RU2756921C1 - Method for obtaining remdesivir and phosphoramidates - Google Patents
Method for obtaining remdesivir and phosphoramidates Download PDFInfo
- Publication number
- RU2756921C1 RU2756921C1 RU2020138037A RU2020138037A RU2756921C1 RU 2756921 C1 RU2756921 C1 RU 2756921C1 RU 2020138037 A RU2020138037 A RU 2020138037A RU 2020138037 A RU2020138037 A RU 2020138037A RU 2756921 C1 RU2756921 C1 RU 2756921C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- remdesivir
- phosphoramidate
- iii
- phosphoramidates
- Prior art date
Links
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- -1 methyloxymethylene, trimethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 4
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BBDQDTSBXDTVIF-ZETCQYMHSA-N 2-ethylbutyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCC(CC)COC(=O)[C@H](C)N BBDQDTSBXDTVIF-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FSDYDBAXNANUQE-UHFFFAOYSA-N tris(2,4-dichlorophenyl) phosphate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OP(=O)(OC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FSDYDBAXNANUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 13
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 14
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylhexane Chemical compound CCCCC(C)(C)C FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 4
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- DEAGOVGXNPHPIJ-FJXQXJEOSA-N 2-ethylbutyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(CC)COC(=O)[C@H](C)N DEAGOVGXNPHPIJ-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBYSEVWUBQSGKC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(Br)C(F)=C1F ZBYSEVWUBQSGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 1
- 241000112287 Bat coronavirus Species 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000008920 Gammacoronavirus Species 0.000 description 1
- 241000282375 Herpestidae Species 0.000 description 1
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000711467 Human coronavirus 229E Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000013081 phylogenetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention relates
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается нового способа получения ремдесивира и новых фосфорамидатов. Предложенный способ получения характеризуется высоким выходом, химической и оптической чистотой полученной субстанции, а также простотой осуществления для реализации в промышленных масштабах. Полученный данными способами ремдесивир может использоваться в качестве противовирусного средства, например, в терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19.The invention relates to the field of chemical and pharmaceutical industry and relates to a new method for producing remdesivir and new phosphoramidates. The proposed method of obtaining is characterized by a high yield, chemical and optical purity of the resulting substance, as well as ease of implementation for implementation on an industrial scale. Remdesivir obtained by these methods can be used as an antiviral agent, for example, in the treatment of the new coronavirus infection COVID-19.
Уровень техникиState of the art
В декабре 2019 года в городе Ухань (столица провинции Хубэй, Китай) произошла крупная вспышка, вызванная новым коронавирусом. Было установлено, что эта вспышка была вызвана коронавирусом типа 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) (F. Zhou, Т. Y. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 10.1016 / S0140-6736(20)30566-3). Были зарегистрированы многочисленные клинические случаи SARS-CoV-2, которые были распределены между более чем половиной стран мира в течение менее чем 6-месячного периода. Нижние дыхательные пути являются основной мишенью инфекции SARS-CoV-2.In December 2019, the city of Wuhan (capital of Hubei province, China) experienced a major outbreak caused by the novel coronavirus. This outbreak was found to be caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV-2) (F. Zhou, T. Y. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study.Lancet, 10.1016 / S0140-6736 (20) 30566-3). Numerous clinical cases of SARS-CoV-2 have been reported and spread across more than half of the countries in the world in less than a 6-month period. The lower respiratory tract is the main target of SARS-CoV-2 infection.
Коронавирусы (Coronaviridae) - это большое семейство РНК-содержащих вирусов, способных инфицировать человека и некоторых животных. У людей коронавирусы могут вызвать целый ряд заболеваний - от легких форм острой респираторной инфекции до тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС). В настоящее время известно о циркуляции среди населения четырех коронавирусов (HCoV-229E, -ОС43, -NL63 и -HKU1), которые круглогодично присутствуют в структуре ОРВИ, и, как правило, вызывают поражение верхних дыхательных путей легкой и средней степени тяжести. По результатам серологического и филогенетического анализа коронавирусы разделяются на три рода: Alphacoronavirus, Betacoronavirus и Gammacoronavirus. Естественными хозяевами большинства из известных в настоящее время коронавирусов являются млекопитающие1 (Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)», утвержденные Е.Г. Камкиным, версия 6 от 28.04.2020 г.)Coronaviruses (Coronaviridae) are a large family of RNA viruses that can infect humans and some animals. In humans, coronaviruses can cause a range of diseases, from mild acute respiratory infections to severe acute respiratory syndrome (SARS). Currently, it is known about the circulation among the population of four coronaviruses (HCoV-229E, -OS43, -NL63 and -HKU1), which are present year-round in the structure of ARVI, and, as a rule, cause damage to the upper respiratory tract of mild to moderate severity. According to the results of serological and phylogenetic analysis, coronaviruses are divided into three genera: Alphacoronavirus, Betacoronavirus and Gammacoronavirus. The natural hosts of most of the currently known coronaviruses are mammals 1 (Temporary guidelines of the Ministry of Health of Russia "Prevention, diagnosis and treatment of coronavirus infection (COVID-19)," approved by E.G. Kamkin, version 6 of April 28, 2020)
До 2002 года коронавирусы рассматривались в качестве агентов, вызывающих нетяжелые заболевания верхних дыхательных путей (с крайне редкими летальными исходами). В конце 2002 года появился коронавирус (SARS-CoV), возбудитель атипичной пневмонии, который вызывал ТОРС у людей. Данный вирус относится к роду Betacoronavirus. Природным резервуаром SARS-CoV служат летучие мыши, промежуточные хозяева - верблюды и гималайские циветты. Всего за период эпидемии в 37 странах по миру зарегистрировано более 8000 случаев, из них 774 со смертельным исходом. С 2004 года новых случаев атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV, не зарегистрировано.Until 2002, coronaviruses were considered to cause mild upper respiratory tract infections (with extremely rare deaths). At the end of 2002, the coronavirus (SARS-CoV), the causative agent of SARS that caused SARS in humans, emerged. This virus belongs to the genus Betacoronavirus. The natural reservoir of SARS-CoV is bats, intermediate hosts are camels and Himalayan civets. In total, during the period of the epidemic, more than 8000 cases were registered in 37 countries around the world, of which 774 were fatal. Since 2004, there have been no new cases of SARS-CoV SARS.
В 2012 году мир столкнулся с новым коронавирусом MERS (MERS-CoV), возбудителем ближневосточного респираторного синдрома, также принадлежащему к роду Betacoronavirus. Основным природным резервуаром коронавирусов MERS-CoV являются одногорбые верблюды (дромадеры). С 2012 г. по 31 января 2020 г. зарегистрировано 2519 случаев коронавирусной инфекции, вызванной вирусом MERS-CoV, из которых 866 закончились летальным исходом. Все случаи заболевания географически ассоциированы с Аравийским полуостровом (82% случаев зарегистрированы в Саудовской Аравии). В настоящий момент MERS-CoV продолжает циркулировать и вызывать новые случаи заболевания.In 2012, the world was confronted with the new MERS coronavirus (MERS-CoV), the causative agent of Middle East respiratory syndrome, also belonging to the Betacoronavirus genus. The main natural reservoir of MERS-CoV coronaviruses is one-humped camels (dromedaries). From 2012 to January 31, 2020, 2,519 cases of coronavirus infection caused by the MERS-CoV virus were registered, of which 866 were fatal. All cases are geographically associated with the Arabian Peninsula (82% of cases are reported in Saudi Arabia). Currently, MERS-CoV continues to circulate and cause new cases of the disease.
Новый коронавирус SARS-CoV-2 (название, присвоенное Международным комитетом по таксономии вирусов 11 февраля 2020 года) представляет собой одноцепочечный РНК-содержащийвирус, относится к семейству Coronaviridae, относится к линии Beta-CoV В. Вирус отнесен ко II группе патогенности, как и некоторые другие представители этого семейства (вирус SARS-CoV, MERS-CoV). Коронавирус SARS-CoV-2 предположительно является рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучих мышей и неизвестным по происхождению коронавирусом. Генетическая последовательность SARS-CoV-2 сходна с последовательностью SARS-CoV по меньшей мере на 79%. Патогенез COVID-19 изучен недостаточно. Данные о длительности и напряженности иммунитета в отношении SARS-CoV-2 в настоящее время отсутствуют. Иммунитет при инфекциях, вызванных другими представителями семейства коронавирусов, не стойкий и возможно повторное заражение.The new coronavirus SARS-CoV-2 (the name given by the International Committee on the Taxonomy of Viruses on February 11, 2020) is a single-stranded RNA virus, belongs to the Coronaviridae family, belongs to the Beta-CoV line B. The virus is assigned to the II pathogenicity group, as well as some other members of this family (SARS-CoV virus, MERS-CoV). The SARS-CoV-2 coronavirus is believed to be a recombinant virus between the bat coronavirus and an unknown coronavirus. The genetic sequence of SARS-CoV-2 is at least 79% similar to that of SARS-CoV. The pathogenesis of COVID-19 is not well understood. Data on the duration and intensity of immunity for SARS-CoV-2 are currently not available. Immunity for infections caused by other members of the coronavirus family is not persistent and re-infection is possible.
В отличие от случаев SARS в 2003 г. у некоторых пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 не было продромальных симптомов инфекции верхних дыхательных путей (например, кашель, боль в горле, ринорея), связанных с виремией лабораторных нарушений (например, лейкопения, лимфопения, анемия, повышение уровня печеночных ферментов и молочной дегидрогеназы). В дополнение, неопределенная сезонность и инкубационный период инфекции SARS-CoV-2, колеблющийся между 2 и 14 днями, чрезвычайно затрудняют достижение ранней диагностики и своевременное начало лечения. Дети считаются значительно менее восприимчивыми к инфекции и имеют более мягкую степень тяжести заболевания, чем взрослые. Инфекция SARS-CoV-2 в настоящее время стала угрозой для общественного здравоохранения для людей во всем мире из-за высокого потенциала передачи и непредсказуемости прогрессирования заболевания. В России на 8 ноября зарегистрировано порядка 2 млн. случаев заболевания COVID-19, в мире - порядка 54 млн. случаев.Unlike SARS cases in 2003, some patients with SARS-CoV-2 infection did not have prodromal symptoms of upper respiratory tract infection (eg, cough, sore throat, rhinorrhea) associated with laboratory viremia (eg, leukopenia, lymphopenia , anemia, increased levels of liver enzymes and lactic dehydrogenase). In addition, the uncertain seasonality and incubation period for SARS-CoV-2 infection, ranging between 2 and 14 days, makes it extremely difficult to achieve early diagnosis and early treatment. Children are considered significantly less susceptible to infection and have a milder severity than adults. SARS-CoV-2 infection is now a public health threat to people around the world due to the high potential for transmission and the unpredictability of disease progression. In Russia, as of November 8, about 2 million cases of COVID-19 were registered, in the world - about 54 million cases.
На сегодня, многочисленные противовирусные препараты, продолжают изучаться и разрабатываться в качестве потенциальных методов лечения COVID-19: во всем пире проводится несколько сотен клинических исследований. За последнее время был опубликован целый ряд обзоров по этиотропной фармакотерапии COVID-19.Today, numerous antiviral drugs continue to be studied and developed as potential treatments for COVID-19, with several hundred clinical trials being conducted throughout the feast. Recently, a number of reviews have been published on the etiotropic pharmacotherapy of COVID-19.
Среди препаратов, которые в том числе находятся на стадии клинических исследований или зарегистрированы в некоторых странах, заслуживающих особого внимания, можно выделить - хлорохин, гидроксихлорохин, лопиновир/ритонавир, умифеновир и ремдесивир.Among the drugs that, among other things, are at the stage of clinical trials or are registered in some countries that deserve special attention, one can single out - chloroquine, hydroxychloroquine, lopinovir / ritonavir, umifenovir and remdesivir.
Ремдесивир - противовирусный препарат широкого спектра действия (разработан компанией Gilead Sciences, Inc), представляет собой нуклеотидный аналог (см. формулу ниже) и является пролекарством. 1 мая 2020 г. ремдесивир получил разрешение на экстренное использование (EUA) от FDA, на основании предварительных данных, продемонстрировавших более короткое время для реконвалесценции у госпитализированных пациентов (детей и взрослых) с тяжелым течением COVID-19.Remdesivir is a broad spectrum antiviral drug (developed by Gilead Sciences, Inc), is a nucleotide analogue (see formula below) and is a prodrug. On May 1, 2020, remdesivir received an Emergency Use Authorization (EUA) from the FDA, based on preliminary data showing shorter recovery times in hospitalized patients (children and adults) with severe COVID-19.
1 мая 2020 года FDA выпустило EUA ремдесивира, чтобы разрешить экстренное использование препарата для лечения тяжелого COVID-19 (подтвержденного или подозреваемого) у госпитализированных взрослых и детей. Ранее этот препарат был исследован при лихорадке Эбола, но показал ограниченную эффективность. Ремдесивир, как было показано, ингибирует репликацию других коронавирусов человека в культурах клеток, включая коронавирусы SARS-CoV (2003 г.) и MERS-CoV (2012 г.). Эффективность ремдесивира на животных моделях также была показана и в отношении SARS-CoV, и MERS-CoV.On May 1, 2020, the FDA released the EUA remdesivir to authorize the emergency use of the drug for the treatment of severe COVID-19 (confirmed or suspected) in hospitalized adults and children. This drug has previously been studied in Ebola, but has shown limited effectiveness. Remdesivir has been shown to inhibit the replication of other human coronaviruses in cell cultures, including SARS-CoV (2003) and MERS-CoV (2012) coronaviruses. Remdesivir has also been shown to be effective against SARS-CoV and MERS-CoV in animal models.
Ремдесивир исследовался в нескольких клинических испытания 3 фазы при COVID-19 в США, Южной Корее и Китае. Первые положительные результаты применения ремдесивира при COVID-19 были зарегистрированы в США в январе 2020 года.Remdesivir has been studied in several phase 3 clinical trials for COVID-19 in the United States, South Korea and China. The first positive results of using remdesivir for COVID-19 were registered in the United States in January 2020.
EUA (emergency use authorisation / разрешение на экстренное использование) для ремдесивира было основано на данных предварительного анализе данных адаптивного клинического исследования при COVID-19 (АСТТ), которые были анонсированы 29 апреля 2020 года. Анализ включал 1063 госпитализированных пациента с поздней стадией COVID-19 и поражением легких. Показано, что пациенты, получившие ремдесивир, выздоравливали быстрее, чем пациенты, получавшие плацебо: время до выздоровления было на 31% меньше при применении ремдесивира (р<0,001). Среднее время до выздоровления составляло 11 дней у пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15 днями у тех, кто получал плацебо. Результаты также свидетельствуют о преимуществах ремдесивира в отношении влияния на частоту летальных исходов - 8% в группе ремдесивира по сравнению с 11,6% в группе плацебо, но без статистической значимости (р = 0,059) (NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). 2020 Apr 29).The EUA (emergency use authorization) for remdesivir was based on data from a preliminary analysis of data from the Adaptive Clinical Study for COVID-19 (ASTT), which was announced on April 29, 2020. The analysis included 1,063 hospitalized patients with advanced COVID-19 and lung disease. It was shown that patients who received remdesivir recovered faster than patients who received placebo: the time to recovery was 31% shorter with remdesivir (p <0.001). The median time to recovery was 11 days in patients receiving remdesivir compared with 15 days in those receiving placebo. The results also show a benefit of remdesivir in terms of the effect on mortality - 8% in the remdesivir group versus 11.6% in the placebo group, but no statistical significance (p = 0.059) (NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID -19. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). 2020 Apr 29).
Результаты исследования ACTT отличаются от другого рандомизированного исследования, проведенного в Китае, опубликованного до пресс-релиза NIH. Результаты этого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования (n = 237; 158 - в группе ремдесивира и 79 - в группе плацебо) показали, что ремдесивир не был связан со статистически значимыми клиническими преимуществами, которые определялись как время до клинического улучшения, у взрослых госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19. Несмотря на отсутствие статистически значимой разницы, у пациентов, получавших ремдесивир, время до клинического улучшения было меньше, чем у пациентов, получавших плацебо (длительность симптомов до включения у пациентов составляла 10 дней или менее). Авторы пришли к выводу, что численное сокращение времени до клинического улучшения у ранее леченных требует подтверждения в более крупных клинических исследованиях.The ACTT study results differ from another randomized study from China published prior to the NIH press release. The results of this randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study (n = 237; 158 in the remdesivir group and 79 in the placebo group) showed that remdesivir was not associated with statistically significant clinical benefits, defined as time to clinical improvement, in adults. hospitalized patients with severe COVID-19. Although there was no statistically significant difference, patients treated with remdesivir had shorter time to clinical improvement than patients treated with placebo (duration of symptoms before inclusion in patients was 10 days or less). The authors concluded that the numerical reduction in time to clinical improvement in previously treated patients requires confirmation in larger clinical trials.
Открытое исследование фазы SIMPLE 3 (n = 397) у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19 показало аналогичное улучшение клинического статуса при использовании 5-дневного режима введения ремдесивира по сравнению с 10-дневным курсом, на 14-й день наблюдения (ОР: 0,75 (95% ДИ 0,51-1,12]). В этом исследовании время до клинического улучшения у 50% пациентов составляло 10 дней в группе 5-дневной терапии и 11 дней в группе 10-дневной терапии. Более половины пациентов в обеих группах лечения были выписаны из больницы к 14 дню. Исследование подтвердило возможность применения 5-дневного курса терапии ремдесивиром (Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Investigational Antiviral Remdesivir in Patients With Severe COVID-19. Gilead. 2020 Apr 29).An open-label study of the SIMPLE 3 phase (n = 397) in hospitalized patients with severe COVID-19 showed a similar improvement in clinical status when using a 5-day regimen of remdesivir versus a 10-day course, on day 14 of follow-up (RR: 0 , 75 (95% CI 0.51-1.12]) In this study, the time to clinical improvement in 50% of patients was 10 days in the 5-day therapy group and 11 days in the 10-day therapy group. both treatment groups were discharged from the hospital by day 14. The study confirmed the possibility of using a 5-day course of remdesivir therapy (Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Investigational Antiviral Remdesivir in Patients With Severe COVID-19. Gilead. 2020 Apr 29).
Вслед за США ремдесивир был одобрен во многих других странах для лечения COVID-19, включая Российскую Федерацию (зарегистрирован 14.10,2020 года). Ремдесивир используется в виде лиофилизата или концентрата с бетадекса сульфобутилатом натрия.Following the US, remdesivir has been approved in many other countries for the treatment of COVID-19, including the Russian Federation (registered on 10/14/2020). Remdesivir is used as a lyophilisate or concentrate with betadex sodium sulfobutylate.
Основная проблема в доступности лечения ремдесивиром связана со сложностью синтеза ремдесивира, который представляет собой фосфорамидатное пролекарство нуклеозида с хиральным атомом фосфора в S-конфигурации.The main problem in the availability of treatment with remdesivir is associated with the complexity of the synthesis of remdesivir, which is a phosphoramidate prodrug of a nucleoside with a chiral phosphorus atom in the S-configuration.
В патенте ЕА 25252 предложено получение диастереомерной смеси S-изомера ремдесивира и его R-изомера диастереомера. Но у реакции низкий выход (21%) на достаточно дорогой нуклеозид, а также требуется дорогостоящее разделение на ВЭЖХ с хиральной колонкой. СуIn the patent EA 25252 it is proposed to obtain a diastereomeric mixture of the S-isomer of remdesivir and its R-isomer of the diastereomer. But the reaction has a low yield (21%) for a rather expensive nucleoside, and also requires an expensive HPLC separation with a chiral column. Su
В патенте ЕА 32239 для синтеза ремдесивира предложено получать хиральные фосфорамидаты с S-конфигурацией атома фосфора.In the patent EA 32239 for the synthesis of remdesivir it is proposed to obtain chiral phosphoramidates with the S-configuration of the phosphorus atom.
А уже полученные хиральные фосфорамидаты вводить в реакцию с необязательно защищенным нуклеозидом для получения ремдесивира.And the already obtained chiral phosphoramidates are reacted with an optionally protected nucleoside to obtain remdesivir.
Предложенный в патенте ЕА 32239 подход по синтезу ремдесивира существенно позволил повысить выход ремдесивира из расчета на нуклеозид (69%).The approach to the synthesis of remdesivir proposed in patent EA 32239 made it possible to significantly increase the yield of remdesivir per nucleoside (69%).
Однако учитывая дороговизну исходного нуклеозида, используемого в синтезе ремдесивира, а также дороговизну фосфорсодержащих соединений, используемых в синтезе фосфорамидатов, существует потребность в разработке новых способов синтеза ремдесивира и фосфорамидатов.However, given the high cost of the starting nucleoside used in the synthesis of remdesivir, as well as the high cost of phosphorus-containing compounds used in the synthesis of phosphoramidates, there is a need to develop new methods for the synthesis of remdesivir and phosphoramidates.
Таким образом, перед авторами настоящего изобретения стояла задача в расширена арсенала способов получения ремдесивира с использованием фосфорамидатов за счет получени) новых фосфорамидатов, для которых из рацемической смеси изомеров фосфорамидатов выкристаллизовывается S-изомер, необходимый для получения ремдесивира. Желательно, чтобы новые фосфорамидаты обеспечивали более высокие выходы ремдесивира, большую экономическую выгоду и большую экологичность способа получения ремдесивира.Thus, the authors of the present invention were faced with the task of expanding the arsenal of methods for producing remdesivir using phosphoramidates by obtaining) new phosphoramidates, for which the S-isomer necessary for obtaining remdesivir crystallizes from a racemic mixture of phosphoramidate isomers. It is desirable that the new phosphoramidates provide higher yields of remdesivir, greater economic benefit and greater environmental friendliness of the process for producing remdesivir.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Поставленная задача решается тем, что авторами разработан способ синтеза ремдесивира по существу чистого от R-диастереомера ремдесивира, формулы (I)The problem is solved by the fact that the authors have developed a method for the synthesis of remdesivir, which is essentially pure from the R-diastereomer of remdesivir, formula (I)
где R1 и R2 вместе или по отдельности представляют собой Н или защитную группу, фосфорамидатом формулы (III)where R1 and R2 together or separately represent H or a protecting group, a phosphoramidate of formula (III)
где X представляет собойwhere X represents
снятие защитной группы, если R1 и R2 вместе не являются Н, с получением ремдесивира. В предпочтительном варианте осуществления изобретения X представляет собойdeprotection when R1 and R2 together are not H to give remdesivir. In a preferred embodiment, X is
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения основание выбирают из третбутилмагния хлорида, N-метилимидазола, гидрида натрия, гексаметилдисилазана натрия, гексаметилдисилазана лития, диизопропиламида лития и третичных алкильных аминов формулы NR3R4R5, где R3, R4 и R5 представляют собой C1-С6 алкилы.In a more preferred embodiment, the base is selected from tert-butyl magnesium chloride, N-methylimidazole, sodium hydride, sodium hexamethyldisilazane, lithium hexamethyldisilazane, lithium diisopropylamide, and tertiary alkyl amines of the formula NR3R4R5, where R3, R4 and R5 are C 1 -C 6 alkyls.
В наиболее предпочтительном варианте изобретения фосфорамидат формулы (III) может быть получен взаимодействием (S)-2-этилбутил-2-аминопропаноата или его фармацевтически приемлемой соли с дихлорфенилфосфатом и фенолом формулы Х-ОН, где X представляет собойIn a most preferred embodiment, the phosphoramidate of formula (III) can be prepared by reacting (S) -2-ethylbutyl 2-aminopropanoate or a pharmaceutically acceptable salt thereof with dichlorophenyl phosphate and a phenol of formula X — OH, where X is
с получением фосфорамидата формулы (IV) в виде смеси диастереомеров:to obtain the phosphoramidate of formula (IV) in the form of a mixture of diastereomers:
с последующей перекристаллизацией из подходящего растворителя с получением фосфорамидата формулы (III), который представляет собой S-изомер.followed by recrystallization from a suitable solvent to give the phosphoramidate of formula (III), which is the S-isomer.
В еще одном наиболее предпочтительном варианте изобретения R1 и R2 представляют собой Н или защитные группы, выбранные из бензильной, метилоксиметиленовой, триметилсилильной, третбутилдиметилсилильной, тетрагидропирановой, бензоильной, либо R1 и R2 взятые вместе образуют изопропилиденовую или бензилиденовую защитные группы.In another most preferred embodiment, R1 and R2 are H or protecting groups selected from benzyl, methyloxymethylene, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tetrahydropyran, benzoyl, or R1 and R2 taken together form an isopropylidene or benzylidene protecting group.
Еще одним вариантом изобретения являются фосфорамидаты формулы (III) в виде (S)-изомеров по атому фосфораAnother embodiment of the invention are phosphoramidates of formula (III) in the form of (S) -isomers at the phosphorus atom
где X представляет собойwhere X represents
Было неожиданно обнаружено, что указанные фосфорамидаты могут быть легко получены при перекристаллизации из диастереомерной смеси по атому фосфору фосфорамидатов.It was surprisingly found that these phosphoramidates can be easily obtained by recrystallization from a diastereomeric mixture at the phosphorus atom of the phosphoramidates.
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
В настоящем изобретении предложен способ получения ремдесивира, по существу чистого от R-диастереомера ремдесивира, формулы (I)The present invention provides a method for preparing remdesivir substantially pure from the R-diastereomer of remdesivir, formula (I)
где R1 и R2 вместе или по отдельности представляют собой Н или защитную группу, с фосфорамидатом формулы (III)where R1 and R2 together or separately represent H or a protecting group, with a phosphoramidate of formula (III)
где X представляет собойwhere X represents
снятие защитной группы, если R1 и R2 вместе не являются Н, с получением ремдесивира.deprotection when R1 and R2 together are not H to give remdesivir.
Реакцию взаимодействия нуклеозида формулы (II) с фосфорамидатом формулы (III) в присутствии основания проводят по известным методикам, например, раскрытым в ЕА 32239, ЕА 25252, которые включены в объем настоящего изобретения.The reaction of the interaction of the nucleoside of the formula (II) with the phosphoramidate of the formula (III) in the presence of a base is carried out according to known methods, for example, disclosed in EA 32239, EA 25252, which are included in the scope of the present invention.
При этом используют в реакции взаимодействия сильные основания, предпочтительно выбранные из третбутилмагния хлорида, N-метилимидазола, гидрида натрия, гексаметилдисилазана натрия, гексаметилдисилазана лития, диизопропиламида лития и третичных алкильных аминов формулы NR3R4R5, где R3, R4 и R5 представляют собой C1-С6 алкилы.In this case, strong bases are used in the reaction reaction, preferably selected from tert-butyl magnesium chloride, N-methylimidazole, sodium hydride, sodium hexamethyldisilazane, lithium hexamethyldisilazane, lithium diisopropylamide and tertiary alkyl amines of the formula NR3R4R5, where R3, R4 and R5 are C 1 -C 6 alkyls.
При необходимости гидроксогруппы в положениях 3 и 4 остатка углевода в нуклеозиде формулы (II) могут быть защищены подходящими защитными группами (заместители R1 и R2). Наличие защитных групп способствует незначительному, но все же повышению выхода конечного ремдесивира (на 1-4%).If necessary, the hydroxyl groups at positions 3 and 4 of the carbohydrate residue in the nucleoside of formula (II) can be protected with suitable protecting groups (substituents R1 and R2). The presence of protective groups contributes to a slight, but nevertheless, increase in the yield of the final remdesivir (by 1-4%).
Подходящими для гидроксогрупп являются следующие защитные группы (заместители R1 и R2), выбранные из бензильной, метилоксиметиленовой, триметилсилильной, третбутилдиметилсилильной, тетрагидропирановой, бензоильной, либо для двух соседних групп может быть использованы изопропилиденовая или бензилиденовая защитные группы.Suitable for hydroxyl groups are the following protecting groups (substituents R1 and R2) selected from benzyl, methyloxymethylene, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tetrahydropyran, benzoyl, or isopropylidene or benzylidene protecting groups can be used for two adjacent groups.
Устанавливаются и снимаются защитные группы в соответствии с методиками и условиями, известными в уровне техники (см., например, МакОми Дж., 1976, Защитные группы в органической химии). Например, силильные защиты устанавливаются обработкой соответствующих силилхлоридов в присутствии оснований (третичные амины), а снимаются при помощи источников фторида (например, тетрабутиламмония фторидом). Тетрагидропирановая, изопропилиденовая и бензилиденовая защитные группы устанавливаются и снимаются в защитных условиях. Бензильная группа устанавливается обычно обработкой бензилхлоридом в присутствии гидрида натрия, а снимается гидрогенолизом (например, водором на палладиевом катализаторе).Protecting groups are set and removed in accordance with techniques and conditions known in the art (see, for example, McOmey J., 1976, Protecting Groups in Organic Chemistry). For example, silyl protections are established by treating the corresponding silyl chlorides in the presence of bases (tertiary amines), and removed using fluoride sources (for example, tetrabutylammonium fluoride). The tetrahydropyran, isopropylidene and benzylidene protective groups are established and removed under protective conditions. The benzyl group is usually established by treatment with benzyl chloride in the presence of sodium hydride, and is removed by hydrogenolysis (for example, with hydrogen on a palladium catalyst).
В данном изобретении для ассиметрических хиральных центров используется R/S-система номенклатуры энантиомеров. Так для хиральный центр, относящийся к атому фосфора С или Р, маркируют R или S согласно системе, в которой каждый заместитель на атоме Р определяется старшинством на основе атомного номера согласно правилам старшинства Кана-Ингольда-Прелога (КИП) (J. March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons (2007)). Правила КИП определяют наименьшее старшинство для конкретного заместителя на хиральном центре С или Р, имеющего наименьший атомный номер.In the present invention, the R / S enantiomeric nomenclature system is used for asymmetric chiral centers. So for a chiral center belonging to a phosphorus atom C or P, they are labeled with R or S according to a system in which each substituent on the P atom is determined by precedence based on the atomic number according to the Cahn-Ingold-Prelog (KIP) precedence rules (J. March, " Advanced Organic Chemistry ", John Wiley & Sons (2007)). The ICP rules define the lowest precedence for a particular substituent on the chiral center C or P, which has the lowest atomic number.
Например, в случае ремдесивира или фосфорамидата для Р хирального центра этот заместитель представляет собой N. Р-центр затем ориентируется так, что N-заместитель направлен от наблюдателя. Атомы или следующие ближайшие атомы, если есть, к трем атомам О, непосредственно связанным с Р, затем рассматриваются согласно правилам КИП. Если атомный номер этих атомов уменьшается по часовой стрелке, энантиомер маркируется как R. Если атомный номер этих атомов уменьшается в направлении против часовой стрелки, энантиомер маркируется как S.For example, in the case of remdesivir or phosphoramidate for the P chiral center, this substituent is N. The P-center is then oriented so that the N-substituent is directed away from the observer. The atoms or the next nearest atoms, if any, to the three O atoms directly bonded to P are then considered according to the rules of the QIA. If the atomic number of these atoms decreases clockwise, the enantiomer is labeled R. If the atomic number of these atoms decreases in a counterclockwise direction, the enantiomer is labeled S.
Термин «по существу чистого от R-диастереомера ремдесивира» обозначает, что ремдесивир, имеющий формулуThe term "substantially pure from the R-diastereomer of remdesivir" means that remdesivir having the formula
не содержит R-диастереоизомер по атому фосфора (Р), либо его содержание не превышает 0,5% по данным ВЭЖХ. Столь низкий процент содержания R-диастереоизомера связан с тем, что в реакцию с нуклеозидом формулы (II) вводят полностью чистый S-изомер фосфорамидата формулы (III).does not contain the R-diastereoisomer at the phosphorus (P) atom, or its content does not exceed 0.5% according to HPLC data. Such a low percentage of the R-diastereoisomer content is due to the fact that the completely pure S-isomer of the phosphoramidate of the formula (III) is introduced into the reaction with the nucleoside of the formula (II).
В рамках настоящего изобретения авторами было неожиданно установлено, что фосфорамидаты формулы (III) в виде S-изомераWithin the framework of the present invention, the inventors have surprisingly found that the phosphoramidates of the formula (III) in the form of the S-isomer
где X представляет собойwhere X represents
могут быть легко получены посредством перекристаллизации из смеси диастереоизомеров фосфорамидатов формулы (IV):can be easily obtained by recrystallization from a mixture of diastereoisomers of phosphoramidates of the formula (IV):
где X такое, как определено выше.where X is as defined above.
Перекристаллизацию смеси диастереоизомеров фосфорамидатов формулы (IV) можно проводить в любых подходящих растворителях. Предпочтительно использовать в качестве растворителя для перекристаллизации углеводороды и эфиры (простые эфиры или сложные эфиры), в которых исходное соединение (IV) растворимо или умеренно растворимо. В качестве углеводородов могут использоваться любые жидкие алифатические и ароматические углеводороды, предпочтительно выбранные из пентана, гексана, гептана, октана, петролейного эфира, бензола, толуола, этилбензола, кумола, ксилолов (о-, м-, п-) или их изомеров (например, 2-метилпентан, 2,2-диметилгексан и другие) и смесей. Наиболее предпочтительно использовать алифатические углеводороды, выбранные из пентана, гексана, гептана, октана, петролейного эфира или их изомеров (например, 2-метилпентан, 2,2-диметилгексан и другие) и смесей. В качестве эфиров могут использоваться любые жидкие эфиры, предпочтительно, выбранные из диэтилового эфира, диизопропилового эфира, метилтретбутилового эфира, этилацетата.The recrystallization of a mixture of diastereoisomers of the phosphoramidates of formula (IV) can be carried out in any suitable solvent. It is preferable to use as a solvent for recrystallization hydrocarbons and ethers (ethers or esters), in which the starting compound (IV) is soluble or moderately soluble. As hydrocarbons can be used any liquid aliphatic and aromatic hydrocarbons, preferably selected from pentane, hexane, heptane, octane, petroleum ether, benzene, toluene, ethylbenzene, cumene, xylenes (o-, m-, p-) or their isomers (for example , 2-methylpentane, 2,2-dimethylhexane and others) and mixtures. It is most preferable to use aliphatic hydrocarbons selected from pentane, hexane, heptane, octane, petroleum ether or their isomers (for example, 2-methylpentane, 2,2-dimethylhexane and others) and mixtures. As ethers, any liquid ethers can be used, preferably selected from diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tertiary butyl ether, ethyl acetate.
При этом смесь диастереоизомеров фосфорамидатов формулы (IV) по изобретению можно получить взаимодействием (S)-2-этилбутил-2-аминопропаноата или его фармацевтически приемлемой соли с дихлорфенилфосфатом и фенолом формулы Х-ОН, где X представляет собойIn this case, a mixture of diastereoisomers of phosphoramidates of the formula (IV) according to the invention can be obtained by reacting (S) -2-ethylbutyl-2-aminopropanoate or a pharmaceutically acceptable salt thereof with dichlorophenyl phosphate and phenol of the formula X-OH, where X is
Помимо используемых в настоящем изобретении фосфорамидатов формулы (IV), в которых X представляет собойIn addition to the phosphoramidates of formula (IV) used in the present invention, in which X is
авторами настоящего изобретения были предприняты попытки получить дополнительно более 30 фосфорамидатов формулы (IV), где X представляет собой различные фенилы и дифенилы с акцепторными заместителями, отличными от вышеупомянутых значений X, однако они либо не образуют фосфорамидаты формулы (IV) (например, если X представляет собой 2,6-динитро-4-трифторметилфенил или 2,3,5,6-тетрафтор-2',3',4',5',6'-пентафтордифенил), либо не позволяют выкристаллизовать фосфорамидат формулы (III) в виде S-изомера (например, если X представляет собой 2,4,6-трибромфенил, 2,4-дибромфенил или 4-цианофенил), либо выкристаллизовывался R-изомер фосфорамидата (например, если X представляет собой 2,4,6-трихлорфенил или 3,5-дифтор-2,6-дихлорфенил).The authors of the present invention have attempted to prepare more than 30 additional phosphoramidates of formula (IV), where X is various phenyls and biphenyls with acceptor substituents other than the above X values, but they either do not form phosphoramidates of formula (IV) (for example, if X is 2,6-dinitro-4-trifluoromethylphenyl or 2,3,5,6-tetrafluoro-2 ', 3', 4 ', 5', 6'-pentafluorodiphenyl), or do not allow crystallization of the phosphoramidate of formula (III) in the form The S isomer (for example, if X is 2,4,6-tribromophenyl, 2,4-dibromophenyl or 4-cyanophenyl), or the R isomer of phosphoramidate crystallizes out (for example, if X is 2,4,6-trichlorophenyl or 3,5-difluoro-2,6-dichlorophenyl).
Неожиданный факт того, что авторам удалось получить диастереомерные фосфорамидаты формулы (IV) и из них при помощи простой перекристаллизации S-изомеры фосфорамидатов формулы (III) только когда X представляет собойThe unexpected fact that the authors managed to obtain diastereomeric phosphoramidates of the formula (IV) and from them by simple recrystallization of the S-isomers of the phosphoramidates of the formula (III) only when X is
определяет новизну и изобретательский уровень настоящего изобретения. Более того, использование фосфорамидатов формулы (III), в которых X представляет собойdefines the novelty and inventive step of the present invention. Moreover, the use of phosphoramidates of formula (III) in which X is
позволило реализовать способ получения ремдесивира с выходами и оптической чистотой не меньшими, чем для известных в уровне техники способов (ЕА 32239).made it possible to implement a method for producing remdesivir with yields and optical purity no less than those for methods known in the prior art (EA 32239).
Полученный согласно заявленному способу ремдесивир выделяют общепринятыми методами, например, отделяют от жидкой фазы при помощи фильтрования, при необходимости, сушат, например, в сушильном или вакуумном шкафу, предпочтительно, под вакуумом. Выделенный ремдесивир при необходимости измельчают и используют для получения готовой лекарственной формы (ГЛФ), например, в виде лиофилизата или концентрата.Remdesivir obtained according to the claimed method is isolated by conventional methods, for example, separated from the liquid phase by filtration, if necessary, dried, for example, in a drying or vacuum oven, preferably under vacuum. The isolated remdesivir, if necessary, is crushed and used to obtain a finished dosage form (FP), for example, in the form of a lyophilisate or a concentrate.
При получении ГЛФ в виде лиофилизата или концентрата готовят раствор ремдесивира, полученного по настоящему изобретению, со вспомогательными веществами, такими как циклодекстрины (предпочтительно с бетадекса сульфобутилатом натрия). Для лиофилизата раствор подвергают лиофильной сушке.When receiving GDF in the form of a lyophilisate or concentrate, a solution of remdesivir obtained according to the present invention is prepared with auxiliary substances such as cyclodextrins (preferably with betadex sodium sulfobutylate). For the lyophilisate, the solution is freeze-dried.
Еще одним вариантом изобретения являются фосфорамидаты формулы (III)Another embodiment of the invention are phosphoramidates of formula (III)
где X представляет собойwhere X represents
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения ремдесивира и фосфорамидатов и достижения для них указанных технических результатов.The examples presented below illustrate (without limiting the scope of claims) the most preferred embodiments of the invention, and also confirm the possibility of obtaining remdesivir and phosphoramidates and achieving the indicated technical results for them.
Пример 1. Получение диастереомерного фосфорамидата формулы (IV), в котором X представляет собой пентахлорфенил.Example 1. Obtaining a diastereomeric phosphoramidate of the formula (IV) in which X is pentachlorophenyl.
К раствору гидрохлорида (S)-2-этилбутил-2-аминопропаноата (9,74 г) в хлористом метилене (90.0 мл) При охлаждении (от -15 до -10°С) добавляли фенилдихлорфосфат (6,6 мл) и медленно прикапывали раствор N-метилимидазола (27,1 мл) в хлористом метилене (90,0 мл). Реакционную массу перемешивали (на магнитной мешалке, скорость 300 об/мин) при -15°С в течение 1,0 часа и прибавляли пентахлорфенол (9,02 г). Перемешивали 3 часа при охлаждении (от -15 до -10°С) и 16 часов при 23-25°С. Контролировали по ТСХ. Элюент CHCl3/СН3ОН=10/1.To a solution of (S) -2-ethylbutyl-2-aminopropanoate hydrochloride (9.74 g) in methylene chloride (90.0 ml). a solution of N-methylimidazole (27.1 ml) in methylene chloride (90.0 ml). The reaction mass was stirred (on a magnetic stirrer, speed 300 rpm) at -15 ° C for 1.0 hour and pentachlorophenol (9.02 g) was added. Stirred for 3 hours with cooling (from -15 to -10 ° C) and 16 hours at 23-25 ° C. Controlled by TLC. Eluent CHCl 3 / CH 3 OH = 10/1.
После завершения реакции реакционную массу фильтровали на воронке Шотта, промывали водой (2×50 мл), 1N HCl (50 мл), раствором NaHCO3 (2×50 мл) и рассолом (50 мл) и сушили над Na2SO4.After completion of the reaction, the reaction mass was filtered on a Schott funnel, washed with water (2 × 50 ml), 1N HCl (50 ml), NaHCO 3 solution (2 × 50 ml) and brine (50 ml) and dried over Na 2 SO 4 .
Получили 22,1 г (89,0%) белой кристаллической массы. Received 22.1 g (89.0%) of a white crystalline mass.
MS: 579 (М+1).MS: 579 (M + 1).
Пример 2. Получение диастереомерного фосфорамидата формулы (IV), в котором X представляет собой 2,3,5,6-тетрафторфенил.Example 2. Obtaining a diastereomeric phosphoramidate of formula (IV) in which X is 2,3,5,6-tetrafluorophenyl.
К раствору гидрохлорида (S)-2-этилбутил-2-аминопропаноата (9,74 г) в хлористом метилене (90,0 мл) при охлаждении (от -15 до -10°С) добавляли фенилдихлорфосфат (6,6 мл) и медленно прикапывали раствор N-метилимидазола (27,1 мл) в хлористом метилене (90,0 мл). Реакционную массу перемешивали (на магнитной мешалке, скорость 300 об/мин) при -15°С в течение 1,0 часа и прибавляли 2,3,5,6-тетрафторфенол (8,7 г). Перемешивали 3 часа при охлаждении (от -15 до -10°С) и 16,0 часов при 23-25°С.Контролировали по ТСХ. Элюент CHCl3/СН3ОН=10/1.To a solution of (S) -2-ethylbutyl-2-aminopropanoate hydrochloride (9.74 g) in methylene chloride (90.0 ml) with cooling (-15 to -10 ° C) was added phenyldichlorophosphate (6.6 ml) and a solution of N-methylimidazole (27.1 ml) in methylene chloride (90.0 ml) was added dropwise slowly. The reaction mass was stirred (on a magnetic stirrer, speed 300 rpm) at -15 ° C for 1.0 hour and 2,3,5,6-tetrafluorophenol (8.7 g) was added. Stirred for 3 hours with cooling (from -15 to -10 ° C) and 16.0 hours at 23-25 ° C. Controlled by TLC. Eluent CHCl 3 / CH 3 OH = 10/1.
После завершения реакции реакционную массу упаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой (2×50 мл), 1N HCl (50 мл), раствором NaHCO3 (2×50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Упаривали на ротационном испарителе.After the completion of the reaction, the reaction mixture was evaporated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml), washed with water (2 × 50 ml), 1N HCl (50 ml), NaHCO 3 solution (2 × 50 ml) and brine (50 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 . Was evaporated on a rotary evaporator.
Получили 16,15 г (88,0%) светлого масла.16.15 g (88.0%) of a light oil were obtained.
MS: 478 (М+1).MS: 478 (M + 1).
Пример 3. Получение диастереомерного фосфорамидата формулы (IV), в котором X представляет собой 4-бром-2,3,5,6-тетрафторфенил.Example 3. Obtaining a diastereomeric phosphoramidate of formula (IV) in which X is 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorophenyl.
К раствору гидрохлорида (S)-2-этилбутил-2-аминопропаноата (9,74 г) в хлористом метилене (90,0 мл) при охлаждении (от -15 до -10°С) добавляли фенилдихлорфосфат (6,6 мл) и медленно прикапывали раствор N-метилимидазола (27,1 мл) в хлористом метилене (90,0 мл). Реакционную массу перемешивали (на магнитной мешалке, скорость 300 об/мин) при -15°С в течение 1,0 часа и прибавляли 2,3,5,6-тетрафтор-4-бромфенол (9,5 г). Перемешивали 3 часа при охлаждении (от -15 до -10°С) и 16,0 часов при 23-25°С. Контролировали по ТСХ. Элюент CHCl3/СН3ОН=10/1.To a solution of (S) -2-ethylbutyl-2-aminopropanoate hydrochloride (9.74 g) in methylene chloride (90.0 ml) with cooling (-15 to -10 ° C) was added phenyldichlorophosphate (6.6 ml) and a solution of N-methylimidazole (27.1 ml) in methylene chloride (90.0 ml) was added dropwise slowly. The reaction mixture was stirred (on a magnetic stirrer, speed 300 rpm) at -15 ° C for 1.0 hour and 2,3,5,6-tetrafluoro-4-bromophenol (9.5 g) was added. Stirred for 3 hours with cooling (from -15 to -10 ° C) and 16.0 hours at 23-25 ° C. Controlled by TLC. Eluent CHCl 3 / CH 3 OH = 10/1.
После завершения реакции реакционную массу упаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой (2×50 мл), 1N HCl (50 мл), раствором NaHCO3 (2×50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Упаривали на ротационном испарителе.After the completion of the reaction, the reaction mixture was evaporated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml), washed with water (2 × 50 ml), 1N HCl (50 ml), NaHCO 3 solution (2 × 50 ml) and brine (50 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 . Was evaporated on a rotary evaporator.
Получили 15,77 г (85,5%) светлого масла.15.77 g (85.5%) of a light oil were obtained.
MS: 557 (М+1).MS: 557 (M + 1).
Пример 4. Кристаллизация S-изомера фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой пентахлорфенил.Example 4. Crystallization of the S-isomer of phosphoramidate of formula (III) in which X is pentachlorophenyl.
1,0 г диастереомерной смеси пентахлорфенилзамещенного фосфорамидата формулы (IV), полученной в примере 1, растворяли при постоянном перемешивании в 12 мл смеси этилацетата и гексана в соотношении 2:10 в течение 12 часов. В результате выпало 0,45 г бежевых кристаллов S-изомера фосфорамидата формулы (III) (выход 45%).1.0 g of a diastereomeric mixture of pentachlorophenyl-substituted phosphoramidate of the formula (IV) obtained in example 1 was dissolved with constant stirring in 12 ml of a mixture of ethyl acetate and hexane in a ratio of 2:10 for 12 hours. As a result, 0.45 g of beige crystals of the S-isomer of the phosphoramidate of the formula (III) precipitated (45% yield).
Соотношение S/R=99,9/0,l (ВЭЖХ).S / R ratio = 99.9 / 0, l (HPLC).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3, 323К) δ 7,41-7,32 (m, 2Н), 7,30-7,17 (m, 3Н), 5.01 (hept, J=6.2 Hz, 1H), 4,24-3,89 (m, 3H), 1,59-1,42 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 6H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , 323K) δ 7.41-7.32 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 3H), 5.01 (hept, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.24-3.89 (m, 3H), 1.59-1.42 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 4H), 0.88 (t, 6H).
LCMS (m/z) вычислено для C21H23Cl5NO5P 576.98, 578.98; найдено 576.71, 578.78.LCMS (m / z) calculated for C 21 H 23 Cl 5 NO 5 P 576.98, 578.98; found 576.71, 578.78.
Пример 5. Кристаллизация S-изомера фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой 2,3,5,6-тетрафторфенил.Example 5. Crystallization of the S-isomer of phosphoramidate of formula (III) in which X is 2,3,5,6-tetrafluorophenyl.
800 мг диастереомерной смеси 2,3,5,6-тетрафторфенилзамещенного фосфорамидата формулы (IV), полученной в примере 2, поместили в 8,8 мл смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:10 и перемешивали в течение 12 часов. В результате выпало 409 мг бесцветных игольчатых кристаллов S-изомера фосфорамидата формулы (III) (выход 51%).800 mg of a diastereomeric mixture of 2,3,5,6-tetrafluorophenyl-substituted phosphoramidate of the formula (IV) obtained in example 2 was placed in 8.8 ml of a mixture of ethyl acetate and petroleum ether in a ratio of 1:10 and stirred for 12 hours. As a result, 409 mg of colorless needles of the S-isomer of phosphoramidate of formula (III) precipitated (yield 51%).
Соотношение S/R=99,8/0,2 (ВЭЖХ).S / R ratio = 99.8 / 0.2 (HPLC).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3, 323К) δ 7.34-7.25 (m, 4Н), 7.23-7.16 (m, 1Н), 6.96-6.83 (m, 1H), 5.04 (hept, J=6.3 Hz, 1H), 4,22-3,89 (m, 3H), 1,58-1,42 (m, 4H), 1,41-1,30 (m, 4H), 0,86 (t, 6H). LCMS (m/z) вычислено для C21H24F4NO5P 476.14, 478.13; найдено 476.59, 478.51. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , 323K) δ 7.34-7.25 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 1H), 5.04 (hept, J = 6.3 Hz, 1H ), 4.22-3.89 (m, 3H), 1.58-1.42 (m, 4H), 1.41-1.30 (m, 4H), 0.86 (t, 6H). LCMS (m / z) calculated for C 21 H 24 F 4 NO 5 P 476.14, 478.13; found 476.59, 478.51.
Пример 6. Кристаллизация S-изомера фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой 4-бром-2,3,5,6-тетрафторфенил.Example 6. Crystallization of the S-isomer of phosphoramidate of formula (III) in which X is 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorophenyl.
5,0 г диастереомерной смеси 4-бром-2,3,5,6-тетрафторфенилзамещенного фосфорамидата формулы (IV), полученной в примере 3, растворяли в 33 мл смеси этилацетата и гексана в соотношении 1:10 при перемешивании в течение 4 часов. В результате выпало 2,3 г бесцветных игольчатых кристаллов S-изомера фосфорамидата формулы (III) (выход 46%).5.0 g of a diastereomeric mixture of 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorophenyl-substituted phosphoramidate of the formula (IV) obtained in example 3 was dissolved in 33 ml of a mixture of ethyl acetate and hexane in a ratio of 1:10 with stirring for 4 hours. As a result, 2.3 g of colorless needles of the S-isomer of phosphoramidate of formula (III) precipitated (yield 46%).
Соотношение S/R=99,8/0,2 (ВЭЖХ).S / R ratio = 99.8 / 0.2 (HPLC).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3, 50°С) δ 7.40-7.32 (m, 2Н), 7.33-7.17 (m, 3Н), 5.06 (hept, J=6.3 Hz, 1Н), 4,22-3,89 (m, 3Н), 1,57-1,43 (m, 4H), 1,41-1,32 (m, 4H), 0,87 (t, 6H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , 50 ° C) δ 7.40-7.32 (m, 2H), 7.33-7.17 (m, 3H), 5.06 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.22-3 , 89 (m, 3H), 1.57-1.43 (m, 4H), 1.41-1.32 (m, 4H), 0.87 (t, 6H).
LCMS (m/z) вычислено для C21H23BrF4NO5P 555.03, 557.00; найдено 554.86, 556.96.LCMS (m / z) calculated for C 21 H 23 BrF 4 NO 5 P 555.03, 557.00; found 554.86, 556.96.
Пример 7. Получение ремдесивира из защищенного нуклеозида формулы (II) и фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой пентахлорфенил.Example 7. Preparation of remdesivir from a protected nucleoside of the formula (II) and a phosphoramidate of the formula (III), in which X is pentachlorophenyl.
К раствору исходного нуклеозида II (9.24 г, 0.028 моль), в котором гидроксогруппы в положениях 3 и 4 защищены ацетонидной группой, в сухом тетра гидрофура не (123.0 мл) добавляли трет-бутилмагния хлорид (20 масс % раствор в ТГФ (35.1 мл, 0.060 моль, 2.12 экв.)). Перемешивали (на магнитной мешалке 300 об/мин) 30 минут при температуре 23-25°С и прикапывали раствор S-изомера пентахлорзамещенного фосфорамидата формулы (III), полученного в примере 4 (18.155 г, 0.034 моль, 1.205 экв.) в ТГФ (308 мл). Перемешивали 96 часов.To a solution of the starting nucleoside II (9.24 g, 0.028 mol), in which the hydroxo groups in positions 3 and 4 are protected by an acetonide group, tert-butyl magnesium chloride (20 wt% solution in THF (35.1 ml, 0.060 mol, 2.12 eq.)). Stirred (on a magnetic stirrer 300 rpm) for 30 minutes at a temperature of 23-25 ° C and added dropwise a solution of the S-isomer of pentachloro-substituted phosphoramidate of the formula (III) obtained in example 4 (18.155 g, 0.034 mol, 1.205 eq.) In THF ( 308 ml). Stirred for 96 hours.
Контроль протекания реакции осуществляли при помощи ТСХ. Элюент CHCl3/СН3ОН=5/1.The reaction progress was monitored by TLC. Eluent CHCl 3 / CH 3 OH = 5/1.
По окончании реакции добавили насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл), удалили растворитель на роторном испарителе. Добавили этилацетат (700 мл). Промывали органический слой водой (2×150 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (5×150 мл) и рассолом (2×75 мл). Сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровали, промыли этилацетатом (30 мл). Органический растворитель из фильтрата удалили на роторном испарителе. Полученный остаток представляет собой затвердевшее буроватое масло. Прибавили к нему тетрагидрофуран (100 мл), смесь охладили до примерно 0°С, прибавили 28 мл концентрированной соляной кислоты.At the end of the reaction, a saturated solution of ammonium chloride (100 ml) was added, the solvent was removed on a rotary evaporator. Ethyl acetate (700 ml) was added. The organic layer was washed with water (2 × 150 ml), saturated NaHCO 3 solution (5 × 150 ml) and brine (2 × 75 ml). Dried over anhydrous sodium sulfate. Then the desiccant was filtered off, washed with ethyl acetate (30 ml). The organic solvent from the filtrate was removed on a rotary evaporator. The resulting residue is a hardened brownish oil. Tetrahydrofuran (100 ml) was added thereto, the mixture was cooled to about 0 ° C, 28 ml of concentrated hydrochloric acid was added.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения реакции (контроль ТСХ, элюент CHCl3/CH3OH=5/1).The reaction mixture was stirred at room temperature until the reaction was terminated (control by TLC, eluent CHCl 3 / CH 3 OH = 5/1).
После окончания реакции к реакционной смеси добавили насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (300 мл) и этилацетат (100 мл). Органическую фазу промывали водой (2×150 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (5×150 мл) и рассолом (2×75 мл). Сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровали, промыли этилацетатом (20 мл). Органический растворитель из фильтрата удалили на роторном испарителе. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (этилацетат с градиентом метанола от 0% до 25%). После удаления на роторном испарителе элюента, получили 11,99 г ремдесивира (выход 71%), содержание S-диастереомера составило 99,7% (ВЭЖХ).After completion of the reaction, a saturated sodium hydrogen carbonate solution (300 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added to the reaction mixture. The organic phase was washed with water (2 x 150 ml), saturated NaHCO 3 solution (5 x 150 ml) and brine (2 x 75 ml). Dried over anhydrous sodium sulfate. Then the desiccant was filtered off, washed with ethyl acetate (20 ml). The organic solvent from the filtrate was removed on a rotary evaporator. The resulting residue was chromatographed on silica gel (ethyl acetate with a methanol gradient from 0% to 25%). After removing the eluent on a rotary evaporator, 11.99 g of remdesivir was obtained (yield 71%), the S-diastereomer content was 99.7% (HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 323K) δ 8,08 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 3H), 7,08 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,71 (d, J=5,3 Гц, 1H), 4,45-4,34 (m, 2H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,14 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,08-3,94 (m, 2H), 3,91- 3,83 (m, 1H), 1,50-1,41 (m, 1H), 1,38-1,26 (m, 7H), 0,87 (t, J=7,5 Гц, 6H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 323K) δ 8.08 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 4.32-4 , 24 (m, 1H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 7H), 0.87 (t, J = 7.5Hz, 6H)
MS: 603 (M+l).MS: 603 (M + l).
Пример 8. Получение ремдесивира из нуклеозида формулы (II) и фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой 2,3,5,6-тетрафторфенил.Example 8. Preparation of remdesivir from a nucleoside of formula (II) and a phosphoramidate of formula (III), in which X is 2,3,5,6-tetrafluorophenyl.
К раствору исходного нуклеозида (8,14 г, 0.028 моль) формулы (II), в котором R1 и R2 представляют Н, в сухом ацетонитриле (110 мл) добавляли раствор S-изомера 2,3,5,6-тетрафторфенилзамещенного фосфорамидата формулы (III), полученного в примере 5 (14.781 г, 0.034 моль, 1.205 экв.) в ацетонитриле (120 мл), добавили хлорид магния (2,66 г, 0.028 моль), смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Добавили диизопропилэтиламин (12,14 мл, 0.07 моль). После прекращения реакции (примерно через 6,5-8 часов) к реакционной смеси добавили этилацетат (200 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл). Органическую фазу отделили, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2 по 150 мл), рассолом и сушили надо сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровали, промыли этилацетатом (20 мл). Органический растворитель из фильтрата удалили на роторном испарителе. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (этилацетат с градиентом метанола от 0% до 25%). После удаления на роторном испарителе элюента, получили 11,82 г ремдесивира. (Выход 70,0%), содержание S-диастереомера составило 99,5% (ВЭЖХ).A solution of the S-isomer of 2,3,5,6-tetrafluorophenyl-substituted phosphoramidate of the formula ( III) obtained in example 5 (14.781 g, 0.034 mol, 1.205 eq.) In acetonitrile (120 ml), magnesium chloride (2.66 g, 0.028 mol) was added, the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. Diisopropylethylamine (12.14 ml, 0.07 mol) was added. After the reaction was terminated (after about 6.5-8 hours), ethyl acetate (200 ml) and a saturated aqueous solution of ammonium chloride (200 ml) were added to the reaction mixture. The organic phase was separated, washed with saturated aqueous ammonium chloride solution (2 x 150 ml), brine and dried over sodium sulfate. Then the desiccant was filtered off, washed with ethyl acetate (20 ml). The organic solvent from the filtrate was removed on a rotary evaporator. The resulting residue was chromatographed on silica gel (ethyl acetate with a methanol gradient from 0% to 25%). After removing the eluent on a rotary evaporator, 11.82 g of remdesivir were obtained. (Yield 70.0%), S-diastereomer content was 99.5% (HPLC).
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6, 323К) δ 8,08 (s, 1Н), 7,36-7,28 (m, 3Н), 7,23-7,14 (m, 3Н), 7,08 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,71 (d, J=5,3 Гц, 1H), 4,45-4,34 (m, 2H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,14 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,08-3,94 (m, 2H), 3,91- 3,83 (m, 1H), 1,50-1,41 (m, 1H), 1,38-1,26 (m, 7H), 0,87 (t, J=7,5 Гц, 6H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 323K) δ 8.08 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 4.32-4 , 24 (m, 1H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 7H), 0.87 (t, J = 7.5Hz, 6H)
MS: 603 (M+l).MS: 603 (M + l).
Пример 9. Получение ремдесивира из нуклеозида формулы (II) и фосфорамидата формулы (III), в котором X представляет собой 4-бром-2,3,5,6-тетрафторфенил.Example 9. Preparation of remdesivir from a nucleoside of formula (II) and a phosphoramidate of formula (III), in which X is 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorophenyl.
Реакцию получения осуществляли по аналогии с примером 8, выход составил 67%, содержание S-диастереомера составило 99,6% (ВЭЖХ).The preparation reaction was carried out by analogy with example 8, the yield was 67%, the S-diastereomer content was 99.6% (HPLC).
Claims (21)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020138037A RU2756921C1 (en) | 2020-11-20 | 2020-11-20 | Method for obtaining remdesivir and phosphoramidates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020138037A RU2756921C1 (en) | 2020-11-20 | 2020-11-20 | Method for obtaining remdesivir and phosphoramidates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2756921C1 true RU2756921C1 (en) | 2021-10-07 |
Family
ID=78000040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020138037A RU2756921C1 (en) | 2020-11-20 | 2020-11-20 | Method for obtaining remdesivir and phosphoramidates |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2756921C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114213455A (en) * | 2021-11-30 | 2022-03-22 | 南通常佑药业科技有限公司 | Chiral purification process of Rudesivir side chain intermediate |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA025252B1 (en) * | 2010-07-22 | 2016-12-30 | Гайлид Сайэнсиз, Инк. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
| EA032239B1 (en) * | 2014-10-29 | 2019-04-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Methods for treating filoviridae virus infections |
| CN111116656A (en) * | 2020-03-04 | 2020-05-08 | 江苏福瑞康泰药业有限公司 | Preparation method of Reidesciclovir |
-
2020
- 2020-11-20 RU RU2020138037A patent/RU2756921C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA025252B1 (en) * | 2010-07-22 | 2016-12-30 | Гайлид Сайэнсиз, Инк. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
| EA032239B1 (en) * | 2014-10-29 | 2019-04-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Methods for treating filoviridae virus infections |
| CN111116656A (en) * | 2020-03-04 | 2020-05-08 | 江苏福瑞康泰药业有限公司 | Preparation method of Reidesciclovir |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Dustin Siegel et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(5), 1648-1661. * |
| Mo Wang et al. Catalytic Asymmetric Synthesis of the anti-COVID-19 Drug Remdesivir. Angewandte Chemie International Edition, 2020, 59(47), 20814-20819. * |
| Mo Wang et al. Catalytic Asymmetric Synthesis of the anti-COVID-19 Drug Remdesivir. Angewandte Chemie International Edition, 2020, 59(47), 20814-20819. Dustin Siegel et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(5), 1648-1661. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114213455A (en) * | 2021-11-30 | 2022-03-22 | 南通常佑药业科技有限公司 | Chiral purification process of Rudesivir side chain intermediate |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2551944T3 (en) | (S) -2 - (((S) - (((2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1- (2H) -yl) -4- Crystalline isopropyl fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl) methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate | |
| CN104151360B (en) | Phosphoric acid/phosphonic acid derivatives and their medicinal uses | |
| KR20220066302A (en) | Antiviral prodrugs and formulations thereof | |
| UA115664C2 (en) | Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses | |
| EA013331B1 (en) | Hcv ns3 protease inhibitors | |
| EP1910387B1 (en) | Compounds for preparing immunological adjuvant | |
| JP2001527058A (en) | Substituted cyclopentanes and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors | |
| RU2756921C1 (en) | Method for obtaining remdesivir and phosphoramidates | |
| KR20080108322A (en) | Method for preparing HIV protease inhibitor | |
| US10995093B2 (en) | Synthesis of 2′-fluoro-6′-methylene-carbocyclic adenosine (FMCA) and 2′-fluoro-6′methylene-carbocyclic guanosine (FMCG) | |
| JPS5988447A (en) | Glycerol derivative, its production and agent containing said derivative | |
| RU2740058C1 (en) | Method of producing sofosbuvir and phosphoramidates | |
| RU2665037C2 (en) | Isopropyl n-[{[(1r)-2-(6-amino-9h-purin-9-il)-1-methyletoxy]methyl} (1,3-benzotiazol-6-il-oxy)phosphoryl]-l-alaninate fumarat as an antiviral drug - prodrug of tenofovir | |
| CN107868105A (en) | A kind of preparation method of Suo Feibuwei key intermediates | |
| CN109384814B (en) | Purification method of novel tenofovir prodrug | |
| CN112194680A (en) | Nucleotide phosphoramidate compound, pharmaceutical composition thereof, and preparation method and application thereof | |
| Matysiak et al. | Nucleotides, Part LXVIII, Acetals as New 2′‐O‐Protecting Functions for the Synthesis of Oligoribonucleotides: Synthesis of Monomeric Building Units and Oligoribonucleotides | |
| TWI830071B (en) | Catalysts and their uses in one-pot diastereoselective synthesis of remdesivir | |
| CN114057814B (en) | Nucleoside analogs and their applications | |
| Yosef et al. | Preparation and reactions of optically active cyanohydrins using the (R)-hydroxynitrile lyase from Prunus amygdalus | |
| WO2023061873A1 (en) | Tri-substituted tetrahydrofurans and use thereof | |
| CN112194681A (en) | Nucleotide long-chain phosphoramidate compound, its pharmaceutical composition and its preparation method and application | |
| CN102408405A (en) | Preparation method of medicament intermediates capable of resisting hepatitis C virus | |
| CN112300236A (en) | Nucleotide mixed phosphoramidate compound, its pharmaceutical composition and its application | |
| HK40075688B (en) | Antiviral prodrugs and formulations thereof |