[go: up one dir, main page]

TW201630925A - 製備核糖苷的方法 - Google Patents

製備核糖苷的方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201630925A
TW201630925A TW104135248A TW104135248A TW201630925A TW 201630925 A TW201630925 A TW 201630925A TW 104135248 A TW104135248 A TW 104135248A TW 104135248 A TW104135248 A TW 104135248A TW 201630925 A TW201630925 A TW 201630925A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
reaction mixture
group
acid
Prior art date
Application number
TW104135248A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI698444B (zh
Inventor
史帝芬 艾西特
帕佛 巴達洛夫
凱翠恩 柏瑞克
西維歐 坎帕納
安德里 雀奇梅
愛德華 多弗勒
莫林 佛瑞克
地天 高
拉斯 修曼
布萊特妮 洪
威勒德 雷
羅伯特 米爾本
席恩 尼維爾
布魯斯 洛斯
艾瑞克 魯登
史考特 羅伯特
達斯汀 賽吉兒
安卓 史帝芬斯
克萊里莎 泰德斯
泰戈 維艾拉
安卓 華特曼
新宏 王
馬克 懷特康
莉蒂亞 沃菲
查庸 游
Original Assignee
吉李德科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54557474&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201630925(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 吉李德科學股份有限公司 filed Critical 吉李德科學股份有限公司
Publication of TW201630925A publication Critical patent/TW201630925A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI698444B publication Critical patent/TWI698444B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2429—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/02—Phosphorylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06—Heterocyclic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

提供用於治療絲狀病毒科(Filoviridae)病毒感染之化合物及醫藥組成物的方法。所提供之化合物、組成物、及方法特別可用於治療馬堡病毒(Marburg virus)、伊波拉病毒(Ebola virus)及奎瓦病毒(Cueva virus)感染。

Description

製備核糖苷的方法 相關申請案之交互參考
本專利申請案根據35 U.S.C.§119(e)主張享有2014年10月29日提出之美國暫時專利申請案第62/072,331號及2015年1月20日提出之美國暫時專利申請案第62/105,619號的利益。前述專利申請案乃整體併入本案中以供參考。
本發明一般係關於治療絲狀病毒科(Filoviridae)病毒感染之方法及化合物，尤其關於治療伊波拉病毒(Ebola virus)、馬堡病毒(Marburg virus)及奎瓦病毒(Cueva virus)之方法及核苷。
絲狀病毒(filovirus)(例如伊波拉病毒(Ebola virus，EBOV)及馬堡病毒(Marburg virus，MARV))尤其為最致命及具破壞性的病毒。彼等導致人類及非人類靈長類動物(例如猴、大猩猩、及黑猩猩)嚴重、通常致死的病毒 性出血熱。絲狀病毒(filovirus)特別受關注於作為可能之生物武器，因為彼等具有氣溶膠散播及武器化的潛力。
絲狀病毒(filovirus)之培育時間範圍由2至21天。疾病的發作係突然且特徵為高燒、頭痛、關節及肌肉痛、喉嚨痛、疲勞、腹瀉、嘔吐、及胃痛。有些患者可能見到疹、紅眼、打隔及內部和外部出血。在受該病毒感染的一個星期內，大部分的患者經歷胸痛及多重器官衰竭，進入休克、而死亡。一些患者在死亡前亦經歷失明及廣泛性出血。
絲狀病毒科(Filoviridae)病毒為RNA病毒家族。絲狀病毒科(Filoviridae)病毒家族的兩成員已被鑑定出：伊波拉病毒(EBOV)及馬堡病毒(MARV)。絲狀病毒科(Filoviridae)病毒家族的兩個關鍵致病型式已被鑑定出：伊波拉病毒(Ebolavirus)及馬堡病毒(MARV)。有一種已鑑定出之MARV變種及五種已鑑定出之伊波拉病毒物種：薩伊(Zaire，亦即伊波拉病毒，EBOV)、蘇丹(Sudan)、大森林(Tai Forest)、本廸布焦(Bundibugyo)、及雷斯頓(Reston)。絲狀病毒科(Filoviridae)病毒的確切起源、位置、及天然棲息所為未知。然而，以可用之證據及類似病毒的天性為基準，推測絲狀病毒科(Filoviridae)病毒為人畜共通的(亦即動物傳染性的)，且一般保持在原產於非洲大陸的動物宿主內。
超過30年，伊波拉病毒與中非發生的出血熱周期事件有關，其使受感染的患者產生嚴重疾病。爆發的 死亡率範圍由伊波拉病毒蘇丹(Zaire)物種(SEBOV)的50%至伊波拉病毒薩伊(Zaire)物種(EBOV，ZEBOV)的最高90%(Sanchez et al.,Filoviridae：Marburg and Ebola Viruses,in Fields Virology(eds.Knipe,D.M.& Howley,P.M.)1409-1448(Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia))。烏干達於2007年末因伊波拉病毒之明顯新物種所致的疾病爆發導致約25%的死亡率(Towner et al.,PLoS Pathog.,4：e1000212(2008))。ZEBOV於非洲相同區域亦大批殺害野生猿族群(Walsh et al.,Nature,422：611-614(2003))。
絲狀病毒(filovirus)感染包括伊波拉病毒(亦即EBOV)感染之預防和治療呈現許多挑戰。事實上，並無疫苗或暴露後治療方式可用於預防或處理EBOV感染。患者取而代之地接受支持療法，亦即電解質及流體平衡、氧、血壓維持、及任何繼發性感染之治療。
有鑒於治療絲狀病毒科(Filoviridae)病毒感染之新穎療法的重要性，故需要新的有效製造核糖苷、核糖苷磷酸鹽及前藥之方法。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式V化合物之方法，
該製備式V化合物之方法包含於適於製備式V化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有偶合劑、鹵基-矽烷、式VI化合物： 及式VII化合物：
其中PG各自獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個PG基可結合以形成-C(R19)2-基，R10為H或矽基；且R19H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式V-a或V-b化合物之方法：
該製備式V-a或式V-b化合物之方法包含於適於製備式V-a或V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有去質子化劑、矽烷基化劑、偶合劑、添加劑、式VI-a化合物： 及式VII化合物：
其中Rb各自獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個Rb基可結合以形成-C(R19)2-基，R10為H或矽基，且R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI化合物之方法， 其中Rc為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個Rc基可結合以形成-C(R19)2-基；且R19為H或C1-C8烷基。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-a化合物之方法
其中該方法包含於適於製備式XI化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有氰化劑、路易斯酸(Lewis Acid)、布朗斯特酸(Broenstedt acid)、溶劑及式V或V-b化合物：
其中Rb獨立地為羥基保護基；或者，相鄰碳上之兩個Rb基可結合以形成-C(R19)2-基；R10為H或矽基，且R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-b化合物之方法，
其中該方法包含於適於製備式式XI-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有路易斯酸(Lewis Acid)、鹼、溶劑、過濾劑、及式XI-a化合物
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-c化合物之方法，
其中該方法包含於適於製備式XI-c化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有溶劑、試劑、及式XI-b化合物
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式VIII化合物之方法，
其中該方法包括於適於形成式VIII化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括偶合劑、非親核性鹼、式IX化合物： 及式X化合物： 其中Ra各自為H或PG，PG基各自為羥基保護基，或者兩個PG基結合以形成-C(R19)2-，Re1及Re2各自獨立地為H、C1-C6烷基或苄基，Rf為H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、或-CH2-C3-C6環烷基，R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基，且LG為脫離基。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式 VIII化合物之方法，
其中該方法包含於適於形成式VIII化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括偶合劑、非親核性鹼、式IX-a化合物： 及式X化合物： 其中Ra獨立地為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個Ra可結合以形成-C(R19)2-基，R35獨立地為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個R35可結合以形成-C(R19)2- 基，R19為H或C1-C8烷基，Re1及Re2各自獨立地為H、C1-C6烷基或苄基，Rf為H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基或-CH2-C3-C6環烷基，R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基；且LG為脫離基。
一實施態樣中，提供一種2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(式X-a)之結晶誘導動態解析：
以得(式X-b)。
I. 定義
除非另有說明，否則本案中所用之下列術語及詞組意在具有下列之意義：當商標名用於本案中時，申請者意在獨立地包括該商標名產品及該商標名產品之活性醫藥成分。
本案中所用之“本發明化合物”或“式V化合物”意指式V化合物或其醫藥上可接受之鹽或共結晶。一些實施態樣中，“本發明化合物”或“式V化合物”意指式V化合物或其醫藥上可接受之鹽。類似地，有關於可分離出 來之中間體方面，詞組“式(數字)化合物”意指彼式化合物及其醫藥上可接受之鹽或共結晶。一些實施態樣中，有關於可分離出來之中間體方面，詞組“式(數字)化合物”意指彼式化合物及其醫藥上可接受之鹽。
“烷基”為含有正、二級、三級或環狀碳原子之烴。例如，烷基可具有1至20個碳原子(亦即C1-C20烷基)、1至8個碳原子(亦即C1-C8烷基)或1至6個碳原子(亦即C1-C6烷基)。適當烷基之實例包括(但不限定於)甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、二級丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、三級丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、 4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、及辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”意指具有式-O-烷基之基團，其中如上所定義之烷基係經由氧原子連接至母分子。烷氧基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1-C20烷氧基)、1至12個碳原子(亦即C1-C12烷氧基)、或1至6個碳原子(亦即C1-C6烷氧基)。適當烷氧基之實例包括(但不限定於)甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、三級丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等等。
“鹵烷基”為如上所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子經鹵素原子替代。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1-C20鹵烷基)、1至12個碳原子(亦即C1-C12鹵烷基)、或1至6個碳原子(亦即C1-C6烷基)。適當鹵烷基之實例包括(但不限定於)-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等等。
“烯基”為具有至少一個不飽和位亦即碳-碳sp 2 雙鍵之含有正、二級、三級或環狀碳原子的烴。例如，烯基可具有2至20個碳原子(亦即C2-C20烯基)、2至8個碳原子(亦即C2-C8烯基)、或2至6個碳原子(亦即C2-C6烯基)。適當烯基之實例包括(但不限定於)乙烯或乙烯基( -CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、環戊烯基(-C5H7)、及5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
“炔基”為具有至少一個不飽和位亦即碳-碳sp三鍵之含有正、二級、三級或環狀碳原子的烴。例如，炔基可具有2至20個碳原子(亦即C2-C20炔基)、2至8個碳原子(亦即C2-C8炔)、或2至6個碳原子(亦即C2-C6炔基)。適當炔基之實例包括(但不限定於)乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
“伸烷基”意指飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基，其具有藉由母烷之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生的兩個單價基團中心。例如，伸烷基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之伸烷基包括(但不限定於)伸甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等等。
“伸烯基”意指不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基，其具有藉由母烯之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生的兩個單價基團中心。例如，伸烯基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之伸烯基包括(但不限定於)1,2-伸乙烯基(-CH=CH-)。
“伸炔基”意指不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基，其具有藉由母炔之同一個或兩個不同碳原子移除兩個 氫原子所衍生的兩個單價基團中心。例如，伸炔基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之伸炔基包括(但不限定於)包括(但不限定於)伸乙炔基(-C≡C-)、伸炔丙基(-CH2C≡C-)、及4-伸戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“胺基”通常意指可視為氨衍生物的氮基，具有式-N(X)2，其中“X”各自獨立地為H、經取化或未經取代的烷基、經取代或未經取代的碳環基、經取代或未經取代的雜環基等等。氮之雜化約為sp3。胺基之非限制性型式包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳環基)2、-NH(碳環基)、-N(雜環基)2、-NH(雜環基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(雜環基)、-N(碳環基)(雜環基)、-N(芳基)(雜芳基)、-N(烷基)(雜芳基)、等等。術語“烷胺基”意指經至少一個烷基取代之胺基。胺基之非限制性實例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、-N(苄基)2、等等。經取代的烷胺基通常意指如上所定義之烷胺基，其中至少一個如本案所定義之經取代的烷基連接至胺基氮原子。經取代的烷胺基之非限制性實例包括-NH(伸烷基-C(O)-OH)、-NH(伸烷基-C(O)-O-烷基)、-N(伸烷基-C(O)-OH)2、-N(伸烷基-C(O)-O-烷基)2、等等。
“芳基”意指藉由母芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生之芳族烴基。例如，芳基可具有6至 20個碳原子、6至14個碳原子、或6至10個碳原子。典型芳基包括(但不限定於)衍生自苯(例如苯基)、經取代的苯、萘、蒽、聯苯等等之基團。進一步之典型芳基包括(但不限定於)苯基。
“芳基烷基”意指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子的一個氫原子經芳基替代。典型之芳基烷基包括(但不限定於)芣基、2-苯基乙-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等等。芳基烷基可包含7至20個碳原子，例如烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳基烯基”意指非環狀烯基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子但亦或sp2碳原子的一個氫原子經芳基替代。芳基烯基之芳基部分可包括例如本案所揭示之任何芳基，且芳基烯基之烯基部分可包括例如本案所揭示之任何烯基。芳基烯基可包含8至20個碳原子，例如烯基部分為2至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳基炔基”意指非環狀炔基，其中鍵結至碳原子典型地終端或sp3碳原子但亦或sp碳原子的一個氫原子經芳基替代。芳基炔基之芳基部分可包括例如本案所揭示之任何芳基，且芳基炔基之炔基部分可包括例如本案所揭示之任何炔基。芳基炔基可包含8至20個碳原子，例如炔基部分為2至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
有關於烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、雜環基、雜芳基、碳環基等等之術語”經取代”，例如，“經取代的烷基”、“經取代的伸烷基”、“經取代的芳基”、“經取代的芳基烷基”、“經取代的雜環基”、及“經取代的碳環基”分別意指烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、碳環基，其中一或多個氫原子各自獨立地經非氫的取代基替代。術語“經取代的苯基”意指苯基，其中一或多個氫原子各自獨立地經非氫的取代基替代。典型之取代基包括(但不限定於)-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb 2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb 2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)S-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(=NRb)NRb 2，其中X各自獨立地為鹵素：F、Cl、Br、或I；及Rb各自獨立地為H、烷基、芳基、芳基烷基、雜環、或保護基或前藥部分。伸烷基、伸烯基、及伸炔基亦可類似地經取代。除非另有指定，否則當術語“經取代”與基團諸如芳基烷基(其具有二或多個可進行取代之部分)連結使用時，該取代基可連接至芳基部分、烷基部分、或此二者。
本案所用之術語“前藥”意指當投予生物學系 統後，由於自然化學反應、酵素催化性化學反應、光解反應、及/或代謝性化學反應之結果產生藥物物質，亦即活性成分，之任何化合物。故前藥為治療上活性化合物之共價修飾類似物或潛在形式。
熟諳此藝者將理解，式I-IV化合物之取代基及其他部分應該加以選擇以求提供足夠安定以供應醫藥上有用化合物之化合物，而該醫藥上有用化合物可調配成可接受性安定性之醫藥組成物。具此安定性之式I-IV化合物預期落在本發明之範圍內。
“雜烷基”意指烷基，其中一或多個碳原子已被雜原子諸如O、N、或S替代。例如，如果連接至母分子之烷基的碳原子經雜原子(例如O、N、或S)替代，則所得之雜烷基分別為烷氧基(例如-OCH3等等)、胺(例如-NHCH3、-N(CH3)2等等)、或硫烷基(例如-SCH3)。如果未連接至母分子之烷基的非終端碳原子經雜原子(例如O、N、或S)替代，則所得雜烷基分別為烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等等)、烷基胺(例如-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等等)、或硫烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基之終端碳原子經雜原子(例如O、N、或S)替代，則所得雜烷基分別為羥烷基(例如-CH2CH2-OH)、胺烷基(例如-CH2NH2)、或烷硫醇基(例如-CH2CH2-SH)。雜烷基可具有(例如)1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。C1-C6雜烷基意指具1至6個碳原子之雜烷基。
本案所用之“雜環”或“雜環基”包括舉例而非限 制之彼些述於Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其Chapters 1、3、4、6、7、及9；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley & Sons,New York,1950 to present)，尤其Volumes 13、14、16、19、及28；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中者。本發明之一具體實施態樣中，“雜環”包括如同本案所定義之“碳環”，其中一或多個(例如1、2、3、或4個)碳原子已被雜原子(例如O、N、P或S)替代。術語“雜環”或“雜環基”包括飽和環、部分不飽和環、及芳族環(亦即雜芳族環)。經取代的雜環包括經本案所述之任何取代基取代的雜環。經羰基取代的雜環之非限制性實例為：
雜環之實例包括舉例但非限制之吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化之四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、亞吲哚基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉 基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、氮雜環辛四烯基、三基、6H-1,2,5-噻二基、2H,6H-1,5,2-二噻基、噻吩基、噻蒽基、哌喃基、異苯并呋喃基、苯并哌喃基、二苯并哌喃基、酚黃素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、異噻唑基、異唑基、吡基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹基、酞基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、呋呫基、啡基、異苯并二氫哌喃基、苯并二氫哌喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啶基、嗎啉基、唑啶基、苯并三唑基、苯并異唑基、吲哚酮基、苯并唑啉基、吲哚二酮基、及雙-四氫呋喃基：
舉例而非限制，碳鍵結之雜環是在吡啶之2、3、4、5、或6位置；嗒之3、4、5、或6位置；嘧啶之2、4、5、或6位置；吡之2、3、5、或6位置；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯、或四氫吡咯之2、3、4、或5位置；唑、咪唑、或噻唑之2、4、或5位置；異唑、吡唑、或異噻唑之3、4、或5位置；吖的2或 3位置；四氫吖唉之2、3、或4位置；喹啉之2、3、4、5、6、7、或8位置；或異喹啉之1、3、4、5、6、7、或8位置鍵結。更典型地，碳鍵結之雜環包括：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒基、4-嗒基、5-嗒基、6-嗒基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡基、3-吡基、5-吡基、6-吡基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
舉例而非限制，氮鍵結之雜環是在吖、四氫吖唉、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之1位置；異吲哚或異吲哚啉之2位置；嗎啉之4位置；及咔唑或β-咔啉的9位置鍵結。更典型地，氮鍵結的雜環包括1-吖基、1-四氫吖唉基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、及1-哌啶基。
“雜環基烷基”意指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子之一個氫原子被雜環基所替代(亦即雜環基-伸烷基部分)。典型之雜環基烷基包括(但不限定於)雜環基-CH2-、2-(雜環基)乙-1-基等等，其中”雜環基”部分包括上述之任何雜環基，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者。熟諳此藝者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基烷基之烷基部分，前提是所得基團需具化學安定性。雜環基烷基包含3至20個碳原子，例如，芳基烷 基之烷基部分為1至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。雜環基烷基之實例包括(舉例而非限制)含硫、氧、和/或氮之5員雜環諸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、唑基甲基、噻二唑基甲基等等；含硫、氧、和/或氮之6員雜環諸如哌啶基甲基、哌基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶基(pyridizyl)甲基、嘧啶基甲基、吡基甲基等等。
“雜環基烯基”意指非環狀烯基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子但亦或sp2碳原子之一個氫原子被雜環基所替代(亦即雜環基-伸烯基部分)。雜環基烯基之雜環基部分包括本案所述之任何雜環基，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者，且雜環基烯基之烯基部分包括本案所揭示之任何烯基。熟諳此藝者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基烯基之烯基部分，前提是所得基團具化學安定性。雜環基烯基包含4至20個碳原子，例如，雜環基烯基之烯基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。
“雜環基炔基”意指非環狀炔基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3碳原子但亦或sp碳原子之一個氫原子被雜環基所替代(亦即雜環基-伸炔基部分)。雜環基炔基之雜環基部分包括本案所述之任何雜環基，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者，且雜環基炔基之炔基部分包括本案所揭示之任何炔 基。熟諳此藝者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基炔基之炔基部分，前提是所得基團具化學安定性。雜環基炔基包含4至20個碳原子，例如，雜環基炔基之炔基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。
“雜芳基”意指環中具有至少一個雜原子之芳族雜環基。可包括於芳族環中之適當雜原子的非限制性實例包括氧、硫、及氮。雜芳基環之非限制性實例包括在“雜環基”定義中所有列出的芳族環，包括吡啶基、吡咯基、唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、嗒基、嘧啶基、吡基等等。
“碳環”或”碳環基”意指飽和(亦即環烷基)、部分不飽和(例如環烯基、環二烯基)或單環形式之具3至7個碳原子，雙環形式之具7至12個碳原子，及多環形式之最多約20個碳原子的芳族環。單環碳環具有3至7個環原子，更典型為5或6個環原子。雙環碳環具有7至12個環原子，例如排列成雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或具有9或10個環原子排列成雙環[5,6]或[6,6]系統，或螺-稠環。單環碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基，及苯基。雙環碳環之非限制性實例包括萘 基、四氫萘、及十氫萘。
“碳環基烷基”意指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子的一個氫原子被如本案所述之碳環基所替代。碳環基烷基之典型(但非限制性)實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基。
“芳基雜烷基”意指如本案所定義之雜烷基，其中氫原子(其可連接至碳原子或雜原子)被本案所定義之芳基所替代。該芳基可鍵結至雜烷基之碳原子，或鍵結至雜烷基之雜原子，前提是所得芳基雜烷基可提供化學安定性部分。例如，芳基雜烷基團可具有通式-伸烷基-O-芳基、-伸烷基-O-伸烷基-芳基、-伸烷基-NH-芳基、-伸烷基-NH-伸烷基-芳基、-伸烷基-S-芳基、-伸烷基-S-伸烷基-芳基等等。此外，以上通式中之任何伸烷基部分可進一步被本案所定義或例示之任何取代基取代。
“雜芳基烷基”意指如本案所定義之烷基，其中氫原子被如本案所定義之雜芳基所替代。雜芳基烷基之非限制性實例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-異吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-異喹啉基、-CH2-嗒基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-異吲哚基、 -CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-異唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-異噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-異喹啉基、-CH(CH3)-嗒基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡基等等。
有關式I-IV化合物之特定部分的術語“隨意經取代”(例如隨意經取代的芳基)意指該部分其中所有取代基均為氫或者其中該部分之一或多個氫可被諸如“經取代”定義所列出之取代基替代。
有關式I-IV化合物之特定部分的術語“隨意經替代”(例如該(C1-C8)烷基之碳原子可隨意地經-O-、-S-、-NRa-替代)意指該(C1-C8)烷基之一或多個伸甲基可被0、1、2、或多個特定之基團(例如-O-、-S-、或-NRa-)替代。
有關烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基、或伸炔基部分之術語“非終端碳原子”意指該部分中之該碳原子介於該部分的第一個碳原子與該部分的最後一個碳原子之間。因此舉例而非限制，於烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH3或伸烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH2-中，C*原子被視為是非終端碳原子。
某些Q及Q1替代者為氮氧化物諸如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。這些氮氧化物(如此處所示地連接 至碳原子)亦可以電荷分離基諸如分別以下列基團表示： 且意在等同於上述表示法以供說明本發明之目的。
“鍵結子”或“鍵結”意指包含共價鍵或原子鏈之化學部分。鍵結子包括重覆單元之烷氧基(例如聚伸乙基氧基、PEG、聚伸甲基氧基)及烷胺基(例如聚伸乙基胺基、JeffamineTM)；及二酸酯及醯胺包括琥珀酸酯、琥珀醯胺、二甘醇酸酯、丙二醯酯、及己醯胺。
術語“氧鍵結”、“氮鍵結”、“碳鍵結”、“硫鍵結”、或“磷鍵結”意指如果在兩個部分之間的鍵可藉使用在部分中之一種以上的原子型式形成，則介於該部分之間所形成的鍵係經由特定的原子。例如，氮鍵結之胺基酸係經由胺基酸的氮原子而非胺基酸的氧或碳原子鍵結。
式I-IV之一些實施態樣中，一或多個Z1或Z2獨立地為氮鍵結之天然α-胺基酸酯。天然胺基酸之實例包括異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、硒半胱胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、鳥胺酸及牛磺酸。這些胺基酸之酯包含任何描述取代基R者，特別是其中R為隨意經取代的(C1-C8)烷基者。
術語“嘌呤”或“嘧啶”鹼基包含(但不限定於)腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-醯基嘌呤(其中醯基為C(O)(烷基、芳基、烷基芳基、或芳基烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-鹵嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌昤、N6-醯基嘌呤、N6-羥烷基嘌呤、N6-烯丙基胺基嘌呤、N6-硫基烯丙基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮嘧啶包括6-氮胞嘧啶、2-及/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-鹵尿嘧啶包括5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-鹵嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、C5-醯基嘧啶、C5-羥烷基嘌呤、C5-醯胺基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-胺基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、5-氮胞嘧啶核苷基、5-氮尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、及吡唑并嘧啶基。嘌呤鹼基包括(但不限定於)鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2,6-二胺基嘌呤、及6-氯嘌呤。嘌呤及嘧啶鹼基經由鹼基之氮原子鍵結成核糖或其類似物。鹼基上之功能性氧及氮基可依需要或期望予以保護。適當之保護基為熟諳此藝者詳知，且包括三甲基矽基、二甲基己基矽基、三級丁基二甲基矽基、及三級丁基二苯基矽基、三苯甲基、烷基、及醯基諸如乙醯基及丙醯基、甲磺醯基、及對甲苯磺醯基。
除非另有指定，否則式I-IV化合物的碳原子意在具有四價。一些化學結構表示法中，其中碳原子並不 具有足夠數目之變數連接以產生四價，則提供四價所需之其餘碳取代基應假定為氫。例如， 具有與 相同的意義。
“保護基”意指整體地遮蔽或改變官能基性質或化合物性質之化合物的部分。保護基之化學次結構廣泛地變化。保護基之一功能係充作合成母藥物物質的中間體。化學保護基及用於保護/脫保護之策略為技藝中已詳知。參見"Protective Groups in Organic Chemistry",Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991。亦參見Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006。保護基通常用以遮蔽某些官能基之反應性，用以協助期望化學反應之效能，例如以有次序及有計畫之型式遮蔽及破壞化學鍵。除了被保護官能基之反應性之外，化合物之官能基的保護作用亦改變其他物理性質，諸如極性、親脂性(疏水性)、及其他可藉常用之分析工具測量之性質。化學上被保護之中間體本身可為生物活性或為不活性。“羥基保護基”意指可用於保護羥基(-OH)的保護基。
被保護之化合物亦可於體外及體內顯現改變 的且(一些狀況下)最適化的性質，諸如通過細胞膜且對抗酵素降解作用或螯合作用。此角色中，具有所欲療效之被保護的化合物可稱為前藥。保護基之另一功能為將母藥轉化成前藥，藉以在體內經過前藥之轉化而釋出母藥。因為活性前藥可比母藥更有效地被吸收，故前藥於體內比母藥具有更大之效力。保護基係於體外、於化學中間體之情況下，或於體內、在前藥之狀況下被移除。由於化學中間體，脫保護後所得產物(例如醇類)為生理學上可接受性並不特別重要，然而如果產物為藥理學上無害者通常更為令人滿意。
術語“手性”意指分子具有與其鏡像夥伴不可重疊之性質，而術語“非手性”意指分子可與其鏡像夥伴重疊。
術語“立體異構物”意指化合物具有相同的化學組成，但原子或基團在空間的排列不同。
“非鏡像異構物”意指具有二或多個手性中心之立體異構物且其分子彼此不是鏡像。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質、反應性及生物性質。例如，當R7為
且Z1及Z2不同時，則式I-IV化合物可具有手性磷原 子。當Z1或Z2之至少一者亦具有手性中心，例如當Z1或Z2為氮鍵結、手性、天然α-胺基酸酯時，則式I-IV化合物因為分子內有兩個手性中心而會以非鏡像異構物形式存在。所有之此非鏡像異構物及本案中所述之其用途均為本發明所涵蓋。非鏡像異構物之混合物可於高解析分析步驟下諸如藉電泳法、結晶法及/或層析法分離。非鏡像異構物可具有不同的物理特質諸如(但不限定於)溶解度、化學安定性及結晶性且亦可具有不同的生物性質諸如(但不限定於)酵素安定性、吸收性及代謝安定性。
“鏡像異構物”意指化合物之兩種立體異構物，其彼此為不可重疊之鏡像。
有關於量的修飾字“約”包括指定值且具有上下文所規定的意義(例如包括與特定量的測量有關的誤差度)。
除非另有指定，否則本案所用之術語“治療(treating)”意指逆轉、減輕、抑制此術語所應用之失調或病症或此失調或病症之一或多種症狀的進展、或預防此術語所應用之失調或病症或此失調或病症之一或多種症狀。本案所用之術語“治療(treatment)”意指治療的行動，而“治療(treating)”為剛才上文所定義。
本案所用之術語“治療有效量”意指式I-IV化合物存在於本案所述組成物中的量，該量為當將組成物藉所選定之投予路徑投予時，於待治療個體之氣道及肺的分泌物及組織中或另於血流中提供期望濃度的藥物以得到預 期之生理反應或期望之生物效應所需者。精確量將依許多因素，例如特定之式I-IV化合物、組成物之特異活性、所用之遞送裝置、組成物之物理特徵、其預定用途、以及患者考量諸如疾病狀態之嚴重性、患者之合作等等而定，且可輕易地由熟諳此藝者以本案所提供之訊息為基準而決定。
術語“生理食鹽水”意指含有0.9%(w/v)氯化鈉之水溶液。
術語“高張鹽水”意指含有大於0.9%(w/v)氯化鈉之水溶液。例如，3%高張鹽水含有3%(w/v)氯化鈉。
“形成該反應混合物”意指將至少兩種可區分之不同物種接觸以使彼等混合一起且可反應的過程。然而，應該理解的是，所得反應產物可直接由所添加試劑之間的反應製得或由來自一或多種所添加試劑而可於反應混合物中製得之中間體中製得。
“偶合劑”意指可偶合兩種不同化合物的化學劑。偶合劑可為催化性或化學計量的。例如，偶合劑可為建基於鋰之偶合劑或建基於鎂之偶合劑諸如格任亞試劑(Grignard reagent)。例示之偶合劑包括(但不限定於)正丁基鋰、氯化鎂、異丙基氯化鎂、三級丁基氯化鎂、苯基氯化鎂或其組合。
“矽烷”意指具有式SiR4之含矽基，其中R基可各自為烷基、烯基、環烷基、苯基、或其他含矽基。當矽烷鍵結至其他化合物時，該矽烷稱為“矽基”且具有 式-SiR3。
“鹵基-矽烷”意指具有至少一個鹵素基之矽烷，該鹵素基鍵結至矽原子。代表性鹵基-矽烷具有式鹵基-SiR3，其中R基可各自為烷基、烯基、環烷基、苯基、或其他含矽基。具體鹵基-矽烷包括Cl-Si(CH3)3、及Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。
“非親核性鹼”意指電子予體、路易斯鹼、諸如氮鹼包括三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶及啶。
“脫離基”意指在鍵之不勻斷裂期間保持鍵電子對的基團。例如，脫離基在親核置換反應期間輕易被置換。適當脫離基包括(但不限定於)氯化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、4-氯苯磺酸酯、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基、等等。熟諳此藝者應了解可用於本發明之其他脫離基。
“脫保護劑”意指可移除保護基之任何化學劑。脫保護劑將依所用保護基的型式而定。代表性脫保護劑為技藝中已知且可見於Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006中。
II. 化合物之製備
本發明化合物可藉各種方法製備。例如，式 V之經保護的核苷可藉將經保護的內酯與經碘取代的鹼於適當偶合條件下反應而製得。核苷可接著以前藥部分修飾，其係藉將部分經保護的核苷與適當前藥部分反應，其後將保護基移除，以得本發明化合物。
A. 經由碘-鹼進行之核苷之製備
一實施態樣中，本發明提供一種製備式V化合物之方法，
該製備式V化合物之方法包括於適於製備式V化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有偶合劑、鹵基-矽烷、式VI化合物： 及式VII化合物：
其中PG各自獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個PG基可結合以形成-C(R19)2-基，R10為H或矽基；且R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基。
任何適當的偶合劑可用於製備式V化合物之方法中。偶合劑可為鋰偶合劑、鈉偶合劑、鎂偶合劑、或其他。例如，偶合劑可為去質子化劑諸如正丁基鋰(n-BuLi)、氫化鈉(NaH)、氫化鋁鋰(LAH或LiAlH4)、及其他。偶合劑亦可為建基於鎂之偶合劑諸如(但不限定於)氯化鎂、異丙基氯化鎂、三級丁基氯化鎂、苯基氯化鎂、或其組合。一些實施態樣中，偶合劑可為鋰偶合劑或鎂偶合劑。一些實施態樣中，偶合劑可為正丁基鋰、氯化鎂、異丙基氯化鎂、三級丁基氯化鎂、苯基氯化鎂、或其組合。一些實施態樣中，偶合劑可為正丁基鋰。一些實施態樣中，偶合劑可為苯基氯化鎂及異丙基氯化鎂。
偶合劑可以任何適當的量存在。例如，偶合劑可以相對於式V化合物之至少1.0當量(莫耳/莫耳)諸如約1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。偶合劑亦可以相對於式V化合物之約1.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，偶合劑可以相對於式V化合物之至少約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，偶合劑可以相對於式V化合物之至少約1.0至約2.0當量(莫 耳/莫耳)的量存在。
任何適當之鹵基-矽烷可用於製備式V化合物之方法中。例如，鹵基-矽烷可為氟-矽烷、氯-矽烷、溴-矽烷或碘-矽烷。矽烷部分可具有任何適當的取代基，諸如烷基、烯基、炔基、環烷基、或苯基。例示之鹵基-矽烷包括(但不限定於)Cl-Si(CH3)3、或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。一些實施態樣中，鹵基-矽烷可為氯-矽烷。一些實施態樣中，鹵基-矽烷可為Cl-Si(CH3)3、或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。一些實施態樣中，鹵基-矽烷可為TMSCl。
R10之矽基可為任何適當的基團，但可依鹵基-矽烷的選擇而定。例如，當鹵基-矽烷為TMSCl時，矽基可為三甲基矽基。
鹵基-矽烷可以任何適當的量存在。例如，鹵基-矽烷可以相對於式V化合物之至少1.0當量(莫耳/莫耳)，諸如約1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。鹵基-矽烷亦可以相對於式V化合物之約1.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)，諸如約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，鹵基-矽烷可以相對於式V化合物之約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，鹵基-矽烷可以相對於式V化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
羥基保護基可為適用於羥基官能基的任何保 護基。代表性羥基保護基包括(但不限定於)矽烷類諸如三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、或三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、醚類諸如甲基-甲氧基(MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、或苄基、及酯類諸如乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中，羥基保護基可為三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中，羥基保護基可為苄基。
相鄰碳上之羥基(稱為1,2-羥基)可藉與酮或二醚反應而形成稱之為縮丙酮之環狀保護基。例示之縮丙酮類包括(但不限定於)縮丙酮及亞苄基縮醛。一些實施態樣中，相鄰碳上之羥基的羥基保護基可結合以形成縮丙酮。
當R19基為C1-C8烷基時，R19可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，R19基可為甲基。
任何適當的溶劑可用於本發明之方法中。代表性溶劑包括(但不限定於)戊烷、戊烷類、己烷、己烷類、庚烷、庚烷類、石油醚、環戊烷類、環己烷類、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、鹵苯類諸如氯苯、氟苯、二氯苯及二氟苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為四氫呋 喃。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-78℃至約100℃、或由約-50℃至約100℃、或由約-25℃至約50℃、或由約-10℃至約25℃、或由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約20℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式V化合物。例如，式V化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式V化合物。例如，式V化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式V化合物可製得至少95%純度。一些實施態樣中，式V化合物可製得至少98%純度。一些實施態樣中，式V化合物可製得至少99%純度。
一些實施態樣中，該方法包括製備式V化合物，
其中該方法包括於適於製備式V化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、苯基氯化鎂(PhMgCl)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、式VI化合物： 及式VII化合物：
一些實施態樣中，本發明提供下面化合物：
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式V-a或V-b化合物之方法，
該製備式V-a或式V-b化合物之方法包含於適於製備式V-a或V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有去質子化劑、矽烷基化劑、偶合劑、添加劑、式VI-a化合物： 及式VII化合物：
其中Rb各自獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個Rb基可結合以形成-C(R19)2-基R10為H或矽基；且R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基。
任何適當的去質子化劑可用於製備式V-a或式V-b化合物之方法中。去質子化劑可為鈉去質子化劑、建基於鎂之去質子化劑、建基於鋰之去質子化劑、建基於鉀之去質子化劑、或其他。例如，去質子化劑可為氫 化鈉(NaH)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、苯基溴化鎂(PhMgBr)、丁基鋰(BuLi)、甲基鋰(MeLi)、甲基氯化鎂(MeMgCl)、甲基溴化鎂(MeMgBr)、三級丁基鋰(tBuLi)、異丙基鋰(iPrLi)、苯基鋰(PhLi)、氫化鋰(LiH)、氫化鉀(KH)、乙基鋰(EtLi)、乙基溴化鎂(EtMgBr)、乙基氯化鎂(EtMgCl)、丙基鋰(PrLi)、丙基溴化鎂(PrMgBr)、丙基氯化鎂(PrMgCl)、環己烷鋰(cyHexLi)、環己烷溴化鎂(cyHexMgBr)、環己烷氯化鎂(cyHexMgCl)、或其組合。一些實施態樣中，去質子化劑可為苯基氯化鎂(PhMgCl)。
去質子化劑可以任何適當的量存在。例如，去質子化劑可以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。去質子化劑亦可以相對於式VII化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，去質子化劑可以相對於式VII化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，去質子化劑可以相對於式VII化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當的矽烷基化劑可用於製備式V-a或式V-b化合物之方法中。例如，矽烷基化劑可為氟-矽烷、氯-矽烷、溴-矽烷或碘-矽烷。例如，矽烷基化劑可為三取代的氯矽烷、三取代的溴矽烷、三取代的碘矽烷、或 三取代的氟矽烷。矽基部分可具有任何適當取代基，諸如烷基、烯基、炔基、環烷基、或苯基。例示之矽烷基化劑包括(但不限定於)Cl-Si(CH3)3、Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl、或三級丁基二苯基矽基(TBDPS)。一些實施態樣中，矽烷基化劑可為氯-矽烷。一些實施態樣中，矽烷基化劑可為Cl-Si(CH3)3、或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。一些實施態樣中，矽烷基化劑可為TMSCl。
R10之矽基可為任何適當的基團，但可依矽烷基化劑的選擇而定。例如，當矽烷基化劑為TMSCl時，矽基可為三甲基矽基。
矽烷基化劑可以任何適當的量存在。例如，矽烷基化劑可以相對於式VII化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。矽烷基化劑亦可以相對於式VII化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，矽烷基化劑可以相對於式VII化合物之約0.0至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，矽烷基化劑可以相對於式VII化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當的偶合劑可用於製備式V-a或式V-b化合物之方法中。偶合劑可為鈉偶合劑、建基於鎂之去質子化劑、或其他。例如，適當之偶合劑可為正丁基鋰 (nBuLi)、氯化鎂(MgCl2)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、異丙基氯化鎂-氯化鋰(iPrMgCl-LiCl)、三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、甲基鋰(MeLi)、甲基氯化鎂(MeMgCl)、甲基溴化鎂(MeMgBr)、三級丁基鋰(tBuLi)、異丙基鋰(iPrLi)、苯基鋰(PhLi)、氫化鋰(LiH)、氫化鉀(KH)、氫化鈉(NaH)、乙基鋰(EtLi)、乙基溴化鎂(EtMgBr)、乙基氯化鎂(EtMgCl)、丙基鋰(PrLi)、丙基溴化鎂(PrMgBr)、丙基氯化鎂(PrMgCl)、環己烷鋰(cyHexLi)、環己烷溴化鎂(cyHexMgBr)、環己烷氯化鎂(cyHexMgCl)、或其組合。一些實施態樣中，偶合劑可為異丙基氯化鎂(iPrMgCl)。
偶合劑可以任何適當的量存在。例如，偶合劑可以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。偶合劑亦可以相對於式VII化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，偶合劑可以相對於式VII化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，偶合劑可以相對於式VII化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當的添加劑可用於製備式V-a或式V-b化合物之方法中。一些實施態樣中，添加劑為路易斯酸。一些實施態樣中，添加劑可為BF3-OEt2、SmOTf)3、 Sc(OTf)3、FeCl3、LiCl、LiBr、TiCl(OiPr)3、ScCl3、Bu4NBr+LaCl3-2LiCl、nLaCl3+mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、LaCl3+2LiCl、Sm(OTf)3+LiCl、SmCl3、雙[2-(N,N-二甲胺基)乙基]醚、TMEDA、NdCl3、NdCl3+CsCl、nNdCl3+mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、NdCl3+2LiCl、NdCl3+LiBr、NdCl3+LiI、NdBr3、NdBr3+CsCl、nNdBr3+mLiCl、(其中m為0.5至50，n為1至100)、NdBr3+2LiCl、NdBr3+LiBr、NdBr3+LiI、Nd(OTf)3、CeCl3、CeCl3+CsCl、nCeCl3+mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、CeCl3+2LiCl、CeCl3+LiBr、CeCl3+LiI、CeBr3、Ce(OTf)3、YCl3、YCl3+CsCl、nYCl3+mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、YCl3+2LiCl、YCl3+LiBr、YCl3+LiI、YBr3、YBr3+CsCl、nYBr3+mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、YBr3+2LiCl、YBr3+LiBr、YBr3+LiI、Y(OTf)3、LaCl3、La(OTf)3、MgCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、Bu4NCl、二乙二醇二乙基醚(DGDE)、DGDE+Bu4NCl、DGDE+Bu4NBr、DGDE+Bu4NI、CaCl2、CaBr2、CaI2、Ca(OTf)2、YCl3、YCl3-2LiCl、YCl3-LiCl或其組合。一些實施態樣中，添加劑可為LiCl、Ca(OTf)2、CaCl2及MgCl2、CeCl3、LaCl3、或其組合。一些實施態樣中，添加劑可為YCl3、CeCl3、NdCl3、LaCl3、或其組合。
添加劑可以任何適當的量存在。例如，添加劑可以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸 如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。添加劑亦可以相對於式VII化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑可以相對於式VII化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑可以相對於式VII化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
一些實施態樣中，添加劑為氯化鑭-2氯化鋰(LaCl3-2LiCl)且以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0、0.1、0.3、0.5、1.0、2、或約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為LaCl3-2LiCl且以相對於式VII化合物之約0至約2.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0至約0.3當量(莫耳/莫耳)、或約0至約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為LaCl3-2LiCl且以相對於式VII化合物之約0至0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為LaCl3-2LiCl且以相對於式VII化合物之約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。
一些實施態樣中，添加劑為氯化鈰(CeCl3)且以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0、0.1、0.3、0.5、1.0、2、或約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為CeCl3且以相對於式VII化合物之約0至約2.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0至約 0.3當量(莫耳/莫耳)、或約0至約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為CeCl3且以相對於式VII化合物之約0至0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為CeCl3且以相對於式VII化合物之約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。
一些實施態樣中，添加劑為氯化釹(NdCl3)且以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0、0.1、0.3、0.5、1.0、2、或約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為NdCl3且以相對於式VII化合物之約0至約2.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0至約0.3當量(莫耳/莫耳)、或約0至約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為NdCl3且以相對於式VII化合物之約0至0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為NdCl3且以相對於式VII化合物之約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。
一些實施態樣中，添加劑為氯化釔(YCl3)且以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0、0.1、0.3、0.5、1.0、2、或約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為YCl3且以相對於式VII化合物之約0至約2.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0至約0.3當量(莫耳/莫耳)、或約0至約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為YCl3且以相對於式VII化合物之約0至0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為YCl3且以相對於式VII化合物之約0.5 當量(莫耳/莫耳)的量存在。
當R19基為C1-C8烷基時，R19可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，R19基可為甲基。
當Rb基為羥基保護基時，Rb可為述於Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006中之任何實例保護基。一些實施態樣中，Rb基可為苄基。一些實施態樣中，Rb基可為TBS。
羥基保護基可為適用於羥基官能基的任何保護基。代表性羥基保護基包括(但不限定於)矽烷類、醚類、酯類、或其他。代表性羥基保護基包括(但不限定於)三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中，羥基保護基可為三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中，羥基保護基可為苄基。一些實施態樣中，羥基保護基可為TBS。
相鄰碳上之羥基(稱為1,2-羥基)可藉與醛、縮醀、酮或縮酮反應而形成稱之為縮醛或縮酮之環狀保護 基。例示之縮醛及縮酮包括(但不限定於)亞苄基縮醛及縮丙酮。一些實施態樣中，相鄰碳上之羥基的羥基保護基可結合以形成縮丙酮。
任何適當的溶劑可用於本發明之方法中。代表性溶劑包括(但不限定於)戊烷、戊烷類、己烷、己烷類、庚烷、庚烷類、石油醚、環戊烷類、環己烷類、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氟甲苯、鹵苯類諸如氯苯、氟苯、二氯苯及二氟苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、丁醚、異丙醚、甲基三級丁基醚、二甲氧基乙烷、二烷(1.4-二烷)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、異丙醚、或其組合。某些實施例中，溶劑可為四氫呋喃、甲基四氫呋喃(MeTHF)、甲苯、四氫呋喃+二烷、四氫呋喃+吡啶、或四氫呋喃+二氯甲烷、或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為四氫呋喃。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-78℃至約100℃、或由約-50℃至約100℃、或由約-25℃至約50℃、或由約-10℃至約25℃、或由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-30℃至約-10℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式V-a或式V-b化合物。例如，式V-a或式V-b化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式V-a或式V-b化合物。例如，式V-a或式V-b化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式V-a或式V-b化合物可製得至少95%純度。一些實施態樣中，式V-a或式V-b化合物可製得至少98%純度。一些實施態樣中，式V-a或式V-b化合物可製得至少99%純度。
一些實施態樣中，該方法包含製備式V-a或式V-b化合物，
其中該方法包含於適於製備式V-a或式V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、LaCl3-2LiCl、式VI化合物： 及式VII化合物：
一些實施態樣中，該方法包含製備式V-a或式V-b化合物，
其中該方法包含於適於製備式V-a或式V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、CeCl3、式VI化合物： 及式VII化合物：
一些實施態樣中，該方法包含製備式V-a或式V-b化合物，
其中該方法包含於適於製備式V-a或式V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、NdCl3、式VI化合物： 及式VII化合物：
一些實施態樣中，該方法包含製備式V-a或式V-b化合物，
其中該方法包含於適於製備式V-a或式V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、YCl3、式VI化合物： 及式VII化合物：
一些實施態樣中，該方法包含製備式V-a化合物，
其中該方法包含於適於製備式V-a化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl-LiCl、LaCl3-2LiCl、式VI化合物： 及式VII化合物：
B. 氰基核苷之製備
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI之方法， 其中Rc為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個Rc可結合以形成-C(R19)2-基，且R19為H或C1-C8烷基。
當R19基為C1-C8烷基時，R19可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，R19基可為甲基。
當Rc基為羥基保護基時，該羥基保護基可為適用於羥基官能基的任何保護基。代表性羥基保護基包括(但不限定於)矽烷類、醚類、酯類、或其他。代表性羥基保護基包括(但不限定於)三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中，羥基保護基可為三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中， 羥基保護基可為苄基。一些實施態樣中，羥基保護基可為TBS。
相鄰碳上之羥基(稱為1,2-羥基)可藉與醛、縮醀、酮或縮酮反應而形成稱之為縮醛或縮酮之環狀保護基。例示之縮醛及縮酮包括(但不限定於)亞苄基縮醛及縮丙酮。一些實施態樣中，相鄰碳上之羥基的羥基保護基可結合以形成縮丙酮。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-a化合物之方法，
其中該方法包含於適於製備式XI-a化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有氰化劑、路易斯酸(Lewis Acid)、布朗斯特酸(Broenstedt acid)、溶劑及式V-a或V-b化合物：
其中Rb獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個Rb基可結合以形成-C(R19)2-基，R10為H或矽基；且R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基。
任何適當的氰化劑可用於製備式XI-a化合物之方法中。例如，氰化劑可為TMSCN、TBSCN、TESCN、HCN、KCN、NaCN、4-甲苯磺醯氰、CuCN、CuCn*LiCl、LiCN、Zn(CN)2、K4[Fe(CN)6]、氰化四丁銨、氰化四甲銨、氰化四乙銨、氰化四丁銨、(包括氰化四烷銨且烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基)、氰化三丁錫、氰化三甲錫、氰化三乙錫、氰化三丙錫、(包括氰化三烷錫且烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基)、2-羥基-2-甲基丙腈；或其組合。一些實施態樣中，氰化劑可為TMSCN。
氰化劑可以任何適當的量存在。例如，氰化劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。氰化劑亦可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約 2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，氰化劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，氰化劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之路易斯酸可用於製備式XI-a化合物之方法中。例如，路易斯酸可為TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf、BF3、BF3-OEt2、BCl3、BF3-THF、MgCl2、MgI2、MgBr2、MgBr2-OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2Si(OTf)2、Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2、(tBu)2Si(OTf)2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4、TMSCl、TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、ScBr3、ScI3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3、Zn(BF4)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeCl3、FeBr2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、4-甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、4-甲苯磺醯基三氟甲磺酸酯、苯磺醯基三氟甲磺酸酯、甲磺醯氯、甲磺酸酐、InCl3、InBr3、InI3、In(OTf)3、Mg(SO4)2、NaSO4；或其組合。一些實施態樣中，路易斯酸可為TMSOTf。一些實施態樣中，下列者可取代路易斯酸地用於製備式XI-a化合物之方法中：二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二 亞胺、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸；或其組合。
路易斯酸可以任何適當的量存在。例如，路易斯酸可以相對於式V-a或式V-b化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。路易斯酸亦可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.0至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式V-a或式V-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之布朗斯特酸(Broenstedt acid)可用於製備式XI-a化合物之方法中。例如，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可為三氟乙酸(TFA)、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、三甲基乙酸、氟硼酸(HBF4)、硝酸、4-氯-苯甲酸、五氟酚、氟磷酸(HPF6)、樟腦磺酸；或其組合。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可為三氟乙酸。
布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以任何適當的 量存在。例如，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a或式V-b化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。布朗斯特酸(Broenstedt acid)亦可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.0至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a或式V-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之溶劑可用於製備式XI-a化合物之方法中。例如，溶劑可為二氯甲烷、四氫呋喃、MeTHF、乙醚、乙腈、丙腈(EtCN)、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙醇、丁醇、三級丁基甲基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯(iPrOAc)、甲醚(Me2O)、(TMS)2O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙二醇二甲基醚、二烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基異丁基酮、DMAc、DMF、NMP、二甲亞碸；或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為二氯甲烷。
溶劑可以任何適當的量存在。例如，溶劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、 9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。溶劑亦可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-150℃至約0℃、或由約-120℃至約0℃、或由約-100℃至約0℃、或由約-100℃至約-50℃、或由約-100℃至約-70℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-120℃至約-70℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-120℃至約-100℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-80℃至約-30℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式XI-a化合物。例如，式XI-a化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式XI-a化合物。例如，式XI-a化合物可製得至少約90、95、 96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式XI-a化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式XI-a化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式XI-a化合物可製得至少約99%純度。
一些實施態樣中，本發明之方法可以分批模式程序進行。一些實施態樣中，本發明之方法可以流動程序進行。
一些實施態樣中，該方法包含製備式XI-a化合物，
其中該方法包含於適於製備式XI-a化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有三氟乙酸、TMSCN、TMSOTf及式Va或式V-b化合物：
某些實施態樣中，該製備式XI-a化合物之方法係於約-120℃至約20℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-a化合物之方法係於約-120℃至約0℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-a化合物之方法係於約-40℃至約-20℃間進行。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-a2化合物之方法，
其中該方法包含於適於製備式XI-a2化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含氰化劑、路易斯酸(Lewis Acid)、布朗斯特酸(Broenstedt acid)、溶劑及式V-a化合物： 其中Rb獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個Rb基可結合以形成-C(R19)2-基，R10為H或矽基；且 R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基。
任何適當的氰化劑可用於製備式XI-a2化合物之方法中。例如，氰化劑可為TMSCN、TBSCN、TESCN、HCN、KCN、NaCN、4-甲苯磺醯氰、CuCN、CuCn*LiCl、LiCN、Zn(CN)2、K4[Fe(CN)6]、氰化四丁銨、氰化四甲銨、氰化四乙銨、氰化四丁銨、(包括氰化四烷銨且烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基)、氰化三丁錫、氰化三甲錫、氰化三乙錫、氰化三丙錫、(包括氰化三烷錫且烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基)、2-羥基-2-甲基丙腈；或其組合。一些實施態樣中，氰化劑可為TMSCN。
氰化劑可以任何適當的量存在。例如，氰化劑可以相對於式V-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。氰化劑亦可以相對於式V-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，氰化劑可以相對於式V-a化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，氰化劑可以相對於式V-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之路易斯酸可用於製備式XI-a2化合物之方法中。例如，路易斯酸可為TMSOTf、TMSOTf、 TBSOTf、TESOTf、BF3、BF3-OEt2、BCl3、BF3-THF、MgCl2、MgI2、MgBr2、MgBr2-OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2Si(OTf)2、Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2、(tBu)2Si(OTf)2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4、TMSCl、TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、ScBr3、ScI3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3、Zn(BF4)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeCl3、FeBr2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、4-甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、4-甲苯磺醯基三氟甲磺酸酯、苯磺醯基三氟甲磺酸酯、甲磺醯氯、甲磺酸酐、InCl3、InBr3、InI3、In(OTf)3、Mg(SO4)2、NaSO4；或其組合。一些實施態樣中，路易斯酸可為TMSOTf。一些實施態樣中，下列者可取代路易斯酸地用於製備式XI-a2化合物之方法中：二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸；或其組合。
路易斯酸可以任何適當的量存在。例如，路易斯酸可以相對於式V-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。路易斯酸亦可以相對 於式V-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式V-a化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式V-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之布朗斯特酸(Broenstedt acid)可用於製備式XI-a2化合物之方法中。例如，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可為三氟乙酸(TFA)、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、三甲基乙酸、氟硼酸(HBF4)、硝酸、4-氯-苯甲酸、五氟酚、氟磷酸(HPF6)、樟腦磺酸；或其組合。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可為三氟乙酸。
布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以任何適當的量存在。例如，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。布朗斯特酸(Broenstedt acid)亦可以相對於式V-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a化合物之約0.1至1.0 當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之溶劑可用於製備式式XI或XI-a2化合物之方法中。例如，溶劑可為二氯甲烷、四氫呋喃、MeTHF、乙醚、乙腈、丙腈(EtCN)、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙醇、丁醇、三級丁基甲基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯(iPrOAc)、甲醚(Me2O)、(TMS)2O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙二醇二甲基醚、二烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基異丁基酮、DMAc、DMF、NMP、二甲亞碸；或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為二氯甲烷。
溶劑可以任何適當的量存在。例如，溶劑可以相對於式V-a化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。溶劑亦可以相對於式V-a化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式V-a化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式V-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-150℃至約0℃、或由約 -120℃至約0℃、或由約-100℃至約0℃、或由約-100℃至約-50℃、或由約-100℃至約-70℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-120℃至約-70℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-120℃至約-100℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-80℃至約-30℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式XI-a2化合物。例如，式XI-a2化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式XI-a2化合物。例如，式XI-a2化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式XI-a2化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式XI-a2化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式XI-a2化合物可製得至少約99%純度。
一些實施態樣中，本發明之方法可以分批模式程序進行。一些實施態樣中，本發明之方法可以流動程序進行。
一些實施態樣中，該方法包含製備式XI-a2化合物，
其中該方法包含於適於製備式XI-a2化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有三氟乙酸、TMSCN、TMSOTf及式Va化合物：
某些實施態樣中，該製備式XI-a2化合物之方法係於約-120℃至約20℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-a2化合物之方法係於約-120℃至約0℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-a2化合物之方法係於約-40℃至約-20℃間進行。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-b化合物之方法，
其中該方法包含於適於製備式式XI-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有路易斯酸(Lewis Acid)、鹼、溶劑、過濾劑、及式XI-a化合物
任何適當之路易斯酸可用於製備式XI-b化合物之方法中。例如，路易斯酸可為TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf、BF3、BF3-OEt2、BCl3、BF3-THF、MgCl2、MgI2、MgBr2、MgBr2-OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2Si(OTf)2、Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2、(tBu)2Si(OTf)2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4、TMSCl、TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、ScBr3、ScI3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3、Zn(BF4)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeCl3、FeBr2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、4-甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、4-甲苯磺醯基三氟甲磺酸酯、苯磺醯基三氟甲磺酸酯、甲磺醯氯、甲磺酸酐、InCl3、InBr3、InI3、In(OTf)3、Mg(SO4)2、NaSO4；或其組合。一些實施 態樣中，路易斯酸可為BCL3。一些實施態樣中，下列者可取代路易斯酸地用於製備式XI-b化合物之方法中：二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸；或其組合。
路易斯酸可以任何適當的量存在。例如，路易斯酸可以相對於式XI-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。路易斯酸亦可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式XI-a化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式XI-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當的鹼可用於製備式XI-b化合物之方法中。例如，鹼可為(C1-8烷基)3N。一些實施態樣中，鹼可為三乙胺。
鹼可以任何適當的量存在。例如，鹼可以相對於式XI-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。鹼亦可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當 量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，鹼可以相對於式XI-a化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，鹼可以相對於式XI-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之溶劑可用於製備式XI-b化合物之方法中。例如，溶劑可為甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃、MeTHF、乙醚、乙腈、丙腈(EtCN)、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙醇、丁醇、三級丁基甲基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯(iPrOAc)、甲醚(Me2O)、(TMS)2O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙二醇二甲基醚、二烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基異丁基酮、DMAc、DMF、NMP、二甲亞碸；或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為甲醇。
溶劑可以任何適當的量存在。例如，溶劑可以相對於式XI-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。溶劑亦可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式XI-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當的過濾劑可用於製備式XI-b化合物之方法中。例如，過濾劑可為矽膠、Celite®或其組合。一些實施態樣中，過濾劑可為Celite®。
過濾劑可以任何適當的量存在。例如，過濾劑可以相對於式XI-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。過濾劑亦可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，過濾劑可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，過濾劑可以相對於式XI-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-50℃至約0℃、或由約-40℃至約0℃、或由約-30℃至約0℃、或由約-20℃至約0℃、或由約-20℃至約-10℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-30℃至約0℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-20℃至約-10℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-25℃至約-15℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式XI-b 化合物。例如，式XI-b化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式XI-b化合物。例如，式XI-b化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約99%純度。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-b化合物之方法，
其中該方法包含於適於製備式式XI-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有BCL3、Et2N、甲醇、Celite®、及式XI-a：
某些實施態樣中，該製備式XI-b化合物之方法係於約-30℃至約0℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-b化合物之方法係於約-20℃至約0℃間進行。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-c化合物之方法，
其中該方法包含於適於製備式式XI-c化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有溶劑、試劑、酸、及式XI-b化合物
任何適當之溶劑可用於製備式XI-c化合物之方法中。例如，溶劑可為丙酮、甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃、MeTHF、乙醚、乙腈、丙腈(EtCN)、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙醇、丁醇、 三級丁基甲基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯(iPrOAc)、甲醚(Me2O)、(TMS)2O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙二醇二甲基醚、二烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基異丁基酮、DMAc、DMF、NMP、二甲亞碸；或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為丙酮。
溶劑可以任何適當的量存在。例如，溶劑可以相對於式XI-b化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。溶劑亦可以相對於式XI-b化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式XI-b化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式XI-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之試劑可用於製備式XI-c化合物之方法中。例如，試劑可為2,2-二甲氧基丙烷、丙酮、2-甲氧基丙烯、2,2-二乙基丙烷、2-乙氧基丙烯、2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷、2,2-二甲基-1,3-二烷；或其組合。一些實施態樣中，試劑可為2,2-二甲氧基丙烷。
試劑可以任何適當的量存在。例如，試劑可以相對於式XI-b化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。試劑亦可以相對於式XI-b化 合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，試劑可以相對於式XI-b化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，試劑可以相對於式XI-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之酸可用於製備式XI-c化合物之方法中。例如，酸可為TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf、BF3、BF3-OEt2、BCl3、BF3-THF、MgCl2、MgI2、MgBr2、MgBr2-OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2Si(OTf)2、Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2、(tBu)2Si(OTf)2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4、TMSCl、TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、ScBr3、ScI3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3、Zn(BF4)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeCl3、FeBr2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、4-甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、4-甲苯磺醯基三氟甲磺酸酯、苯磺醯基三氟甲磺酸酯、甲磺醯氯、甲磺酸酐、InCl3、InBr3、InI3、In(OTf)3、Mg(SO4)2、NaSO4、二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、 磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸、三氟乙酸、苯磺酸、鹽畯、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、三甲基乙酸、氟硼酸(HBF4)、硝酸、4-氯-苯甲酸、五氟酚、氟磷酸(HPF6)、樟腦磺酸；或其組合。一些實施態樣中，酸可為硫酸。
酸可以任何適當的量存在。例如，溶劑可以相對於式XI-b化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。酸亦可以相對於式XI-b化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，酸可以相對於式XI-b化合物之約0.0至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，酸可以相對於式XI-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-50℃至約50℃、或由約0℃至約50℃、或由約0℃至約40℃、或由約0℃至約30℃、或由約0℃至約25℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約23℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約25℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約30℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例 如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式XI-c化合物。例如，式XI-c化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式XI-c化合物。例如，式XI-c化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約99%純度。
一些實施態樣中，該方法包含製備式XI-c化合物，
其中該方法包含於適於製備式式XI-c化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、硫酸及式XI-b化合物
某些實施態樣中，該製備式XI-c化合物之方法係於約0℃至約30℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-c化合物之方法係於約10℃至約30℃間進行。
C. 前藥引部分之添加
本發明亦提供一種將前藥部分偶合至核苷以得本發明化合物之方法。一些實施態樣中，本發明提供一種製備式VIII化合物之方法， 其中該方法包括於適於製備式VIII化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含偶合劑、非親核性鹼、式IX化合物： 及式X化合物： 其中Ra各自為H或PG，PG基各自為羥基保護基，或兩個PG基結合以形成-C(R19)2-，Re1及Re2各自獨立地為H、C1-C6烷基或苄基，Rf為H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、或-CH2-C3-C6環烷基，R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基；且LG為脫離基。
任何適當的偶合劑可用於製備式VIII化合物之方法中，如同上文用於製備式V化合物之方法所述者。一些實施態樣中，偶合劑可為鎂偶合劑。一些實施態樣中，偶合劑可為氯化鎂(MgCl2)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、或其組合。一些實施態樣中，偶合劑可為氯化鎂(MgCl2)。
任何適當的非親核性鹼可用於製備式VIII化合物之方法中。代表性非親核性鹼包括(但不限定於)三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、及啶。一些實施態樣中，非親核性鹼可為二異丙基乙胺(DIPEA)。
保護基PG可為任何適當的羥基保護基，如同上文用於製備式V化合物之方法所述者。例示之保護基PG可為苄基，或者PG基可結合以形成縮丙酮。例示之縮丙酮類包括縮丙酮及亞苄基縮醛。一些實施態樣中，相鄰碳上之羥基的羥基保護基可結合以形成縮丙酮。一些實施態樣中，PG基可結合以形成-C(R19)2-。一些實施態樣中，Ra各自為保護基PG，其中PG基乃結合以形成-C(Me)2-。
當Re基為C1-C8烷基時，Re可各自為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，Re基可各自為甲基。
當Rf基為C1-C8烷基時，Rf可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，Rf基可為甲基、乙基、異丙基、三級丁基、或異己基。當Rf基為C3-C6環烷基時，Rf可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。一些實施態樣中，Rf可為環丁基、環戊基或環己基。
當R19基為C1-C8烷基時，R19可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，R19基可為甲基。
脫離基可為任何適當的脫離基。適當脫離基LG包括(但不限定於)氯化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、4-氯苯磺酸酯、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基、等等。一些實施態樣中，適當脫離基LG可為4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。一些實施態樣中，適當脫離基LG可為4-硝基苯氧基。
一些實施態樣中，Ra各自為PG，其中PG基結合以形成-C(R19)2-，Rf為C1-C8烷基，R19為C1-C8烷基，且脫離基LG為4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。
一些實施態樣中，偶合劑為氯化鎂(MgCl2)，且非親核性鹼為二異丙基乙胺。
一些實施態樣中，式VIII化合物可為
一些實施態樣中，式VIII化合物可為
一些實施態樣中，式VIII化合物可為
一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包括於適於製備式VIII化合物 之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括氯化鎂(MgCl2)、DIPEA、式IX化合物： 及式X化合物：
當式VIII化合物之Ra基為羥基保護基PG時，該方法可包括移除保護基以形成式VIII化合物(其中Ra各自為H)之額外步驟。一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包括於適於形成式VIII化合物(其中Ra各自為H)之條件下形成第二種反應混合物，該第二種反應混合物包括脫保護劑及式VIII化合物(其中Ra基各自為保護基PG)。脫保護劑可為移除保護基PG之任何適當化學劑諸如氫及氫化反應催化劑、或酸。例如，如果保護基PG為苄基時，脫保護劑可為氫及鉑/碳。或者，當保護基PG為縮丙酮時，脫保護劑可為酸。代表性之酸包括(但不限定於)乙酸、冰醋酸、三氟乙酸(TFA)、鹽酸、濃鹽酸、及其他。一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包括於適於形成式VIII化合物(其中Ra各自為H)之條件下形成第二種反應混合物，該第二種反應混合物包括酸及式VIII化合物(其中Ra基結合以形成-C(R19)2-)。一些實施態樣中，酸可為鹽酸。
任何適當之溶劑可用於本發明之方法中。代表性溶劑可包括(但不限定於)戊烷、戊烷類、己烷、己烷類、庚烷、庚烷類、石油醚、環戊烷類、環己烷類、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、鹵苯類諸如氯苯、氟苯、二氯苯及二氟苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、 四氫呋喃、乙腈、或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為乙腈。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-78℃至約100℃、或由約-50℃至約100℃、或由約-25℃至約50℃、或由約-10℃至約25℃、或由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約20℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式VIII化合物。例如，式VIII化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式VIII化合物。例如，式VIII化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少95%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少98%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少99%純度。
一些實施態樣中，本發明提供下面化合物
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式VIII化合物之方法，
其中該方法包含於適於形成式VIII化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括偶合劑、非親核性鹼、式IX-a化合物： 及式X化合物： 其中Ra獨立地為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個Ra可結合以形成-C(R19)2-基，R35獨立地為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個R35可結合以形成-C(R19)2-基，R19為H或C1-C8烷基，Re1及Re2各自獨立地為H、C1-C6烷基或苄基，Rf為H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基或-CH2-C3-C6環烷基，R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基；且LG為脫離基。
任何適當的偶合劑可用於製備式VIII化合物之方法中，如同上文用於製備式V化合物之方法所述者。一些實施態樣中，偶合劑可為鎂偶合劑。一些實施態樣中，偶合劑可為氯化鎂(MgCl2)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、或其組合。一些實施態樣中，偶合劑可為氯化鎂(MgCl2)。
任何適當的非親核性鹼可用於製備式VIII化合物之方法中。代表性非親核性鹼包括(但不限定於)三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、及啶。一些實施態樣中，非親核性鹼可為二異丙基乙胺(DIPEA)。
羥基保護基如同上文用於製備式V化合物之 方法所述。例示之羥基保護基可為苄基、SiR3(其中R基可各自為氫、烷基、烯基、環烷基、苯基、或其他含矽基)、或者PG基可結合以形成縮丙酮。例示之矽烷類包括(但不限定於)三級丁基二甲基矽基(TBS)。例示之縮丙酮類包括(但不限定於)縮丙酮及亞苄基縮醛。一些實施態樣中，相鄰碳上之羥基的羥基保護基可結合以形成縮丙酮。一些實施態樣中，PG基結合以形成-C(R19)2-。一些實施態樣中，Ra各自為保護基PG，其中PG基結合以形成-C(Me)2-。其他實施態樣中，PG為SiR3。其他實施態樣中，PG為三級丁基二甲基矽基(TBS)。
當Re基為C1-C8烷基時，Re可各自為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，Re基可各自為甲基。
當Rf基為C1-C8烷基時，Rf可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，Rf基可為甲基、乙基、異丙基、三級丁基、或異己基。當Rf基為C3-C6環烷基時，Rf可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。一些實施態樣中，Rf可為環丁基、環戊基或環己基。
當R19基為C1-C8烷基時，R19可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁 基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，R19基可為甲基。
當R35基為羥基保護基時，R35可為述於Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006中之任何實例保護基。一些實施態樣中，R35基可為苄基。一些實施態樣中，R35基可為TBS。
脫離基可為任何適當的脫離基。適當脫離基LG包括(但不限定於)氯化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、4-氯苯磺酸酯、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基、等等。一些實施態樣中，適當脫離基LG可為4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。一些實施態樣中，適當脫離基LG可為4-硝基苯氧基。
一些實施態樣中，Ra各自為PG，其中PG基結合以形成-C(R19)2-，Rf為C1-C8烷基，R19為C1-C8烷基，且脫離基LG為4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。
一些實施態樣中，偶合劑為氯化鎂(MgCl2)，且非親核性鹼為二異丙基乙胺。
一些實施態樣中，式VIII化合物可為
一些實施態樣中，式VIII化合物可為
一些實施態樣中，式VIII化合物可為
一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包含於適於形成式VIII化合物 之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括氯化鎂(MgCl2)、DIPEA、式IX化合物：
及式X化合物：
當式VIII化合物之Ra基為羥基保護基PG時，該方法可包括移除保護基以形成式VIII化合物(其中Ra各自為H)之額外步驟。一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包括於適於形成式VIII化合物(其中Ra各自為H)之條件下形成第二種反應混合物，該第二種反應混合物包括脫保護劑及式VIII化合物(其中Ra基各自為保護基PG)。脫保護劑可為移除保護基PG之任何適當化學劑諸如氫及氫化反應催化劑、或酸。例如，如果保護基PG為苄基時，脫保護劑可為氫及鉑/碳。或者，當保護基PG為縮丙酮時，脫保護劑可為酸。代表性之酸包括(但不限定於)乙酸、冰醋酸、三氟乙酸(TFA)、鹽酸、濃鹽酸、甲酸、甲苯磺酸、硫酸、及其他。其他代表性之酸包括(但不限定於)於Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups In Organic Synthesis,4th Ed.,John Wiley & Sons：New York,2006中所見者。一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包括於適於形成式VIII化合物(其中Ra各自為H)之條件下形成第二種反應混合物，該第二種反應混合物包括酸及式VIII化合物(其中Ra基結合以形成-C(R19)2-)。一些實施態樣中，酸可為鹽酸。或者，當保護基PG為SiR3時，脫保護劑可為TBAF、吡啶HF、HCl、TsOH、樟腦磺酸、AcCl之甲醇液、BF3 OEt2、TFA、AcOG、甲酸、HBr、F、HF、Et3N-HF、KF-H2O、KHF2、NaF、LiF、LiCl、LiBr、LiI、及其他。
任何適當之溶劑可用於本發明之方法中。代表性溶劑可包括(但不限定於)戊烷、戊烷類、己烷、己烷類、庚烷、庚烷類、石油醚、環戊烷類、環己烷類、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、鹵苯類諸如氯苯、氟苯、二氯苯及二氟苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、乙腈、或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為乙腈。一些實施態樣中，溶劑可為乙腈(MeCN)。一些實施態樣中，溶劑可為四氫呋喃。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-78℃至約100℃、或由約-50℃至約100℃、或由約-25℃至約50℃、或由約-10℃至約25℃、或由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約20℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任 何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式VIII化合物。例如，式VIII化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式VIII化合物。例如，式VIII化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約99%純度。
一些實施態樣中，式VIII化合物可為
一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包含於適於形成式VIII化合物 之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括氯化鎂(MgCl2)、DIPEA、式IX-a2化合物：
及式X化合物：
該方法可包括移除保護基以形成式VIII化合物(其中TBS各自為H)之額外步驟。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-78℃至約100℃、或由約-50℃至約100℃、或由約-25℃至約50℃、或由約-10℃至約25℃、或由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約20℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式VIII 化合物。例如，式VIII化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式VIII化合物。例如，式VIII化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約99%純度。
D. 藉結晶誘導動態解析法進行之式X-b之製備
一實施態樣中，提供一種用於2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(式X-a)之結晶誘導動態解析
以得2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(式X-b)的方法。該方法包含使包含a)適當溶劑；b)適當鹼；c)2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯及隨意地d)一或多種2- (((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯之晶種的溶液於亦提供2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯之選擇性結晶化的條件下接受提供磷中心之差向異構化的條件。
結晶化可於任何適當溶劑中進行。例如，其可於非質子性有機溶劑或於其混合液中進行。例如，非質子性有機溶劑可包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基三級丁基醚、甲苯、或乙腈、或其混合液。一實施態樣中，溶劑包含乙腈。
解析法可於任何適當鹼之存在下進行。例如，解析法可於選自以下之鹼的存在下進行：1,5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、三乙胺(Et3N)、亨尼格氏鹼(Hunig’s Base，iPr2NEt)、四甲基胍、維可鹼(Verkade base，例如2,8,9-三異丙基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜雙環[3.3.3]十一烷、及2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜雙環[3.3.3]十一烷)、金屬碳酸鹽(例如MxCO3)、金屬酚鹽(M+-OPh)、及PhOTMS與氟離子源(例如R4N+-F、TASF(參(二甲胺基)鋶二氟三甲基矽酸鹽)、或TBAT(四丁銨三苯基二氟矽酸鹽)之組合、及其混合物，其中M各自為適當的金屬諸如鹼金屬或鹼土金屬，且R各自為例如(C1-C6)烷基。一具體實施態樣中，鹼為DBU。
解析法亦可於任何適當的溫度例如於約0℃至約50℃之溫度範圍進行。一具體實施態樣中，解析法於約0℃進行。
一具體實施態樣中，解析法於酚的存在下進行。
2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯於起始非鏡像異構物混合物中之百分比在任何地方可為約0%至約99%之範圍。本發明之一實施態樣中，2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯於起始非鏡像異構物混合物中之百分比在約0%至約20%之範圍。一實施態樣中，化合物2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯於起始非鏡像異構物混合物中之百分比在約20%至約99%之範圍。一實施態樣中，化合物2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯於起始非鏡像異構物混合物中之百分比在約50%至約99%之範圍。一實施態樣中，最終化合物2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯為至少約90%、約95%、約97%、或約99%非鏡像異構純度。一實施態樣中，最終化合物2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯含有小於1%之任何非鏡像異構雜質。一實施態樣中，最終化合物2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯不含任何可偵測出之非鏡像異構雜質。
實例
某些縮寫及首字母縮略字係用於說明實驗細節。雖然這些當中大部分為熟諳此藝者所了解，然表1含有許多這些縮寫及首字母縮略字的清單。
E. 化合物之製備 實例1. 2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-乙酯(氯化物A(chloridate A))
將丙胺酸乙酯鹽酸鹽(1.69克，11毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(10毫升)中，再將混合物邊於氮(氣體)下冷卻至0℃邊攪拌。將二氯磷酸苯酯(1.49毫升，10毫莫耳)加入，其後將三乙胺於約10分鐘期間逐滴加入。然後將反應混合物徐緩加溫至室溫，再攪拌約12小時。將無水乙醚(50毫升)加入，再將混合物攪拌約30分鐘。將所形成之固狀物藉過濾法移除，再將濾液於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-50%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得中間體A。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.39-7.27(m,5H),4.27(m,3H),1.52(m,3H),1.32(m,3H)。31P NMR (121.4MHz,CDCl3)δ 8.2,7.8。
實例2. 2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(氯化物B(chloridate B))
丙胺酸氯胺基磷酸2-乙基丁酯B係使用與氯化物A(chloridate A)相同之步驟，惟以丙胺酸2-乙基丁酯取代丙胺酸乙酯製得。材料係粗製地用於下一反應中。以甲醇或乙醇處理以形成具有必要LCMS信號之置換產物。
實例3. 2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-異丙酯(氯化物C(chloridate C))
丙胺酸氯胺基磷酸異丙酯C係使用與氯化物A(chloridate A)相同之步驟，惟以丙胺酸異丙酯取代丙胺 酸乙酯製得。材料係粗製地用於下一反應中。以甲醇或乙醇處理以形成具有必要LCMS信號之置換產物。
實例4. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(化合物1)
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備係說明於下。
將市售之鄰位羥基內醚(10克，23.8毫莫耳)於氮(氣體)下溶於無水二甲亞碸(30毫升)中。將乙酸酐(20毫升)加入，再將所得混合物於室溫攪拌約48小時。將反應混合物倒至冰水(500毫升)，再將混合物攪拌20分鐘。將混合物以乙酸乙酯(3×200毫升)萃取，然後將結合之有機萃取物以水(3×200毫升)清洗。將有機萃取物於無水硫 酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷中，再進行矽膠層析且以25%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得內酯。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.30-7.34(m,13H),7.19-7.21(m,2H),4.55-4.72(m,6H),4.47(s,2H),4.28(d,J=3.9Hz,1H),3.66(m,2H)。LCMS m/z 436.1[M+水]，435.2[M+OH]-Tr=2.82分鐘。HPLC Tr=4.59[2-98%乙腈之H2液)於5分鐘期間、2毫升/分鐘流速。
將溴吡唑(根據WO2009/132135製得(0.5克，2.4毫莫耳)於氮(氣體)下懸浮於無水四氫呋喃(10毫升)中。將懸浮液攪拌，再將TMSCl(0.67毫升，5.28毫莫耳)加入。將混合物於室溫攪拌20分鐘，然後冷卻至約-78℃，其後將正丁基鋰(6毫升，1.6N之己烷液，9.6毫莫耳)徐緩地加入。將反應混合物於約-78℃攪拌10分鐘，然後將內酯(1克，2.4毫莫耳)經由注射器加入。當藉LCMS測得反應完成時，將乙酸加入以令反應中止。將混合物於減壓下濃縮，再將殘留物溶於二氯甲烷與水之混合液(100毫升，1：1)中。將有機層分離出，再以水(50毫升)清洗。然後將有機層於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再 於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-50%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得1：1變旋異構物混合物形式之產物。LCMS m/z 553[M+H]。
將羥基核苷(1.1克，2.0毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(40毫升)中，再將溶液邊攪拌邊於氮(氣體)下冷卻至-78℃。將TMSCN(0.931毫升，7毫莫耳)加入，再將混合物攪拌另10分鐘。將TMSOTf(1.63毫升，9.0毫莫耳)徐緩地加至反應中，再將混合物攪拌1小時。然後將反應混合物以二氯甲烷(120毫升)稀釋，再將水性碳酸氫鈉(120毫升)加入以令反應中止。將反應混合物攪拌另10分鐘，再將有機層分離出。將水性層以二氯甲烷(150毫升)萃取，再將結合之有機萃取物於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物溶於最小量之二氯甲烷中，再進行矽膠層析且以0-75%乙酸乙酯及己烷梯度洗提，即得變旋異構物混合物形式之三苄基氰基核苷。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ 7.94(s,0.5H),7.88(s,0.5H),7.29-7.43(m,13H),7.11-7.19(m,1H),6.82-6.88(m,1H),6.70-6.76(m,1H),6.41(bs,2H),5.10(d,J=3.9Hz,0.5H),4.96(d,J=5.1Hz,0.5H),4.31-4.85(m,7H),4.09-4.18(m, 2H),3.61-3.90(m,2H)。LCMS m/z 562[M+H]。
將三苄基氰基核苷(70毫克，0.124毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(2毫升)中，再於氮(氣體)下冷卻至約-20℃。將三氯化硼溶液(1N之二氯甲烷液，0.506毫升，0.506毫莫耳)加入，再將反應混合物於-78℃攪拌1小時。當藉LC/MS測得反應完成時，將甲醇加入以令反應中止。令反應混合物加溫至室溫，再將溶劑於減壓下移除。將殘留物進行C18逆相HPLC，且以水(0.1%三氟乙酸)洗提5分鐘，其後以0-70%乙腈之水液(0.1%三氟乙酸)於35分鐘期間梯度洗提，以洗提出α-變旋異構物及β-變旋異構物1。(α-變旋異構物)1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.96(s,1H),7.20(d,J=4.8Hz,1H),6.91(d,J=4.8Hz,1H),4.97(d,J=4.4Hz,1H),4.56-4.62(m,1H),4.08-4.14(m,1H),3.90(dd,J=12.9,2.4Hz,1H),3.70(dd,J=13.2,4.5Hz,1H)。(β-變旋異構物)1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.91(s,1H),7.80-8.00(br s,2H),6.85-6.89(m,2H),6.07(d,J=6.0Hz,1H),5.17(br s,1H),4.90(br s,1H),4.63(t,J=3.9Hz,1H),4.02-4.06(m,1H),3.94(br s,1H),3.48- 3.64(m,2H)。LCMS m/z 292.2[M+H],290.0[M-H]。Tr=0.35分鐘。13C NMR(400MHZ,DMSO),156.0,148.3,124.3,117.8,117.0,111.2,101.3,85.8,79.0,74.7,70.5,61.4。HPLC Tr=1.32分鐘。
實例4-a. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(化合物1)
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備係說明於下。
使用LaCl3-2LiCl進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
將7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7.5克，28.8毫莫耳，1.0當量)於四氫呋喃(67毫升)中製備。將溶液冷卻至約0℃，再將TMSCl(3.3毫升，30.3毫莫耳，1.05當量)加入。將反應混合物攪拌約30分鐘，然後將苯基氯化鎂(PhMgCl，2M之四氫呋喃液；28毫升，56.8毫莫耳，1.97當量)加入，同時保持內溫低於5℃。將反應混合物於約0℃攪動約35分鐘，然後冷卻至約-15℃。然後將異丙基氯化鎂(iPrMgCl，2M之四氫呋喃液，14毫升，30.2毫莫耳，1.05當量)加入，同時保持內溫低於約-10℃。於約-15℃約15分鐘後，將氯化鑭-2氯化鋰(LaCl3-2LiCl，0.6M之四氫呋喃液，50毫升，14.4毫莫耳，0.5當量)加入，同時保持內溫低於約-15℃。將反應混合物於約-20℃攪動約25分鐘。
於不同燒瓶內，將(3R,4R,5R)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(10.0克，23.9毫莫耳，0.83當量)於四氫呋喃(45毫升)中製備。將溶液冷卻至約-20℃，然後轉移至格任亞溶液(Grignard solution)中，同時保持內溫低於約-15℃。將所得反應混合物於約-20℃攪動約30分鐘。
以2M鹽酸(53毫升)令反應中止，再將混合物加溫至約15℃。將乙酸異丙酯(iPrOAc，38毫升)加入，再將有機及水性相分離。將底部水性層排掉，再將上部有機層接續地以2.5重量%碳酸氫鈉(53毫升)、2.5重量%碳酸氫鈉(53毫升)、及10重量%氯化鈉(53毫升)清洗。
將有機相濃縮至約45毫升，然後以乙酸異丙酯(75毫升)稀釋。將溶液再度濃縮至約45毫升，然後以乙酸異丙酯(23毫升)稀釋。將溶液濃縮至約45毫升，然後於Celite墊上過濾。將過濾之溶液濃縮至約26毫升，然後以MTBE(75毫升)稀釋。2小時後，將庚烷(23毫升)徐緩地加入，再將漿液於約25℃攪拌約2小時，然後於約8小時期間冷卻至約-5℃。將固狀物藉過濾法分離出來，再將濾塊以MTBE/庚烷(4：1，23毫升)清洗。將固狀物於真空烘箱中、於不超過約35℃乾燥，即得(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇。
使用CeCl3進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
將碘吡唑(5.02克，19.3毫莫耳)溶於四氫呋喃(45克)，再將溶液邊攪拌邊冷卻至約0℃。將TMSCl(2.04克，18.7毫莫耳)加入，約1小時後將苯基氯化鎂(2.0M之四氫呋喃液，19.9克，38.2毫莫耳)加入。將反 應混合物冷卻至約-20℃，再將異丙基氯化鎂(2.0M之四氫呋喃液，9.99克，20.5毫莫耳)徐緩地加入。約30分鐘後，於約-20℃將反應混合物轉移至無水氯化鈰(4.75克，19.3毫莫耳)之四氫呋喃(22克)混合液中。約1.5小時後，將內酯(6.73克，16.1毫莫耳)之四氫呋喃(22克)溶液徐緩地加入，再將所得反應混合物攪拌約1小時。將2M鹽酸(41克)加入，將混合物加溫至約15℃，再將乙酸異丙酯(35克)加入。分層，再將有機層以2.5%碳酸氫鈉(2×40克)、10%氯化鈉(1×35克)清洗，再濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(44克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(43克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將溶液過濾，再將濾液濃縮至約18毫升之量。將三級丁基甲基醚(37克)其後將產物晶種(10.7毫克)加入。約14小時後，將正庚烷(10.5克)加入，再將混合物冷卻至約-5℃，再過濾。將固狀物以三級丁基甲基醚(9克)於約-5℃清洗，再於真空下、於約34℃乾燥約15小時，即得產物。
使用CeCl3及iPrMgCl-LiCl進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
將碘吡唑(5.03克，19.3毫莫耳)溶於四氫呋喃(45克)中，再將溶液邊於氮(氣體)下攪拌邊冷卻至約0℃。將TMSCl(2.06克，19.0毫莫耳)加入，約1小時後，將苯基氯化鎂(2.0M之四氫呋喃液，20.23克，38.8毫莫耳)加入。將反應混合物冷卻至約-20℃，再將異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物(2.0M之四氫呋喃液，15.37克，21.0毫莫耳)徐緩地加入。約1小時後，於約-20℃將反應混合物轉移至無水氯化鈰(4.77克，19.4毫莫耳)之四氫呋喃(22克)混合液中。約1小時後，將內酯(6.75克，16.1毫莫耳)之四氫呋喃(23克)溶液徐緩地加入，再將所得反應混合物攪拌約1.5小時。將2M鹽酸(40克)加入，再將混合物加溫至約15℃，再將乙酸異丙酯(35克)加入。分層，再將有機層以2.5%碳酸氫鈉(2×40克)、10%氯化鈉(1×36克)清洗，再濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(44克)加入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將溶液過濾，再將濾液濃縮至約18毫升之量。將三級丁基甲基醚(37克)其後將產物晶種(10.5毫克)加入。約14小時後，將正庚烷(11克)加入，再將混合物冷卻至約-5℃，再過濾。將固狀物以三級丁基甲基醚(9克)於約-5℃清洗，再於真空下、於34℃乾燥約15小時，即得產物。
使用YCl3進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
將碘吡唑(4.99克，19.2毫莫耳)溶於四氫呋喃(44克)中，再將溶液邊攪拌邊冷卻至約0℃。將TMSCl(2.45毫升，19.4毫莫耳)加入，約30分鐘後，將苯基氯化鎂(2.0M之四氫呋喃液，20.29克，39.0毫莫耳)加入。將反應混合物冷卻至約-20℃，再將異丙基氯化鎂(2.0M之四氫呋喃液，9.85克，20.1毫莫耳)徐緩地加入。約30分鐘後，於約-20℃將反應混合物轉移至無水氯化釔(3.76克，19.3毫莫耳)及內酯(6.68克，16.0毫莫耳)之四氫呋喃(24克)混合液中。約2.5小時後，將2M鹽酸(30克)加入，將混合物加溫至約15℃，再將乙酸異丙酯(22克)加入。分層，再將有機層以2.5%碳酸氫鈉(2×40克)、10%氯化鈉(1×35克)清洗，再濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(44克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(45克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將溶液過濾，再將濾液濃縮至約18毫升之量。將三 級丁基甲基醚(37克)其後將產物晶種(11.5毫克)加入。約1小時後，將正庚烷(15毫升)加入，再將混合物冷卻至約-5℃，再攪動約17小時。將漿液過濾，再將固狀物以預冷卻至約-5℃之三級丁基甲基醚(8克)/正庚烷(2克)混合液清洗。將所得固狀物於真空下、於約34℃乾燥約22小時，即得產物。
使用NdCl3進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
將碘吡唑(5.02克，19.3毫莫耳)溶於四氫呋喃(38克)中，再將溶液邊於氮(氣體)下攪拌邊冷卻至約0℃。將TMSCl(2.45毫升，19.4毫莫耳)加入，約1小時後，將苯基氯化鎂(2.0M之四氫呋喃液，19.75克，38.0毫莫耳)加入。將反應混合物冷卻至約-20℃，再將異丙基氯化鎂(2.0M之四氫呋喃液，9.40克，19.2毫莫耳)徐緩地加入。約1.5小時後，於約-20℃將反應混合物轉移至無水氯化釹(III)(4.03克，16.1毫莫耳)及內酯(6.70克，16.0毫莫耳)之四氫呋喃(22克)混合液中。約1.5小時後，將反 應混合物加溫至-10℃，另2小時後，將2M鹽酸(36克)加入。將混合物加溫至約15℃，再將乙酸異丙酯(23克)加入。分層，再將有機層以2.5%碳酸氫鈉(2×44克)、10%氯化鈉(1×41克)清洗，再濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(44克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(45克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將溶液過濾，再將濾液濃縮至約18毫升之量。將三級丁基甲基醚(37克)其後將產物晶種(11.9毫克)加入。約1小時後，將正庚烷(15毫升)加入，再將混合物冷卻至約-5℃，再攪動約15小時。將漿液過濾，再將固狀物以預冷卻至約-5℃之三級丁基甲基醚(8克)/正庚烷(11克)混合液清洗。將所得固狀物於真空下、於約34℃乾燥約25小時，即得產物。
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備
將三氟乙酸(6.19克，54.3毫莫耳，3.0當量)裝至預冷卻(-40℃)之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫 呋喃-2-醇(10.0克，18.1毫莫耳，1.0當量)之二氯甲烷(100毫升)溶液中，其後將預冷卻(-30℃)之TMSOTf(24.1克，108.6毫莫耳，6.0當量)及TMSCN(10.8克，108.6毫莫耳，6.0當量)之二氯甲烷(50毫升)溶液加入，同時保持內溫低於約-25℃。將反應混合物於低於約-30℃攪動不小於10分鐘，再於預冷卻(約-10℃)之20重量%水性氫氧化鉀溶液(120毫升)中令反應中止。將雙相混合物加溫至周圍溫度。將有機層分離出，再以10重量%水性氯化鈉(3×50毫升)清洗。將有機相過濾，於真空下濃縮至約50毫升，以甲苯(200毫升)再稀釋，再於真空下、於約50℃濃縮至140毫升。將溶液於約55℃以(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-羧腈晶種。於約55℃攪動約一小時，再於約6小時期間冷卻至約0℃。將固狀物藉過濾法分離出來，再將濾塊以甲苯(30毫升)清洗。將固狀物於真空下、於約50℃乾燥。
經由流動化學進行之(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備
將(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇溶液(23.0克之460.07克二氯甲烷液)、TMSOTf(55.81克之138.07克二氯甲烷液)及TMSCN(25.03克之138.10克二氯甲烷液)接續地泵抽至於約-40℃之管式反應器中。將反應混合物收集於保持在冰浴中之含有20%氫氧化鉀水性溶液(46.91克氫氧化鉀及210克水)之燒瓶中。分層，再將有機相接續地以10%氫氧化鉀水性溶液(10g氫氧化鉀及90毫升水)及以10%鹽水(2×100克)清洗。將有機相於真空下濃縮至約4倍縮量，將異丙醇(162.89克)裝入，再將混合物於真空下濃縮至約10倍縮量。將內容物加溫至約60℃，然後於約6.5小時期間調整至約0℃，再於約0℃攪動約15.5小時。將所得漿液過濾，將固狀物以異丙醇(61.79克)潤洗，然後於約50℃、於減壓下乾燥過夜，即得產物。
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備
將三苄基氰基核苷(48.8克，86.9毫莫耳，1.0當量)溶於無水二氯甲烷(244毫升)中，再冷卻至約-20℃。將三氯化硼溶液(1M之二氯甲烷液，295毫升，295毫莫耳，3.4當量)逐滴加入，同時保持內溫低於約-15℃。加入後，將反應混合物於約-20℃攪拌1小時。將甲醇(340毫升)逐滴加入，同時保持內溫低於-15℃。將所得溶液蒸餾至約250毫升，然後再填充約250毫升甲醇。將所得溶液再度地蒸餾至約250毫升，然後再填充約250毫升甲醇，最後蒸餾至約125毫升。將水(125毫升)其後將碳酸鉀溶液(20重量%之水液，125毫升)加入。檢查pH，且發現約為3。將碳酸鉀溶液(20重量%之水液，50毫升)加入，且發現pH約為8。將所得漿液攪拌過夜，然後過濾，再以水(50毫升)及甲醇(50毫升)清洗。將濕產物塊於約40℃乾燥過夜。1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.96(s,1H),7.20(d,J=4.8Hz,1H),6.91(d,J=4.8Hz,1H),4.97(d,J=4.4Hz,1H),4.56-4.62(m,1H),4.08-4.14(m,1H),3.90(dd,J=12.9,2.4Hz,1H),3.70(dd,J=13.2,4.5Hz,1H)。
實例5. (2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(化合物2)
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備係說明於下。
2-脫氧-2-氟-4,5-O,O-二苄基-D-阿拉伯糖。將1’-甲氧基-2-脫氧-2-氟-4,5-O,O-二苄基-D-阿拉伯糖(1.0克，2.88毫莫耳)之三氟乙酸(13.5毫升)液以水(1.5毫升)處理，再將所得混合物攪拌5小時。然後將混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，再以飽和碳酸氫鈉(50毫升)處理。將有機層分離出，再以氯化鈉(50毫升)清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析(80克二氧化矽Combiflash HP Gold Column)且以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得白色固狀之2-脫氧-2-氟-4,5-O,O-二苄基-D-阿拉伯糖：R f =0.52(25%乙酸乙酯之己烷液)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.30(m,10H),5.35(m,1H),4.68-4.29(m,7H),3.70(d,J=10.5Hz,1H),3.50 (d,J=10.5Hz,2H)。19F NMR(282.2MHz,CDCl3)δ -207(m),-211(m)。LCMS m/z 350[M+水]。
(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氫呋喃-2(3H)-酮。將2-脫氧-2-氟-4,5-O,O-二苄基-D-阿拉伯糖(4.3克，12.8毫莫耳)溶於二氯甲烷(85毫升)中，以4Å分子篩(10克)及重鉻酸吡錠(14.4克，38.3毫莫耳)處理。將所得混合物攪拌24小時，然後通過Celite®墊過濾。將洗提液於減壓下濃縮，再將殘留物進行矽膠層析(120克二氧化矽HP Gold Combiflash管柱)且以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得清澈油狀之(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氫呋喃-2(3H)-酮(3.5克，83%)：R f =0.25(25%乙酸乙酯之己烷液)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.37(m,10H),5.45(dd,J=49,5.7,Hz,1H),4.85(d,J=11.7Hz,1H),4.52(m,4H),4.29(d,J=5.4Hz,1H),2.08(dd,J=15.3,10.2Hz,2H)。19F NMR(282.2MHz,CDCl3)δ -216。LCMS m/z 348[M+水]。HPLC(6-98%乙腈-水梯度，0.05%三氟乙酸修飾劑)tR=5.29分鐘。Phenomenex Synergi 4 m Hydro-RP 80 A，50×4.60毫米，4微米；2毫升/分鐘流速。
(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-醇。將7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三-4-胺(68毫克，0.319毫莫耳)之四氫呋喃(1.4毫升)液以TMSCl(89微升，0.703毫莫耳)處理，再將混合物攪拌2小時。然後將混合物冷卻至約-78℃，再以正丁基鋰(1.0M之己烷液，1.09毫升，1.09毫莫耳)處理。將溶液攪拌約30分鐘，然後以(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氫呋喃-2(3H)-酮(106毫克，0.319毫莫耳)之四氫呋喃(1.4毫升)液逐滴處理。將所得混合物攪拌30分鐘，然後將乙酸(83微升，1.44毫莫耳)之四氫呋喃(1.0毫升)液加入以令反應中止。將混合物加溫至室溫，然後於減壓下濃縮。將殘留物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，再以飽和氯化鈉溶液(50毫升)清洗。將有機層於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物以0-100%乙酸乙酯之己烷液其後進行矽膠層析(40克二氧化矽HP Gold Combiflash管柱)且以0-100%梯度(20%甲醇之乙酸乙酯液)之乙酸乙酯液洗提，即得白色固狀之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-醇 (68毫克，44%，60/40 α/β異構物混合物)。R f =0.32(乙酸乙酯)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.64(s,1H),7.26(m,10H),6.95(m,1H),6.71(m,1H),6.08(m,1H),5.34(m,1H),4.65(m,6H),4.71(m,2H)。19F NMR(282.2MHz,CDCl3)δ -211(m)。LCMS m/z 465[M+H]。HPLC(6-98%乙腈-水梯度，0.05%三氟乙酸修飾劑)t R =4.37分鐘。(α-異構物)，4.54分鐘。(β-異構物)。
(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-羧腈：將(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-醇(195毫克，0.42毫莫耳)溶於乙腈(1.4毫升)中，以TMSCN(336微升，2.52毫莫耳)及In(OTf)3(708毫克，1.26毫莫耳)處理。將溶液於約70℃攪拌18小時，然後冷卻至約0℃。將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(20滴)處理，然後加溫至室溫，再以乙酸乙酯(100毫升)及水(50毫升)稀釋。將有機層分離出，再以飽和氯化鈉溶液(50毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析 (40克二氧化矽HP Gold Combiflash管柱)且以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得白色固狀之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-羧腈(60/40之α/β異構物混合物)。這兩種異構物之數據為：R f =0.53(乙酸乙酯)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.30(m,10H),7.00(d,J=4.5Hz,1H),6.93(d,J=4.8Hz,1H),6.87(d,J=5.4Hz,1H),6.70(d,J=4.8Hz,1H),5.85(dd,J=52,3.3Hz,1H),5.55(dd,J=53,4.5Hz,1H),4.71(m,7H),3.87(m,2H),3.72(m,2H)。19F NMR(282.2MHz,CDCl3)δ -196(m),-203(m)。LCMS m/z 474[M+H]。HPLC(6-98%乙腈-水梯度，0.05%三氟乙酸修飾劑)t R =4.98分鐘。
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(2)將(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-羧腈(110毫克，0.23毫莫耳)溶於二氯甲烷(1.5毫升)中，再冷卻至約 0℃。將反應混合物以三氯化硼(1.0M之二氯甲烷液，766微升，0.77毫莫耳)處理，再攪拌2小時。然後將混合物冷卻至約-78℃，再以三乙胺(340微升，2.44毫莫耳)其後以甲醇(2毫升)處理，其後令其加溫至室溫。將反應於減壓下濃縮，然後與甲醇(3×5毫升)共蒸發。然後將殘留物懸浮於水(5毫升)中，再以碳酸氫鈉(1克)處理。將溶液攪拌10分鐘，然後於減壓下濃縮。將殘留物過濾，再以甲醇(3×10毫升)於燒結玻璃漏斗(粗)上清洗，再將洗提液於減壓下濃縮。將殘留物進行逆相HPLC(含0.05%三氟乙酸修飾劑之6-98%乙腈之水液梯度)，即得白色固狀之(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈2及α-異構物。β-異構物之數據：R f =0.13(10%甲醇in乙酸乙酯)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.28(d,J=5.1Hz,1H),7.17(d,J=5.1Hz,1H),5.42(dd,J=53,3.3Hz,1H),4.20(m,2H),3.99(d,J=3.6Hz,1H),3.77(d,J=3.6Hz,1H)。19F NMR(282.2MHz,CDCl3)δ -197(m)。LCMS m/z 294[M+H]。HPLC(2-98%乙腈-水梯度，0.05%三氟乙酸修飾劑)t R =1.49分鐘。
實例6. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-4-氟-2-(羥甲基)-5-甲基四氫呋喃-3-醇(化合物3)
(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-4-氟-2-(羥甲基)-5-甲基四氫呋喃-3-醇之製備係說明於下。
將起始之核苷(如同化合物2之合成法中所述地製備)(0.355克，0.765毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(35毫升)中，再邊於氮(氣體)下攪拌邊冷卻至約0℃。將甲基氯化鎂溶液(2毫升，6毫莫耳)(3N之四氫呋喃液)加入，再將所得混合物攪拌過夜。將乙酸(7毫莫耳)加入以令反應中止，然後將溶劑藉於減壓下旋轉移除。將殘留物再溶於二氯甲烷中，再將溶液施至矽膠塞上以將產物以粗製混合物形式(0.355克)分離出來。LC/MS(m/z：480，M+1)。將粗製材料溶於無水二氯甲烷(20毫升)中，再置於氮(氣體)下。將溶液攪拌，再以甲磺酸(0.2毫升，2.74毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌約12小時，然後藉加入三 乙胺(3.5毫莫耳)以令反應中止。將混合物於減壓下濃縮，再將殘留物進行矽膠層析，即得經甲基取代之核苷，其為4：1分別β-及α-變旋異構物之混合物形式。1H NMR(300MHz,CD3CN)主要變旋異構物δ 7.87(s,1H),7.27-7.40(m,10H),6.77(d,J=4.5HZ,1H),6.70(d,J=4.5Hz,1H),6.23(br s,2H),5.53(dd,J=55,3.3Hz,1H),4.42-4.75(m,4H),4.19-4.26(m,1H),3.65-4.00(m,3H),1.74(d,J=3.9Hz,3H)。19F NMR(282.2MHz,CD3CN)主要變旋異構物δ -207(m,1F)。LCMS m/z 463[M+H]。
將苄基化之核苷材料(0.134克，0.290毫莫耳)、Degussa催化劑(0.268克)及乙酸(30毫升)混合一起。將反應氣氛裝載氫(氣體)，再將反應攪拌約2小時。將催化劑藉過濾法移除，再將混合物於減壓下濃縮。將殘留物溶於最小量之水中，再進行逆相HPLC(C18 hydro RP管柱)以將β-變旋異構物3分離出來。1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.87(s,1H),7.22(d,J=4.8Hz,1H),6.87(d,J=4.8Hz,1H),5.35(dd,J=54,3.6Hz,1H),3.97-4.10(m,2H),3.81(dd,J=12.6,2.1Hz,1H),3.64(dd,J=12.6,4.8Hz, 1H),1.65(d,J=4.2Hz,3H)。19F NMR(282.2MHz,CD3CN)δ -207(m,1F)。
小量之α變旋異構物之特徵如下。1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.86(s,1H),7.26(d,J=4.8Hz,1H),6.85(d,J=4.8Hz,1H),5.31(dd,J=54,3.9Hz,1H),4.39(ddd,J=26.1,9.9,3.6Hz,2H),4.00-4.05(m,1H),3.90(dd,J=12.3,2.1Hz,1H),3.66(dd,J=12.6,4.8,1H),1.56(s,3H)。19F NMR(282.2MHz,CD3CN)δ -198(dd,J=54,26Hz,1F)。
實例7. 2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-異丙酯(化合物4)
將核苷3(0.011克，0.04毫莫耳)溶於磷酸三甲酯(2毫升)中，再冷卻至0℃。將混合物於氮(氣體)氣氛下攪拌，再將1-甲基咪唑(0.320毫升，5毫莫耳)其後將丙胺醯基單異丙基，單酚氯磷酸酯C(alaninylmonoisopropyl,monophenol phosphorchloridate C)(0.240毫升，4.4毫莫 耳)加入。將反應混合物於0℃攪拌2小時，然後令其徐緩地加溫至室溫，同時藉LC/MS監測。當藉LCMS測得完成時，將反應混合物以水(5毫升)處理，然後於減壓下濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷中，再進行矽膠層析且以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提。將產物流份收集再濃縮。將殘留物進行製備HPLC，即得異構物混合物形式之丙胺酸異丙基單醯胺酯(alanine isopropyl monoamidate)前藥4。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ 7.87(s,1H),7.17-7.44(m,5 H),6.71-6.83(m,2H),6.14(br,s,2H),5.38(dd,J=56,3.3Hz,1H),4.92-5.01(m,1H),3.86-4.46(m,6H),3.58(m,1H),1.73(m,3H),1.18-1.34(m,9H)。LCMS m/z 552[M+H]。
實例8. 2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-乙酯(化合物5)
將核苷3(0.026克，0.092毫莫耳)溶於磷酸三甲酯(2毫升)中，再冷卻至0℃。將混合物於氮(氣體)氣氛 下攪拌，再將1-甲基咪唑(0.062毫升，0.763毫莫耳)其後將氯化物A(chloridate A)(0.160克，0.552毫莫耳)加入。將反應混合物於0℃攪拌2小時，然後令其徐緩地加溫至室溫。將水(5毫升)加入以令反應中止，然後將混合物於減壓下濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷中，再進行矽膠層析且以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提。將產物流份收集再濃縮。將粗製產物使用0至100百分比乙酸乙酯之己烷液洗提。將粗製產物收集，再於減壓下濃縮。將殘留物進行製備HPLC，即得化合物5。LCMS m/z 538[M+H]。
實例9. 三磷酸四氫((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物6)
將核苷3(0.022克，0.056毫莫耳)溶於磷酸三甲酯(1毫升)中，再於氮(氣體)下攪拌。將磷醯氯(0.067毫升，0.73毫莫耳)加入，再將混合物攪拌約2小時。藉分析型離子交換管柱監測以測得形成>80百分比單磷酸酯的時間。將三丁胺(0.44毫升，1.85毫莫耳)及焦磷酸三乙銨 (0.327克，0.72毫莫耳)之無水二甲基甲醯胺(1毫升)溶液加入。將反應混合物攪拌20分鐘，然後藉加入1N碳酸氫三乙銨之水溶液(5毫升)令反應中止。將混合物於減壓下濃縮，再將殘留物再溶於水中。將溶液進行離子交換層析，即得標題產物化合物6。LCMS m/z 521[M-H]。Tr=0.41。HPLC離子交換TR=9.40分鐘。
實例10. (2R,3R,5S)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3-羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-羧腈(化合物7)
(2R,3R,5S)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3-羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-羧腈之製備係說明於下。
((3αR,5S,6αR)-2,2-二甲基-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲醇。將乙酸酯材料(1.2克，5.5毫莫耳)(J.Org.Chem.1985,50,3457,De Bernardo et al)溶於1：1甲醇及四氫呋喃之混合液(10毫升)中。將1N氫氧化鈉水性溶液(10毫升)加入直至pH為13為止。將反應混合物攪拌約2小時，然後藉加入乙酸中和至pH 8-9。將混合物以乙酸乙酯(10×30毫升)萃取，再將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-70%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得期望產物(866毫克，90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.84(d,J=3.6Hz,1H),4.78(t,J=4.5Hz,1H),4.38(m,1H),3.93-3.54(m,2H),2.04-1.84(m,2H),1.52(s,3H),1.33(s,3H)。
(3αR,5S,6αR)-5-(苄氧基甲基)-2,2-二甲基-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜環戊烯。將氫化鈉(188毫克，7.46毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(5毫升)中，再於氮(氣體)下、於室溫攪拌。將醇(866毫克，4.97毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(3毫升)中，然後於5分鐘期間分次加至氫化鈉混合物中。將所得混合物攪拌約20分鐘，然後將溴化苄基(892微升，7.46毫莫耳)加入。將反應攪拌約2小時，然後倒至冰冷之水性碳酸氫鈉及乙酸乙酯之混合液(30毫升)上。將有機層分離出，然後將水性層以乙酸乙酯(30毫升)再萃取。將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥， 過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-40%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得苄基醚產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.35-7.27(m,5H),5.86(d,J=3.6Hz,1H),4.74(t,J=4.2Hz,1H),4.60(s,2H),4.42(m,1H),3.69-3.53(m,2H),2.10-2.04(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.52(s,3H),1.33(s,3H)。
(3R,5S)-5-(苄氧基甲基)-四氫呋喃-2,3-二醇。將苄基醚(910毫克，3.44毫莫耳)溶於1：1乙酸及水之混合液(20毫升)中，再於約60℃攪拌約7小時。將混合物於減壓下濃縮，再將殘留物進行矽膠層析且以0-70%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得二醇產物(705毫克，91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36-7.27(m,5H),5.40(d,J=3.9Hz,0.5H),5.17(s,0.5H),4.67-4.56(m,3H),4.33(m,0.5H),4.24(d,J=4.8Hz,0.5H),3.71-3.67(m,1H),3.56-3.42(m,2H),2.31-2.22(m,1H),2.08-1.89(m,2H)。
(3R,5S)-5-(苄氧基甲基)-3-羥基-二氫呋喃- 2(3H)-酮。將二醇(705毫克，3.14毫莫耳)溶於苯(30毫升)中，再以碳酸銀矽藻土混合物(silver carbonate celite mixture)(3.46克，6.28毫莫耳)處理。將所得混合物於約80℃、於氮(氣體)下攪拌約2小時。然後將混合物冷卻至室溫，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-70%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得內酯產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.39-7.27(m,5H),4.75-4.68(m,1H),4.60-4.49(m,2H),3.74-3.54(m,2H),2.61-2.35(m,2H),2.38-2.28(m,1H)。
(3R,5S)-3-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-二氫呋喃-2(3H)-酮。將內酯(600毫克，2.7毫莫耳)溶於乙酸乙酯(30毫升)中，再以氧化銀(626毫克，2.7毫莫耳)其後溴化苄基(387微升，3.24毫莫耳)處理。然後將反應混合物於約50℃、於氮(氣體)下攪拌約8小時。然後將另外之氧化銀(300毫克)加入，再將所得混合物於約50℃攪拌約16小時。將另外之溴化苄基(50微升)及氧化銀(150毫克)加入，再將混合物攪拌另約8小時。令反應混合物冷卻，過濾，然後於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-20%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得標題產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.39-7.27(m,10H),4.99(d,J=11.4 Hz,1H),4.72(m,2H),4.56(m,2H),4.39(t,J=8.1Hz,1H),3.72-3.51(m,2H),2.42-2.25(m,2H)。
(3R,5S)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-四氫呋喃-2-醇。將7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-4-胺(607毫克，2.85毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(10毫升)中，再於氬(氣體)下、於室溫攪拌。將TMSCl(1.1毫升，8.55毫莫耳)逐滴加入，再將混合物攪拌約2小時。將反應於減壓下濃縮，然後於高真空下乾燥。將殘留物懸浮於四氫呋喃(20毫升)中，再於氬(氣體)下、於約-78℃攪拌。將2.5M正丁基鋰之己烷溶液(2.28毫升，5.7毫莫耳)約10分鐘期間逐滴加入，再將所得混合物攪拌約60分鐘。將溶於無水四氫呋喃(7毫升)之內酯(742毫克，2.37毫莫耳)於約20分鐘期間加至以上混合物中。將反應混合物攪拌約2小時，然後以乙酸令反應中止直至pH為5-6為止。令混合物加溫至室溫，然後以乙酸乙酯稀釋。將溶液以飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉清洗，於於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-80%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得標題產物。LCMS m/z 447.2[M+H],445.1[M-H]。
(3R,5S)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-四氫呋喃-2-羧腈。將醇(250毫克，0.56毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(10毫升)中，再於於氬(氣體)下、於約-15℃攪拌。將TMSCN(448微升，3.36毫莫耳)逐滴加入，再將混合物攪拌約10分鐘。將TMSOTf(466微升，2.58毫莫耳)於10分鐘期間逐滴加入，再將所得混合物於約-15℃攪拌約90分鐘。將另外之TMSCN(224微升，3當量)及TMSOTf(202微升，2當量)加入，再連續攪拌約5小時。將飽和水性碳酸氫鈉溶液加入以令反應中止，再將混合物攪拌約10分鐘。將有機層分離出，再以飽和水性碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-70%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得標題產物。LCMS m/z 456.3[M+H],454.1[M-H]。
(2R,3R,5S)2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3-羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-羧腈(7)。將苄基醚(150毫克，0.329毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(2毫升)中，再將混合物於氬(氣體)下、於約-20℃攪拌。將1M三氯化硼之二氯甲烷溶液(724微升，0.724毫莫耳)逐滴加入，再將所得混合物攪拌約2小時。將另外之1M三氯化硼之二氯甲烷液(724微升，0.724毫莫耳)加入，再連續攪拌2小時。然後將混合物冷卻至約-78℃，再以2：1三乙胺及甲醇之混合液(3毫升)徐緩地處理。將混合物攪拌約10分鐘，然後以甲醇(10毫升)處理。令反應加溫至室溫，然後於減壓下濃縮。將殘留物溶於甲醇中，再於減壓下濃縮。將殘留物再度地溶於甲醇中，再以固態碳酸氫鈉處理。將混合物攪拌約5分鐘，然後將固狀物藉過濾法移除。將溶液於減壓下濃縮，再進行製備HPLC，即得期望產物7。1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.71(s,1H),6.75(d,J=4.5Hz,1H),6.65(d,J=4.8Hz,1H),4.91(t,J=6.3Hz,1H),4.57(m,1H),3.67-3.47(m,2H),2.18(m,2H)。LCMS m/z 276.1[M+H],274.0[M-H]。
實例11. 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷醯基胺基)丙酸(2S)-異丙酯(化合物8)
將核苷1(45毫克，0.15毫莫耳)溶於無水磷酸三甲酯(0.5毫升)中，再將溶液於氮(氣體)下、於約0℃攪拌。將甲基咪唑(36微升，0.45毫莫耳)加至溶液中。將氯胺基磷酸酯C(69毫克，0.225毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(0.25毫升)中，再逐滴加至核苷混合物中。當藉LCMS測得反應完成時，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以飽和水性碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-5%甲醇之二氯甲烷液洗提，其後進行製備HPLC，即得產物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.95(m,1H),7.31-6.97(m,7H),4.94(m,1H),4.78(m,1H),4.43(m,3H),4.20(m,1H),3.80(d,1H),1.30-1.18(m,9H)。31P NMR(121.4MHz,CD3OD)δ 3.8。LCMS m/z 561.0[M+H],559.0[M-H]。
實例12. 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(化合物9)
化合物9可藉下述之若干方法製備。
步驟1
根據與製備化合物8相同之方法，由化合物1及氯化物B(chloridate B)製得。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.87(m,1H),7.31-7.16(m,5H),6.92-6.89(m,2H),4.78(m,1H),4.50-3.80(m,7H),1.45-1.24(m,8H),0.95-0.84(m,6H)。31P NMR(121.4MHz,CD3OD)δ 3.7。LCMS m/z 603.1[M+H],601.0[M-H]。
步驟2
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯。將2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯 (1.08克，2.4毫莫耳)溶於無水二甲基甲醯胺(9毫升)中，再於氮氣氛下、於室溫攪拌。將(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(350毫克，1.2毫莫耳)一次地加至反應混合物中。然後將三級丁基氯化鎂之四氫呋喃溶液(1M，1.8毫升，1.8毫莫耳)於約10分鐘期間逐滴加至反應中。將反應攪拌約2小時，於此時點將反應混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，再以飽和水性碳酸氫鈉溶液(3×15毫升)其後飽和水性氯化鈉溶液(15毫升)清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將所得油狀物以矽膠管柱層析法(0-10%甲醇之二氯甲烷液)純化，即得白色固狀之2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(311毫克，43%，1：0.4磷之非鏡像異構物混合物)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85(m,1H),7.34-7.23(m,2H),7.21-7.09(m,3H),6.94-6.84(m,2H),4.78(d,J=5.4Hz,1H),4.46-4.33(m,2H),4.33-4.24(m,1H),4.18(m,1H),4.05-3.80(m,3H),1.52-1.39(m,1H),1.38-1.20(m,7H),0.85(m,6H)。31P NMR(162MHz,CD3OD)δ 3.71,3.65。LCMS m/z 603.1[M+H],600.9[M-H]。HPLC(含0.1%三氟乙酸修飾劑之2-98%乙腈-水梯度，於8.5分鐘期間，1.5毫升/分鐘，管柱：Phenomenex Kinetex C18，2.6微米100Å，4.6×100毫米)t R =5.544分鐘，5.601分鐘。
(S)及(R)非鏡像異構物之分離
將2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯溶於乙腈中。將所得溶液負載至Lux Cellulose-2手性管柱上，於乙腈中均衡，再以等位乙腈/甲醇(95：5 vol/vol)洗提。首先洗提出之非鏡像異構物具有之滯留時間為17.4分鐘，而第二洗提出之非鏡像異構物具有之滯留時間為25.0分鐘。
首先洗提出之非鏡像異構物為2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯：
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.05(s,1H),7.36(d,J=4.8Hz,1H),7.29(br t,J=7.8Hz,2H),7.19-7.13(m,3H),7.11(d,J=4.8Hz,1H),4.73(d,J=5.2Hz,1H),4.48-4.38(m,2H),4.37-4.28(m,1H),4.17(t,J=5.6Hz,1H), 4.08-3.94(m,2H),3.94-3.80(m,1H),1.48(sep,J=12.0,6.1Hz,1H),1.34(p,J=7.3Hz,4H),1.29(d,J=7.2Hz,3H),0.87(t,J=7.4Hz,6H)。31PNMR(162MHz,CD3OD)δ 3.71(s)。HPLC(含0.1%三氟乙酸修飾劑之2-98%乙腈-水梯度，於8.5分鐘期間，1.5毫升/分鐘，管柱：Phenomenex Kinetex C18，2.6微米100Å，4.6×100毫米)t R =5.585分鐘。
第二洗提出之非鏡像異構物為2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯：
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(s,1H),7.36-7.28(m,3H),7.23-7.14(m,3H),7.08(d,J=4.8Hz,1H),4.71(d,J=5.3Hz,1H),4.45-4.34(m,2H),4.32-4.24(m,1H),4.14(t,J=5.8Hz,1H),4.08-3.94(m,2H),3.93-3.85(m,1H),1.47(sep,J=6.2Hz,1H),1.38-1.26(m,7H),0.87(t,J=7.5Hz,6H)。31PNMR(162MHz,CD3OD)δ 3.73(s)。HPLC(含0.1%三氟乙酸修飾劑之2-98%乙腈-水梯度，於 8.5分鐘期間，1.5毫升/分鐘，管柱：Phenomenex Kinetex C18，2.6微米100Å，4.6×100毫米-)t R =5.629分鐘。
實例13. 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-乙酯(化合物10)
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-乙酯係說明於下。
步驟1. 經由氯化物A(chloridate A)之製備
使用與製備化合物8相同之方法，由化合物1及氯化物A(chloridate A)製得。1H NMR(300MHz, CD3OD)δ 7.95(m,1H),7.32-6.97(m,7H),4.78(m,1H),4.43-4.08(m,6H),3.83(m,1H),1.31-1.18(m,6H).31P NMR(121.4MHz,CD3OD)δ 3.7。LCMS m/z 547.0[M+H],545.0[M-H]。
步驟2. 經由硝基-苯化合物L之製備
將化合物1(50毫克，0.17毫莫耳)溶於NMP-THF(1：1毫升)中，再以冰浴冷卻。然後將三級丁基氯化鎂(tBuMgCl，0.257毫升，0.257毫莫耳)於約5分鐘期間加入。將令所得混合物加溫至室溫，再攪拌約30分鐘。然後將化合物L(根據US20120009147製得，74.6毫克，0.189毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)溶液加入。約30分鐘後，將反應混合物藉HPLC(乙腈10至80%之水液)純化，以得黃色固狀之化合物29。將固狀物以矽膠層析法(甲醇0至20%二氯甲烷)進一步純化，即得化合物29。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.76(d,J=6.0Hz,1H),7.25-7.14(m,2H),7.11-6.99(m,3H),6.87-6.72(m,2H),4.70(d,J=5.4Hz,1H),4.39-4.24(m,2H),4.20(dddd, J=9.7,7.9,5.1,2.8Hz,1H),4.10(dt,J=12.8,5.5Hz,1H),4.06-3.91(m,2H),3.72(ddq,J=14.3,9.3,7.1Hz,1H),1.17(dd,J=7.1,1.0Hz,1H),1.14-1.06(m,5H)。31P NMR(162MHz,CD3OD)δ 3.73,3.68。MS m/z=547(M+1)+。
實例14. 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-乙酯(化合物11)
化合物11係使用與製備化合物8相同之方法，由化合物2及氯化物A(chloridate A)製得。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.91(m,1H),7.33-7.16(m,5H),6.98-6.90(m,2H),5.59(m,1H),4.50-4.15(m,4H),4.12-3.90(m,3H),1.33-1.18(m,6H)。31P NMR(121.4MHz,CD3OD)δ 3.8。LCMS m/z 549.0[M+H],547.1[M-H]。
實例15. 2,2'-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧 基)磷醯基)雙(脲二基)二丙酸(2S,2'S)-二乙酯(化合物12)
將核苷1(14.6毫克，0.05毫莫耳)溶於無水磷酸三甲酯(0.5毫升)中，再於氮(氣體)下、於室溫攪拌。將磷醯氯(POCl3，9.2微升，0.1毫莫耳)加入，再將混合物攪拌約60分鐘。將丙胺酸乙酯鹽酸鹽(61毫克，0.4毫莫耳)然後將三乙胺(70微升，0.5毫莫耳)加入。將所得混合物攪拌約15分鐘，然後將另外之三乙胺(70微升，0.5毫莫耳)加入以得pH為9-10之溶液。將混合物攪拌約2小時，然後以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉溶液其後飽和水性氯化鈉溶液清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物進行製備HPLC(C18管柱)，即得產物12。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),7.41(d,J=4.8Hz,1H),7.18(d,J=4.8Hz,1H),4.78(d,J=5.6Hz,1H),4.36(m,1H),4.25-4.08(m,7H),3.83(m,2H),1.33-1.23(m,12H)。31P NMR(121.4MHz,CD3OD)δ 13.8。LCMS m/z 570.0[M+H],568.0[M-H]。
實例16. (2S,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三 -7-基)-2-乙炔基-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(化合物13)
(2S,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-2-乙炔基-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇之製備係說明於下。
將核苷醇(0.6克，1.08毫莫耳)(依化合物1合成中所述之法製得)溶於無水四氫呋喃(8毫升)中，再置於氮(氣體)下。將反應混合物攪拌，再冷卻至約0°，然後以0.5N乙炔基溴化鎂之四氫呋喃溶液(17.2毫升，17.2毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將乙酸(1.5毫升)加入以令反應中止。將混合物於減壓下濃縮，再將殘留物再溶於二氯甲烷中。將溶液施至矽膠塞且以0至80%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得粗製混合物形式之標題 產物。LCMS m/z 579[M+H]。
將粗製乙炔醇(0.624克，1.08毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(10毫升)中，再置於氮(氣體)下。將混合物攪拌，再將磺酸(0.2毫升，2.74毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫攪拌約12小時。當藉LCMS測得完成時，將三乙胺(0.56毫升)加入以令反應中止。將反應於減壓下濃縮，再將殘留物進行矽膠層析且以0至75%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得變旋異構物混合物形式之乙炔基核苷。LCMS m/z 561[M+H]。
將三苄基核苷(0.650克，1.16毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(30毫升)中，再於氮(氣體)下冷卻至-78℃。將三溴化硼溶液(1N之二氯甲烷液，5.5毫升)加入，再將反應混合物於-78℃攪拌1小時。將甲醇(10毫升)及吡啶(2 毫升)之溶液加入以令反應中止，再令混合物上升至室溫。將混合物於減壓下濃縮，再進行製備HPLC，即得α-變旋異構物(20毫克)及β-變旋異構物13(110毫克)。(β-變旋異構物)1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.81(s,1H),7.76(br s,2H),6.80-6.85(m,2H),5.11(d,J=7.2Hz,1H),4.90(d,J=6.0Hz,1H),4.82(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),4.62(t,J=6.3Hz,1H),3.95-3.99(m,1H),3.85-3.91(dd,J=11.4,5.7Hz,1H),3.61-3.67(m,1H),3.47-3.55(m,1H),3.52(d,J=0.9Hz,1H)。(α-變旋異構物)1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.80(s,1H),7.59(bs,2H),6.80(d,J=4.5Hz,1H),6.54(d,J=4.2Hz,1H),5.00(d,J=7.2Hz,1H),4.89(d,J=4.8Hz,1H),4.74(t,J=5.7Hz,1H),4.58(t,J=4.5Hz,1H),4.27(m,1H),3.88(m,1H),3.64-3.72(m,1H),3.51-3.59(m,1H),3.48(d,J=0.6Hz,1H)。LCMS m/z 291[M+H]。
實例17. (2R,3R,4R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-1,3,4-參(苄氧基)己烷-2,5-二醇(化合物14)
(2R,3R,4R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三- 7-基)-1,3,4-參(苄氧基)己烷-2,5-二醇之製備係說明於下。
將得自化合物1合成之三苄基醇(0.250克，0.453毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(25毫升)中，再於氮(氣體)下攪拌。將反應混合物冷卻至0℃，然後將3.0N甲基氯化鎂之四氫呋喃溶液(1.2毫升，3.62毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將乙酸(1.5毫升)加入以令反應中止，然後將混合物於減壓下濃縮。將殘留物再溶於二氯甲烷中，再施至矽膠塞且以0至80%乙酸乙酯之己烷液洗提。粗製產物(0.452克)接著用於下一反應中而不必進一步純化。LCMS m/z 569[M+H]。
將粗製甲基核苷(0.452克，0.796毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(20毫升)中，再於氮(氣體)下攪拌。將甲磺酸(0.2毫升，2.78毫莫耳)加入，再將反應於室溫攪拌約12小時。將三乙胺(0.56毫升)加入以令反應中止，然 後將混合物於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0至75%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得變旋異構物混合物形式之產物。LCMS m/z 551[M+H]。
將三苄基核苷(0.20克，0.364毫莫耳)溶於乙酸(30毫升)中，再裝載鈀/碳(Degussa)(400毫克)。將已攪拌之混合物以氮(氣體)沖洗三次，然後將氫(氣體)引入。將反應於氫(氣體)下攪拌2小時，然後將催化劑藉過濾法移除。將溶液於減壓下濃縮，再將殘留物再溶於水中。將溶液於中性條件下進行製備HPLC，即得α-變旋異構物及β-變旋異構物14。(α-變旋異構物)1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.81(s,1H),7.22(d,1H),6.75(d,1H),4.47(d,1H),4.25-4.31(m,1H),3.88-4.95(m,1H),3.58-3.86(dd,2H),1.50(s,3H)。(β-變旋異構物)1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.91(s,1H),7.26(d,1H),6.90(d,1H),4.61(d,1H),4.00-4.09(m,2H),3.63-3.82(dd,2H),1.67(s,3H)。LCMS m/z 281[M+H]。
實例18. 雙(2,2-二甲基硫代丙酸)S,S'-2,2'-((((2R,3S,4R, 5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷醯基)雙(氧基)雙(乙烷-2,1-二基)酯(化合物15)
將核苷1(0.028克，0.096毫莫耳)溶於磷酸三甲酯(1毫升)中。將反應於氮(氣體)下攪拌，然後以1H-四唑(0.021克，0.29毫莫耳)處理。將反應混合物冷卻至0℃，再將磷烷(phosphane)(Nucleoside Nucleotides,Nucleic acids；14；3-5；1995；763-766.Lefebvre,Isabelle；Pompon,Alain；Perigaud,Christian；Girardet,Jean-Luc；Gosselin,Gilles；et al.)(87毫克，0.192毫莫耳)加入。將反應攪拌2小時，然後以30%過氧化氫(0.120毫升)令反應中止。將混合物於室溫攪拌30分鐘，然後以飽和水性硫代硫酸鈉(1毫升)處理。將混合物攪拌10分鐘，然後於減壓下濃縮。將殘留物進行製備HPLC，即分離出標題產物15。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ 7.98(s,1H),6.92(d,1H),6.81(d,1H),6.44(bs,2H),4.82(m,2H),4.47(m,1H),4.24(m,2H),4.00(m,4H),3.80(bs,1H),3.11(m,4H),1.24(s,9H)。31P NMR(121.4MHz, CD3CN)δ -1.85(s)。LCMS m/z 661[M+H]。
實例19. 雙(2,2-二甲基硫代丙酸)S,S'-2,2'-((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-5-乙炔基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷醯基)雙(氧基)雙(乙烷-2,1-二基)酯(化合物16)
化合物16係使用與化合物15相同之方法，惟取而代之地以化合物13作為起始核苷而製得。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ 7.91(s,1H),6.86(d,J=4,8Hz,1H),6.76(d,J=4.5Hz,1H),6.29(bs,2H),4.69(t,J=2.7Hz,1H),4.58(d,J=5.7Hz,1H),4.14-4.33(m,5H),3.99-4.07(m,4H),3.53(d,J=5.4Hz,1H),3.11(q,J=5.7Hz,4H),1.22(s,18H)。LCMS m/z 658.9[M+]。Tr=2.31
實例20. 三磷酸四氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物17)
化合物17係使用類似於製備化合物6之步驟，由化合物1製得。產物以鈉鹽形式分離出來。1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.76(s,1H),6.88(d,J=4.8Hz,1H),6.73(d,J=4.4Hz,1H),4.86(d,J=5.2Hz,1H),4.43(m,1H),4.39(m,1H),4.05(m,1H),3.94(m,1H)。31P NMR(121.4MHz,D2O)δ -5.4(d,1P),-10.8(d,1P),-21.1(t,1P)。LCMS m/z 530[M-H],531.9[M+H]Tr=0.22分鐘。HPLC離子交換Tr=9.95分鐘。
實例21. 三磷酸四氫((2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-5-乙炔基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物18)
化合物18係使用類似於製備化合物6之步 驟，由化合物13製得。產物以三乙胺鹽形式分離出來。1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.85(s,1H),7.09(d,J=4.6Hz,1H),6.95(d,J=4.7Hz,1H),4.23(m,2H),4.08(m,2H),3.06(q,J=7.4Hz,20H),1.14(t,J=7.3Hz,30H)。31P NMR(121.4MHz,D2O)δ -10.8(d,1P),-11.2(d,1P),-23.2(t,1P)。LCMS m/z 530.8[M+H],Tr=0.46。HPLC離子交換Tr=9.40分鐘。
實例22. 三磷酸四氫((2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物19)
化合物19係使用類似於製備化合物6之步驟，由化合物14製得。1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.78(s,1H),6.98(m,1H),6.84(m,1H),4.45(m,1H),4.04(m,4H),1.54(s,3H)。31P NMR(161MHz,D2O)δ -10.6(m),-23.0(m)。LCMS m/z 521.0[M+H]。
實例23. 三磷酸四氫((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2- f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物20)
化合物20係使用類似於製備化合物6之步驟，由化合物2製得。1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.78(s,1H),6.93(d,J=4.4Hz,1H),6.78(d,J=4.8Hz,1H),5.45(dd,J=53,4.4Hz,1H),4.38-4.50(m,2H),4.13-4.20(m,2H)。31P NMR(161MHz,D2O)δ -5.7(d,1P),-11.0(d,1P),-21.5(t,1P)。LCMS m/z 533.9.0[M+H],532.0[M-H]Tr=1.25分鐘。HPLC離子交換Tr=11.0分鐘。
實例24. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-乙酯(21)
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-乙酯之製備係說明於下。
2-胺基-3-苯基丙酸(S)-乙酯鹽酸鹽之製備
將L-苯基丙胺酸(5克，30毫莫耳)置於乙醇(EtOH，30毫升)中。於室溫將TMSCl(6.915毫升，54毫莫耳)加至反應中。將反應容器安裝迴流冷凝器，再將反應置於80℃浴中。將反應攪拌過夜。隔天將反應冷卻至室溫，於減壓下濃縮，再將所得殘留物置於乙醚中。將所得漿液過濾，再將分離出之固狀物進一步以乙醚清洗。將已清洗之固狀物置於高真空下，即得實例2-胺基-3-苯基丙酸(S)-乙酯鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(s,3H),7.30(m,5H),4.24(ABX,J AX =7.8Hz,J BX =6.2Hz,1H),4.11(m,2H),3.17,3.05(ABX,JAB=-14Hz,JBX=5.8Hz,JAX=7.6Hz,2H),1.09(t,J=6.8Hz,3H)。
2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)- 乙酯(化合物D)之製備
將2-胺基-3-苯基丙酸(S)-乙酯鹽酸鹽(1.01克，4.41毫莫耳)溶於二氯甲烷(50毫升)中。將此溶液冷卻至約0℃，再將PhOP(O)Cl2(0.656毫升，4.41毫莫耳)加入，其後將三乙胺(Et3N，1.62毫升，11.5毫莫耳)於5分鐘期間徐緩地加入。將冷浴移除，再令反應加溫至室溫，再於80分鐘期間攪拌。將p-NO2PhOH(0.583克，4.19毫莫耳)加入，其後將另外的三乙胺(Et3N，0.3毫升，2.1毫莫耳)加入。反應的進展係藉LC/MS監測。反應完成後，將其以乙醚稀釋，再將所得固狀物藉過濾法移除。將濾液濃縮，再藉矽膠管柱層析法(25克乾式負載筒匣，120克管柱；洗提液：100%己烷傾斜至55%乙酸乙酯之己烷液)將化合物D分離出來。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(m,2H),7.33(m,2H),7.09-7.25(m,10H),4.17(m,1H),4.07(m,2H),3.08(m,1H),2.84(m,1H),1.14(m,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ -1.479(s),-1.719(s)。MS m/z=471.01[M+1]。
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7- 基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-乙酯(化合物21)之製備
將化合物1(0.030克，0.103毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(1毫升)中，然後將四氫呋喃(0.5毫升)加入。邊強烈攪拌地邊將三級丁基氯化鎂(t-BuMgCl，1M/THF，154.5微升，0.154微莫耳)以逐滴方式加至反應中。將所得白色漿液於室溫攪拌約30分鐘。於室溫將化合物D(0.058克，0.124毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)溶液以逐滴方式加至反應中。反應的進展係藉LC/MS監測。當反應進展至50%轉化率時，將反應於冰浴中冷卻，再以冰醋酸(70微升)令反應中止。將反應濃縮，再藉逆相HPLC將化合物21由殘留物中分離出來。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(d,J=4Hz,1H),7.90(brs,2H),7.09-7.30(m,8H),7.01,(t,J=8.2Hz,2H),6.89(d,J=4.4Hz,1H),6.82(t,J=4.4Hz,1H),6.27(m,1H),6.14(m,1H),5.34(m,1H),4.62(t,J=5.6Hz,1H),4.15(m,1H),3.78-4.01(m,6H),2.92(m,1H),2.78(m,1H),1.04(m,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ 3.69(s),3.34(s)。MS m/z=623.0[M+H]。
實例25. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-甲基丁酸(2S)-乙酯(22)
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-甲基丁酸(2S)-乙酯之製備係說明於下。
3-甲基-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丁酸(2S)-乙酯(化合物E)之製備
將2-胺基-3-甲基丁酸(S)-乙酯(0.351克，1.932毫莫耳)溶於二氯甲烷(17毫升)中。將此溶液於冰浴 冷卻，再將PhOP(O)Cl2(0.287毫升，1.932毫莫耳)加入，其後將三乙胺(Et3N，1.62毫升，11.4毫莫耳)於約5分鐘期間徐緩地加入。將冷浴移除，再令反應於1小時期間加溫至室溫且攪拌。將p-NO2PhOH(0.255克，1.836毫莫耳)加入，反應之進展係藉LC/MS監測。反應完成後，將混合物以乙醚稀釋，再將所得固狀物藉過濾法移除。將濾液濃縮，再藉矽膠管柱層析法(12克乾式負載筒匣，80克管柱；洗提液：100%己烷傾斜至55%乙酸乙酯之己烷液)將化合物E分離出來。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.30(d,J=9.2Hz,2H),7.48(t,J=9.6Hz,2H),7.40(t,J=7.8Hz,2H),7.20-7.27(m,3H),6.60(quart,J=11.6Hz,1H),4.01(m,2H),3.61(m,1H),1.93(m,1H),1.11(m,3H),0.79(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ -0.342(s),-0.578(s)。MS m/z=422.9[M+H]。
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-甲基丁酸(2S)-乙酯(化合物22)之製備
將化合物1(0.040克，0.137毫莫耳)溶於NMP(1.5毫升)中，然後將四氫呋喃(0.25毫升)加入。將此溶液於冰浴中冷卻，再邊強烈攪拌地邊將三級丁基氯化鎂(t-BuMgCl，1M/THF，425.7微升，0.426微莫耳)以逐滴方式加入。將冰浴移除，再將所得白色漿液於室溫攪拌約15分鐘。於室溫將化合物E(0.081克，0.192毫莫耳)之四氫呋喃(0.5毫升)溶液以逐滴方式加至反應中。反應的進展係藉LC/MS監測。當反應進展至50%轉化率時，將反應於冰浴中冷卻，再以冰醋酸(70微升)令反應中止。將反應濃縮，再藉逆相HPLC將化合物21由殘留物中半純化。將此半純材料進一步矽膠管柱層析法(12克乾式負載筒匣，40克管柱；洗提液：100%乙酸乙酯傾斜至10%甲醇之乙酸乙酯液)純化，即得化合物22。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(d,J=1.6Hz,1H),7.88(brs,2H),7.32(m,2H),7.15(m,3H),6.90(t,J=4.2Hz,1H),6.84(d,J=4.8Hz,1H),6.26(dd,J=13.4,6.2Hz,1H),5.87(quart.J=11.2Hz,1H),5.35(m,1H),4.64(m,1H),4.25(m,2H),3.93-4.15(m,4H),3.45(m,1H),1.87(m,1H),1.09-1.16(m,3H),0.70-0.83(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ 4.59(s),4.47(s)。MS m/z=575.02[M+H]。
實例26. 2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-異丙酯(23)
2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-異丙酯之製備係說明於下。
將化合物1(60.0毫克，206微莫耳)溶於NMP(0.28毫升)中。將四氫呋喃(0.2毫升)加入，其後將三級丁基氯化鎂(1.0M之四氫呋喃溶液，0.309毫升)於室溫、於氬氣氛下加入。20分鐘後，將化合物F(根據Cho,A.et al J.Med.Chem.2014,57,1812-1825製得，81毫克，206微莫耳)之四氫呋喃(0.2毫升)溶液加入，再將所得混合物加溫至約50℃。3小時後，令反應混合物冷卻至室溫，再藉製備HPLC(Phenominex Synergi 4微米Hydro-RR 80Å 150×30毫米管柱，5-100%乙腈/水梯度)直接純化，即得化 合物23。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86(s,1H),7.34-7.26(m,2H),7.21-7.12(m,3H),6.91(d,J=4.6Hz,1H),6.87(d,J=4.6Hz,1H),4.92(sept,J=6.3Hz,1H),4.80(d,J=5.4Hz,1H),4.43-4.34(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.18(t,J=5.6Hz,1H),3.82(dq,J=9.7,7.1Hz,2H),1.27(dd,J=7.1,1.0Hz,3H),1.18(dd,J=6.3,4.8Hz,6H)。31P NMR(162MHz,CD3OD)δ 3.72(s)。LC/MS：tR=1.39分鐘，MS m/z=561.11[M+H]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6微米XB-C18 100A，50×4.6毫米；溶劑：乙腈(含0.1%乙酸)，水(含0.1%乙酸)；梯度：0分鐘-2.0分鐘2-100%乙腈，2.0分鐘-3.05分鐘100%乙腈，3.05分鐘-3.2分鐘100%-2%乙腈，3.2分鐘-3.5分鐘2%乙腈，流速2微升/分鐘。HPLC：tR=2.523分鐘；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5微米C18 110A，50×4.6毫米；溶劑：乙腈(含0.1%三氟乙酸)，水(含0.1%三氟乙酸)；梯度：0分鐘-5.0分鐘2-98%乙腈，5.0分鐘-6.0分鐘98%乙腈，流速2毫升/分鐘。
實例27. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環丁酯(24)
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環丁酯之製備係說明於下。
2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環丁酯(化合物G)之製備
將二氯磷酸苯酯(1.49毫升，10毫莫耳)溶於10毫升無水二氯甲烷中，再於氮氣氛下、於冰浴中攪拌。將L-丙胺酸異丁酯鹽酸鹽(0.9克，5毫莫耳)一次地加入。然後將三乙胺(765微升，5.5毫莫耳)逐滴加入。將反應攪拌約1小時。將另外之三乙胺(765微升，5.5毫莫耳)逐滴加入，再將反應攪拌約45分鐘。將對硝基酚(1.25克，9毫莫耳)一次地加入，再攪拌約30分鐘。將三乙胺(765微升，5.5毫莫耳)加入，再將反應混合物攪拌約2小 時。然後將另外之對硝基酚(1.25克，9毫莫耳)及三乙胺(765微升，5.5毫莫耳)加入，再將反應攪拌另約2小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得粗製物以乙酸乙酯稀釋，再以5%水性檸檬酸溶液清洗兩次，其後以飽和水性氯化鈉溶液清洗。然後將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物以矽膠管柱(0-20-50%乙酸乙酯之己烷液)純化，即得化合物G。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.33-8.23(m,2H),7.52-7.33(m,4H),7.33-7.17(m,3H),4.96-4.85(m,1H),4.07-3.96(m,1H),2.27(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.83-1.70(m,1H),1.70-1.55(m,1H),1.32(m,3H)。31P NMR(162MHz,CD3OD)δ -1.36,-1.59。MS m/z=420.9[M+H]。
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環丁酯(化合物24)之製備
將化合物1(58毫克，0.2毫莫耳)與化合物G(101毫克，0.24毫莫耳)於2毫升無水二甲基甲醯胺 (DMF)中混合。將氯化鎂(42毫克，0.44毫莫耳)一次地加入。將反應混合物加熱至約50℃。將DIPEA(87微升，0.5毫莫耳)加入，再將反應於約50℃攪拌約2小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，再以5%水性檸檬酸溶液其後以飽和水性氯化鈉溶液清洗。然後將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物以矽膠管柱(0-2-5%甲醇之二氯甲烷液)純化，即得化合物24。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.85(m,1H),7.34-7.22(m,2H),7.22-7.08(m,3H),6.94-6.84(m,2H),4.95-4.85(m,1H),4.79(m,1H),4.46-4.34(m,2H),4.34-4.24(m,1H),4.19(m,1H),3.81(m,1H),2.27(m,2H),2.01(m,2H),1.84-1.68(m,1H),1.62(m,1H),1.30-1.16(m,3H)。31P NMR(162MHz,cd3od)δ 3.70,3.65。MS m/z=573.0[M+H]。
實例28. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-異丙酯(25)
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-異丙酯之製備係說明於下。
2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-異丙酯(化合物H)之製備
將二氯磷酸苯酯(718微升，4.8毫莫耳)溶於10毫升無水二氯甲烷中，再於氮氣氛下、於冰浴中攪拌。將L-苯基丙胺酸異丙酯鹽酸鹽(1克，4.1毫莫耳)一次地加入。將另10毫升無水二氯甲烷加入。將三乙胺(736微升，5.3毫莫耳)逐滴加入，再將反應混合物攪拌約30分鐘。然後將另外之三乙胺(736微升，5.3毫莫耳)逐滴加入，再將反應混合物攪拌30分鐘。接著將另外之三乙胺(736微升，5.3毫莫耳)逐滴加入，再將反應混合物攪拌約15分鐘。然後將對硝基酚(600毫克，4.32毫莫耳)加入。接著將冰浴移除，再令反應混合物加溫至室溫，再攪拌約2小時。將另外之對硝基酚(50毫克)及三乙胺(736微升，5.3毫莫耳)加入，再將反應混合物攪拌約1小時。
然後將反應混合物於減壓下濃縮，再以乙酸乙酯稀釋，且以5%水性檸檬酸溶液清洗兩次，其後以飽和水性氯化鈉溶液清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製物以矽膠管柱(0-15%乙酸乙酯之己烷液)純化，即得化合物H。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(m,2H),7.38-7.13(m,10H),7.13-7.02(m,2H),4.95(m,1H),4.31(m,1H),3.69(m,1H),3.02(dd,J=6.1,1.8Hz,2H),1.21-1.08(m,6H)。31P NMR(162MHz,cdcl3)δ -2.96,-2.98。MS m/z=485.0[M+H]。
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-異丙酯(化合物25)之製備
將化合物1(58毫克，0.2毫莫耳)與化合物H(116毫克，0.24毫莫耳)混合，再將2毫升無水二甲基甲醯胺加入。將反應混合物於氮氣溫下、於室溫攪拌。將1M三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)之四氫呋喃(300微升，0.3毫莫耳)液於3分鐘期間逐滴加入，然後將反應混合物攪 拌約16小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以5%水性檸檬酸溶液、飽和水性碳酸氫鈉溶液、然後飽和水性氯化鈉溶液清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物以矽膠管柱(0-5%甲醇之二氯甲烷液)純化，即得化合物25。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(m,1H),7.27-7.08(m,8H),7.08-6.97(m,2H),6.88(m,2H),4.91-4.84(m,1H),4.74(m,1H),4.26(m,1H),4.19-4.04(m,2H),4.04-3.91(m,2H),2.97(m,1H),2.82(m,1H),1.14(m,3H),1.06(m,3H)。31P NMR(162MHz,CD3OD)δ 3.63,3.25。MS m/z=637.0[M+H]。
實例29. 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-甲酯(26)
2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-甲酯之製備係說明於下。
將化合物1(100毫克，0.34毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)中，再以冰水浴冷卻。然後將1M三級丁基氯化鎂(t-BuMgCl，0.52毫升，0.77毫莫耳)徐緩地逐滴加入。將所得混合物於室溫攪拌約30分鐘。然後將化合物I(根據WO 2012142085製得，219毫克，0.52毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)液於5分鐘期間加入，再將所得混合物於室溫攪拌約24小時。然後將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，於冰水浴下冷卻，以水性碳酸氫鈉(2毫升)清洗，以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，再於真空中濃縮。將所得混合物矽膠管柱層析法(甲醇0至20%之二氯甲烷液)及製備HPLC(乙腈10至80%之水液)純化，即得化合物26。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86(s,1H),7.29(dd,J=8.6,7.2Hz,2H),7.21-7.09(m,3H),6.94-6.81(m,2H),4.79(d,J=5.4Hz,1H),4.38(ddq,J=10.8,5.3,2.7Hz,2H),4.33-4.23(m,1H),4.18(t,J=5.5Hz,1H),3.86(dq,J=9.9,7.1Hz,1H),3.62(s,3H),1.27(dd,J=7.2,1.1Hz,3H)。MS m/z=533(M+1)+。
實例30. 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-新戊酯(27)
2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-新戊酯之製備係說明於下。
將化合物1(100毫克，0.34毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)中，再於冰水浴下冷卻。然後將1M三級丁基氯化鎂(t-BuMgCl，0.52毫升，0.77毫莫耳)徐緩地逐滴加入。將所得混合物於室溫攪拌約30分鐘。然後將化合物J(根據WO2012075140製得，248毫克，0.52毫莫耳)於約5分鐘期間加入，再將所得混合物於室溫攪拌約24 小時，以乙酸乙酯稀釋，於冰水浴下冷卻，以水性碳酸氫鈉(2毫升)處理，以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，再於真空中濃縮。將所得混合物藉矽膠管柱層析法(甲醇0至20%之二氯甲烷液)及製備HPLC(乙腈10至80%之水液)純化，即得化合物27。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86(s,1H),7.36-7.24(m,2H),7.23-7.10(m,3H),6.96-6.85(m,2H),4.78(d,J=5.4Hz,1H),4.38(tdd,J=10.0,4.9,2.5Hz,2H),4.32-4.24(m,1H),4.17(t,J=5.6Hz,1H),3.91(dq,J=9.8,7.1Hz,1H),3.81(d,J=10.5Hz,1H),3.69(d,J=10.5Hz,1H),1.31(dd,J=7.2,1.1Hz,3H),0.89(s,9H)。MS m/z=589(M+1)+。
實例31. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環戊酯(28)
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環戊酯之製備係說明於下。
將化合物1(100毫克，0.34毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)中，再於冰水浴下冷卻。然後將1M三級丁基氯化鎂(t-BuMgCl，0.52毫升，0.77毫莫耳)徐緩地逐滴加入。將所得混合物於室溫攪拌約30分鐘。然後將化合物K(根據WO2012075140製得，247毫克，0.52毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)液於約5分鐘期間加入，再將所得混合物於室溫攪拌約24小時，以乙酸乙酯稀釋，於冰水浴下冷卻，以水性碳酸氫鈉(2毫升)處理，以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，再於真空中濃縮。將所得混合物藉矽膠管柱層析法(甲醇0至20%之二氯甲烷液)及製備HPLC(乙腈10至80%之水液)純化，即得實例28。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85(s,1H),7.33-7.22(m,2H),7.14(tdd,J=7.6,2.1,1.1Hz,3H),6.95-6.87(m,2H),5.13-5.00(m,1H),4.78(d,J=5.4Hz,1H),4.48-4.35(m,2H),4.30(ddd,J=10.6,5.7,3.6Hz,1H),4.19(t,J=5.4Hz,1H),3.78(dq,J=9.2,7.1Hz,1H),1.81(dtd,J=12.5,5.9,2.4Hz,2H),1.74-1.49(m,6H),1.21(dd,J=7.1,1.2Hz,3H)。MS m/z=587(M+1)+。
實例32. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環己酯(29)
將二異丙基乙胺(0.075毫升，0.43毫莫耳)於約5分鐘基間於約0℃逐滴加至化合物1(50毫克，0.343毫莫耳)、化合物M(根據US20130143835製得，93毫克，0.209毫莫耳)、及氯化鎂(MgCl2，24.5毫克，0.257毫莫耳)之二甲基甲醯胺(1毫升)混合液中。將所得混合物於約50℃攪拌約1小時。然後將反應混合物以冰水浴冷卻，以1M檸檬酸(0.5毫升)處理，再藉製備HPLC(乙腈0至70%之水液)直接純化，即得化合物29。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(s,1H),7.32-7.23(m,2H),7.18-7.10(m,3H),6.93-6.87(m,2H),4.78(d,J=5.4Hz,1H), 4.67(td,J=8.7,4.2Hz,1H),4.48-4.35(m,2H),4.30(ddd,J=10.8,5.7,3.7Hz,1H),4.20(t,J=5.4Hz,1H),3.88-3.71(m,1H),1.83-1.63(m,4H),1.58-1.46(m,1H),1.46-1.24(m,5H),1.24(s,3H)。31P NMR(162MHz,CD3OD)δ 3.75。MS m/z=601(M+1)+。
實例33. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(30)
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯之製備係說明於下。
2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯之製備
將三苯膦(6.18克，25.00毫莫耳)置於四氫呋 喃(30毫升)中。接著裝入DIAD(4.92毫升，25.00毫莫耳)，再於室溫攪拌10分鐘。將2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸(5.08克，25.00毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)中，再加至反應混合物中，其後將乙醇(2.19毫升，37.49毫莫耳)加入。令反應於室溫攪拌約1小時。將溶劑於減壓下移除，再將粗製物置於1：1乙醚：己烷(120毫升)中。將固態氧化三苯膦濾出，再將溶劑於減壓下移除。將粗製物置於最小量之二氯甲烷中，再藉矽膠層析0-50%乙酸乙酯/己烷予以純化，即得2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.18(q,J=7.1Hz,2H),1.49(s,6H),1.43(s,9H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
2-胺基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽之製備
將2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(2.71克，11.72毫莫耳)置於二氯甲烷(25毫升)中，再將4N鹽酸之二烷液(25毫莫耳)徐緩加入，再於室溫攪拌。1小時後，藉TLC測得反應完成。將溶劑於減壓下移除，再將粗製物與乙醚共蒸發兩次，然後置於高真空下，即得2-胺基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.70(s,3H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),1.46(s,6H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)。
2-甲基-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸乙酯(化合物N)之製備
將二氯磷酸苯酯(0.97毫升，6.50毫莫耳)及2-胺基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.09克，6.50毫莫耳)置於二氯甲烷(50毫升)中。將反應混合物冷卻至約0℃，再將三乙胺(TEA，1.75毫升，12.45毫莫耳)徐緩地加入。將冷浴移除，再令反應混合物於室溫攪拌。約2小時後，藉31P NMR測知胺基酸之添加已完成。將對硝基酚(0.860克，6.17毫莫耳)裝入，其後將三乙胺(0.87克，7.69毫莫耳)加入。令反應於室溫攪拌。約2小時後，藉LCMS測知反應完成。將反應以乙醚稀釋，再將三乙胺‧鹽酸鹽(TEA‧HCl salt)濾出。將粗製物濃縮，再藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化，即得化合物N。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37-8.21(m,2H),7.55-7.44(m,2H),7.43-7.33(m,2H),7.30-7.09(m,3H),6.57(d,J=10.1Hz,1H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),1.39(s,6H),1.08(t, J=7.1Hz,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ -2.87。LC/MS：tR=1.65分鐘，MS m/z=408.97[M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6微米XB-C18 100A，50×3.00毫米；溶劑：乙腈(含0.1%甲酸)，水(含0.1%甲酸)；梯度：0分鐘-2.4分鐘2-100%乙腈，2.4分鐘-2.80分鐘100%乙腈，2.8分鐘-2.85分鐘100%-2%乙腈，2.85分鐘-3.0分鐘2%乙腈，流速1.8毫升/分鐘。
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物30)之製備
將化合物1(66毫克，0.23毫莫耳)置於NMP(2.0毫升)中。將混合物冷卻至約0℃，再將三級丁基氯化鎂(tBuMgCl，1.0M之四氫呋喃液，0.34毫升，0.34毫莫耳)徐緩地加入。令反應於約0℃攪拌約30分鐘，然後將溶於四氫呋喃(1.0毫升)之化合物N(139毫克，0.34毫莫耳)加入。將冷浴移除，再將反應置於約50℃預熱之油浴 中。約2小時後，將反應冷卻至室溫，再以乙酸及甲醇令反應中止。將粗製物濃縮，再藉逆相HPLC無修飾劑地純化，即得化合物30。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(m,3H),7.31(q,J=8.1Hz,2H),7.22-7.05(m,3H),6.87(d,J=4.5,1H),6.80(d,J=4.5Hz,1H),6.27(d,J=11.7,1H),5.81(d,J=9.7,1H),5.35(d,J=5.6Hz,1H),4.64(dt,J=9.0,5.6Hz,1H),4.24(m,2H),4.11(m,1H),4.04-3.90(m,3H),1.39-1.23(m,6H),1.10(t,J=7.1,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ 2.45,2.41。LC/MS：tR=1.03分鐘，MS m/z=561.03[M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6微米XB-C18 100A,50×3.00毫米；溶劑：乙腈(含0.1%甲酸)，水(含0.1%甲酸)；梯度：0分鐘-2.4分鐘2-100%乙腈，2.4分鐘-2.80分鐘100%乙腈，2.8分鐘-2.85分鐘100%-2%乙腈，2.85分鐘-3.0分鐘2%乙腈，流速1.8毫升/分鐘。
實例34. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(31)
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯之製備係說明於下。
2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯之製備
將三苯膦(6.17克，25.00毫莫耳)置於四氫呋喃(30毫升)中。接著裝入DIAD(4.92毫升，25.00毫莫耳)，再於室溫攪拌約10分鐘。將2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸(5.07克，25.00毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)中，再加至反應混合物中，其後將異丙醇(1.91毫升，25.00毫莫耳)加入。令反應於室溫攪拌約1小時。將溶劑於減壓下移除，再將粗製物置於1：1乙醚：己烷(120毫升)中。將固態氧化三苯膦濾出，再將溶劑於減壓下移除。將粗製物置於最小量之二氯甲烷中，再藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.03(p,J=6.2Hz,1H),1.48(s,6H),1.40(d,J=6.2Hz,9H),1.24(d,J=6.3Hz,6H)。 2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯鹽酸鹽之製備
將2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(4.09克，16.67毫莫耳)置於二氯甲烷(50毫升)中，再將4N鹽酸之二烷液(50毫莫耳)徐緩加入，再於室溫攪拌。約1小時，藉TLC測得反應完成。將溶劑於減壓下移除，再將粗製物與乙醚共蒸發兩次，然後置於高真空下，即得2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.61(s,3H),4.96(p,J=6.2Hz,1H),1.44(s,6H),1.22(d,J=6.2Hz,6H)。
2-甲基-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸異丙酯(化合物O)之製備
將二氯磷酸苯酯(0.83毫升，5.58毫莫耳)及2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯鹽酸鹽(1.01克，5.58毫莫耳)置於二氯甲烷(50毫升)中。將反應混合物冷卻至0℃，再將 三乙胺(1.61毫升，11.45毫莫耳)徐緩地加入。將冷浴移除，再令反應混合物於室溫攪拌。約2小時後，藉31P NMR測知胺基酸之添加已完成。將對硝基酚(0.74克，5.30毫莫耳)裝入，其後將三乙胺(0.81，5.84毫莫耳)加入。令反應於室溫攪拌。約2小時後，藉LCMS測知反應完成。將反應以乙醚稀釋，再將三乙胺‧鹽酸鹽(TEA‧HCl salt)濾出。將粗製物濃縮，再藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化，即得化合物O。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42-8.19(m,2H),7.55-7.43(m,2H),7.39(dd,J=8.6,7.2Hz,2H),7.30-7.12(m,3H),6.53(d,J=10.1Hz,1H),4.82(hept,J=6.3Hz,1H),1.38(s,6H),1.09(d,J=6.3,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ -2.84。LC/MS：tR=1.73分鐘，MS m/z=422.92[M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6微米XB-C18 100A，50×3.00毫米；溶劑：乙腈(含0.1%甲酸)，水(含0.1%甲酸)；梯度：0分鐘-2.4分鐘2-100%乙腈，2.4分鐘-2.80分鐘100%乙腈，2.8分鐘-2.85分鐘100%-2%乙腈，2.85分鐘-3.0分鐘2%乙腈，流速1.8毫升/分鐘。
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(化合物31)之製備
將化合物1(66毫克，0.23毫莫耳)置於NMP(2.0毫升)中。將混合物冷卻至約0℃，再將三級丁基氯化鎂(tBuMgCl，1.0M之四氫呋喃液，0.57毫升，0.57毫莫耳)徐緩地加入。令反應於約0℃攪拌約30分鐘，然後將溶於四氫呋喃(1.0毫升)之化合物O(143毫克，0.34毫莫耳)加入。將冷浴移除，再將反應置於約50℃預熱之油浴中。約2小時後，將反應冷卻至室溫，再以乙酸及甲醇令反應中止。將粗製物濃縮，再藉逆相HPLC無修飾劑地純化，即得化合物31。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(m,3H),7.30(td,J=8.5,7.0Hz,2H),7.20-7.04(m,3H),6.87(d,J=4.5,1H),6.80(d,J=4.5Hz,1H),6.27(d,6.1Hz,1H),5.75(t,J=9.1Hz,1H),5.34(d,J=5.7Hz,1H),4.81(p,J=6.3Hz,1H),4.71-4.50(m,1H),4.23(m,2H),4.11(m,1H),4.03-3.83(m,1H),1.37-1.23(m,6H),1.18-1.04(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO)δ 2.47,2.43。LC/MS：tR=1.08分鐘，MS m/z=575.06[M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6微米×B-C18 100A，50×3.00毫米；溶劑：乙腈(含0.1%甲酸)，水(含 0.1%甲酸)；梯度：0分鐘-2.4分鐘2-100%乙腈，2.4分鐘-2.80分鐘100%乙腈，2.8分鐘-2.85分鐘100%-2%乙腈，2.85分鐘-3.0分鐘2%乙腈，流速1.8毫升/分鐘。
實例35. 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(32)
2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯之製備係說明於下。
(3R,4R,5R)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮之製備
將(3R,4R,5R)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲 基)四氫呋喃-2-醇(15.0克)與MTBE(60.0毫升)、溴化鉀(424.5毫克)、水性磷酸氫二鉀溶液(2.5M，14.3毫升)、及TEMPO(56毫克)結合。將此混合物冷卻至約1℃。將水性漂白溶液(7.9重量%)分次地徐緩裝入直至經由澱粉/碘化物試驗顯示起始材料完全消耗為止。分層，再將水性層以MTBE萃取。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得固狀產物。
(4-胺基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三)之製備
將N-碘琥珀醯亞胺(17.01g；75.6毫莫耳)分次地裝至4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三(10.03克，74.8毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(70.27克)冷溶液中，同時保持內容物於約0℃。反應完成後(於約0℃約3小時)，將反應混合物轉移至1M氫氧化鈉水性溶液(11克氫氧化鈉及276毫升水)中，同時保持內容物於約20-30℃。將所得漿液於約22℃攪動1.5小時，然後過濾。將固狀物以水(50毫升)潤洗，再於約50℃、於真空下乾燥，即得固狀之4-胺基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90(s,1H),7.78(br s,2H),6.98(d,J=4.4Hz,1H),6.82(d,J=4.4Hz,1H)。13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ 155.7,149.1,118.8,118.1,104.4,71.9。MS m/z=260.97[M+H]。
經由(4-胺基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三)進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
將碘鹼2(81克)及四氫呋喃(1.6升)裝至於氮氣氛下之反應器中。將所得溶液冷卻至約5℃，再將TMSCl(68克)裝入。然後將苯基氯化鎂(PhMgCl，345毫升，1.8M之四氫呋喃液)徐緩地裝入，同時保持內溫約5℃。將反應混合物於約0℃攪拌30分鐘，然後冷卻至約-15℃。將異丙基氯化鎂-氯化鋰(iPrMgCl-LiCl，311毫升，1.1M之四氫呋喃液)徐緩地裝入，同時保持內溫低於約-12℃。於約-15℃攪拌約10分鐘後，將反應混合物冷卻至約-20℃，再將內酯1(130克)之四氫呋喃(400毫升)溶液裝人。然後將反應混合物於約-20℃攪動約1小時，再以乙酸(57毫升)令反應中止。將反應混合物加溫至約0℃，再以水性碳酸氫鈉(5重量%，1300毫升)調整至pH 7-8。然後將反應混合物以乙酸乙酯(1300毫升)稀釋，再 將有機及水性層分離。將有機層以1N鹽酸(1300毫升)、水性碳酸氫鈉(5重量%，1300毫升)、及鹽水(1300毫升)清洗，然後於無水硫酸鈉上乾燥，再濃縮至乾。藉矽膠管柱層析法使用由甲醇及乙酸乙酯之混合液組成之梯度予以純化，即得產物。
(2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯)(Sp及Rp之混合物)之製備：
將L-丙胺酸2-乙基丁酯鹽酸鹽(5.0克，23.84毫莫耳)與二氯甲烷(40毫升)結合，冷卻至約-78℃，再將二氯磷酸苯酯(3.65毫升，23.84毫莫耳)加入。將三乙胺(6.6毫升，47.68毫莫耳)於約-78℃於約60分鐘期間加入，再將所得混合物於周圍溫度攪拌3小時。將反應混合物冷卻至約0℃，再將五氟酚(4.4克，23.84毫莫耳)加入。將三乙胺(3.3毫升，23.84毫莫耳)於約60分鐘期間加入。將混合物於周圍溫度攪拌約3小時，再於減壓下濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯中，以水性碳酸鈉溶液清洗數次，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之梯度(0至30%)純化。將含產物之流份於 減壓下濃縮，即得固狀之2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.41-7.32(m,4H),7.30-7.17(m,6H),4.24-4.16(m,1H),4.13-4.03(m,4H),4.01-3.89(m,1H),1.59-1.42(m,8H),1.40-1.31(m,8H),0.88(t,J=7.5Hz,12H).31P NMR(162MHz，氯仿-d)δ -1.52。19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ -153.63,-153.93(m),-160.05(td,J=21.9,3.6Hz),-162.65(qd,J=22.4,20.5,4.5Hz)。MS m/z=496[M+H]。
(2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙酸丁酯)之製備
將L-丙胺酸-2-乙基丁酯鹽酸鹽(40.10克，0.191毫莫耳)溶於二氯甲烷(533克)中，再將溶液邊攪拌於氮(氣體)下冷卻至約-15℃。將二氯磷酸苯酯(40.32克，0.191莫耳)加入，其後將三乙胺(41.58克，0.411毫莫耳)徐緩加入，再將反應混合物於約-15℃攪拌約1.5小時。將五氟酚(35.14克，0.191莫耳)其後將三乙胺(19.23克，0.190莫耳)加入，再將反應混合物攪拌約2小時。將反應混合物加溫至約0℃，再將0.5M鹽酸(279.19克)加入。將混合 物加溫至約22℃，再將有機層分離出，再以5%碳酸氫鉀水性溶液(281克)然後水(281克)清洗。將整除份之有機層(604.30克溶液中之453.10克)濃縮至約120毫升之量，將乙酸異丙酯(157克)加入，再將溶液濃縮至乾。將殘留物溶於乙酸異丙酯(158克)中。將所得溶液濃縮至約120毫升之量，再將溫度調整至約45℃。將正庚烷(165克)加入，再將混合物於約1小時期間冷卻至22℃。將正庚烷(167克)加入，再將混合物冷卻至約0℃。將三乙胺(2.90克，0.0287莫耳)加入，再將混合物於0℃攪拌約17小時。將混合物過濾，將固狀物以正庚烷(145克)潤洗，再將固狀物於真空下、於約40℃乾燥約15小時，即得((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯。
((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯之製備：
將L-丙胺酸-2-乙基丁酯鹽酸鹽(20.08克，95.8毫莫耳)及乙酸異丙酯(174克)之漿液邊攪拌邊冷卻至約-20℃。將二氯磷酸苯酯(20.37克，96.5毫莫耳)加入，其後將三乙胺(20.97克，207.2毫莫耳)徐緩加入，再將混合物於約-20℃攪拌約1小時。將4-硝基酚(13.23克，95.1毫莫耳) 加入，其後將三乙胺(10.01克，98.8毫莫耳)徐緩加入，再將反應混合物攪拌約1.5小時。將反應混合物加溫至約0℃，再將0.5M鹽酸(140克)加入。將有機層分離出，再以5%碳酸鈉(2×100克)及10%氯化鈉(2×100克)清洗。然後將有機層濃縮至約80毫升之量，再將乙酸異丙酯(4克)其後正庚烷(110克)加入。將產物晶種(0.100克)其後將第二份正庚烷(110克)加入，再將混合物冷卻至約0℃。將1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯(1.49克，9.79毫莫耳)加入，再將混合物於約0℃攪拌約21小時。將所得固狀物過濾，再首先以正庚烷(61克)然後以水(2×100克)清洗。將固狀物以水(200克)攪拌約1.5小時，過濾，再以水(3×100克)然後正庚烷(61克)潤洗。將所得固狀物於真空下、於約40℃乾燥約19小時，即得((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯。
標題化合物(Sp及Rp之混合物)之製備：
將核苷(29毫克，0.1毫莫耳)及膦醯胺(60毫克，0.12毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)於周圍溫度 結合。將三級丁基氯化鎂(1M之四氫呋喃液，0.15毫升)徐緩地加入。約1小時後，將反應以乙酸乙酯稀釋，以水性檸檬酸溶液(5重量%)、水性飽和碳酸氫鈉溶液及飽和鹽水溶液清洗。將有機相於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷(0至5%)之梯度予以純化。將含產物之流份於減壓下濃縮，即得產物。
(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧腈之製備：
於周圍溫度將硫酸(18M，1.44毫升)加至(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(5.8克，0.02莫耳)、2,2-二甲氧基丙烷(11.59毫升，0.09莫耳)及丙酮(145毫升)之混合物中。再將混合物加溫至約45℃。約30分鐘後，將混合物冷卻至周圍溫度，再將碳酸氫鈉(5.8克)及水(5.8毫升)加入。15分鐘後，將混合物於減壓下濃縮。將殘留物置於乙酸乙酯(150毫升)及水(50毫升)中。 將水性層以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得粗製之(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(s,1H),6.93(d,J=4.6Hz,1H),6.89(d,J=4.6Hz,1H),5.40(d,J=6.7Hz,1H),5.00(dd,J=6.7,3.3Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),3.81-3.72(m,2H),1.71(s,3H),1.40(s,3H)。MS m/z=332.23[M+1]。
(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧腈TsOH鹽之製備：
於周圍溫度將對甲苯基磺酸(3.59克，1.1當量)加至(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(5.0克，17.2毫莫耳，1.0當量)、2,2-二甲氧基丙烷(10.5毫升，86毫莫耳，5.0當量)及丙酮(25毫升)之混合物中。將混合物於周圍溫度攪拌。約30分鐘後，將乙酸異丙酯(25毫升) 於約一小時期間加入。將所得漿液過濾，再以2：1庚烷：乙酸異丙酯(25毫升)潤洗。將產物於真空下、於約40℃乾燥。
(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧腈之製備：
於周圍溫度將對甲苯基磺酸(3.59克，1.1當量)加至(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(5克，17.2毫莫耳，1.0當量)、2,2-二甲氧基丙烷(10.5毫升，86毫莫耳，5.0當量)及丙酮(25毫升)之混合物中。將混合物於周圍溫度攪拌。30分鐘後，將乙酸異丙酯(25毫升)於一小時期間加入。將所得漿液過濾，再以2：1庚烷：乙酸異丙酯(25毫升)潤洗。將產物於真空下、於40℃乾燥。將分離出來之固狀物加至反應器中，再將5%碳酸鉀溶液(50毫升)及乙酸乙酯(50毫升)加入。分層，再將水性層以乙酸乙酯(25毫升)清洗。將結合之有機層以水(25毫升)清洗，然後濃縮至約25毫升。將反應器再填充乙酸異丙酯 (25毫升)，再濃縮至約25毫升。將反應器再度地再填充乙酸異丙酯(25毫升)，再濃縮至25毫升。將所得溶液晶種，產生濃稠漿液。將庚烷(25毫升)於一小時期間加入。將所得漿液過濾，再以2：1庚烷：乙酸異丙酯(25毫升)潤洗。將產物於真空下、於40℃乾燥。( )(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(s,1H),6.93(d,J=4.6Hz,1H),6.89(d,J=4.6Hz,1H),5.40(d,J=6.7Hz,1H),5.00(dd,J=6.7,3.3Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),3.81-3.72(m,2H),1.71(s,3H),1.40(s,3H)。MS m/z=332.23[M+1]。
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯之製備：
將乙腈(100毫升)與2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(9.6克，21.31毫莫耳)、基質醇(6.6克，0.02莫耳)、氯化鎂((1.9克，19.91 毫莫耳)於周圍溫度結合。將混合物攪動約15分鐘，再將N,N-二異丙基乙胺(8.67毫升，49.78毫莫耳)加入。約4小時後，將反應以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，冷卻至約0℃，再與水性檸檬酸溶液(5重量%，100毫升)結合。將有機相以水性檸檬酸溶液(5重量%，100毫升)及水性飽和氯化銨溶液(40毫升)、水性碳酸鉀溶液(10重量%，2×100毫升)、及水性飽和鹽水溶液(100毫升)清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥，再於減壓下濃縮，即得粗製產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86(s,1H),7.31-7.22(m,2H),7.17-7.09(m,3H),6.93-6.84(m,2H),5.34(d,J=6.7Hz,1H),4.98(dd,J=6.6,3.5Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.36-4.22(m,2H),4.02(dd,J=10.9,5.7Hz,1H),3.91(dd,J=10.9,5.7Hz,1H),3.83(dq,J=9.7,7.1Hz,1H),1.70(s,3H),1.50-1.41(m,1H),1.39(s,3H),1.36-1.21(m,7H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。MS m/z=643.21[M+1]。
2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(化合物32)之製備
將粗製縮丙酮(acetonide，12.85克)與四氫呋喃(50毫升)結合，再於減壓下濃縮。將殘留物置於四氫呋喃(100毫升)中，冷卻至約0℃，再將濃鹽酸(20毫升)徐緩地加入。令混合物加溫至周圍溫度。藉HPLC分析顯示起始材料已消耗後，將水(100毫升)其後將水性飽和碳酸氫鈉溶液(200毫升)加入。將混合物以乙酸乙酯(100毫升)萃取，將有機相以水性飽和鹽水溶液(50毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及乙酸乙酯之梯度(0至20%)予以純化。將含產物之流份於減壓下濃縮，即得產物。
2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(化合物32)之製備
將80%水性甲酸溶液(1.5毫升)加至含2-(((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(30毫克，0.05毫莫耳)之小管瓶中。於約20℃ 18小時後，藉 HPLC及LC-MS證實已完全轉化。MS(m/z)=603(M+1)+。
經由直接偶合法進行之2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(化合物32)之製備
將N,N-二甲基乙醯胺(10毫升)裝至(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(0.5克，2毫莫耳)、2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(0.9克，2毫莫耳)、及氯化鎂(0.2克，2毫莫耳)之混合物中。將所得混合物邊恆定攪拌邊加溫至約30℃。然後將N,N-二異丙基乙胺(0.7毫升，4毫莫耳)徐緩地加入，再將反應混合物攪拌約6小時。將水(10毫升)其後2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF，10毫升)裝入，再將有機及水性相分離。然後將水性層以2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF，10毫升)反萃取。將有機層結合，再以10重量%檸檬酸溶液(10毫升)其後10重量%碳酸鉀溶液(10毫升)、及水(10毫升)清洗。將小量之鹽水加入以將乳膠於 水洗中再溶解，其後分層。將有機層蒸發至乾以得0.65克泡沫狀物。然後將乙酸異丙酯(2.6毫升)加入，再將混合物加溫至約40℃以達成溶解。將溶液冷卻至約20℃，再將混合物攪拌約3天。將固狀物藉過濾法分離出來，再將濾塊以小量之乙酸異丙酯清洗。將固狀物乾燥，即得2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯。
將N,N-二甲基乙醯胺(4毫升)裝至(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(0.2克，0.7毫莫耳)、2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(0.3克，0.7毫莫耳)、及氯化鎂(0.1克，1毫莫耳)之混合物中。將所得混合物邊恆定攪拌邊加溫至約30℃。然後將N,N-二異丙基乙胺(0.3毫升，2毫莫耳)徐緩地加入，再將反應混合物攪拌5小時。經由UPLC分析法證實轉化成產物。
(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4- 雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
將7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(13.9克，53.5毫莫耳)於四氫呋喃(280毫升)中製備。將溶液冷卻至約0℃，再將TMSCl(13.6毫升，107毫莫耳)加入。將反應混合物攪拌約20分鐘，然後將苯基氯化鎂(PhMgCl，2M之四氫呋喃液；53.5毫升，56.8毫莫耳)加入，同時保持內溫低於約5℃。將反應混合物於約0℃攪動約30分鐘，然後冷卻至約-20℃。然後將異丙基氯化鎂-氯化鋰(iPrMgCl-LiCl，1.3M之四氫呋喃液，43.1毫升，56毫莫耳)加入，同時保持內溫低於約-15℃。將反應混合物於約-20℃攪動約30分鐘。
於不同燒瓶內，將(3R,4R,5R)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(25.0克，50.9毫莫耳，0.83當量)於氯化鑭-2氯化鋰(LaCl3-2LiCl，0.6M之四氫呋喃液，85毫升，50.9毫莫耳)中製備。然後將溶液轉移至格任亞溶液(Grignard solution)中，同時保持內溫低於-20℃。將 所得反應混合物於約-20℃攪動約4小時。
以1M鹽酸(140毫升)令反應中止，再將混合物加溫至周圍溫度。將乙酸乙酯(140毫升)加入，再將有機及水性相分離。將水層以乙酸乙酯(200毫升)萃取。將結合之乙酸乙酯層接續地以飽和水性碳酸氫鈉(2×200毫升)、水(200毫升)、及鹽水(200毫升)萃取。將有機層濃縮，然後藉矽膠層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化，即得(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.15-7.88(m,1H),7.51(d,J=4.8Hz,0.5H),7.02-6.92(m,0.5H),6.65-6.57(m,1H),5.66-5.24(m,3H),4.49-3.50(m,4H),0.97-0.78(26H),0.65(s,1.5H),0.19-0.00(m,15.5H),-0.22(s,1H),-0.55(s,1H)。MS m/z=626(M+H)。
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備
將(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇(1.50克，2.40毫莫耳)之二氯甲烷(15毫升)溶液冷卻至約-40℃。邊保持溫度低於-20℃邊將三氟乙酸(0.555毫升，7.20毫莫耳)加入。於不同燒瓶內，於約15℃將三氟甲磺酸三甲基矽酯(2.60毫升，14.4毫莫耳)加至5毫升二氯甲烷(5毫升)中，其後將三甲基氰矽烷(1.92毫升，14.4毫莫耳)加入，再將溶液冷卻至約-30℃。將此已冷卻之溶液加至(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇溶液中，同時保持溫度低於-25℃。將反應混合物於約-30℃攪拌15分鐘。以三乙胺(3.34毫升，24.0毫莫耳)令反應中止，再將混合物加溫至約0℃。將水(50毫升)加入，同時保持溫度低於約20℃。當添加完成時，將混合物於室溫攪拌15分鐘。分層，再將有機層接續地以氫氧化鉀(20毫升)、水(20毫升)、及鹽水(20毫升)清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，濃縮，然後藉矽膠層析(30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，以得3.8：1非鏡像異構物混合物形式之產物。將混合物藉製備HPLC(乙腈0至95%之水液)進一步純化，即得單一非鏡像異構物形式之產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.14-7.92(m,2H),7.89(s,1H),6.95(d,J=4.8Hz,1H),6.88(d,J=4.4Hz,1H),5.27(d,J=4.6Hz,1H),5.10(dd,J=7.7,4.6 Hz,1H),4.31(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),4.12(ddd,J=5.9,4.1,1.4Hz,1H),3.80-3.69(m,1H),3.56(td,J=7.8,3.9Hz,1H),0.93(s,9H),0.75(s,9H),0.11(s,3H),0.09(s,3H),-0.15(s,3H),-0.62(s,3H).MS m/z=520(M+H)。
2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-氰基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯之製備
將四氫呋喃(0.3毫升)裝至(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(16毫克，0.03毫莫耳)、2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(17毫克，0.04毫莫耳)及氯化鎂(4毫克，0.05毫莫耳)之混合物中。將所得混合物邊恆定攪拌邊加溫至約50℃。然後將N,N-二異丙基乙胺(0.013毫升，0.08毫莫耳)加入，再將反應混合物攪拌21小時。經由UPLC及LC-MS分析法證實轉化成產物。MS m/z=831(M+H)。
將(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(16毫克，0.03毫莫耳)之四氫呋喃(0.3毫升)溶液冷卻至-10℃。將三級丁基氯化鎂(tBuMgCl，0.07毫升，0.07毫莫耳)逐滴加入，其後將2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(22毫克，0.04毫莫耳)之四氫呋喃(0.15毫升)溶液加入。將反應混合物加溫至5℃，再攪拌16小時。以甲醇令反應中止，濃縮，然後藉矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.21-7.13(m,1H),7.11(d,J=4.6Hz,1H),6.65(d,J=4.6Hz,1H),5.88(br s,2H),5.35(d,J=4.4Hz,1H),4.49-4.41(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.24(dd,J=4.5,1.7Hz,1H),4.10-3.99(m,2H),3.96(dd,J=10.9,5.7Hz,1H),3.80-3.72(m,1H),1.48(h,J=6.2Hz,1H),1.39-1.28(m,7H),0.96(s,9H),0.85(t,J=7.5Hz,6H),0.80(s,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H),-0.13(s,3H),-0.56(s,3H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 2.74(s)。MS m/z=831(M+H)。
2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯之製備
將粗製之2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-氰基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯溶液冷卻至約0℃，再將濃鹽酸(0.05毫升，0.62毫莫耳)徐緩地加入。將反應混合物攪拌於約20℃攪拌約72小時。經由UPLC LC-MS分析法證實轉化成產物。MS m/z=603(M+H)。
於氟化物或酸中之2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-氰基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯溶液可脫保護成2-(((S)- (((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯溶液。代表性氟化物包括(但不限定於)四丁基氟化銨(TBAF)、氟化鉀(KF)、吡錠氫氟酸鹽、三乙銨氫氟酸鹽、氟化氫、鹽酸、甲苯磺酸、或任何其他適當的氟化物源。代表性之酸包括(但不限定於)於Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups In Organic Synthesis,4th Ed.,John Wiley & Sons：New York,2006中所見者。
本案所引述之所有公開、專利、及專利文件均併入本案中以供參考，就猶如個別併入以供參考一般。
本發明已根據各種具體及較佳實施態樣及技術予以說明。然而，熟諳此藝者應理解，在保持本發明精髓及範圍內的情況下可進行許多變化及修飾。

Claims (42)

  1. 一種製備式V化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式V化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含偶合劑、鹵基-矽烷、式VI化合物： 及式VII化合物： 其中PG各自獨立地為羥基保護基；或者，相鄰碳上之兩個PG基可結合以形成-C(R19)2-基；R10為H或矽基；且 R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該偶合劑為鋰偶合劑或鎂偶合劑；該鹵基-矽烷為Cl-Si(CH3)3、或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl；且該羥基保護基為三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該偶合劑為PhMgCl及iPrMgCl；該鹵基-矽烷為TMS-Cl；且該羥基保護基為苄基。
  4. 如申請專利範圍第1項之製備式V化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式V化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl、式VI化合物： 及式VII化合物：
  5. 一種製備式V-a或V-b化合物之方法： 該方法包含：於適於製備式V-a或V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含去質子化劑、矽烷基化劑、偶合劑、添加劑、式VI-a化合物： 及式VII化合物： 其中Rb各自獨立地為羥基保護基；或者，相鄰碳上之兩個Rb基可結合以形成-C(R19)2-基；R10為H或矽基；且R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該去質子化劑為鋰偶合劑或鎂偶合劑；該矽烷基化劑為氯-矽烷；該偶合劑為建基於鎂之偶合劑；且該添加劑為LaCl3-2LiCl、YCl3、CeCl3、NdCl3、或LaCl3。
  7. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該去質子化劑為PhMgCl；該矽烷基化劑為TMSCl；該偶合劑為iPrMgCl；該添加劑為LaCl3-2LiCl、YCl3、CeCl3、NdCl3、或LaCl3；且該羥基保護基為苄基。
  8. 如申請專利範圍第5項之製備式V-a或式V-b化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式V-a或V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、添加劑、式VI-a化合物： 及式VII化合物： 其中該添加劑為LaCl3-2LiCl、LaCl3、CeCl3、NdCl3、或YCl3。
  9. 如申請專利範圍第5項之製備式V-a化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式V-a化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl-LiCl、添加劑、式VI-a化合物： 及式VII化合物： 其中該添加劑為LaCl3-2LiCl、LaCl3、CeCl3、NdCl3、或YCl3。
  10. 一種製備式XI-a化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式XI-a化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含氰化劑、路易斯酸(Lewis Acid)、布朗斯特酸(Broenstedt acid)、溶劑及式V-a或V-b化合物： 其中Rb各自獨立地為羥基保護基；或者，相鄰碳上之兩個Rb基可結合以形成-C(R19)2-基；R10為H或矽基；且 R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該氰化劑為TMSCN；該路易斯酸(Lewis Acid)為TMSOTf；該布朗斯特酸(Broenstedt acid)為TFA；該溶劑為DCM；且該羥基保護基為苄基。
  12. 如申請專利範圍第10項之製備式XI-a化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式XI-a化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含TFA、TMSCN、TMSOTf及式Va或式V-b化合物：
  13. 一種製備式XI-a2化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式XI-a2化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含氰化劑、路易斯酸(Lewis Acid)、布朗斯特酸(Broenstedt acid)、溶劑及式V-a化合物： 其中Rb各自獨立地為羥基保護基；或者，相鄰碳上之兩個Rb基可結合以形成-C(R19)2-基；R10為H或矽基；且R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該氰化劑為TMSCN；該路易斯酸(Lewis Acid)為TMSOTf； 該布朗斯特酸(Broenstedt acid)為TFA；該溶劑為DCM；且該羥基保護基為TBS。
  15. 如申請專利範圍第13項之製備式XI-a2化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式XI-a化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含TFA、TMSCN、TMSOTf及式Va化合物：
  16. 一種製備式XI-b化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式式XI-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含路易斯酸(Lewis Acid)、鹼、溶劑、過濾劑、及式XI-a化合物：
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該路易斯酸(Lewis Acid)為BCL3；該鹼為Et3N；該溶劑為MeOH；且該過濾劑為Celite®。
  18. 如申請專利範圍第16項之製備式XI-b化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式XI-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含BCL3、Et2N、MeOH、Celite®、及下面化合物：
  19. 一種製備式XI-c化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式XI-c化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含溶劑、試劑、酸、及式XI-b化合物：
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該溶劑為丙酮；該試劑為2,2-二甲氧基丙烷；且該酸為硫酸。
  21. 如申請專利範圍第19項之製備式XI-c化合物之 方法， 該方法包含：於適於製備式XI-c化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、硫酸、及下面化合物：
  22. 一種製備式VIII化合物之方法， 該方法包含：於適於製備式VIII化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含偶合劑、非親核性鹼、式IX化合 物： 及式X化合物： 其中Ra各自為H或PG；PG基各自為羥基保護基，或兩個PG基結合以形成-(R19)2-；Re1及Re2各自獨立地為H、C1-C6烷基或苄基；Rf為H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、或-CH2-C3-C6環烷基；R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基；且LG為脫離基。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中Ra各自為PG，其中該PG基結合以形成-C(R19)2-；Rf為C1-C8烷基； R19為C1-C8烷基；且該脫離基LG為4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。
  24. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該偶合劑為MgCl2；且該非親核性鹼為二異丙基乙胺。
  25. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該式VIII化合物為
  26. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該式VIII化合物為
  27. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該式VIII化合物為
  28. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該方法包含：於適於形成式VIII化合物 之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含MgCl2、DIPEA、式IX化合物： 及式X化合物：
  29. 如申請專利範圍第22項之方法，其進一步包含：於適於形成式VIII化合物(其中Ra各自為H)之條件下形成第二種反應混合物，該第二種反應混合物包含脫保 護劑及式VIII化合物(其中Ra基各自為保護基PG)。
  30. 一種製備式VIII化合物之方法， 該方法包含：於適於形成式VIII化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含偶合劑、非親核性鹼、式IX-a化合物： 及式X化合物： 其中 Ra各自為H或羥基保護基；R35各自獨立地為H或羥基保護基，或者兩個R35基結合以形成-C(R19)2-；Re1及Re2各自獨立地為H、C1-C6烷基或苄基；Rf為H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基或-CH2-C3-C6環烷基；R19為H、C1-C8烷基、苯基或經取代的苯基；且LG為脫離基。
  31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中R35各自結合以形成-C(R19)2-；Rf為C1-C8烷基；R19為C1-C8烷基；且該脫離基LG為4-硝基苯氧基或或五氟苯氧基。
  32. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該偶合劑為MgCl2；且該非親核性鹼為二異丙基乙胺。
  33. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該式VIII化合物為
  34. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該式VIII 化合物為
  35. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該式VIII化合物為
  36. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該式VIII化合物為
  37. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該方法包含：於適於形成式VIII化合物 之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含MgCl2、DIPEA、式IX化合物： 及式X化合物：
  38. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該方法包含：於適於形成式VIII化合物 之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含MgCl2、DIPEA、式IX-a2化合物： 及式X化合物：
  39. 如申請專利範圍第30項之方法，其進一步包含：於適於形成式VIII化合物(其中Ra各自為H)之條件下形成第二種反應混合物，該第二種反應混合物包含脫保護劑及式VIII化合物(其中R35基各自為羥基保護基)。
  40. 一種製備式X-b化合物之方法： 該方法包含： 於適於形成式X-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含適當之溶劑、適當之鹼、及式X-a化合物： ；及 隨意地一或多種式X-b之種晶。
  41. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該適當之溶劑為乙腈；且該適當之鹼為DBU。
  42. 一種下式化合物， 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或酯。
TW104135248A 2014-10-29 2015-10-27 製備核糖苷的方法 TWI698444B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462072331P 2014-10-29 2014-10-29
US62/072,331 2014-10-29
US201562105619P 2015-01-20 2015-01-20
US62/105,619 2015-01-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201630925A true TW201630925A (zh) 2016-09-01
TWI698444B TWI698444B (zh) 2020-07-11

Family

ID=54557474

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109109475A TWI767201B (zh) 2014-10-29 2015-10-27 絲狀病毒科病毒感染之治療
TW104135248A TWI698444B (zh) 2014-10-29 2015-10-27 製備核糖苷的方法
TW109120726A TWI740546B (zh) 2014-10-29 2015-10-27 製備核糖苷的方法
TW104135247A TWI687432B (zh) 2014-10-29 2015-10-27 絲狀病毒科病毒感染之治療

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109109475A TWI767201B (zh) 2014-10-29 2015-10-27 絲狀病毒科病毒感染之治療

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109120726A TWI740546B (zh) 2014-10-29 2015-10-27 製備核糖苷的方法
TW104135247A TWI687432B (zh) 2014-10-29 2015-10-27 絲狀病毒科病毒感染之治療

Country Status (45)

Country Link
US (8) US9724360B2 (zh)
EP (7) EP4591935A2 (zh)
JP (9) JP6220484B1 (zh)
KR (6) KR102694960B1 (zh)
CN (6) CN113549120B (zh)
AR (2) AR102468A1 (zh)
AU (8) AU2015339223B2 (zh)
BR (2) BR102015027413A2 (zh)
CA (3) CA2963907C (zh)
CL (2) CL2017001040A1 (zh)
CO (1) CO2017003960A2 (zh)
CR (2) CR20170165A (zh)
CU (2) CU20170145A7 (zh)
CY (2) CY1120893T1 (zh)
DK (2) DK3212174T3 (zh)
DO (1) DOP2017000103A (zh)
EA (2) EA032239B1 (zh)
EC (2) ECSP17025261A (zh)
ES (5) ES3026734T3 (zh)
HR (1) HRP20181130T1 (zh)
HU (2) HUE039231T2 (zh)
IL (2) IL251560A0 (zh)
LT (2) LT3366295T (zh)
MA (3) MA40867A (zh)
MD (1) MD20170046A2 (zh)
ME (1) ME03070B (zh)
MX (3) MX2017005252A (zh)
MY (1) MY195823A (zh)
NZ (3) NZ745328A (zh)
PE (2) PE20171439A1 (zh)
PH (2) PH12017500631B1 (zh)
PL (5) PL3366295T3 (zh)
PT (4) PT3212174T (zh)
RS (1) RS57425B1 (zh)
SA (1) SA517381419B1 (zh)
SG (3) SG10202008772UA (zh)
SI (4) SI3212175T1 (zh)
SM (1) SMT201800381T1 (zh)
SV (2) SV2017005424A (zh)
TR (1) TR201809518T4 (zh)
TW (4) TWI767201B (zh)
UA (1) UA121485C2 (zh)
UY (2) UY36376A (zh)
WO (3) WO2016069826A1 (zh)
ZA (1) ZA201800414B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI874791B (zh) * 2020-02-18 2025-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20130862T1 (hr) 2009-09-21 2013-10-25 Gilead Sciences, Inc. Procesi i intermedijeri za pripravu analoga 1'-cijanokarbanukleozida
UA111163C2 (uk) 2010-07-22 2016-04-11 Гайлід Сайєнсіз, Інк. Способи й сполуки для лікування вірусних інфекцій paramyxoviridae
TWI767201B (zh) 2014-10-29 2022-06-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
MA52371A (fr) 2015-09-16 2021-09-22 Gilead Sciences Inc Méthodes de traitement d'infections dues aux coronaviridae
EP3538108A4 (en) * 2016-11-10 2020-06-17 Oyagen, Inc. METHODS OF TREATING AND INHIBITING EBOLA VIRUS INFECTION
EP3541824A1 (en) * 2016-11-18 2019-09-25 Neurovive Pharmaceutical AB Liver prodrugs of mitochondrial proton ionophores
CA3056072C (en) 2017-03-14 2022-08-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
JP6923112B2 (ja) * 2017-03-31 2021-08-18 国立大学法人北海道大学 フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
JP2020518578A (ja) * 2017-05-01 2020-06-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態
ES3000461T3 (en) 2017-07-11 2025-02-28 Gilead Sciences Inc Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
KR102696517B1 (ko) 2017-09-18 2024-08-21 얀센 바이오파마, 인크. 치환된 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유사체
CN109535200A (zh) * 2017-09-21 2019-03-29 杭州和正医药有限公司 一种核苷类似物的磷酰胺酯前药、药物组合物及其应用
CN109748943A (zh) * 2017-11-03 2019-05-14 中国科学院上海药物研究所 2’-c-甲基取代核苷类化合物及其制备与用途
CN109748944B (zh) * 2017-11-03 2021-12-10 中国科学院上海药物研究所 5’-脱氧-5’-异丙基取代氨基核苷类化合物、其制备方法和用途
CN110330540A (zh) * 2019-08-08 2019-10-15 木天(济南)生物科技有限公司 核苷盐及其制备方法
CN110613726B (zh) * 2019-09-25 2020-10-16 广州六顺生物科技股份有限公司 核苷化合物的应用
WO2021095091A1 (ja) * 2019-11-11 2021-05-20 藤本化学製品株式会社 アミノアリール誘導体及びその中間体、並びにそれらの製造方法
CN110776512A (zh) * 2019-11-28 2020-02-11 成都傲飞生物化学品有限责任公司 一种核苷类似物的制备方法
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
WO2021158248A1 (en) 2020-02-04 2021-08-12 Oyagen, Inc. Method for treating coronavirus infections
CN113214263B (zh) * 2020-02-06 2022-09-30 北京桦冠医药科技有限公司 瑞德西韦关键中间体的一种合成方法
US20210244705A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Centre For Digestive Diseases Therapeutic compositions, products of manufacture and methods for ameliorating or preventing coronavirus infection
CN111205327B (zh) * 2020-02-17 2022-05-31 南京法恩化学有限公司 一种瑞德西韦的制备方法
TWI791193B (zh) * 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
AR121356A1 (es) 2020-02-18 2022-05-11 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
CN113292565B (zh) * 2020-02-24 2023-01-31 浙江森科建设有限公司 核苷类化合物及其制备方法和应用
CN111171078B (zh) * 2020-02-27 2022-04-22 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种瑞德西韦的合成方法
CN111187269A (zh) * 2020-02-27 2020-05-22 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞德西韦中间体的合成方法
CN111205294B (zh) * 2020-02-27 2021-10-01 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
CN111233930B (zh) * 2020-03-04 2022-05-13 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种瑞德西韦的制备方法
WO2021175296A1 (zh) * 2020-03-04 2021-09-10 中国科学院上海药物研究所 瑞德西韦的中间体及其制备方法
CN111269248A (zh) * 2020-03-05 2020-06-12 江苏福瑞康泰药业有限公司 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法
CN111269263A (zh) * 2020-03-09 2020-06-12 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法
CN111233870A (zh) * 2020-03-11 2020-06-05 中国科学技术大学 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法
CN113387954B (zh) * 2020-03-11 2024-03-19 上海特化医药科技有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
TWI890963B (zh) 2020-03-12 2025-07-21 美商基利科學股份有限公司 1'-氰基核苷之製備方法
CN111233869B (zh) * 2020-03-12 2022-09-16 杭州新博思生物医药有限公司 用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法
CN113402546A (zh) * 2020-03-17 2021-09-17 浙江四维医药科技有限公司 一种瑞德西韦磷酸中间体尾链动态动力学拆分方法
EP4107185A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting response to il-6 antagonist in covid-19 pneumonia
EP4107186A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
CN111233931B (zh) * 2020-03-26 2022-03-22 宿迁盛基医药科技有限公司 一种瑞德西韦的合成方法
CN111398464B (zh) * 2020-04-02 2022-03-08 广州隽沐生物科技股份有限公司 2-乙基丁基（（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酰基）-l-丙氨酸酯的检测方法
CN113493480B (zh) * 2020-04-03 2025-04-15 南京正大天晴制药有限公司 一种瑞德西韦异构体的制备及其分析方法
CN111423443A (zh) * 2020-04-03 2020-07-17 广州科锐特生物科技有限公司 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法
AU2021251689B2 (en) 2020-04-06 2024-06-13 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
WO2021207386A1 (en) * 2020-04-07 2021-10-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions, and dosing regimens for treatment of sars-cov-2 infections
WO2021208910A1 (zh) * 2020-04-13 2021-10-21 山东华铂凯盛生物科技有限公司 用于治疗病毒感染的聚合物制剂及制备方法和用途
CN111393494A (zh) * 2020-04-17 2020-07-10 广东帕派恩生物科技有限公司 基于核苷酸结构的化合物、制备方法、用途
CN112778310B (zh) * 2020-04-20 2025-05-30 中国科学院上海药物研究所 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用
CN115605492B (zh) * 2020-04-21 2025-09-16 配体制药股份有限公司 核苷酸前药化合物
CN111471070B (zh) * 2020-04-26 2022-05-13 江苏阿尔法药业股份有限公司 瑞德西韦的合成方法
CN111454270B (zh) * 2020-04-27 2024-05-14 南通伟顺生物科技有限公司 一种含六元环的核苷类化合物及其制备方法
CN111440176B (zh) * 2020-04-28 2022-04-26 江苏大学 金属配合物促进的瑞德西韦中间体的合成方法
US10988503B1 (en) * 2020-05-06 2021-04-27 Nantong Weishun Biotechnology Co., Ltd Six-membered ring-containing nucleoside compound and preparation method thereof
CN113637041B (zh) * 2020-05-11 2024-02-27 上海科胜药物研发有限公司 一种核糖核苷的制备方法
RU2740660C1 (ru) * 2020-05-20 2021-01-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная композиция
US20230277524A1 (en) 2020-05-22 2023-09-07 Trailhead Biosystems Inc. Combination therapy for treatment of viral infections
CN111961057A (zh) * 2020-05-26 2020-11-20 李小冬 一种α构型核苷及其在治疗猫冠状病毒感染的应用
TW202532084A (zh) 2020-05-29 2025-08-16 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
IN202011022634A (zh) 2020-05-29 2020-10-09 Jubilant Generics Limited
WO2021240543A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Jubilant Generics Limited Transmucosal pharmaceutical compositions of antiviral drugs
CN113754692B (zh) * 2020-06-03 2022-06-10 上海交通大学 瑞德西韦中间体(s,s)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法
CN113754693B (zh) * 2020-06-03 2022-09-09 上海交通大学 一种磷手性核苷衍生物的不对称催化合成方法及催化剂
CN113754694B (zh) * 2020-06-03 2022-10-25 上海交通大学 一种不对称催化无保护基核苷合成瑞德西韦的方法
WO2021257569A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Metro International Biotech, Llc Anti-viral compounds and methods of use
US20230241225A1 (en) 2020-06-15 2023-08-03 Metro International Biotech, Llc Anti-viral compounds and methods of use
CN111620903A (zh) * 2020-06-17 2020-09-04 安徽贝克联合制药有限公司 C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈c-核苷类化合物的制备方法及其应用
WO2021262715A1 (en) * 2020-06-23 2021-12-30 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Pharmaceutical formulation containing active metabolites of remdesivir or its analog for inhalation
IL299202A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Gilead Sciences Inc 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
CN111732618A (zh) * 2020-07-03 2020-10-02 镇江巨杰新材料技术研发中心(有限合伙) 瑞德西韦关键片段的合成方法
CN111961079A (zh) * 2020-07-17 2020-11-20 南京正济医药研究有限公司 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和应用
EP4185300A4 (en) * 2020-07-24 2024-09-25 The Regents of the University of California ANTIVIRAL PRODRUGS, PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND METHODS
CA3185450A1 (en) 2020-08-06 2022-02-10 Istvan Borza Remdesivir intermediates
CN113004330A (zh) * 2020-08-22 2021-06-22 齐鲁制药有限公司 一种高纯度瑞德西韦的制备方法
US11773122B2 (en) * 2020-08-24 2023-10-03 Gilead Sciences. Inc. Phospholipid compounds and uses thereof
PE20231983A1 (es) * 2020-08-27 2023-12-12 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales
CN114105989A (zh) * 2020-08-31 2022-03-01 中国科学院大连化学物理研究所 一种碘代吡咯并三嗪胺类化合物的制备方法和应用
CN116685351A (zh) 2020-09-17 2023-09-01 基因泰克公司 Empacta的结果：一项用于评估托珠单抗在患有covid-19肺炎的住院患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究
CN112321642A (zh) * 2020-09-28 2021-02-05 南京正济医药研究有限公司 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途
WO2022074630A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Auxilla Pharmaceuticals And Research Llp Liquid oral suspension of favipiravir
CN112194661B (zh) * 2020-10-22 2021-06-08 威海同丰海洋生物科技有限公司 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪的制备方法
JP7711900B2 (ja) * 2020-10-26 2025-07-23 蘇州旺山旺水生物医薬股▲ふん▼有限公司 ヌクレオシド類似体の塩及びその結晶形、医薬組成物並びに用途
CN114507256B (zh) * 2020-11-16 2025-02-28 上海医药集团股份有限公司 一种瑞德西韦工艺手性异构体、其制备方法及其应用
RU2756921C1 (ru) * 2020-11-20 2021-10-07 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты
WO2022109441A1 (en) 2020-11-23 2022-05-27 Genentech, Inc. Methods for modulating host cell surface interactions with sars-cov-2
CN112358513A (zh) * 2020-12-02 2021-02-12 上海朴颐化学科技有限公司 一种利用连续流反应器制备瑞德西韦中间体的方法
CN114621229B (zh) * 2020-12-11 2024-07-02 嘉兴金派特生物科技有限公司 治疗或预防猫传染性腹膜炎的化合物或组合物
CN114644666A (zh) * 2020-12-18 2022-06-21 上海特化医药科技有限公司 5’-核苷前药的制备方法及中间体
CN114685511A (zh) * 2020-12-25 2022-07-01 上海科胜药物研发有限公司 一种瑞德西韦中间体的纯化方法
CN114685558A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 尚科生物医药（上海）有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
CN113754665B (zh) * 2020-12-30 2022-08-19 南方科技大学 一种核苷类化合物的制备方法
EP4267582A4 (en) * 2020-12-30 2024-06-05 Southern University of Science and Technology METHODS AND MODIFIED NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF CORONAVIRUS INFECTIONS
US11998562B2 (en) 2021-01-25 2024-06-04 University Of South Florida Ophthalmological formulations for the prevention of a coronavirus infection
WO2022166581A1 (zh) * 2021-02-07 2022-08-11 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
CN117157081A (zh) * 2021-02-19 2023-12-01 南京赛弗斯医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
CN112979736B (zh) * 2021-03-04 2022-03-25 南京欧信医药技术有限公司 一种瑞德西韦的制备方法
CN115109077A (zh) * 2021-03-18 2022-09-27 上海医药集团股份有限公司 瑞德西韦中间体的制备方法
AU2022258969B2 (en) 2021-04-16 2024-10-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
ES3028915T3 (en) 2021-04-16 2025-06-20 Gilead Sciences Inc Methods of preparing carbanucleosides using amides
EP4346772A1 (en) 2021-05-26 2024-04-10 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
CN113683640B (zh) * 2021-08-10 2025-01-14 浙江华海药业股份有限公司 一种丁基瑞德西韦的制备方法
EP4387977A1 (en) 2021-08-18 2024-06-26 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
PE20240654A1 (es) 2021-08-20 2024-04-04 Shionogi & Co Derivados de nucleosido y profarmacos de los mismos que tienen accion inhibidora del crecimiento viral
CN113999237B (zh) * 2021-10-29 2023-08-08 润佳（苏州）医药科技有限公司 一种核苷类前药及其用途
KR102675967B1 (ko) 2021-11-02 2024-06-17 충남대학교산학협력단 렘데시비르를 함유하는 나노지질담체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN114409655A (zh) * 2022-01-26 2022-04-29 郑州大学 3′,4′-不饱和核糖c-核苷类似物及其制备方法
CA3244278A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences Inc COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CN115028672A (zh) * 2022-06-14 2022-09-09 南京正济医药研究有限公司 瑞德西韦中间体晶体及其制备方法
CN116874491A (zh) * 2022-07-12 2023-10-13 深圳安泰维生物医药有限公司 一种n-保护的吡咯并三嗪碳苷类化合物及其制备方法
US11655255B2 (en) 2022-10-17 2023-05-23 Sph No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd. Method for catalytic asymmetric synthesis of phosphorus-stereogenic (P-stereogenic) nucleoside derivative and catalyst used therein
EP4619003A1 (en) 2022-11-18 2025-09-24 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating poxvirus infections
CN115737675B (zh) * 2022-11-28 2024-03-08 安徽农业大学 氧化型硒代硫酸钠的制备及其在治疗冠状病毒感染中的应用
CN115947759A (zh) * 2022-12-13 2023-04-11 安徽大学 一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法
CN116332996B (zh) * 2023-05-04 2025-04-01 南京颐媛生物医学研究院有限公司 L-呋喃核糖型抗冠状病毒化合物及其制备方法和应用
CN116284135B (zh) * 2023-05-04 2025-03-21 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗冠状病毒核苷类化合物的制备方法及其应用
HUP2300153A1 (hu) 2023-05-09 2024-11-28 Rotachrom Tech Zrt Eljárás remdesivir foszfor sztereoizomereinek elválasztására akirális folyadék-folyadék kromatográfiával
CN116554176A (zh) * 2023-05-11 2023-08-08 南京正济医药研究有限公司 一种核苷类化合物的制备方法
CN117126199B (zh) * 2023-05-17 2024-12-06 江西师范大学 一种氟代瑞德西韦合成方法
CN117343114A (zh) * 2023-09-22 2024-01-05 山东大学 一种高立体选择性的α-木糖吡喃糖苷键构建方法
TW202517647A (zh) 2023-09-28 2025-05-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
CN117800872A (zh) * 2023-12-25 2024-04-02 海门瑞一医药科技有限公司 一种4-羟基丁腈的合成方法
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
DE69115694T2 (de) 1990-06-13 1996-10-17 Arnold Newton Mass. Glazier Phosphorylierte prodrugs
DE10399025I2 (de) 1990-09-14 2007-11-08 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
JPH1017629A (ja) 1996-07-04 1998-01-20 Kayaku Akzo Kk ハードコート用樹脂組成物及びその硬化方法
US6887707B2 (en) 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
ZA991572B (en) 1998-03-03 1999-09-03 Novo Nordisk As New salt forms of (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-methyl-N-((1R)-1-(N-methyl-N-((1R)-1-(methylcarbamoyl)-2-phenylethyl)carbamoy L)-2-(2-naphthyl)ethyl)amide.
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6475985B1 (en) 1998-03-27 2002-11-05 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
JP2002527519A (ja) 1998-10-16 2002-08-27 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのピラゾロトリアジン誘導体
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
WO2000056746A2 (en) * 1999-03-24 2000-09-28 Exiqon A/S Improved synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides
MXPA01012444A (es) * 1999-06-03 2002-07-30 Abbott Lab Sintesis de oligonucleotido con acidos de lewis como activadores.
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
WO2001019375A1 (en) 1999-09-15 2001-03-22 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting t-cell proliferation
AU1262001A (en) 1999-11-04 2001-05-14 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
HUP0301112A3 (en) 2000-02-18 2005-04-28 Shire Biochem Inc Laval Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CZ301182B6 (cs) 2000-05-26 2009-12-02 Idenix (Cayman) Limited Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry
EP2682397B1 (en) * 2000-07-21 2017-04-19 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
KR101005299B1 (ko) 2000-10-18 2011-01-04 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
HUP0400726A3 (en) 2001-01-22 2007-05-29 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
DE10145223A1 (de) 2001-09-13 2003-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von meso-Zeaxanthin
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
AT410792B (de) 2001-12-28 2003-07-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung
AU2003217863B9 (en) 2002-02-28 2009-10-29 Biota Scientific Management Pty Ltd Nucleotide mimics and their prodrugs
CA2477795A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US20040138170A1 (en) 2002-03-06 2004-07-15 Montgomery John A. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
GB0210124D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210127D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2003232071A1 (en) 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
AU2003233667A1 (en) 2002-05-23 2003-12-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficacy of reverse transcriptase and dna polymerase inhibitors (nucleoside analogs) using pnp inhibitors and/or 2'-deoxyguanosine and/or prodrug thereof
ES2624353T3 (es) 2002-11-15 2017-07-13 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-Metil nucleósidos en combinación con interferón y mutación de Flaviviridae
AU2004233898B2 (en) 2003-04-25 2010-12-23 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
EP2617709B8 (en) 2003-06-26 2022-12-21 Biotron Limited Guanidine derivatives as antiviral agents
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
ATE478886T1 (de) 2003-07-25 2010-09-15 Idenix Pharmaceuticals Inc Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c
CA2537114C (en) 2003-08-27 2012-10-02 Biota, Inc. Tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
JP2005187428A (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Univ Of Tokyo 抗ｍｇｌ抗体によるフィロウイルス治療薬
JP2005185235A (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Univ Of Tokyo ウイルス感染に対する感受性診断のための方法およびキット。
PL1730131T3 (pl) 2004-03-16 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Int Glukopiranozylo-podstawione pochodne benzenu, środki lecznicze zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania
JP5055564B2 (ja) 2004-06-15 2012-10-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのｃ−プリンヌクレオシド類似体
US7560434B2 (en) 2004-06-22 2009-07-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2006031725A2 (en) 2004-09-14 2006-03-23 Pharmasset, Inc. Preparation of 2'­fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
WO2006065335A2 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101043893A (zh) 2004-10-21 2007-09-26 默克公司 治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷
KR20070100237A (ko) 2004-10-29 2007-10-10 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 치료용 푸로피리미딘 및 티에노피리미딘
EP1828216B1 (en) 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EP1863500A2 (en) 2005-03-29 2007-12-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c therapies
US7405204B2 (en) 2005-04-25 2008-07-29 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
NZ610715A (en) 2005-06-24 2014-07-25 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods
AP2870A (en) 2005-10-03 2014-03-31 Univ Health Network Odcase inhibitors for the treatment of malaria
WO2007056170A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
KR101191682B1 (ko) 2005-12-01 2012-10-16 바실리어 파마슈티카 아게 에폭시부탄올 중간체의 제조 방법
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
MX2008007103A (es) 2005-12-02 2008-09-12 Bayer Healthcare Llc Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, útiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis.
CA2632626C (en) 2005-12-09 2011-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Ester prodrugs of 2'-fluoro-2'-alkyl-2'-deoxycytidines and their use in the treatment of hcv infection
WO2007065289A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Basilea Pharmaceutica Ag 4-oxo-(iso)tretinoin for the topical treatment of severe dermatological disorders
WO2007097991A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Pharmasset, Inc. Methods and kits for dosing of antiviral agents
DE102006015378A1 (de) * 2006-04-03 2007-10-04 Ludwig-Maximilians-Universität München Verfahren zur Synthese von Organoelementverbindungen
CL2007001427A1 (es) 2006-05-22 2008-05-16 Novartis Ag Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
AR063569A1 (es) 2006-11-06 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzil- benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo medicamentos que contienen a compuestos de este tipo su uso u procedimiento para su fabricacion
CA2672613A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
SG177974A1 (en) * 2007-01-12 2012-02-28 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
WO2008116064A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CA2685520A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-d] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
AU2008286240B2 (en) 2007-08-03 2013-05-23 Biotron Limited Hepatitis C antiviral compositions and methods
KR101502533B1 (ko) 2007-11-22 2015-03-13 에스케이케미칼주식회사 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
AR071395A1 (es) * 2008-04-23 2010-06-16 Gilead Sciences Inc Analogos carba-nucleosidos 1'-sustituidos para tratamiento antiviral
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
NZ594370A (en) * 2009-02-10 2014-01-31 Gilead Sciences Inc Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EP2623104A1 (en) 2009-03-20 2013-08-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
ES2519568T3 (es) 2009-03-24 2014-11-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Sales farmacéuticas útiles de 7-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
NZ597528A (en) 2009-07-21 2014-08-29 Gilead Sciences Inc Inhibitors of flaviviridae viruses
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
ES2730805T3 (es) 2009-09-21 2019-11-12 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucleósido sustituido por 2'-fluoro para el tratamiento antiviral
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HRP20130862T1 (hr) 2009-09-21 2013-10-25 Gilead Sciences, Inc. Procesi i intermedijeri za pripravu analoga 1'-cijanokarbanukleozida
TWI555746B (zh) 2009-12-28 2016-11-01 財團法人生物技術開發中心 作為ｍＴＯＲ及ＰＩ３Ｋ抑制劑之新穎嘧啶化合物
JP2013527145A (ja) 2010-03-31 2013-06-27 ギリード・ファーマセット・エルエルシー リン含有活性化剤の立体選択的合成
TW201136945A (en) 2010-03-31 2011-11-01 Pharmasset Inc Purine nucleoside phosphoramidate
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
NZ606141A (en) * 2010-07-19 2015-03-27 Gilead Sciences Inc Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
UA111163C2 (uk) 2010-07-22 2016-04-11 Гайлід Сайєнсіз, Інк. Способи й сполуки для лікування вірусних інфекцій paramyxoviridae
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
WO2012039791A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CA2810928A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
EP2627334B1 (en) 2010-10-15 2015-04-29 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions for use in the treatment of viral infections
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
BR112013026345A2 (pt) 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
CN103476783A (zh) 2011-04-13 2013-12-25 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的1’-取代的嘧啶n-核苷类似物
KR20200040899A (ko) 2011-05-13 2020-04-20 조에티스 서비시즈 엘엘씨 헨드라 및 니파 바이러스 ｇ 당단백질 면역원성 조성물
WO2013039861A2 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 modeRNA Therapeutics Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CA2840242C (en) 2011-09-16 2019-03-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013084165A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
US20130143835A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-06 Medivir Ab HCV Polymerase Inhibitors
CA2860234A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
BR112014029115A8 (pt) 2012-05-22 2018-04-03 Idenix Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou composição
EP2890704B1 (en) 2012-08-31 2018-02-28 Novartis AG 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
KR20150054795A (ko) 2012-09-10 2015-05-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-아미노산 헤테로아릴다이하이드로피리미딘
WO2014042433A2 (en) * 2012-09-14 2014-03-20 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity
EP3251674A3 (en) 2012-11-16 2018-02-21 BioCryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral azasugar-containing nucleosides
RU2015123641A (ru) 2012-11-19 2017-01-10 Мерк Шарп И Доум Корп. 2-алкинилзамещенные производные нуклеозидов, предназначенные для лечения вирусных заболеваний
JP6284547B2 (ja) * 2012-12-21 2018-02-28 アリオス バイオファーマ インク． 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体
WO2014116755A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Massachusetts Institute Of Technology Uses of dihydro bases
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
CN105705511A (zh) 2013-04-12 2016-06-22 艾其林医药公司 用于治疗hcv的氘化核苷前药
US9542154B2 (en) 2013-06-25 2017-01-10 Intel Corporation Fused multiply add operations using bit masks
UA117375C2 (uk) * 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
LT3043865T (lt) 2013-09-11 2021-04-26 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Hepatito b viruso infekcijos gydymo būdai ir farmacinė kompozicija
UA119050C2 (uk) * 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
SG11201605970QA (en) 2014-01-30 2016-08-30 Hoffmann La Roche Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EP3114128B1 (en) 2014-03-07 2019-01-02 F. Hoffmann-La Roche AG Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2015173164A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US9616076B2 (en) * 2014-06-02 2017-04-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas Systems Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors
US9504701B2 (en) 2014-06-02 2016-11-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
JP6506836B2 (ja) 2014-08-14 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン
TWI767201B (zh) 2014-10-29 2022-06-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
WO2016102438A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine analogues
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
EP3240537B1 (en) 2014-12-30 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP2018504891A (ja) 2014-12-31 2018-02-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ リアルタイムＰＣＲによる細胞溶解物からのＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ定量化のための新規ハイスループット法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
WO2016120186A1 (en) 2015-01-27 2016-08-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant hbv cccdna, the method to generate thereof and the use thereof
EP3256471B1 (en) 2015-02-11 2018-12-12 F. Hoffmann-La Roche AG Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
MA52371A (fr) 2015-09-16 2021-09-22 Gilead Sciences Inc Méthodes de traitement d'infections dues aux coronaviridae
WO2017184668A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating flaviviridae virus infections
CA3052503A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Biotron Limited Methods of treating influenza
CA3056072C (en) 2017-03-14 2022-08-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
JP2020518578A (ja) 2017-05-01 2020-06-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態
ES3000461T3 (en) 2017-07-11 2025-02-28 Gilead Sciences Inc Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
CN111265532A (zh) 2020-01-21 2020-06-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代氨基丙酸酯类化合物在治疗2019-nCoV感染中的应用
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
TWI890963B (zh) * 2020-03-12 2025-07-21 美商基利科學股份有限公司 1'-氰基核苷之製備方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI874791B (zh) * 2020-02-18 2025-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2963907A1 (en) 2016-05-06
AU2018253483A1 (en) 2018-11-15
NZ730809A (en) 2018-09-28
PL3212175T3 (pl) 2022-02-28
JP2019048901A (ja) 2019-03-28
EP3695844B1 (en) 2025-04-02
DK3366295T3 (da) 2020-04-06
CN107073005B (zh) 2021-12-24
JP2018172424A (ja) 2018-11-08
US20180311263A1 (en) 2018-11-01
MX378299B (es) 2025-03-10
JP6487547B2 (ja) 2019-03-20
CL2017001040A1 (es) 2018-01-19
EA201790597A1 (ru) 2017-11-30
IL251707A0 (en) 2017-06-29
AU2015339222B2 (en) 2018-11-22
PL3212174T3 (pl) 2018-09-28
US9724360B2 (en) 2017-08-08
ES2785034T3 (es) 2020-10-05
AU2019201232A1 (en) 2019-03-14
ZA201800414B (en) 2019-10-30
EP4036099B1 (en) 2025-03-19
DK3212174T3 (en) 2018-08-06
HUE049192T2 (hu) 2020-09-28
ES2904298T3 (es) 2022-04-04
EP4036099A1 (en) 2022-08-03
CA2963832C (en) 2020-06-16
CN113620992A (zh) 2021-11-09
PL3695844T3 (pl) 2025-07-21
AR102467A1 (es) 2017-03-01
CA2963832A1 (en) 2016-05-06
ES3020561T3 (en) 2025-05-23
MX2017005250A (es) 2017-07-26
PT3212175T (pt) 2022-01-25
WO2016069827A1 (en) 2016-05-06
BR102015027413A2 (pt) 2016-05-03
CL2017002693A1 (es) 2018-04-20
SV2017005561A (es) 2018-12-05
AU2015339223A1 (en) 2017-04-27
EP3212174A1 (en) 2017-09-06
AR102468A1 (es) 2017-03-01
JP7158428B2 (ja) 2022-10-21
MD20170046A2 (ro) 2017-10-31
PE20180202A1 (es) 2018-01-31
SG11201702904RA (en) 2017-05-30
US9949994B2 (en) 2018-04-24
KR101822348B1 (ko) 2018-01-25
US11344565B2 (en) 2022-05-31
PH12017500631B1 (en) 2024-01-05
KR20170066665A (ko) 2017-06-14
TWI687432B (zh) 2020-03-11
AU2023202679A1 (en) 2023-05-18
TW202039526A (zh) 2020-11-01
CN113620992B (zh) 2024-09-03
EA201790630A1 (ru) 2017-11-30
PL4036099T3 (pl) 2025-06-23
EP4588928A3 (en) 2025-09-24
HUE039231T2 (hu) 2018-12-28
ES3026734T3 (en) 2025-06-12
JP2020090536A (ja) 2020-06-11
CN107073005A (zh) 2017-08-18
PL3366295T3 (pl) 2020-08-24
MX2017005252A (es) 2017-07-26
SG10202008772UA (en) 2020-10-29
DOP2017000103A (es) 2017-05-15
MA40867A (fr) 2017-09-06
SI3212174T1 (en) 2018-06-29
TWI767201B (zh) 2022-06-11
AU2020203892A1 (en) 2020-07-02
RS57425B1 (sr) 2018-09-28
CR20170165A (es) 2017-06-19
US20190275063A1 (en) 2019-09-12
CN107074902A (zh) 2017-08-18
JP6220484B1 (ja) 2017-10-25
CN118812607A (zh) 2024-10-22
CO2017003960A2 (es) 2017-07-11
US20160122374A1 (en) 2016-05-05
CA3184285A1 (en) 2016-05-06
CY1120893T1 (el) 2020-05-29
KR20170067898A (ko) 2017-06-16
UY36376A (es) 2016-06-01
AU2022283772A1 (en) 2023-02-02
WO2016069826A1 (en) 2016-05-06
EP3695844A1 (en) 2020-08-19
KR102694960B1 (ko) 2024-08-14
CN113549120A (zh) 2021-10-26
PH12020551055A1 (en) 2021-07-26
EP3366295B1 (en) 2020-01-22
TWI698444B (zh) 2020-07-11
HRP20181130T1 (hr) 2018-09-21
KR20170077167A (ko) 2017-07-05
EP4036099C0 (en) 2025-03-19
US10251898B2 (en) 2019-04-09
AU2015339223B2 (en) 2018-07-26
PT3695844T (pt) 2025-05-29
KR20220140656A (ko) 2022-10-18
KR102453808B1 (ko) 2022-10-12
CN114191438A (zh) 2022-03-18
JP2022068297A (ja) 2022-05-09
CY1122946T1 (el) 2021-10-29
HK1258795A1 (zh) 2019-11-22
AU2021201474B2 (en) 2023-02-02
US20200197422A1 (en) 2020-06-25
LT3212174T (lt) 2018-07-10
TW201629076A (zh) 2016-08-16
EP3212175A1 (en) 2017-09-06
US20160122356A1 (en) 2016-05-05
IL251707B (en) 2019-12-31
ECSP17072474A (es) 2017-12-01
AU2021201474A1 (en) 2021-03-25
EP4588928A2 (en) 2025-07-23
KR20210152015A (ko) 2021-12-14
JP6671424B2 (ja) 2020-03-25
PE20171439A1 (es) 2017-09-29
SA517381419B1 (ar) 2022-07-07
WO2016069825A1 (en) 2016-05-06
AU2019201232B2 (en) 2020-12-10
MA40872A (fr) 2021-05-26
JP2020097635A (ja) 2020-06-25
US20160361330A1 (en) 2016-12-15
PT3212174T (pt) 2018-06-28
PT3366295T (pt) 2020-04-21
BR112017007636A2 (pt) 2017-12-19
CU20170056A7 (es) 2017-07-04
SI3212175T1 (sl) 2022-01-31
US10695357B2 (en) 2020-06-30
TW202115098A (zh) 2021-04-16
EP3212174B1 (en) 2018-05-16
JP2022065066A (ja) 2022-04-26
UY37464A (es) 2019-04-30
JP2017534614A (ja) 2017-11-24
SI3695844T1 (sl) 2025-06-30
MA52506A (fr) 2021-03-10
AU2015339222A1 (en) 2017-04-27
ECSP17025261A (es) 2017-05-31
JP2017186358A (ja) 2017-10-12
CU20170145A7 (es) 2018-07-05
SG11201702903TA (en) 2017-05-30
JP2017533903A (ja) 2017-11-16
ES2674806T3 (es) 2018-07-04
US20220354873A1 (en) 2022-11-10
MY195823A (en) 2023-02-22
KR102337664B1 (ko) 2021-12-10
IL251560A0 (en) 2017-05-29
EP4591935A2 (en) 2025-07-30
NZ745328A (en) 2023-06-30
JP6757294B2 (ja) 2020-09-16
KR20240125990A (ko) 2024-08-20
CA2963907C (en) 2023-04-04
SV2017005424A (es) 2018-07-18
US20210052613A1 (en) 2021-02-25
CR20170483A (es) 2018-01-22
SMT201800381T1 (it) 2018-09-13
SI3366295T1 (sl) 2020-06-30
CN113549120B (zh) 2025-04-29
ME03070B (me) 2019-01-20
US11266666B2 (en) 2022-03-08
TWI740546B (zh) 2021-09-21
EP3212175B1 (en) 2021-11-24
EP3366295A1 (en) 2018-08-29
AU2018253483B2 (en) 2020-04-16
LT3366295T (lt) 2020-04-27
TR201809518T4 (tr) 2018-07-23
UA121485C2 (uk) 2020-06-10
EA032239B1 (ru) 2019-04-30
MX2020012560A (es) 2021-02-09
PH12017500631A1 (en) 2017-09-25
NZ730803A (en) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI698444B (zh) 製備核糖苷的方法
CN116617233A (zh) 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法
HK40077478A (zh) 製備核糖核苷的方法
HK40077478B (zh) 製備核糖核苷的方法
HK1242567A1 (zh) 製備核苷的方法
HK1242567B (zh) 製備核苷的方法
OA20831A (en) Methods for treating filoviridae virus infections.