之糖劑量係大於MenW之糖劑量。
Hib共軛物與MenA共軛物與MenY共軛物，視情況糖劑量比例為1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8：4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6(w/w)。視情況，MenA之糖劑量係大於MenY之糖劑量。
Hib共軛物與MenW共軛物與MenY共軛物，視情況糖劑量比例為1：2：2、1：2：1、1：1：2、1：4：2、1：2：4、1：4：1、1：1：4、1：3；6、1：1：3、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6(w/w)。視情況，MenY之糖劑量係大於MenW之糖劑量。
MenA、MenC、MenW與MenY，其糖劑量比為1：1：1：1或1：2：1：1或2：1：1：1或2：2：1：1或1：3：1：1或1：4：1：1(w/w)。
本發明再一態樣係一包含本發明之免疫原組合物及一醫藥上可接受之賦形劑之疫苗。
在一實施例中，本發明之免疫原組合物係經緩衝或調節至介於pH 7.0與8.0、pH 7.2與7.6之間或約或恰好pH 7.4。
本發明之免疫原組合物或疫苗視情況在諸如多元醇(例如蔗糖或海藻糖)等穩定劑之存在下凍亁。
視情況，本發明之免疫原組合物或疫苗包含一足以增強對該免疫原之免疫響應之量之佐劑。適宜佐劑包括(但不限於)鋁鹽(磷酸鋁或氫氧化鋁)、角鯊烯混合物(SAF-1)、胞壁醯肽、皂草素衍生物、分枝桿菌細胞壁製劑、單磷醯脂A、分枝菌酸衍生物、非離子嵌段共聚物表面活性劑、皂角甙A、霍亂毒素B亞單位、聚磷腈及衍生物、及免疫刺激複合物(ISCOM)(例如彼等Takahashi等人(1990)Nature 344：873-875所闡述者)。
對於上文所闡述之腦膜炎雙球菌或HibMen組合而言，其完全不使用任何鋁鹽佐劑或任何佐劑係有利的。
如同所有免疫原組合物或疫苗一樣，該等免疫原之免疫活性有效量必須根據試驗確定。所考慮之因素包括免疫原性(無論該免疫原是否與一佐劑或載體蛋白或其他載體複合或以共價方式附著至其)、投與途徑及欲投與免疫劑量之量。
本發明之醫藥組合物或疫苗中可存在各種濃度之活性劑。通常，該物質之最小濃度係達成其預期用途所需之量，而最大濃度係在溶液中或均勻懸浮於初始混合物中所保持之最大量。例如，一治療劑之最小量較佳係一能提供一單獨治療有效劑量之量。對於生物活性物質而言，最小濃度係重構時生物活性所需之量且最大濃度係在不可能維持一均勻懸浮液之點處。在單一劑量單元之情況下，該量係單一治療施用之量。通常，期望每一劑量應包含1-100微克、較佳5-50微克且最佳5-25微克蛋白質抗原。在該共軛物中細菌糖之較佳劑量係10-20微克、5-10微克、2.5-5微克或1-2.5微克糖。
本發明之疫苗製劑可藉由經由全身或黏膜途徑投與該疫苗用於保護或治療一對感染敏感之哺乳動物(例如一人類患者)。一人類患者視情況係一嬰兒(12個月以下)、幼兒(12-24、12-16或12-14個月)、兒童(2-12、3-8或3-5歲)、青少年(12-20、14-20或15-19歲)或成人。該等投與可包括經由肌內、腹膜腔內、皮內或皮下途徑注射；或經由黏膜投與至口腔/消化道、呼吸道、生殖泌尿道。較佳者係鼻內投與疫苗用於治療肺炎或中耳炎(當鼻咽部攜帶之肺炎雙球菌處於其初期階段時可更有效的預防、進而減少感染)。儘管本發明之疫苗可作為單一劑量投與，但其組份亦可同時或在不同時間一起共同投與(例如，若一疫苗中存在糖，則為了達成彼此間之最佳免疫響應協調，其可同時分別投與或在投與一細菌性蛋白質疫苗後1-2週投與)。除單一投與途徑之外，可使用2種不同的投與途徑。舉例而言，病毒抗原可ID(皮內)投與，而細菌蛋白質可IM(肌內)或IN(鼻內)投與。若存在糖，則其可IM(或ID)投與且細菌蛋白質可IN(或ID)投與。此外，本發明之疫苗可IM投與初始接種劑量且IN投與加強劑量。
疫苗製劑通常闡述於Vaccine Desig(「The subunit and adjuvant approach」(編者Powell M.F.與Newman M.J.)(1995)Plenum Press New York)中。脂質體中之膠囊化係由Fullerton闡述於美國專利第4,235,877號中。
本發明再一態樣係一伴隨或相繼投與之疫苗套組，其包含兩種多價免疫原組合物以在一宿主中提供保護來對抗由以下引起之疾病：百日咳桿菌(Bordetella pertussis)、破傷風桿菌(Clostridium tetani)、微細棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)與腦膜炎雙球菌且視情況嗜血桿菌。舉例而言，該套組視情況包括一包含一或多種以下各物之第一容器：破傷風類毒素(TT)、 白喉類毒素(DT)、及細胞性或非細胞性百日咳組份
及一包含下述各物之第二容器：一上述本發明免疫原組合物(例如彼等包括Men或HibMen糖共軛物組合者)。
本發明再一態樣係一用於伴隨或相繼投與之疫苗套組，其包括兩種多價免疫原組合物用於在一宿主中提供保護來對抗由肺炎鏈球菌與腦膜炎雙球菌且視情況嗜血桿菌引起之疾病。舉例而言，該套組視情況包括一包含下述各物之第一容器：一或多種載體蛋白與來自肺炎鏈球菌之莢膜糖[其中該莢膜糖較佳係來自一選自由以下組成之群之血清型肺炎鏈球菌：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F及33F]之共軛物。
及一包含下述各物之第二容器：一上述本發明免疫原組合物(例如彼等包括Men或HibMen糖共軛物組合者)。
該Hib共軛物與該等腦膜炎雙球菌多糖共軛物之實例係如上文所闡述者。
通常，本發明疫苗套組中(或任一上述本發明之免疫原組合物中)之肺炎鏈球菌疫苗應包含糖抗原(較佳結合)，其中該等糖係衍生自至少四種選自由以下組成之群之血清型肺炎球菌：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F與33F。較佳地，該4種血清型包括6B、14、19F與23F。更佳地，該組合物中包括至少7種血清型，例如彼等衍生自血清型4、6B、9V、14、18C、19F與23F者。仍更佳地，該組合物總包括7種以上血清型，例如至少10、11、12、13或14種血清 型。例如，在一實施例中，該組合物包括衍生自血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F與23F、且視情況3(較佳所有皆結合)的10或11種莢膜糖。在本發明一較佳實施例中包括至少13種糖抗原(較佳結合)，但其他糖抗原(例如23價(例如血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F與33F))亦涵蓋於本發明中。
該等肺炎球菌糖係獨立結合至任何習知載體蛋白，例如CRM197、破傷風類毒素、白喉類毒素、蛋白質D或任何上述其他載體蛋白。
視情況，本發明之疫苗套組包含一第三組份。舉例而言，該套組視情況包括一包含一或多種以下各物之第一容器：破傷風類毒素(TT)、白喉類毒素(DT)、及細胞性或非細胞性百日咳組份
及一包含下述各物之第二容器：一或多種載體蛋白與來自肺炎鏈球菌之莢膜糖[其中該莢膜糖較佳係來自一選自由以下組成之群之血清型肺炎鏈球菌：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F及33F]之共軛物。
及一包含下述各物之第三容器：一上述本發明免疫原組合物(例如彼等包括Men或HibMen糖共軛物組合者)。
本發明再一態樣係一種用於製備本發明之免疫原組合物或疫苗之方法，其包括將本發明糖混合之步驟，例如將來自至少一、二、三或所有四種血清群A、C、W與Y且結合至一載體蛋白之腦膜炎雙球菌莢膜糖與一醫藥上可接受之賦形劑混合。
本發明再一態樣係對一人類宿主進行免疫來對抗由腦膜炎雙球菌且視情況流感嗜血桿菌感染引起之疾病之方法，其包括將一免疫保護劑量之本發明免疫原組合物或疫苗或套組投與該宿主。
本發明再一態樣係本發明之免疫原組合物在治療或預防由腦膜炎雙球菌且視情況流感嗜血桿菌感染引起之疾病方面的用途。
本發明再一態樣係本發明免疫原組合物或疫苗或套組在製造醫藥方面的用途，該醫藥係用於治療或預防由腦膜炎雙球菌且視情況流感嗜血桿菌感染引起之疾病。
在每一情況下，本發明之發明者意欲視情況分別用詞語「由...組成(consisting of、consist of與consists of)」代替本文之詞語「包含(comprising、comprise與comprises)」。
本專利說明書中所引用之所有參考文獻或專利申請案皆以引用的方式併入本文中。
將在隨附實例中闡述本發明。除非另外詳細說明，否則下述實例皆使用業內所熟知的標準技術及熟習該項技術者習知之方法實施。下列實例係用於闡述本發明，而非用於限定本發明。
實例 實例1-多糖共軛物之製備
藉由Chu等人(Infection and Immunity 1983，40(1)；245-256)所研發之一偶合化學品實施流感嗜血桿菌(Hib)PRP多糖至TT之共價鍵結。藉由添加CNBr並在pH 10.5下培育6分鐘來活化Hib PRP多糖。將pH降至pH 8.75並添加己二酸二醯肼(ADH)並再繼續培育90分鐘。使用1-乙基-3-(3-二甲基-胺基丙基)碳化二醯亞胺(EDAC)經由碳化二醯亞胺縮合將該經活化PRP偶合至經純化之破傷風類毒素。向該經活化PRP中添加EDAC以達成最終比例0.6毫克EDAC/毫克經活化PRP。將pH調節至5.0並添加經純化之破傷風類毒素以達成2毫克TT/毫克經活 化PRP。將所得溶液保持3天同時緩慢攪拌。藉助一0.45微米膜過濾後，在一在0.2M NaCl中平衡之sephacryl S500HR(Pharmacia，Sweden)管柱上純化該共軛物。
MenA與MenC-TT共軛物係使用天然多糖(超過150kDa之天然MenC及超過60kDa之MenA，如藉由實例2之MALLS方法所量測者)製備，而MenW與MenY-TT共軛物係使用約100-200kDa之尺寸減小的多糖製備，如藉由MALLS(參見實例2)所量測者。藉由微流體化使用homogenizer Emulsiflex C-50裝置來減小尺寸。
活化與偶合皆如WO 96/29094與WO 00/56360中所述實施。簡言之，將存於2M NaCl中濃度為10-20毫克/毫升pH 6.0之多糖與CDAP溶液(100毫克/毫升，在乙腈/WFI 50/50中新製備)混合至最終CDAP/多糖比例為1.5/1。1.5分鐘後，用氫氧化鈉將pH升高至pH 10.0。3分鐘後，添加破傷風類毒素至達到蛋白質/多糖比例對於MenW為1.5/1、對於MenY為1.5/1、對於MenA為1.5/1或對於MenC為1.2/1。使該反應持續1至2小時。
該偶合步驟後，添加甘胺酸至甘胺酸/PS(w/w)之最終比例為7.5/1並將pH調節至pH 9.0。將所得混合物放置30分鐘。使用一10微米Kleenpak過濾器淨化該共軛物，並然後使用150mM NaCl、10mM或5mM Tris pH 7.5之洗脫緩衝液裝載於Sephacryl S400HR管柱上。在Opticap 4無菌膜上過濾臨床批料。該等所得共軛物具有1：1-1：1.5(w/w)之比例。
為經由一間隔子將MenA莢膜多糖結合至破傷風類毒素，使用以下方法。該多糖與該間隔子(ADH)之共價鍵結係藉由化學偶合來實施，該多糖可藉此在受控條件下由一氰化試劑1-氰基-4-二甲基胺基-四氟硼酸吡啶鎓(CDAP)活化。該間隔子與該氰化PS通過其肼基發生反應，在該間隔子與該多糖之間形成一穩定異尿素鏈。
10毫克/毫升MenA溶液用新製備的100毫克/毫升CDAP存於乙腈/水(50/50(v/v))中之溶液處理，以獲得0.75(w/w)之CDAP/MenA比例。1.5分鐘後，將pH升高至pH 10.0。3分鐘後，添加ADH至獲得8.9之ADH/MenA比。該溶液之pH降至8.75且該反應進行2小時。
結合反應前，將經純化TT溶液及PSAAH溶液稀釋至PSAAH之濃度為10毫克/毫升且TT為20毫克/毫升。
向該PSAH溶液中添加EDAC以使最終比例達到0.9毫克EDAC/毫克PSAAH。將pH調節至5.0。使用一蠕動幫浦(在60分鐘內)添加經純化之破傷風類毒素以達到2毫克TT/毫克PSAAH。將所得溶液於+25℃及攪拌條件下保持60分鐘以獲得120分鐘之最終偶合時間。使用10微米過濾器淨化該共軛物並使用Sephacryl S400HR柱純化。所得共軛物具有1：2-1：4(w/w)之多糖：蛋白質比。
為經由一間隔子將MenC莢膜多糖結合至破傷風類毒素，使用以下方法。該多糖與該間隔子(ADH)之共價鍵結係藉由化學偶合來實施，該多糖可藉此在受控條件下由一氰化試劑1-氰基-4-二甲基胺基-四氟硼酸吡啶鎓(CDAP)活化。該間隔子與該氰化PS通過其肼基發生反應，在該間隔子與該多糖之間形成一穩定異尿素鏈。
20毫克/毫升MenC溶液用新製備的100毫克/毫升CDAP存於乙腈/水(50/50(v/v))中之溶液處理，以獲得1.5(w/w)之CDAP/MenC比。1.5分鐘後，將pH升高至pH 10.0。添加ADH至獲得8.9之ADH/MenC比。該溶液之pH降至8.75且該反應進行2小時。
結合反應前，將經純化TT溶液及PSCAH溶液稀釋至PSCAH之濃度為15毫克/毫升且TT為20毫克/毫升。
將該經純化破傷風類毒素添加於PSCAH溶液以達到2毫克TT/毫克PSCAH。將pH調節至5.0。使用一蠕動幫浦(在10分鐘內)添加EDAC以使最終比例達到0.5毫克EDAC/毫克PSCAH。將所得溶液於+25℃及攪 拌條件下保持60分鐘以獲得120分鐘之最終偶合時間。使用10微米過濾器淨化該共軛物並使用Sephacryl S400HR柱純化。所得共軛物具有1：2-1：4(w/w)之多糖：蛋白質比。
實例2-使用MALLS測定分子量
將偵測器偶合至一自其洗脫除樣品之HPLC尺寸排除管柱。一方面，該雷射光散射式檢測器量測在16°處由大分子溶液散射之光強度，且另一方面，一在線放置之干涉式折射計測定所洗脫樣品之數量。根據該等強度，可確定溶液中該等大分子之尺寸及形狀。
重量平均分子量(Mw)係定義成所有該等物質之重量乘以其各自分子量之總和並除以所有該等物質之重量總和。
a)重量平均分子量：-Mw-
b)數量平均分子量：-Mn-
c)均方根半徑：-Rw-且R2w係由以下界定之平方半徑： R2w或
(-mi-係一散射中心i之之量且-ri-係散射中心i與該大分子之重力中心間之距離)。
d)多分散性指數係定義成-Mw/Mn-之比例。
腦膜炎球菌多糖係藉由將其裝載於兩個組合使用之HPLC管柱(TSKG6000與5000PWxl)上藉由MALLS分析。將25微升多糖裝載於該柱上並用0.75毫升濾過水洗脫。使用一光散射式檢測器(Wyatt Dawn DSP，其配備由一10mW於488奈米下之氬雷射)與一干涉式折射計(Wyatt Otilab DSP，其配備有一P100電池及於498奈米下之紅色濾光鏡)檢測該等多糖。
所有樣品之分子量多分散性指數及回收率皆藉由Debye方法在Astra 4.72軟體中使用1階多項式擬合來計算。
實例3-比較Meningitec或一較大尺寸MenC-TT共軛物的免疫反應之臨床實驗
實施一II期開放受控研究以比較GSK Biologicals之腦膜炎球菌血清群C共軛物疫苗(MenC)與GSK Biological之流感嗜血桿菌b-腦膜炎球菌血清群C共軛物疫苗(Hib-MenC)或Meningitec®。每一劑量之Meningitec®包含10微克結合至15微克CRM197之腦膜炎球菌血清群C寡糖且係由Wyeth生產。該等GSK MenC共軛物包含結合至破傷風類毒素(TT)約200kDa之天然多糖。
該研究由5組構成，每一組計劃包含100名受試者，將其指配給如下兩個平行組：在本發明之研究中，兩組中之所有受試者皆在12-15個月齡時接受MencevaxTM ACWY之劑量與InfanrixTM(六聯)之伴隨劑量的五分之一(1/5)(研究第0個月)。採集所有受試者的兩個血樣(研究第0個月與研究第1個月)。第1組由四組來自初始接種研究者組成，其在其3、4與5個月齡時用以下疫苗初始接種：
˙K組：MenC(10微克)、未吸附至鋁鹽(non-ads)之破傷風類毒素(TT)共軛物與InfanrixTM(六聯)(MenC10-TT+InfanrixTM(六聯))
˙L組：Hib(10微克)-MenC(10微克)、non-ads TT共軛物與InfanrixTM(五聯)(Hib10-MenC10-TT+InfanrixTM(五聯))
˙M組：Hib(5微克)-MenC(5微克)、non-ads TT共軛物與InfanrixTM(五聯)(Hib5-MenC5-TT+InfanrixTM(五聯))
˙N組：MeningitecTM與InfanrixTM(六聯)(MeningitecTM+InfanrixTM(六聯))
在該加強研究中使兩個Hib-MenC-TT疫苗組(L與M組)對候選疫苗調配物保持不知情。
第2組-(O組)由年齡匹配受試者組成，其先前未用腦膜炎球菌血清群C疫苗接種(原始)，但根據德國常設免疫協會(German Permanent Commission on Immunization)接受例行性兒童疫苗。
評估標準：
免疫原性：在所有受試者接種之前及接種後約1個月所獲得之血樣中，藉由一殺菌試驗(取捨點：1：8之稀釋率)測定抗腦膜炎球菌C(SBA-MenC)之殺菌抗體滴定度及抗體抗腦膜炎球菌血清群C(分析取捨點：0.3微克/毫升)、Hib多糖PRP(分析取捨點：0.15微克/毫升)與破傷風類毒素(分析取捨點：0.1IU/毫升)之ELISA量測值。
統計方法：
人數統計：確定ATP與所有接種者之平均年齡(以月表示)(連同中值、範圍與標準偏差[SD])、及種族與性別組成。
免疫原性：
根據ATP組之免疫原性(用於分析免疫記憶及增強響應)或ATP組之安全性(用於分析持久性)實施兩個免疫原性分析。該等包括：評價MenC之免疫記憶及Hib與破傷風之增強響應(投與1/5劑量的普通多糖疫苗之前及一個月後)：
˙確定幾何平均滴定度與濃度(GMT與GMC)，其中信賴區間為95%(95% CI)
˙確定具有高於所建議取捨點之抗體滴定度/濃度之受試者百分比，其中CI準確地為95%(血清陽性率/血清保護率)
˙疫苗接種後使用反累積曲線研究抗體滴定度/濃度
˙計算初始接種組(K、L、M與N組)與初始未接種組(O組)間之血清陽性率/血清保護率差異之標準漸近95% CI
˙確定SBA-MenC滴定度對抗-PSC濃度之各比率之幾何平均，其中採用95% CI
˙以95% CI使用一ANOVA模型針對抗-PRP與抗-破傷風確定K、L、M組與對照組N間及針對SBA-MenC與抗-PSC每一初始接種組(K、L、M與N組)與初始未接種組(O組)間之疫苗接種後的GMT/C比
結果
K組：使用MenC10-TT+Infanrix.(六聯)初始接種之受試者；L組：使用Hib10-MenC10-TT+Infanrix.(五聯)初始接種之受試者；M組：使用Hib5-MenC5-TT+Infanrix.(五聯)初始接種之受試者；N組：使用Meningitec.+Infanrix.(六聯)初始接種之受試者；O組：對照受試者(即，受試者未使用MenC共軛物疫苗初始接種)N：具有可利用結果之受試者的數量
與使用Meningitec寡糖共軛物疫苗初始接種相比，藉由使用較大尺寸的MenC多糖共軛物疫苗(K、L與M組)初始接種可達成抗體抗MenC之較高滴定度與較高SBA滴定度。
在所有四組初始接種組(K、L、M與N組)中，GMR自加強接種疫苗之前至之後明顯增加表明存在抗體成熟及功能性。M組(使用Hib5-MenC5-TT初始接種)中之GMR較N組(使用MeningitecTM初始接種)為高。
K組：使用MenC10-TT+InfanrixTM(六聯)初始接種之受試者；L組：使用Hib10-MenC10-TT+InfanrixTM(五聯)初始接種之受試者；M組：使用Hib5-MenC5-TT+InfanrixTM(五聯)初始接種之受試者；N組：使用MeningitecTM+InfanrixTM(六聯)初始接種之受試者；N：具有可利用結果之受試者的數量
與使用MenC-寡糖共軛物Meningitec初始接種相比，藉由使用較大尺寸之MenC(K、L與M組)可達成較高抗MenC之SBA滴定度。
免疫記憶(ATP同齡組之免疫原性)
投與1/5劑量的普通多糖ACWY疫苗在所有四組初始接種組中獲得極高的SBA-MenC滴定度，同時98.7-100%與97.5-100%使用候選疫苗方案初始接種之受試者分別展示1：8與1：128之滴定度。在使用MeningitecTM方案初始接種之組中，具有滴定度1：128之受試者百分比有降低的趨勢(91.8%)。相比之下，17.6%的初始未接種受試者具有1：8及1：128的SBA MenC滴定度。
實例4針對與DTPw-HepB混合的HibMenAC-TT共軛物疫苗的II期臨床試驗
研究設計：使用五組進行開放隨機(1：1：1：1：1)單一中心研究。該五組在6、10與14週齡時分別接受以下疫苗接種方案。
˙TritanrixTM-HepB/Hib-MenAC 2.5/2.5/2.5：下文稱為2.5/2.5/2.5
˙TritanrixTM-HepB/Hib-MenAC 2.5/5/5：下文稱為2.5/5/5
˙TritanrixTM-HepB/Hib-MenAC 5/5/5：下文稱為5/5/5
˙TritanrixTM-HepB+HiberixTM：下文稱為Hiberix
˙Tritanrix.-HepB/HiberixTM+MeningitecTM：下文稱為Meningitec
在第一疫苗劑量(之前(Pre))與第三疫苗劑量後一個月(第3劑量之後)時採集血樣。
Tritanrix係GlaxoSmithKline Biologicals S.A出售的DTPw疫苗。
該五組中每一組使用105名受試者，在該研究中總共525名受試者。
* 2.5/2.5/2.5疫苗係PRP-TT、MenA-TT與MenC-TT各包含2.5微克之GSK Biologicals的Hib-MenAC 5/5/5疫苗的稀釋劑量。
將Hib-MenAC疫苗調配物當場與Tritanirix-HepB混合。GSK Biologicals的組合白喉-破傷風-細胞性百日咳桿菌-B型肝炎(DTPw-HB)疫苗(Tritanrix-HepB)包含不少於30個國際單位(IU)之白喉類毒素、不少於60IU之破傷風類毒素、不少於4IU滅活百日咳桿菌與10微克重組B型肝炎表面抗原。
標準療法、劑量、投與方式、批號：
疫苗接種方案/位置：一組在6、10與14週齡時左大腿經肌內注射接受TritanrixTM-HepB疫苗且右大腿經肌內注射接受HiberixTM。另一組在6、10與14週齡時左大腿經肌內注射接受TritanrixTM- HepB/HiberixTM疫苗且右大腿經肌內注射接受Meningitec.疫苗。
疫苗/組合物/劑量/批號：所用TritanrixTM-HepB疫苗係如上文所闡述者。
一劑量(0.5毫升)之GSK Biologicals之b型流感嗜血桿菌共軛物疫苗：包含10微克結合至破傷風類毒素之PRP之HiberixTM。在HiberixTM組中與無菌稀釋劑混合，且在MeningitecTM組中與TritanrixTM-HepB混合。
一劑量(0.5毫升)的Wyeth Lederle之MENINGITECTM疫苗包含：10微克結合至15微克棒狀桿菌白喉CRM197蛋白質的腦膜炎球菌C群之莢膜寡糖及呈鹽形式之鋁。
結果-所產生抗Hib、MenA與MenC之免疫響應
結論
比較寡糖MenC-CRM197共軛物疫苗之免疫原性結果，且三種含多糖MenA-TT與MenC-TT共軛物之GSK調配物展示，該等多糖Men共軛物能夠引發類似於使用寡糖共軛物疫苗Meningitec所達成之良好免疫響應。所測試之所有調配物在100%患者中皆對MenC產生響應。
實例5-根據2、3與4個月方案投與Hib MenCY伴隨Infanrix TM (五聯)一起之II期臨床試驗
研究設計：一II期、開放(部分雙盲*)隨機受控多中心研究，同時5組使用以下疫苗接受一3劑量初始方案：Hib-MenCY 2.5/5/5組：Hib-MenCY(2.5/5/5)+InfanrixTM(五聯)
Hib-MenCY 5/10/10組：Hib-MenCY(5/10/10)+InfanrixTM(五聯)
Hib-MenCY 5/5/5組：Hib-MenCY(5/5/5)+InfanrixTM(五聯)
Hib-MenC組：Hib-MenC(5/5)+InfanrixTM(五聯)
Menjugate組：MenjugateTM**+InfanrixTM(六聯)(control)。
以雙盲方式投與*Hib-MenCY 2.5/5/5、Hib-MenCY 5/10/10與Hib-MenC，同時Hib-MenCY 5/5/5組與MenjugateTM組開放。Hib-MenCY之 2.5/5/5、5/10/10及5/5/5調配物包含MenC天然多糖及經微流體化之MenY多糖。
**MenjugateTM每一劑量包含10微克結合至12.5-25微克CRM197之MenC寡糖且係由Chiron生產。
在+/- 2、3、4月齡(研究第0個月、第1個月及第2個月)進行疫苗接種，並在初始接種之前與之後1個月(研究第0個月及第3個月)採集所有受試者之血樣(3.5毫升)。
研究疫苗、劑量、投與方式、批號：在約2、3及4個月月齡時以1個月的間隔肌內注射3劑量，如下所示：
免疫原性：量測抗每一疫苗抗原之抗體滴定度/濃度：第一劑量(第0個月)之前及第三劑量(第3個月)後約1個月所有針對下述之受試者：SBA-MenC與SBA-MenY、抗-PSC與抗-PSY、抗-PRP、抗-T、抗-FHA、抗-PRN與抗-PT。使用血清殺菌活性抗腦膜炎雙球菌血清群C與Y(SBA-MenC與SBA-MenY，取捨點：1：8及1：128)；ELISA分析，其中取捨點：對於抗-腦膜炎雙球菌血清群C與Y多糖 (抗-PSC IgG與抗-PSY IgG)，0.3微克/毫升與2微克/毫升；對於Hib多糖多核糖體-核糖醇-磷酸鹽(抗-PRP IgG)，0.15微克/毫升與1.0微克/毫升；對於抗-FHA、抗-PRN、抗-PT，5EL.U/毫升；對於抗-破傷風類毒素(抗-TT)，0.1IU/毫升。在所有受試者中僅第三劑量(第3個月)後1個月時用於：抗-D、抗-HBs及抗-小兒麻痺1、2與3。使用ELISA分析，其中取捨點：對於抗-白喉(抗-D)，0.1IU/毫升；對於抗B型肝炎(抗-HBs)，10mIU/毫升；及微粒中和試驗取捨點：對於抗-1、2與3型小兒麻痺(抗-小兒麻痺1、2與3)，1：8。
統計方法：
疫苗接種之前或之後1個月針對SBA-MenC、抗-PSC、SBA-MenY、抗-PSY、抗-PRP、抗-破傷風、抗-PT、抗-FHA與抗-PRN；疫苗接種後1個月針對抗-白喉、抗-HBs、抗-1型小兒麻痹、抗-2型小兒麻痹及抗-3型小兒麻痹，計算每一組之血清保護率/血清陽性率及幾何平均濃度/滴定度(GMC/GMT)(其中信賴區間為95%(95% CI))。亦計算疫苗接種後1個月抗-PT、抗-PRN與抗-FHA之疫苗響應(在初始血清陰性之受試者中出現抗體或在初始血清陽性之受試者中至少維持抗體濃度)，其中95% CI。亦展示每一抗體在第3個月時之反累積曲線。以試驗性方式估測每一抗體(SBA-MenY與抗-PSY除外)的Hib-MenCY及Hib-MenC組與MenjugateTM對照組在下列方面的差異：(1)針對高於給定取捨點或具有一疫苗響應之受試者百分比，MenjugateTM組(-)Hib-MenCY與Hib-MenC組間之差異，其中採用其標準漸近95% CI，(2)MenjugateTM組與Hib-MenCY和Hib-MenC組之GMC或GMT比率，其中採用其95% CI。進行相同的比較以評價每一對Hib-MenCY調配物針對抗-PRP、SBA-MenC、抗-PSC、SBA-MenY、抗-PSY與抗-TT抗體之差異。
根據症狀類型、其強度及與疫苗接種的關係按組計算局部與全 身性相關症狀(solicited symptom)之總發生率(以受試者百分比報告疫苗接種後8天內全身性、局部、及任何相關症狀，其中其準確95% CI)。計算每一組非相關症狀(unsolicited symptom)之發生率。對於3級症狀而言，48小時發作，提供醫療觀察、持續時間、與疫苗接種的關係及結果。已充分闡述嚴重不良反應。
血清保護率/血清陽性率及GMC/Ts(ATP同齡組之免疫原性)
Hib-MenCY 2.5/5/5組：Hib-MenCY(2.5/5/5)+InfanrixTM(五聯)
Hib-MenCY 5/10/10組：Hib-MenCY(5/10/10)+InfanrixTM(五聯)
Hib-MenCY 5/5/5組：Hib-MenCY(5/5/5)+InfanrixTM(五聯)
Hib-MenC組：Hib-Men(5/5)+InfanrixTM(六聯)
Menjugate組：MenjugateTM+InfanrixTM(五聯)
N=具有可利用結果之受試者的數量。%=濃度/滴定度在給定範圍內的受試者百分比
GMC/T：幾何平均濃度/滴定度，95% CI=95%信賴區間；LL=下限；UL=上限
結論
MenC與Y多糖共軛物在所有受試者中產生一良好免疫響應，其中100%受試者產生高於0.3微克/毫升之抗MenC與MenY響應。
實例6-比較三種MenACWY-TT的調配物與Meningitec MenC-CRM197寡糖-共軛物疫苗的II期臨床試驗。
該實例報告II期、開放(部分不知情)、隨機、受控劑量範圍研究，以當作為一劑量給予12-14個月齡的幼兒時，評價GlaxoSmithKline Biological的腦膜炎球菌血清群A、C、W-135、Y破傷風類毒素共軛物(MenACWY-TT)疫苗的三種不同調配物的免疫原性，並與MenC寡糖-CRM197共軛物疫苗(MeningitecTM)相比較。
該臨床試驗係一開放(部分雙盲*)、受控、多中心研究，其中符合條件的12-14個月受試者隨機(1：1：1：1)指配給四個平行組中的一組，每組50個受試者，以在第1次問診時接受單一初始劑量，如下所示：調配物1T：MenACWY-TT，一劑量中含2.5微克結合至破傷風類毒素(TT)之MenA多糖、2.5微克結合至TT之MenC多糖、2.5微克結合至TT之MenW多糖及2.5微克結合至TT之MenY多糖。
調配物2T：MenACWY-TT，一劑量中含5微克結合至TT之MenA多糖、5微克結合至TT之MenC多糖、5微克結合至TT之MenW多糖及5微克結合至TT之MenY多糖。
調配物3T：MenACWY-TT，一劑量中含2.5微克結合至TT之MenA多糖、10微克結合至TT之MenC多糖、2.5微克結合至TT之MenW多糖及2.5微克結合至TT之MenY多糖。
對照T：10微克結合至12.5-25微克CRM197(Meningitec)之MenC寡糖。
*以雙盲方式投與該三種不同MenACWY-TT調配物。
疫苗接種方案/位置：根據隨機分配，在第1次問診時(研究第1個 月)在左三角肌中肌內投與一單一疫苗劑量。所有候選疫苗皆以在單劑量小瓶中的凍亁小球(用所提供的鹽水稀釋劑重構後0.5毫升)提供。
免疫原性：量測抗體抗該研究疫苗劑量之前(第0個月)與該研究疫苗劑量之後約1個月(第1個月)在所有受試者中所獲得的血樣中的腦膜炎球菌疫苗抗原組份的滴定度/濃度。藉由殺菌試驗(分析取捨點：1：8與1：128稀釋比)確定抗腦膜炎雙球菌血清群A、C、W-135與Y(SBA-MenA、SBA-MenC、SBA-MenW與SBA-MenY)之殺菌抗體滴定度及抵抗腦膜炎雙球菌血清群A、C、W-135與Y(抗-PSA、抗-PSC、抗-PSW與抗-PSY，分析取捨點0.3微克/毫升與2微克/毫升)、及破傷風類毒素(抗-破傷風，分析取捨點0.1IU/毫升)的抗體的ELISA量測。
結果
表8中展示以疫苗接種後1個月(初始端點)SBA-MenA、SBA-MenC、SBA-MenW與SBA-MenY響應者之百分數表示的抗體響應。一響應係定義為相對於疫苗接種之前而言血清陽性受試者產生大於或等於4-倍增加或血清陰性受試者發生血清轉化。
表9展示達成SBA滴定度高於取捨點1：8與1：128之受試者數量以及GMT。
使用ACWY-TT多糖共軛物的所有三種調配物接種產生一抗MenA、MenC、MenW與MenY之良好SBA響應，其中95-100%的受試者具有大於1：8的滴定度。具體而言，該等多糖共軛物的5/5/5/5與2.5/10/2.5/2.5調配物產生較寡糖MeningitecTM疫苗為高的抗MenC響應，如由較高比例的滴定度大於1：128的受試者與GMT讀數所看出。
ACWY-TT多糖共軛物疫苗的所有三種調配物皆產生抗MenA、MenC、MenW與MenY的良好免疫響應，其中93%至100%的受試者達成大於0.3微克/毫升之滴定度。使用ACWY-TT多糖共軛物疫苗的5/5/5/5與2/5/10/2.5/2.5調配物達成較使用Meningitec為高的GMC讀數。
實例7-天然的與尺寸減小的MenY多糖共軛物之免疫原性的比較
小鼠(雌性DBA/2，6-8週)藉由皮下途徑接受兩次PSY-TT注射，間隔為2週。第二次注射後14天採集血樣，以使用S1975 menY菌株實施抗-PSY ELISA與SBA。注射之前，小鼠接受1微克PSY-TT(lyo non-ads調配物)。
使用表11中所闡述之共軛物。
結果
該等結果(圖1)表明：使用尺寸減小的PSY製備的共軛物具有免疫原性升高之趨勢。圖1A展示在ELISA中針對共軛物所培養的抗血清所獲得之GMC結果，該等共軛物係自天然MenY(ENYTT012)、微流體化MenY(40個循環)(ENYTT014)及微流體化MenY(20個循環)(ENYTT015 bis)製備。當該MenY-TT係自微流體化MenY製備時，獲得較高GMC。
當藉由SBA分析評價抗血清時，獲得類似結果(圖1B)。再一次，使用自微流體化MenY製備之共軛物可達成較高GMT值。
實例8-評價一連接體在一MenACWY共軛物疫苗的MenA中之效果的臨床試驗
在一隨機試驗中，將15至19歲的青少年按1：1：1：1：1分成5組(25名受試者)，將單一劑量之不同MenACWY疫苗調配物投與該等受試者。所測試之調配物係：F1-結合至破傷風類毒素的MenACWY，其中該MenA共軛物包含一AH間隔子-5/5/5/5微克
F2-結合至破傷風類毒素的MenACWY，其中該MenA共軛物包含一AH間隔子-2.5/5/2.5/2.5微克
F3-結合至破傷風類毒素的MenACWY，其中該MenA共軛物包含一AH間隔子-5/5/2.5/2.5微克
F4-結合至破傷風類毒素的MenACWY，其中在任一共軛物中無 間隔子-5/5/5/5微克
對照組-Mencevax ACWY
接種後30天，自該等患者採集血樣。
該等血樣用於評估在投與該疫苗劑量1個月後SBA-MenA、SBA-MenC、SBA-MenW135及SBA-MenY響應者之百分比。一疫苗響應被定義為1)對於初始血清陰性受試者而言-在1個月時疫苗接種後抗體滴定度1/32或2)對於初始血清陽性受試者而言-抗體滴定度疫苗接種前抗體滴定度的4倍。
結果
如表13中所示，在MenA共軛物中使用一間隔子導致抗MenA之免疫響應增加。當添加該AH間隔子時，響應者百分數自66%上升至90-95%。此反映在SBA GMT自4335增加至10000及GMC自5增加至20-40中。令人驚奇的是，一AH間隔子之使用亦導致抗MenC之免疫響應增加，如由響應者百分數之增加及SBA GMT中之增加所看出的。當引入一間隔子時，在SBA-GMT中亦能看出抗MenY(6742-7122)及抗MenW(4621-5418)之增加。
實例9-評價一連接體在一MenACWY共軛物疫苗的MenA與MenC共軛物中之效果的臨床試驗
在一隨機試驗中，將15至19歲的青少年按1：1：1：1：1分成5組(25名受試者)，將單一劑量之不同MenACWY疫苗調配物投與該等受試者。所測試之調配物係：F1-結合至破傷風類毒素的MenACWY，其中該等MenA與MenC共軛物包含一AH間隔子-2.5/2.5/2.5/2.5微克
F2-結合至破傷風類毒素的MenACWY，其中該等MenA與MenC共軛物包含一AH間隔子-5/5/2.5/2.5微克
F3-結合至破傷風類毒素的MenACWY，其中該等MenA與MenC共軛物包含一AH間隔子-5/5/5/5微克
F4-結合至破傷風類毒素的MenACWY，其中該MenA共軛物包含一AH間隔子-5/5/5/5微克
對照組-Mencevax ACWY
接種後30天，自該等患者採集血樣。
該等血樣用於評估在投與該疫苗劑量1個月後SBA-MenA、SBA-MenC、SBA-MenW135及SBA-MenY響應者之百分比。一疫苗響應被定義為1)對於初始血清陰性受試者而言-在1個月時疫苗接種後抗體滴定度1/32或2)對於初始血清陽性受試者而言-抗體滴定度疫苗接種前抗體滴定度的4倍。
結果
將一AH間隔子引入該MenC共軛物導致抗MenC之免疫響應增加，如表14中所示。此可藉由SBA GMT自1943增加至4329及抗-PSC GMC自7.65增加至13.13來證明。皆維持抗MenA、MenW與MenY之良好的免疫響應。

Claims (34)

  1. 一種免疫原組合物，其包括至少2種不同腦膜炎雙球菌莢膜糖，其中一或多種係選自由MenA、MenC、MenY及MenW組成之第一群且係結合至蛋白質載體，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於1：2-1：5之間，及一或多種不同糖係選自由MenA、MenC、MenY及MenW組成之第二群且係結合至蛋白質載體，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於5：1-1：1.99之間。
  2. 如請求項1之免疫原組合物，其包括至少2種不同腦膜炎雙球菌莢膜糖，其中一或多種係選自由MenA與MenC組成之第一群且係結合至蛋白質載體，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於1：2-1：5之間，及一或多種不同糖係選自由MenC、MenY與MenW組成之第二群且係結合至蛋白質載體，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於5：1-1：1.99之間。
  3. 如請求項1或2之免疫原組合物，其中存在MenW且Men W糖與載體蛋白之比例係介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.8、1：1-1：1.7、1：1.2-1：1.6、或1：1.4-1：1.5(w/w)之間。
  4. 如請求項1或2之免疫原組合物，其中存在MenY且Men Y糖與載體蛋白之比例係介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.9、1：1-1：1.8、1：1.1-1：1.6、或1：1.3-1：1.4(w/w)之間。
  5. 如請求項1或2之免疫原組合物，其中存在MenA且Men A糖與載體蛋白之比例係介於1：2-1：5、1：2.4-1：4、1：2.7-1：3.5、或1：2.9-1：3.1(w/w)之間。
  6. 如請求項1或2之免疫原組合物，其中存在MenC且Men C糖與載體蛋白之比例係介於5：1-1：1.99、2：1-1：1.99、1.5：1-1：1.8、1.3：1-1：1.6、1.2：1-1：1.4、或1.1：1-1：1.2(w/w)之間。
  7. 如請求項1或2之免疫原組合物，其中存在MenC且Men C糖與載體蛋白之比例係介於1：2-1：5、1：2.5-1：4.5、1：2.7-1：4.3、1：3-1：4、或1：3.3-1：3.5(w/w)之間。
  8. 如請求項1或2之免疫原組合物，其包括至少2種不同腦膜炎雙球菌莢膜糖，其中一或多種係選自由MenA、MenC、MenY及MenW組成之第一群且係藉助連接體結合至載體蛋白，及一或多種不同糖係選自由MenA、MenC、MenY及MenW組成之第二群且係直接結合至載體蛋白。
  9. 如請求項8之免疫原組合物，其包括至少2種腦膜炎雙球菌莢膜糖，其中一或多種係選自由MenA與MenC組成之第一群且係藉助連接體結合至載體蛋白，及一或多種不同糖係選自由MenC、MenY與MenW組成之第二群且係直接結合至載體蛋白。
  10. 一種免疫原組合物，其包含至少2種分別結合至相同類型載體蛋白之不同糖，其中一或多種糖係結合至該載體蛋白，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於1：2-1：5之間，且一或多種不同糖係結合至該載體蛋白，其中糖：蛋白質比(w/w)係介於5：1-1：1.99之間。
  11. 如請求項10之免疫原組合物，其中一或多種糖係經由該蛋白質載體上之第一類化學基團結合至該載體蛋白，且一或多種糖係經由該蛋白質載體上之第二類化學基團結合至該載體蛋白。
  12. 如請求項11之免疫原組合物，其中該(等)一或多種經由該蛋白質載體上之第一類化學基團結合至該載體蛋白之糖不同於一或多種經由該蛋白質載體上之第二類化學基團結合至該載體蛋白之糖。
  13. 如請求項11或12之免疫原組合物，其中一或多種糖係經由該蛋白質載體上之羧基基團結合至該載體蛋白，且一或多種糖係經由該蛋白質載體上之胺基基團結合至該載體蛋白。
  14. 如請求項11或12之免疫原組合物，其中該蛋白質載體上該第一及第二類化學基團係單獨存在於該載體蛋白上之B-及/或T-細胞抗原決定部位上。
  15. 如請求項11或12之免疫原組合物，其中該等糖係選自由以下組成之群：腦膜炎雙球菌血清群A莢膜糖(MenA)、腦膜炎雙球菌血清群C莢膜糖(MenC)、腦膜炎雙球菌血清群Y莢膜糖(MenY)、腦膜炎雙球菌血清群W莢膜糖(MenW)、B群鏈球菌I群莢膜糖、B群鏈球菌II群莢膜糖、B群鏈球菌III群莢膜糖、B群鏈球菌IV群莢膜糖、B群鏈球菌V群莢膜糖、5型金黃色葡萄球菌莢膜糖、8型金黃色葡萄球菌莢膜糖、來自傷寒沙門桿菌之Vi糖、腦膜炎雙球菌LPS、卡他莫拉菌LPS、流感嗜血桿菌LPS及來自莢膜肺炎球菌糖。
  16. 如請求項15之免疫原組合物，其中該腦膜炎雙球菌LPS為L3及/或L2。
  17. 如請求項15之免疫原組合物，其中該莢膜肺炎球菌糖來自血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F或33F。
  18. 如請求項1、2、10、11及12中任一項之免疫原組合物，其中該載體蛋白係選自由以下組成之群：破傷風類毒素(TT)、白喉類毒素(DT)、交叉反應物質197(CRM197)、TT之片段C及蛋白質D。
  19. 如請求項1、2、10、11及12中任一項之免疫原組合物，其中每一腦膜炎雙球菌莢膜糖皆係結合至選自由TT、DT、CRM197、TT之片段C及蛋白質D組成之群之相同載體蛋白。
  20. 如請求項1、2、10、11及12中任一項之免疫原組合物，其中每一腦膜炎雙球菌莢膜糖係分別結合至單獨載體蛋白。
  21. 如請求項1、2、10、11及12中任一項之免疫原組合物，其中至少 一種、兩種或三種腦膜炎雙球菌莢膜糖共軛物係直接結合至載體蛋白。
  22. 如請求項21之免疫原組合物，其中Men W及/或MenY、MenW及/或MenC、MenY及/或MenC、或MenW與MenC與MenY係直接結合至載體蛋白。
  23. 如請求項21之免疫原組合物，其中至少一種、兩種或三種腦膜炎雙球菌糖共軛物係藉由1-氰基-4-二甲基胺基四氟硼酸吡啶鎓(CDAP)化學品直接結合。
  24. 如請求項1、2、10、11及12中任一項之免疫原組合物，其中至少一種、兩種或三種腦膜炎雙球菌莢膜糖係經由連接體結合至該載體蛋白。
  25. 如請求項1、2、10、11及12中任一項之免疫原組合物，其包括來自血清群A、C、W135及Y中至少兩個且結合至載體蛋白之腦膜炎雙球菌莢膜糖，以產生腦膜炎雙球菌莢膜糖共軛物，其中每一腦膜炎雙球菌糖之平均尺寸超過50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDa或130kDa。
  26. 如請求項1、2、10、11及12中任一項之免疫原組合物，其進一步包含結合至載體蛋白之流感嗜血桿菌b莢膜糖(Hib)，該載體蛋白視情況選自由以下組成之群：TT、DT、CRM197、TT之片段C及蛋白質D。
  27. 如請求項26之免疫原組合物，其中該Hib共軛物以較各個該等至少兩種其他細菌糖共軛物為低之劑量存在。
  28. 如請求項1、2、10、11及12中任一項之免疫原組合物，其包括腦膜炎雙球菌血清群B外膜囊泡製劑或莢膜糖。
  29. 如請求項1、2、10、11及12中任一項之免疫原組合物，其係用於治療或預防由腦膜炎雙球菌感染所引起之疾病。
  30. 一種疫苗，其包括如請求項1至28中任一項之免疫原組合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  31. 一種用於同時或接繼投與之疫苗套組，其包含兩種多價免疫原組合物用於在宿主中提供保護來對抗由百日咳桿菌、破傷風桿菌、微細棒狀桿菌、流感嗜血桿菌及腦膜炎雙球菌所引起的疾病，該套組包含第一容器，其包含以下各物：破傷風類毒素(TT)、白喉類毒素(DT)、及細胞性或非細胞性百日咳組份及第二容器，其包含下述各物：如請求項1至28中任一項之免疫原組合物。
  32. 一種用於製備如請求項30之疫苗之方法，其包括使如請求項1至28中任一項之免疫原組合物與醫藥上可接受之賦形劑混合之步驟。
  33. 一種如請求項1至28中任一項之免疫原組合物的用途，其係用於製備免疫人類宿主以對抗由腦膜炎雙球菌感染所引起疾病之疫苗。
  34. 一種如請求項1至28中任一項之免疫原組合物的用途，其係用於製備治療或預防由腦膜炎雙球菌感染所引起疾病之藥物。
TW102148542A 2005-06-27 2006-06-26 免疫原組合物 TWI537001B (zh)

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