RU2756921C1 - Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты - Google Patents
Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2756921C1 RU2756921C1 RU2020138037A RU2020138037A RU2756921C1 RU 2756921 C1 RU2756921 C1 RU 2756921C1 RU 2020138037 A RU2020138037 A RU 2020138037A RU 2020138037 A RU2020138037 A RU 2020138037A RU 2756921 C1 RU2756921 C1 RU 2756921C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- remdesivir
- phosphoramidate
- iii
- phosphoramidates
- Prior art date
Links
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- -1 methyloxymethylene, trimethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 4
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BBDQDTSBXDTVIF-ZETCQYMHSA-N 2-ethylbutyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCC(CC)COC(=O)[C@H](C)N BBDQDTSBXDTVIF-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FSDYDBAXNANUQE-UHFFFAOYSA-N tris(2,4-dichlorophenyl) phosphate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OP(=O)(OC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FSDYDBAXNANUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 13
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 14
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylhexane Chemical compound CCCCC(C)(C)C FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 4
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- DEAGOVGXNPHPIJ-FJXQXJEOSA-N 2-ethylbutyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(CC)COC(=O)[C@H](C)N DEAGOVGXNPHPIJ-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBYSEVWUBQSGKC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(Br)C(F)=C1F ZBYSEVWUBQSGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 1
- 241000112287 Bat coronavirus Species 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000008920 Gammacoronavirus Species 0.000 description 1
- 241000282375 Herpestidae Species 0.000 description 1
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000711467 Human coronavirus 229E Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000013081 phylogenetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения ремдесивира, включающему взаимодействие в присутствии основания нуклеозида формулы (II)
где R1 и R2 вместе или по отдельности представляют собой Н или защитную группу, с фосфорамидатом формулы (III)
где X представляет собой
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается нового способа получения ремдесивира и новых фосфорамидатов. Предложенный способ получения характеризуется высоким выходом, химической и оптической чистотой полученной субстанции, а также простотой осуществления для реализации в промышленных масштабах. Полученный данными способами ремдесивир может использоваться в качестве противовирусного средства, например, в терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19.
Уровень техники
В декабре 2019 года в городе Ухань (столица провинции Хубэй, Китай) произошла крупная вспышка, вызванная новым коронавирусом. Было установлено, что эта вспышка была вызвана коронавирусом типа 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) (F. Zhou, Т. Y. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 10.1016 / S0140-6736(20)30566-3). Были зарегистрированы многочисленные клинические случаи SARS-CoV-2, которые были распределены между более чем половиной стран мира в течение менее чем 6-месячного периода. Нижние дыхательные пути являются основной мишенью инфекции SARS-CoV-2.
Коронавирусы (Coronaviridae) - это большое семейство РНК-содержащих вирусов, способных инфицировать человека и некоторых животных. У людей коронавирусы могут вызвать целый ряд заболеваний - от легких форм острой респираторной инфекции до тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС). В настоящее время известно о циркуляции среди населения четырех коронавирусов (HCoV-229E, -ОС43, -NL63 и -HKU1), которые круглогодично присутствуют в структуре ОРВИ, и, как правило, вызывают поражение верхних дыхательных путей легкой и средней степени тяжести. По результатам серологического и филогенетического анализа коронавирусы разделяются на три рода: Alphacoronavirus, Betacoronavirus и Gammacoronavirus. Естественными хозяевами большинства из известных в настоящее время коронавирусов являются млекопитающие1 (Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)», утвержденные Е.Г. Камкиным, версия 6 от 28.04.2020 г.)
До 2002 года коронавирусы рассматривались в качестве агентов, вызывающих нетяжелые заболевания верхних дыхательных путей (с крайне редкими летальными исходами). В конце 2002 года появился коронавирус (SARS-CoV), возбудитель атипичной пневмонии, который вызывал ТОРС у людей. Данный вирус относится к роду Betacoronavirus. Природным резервуаром SARS-CoV служат летучие мыши, промежуточные хозяева - верблюды и гималайские циветты. Всего за период эпидемии в 37 странах по миру зарегистрировано более 8000 случаев, из них 774 со смертельным исходом. С 2004 года новых случаев атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV, не зарегистрировано.
В 2012 году мир столкнулся с новым коронавирусом MERS (MERS-CoV), возбудителем ближневосточного респираторного синдрома, также принадлежащему к роду Betacoronavirus. Основным природным резервуаром коронавирусов MERS-CoV являются одногорбые верблюды (дромадеры). С 2012 г. по 31 января 2020 г. зарегистрировано 2519 случаев коронавирусной инфекции, вызванной вирусом MERS-CoV, из которых 866 закончились летальным исходом. Все случаи заболевания географически ассоциированы с Аравийским полуостровом (82% случаев зарегистрированы в Саудовской Аравии). В настоящий момент MERS-CoV продолжает циркулировать и вызывать новые случаи заболевания.
Новый коронавирус SARS-CoV-2 (название, присвоенное Международным комитетом по таксономии вирусов 11 февраля 2020 года) представляет собой одноцепочечный РНК-содержащийвирус, относится к семейству Coronaviridae, относится к линии Beta-CoV В. Вирус отнесен ко II группе патогенности, как и некоторые другие представители этого семейства (вирус SARS-CoV, MERS-CoV). Коронавирус SARS-CoV-2 предположительно является рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучих мышей и неизвестным по происхождению коронавирусом. Генетическая последовательность SARS-CoV-2 сходна с последовательностью SARS-CoV по меньшей мере на 79%. Патогенез COVID-19 изучен недостаточно. Данные о длительности и напряженности иммунитета в отношении SARS-CoV-2 в настоящее время отсутствуют. Иммунитет при инфекциях, вызванных другими представителями семейства коронавирусов, не стойкий и возможно повторное заражение.
В отличие от случаев SARS в 2003 г. у некоторых пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 не было продромальных симптомов инфекции верхних дыхательных путей (например, кашель, боль в горле, ринорея), связанных с виремией лабораторных нарушений (например, лейкопения, лимфопения, анемия, повышение уровня печеночных ферментов и молочной дегидрогеназы). В дополнение, неопределенная сезонность и инкубационный период инфекции SARS-CoV-2, колеблющийся между 2 и 14 днями, чрезвычайно затрудняют достижение ранней диагностики и своевременное начало лечения. Дети считаются значительно менее восприимчивыми к инфекции и имеют более мягкую степень тяжести заболевания, чем взрослые. Инфекция SARS-CoV-2 в настоящее время стала угрозой для общественного здравоохранения для людей во всем мире из-за высокого потенциала передачи и непредсказуемости прогрессирования заболевания. В России на 8 ноября зарегистрировано порядка 2 млн. случаев заболевания COVID-19, в мире - порядка 54 млн. случаев.
На сегодня, многочисленные противовирусные препараты, продолжают изучаться и разрабатываться в качестве потенциальных методов лечения COVID-19: во всем пире проводится несколько сотен клинических исследований. За последнее время был опубликован целый ряд обзоров по этиотропной фармакотерапии COVID-19.
Среди препаратов, которые в том числе находятся на стадии клинических исследований или зарегистрированы в некоторых странах, заслуживающих особого внимания, можно выделить - хлорохин, гидроксихлорохин, лопиновир/ритонавир, умифеновир и ремдесивир.
Ремдесивир - противовирусный препарат широкого спектра действия (разработан компанией Gilead Sciences, Inc), представляет собой нуклеотидный аналог (см. формулу ниже) и является пролекарством. 1 мая 2020 г. ремдесивир получил разрешение на экстренное использование (EUA) от FDA, на основании предварительных данных, продемонстрировавших более короткое время для реконвалесценции у госпитализированных пациентов (детей и взрослых) с тяжелым течением COVID-19.
1 мая 2020 года FDA выпустило EUA ремдесивира, чтобы разрешить экстренное использование препарата для лечения тяжелого COVID-19 (подтвержденного или подозреваемого) у госпитализированных взрослых и детей. Ранее этот препарат был исследован при лихорадке Эбола, но показал ограниченную эффективность. Ремдесивир, как было показано, ингибирует репликацию других коронавирусов человека в культурах клеток, включая коронавирусы SARS-CoV (2003 г.) и MERS-CoV (2012 г.). Эффективность ремдесивира на животных моделях также была показана и в отношении SARS-CoV, и MERS-CoV.
Ремдесивир исследовался в нескольких клинических испытания 3 фазы при COVID-19 в США, Южной Корее и Китае. Первые положительные результаты применения ремдесивира при COVID-19 были зарегистрированы в США в январе 2020 года.
EUA (emergency use authorisation / разрешение на экстренное использование) для ремдесивира было основано на данных предварительного анализе данных адаптивного клинического исследования при COVID-19 (АСТТ), которые были анонсированы 29 апреля 2020 года. Анализ включал 1063 госпитализированных пациента с поздней стадией COVID-19 и поражением легких. Показано, что пациенты, получившие ремдесивир, выздоравливали быстрее, чем пациенты, получавшие плацебо: время до выздоровления было на 31% меньше при применении ремдесивира (р<0,001). Среднее время до выздоровления составляло 11 дней у пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15 днями у тех, кто получал плацебо. Результаты также свидетельствуют о преимуществах ремдесивира в отношении влияния на частоту летальных исходов - 8% в группе ремдесивира по сравнению с 11,6% в группе плацебо, но без статистической значимости (р = 0,059) (NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). 2020 Apr 29).
Результаты исследования ACTT отличаются от другого рандомизированного исследования, проведенного в Китае, опубликованного до пресс-релиза NIH. Результаты этого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования (n = 237; 158 - в группе ремдесивира и 79 - в группе плацебо) показали, что ремдесивир не был связан со статистически значимыми клиническими преимуществами, которые определялись как время до клинического улучшения, у взрослых госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19. Несмотря на отсутствие статистически значимой разницы, у пациентов, получавших ремдесивир, время до клинического улучшения было меньше, чем у пациентов, получавших плацебо (длительность симптомов до включения у пациентов составляла 10 дней или менее). Авторы пришли к выводу, что численное сокращение времени до клинического улучшения у ранее леченных требует подтверждения в более крупных клинических исследованиях.
Открытое исследование фазы SIMPLE 3 (n = 397) у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19 показало аналогичное улучшение клинического статуса при использовании 5-дневного режима введения ремдесивира по сравнению с 10-дневным курсом, на 14-й день наблюдения (ОР: 0,75 (95% ДИ 0,51-1,12]). В этом исследовании время до клинического улучшения у 50% пациентов составляло 10 дней в группе 5-дневной терапии и 11 дней в группе 10-дневной терапии. Более половины пациентов в обеих группах лечения были выписаны из больницы к 14 дню. Исследование подтвердило возможность применения 5-дневного курса терапии ремдесивиром (Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Investigational Antiviral Remdesivir in Patients With Severe COVID-19. Gilead. 2020 Apr 29).
Вслед за США ремдесивир был одобрен во многих других странах для лечения COVID-19, включая Российскую Федерацию (зарегистрирован 14.10,2020 года). Ремдесивир используется в виде лиофилизата или концентрата с бетадекса сульфобутилатом натрия.
Основная проблема в доступности лечения ремдесивиром связана со сложностью синтеза ремдесивира, который представляет собой фосфорамидатное пролекарство нуклеозида с хиральным атомом фосфора в S-конфигурации.
В патенте ЕА 25252 предложено получение диастереомерной смеси S-изомера ремдесивира и его R-изомера диастереомера. Но у реакции низкий выход (21%) на достаточно дорогой нуклеозид, а также требуется дорогостоящее разделение на ВЭЖХ с хиральной колонкой. Су
В патенте ЕА 32239 для синтеза ремдесивира предложено получать хиральные фосфорамидаты с S-конфигурацией атома фосфора.
А уже полученные хиральные фосфорамидаты вводить в реакцию с необязательно защищенным нуклеозидом для получения ремдесивира.
Предложенный в патенте ЕА 32239 подход по синтезу ремдесивира существенно позволил повысить выход ремдесивира из расчета на нуклеозид (69%).
Однако учитывая дороговизну исходного нуклеозида, используемого в синтезе ремдесивира, а также дороговизну фосфорсодержащих соединений, используемых в синтезе фосфорамидатов, существует потребность в разработке новых способов синтеза ремдесивира и фосфорамидатов.
Таким образом, перед авторами настоящего изобретения стояла задача в расширена арсенала способов получения ремдесивира с использованием фосфорамидатов за счет получени) новых фосфорамидатов, для которых из рацемической смеси изомеров фосфорамидатов выкристаллизовывается S-изомер, необходимый для получения ремдесивира. Желательно, чтобы новые фосфорамидаты обеспечивали более высокие выходы ремдесивира, большую экономическую выгоду и большую экологичность способа получения ремдесивира.
Раскрытие изобретения
Поставленная задача решается тем, что авторами разработан способ синтеза ремдесивира по существу чистого от R-диастереомера ремдесивира, формулы (I)
где R1 и R2 вместе или по отдельности представляют собой Н или защитную группу, фосфорамидатом формулы (III)
где X представляет собой
снятие защитной группы, если R1 и R2 вместе не являются Н, с получением ремдесивира. В предпочтительном варианте осуществления изобретения X представляет собой
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения основание выбирают из третбутилмагния хлорида, N-метилимидазола, гидрида натрия, гексаметилдисилазана натрия, гексаметилдисилазана лития, диизопропиламида лития и третичных алкильных аминов формулы NR3R4R5, где R3, R4 и R5 представляют собой C1-С6 алкилы.
В наиболее предпочтительном варианте изобретения фосфорамидат формулы (III) может быть получен взаимодействием (S)-2-этилбутил-2-аминопропаноата или его фармацевтически приемлемой соли с дихлорфенилфосфатом и фенолом формулы Х-ОН, где X представляет собой
с получением фосфорамидата формулы (IV) в виде смеси диастереомеров:
с последующей перекристаллизацией из подходящего растворителя с получением фосфорамидата формулы (III), который представляет собой S-изомер.
В еще одном наиболее предпочтительном варианте изобретения R1 и R2 представляют собой Н или защитные группы, выбранные из бензильной, метилоксиметиленовой, триметилсилильной, третбутилдиметилсилильной, тетрагидропирановой, бензоильной, либо R1 и R2 взятые вместе образуют изопропилиденовую или бензилиденовую защитные группы.
Еще одним вариантом изобретения являются фосфорамидаты формулы (III) в виде (S)-изомеров по атому фосфора
где X представляет собой
Было неожиданно обнаружено, что указанные фосфорамидаты могут быть легко получены при перекристаллизации из диастереомерной смеси по атому фосфору фосфорамидатов.
Осуществление изобретения
В настоящем изобретении предложен способ получения ремдесивира, по существу чистого от R-диастереомера ремдесивира, формулы (I)
где R1 и R2 вместе или по отдельности представляют собой Н или защитную группу, с фосфорамидатом формулы (III)
где X представляет собой
снятие защитной группы, если R1 и R2 вместе не являются Н, с получением ремдесивира.
Реакцию взаимодействия нуклеозида формулы (II) с фосфорамидатом формулы (III) в присутствии основания проводят по известным методикам, например, раскрытым в ЕА 32239, ЕА 25252, которые включены в объем настоящего изобретения.
При этом используют в реакции взаимодействия сильные основания, предпочтительно выбранные из третбутилмагния хлорида, N-метилимидазола, гидрида натрия, гексаметилдисилазана натрия, гексаметилдисилазана лития, диизопропиламида лития и третичных алкильных аминов формулы NR3R4R5, где R3, R4 и R5 представляют собой C1-С6 алкилы.
При необходимости гидроксогруппы в положениях 3 и 4 остатка углевода в нуклеозиде формулы (II) могут быть защищены подходящими защитными группами (заместители R1 и R2). Наличие защитных групп способствует незначительному, но все же повышению выхода конечного ремдесивира (на 1-4%).
Подходящими для гидроксогрупп являются следующие защитные группы (заместители R1 и R2), выбранные из бензильной, метилоксиметиленовой, триметилсилильной, третбутилдиметилсилильной, тетрагидропирановой, бензоильной, либо для двух соседних групп может быть использованы изопропилиденовая или бензилиденовая защитные группы.
Устанавливаются и снимаются защитные группы в соответствии с методиками и условиями, известными в уровне техники (см., например, МакОми Дж., 1976, Защитные группы в органической химии). Например, силильные защиты устанавливаются обработкой соответствующих силилхлоридов в присутствии оснований (третичные амины), а снимаются при помощи источников фторида (например, тетрабутиламмония фторидом). Тетрагидропирановая, изопропилиденовая и бензилиденовая защитные группы устанавливаются и снимаются в защитных условиях. Бензильная группа устанавливается обычно обработкой бензилхлоридом в присутствии гидрида натрия, а снимается гидрогенолизом (например, водором на палладиевом катализаторе).
В данном изобретении для ассиметрических хиральных центров используется R/S-система номенклатуры энантиомеров. Так для хиральный центр, относящийся к атому фосфора С или Р, маркируют R или S согласно системе, в которой каждый заместитель на атоме Р определяется старшинством на основе атомного номера согласно правилам старшинства Кана-Ингольда-Прелога (КИП) (J. March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons (2007)). Правила КИП определяют наименьшее старшинство для конкретного заместителя на хиральном центре С или Р, имеющего наименьший атомный номер.
Например, в случае ремдесивира или фосфорамидата для Р хирального центра этот заместитель представляет собой N. Р-центр затем ориентируется так, что N-заместитель направлен от наблюдателя. Атомы или следующие ближайшие атомы, если есть, к трем атомам О, непосредственно связанным с Р, затем рассматриваются согласно правилам КИП. Если атомный номер этих атомов уменьшается по часовой стрелке, энантиомер маркируется как R. Если атомный номер этих атомов уменьшается в направлении против часовой стрелки, энантиомер маркируется как S.
Термин «по существу чистого от R-диастереомера ремдесивира» обозначает, что ремдесивир, имеющий формулу
не содержит R-диастереоизомер по атому фосфора (Р), либо его содержание не превышает 0,5% по данным ВЭЖХ. Столь низкий процент содержания R-диастереоизомера связан с тем, что в реакцию с нуклеозидом формулы (II) вводят полностью чистый S-изомер фосфорамидата формулы (III).
В рамках настоящего изобретения авторами было неожиданно установлено, что фосфорамидаты формулы (III) в виде S-изомера
где X представляет собой
могут быть легко получены посредством перекристаллизации из смеси диастереоизомеров фосфорамидатов формулы (IV):
где X такое, как определено выше.
Перекристаллизацию смеси диастереоизомеров фосфорамидатов формулы (IV) можно проводить в любых подходящих растворителях. Предпочтительно использовать в качестве растворителя для перекристаллизации углеводороды и эфиры (простые эфиры или сложные эфиры), в которых исходное соединение (IV) растворимо или умеренно растворимо. В качестве углеводородов могут использоваться любые жидкие алифатические и ароматические углеводороды, предпочтительно выбранные из пентана, гексана, гептана, октана, петролейного эфира, бензола, толуола, этилбензола, кумола, ксилолов (о-, м-, п-) или их изомеров (например, 2-метилпентан, 2,2-диметилгексан и другие) и смесей. Наиболее предпочтительно использовать алифатические углеводороды, выбранные из пентана, гексана, гептана, октана, петролейного эфира или их изомеров (например, 2-метилпентан, 2,2-диметилгексан и другие) и смесей. В качестве эфиров могут использоваться любые жидкие эфиры, предпочтительно, выбранные из диэтилового эфира, диизопропилового эфира, метилтретбутилового эфира, этилацетата.
При этом смесь диастереоизомеров фосфорамидатов формулы (IV) по изобретению можно получить взаимодействием (S)-2-этилбутил-2-аминопропаноата или его фармацевтически приемлемой соли с дихлорфенилфосфатом и фенолом формулы Х-ОН, где X представляет собой
Помимо используемых в настоящем изобретении фосфорамидатов формулы (IV), в которых X представляет собой
авторами настоящего изобретения были предприняты попытки получить дополнительно более 30 фосфорамидатов формулы (IV), где X представляет собой различные фенилы и дифенилы с акцепторными заместителями, отличными от вышеупомянутых значений X, однако они либо не образуют фосфорамидаты формулы (IV) (например, если X представляет собой 2,6-динитро-4-трифторметилфенил или 2,3,5,6-тетрафтор-2',3',4',5',6'-пентафтордифенил), либо не позволяют выкристаллизовать фосфорамидат формулы (III) в виде S-изомера (например, если X представляет собой 2,4,6-трибромфенил, 2,4-дибромфенил или 4-цианофенил), либо выкристаллизовывался R-изомер фосфорамидата (например, если X представляет собой 2,4,6-трихлорфенил или 3,5-дифтор-2,6-дихлорфенил).
Неожиданный факт того, что авторам удалось получить диастереомерные фосфорамидаты формулы (IV) и из них при помощи простой перекристаллизации S-изомеры фосфорамидатов формулы (III) только когда X представляет собой
определяет новизну и изобретательский уровень настоящего изобретения. Более того, использование фосфорамидатов формулы (III), в которых X представляет собой
позволило реализовать способ получения ремдесивира с выходами и оптической чистотой не меньшими, чем для известных в уровне техники способов (ЕА 32239).
Полученный согласно заявленному способу ремдесивир выделяют общепринятыми методами, например, отделяют от жидкой фазы при помощи фильтрования, при необходимости, сушат, например, в сушильном или вакуумном шкафу, предпочтительно, под вакуумом. Выделенный ремдесивир при необходимости измельчают и используют для получения готовой лекарственной формы (ГЛФ), например, в виде лиофилизата или концентрата.
При получении ГЛФ в виде лиофилизата или концентрата готовят раствор ремдесивира, полученного по настоящему изобретению, со вспомогательными веществами, такими как циклодекстрины (предпочтительно с бетадекса сульфобутилатом натрия). Для лиофилизата раствор подвергают лиофильной сушке.
Еще одним вариантом изобретения являются фосфорамидаты формулы (III)
где X представляет собой
ПРИМЕРЫ
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения ремдесивира и фосфорамидатов и достижения для них указанных технических результатов.
Пример 1. Получение диастереомерного фосфорамидата формулы (IV), в котором X представляет собой пентахлорфенил.
К раствору гидрохлорида (S)-2-этилбутил-2-аминопропаноата (9,74 г) в хлористом метилене (90.0 мл) При охлаждении (от -15 до -10°С) добавляли фенилдихлорфосфат (6,6 мл) и медленно прикапывали раствор N-метилимидазола (27,1 мл) в хлористом метилене (90,0 мл). Реакционную массу перемешивали (на магнитной мешалке, скорость 300 об/мин) при -15°С в течение 1,0 часа и прибавляли пентахлорфенол (9,02 г). Перемешивали 3 часа при охлаждении (от -15 до -10°С) и 16 часов при 23-25°С. Контролировали по ТСХ. Элюент CHCl3/СН3ОН=10/1.
После завершения реакции реакционную массу фильтровали на воронке Шотта, промывали водой (2×50 мл), 1N HCl (50 мл), раствором NaHCO3 (2×50 мл) и рассолом (50 мл) и сушили над Na2SO4.
Получили 22,1 г (89,0%) белой кристаллической массы.
MS: 579 (М+1).
Пример 2. Получение диастереомерного фосфорамидата формулы (IV), в котором X представляет собой 2,3,5,6-тетрафторфенил.
К раствору гидрохлорида (S)-2-этилбутил-2-аминопропаноата (9,74 г) в хлористом метилене (90,0 мл) при охлаждении (от -15 до -10°С) добавляли фенилдихлорфосфат (6,6 мл) и медленно прикапывали раствор N-метилимидазола (27,1 мл) в хлористом метилене (90,0 мл). Реакционную массу перемешивали (на магнитной мешалке, скорость 300 об/мин) при -15°С в течение 1,0 часа и прибавляли 2,3,5,6-тетрафторфенол (8,7 г). Перемешивали 3 часа при охлаждении (от -15 до -10°С) и 16,0 часов при 23-25°С.Контролировали по ТСХ. Элюент CHCl3/СН3ОН=10/1.
После завершения реакции реакционную массу упаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой (2×50 мл), 1N HCl (50 мл), раствором NaHCO3 (2×50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Упаривали на ротационном испарителе.
Получили 16,15 г (88,0%) светлого масла.
MS: 478 (М+1).
Пример 3. Получение диастереомерного фосфорамидата формулы (IV), в котором X представляет собой 4-бром-2,3,5,6-тетрафторфенил.
К раствору гидрохлорида (S)-2-этилбутил-2-аминопропаноата (9,74 г) в хлористом метилене (90,0 мл) при охлаждении (от -15 до -10°С) добавляли фенилдихлорфосфат (6,6 мл) и медленно прикапывали раствор N-метилимидазола (27,1 мл) в хлористом метилене (90,0 мл). Реакционную массу перемешивали (на магнитной мешалке, скорость 300 об/мин) при -15°С в течение 1,0 часа и прибавляли 2,3,5,6-тетрафтор-4-бромфенол (9,5 г). Перемешивали 3 часа при охлаждении (от -15 до -10°С) и 16,0 часов при 23-25°С. Контролировали по ТСХ. Элюент CHCl3/СН3ОН=10/1.
После завершения реакции реакционную массу упаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой (2×50 мл), 1N HCl (50 мл), раствором NaHCO3 (2×50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Упаривали на ротационном испарителе.
Получили 15,77 г (85,5%) светлого масла.
MS: 557 (М+1).
Пример 4. Кристаллизация S-изомера фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой пентахлорфенил.
1,0 г диастереомерной смеси пентахлорфенилзамещенного фосфорамидата формулы (IV), полученной в примере 1, растворяли при постоянном перемешивании в 12 мл смеси этилацетата и гексана в соотношении 2:10 в течение 12 часов. В результате выпало 0,45 г бежевых кристаллов S-изомера фосфорамидата формулы (III) (выход 45%).
Соотношение S/R=99,9/0,l (ВЭЖХ).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3, 323К) δ 7,41-7,32 (m, 2Н), 7,30-7,17 (m, 3Н), 5.01 (hept, J=6.2 Hz, 1H), 4,24-3,89 (m, 3H), 1,59-1,42 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 6H).
LCMS (m/z) вычислено для C21H23Cl5NO5P 576.98, 578.98; найдено 576.71, 578.78.
Пример 5. Кристаллизация S-изомера фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой 2,3,5,6-тетрафторфенил.
800 мг диастереомерной смеси 2,3,5,6-тетрафторфенилзамещенного фосфорамидата формулы (IV), полученной в примере 2, поместили в 8,8 мл смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:10 и перемешивали в течение 12 часов. В результате выпало 409 мг бесцветных игольчатых кристаллов S-изомера фосфорамидата формулы (III) (выход 51%).
Соотношение S/R=99,8/0,2 (ВЭЖХ).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3, 323К) δ 7.34-7.25 (m, 4Н), 7.23-7.16 (m, 1Н), 6.96-6.83 (m, 1H), 5.04 (hept, J=6.3 Hz, 1H), 4,22-3,89 (m, 3H), 1,58-1,42 (m, 4H), 1,41-1,30 (m, 4H), 0,86 (t, 6H). LCMS (m/z) вычислено для C21H24F4NO5P 476.14, 478.13; найдено 476.59, 478.51.
Пример 6. Кристаллизация S-изомера фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой 4-бром-2,3,5,6-тетрафторфенил.
5,0 г диастереомерной смеси 4-бром-2,3,5,6-тетрафторфенилзамещенного фосфорамидата формулы (IV), полученной в примере 3, растворяли в 33 мл смеси этилацетата и гексана в соотношении 1:10 при перемешивании в течение 4 часов. В результате выпало 2,3 г бесцветных игольчатых кристаллов S-изомера фосфорамидата формулы (III) (выход 46%).
Соотношение S/R=99,8/0,2 (ВЭЖХ).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3, 50°С) δ 7.40-7.32 (m, 2Н), 7.33-7.17 (m, 3Н), 5.06 (hept, J=6.3 Hz, 1Н), 4,22-3,89 (m, 3Н), 1,57-1,43 (m, 4H), 1,41-1,32 (m, 4H), 0,87 (t, 6H).
LCMS (m/z) вычислено для C21H23BrF4NO5P 555.03, 557.00; найдено 554.86, 556.96.
Пример 7. Получение ремдесивира из защищенного нуклеозида формулы (II) и фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой пентахлорфенил.
К раствору исходного нуклеозида II (9.24 г, 0.028 моль), в котором гидроксогруппы в положениях 3 и 4 защищены ацетонидной группой, в сухом тетра гидрофура не (123.0 мл) добавляли трет-бутилмагния хлорид (20 масс % раствор в ТГФ (35.1 мл, 0.060 моль, 2.12 экв.)). Перемешивали (на магнитной мешалке 300 об/мин) 30 минут при температуре 23-25°С и прикапывали раствор S-изомера пентахлорзамещенного фосфорамидата формулы (III), полученного в примере 4 (18.155 г, 0.034 моль, 1.205 экв.) в ТГФ (308 мл). Перемешивали 96 часов.
Контроль протекания реакции осуществляли при помощи ТСХ. Элюент CHCl3/СН3ОН=5/1.
По окончании реакции добавили насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл), удалили растворитель на роторном испарителе. Добавили этилацетат (700 мл). Промывали органический слой водой (2×150 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (5×150 мл) и рассолом (2×75 мл). Сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровали, промыли этилацетатом (30 мл). Органический растворитель из фильтрата удалили на роторном испарителе. Полученный остаток представляет собой затвердевшее буроватое масло. Прибавили к нему тетрагидрофуран (100 мл), смесь охладили до примерно 0°С, прибавили 28 мл концентрированной соляной кислоты.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения реакции (контроль ТСХ, элюент CHCl3/CH3OH=5/1).
После окончания реакции к реакционной смеси добавили насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (300 мл) и этилацетат (100 мл). Органическую фазу промывали водой (2×150 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (5×150 мл) и рассолом (2×75 мл). Сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровали, промыли этилацетатом (20 мл). Органический растворитель из фильтрата удалили на роторном испарителе. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (этилацетат с градиентом метанола от 0% до 25%). После удаления на роторном испарителе элюента, получили 11,99 г ремдесивира (выход 71%), содержание S-диастереомера составило 99,7% (ВЭЖХ).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 323K) δ 8,08 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 3H), 7,08 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,71 (d, J=5,3 Гц, 1H), 4,45-4,34 (m, 2H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,14 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,08-3,94 (m, 2H), 3,91- 3,83 (m, 1H), 1,50-1,41 (m, 1H), 1,38-1,26 (m, 7H), 0,87 (t, J=7,5 Гц, 6H)
MS: 603 (M+l).
Пример 8. Получение ремдесивира из нуклеозида формулы (II) и фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой 2,3,5,6-тетрафторфенил.
К раствору исходного нуклеозида (8,14 г, 0.028 моль) формулы (II), в котором R1 и R2 представляют Н, в сухом ацетонитриле (110 мл) добавляли раствор S-изомера 2,3,5,6-тетрафторфенилзамещенного фосфорамидата формулы (III), полученного в примере 5 (14.781 г, 0.034 моль, 1.205 экв.) в ацетонитриле (120 мл), добавили хлорид магния (2,66 г, 0.028 моль), смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Добавили диизопропилэтиламин (12,14 мл, 0.07 моль). После прекращения реакции (примерно через 6,5-8 часов) к реакционной смеси добавили этилацетат (200 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл). Органическую фазу отделили, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2 по 150 мл), рассолом и сушили надо сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровали, промыли этилацетатом (20 мл). Органический растворитель из фильтрата удалили на роторном испарителе. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (этилацетат с градиентом метанола от 0% до 25%). После удаления на роторном испарителе элюента, получили 11,82 г ремдесивира. (Выход 70,0%), содержание S-диастереомера составило 99,5% (ВЭЖХ).
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6, 323К) δ 8,08 (s, 1Н), 7,36-7,28 (m, 3Н), 7,23-7,14 (m, 3Н), 7,08 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,71 (d, J=5,3 Гц, 1H), 4,45-4,34 (m, 2H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,14 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,08-3,94 (m, 2H), 3,91- 3,83 (m, 1H), 1,50-1,41 (m, 1H), 1,38-1,26 (m, 7H), 0,87 (t, J=7,5 Гц, 6H)
MS: 603 (M+l).
Пример 9. Получение ремдесивира из нуклеозида формулы (II) и фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой 4-бром-2,3,5,6-тетрафторфенил.
Реакцию получения осуществляли по аналогии с примером 8, выход составил 67%, содержание S-диастереомера составило 99,6% (ВЭЖХ).
Claims (21)
1. Способ получения ремдесивира формулы (I)
где R1 и R2 вместе или по отдельности представляют собой Н или защитную группу, с фосфорамидатом формулы (III)
где X представляет собой
а также снятие защитной группы, если R1 и R2 вместе не являются Н.
2. Способ по п. 1, в котором X представляет собой
3. Способ по п. 1, в котором основание выбирают из группы, включающей третбутилмагния хлорид, N-метилимидазол, гидрид натрия, гексаметилдисилазан натрия, гексаметилдисилазан лития, диизопропиламид лития и третичные алкильные амины формулы NR3R4R5, где R3, R4 и R5 представляют собой С1С6 
алкилы.
4. Способ по п. 1, в котором фосфорамидат формулы (III) получают взаимодействием (S)-2-этилбутил-2-аминопропаноата или его фармацевтически приемлемой соли с дихлорфенилфосфатом и фенолом формулы Х-ОН, где X представляет собой
с получением фосфорамидата формулы (IV) в виде смеси диастереомеров:
с последующей перекристаллизацией из подходящего растворителя с получением фосфорамидата формулы (III).
5. Способ по п. 1, в котором R1 и R2 представляют собой Н или защитные группы, выбранные из бензильной, метилоксиметиленовой, триметилсилильной, третбутилдиметилсилильной, тетрагидропирановой, бензоильной, либо R1 и R2, взятые вместе, образуют изопропилиденовую или бензилиденовую защитные группы.
6. Фосфорамидаты формулы (III)
где X представляет собой
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020138037A RU2756921C1 (ru) | 2020-11-20 | 2020-11-20 | Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020138037A RU2756921C1 (ru) | 2020-11-20 | 2020-11-20 | Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2756921C1 true RU2756921C1 (ru) | 2021-10-07 |
Family
ID=78000040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020138037A RU2756921C1 (ru) | 2020-11-20 | 2020-11-20 | Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2756921C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114213455A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-03-22 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种瑞德西韦侧链中间体的手性纯化工艺 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA025252B1 (ru) * | 2010-07-22 | 2016-12-30 | Гайлид Сайэнсиз, Инк. | Способы и соединения для лечения вирусных инфекций paramyxoviridae |
| EA032239B1 (ru) * | 2014-10-29 | 2019-04-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Способы лечения вирусных инфекций filoviridae |
| CN111116656A (zh) * | 2020-03-04 | 2020-05-08 | 江苏福瑞康泰药业有限公司 | 一种瑞德西韦的制备方法 |
-
2020
- 2020-11-20 RU RU2020138037A patent/RU2756921C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA025252B1 (ru) * | 2010-07-22 | 2016-12-30 | Гайлид Сайэнсиз, Инк. | Способы и соединения для лечения вирусных инфекций paramyxoviridae |
| EA032239B1 (ru) * | 2014-10-29 | 2019-04-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Способы лечения вирусных инфекций filoviridae |
| CN111116656A (zh) * | 2020-03-04 | 2020-05-08 | 江苏福瑞康泰药业有限公司 | 一种瑞德西韦的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Dustin Siegel et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(5), 1648-1661. * |
| Mo Wang et al. Catalytic Asymmetric Synthesis of the anti-COVID-19 Drug Remdesivir. Angewandte Chemie International Edition, 2020, 59(47), 20814-20819. * |
| Mo Wang et al. Catalytic Asymmetric Synthesis of the anti-COVID-19 Drug Remdesivir. Angewandte Chemie International Edition, 2020, 59(47), 20814-20819. Dustin Siegel et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(5), 1648-1661. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114213455A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-03-22 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种瑞德西韦侧链中间体的手性纯化工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2551944T3 (es) | (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino | |
| CN104151360B (zh) | 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途 | |
| JP5923373B2 (ja) | 免疫アジュバントの調製のための化合物 | |
| KR20220066302A (ko) | 항바이러스 전구약물 및 이의 제형 | |
| UA115664C2 (uk) | Макроциклічні інгібітори вірусів flaviviridae | |
| EA013331B1 (ru) | Ингибиторы ns3 протеазы вируса гепатита с | |
| JP2001527058A (ja) | ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物 | |
| RU2756921C1 (ru) | Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты | |
| KR20080108322A (ko) | Ｈｉｖ 단백질 분해 효소 억제제의 제조 방법 | |
| US10995093B2 (en) | Synthesis of 2′-fluoro-6′-methylene-carbocyclic adenosine (FMCA) and 2′-fluoro-6′methylene-carbocyclic guanosine (FMCG) | |
| JPS5988447A (ja) | グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤 | |
| EP1971615A1 (en) | Lysme-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation | |
| CN1053431A (zh) | 膦酸酯的非对映选择制备 | |
| RU2740058C1 (ru) | Способ получения софосбувира и фосфорамидаты | |
| RU2665037C2 (ru) | Изопропил N-[{ [(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил} (1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат в качестве противовирусного препарата - пролекарства Тенофовира | |
| CN109384814B (zh) | 新型替诺福韦前药的纯化方法 | |
| CN112194680A (zh) | 核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 | |
| TWI830071B (zh) | 催化劑及其用以一鍋式非鏡像異構選擇性地合成瑞德西韋的用途 | |
| CN114057814B (zh) | 核苷类似物及其应用 | |
| Yosef et al. | Preparation and reactions of optically active cyanohydrins using the (R)-hydroxynitrile lyase from Prunus amygdalus | |
| WO2023061873A1 (en) | Tri-substituted tetrahydrofurans and use thereof | |
| CN112194681A (zh) | 核苷酸长链氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN102408405A (zh) | 抗丙型肝炎病毒药物中间体的制备方法 | |
| CN112300236A (zh) | 核苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用 | |
| HK40075688B (zh) | 抗病毒前药及其制剂 |