CN109535200A - 一种核苷类似物的磷酰胺酯前药、药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种核苷类似物的磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，在制备单独或和其他药物联合使用预防或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。本发明所述的化合物抗HBV活性与富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)相当，还兼具抗肝纤维化作用，可辅助提高病患的治疗效果，安全性好，具有重要的临床意义。
Description
技术领域
本发明属于医药化学抗病毒领域，涉及一种核苷类似物磷酰胺酯前药、药物组合物及其在预防或治疗乙型肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染的药物中的应用。
背景技术
乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，以下简称HBV)引起的、以肝脏为靶器官并可引起多种器官损害的、主要经血传播的传染病。乙型肝炎病毒感染是世界上威胁最大的感染性疾病之一，全球20亿人感染过HBV，约有4亿慢性HBV感染者。中国属HBV感染高流行区，据统计，我国约有12亿乙肝病毒表面抗原(HBsAg)携带者，乙肝病毒总感染率高达60％，HBV感染引起的肝病和并发症不仅对患者健康造成严重影响，还给个人和国家带来了沉重的经济负担。目前，临床上用于乙型肝炎的治疗药物以核苷类化合物为主，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯等，可以通过影响病毒的核酸链、影响乙肝病毒的合成来压制病毒的复制，但却不能有效使HBV的表面抗原转阴，所以核苷类药物的需长期服用，易造成肾脏损伤和骨质流失，而影响病患的生活质量甚至生命安全。
替诺福韦(Tenofovir，PMPA，TFV)是一类新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病，特别是HBV和HIV，但是TFV的强酸性和强极性导致其难以透过细胞膜，所以生物利用度较差，且对骨质也有一定的毒性。
通常利用前药原理对TFV的磷酸部分进行结构改造，以改善其理化性质或体内药代动力学性质，提高口服生物利用度。其中替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxilfumarate，TDF)是美国吉利德公司开发的TFV双酯前药的富马酸盐，于2001年和2008年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于HIV和HBV感染的一线治疗。TDF的细胞穿透性和口服生物利用度较TFV均有所提高，但是在血浆中容易水解为TFV，且对肾功能缺陷的病人可能引起肾毒性。因此，该公司又开发了替诺福韦艾拉酚胺半富马酸(Tenofovir alafenamidefumarate，TAF)，TAF的两个复方Genvoya和Odefsey分别于2015年和2016被FDA批准用于HIV感染的一线治疗，而TAF则于2016年批准用于HBV的治疗。TAF的血浆稳定性强于TDF，其血浆中代谢的TFV浓度比TDF低90％。另外，TAF采取的前药策略使其肝靶向性显著增加，所以TAF的临床用量较TDF下降了10倍，具有很高的抗HBV和HIV活性的同时提高了安全性，使其肾损伤和骨质流失的副作用显著下降，临床上耐药发生率极低，且可以长期服用。但是TAF在转运过程中在血浆中仍有少量水解，临床上仍需要进一步改善其血浆稳定性，提高药物在组织中的浓度，进而降低药物的临床剂量、肾损伤和骨质流失等副作用，更好地发挥治疗HBV和HIV的临床效果。
倍司福韦(Besifovir)也属于抗病毒的核苷类似物，目前处于临床III期，其抗病毒活性强，效果与恩替卡恩相当也不易耐药，且对拉夫米定耐药的患者有显著效果，同时肾毒性较TDF显著下降，因此Besifovir有望成为新一代的抗病毒(特别是HBV或HIV)药物。但该药物与TDF一样，其磷酸二酯基团代谢较快，肝靶向性较差。除此之外，Besifovir还存在消耗机体左旋肉碱的副作用，因此有必要开发Besifovir的新前药，保持其不耐药等优势的基础上，进一步增强其抗病毒活性，以及肝靶向性，减少其副作用。
另一方面，临床上乙肝病患的肝脏损伤引起的肝纤维化进而导致的肝硬化、肝衰竭和肝癌等问题同样非常迫切，据统计，每年大约3％的慢性HBV患者发展为肝纤维化或肝硬化，每年约有25万人死于与乙肝有关的肝硬化和肝癌。对于这一临床问题，一直以来缺乏有效的手段。因此，具有肝靶向作用的核苷类药物在治疗HBV同时，还兼具抗纤维化作用，进而改善病患的肝纤维化或者延缓肝硬化的进程，具有重要的临床意义。
发明内容
本发明提供了一种核苷类似物的磷酰胺酯前药、药物组合物及其应用。
发明人通过合理药物设计和结构优化，结合实际的临床需求，以替诺福韦或倍司福韦为结构单元进行结构优化，参考富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的肝靶向策略，并结合抗纤维化快速筛选技术，结构优化过程中成功实现了肝靶向和双功能化的研究目标，发现了一系列全新结构的核苷类似物的磷酰胺酯前药。这些化合物与TAF、Besifovir相比，抗HBV活性相当，还兼具抗肝纤维化作用，可辅助提高病患的治疗效果，安全性好，具有重要的临床意义。
本发明涉及一种核苷类似物的磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，具有通式I结构：
其中：
(1)R1、R1’分别独立选自H、NH2或OH，且至少有一个是NH2；
(2)R2、R3独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH(CH3)2，或R2、R3与所连碳原子形成C3-7环烷基；
(3)R4选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6氧杂环烷基、C3-6烷氧基烷基，或取代或非取代的C6-10芳基、6至10元杂芳基，或苄基；
(4)X选自O、NH或S；
(5)Y1、Y2、Y3、Y4独立选自CR5或N；
(6)R5独立选自氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6烷氧基烷基、卤素、-CF3、-CF2H、氰基、硝基、羟基、氨基、甲磺酰胺、磺酰胺，或取代或非取代的脲，或取代或非取代的C6-10芳基、6至10元杂芳基；
(7)Z1、Z2、Z3、Z4独立选自CR6或N，其中，Z1、Z2、Z3、Z4至多有一个为N；Z1和Z2可单独成环A，环A为取代或非取代的5至7元环；
(8)R6独立选自氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6烷氧基烷基、卤素、-CF3、-CF2H、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或非取代的的C6-10芳基、6至10元杂芳基；
(9)Q选自O或S。
更进一步地，本发明涉及一种磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，具有通式II和II’的结构：
其中，R2、R3、R4、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4、Q的取代基定义与通式I中的取代基定义相同。
更进一步地，本发明涉及一种磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，具有通式III和III’的结构：
其中：
(1)R2、R3、R4、X的取代基定义与通式I中的取代基定义相同；
(2)Y1、Y3、Y4独立选自C、CH或N；
(3)R5独立选自氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6烷氧基烷基、卤素、-CF3、-CF2H、氰基、硝基、羟基、氨基、甲磺酰胺、磺酰胺，或取代或非取代的脲，或取代或非取代的C6-10芳基、6至10元杂芳基，其中n为取代基个数，n为1,2,3或4；当Y1、Y3、Y4中一个或者多个为C时，至少有一个R5在该C处取代；
(4)Z1、Z2、Z3、Z4及Q的取代基定义与通式I中的取代基定义相同。
更进一步地，本发明涉及一种磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，具有通式IV和IV’的结构：
其中：
(1)R2、R3、R4、X的取代基定义与通式I中的取代基定义相同；
(2)Y1、Y3、Y4、R5、n的取代基定义与通式III和III’中的取代基定义相同；
(3)Z1独立选自C、CH或N；
(4)R6独立选自氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6烷氧基烷基、卤素、-CF3、-CF2H、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或非取代的的C6-10芳基、6至10元杂芳基，其中m为取代基个数，为1,2,3或4；需要说明的时，在本技术方案中，R6也表示可以在Z1上取代。
更进一步地，本发明涉及一种磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，具有通式V和V’的结构：
其中：
(l)R2、R3、R4、X的取代基定义与通式1中的取代基定义相同；
(2)Y1、Y3、Y4、R5、n的取代基定义与通式III和III’中的取代基定义相同；
(3)Z1、R6、m的取代基定义与通式IV和IV’中的取代基定义相同。
本发明涉及一种磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述药学上可接受的盐具有通式V和V’的结构：
其中：
(l)R2、R3、R4、X的取代基定义与通式1中的取代基定义相同；
(2)Y1、Y3、Y4、R5、n的取代基定义与通式III和III’中的取代基定义相同；
(3)Z1、R6、m的取代基定义与通式IV和IV’中的取代基定义相同
(4)acid独立选自磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸；酸和核苷磷酰胺酯摩尔比的范围为0.5至2；这里的核苷磷酰胺酯是指通式V和V’中除acid以外的主体部分。
本发明涉及的一种磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，磷原子具有手性，其构型是S-构型或R-构型，或者S-构型和R-构型的混合物；当R2、R3不同时，与其所连碳原子也具有手性，其构型是S-构型或R-构型，或者S-构型和R-构型的混合物。
根据通式I、II和II'、III和III’、VI和VI’、V和V’、IV和IV’的结构，更进一步地，优选为以下具体化合物：
及上述化合物的立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。作为优选，所述化合物为：
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯20a-1
异丙基((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯20a-2
丁基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯20b
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(2-氟-4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯21a-1
异丙基((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(2-氟-4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯21a-2
丁基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(2-氟-4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯21b
环己基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(2-氟-4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯21c
苄基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(2-氟-4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯21d
四氢呋喃-3-基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(2-氟-4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯21e
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(3-氟-4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯22a
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(2-甲基-4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯22b
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-yl)-2-(三氟甲基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯22c
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(2-氯-4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯22d
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯23a
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(4,6-二甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯23b
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(4,5-二甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯23c
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(2-氧-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯23d
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯24a
丁基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯24b
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-2-氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯25a
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-2-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯25b
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)((5-甲基-2-氧-2H-[1,3'-联吡啶]-6'-基)氧)磷酰基)-L-丙氨酸酯26a
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)((5-甲基-2-氧-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-基)氧)磷酰基)-L-丙氨酸酯26b
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)((5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)氧)磷酰基)-L-丙氨酸酯26c
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(2-氧-2,5,6,7-四氢呋喃-1H-环戊烯并[b]吡啶-1-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯27a
异丙基((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(4-(2-氧喹啉-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯27b
异丙基((S)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯28a
异丙基((S)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(2-氟-4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯28b
异丙基((S)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2-氧-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯29a
异丙基((S)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(2-氟-4-(2-氧-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯29b
异丙基((S)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(2-甲基-4-(2-氧-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯29c
异丙基((S)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)((5-甲基-2-氧-2H-[1,3'-联吡啶]-6'-基)氧)磷酰基)-L-丙氨酸酯30a
异丙基((S)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)((5-甲基-2-氧-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-基)氧)磷酰基)-L-丙氨酸酯30b
异丙基((S)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯31a-1
异丙基((R)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯31a-2
异丙基((S)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-2-氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯32a
环己基((S)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-2-氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯32b
四氢呋喃-3-基((S)-((1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-2-氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯32c
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯33a
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(2-氟-4-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯33b
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2-氧-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯34a
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(2-氟-4-(2-氧-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯34b
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(2-甲基-4-(2-氧-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯34c
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)((5-甲基-2-氧-2H-[1,3'-联吡啶]-6'-基)氧)磷酰基)-L-丙氨酸酯35a
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)((5-甲基-2-氧-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-基)氧)磷酰基)-L-丙氨酸酯35b
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)((5-(5-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)氧)磷酰基)-L-丙氨酸酯35c
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯36a-1
异丙基((R)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯36a-2
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯37a-1
异丙基((R)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯37a-2
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-2-氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯37b
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-2-甲基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯37c
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-2-三氟甲基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯37d
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(3-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯37e
丁基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯38a
环己基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯38b
四氢呋喃-3-基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧嘧啶-1(6H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯38c
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2-氧-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[b]吡啶-1-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯39a
异丙基((S)-((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(4-(2-氧喹啉-1(2H)-基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯39b
及上式化合物的立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
术语说明：
所述“C3-7环烷基”指3至7个碳原子的含饱和环状脂肪烃的基团，选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、2-异丙基环丙基、2-丁基环丙基、2-异丁基环丙基、2-叔丁基环丙基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、2-丙基环丁基、2-异丙基环丁基、3-异丙基环丁基、2,3-二甲基环戊基、2,4-二甲基环戊基、2-甲基环己基等，优选环丙基、环丁基、2-甲基-环丙基、2-乙基环丙基；
所述“C1-6烷基”指1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、2-甲基戊基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基等，优选甲基、乙基、异丙基或正丁基；
所述“C3-6环烷基”指3至6个碳原子的含饱和环状脂肪烃的基团，选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、2-异丙基环丙基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、2-乙基环丁基、3-乙基环丁基等，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述“C3-6烷氧基烷基”指含3至6个碳原子的烷氧基与烷基连接的基团，优选等；
所述“C3-6氧杂环烷基”指由4至7个碳原子构成的环烷基中其中一个碳原子被O取代，优选等；
所述“C1-3烷氧基”指含1至3个碳原子饱和脂肪烃与氧原子连接的基团，选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等，优选甲氧基或乙氧基；
所述“取代或非取代的脲”，取代基选自甲基、N,N-二甲基、乙基、N,N-二乙基、异丙基等；
所述“C6-10芳基”指6至10元具有共轭π电子体系的全碳单环或稠合多环基团，选自苯基、1-萘基、2-萘基等；所述“6至10元杂芳基”指6元至10元的环中含有氧、硫或氮杂原子的具有共轭π电子体系的杂单环或杂稠合多环基团，选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、嘌呤基等；取代的芳基和取代的芳杂基上的取代基选自甲基、卤素、-CF3、-CF2H、氰基、硝基、羟基、氨基或C1-3烷氧基；
所述“5至7元环”选自苯基、5-7元杂芳基、C5-7碳环基和5-7元杂环基，所述的化合物，其中由实线和虚线表示的键为双键，优选为 但当环A为等，由实线和虚线表示的键为单键；取代基选自甲基、卤素、-CF3、-CF2H、氰基、硝基、羟基、氨基或C1-3烷氧基；
所述“卤素”指氟、氯、溴或碘；
所述“n”为1,2,3或4，优选1或2或3；
所述“m”为1,2,3或4，优选1或2。
本发明所用术语“溶剂合物”是指由溶质(例如：本发明的通式I～通式IV化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为了本发明的目的，所述溶剂不能干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为药学可接受溶剂。合适的药学可接受溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。更优选地，所用溶剂为水。
本发明还提供一种药物组合物，含有效治疗剂量的本发明所述的磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了本发明所述的磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备单独或和其他药物联合使用预防或治疗病毒感染性疾病的药物中的应用，特别是乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了本发明所述的磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或混合物进一步与其他治疗肝病的药物联用。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物对HepG2.2.15细胞的HBV-DNA复制抑制活性与TAF相当，可应用于治疗乙型肝炎病毒或由乙型肝炎病毒引起的疾病。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物可以抑制TGF-β诱导的人肝星状细胞LX-2细胞的增殖活力，具有抗肝纤维化的作用。本发明提供的化合物同时具备治疗乙肝和改善肝纤维化/延缓肝硬化进程的作用，具备了双功能药物的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1.中间体1a～1e的制备
操作步骤：第一步：对溴苯酚或取代的对溴苯酚(11.56mmol)、对甲苯磺酸(0.116mmol)溶于15mL二氯甲烷溶液，然后滴加3.2mL的2,3-二氢吡喃(34.68mmol)，室温搅拌反应1小时后，分别用5％的氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得白色固体，直接用于下一步反应。
第二步：在DMF中加入上一步的产物(6.87mmol)、5-甲基吡啶酮(4.58mmol)、无水碳酸钾(5.50mmol)和CuI(0.55mmol)，混合物加热到140℃反应5小时，冷却至室温，过滤后收集滤液，减蒸除去DMF，然后乙酸乙酯溶解，分别用水洗、饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体，直接用于下一步反应。
第三步：在10mL乙醇中加入上一步产物(1.75mmol)和对甲苯磺酸(0.03mmol)，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至5mL，然后加入活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却后析出得到白色固体。
中间体1a(R1＝H)：白色固体，收率54％(三步)，1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.37(dd,J＝9Hz,2.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.70–6.65(m,3H),2.13(s,3H).ES-MS m/z:201(M+)。
中间体1b(R1＝2-氟)：白色固体，收率50％(三步)，1H NMR(600MHz,d6-DMSO):δ10.16(s,1H),7.38(s,1H),7.34(dd,J＝9.6Hz,2.4Hz,1H),7.26–7.24(m,1H),7.02–6.99(m,2H),6.38(d,J＝9.6Hz,1H),2.02(s,3H).19F NMR(564.4MHz,d6-DMSO):δ-135.21(dd,J＝11.3Hz,7.3Hz,1F).ES-MS m/z:219(M+)。
中间体1c(R1＝3-氟)：白色固体，收率30％(三步)，1H NMR(600MHz,d6-DMSO):δ10.18(s,1H),7.37–7.33(m,2H),7.19(t,J＝9.0Hz,1H),6.71–6.67(m,2H),6.39(d,J＝10.2Hz,1H),2.01(s,3H).19F NMR(564.4MHz,d6-DMSO):δ-119.88–-119.92(m,1F).ES-MSm/z:219(M+)。
中间体1d(R1＝2-甲基)：白色固体，收率40％(三步)，ES-MS m/z:215(M+)。
中间体1e(R1＝2-三氟甲基)：白色固体，收率45％(三步)，ES-MS m/z:269(M+)。
实施例2.中间体1f的制备
操作步骤：第一步：4-溴-2-氯-苯酚(11.56mmol)、碳酸钾(17.34mmol)、苄氯(13.87mmol)加入到15mL DMF中，室温反应24小时，过滤，滤液加入200mL乙酸乙酯，然后分别用5％的氢氧化钠溶液、水、饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色浓缩液，直接用于下一步反应。
第二步：在DMF中加入上一步的产物(6.87mmol)、5-甲基吡啶酮(4.58mmol)、碳酸铯(5.50mmol)和CuI(0.55mmol)，混合物加热到140℃反应10小时，冷却至室温，过滤后收集滤液，减蒸除去DMF，然后乙酸乙酯溶解，分别用水洗、饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体，直接用于下一步反应。
第三步：在40mL无水DCM中加入上一步的产物(1.52mmol)，冰盐浴冷却至-10℃，缓慢滴加三溴化硼(6.08mmol)，滴加后0℃反应1小时，然后室温再反应1小时，冰浴下缓慢滴加水40mL，分液漏斗分液，水层再用20mL DCM萃取，合并有机层，加入10mL 10％NaHCO3溶液，立刻有白色沉淀产生，过滤，滤饼用20mL DCM洗涤，然后将滤饼减压抽干。滤饼加入5mL甲醇，用10％的盐酸调至pH＝6～7使其溶解，然后加入40mL DCM，分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，有机层浓缩旋干，重结晶后得白色固体中间体1f，收率44％(三步)，1HNMR(600MHz,d6-DMSO):δ10.48(s,1H),7.38(s,2H),7.34(dd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(d,J＝9.0Hz,1H),2.01(s,3H).LC-ESI-MS:236[M+H]。
实施例3.中间体2a～2c的制备
操作步骤：第一步：对溴苯酚(11.56mmol)、对甲苯磺酸(0.116mmol)溶于15mL二氯甲烷溶液，然后滴加3.2mL的2,3-二氢吡喃(34.68mmol)，室温搅拌反应1小时后，分别用5％的氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得白色固体，直接用于下一步反应。
第二步：在DMF中加入上一步的产物(6.87mmol)、吡啶酮或取代的吡啶酮(4.58mmol)、无水碳酸钾(5.50mmol)和CuI(0.55mmol)，混合物加热到140℃反应5小时，冷却至室温，过滤后收集滤液，减蒸除去DMF，然后乙酸乙酯溶解，分别用水洗、饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体，直接用于下一步反应。
第三步：在10mL乙醇中加入上一步产物(1.75mmol)和对甲苯磺酸(0.03mmol)，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至5mL，然后加入活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却后析出得到白色固体。
中间体2a(R2＝H)：白色固体，收率55％(三步)，ES-MS m/z:187(M+)。
中间体2b(R2＝4,6-二甲基)：白色固体，收率50％(三步)，ES-MS m/z:215(M+)。
中间体2c(R2＝4,5-二甲基)：白色固体，收率45％(三步)，ES-MS m/z:215(M+)。
实施例4.中间体2d～2f的制备
操作步骤：第一步：对羟基苯硼酸或取代的对羟基苯硼酸(11.56mmol)、对甲苯磺酸(0.116mmol)溶于15mL二氯甲烷溶液，然后滴加3.2mL的2,3-二氢吡喃(34.68mmol)，室温搅拌反应1小时后，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得白色固体，直接用于下一步反应。
第二步：在甲醇中加入上一步的产物(9.16mmol)、取代的5-三氟甲基吡啶-2(1H)-酮(4.58mmol)、Et3N(18.32mmol)和Cu(OAC)2(0.458mmol)，加热回流反应6小时后，反应液浓缩后加入二氯甲烷溶解，分别用5％氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩旋干后柱纯化得到白色固体，用于下一步反应。
第三步：在乙醇中加入上一步的产物(1.75mmol)和无水AlCl3(0.35mmol)，加热回流反应8小时后，将反应液浓缩旋干后柱纯化得到白色固体。
中间体2d(R1＝H)，收率25％(三步)，1H NMR(600MHz,d6-DMSO):δ9.81(s,1H),8.15(s,1H),7.71(dd,J＝9.6Hz,2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(d,J＝10.2Hz,1H).19F NMR(564.4MHz,d6-DMSO):δ-60.46(s,3F).LC-ESI-MS:256[M+H]。
中间体2e(R1＝2-氟)，收率22％(三步)，LC-ESI-MS:274[M+H]。
中间体2f(R1＝2-甲基)，收率19％(三步)，LC-ESI-MS:270[M+H]。
实施例5.中间体3a～3c的制备
操作步骤：第一步：在甲醇中加入相应的对甲氧基苯硼酸或取代的对甲氧基苯硼酸(9.16mmol)、2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(4.58mmol)、Et3N(18.32mmol)和Cu(OAC)2(0.458mmol)，加热回流反应6小时后，反应液浓缩后加入二氯甲烷溶解，分别用5％氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩旋干后柱纯化得到白色固体，用于下一步反应。
第二步：在40mL无水DCM中加入上一步的产物(1.52mmol)，冰盐浴冷却至-10℃，缓慢滴加三溴化硼(6.08mmol)，滴加后0℃反应2小时，然后室温再反应2小时，冰浴下缓慢滴加水40mL，分液漏斗分液，水层再用20mL DCM萃取，合并有机层，加入10mL 10％NaHCO3溶液，立刻有白色沉淀产生，过滤，滤饼用20mL DCM洗涤，然后将滤饼减压抽干。滤饼加入5mL甲醇，用10％的盐酸调至pH＝6～7使其溶解，然后加入40mL DCM，分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，有机层浓缩旋干，重结晶后得白色固体。
中间体3a(R1＝H)：白色固体，收率21％(三步)，1H NMR(600MHz,d6-DMSO):δ9.78(s,1H),7.07(dd,J＝6.6Hz,2.4Hz,2H),6.85(dd,J＝6.0Hz,1.8Hz,2H),6.19(s,1H),2.18(s,3H),2.04(s,3H).ES-MS m/z:216(M+)。
中间体3b(R1＝2-氟)：白色固体，收率23％(三步)，ES-MS m/z:234(M+)。
中间体3c(R1＝2-氯)：白色固体，收率20％(三步)，ES-MS m/z:250(M+)。
中间体3d(R1＝2-甲基)：白色固体，收率18％(三步)，ES-MS m/z:230(M+)。
中间体3e(R1＝2-三氟甲基)：白色固体，收率22％(三步)，ES-MS m/z:284(M+)。
中间体3f(R1＝3-氯)：白色固体，收率23％(三步)，ES-MS m/z:250(M+)。
实施例6.中间体4a的制备
操作步骤：第一步：5-溴2-羟基苯酚(11.56mmol)、对甲苯磺酸(0.116mmol)溶于15mL二氯甲烷溶液，然后滴加3.2mL的2,3-二氢吡喃(34.68mmol)，室温搅拌反应1小时后，分别用5％的氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得白色固体，直接用于下一步反应。
第二步：在DMF中加入上一步的产物(6.87mmol)、5-甲基吡啶酮(4.58mmol)、无水碳酸钾(5.50mmol)和CuI(0.55mmol)，混合物加热到140℃反应5小时，冷却至室温，过滤后收集滤液，减蒸除去DMF，然后乙酸乙酯溶解，分别用水洗、饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体，直接用于下一步反应。
第三步：在10mL乙醇中加入上一步产物(1.75mmol)和对甲苯磺酸(0.03mmol)，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至5mL，然后加入活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却后析出得到白色固体4a，收率40％(三步)，ES-MS m/z:202(M+)。
实施例7.中间体4b的制备
操作步骤：第一步：6-溴3-羟基苯酚(11.56mmol)、对甲苯磺酸(0.116mmol)溶于15mL二氯甲烷溶液，然后滴加3.2mL的2,3-二氢吡喃(34.68mmol)，室温搅拌反应1小时后，分别用5％的氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得白色固体，直接用于下一步反应。
第二步：在DMF中加入上一步的产物(6.87mmol)、5-甲基吡啶酮(4.58mmol)、无水碳酸钾(5.50mmol)和CuI(0.55mmol)，混合物加热到140℃反应5小时，冷却至室温，过滤后收集滤液，减蒸除去DMF，然后乙酸乙酯溶解，分别用水洗、饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体，直接用于下一步反应。
第三步：在10mL乙醇中加入上一步产物(1.75mmol)和对甲苯磺酸(0.03mmol)，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至5mL，然后加入活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却后析出得到白色固体4b，收率38％(三步)，ES-MS m/z:202(M+)。
实施例8.中间体4c的制备
操作步骤：第一步：5-溴2-羟基嘧啶(11.56mmol)、对甲苯磺酸(0.116mmol)溶于15mL二氯甲烷溶液，然后滴加3.2mL的2,3-二氢吡喃(34.68mmol)，室温搅拌反应1小时后，分别用5％的氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得白色固体，直接用于下一步反应。
第二步：在DMF中加入上一步的产物(6.87mmol)、5-甲基吡啶酮(4.58mmol)、无水碳酸钾(5.50mmol)和CuI(0.55mmol)，混合物加热到140℃反应5小时，冷却至室温，过滤后收集滤液，减蒸除去DMF，然后乙酸乙酯溶解，分别用水洗、饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体，直接用于下一步反应。
第三步：在10mL乙醇中加入上一步产物(1.75mmol)和对甲苯磺酸(0.03mmol)，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至5mL，然后加入活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却后析出得到白色固体4c，收率32％(三步)，ES-MS m/z:203(M+)。
实施例9.中间体5a的制备
操作步骤：第一步：对溴苯酚(11.56mmol)、对甲苯磺酸(0.116mmol)溶于15mL二氯甲烷溶液，然后滴加3.2mL的2,3-二氢吡喃(34.68mmol)，室温搅拌反应1小时后，分别用5％的氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得白色固体，直接用于下一步反应。
第二步：在DMF中加入上一步的产物(6.87mmol)、1,5,6,7-四氢-2H-环戊烯并[b]吡啶-2-酮(4.58mmol)、无水碳酸钾(5.50mmol)和CuI(0.55mmol)，混合物加热到140℃反应5小时，冷却至室温，过滤后收集滤液，减蒸除去DMF，然后乙酸乙酯溶解，分别用水洗、饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体，直接用于下一步反应。
第三步：在10mL乙醇中加入上一步产物(1.75mmol)和对甲苯磺酸(0.03mmol)，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至5mL，然后加入活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却后析出得到白色固体5a，收率35％(三步)，ES-MS m/z:227(M+)。
实施例10.中间体5b的制备
操作步骤：第一步：对溴苯酚(11.56mmol)、对甲苯磺酸(0.116mmol)溶于15mL二氯甲烷溶液，然后滴加3.2mL的2,3-二氢吡喃(34.68mmol)，室温搅拌反应1小时后，分别用5％的氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得白色固体，直接用于下一步反应。
第二步：在DMF中加入上一步的产物(6.87mmol)、喹啉-2(1H)-酮(4.58mmol)、无水碳酸钾(5.50mmol)和CuI(0.55mmol)，混合物加热到140℃反应5小时，冷却至室温，过滤后收集滤液，减蒸除去DMF，然后乙酸乙酯溶解，分别用水洗、饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体，直接用于下一步反应。
第三步：在10mL乙醇中加入上一步产物(1.75mmol)和对甲苯磺酸(0.03mmol)，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至5mL，然后加入活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却后析出得到白色固体5b，收率32％(三步)，ES-MS m/z:237(M+)。
实施例11.中间体6a～6f的制备
操作步骤：将TFV(50.8mmol)和对应的化合物1(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体6a(R1＝H)：白色固体，收率62％，LC-ESI-MS:471[M+H]。
中间体6b(R1＝2-氟)：白色固体，收率60％，LC-ESI-MS:489[M+H]。
中间体6c(R1＝3-氟)：白色固体，收率58％，LC-ESI-MS:489[M+H]。
中间体6d(R1＝2-甲基)：白色固体，收率55％，LC-ESI-MS:485[M+H]。
中间体6e(R1＝2-三氟甲基)：白色固体，收率59％，LC-ESI-MS:539[M+H]。
中间体6f(R1＝2-氯)：白色固体，收率56％，LC-ESI-MS:505[M+H]。
实施例12.中间体7a～7d的制备
操作步骤：将TFV(50.8mmol)和对应的化合物2(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体7a(R2＝H)：白色固体，收率63％，LC-ESI-MS:457[M+H]。
中间体7b(R2＝4,6-二甲基)：白色固体，收率60％，LC-ESI-MS:485[M+H]。
中间体7c(R2＝4,5-二甲基)：白色固体，收率58％，LC-ESI-MS:485[M+H]。
中间体7d(R2＝5-三氟甲基)：白色固体，收率57％，LC-ESI-MS:525[M+H]。
实施例13.中间体8a～8c的制备
操作步骤：将TFV(50.8mmol)和对应的化合物3(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体8a(R1＝H)：白色固体，收率55％，LC-ESI-MS:486[M+H]。
中间体8b(R1＝2-氟)：白色固体，收率52％，LC-ESI-MS:504[M+H]。
中间体8c(R1＝2-氯)：白色固体，收率49％，LC-ESI-MS:520[M+H]。
实施例14.中间体9a～9b的制备
操作步骤：将TFV(50.8mmol)和对应的化合物4(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体9a(Y1＝N，Y2＝H，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率35％，LC-ESI-MS:472[M+H]。
中间体9b(Y1＝H，Y2＝N，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率45％，LC-ESI-MS:472[M+H]。
中间体9c(Y1＝N，Y2＝H，Y3＝N，Y4＝H)：白色固体，收率33％，LC-ESI-MS:473[M+H]。
实施例15.中间体10a的制备
操作步骤：将TFV(50.8mmol)和化合物5a(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体，收率52％，LC-ESI-MS:497[M+H]。
实施例16.中间体10b的制备
操作步骤：将TFV(50.8mmol)和化合物5b(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体，收率54％，LC-ESI-MS:507[M+H]。
实施例17.中间体11a和11b的制备
操作步骤：将1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸(50.8mmol)和对应的化合物1(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体11a(R1＝H)(采用的中间体为中间体1a)：白色固体，收率50％(三步)，LC-ESI-MS:483[M+H]。
中间体11b(R1＝2-氟)(采用的中间体为中间体1b)：白色固体，收率47％(三步)，LC-ESI-MS:501[M+H]。
实施例18.中间体12a～12c的制备
操作步骤：
将1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸(50.8mmol)和对应的化合物2(2d或2e或2f)(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体12a(R1＝H)：白色固体，收率45％(三步)，LC-ESI-MS:537[M+H]。
中间体12b(R1＝2-氟)：白色固体，收率42％(三步)，LC-ESI-MS:555[M+H]。
中间体12c(R1＝2-甲基)：白色固体，收率39％(三步)，LC-ESI-MS:551[M+H]。
实施例19.中间体13a和13b的制备
操作步骤：将1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸(50.8mmol)和对应的化合物4(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体13a(Y1＝N，Y2＝H，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率33％，LC-ESI-MS:484[M+H]。
中间体13b(Y1＝H，Y2＝N，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率42％，LC-ESI-MS:484[M+H]。
实施例20.中间体14a和14b的制备
操作步骤：将1-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸(50.8mmol)和对应的化合物3(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体14a(R1＝H)(采用中间体为中间体3a)：白色固体，收率58％，LC-ESI-MS:498[M+H]。
中间体14b(R1＝2-氟)(采用中间体为中间体3b)：白色固体，收率55％，LC-ESI-MS:516[M+H]。
实施例21.中间体15a和15b的制备
操作步骤：将1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸(50.8mmol)和对应的化合物1(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体15a(R1＝H)：白色固体，收率49％(三步)，LC-ESI-MS:483[M+H]。
中间体15b(R1＝2-氟)：白色固体，收率45％(三步)，LC-ESI-MS:501[M+H]。
实施例22.中间体16a～16c的制备
操作步骤：将1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸(50.8mmol)和对应的化合物2(2d或2e或2f)(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体16a(R1＝H)：白色固体，收率45％(三步)，LC-ESI-MS:537[M+H]。
中间体16b(R1＝2-氟)：白色固体，收率43％(三步)，LC-ESI-MS:555[M+H]。
中间体16c(R1＝2-甲基)：白色固体，收率37％(三步)，LC-ESI-MS:551[M+H]。
实施例23.中间体17a～17c的制备
操作步骤：将1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸(50.8mmol)和对应的化合物4(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体17a(Y1＝N，Y2＝H，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率32％，LC-ESI-MS:484[M+H]。
中间体17b(Y1＝H，Y2＝N，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率40％，LC-ESI-MS:484[M+H]。
中间体17c(Y1＝N，Y2＝H，Y3＝N，Y4＝H)：白色固体，收率30％，LC-ESI-MS:485[M+H]。
实施例24.中间体18a和18b的制备
操作步骤：将1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸(50.8mmol)和对应的化合物3(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体。
中间体18a(R1＝H)：白色固体，收率56％，LC-ESI-MS:498[M+H]。
中间体18b(R1＝2-氟)：白色固体，收率53％，LC-ESI-MS:516[M+H]。
中间体18c(R1＝2-氯)：白色固体，收率50％(三步)，LC-ESI-MS:532[M+H]。
中间体18d(R1＝2-甲基)：白色固体，收率48％(三步)，LC-ESI-MS:512[M+H]。
中间体18e(R1＝2-三氟甲基)：白色固体，收率45％(三步)，LC-ESI-MS:566[M+H]。
中间体18f(R1＝3-氯)：白色固体，收率52％(三步)，LC-ESI-MS:532[M+H]。
实施例25.中间体19a的制备
操作步骤：将1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸(50.8mmol)和化合物5a(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体，收率50％，LC-ESI-MS:509[M+H]。
实施例26.中间体19b的制备
操作步骤：将1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸(50.8mmol)和化合物5b(102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g)，在氮气保护下升温至85℃反应30分钟后，加入三乙胺(62.3mmol)，反应10分钟后，升温至100℃，然后在6小时内缓慢滴加1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，继续加热反应16小时。反应液冷却至45℃，加入水(30mL)，然后冷却反应至室温，过滤除去固体，用水(15mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液减压浓缩后再加入30mL水，用25％氢氧化钠水溶液调节pH至11，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调pH至3，过滤后粗产物用甲醇洗涤、打浆，过滤后分离得到白色固体，收率52％，LC-ESI-MS:519[M+H]。
实施例27.目标化合物20a-1和20a-2的制备
操作步骤：(1)将化合物6a(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，得到化合物20a。
(2)将步骤1所得化合物20a经HPLC制备分离(制备柱：ChiralpakAS-H；流动相：A：正己烷，B：乙醇)，得到手性化合物20a-1和20a-2。
目标化合物20a-1：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:584[M+H]。
目标化合物20a-2：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:584[M+H]。
实施例28.目标化合物20b的制备
操作步骤：将化合物6a(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸丁酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得化合物20b，收率23％，LC-ESI-MS:598[M+H]。
实施例29.目标化合物21a-1和21a-2的制备
操作步骤：将化合物6b(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，得到化合物21a，经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到手性化合物21a-1和21a-2。
目标化合物21a-1：白色固体，收率25％，LC-ESI-MS:602[M+H]。
目标化合物21a-2：白色固体，收率25％，LC-ESI-MS:602[M+H]。
实施例30.目标化合物21b～21e的制备
操作步骤：将化合物6b(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入相应的(L)-丙氨酸酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物21b(R3＝正丁基)：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:616[M+H]。
目标化合物21c(R3＝环己基)：白色固体，收率23％，LC-ESI-MS:642[M+H]。
目标化合物21d(R3＝苄基)：白色固体，总收率22％，LC-ESI-MS:650[M+H]。
目标化合物21e(R3＝四氢呋喃-3-基)：白色固体，总收率21％，LC-ESI-MS:630[M+H]。
实施例31.目标化合物22a～22d的制备
操作步骤：将相应的化合物6(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物22a(R1＝3-氟)，白色固体，收率23％，LC-ESI-MS:602[M+H]。
目标化合物22b(R1＝2-甲基)，白色固体，收率20％，LC-ESI-MS:598[M+H]。
目标化合物22c(R1＝2-三氟甲基)，白色固体，收率22％，LC-ESI-MS:652[M+H]。
目标化合物22d(R1＝2-氯)，白色固体，收率21％，LC-ESI-MS:619[M+H]。
实施例32.目标化合物23a～23d的制备
操作步骤：将相应的化合物7(9.3mmol)和10mL乙脯混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物23a(R2＝H)：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:570[M+H]。
目标化合物23b(R2＝4,6-二甲基)：白色固体，收率20％，LC-ESI-MS:598[M+H]。
目标化合物23c(R2＝4,5-二甲基)：白色固体，收率18％，LC-ESI-MS:598[M+H]。
目标化合物23d(R2＝5-三氟甲基)：白色固体，收率21％，LC-ESI-MS:638[M+H]。
实施例33.目标化合物24a和24b的制备
操作步骤：将化合物8a(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入相应的(L)-丙氨酸酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物24a(R3＝异丙基)：白色固体，收率23％，LC-ESI-MS:599[M+H]。
目标化合物24b(R3＝正丁基)：白色固体，收率22％，LC-ESI-MS:613[M+H]。
实施例34.目标化合物25a和25b的制备
操作步骤：将相应的化合物8(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物25a(R1＝2-氟)，白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:617[M+H]。
目标化合物25b(R1＝2-氯)，白色固体，收率21％，LC-ESI-MS:634[M+H]。
实施例35.目标化合物26a～26c的制备
操作步骤：将相应的化合物9(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物26a(Y1＝N，Y2＝H，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率17％，LC-ESI-MS:585[M+H]。
目标化合物26b(Y1＝H，Y2＝N，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率18％，LC-ESI-MS:585[M+H]。
目标化合物26c(Y1＝N，Y2＝H，Y3＝N，Y4＝H)：白色固体，收率15％，LC-ESI-MS:586[M+H]。
实施例36.目标化合物27a的制备
操作步骤：将化合物10a(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到手性化合物27a，白色固体，收率15％，LC-ESI-MS:610[M+H]。
实施例37.目标化合物27b的制备
操作步骤：将化合物10b(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到手性化合物27b，白色固体，收率18％，LC-ESI-MS:620[M+H]。
实施例38.目标化合物28a和28b的制备
操作步骤：将相应的化合物11(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物28a(R1＝H)：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:596[M+H]。
目标化合物28b(R1＝2-氟)：白色固体，收率25％，LC-ESI-MS:614[M+H]。
实施例39.目标化合物29a～29c的制备
操作步骤：将相应的化合物12(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物29a(R1＝H)：白色固体，收率23％，LC-ESI-MS:650[M+H]。
目标化合物29b(R1＝2-氟)：白色固体，收率22％，LC-ESI-MS:668[M+H]。
目标化合物29c(R1＝2-甲基)：白色固体，收率19％，LC-ESI-MS:664[M+H]。
实施例40.目标化合物30a和30b的制备
操作步骤：将相应的化合物13(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物30a(Y1＝N，Y2＝H，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率16％，LC-ESI-MS:597[M+H]。
目标化合物30b(Y1＝H，Y2＝N，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率20％，LC-ESI-MS:597[M+H]。
实施例41.目标化合物31a-1和31a-2的制备
操作步骤：将化合物14a(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，得到化合物31a，经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到手性化合物31a-1和31a-2。
目标化合物31a-1：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:611[M+H]。
目标化合物31a-2：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:611[M+H]。
实施例42.目标化合物32a～32c的制备
操作步骤：将化合物14b(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入相应的(L)-丙氨酸酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物32a(R3＝异丙基)：白色固体，收率25％，LC-ESI-MS:629[M+H]。
目标化合物32b(R3＝环己基)：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:669[M+H]。
目标化合物32c(R3＝四氢呋喃-3-基)：白色固体，总收率19％，LC-ESI-MS:657[M+H]。
实施例43.目标化合物33a和33b的制备
操作步骤：将相应的化合物15(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物33a(R1＝H)：白色固体，收率23％，LC-ESI-MS:596[M+H]。
目标化合物33b(R1＝2-氟)：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:614[M+H]。
实施例44.目标化合物34a～34c的制备
操作步骤：将相应的化合物16(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物34a(R1＝H)：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:650[M+H]。
目标化合物34b(R1＝2-氟)：白色固体，收率23％，LC-ESI-MS:668[M+H]。
目标化合物34c(R1＝2-甲基)：白色固体，收率18％，LC-ESI-MS:664[M+H]。
实施例45.目标化合物35a～35c的制备
操作步骤：将相应的化合物17(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物35a(Y1＝N，Y2＝H，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率17％，LC-ESI-MS:597[M+H]。
目标化合物35b(Y1＝H，Y2＝N，Y3＝H，Y4＝H)：白色固体，收率18％，LC-ESI-MS:597[M+H]。
目标化合物35c(Y1＝N，Y2＝H，Y3＝N，Y4＝H)：白色固体，收率16％，LC-ESI-MS:598[M+H]。
实施例46.目标化合物36a-1和36a-2的制备
操作步骤：将化合物18a(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，得到化合物36a，经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到手性化合物36a-1和36a-2。
目标化合物36a-1：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:611[M+H]。
目标化合物36a-2：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:611[M+H]。
实施例47.目标化合物37a-1和37a-2的制备
操作步骤：将化合物18c(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，得到化合物37a，经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到手性化合物37a-1和37a-2。
目标化合物37a-1：白色固体，收率25％，LC-ESI-MS:646[M+H]。
目标化合物37a-2：白色固体，收率25％，LC-ESI-MS:646[M+H]。
实施例48目标化合物37b～37e的制备
操作步骤：将相应的化合物18(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物37b(R1＝2-氟)，白色固体，收率25％，LC-ESI-MS:629[M+H]。
目标化合物37c(R1＝2-甲基)，白色固体，收率22％，LC-ESI-MS:625[M+H]。
目标化合物37d(R1＝2-三氟甲基)，白色固体，收率20％，LC-ESI-MS:679[M+H]。
目标化合物37e(R1＝3-氯)，白色固体，收率20％，LC-ESI-MS:646[M+H]。
实施例49.目标化合物38a～38c的制备
操作步骤：将化合物18c(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入相应的(L)-丙氨酸酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到相应的手性化合物。
目标化合物38a(R3＝正丁基)：白色固体，收率24％，LC-ESI-MS:660[M+H]。
目标化合物38b(R3＝环己基)：白色固体，收率25％，LC-ESI-MS:686[M+H]。
目标化合物38c(R3＝四氢呋喃-3-基)：白色固体，总收率20％，LC-ESI-MS:674[M+H]。
实施例50.目标化合物39a的制备
操作步骤：将化合物19a(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到手性化合物39a，白色固体，收率16％，LC-ESI-MS:622[M+H]。
实施例51.目标化合物39b的制备
操作步骤：将化合物19b(9.3mmol)和10mL乙腈混合，再加入氯化亚砜(21.0mmol)，加热至80℃左右，待溶液澄清后减压蒸除溶剂，所得残余物冷却后加入25mL二氯甲烷溶解，然后冷却至-20℃，分别加入(L)-丙氨酸异丙酯(18.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液和2.4mL三乙胺，缓慢升温至室温。反应完毕后，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得浓缩物经过柱层析纯化，所得化合物经过实施例27步骤2的方法进行HPLC制备分离，得到手性化合物39b，白色固体，收率19％，LC-ESI-MS:632[M+H]。
实施例52.体外抗乙肝病毒活性筛选
采用HepG2.2.15细胞模型，测定本发明化合物对HepG2.2.15细胞分泌至上清中HBV-DNA含量水平的影响，评价本发明化合物的抗乙肝病毒活性。
1、测试方法：
(1)将HepG2.2.15细胞接种于96孔板中，次日加入待测化合物，第4天更换培养基及待测化合物，于第8天收集培养上清。
(2)采用Qiaphony核酸纯化仪对上清中的HBV-DNA进行纯化。
(3)取2微升上清用于PCR扩增(实时荧光定量PCR)，同时设置HBV-DNA标准样品4个用来做标准曲线。根据检测所得的培养上清中相应的HBV-DNA拷贝数，计算出样品对HBV-DNA复制的抑制率，获得其IC50。
(4)采用MTT法检测药物对HepG2.2.15细胞生长的影响：向细胞培养板每孔加入200微升MTT(0.5mg/mL)，继续孵育4小时，弃上清，每孔加入150微升DMSO，采用酶标仪(波长570nm)测定各孔的OD值，根据细胞的存活率计算CC50。
表1化合物对HepG2.2.15分泌至培养上清中HBV-DNA含量水平的影响
注：CC50为样品药物对HepG2.2.15细胞的生长的影响，50％致死浓度；
IC50为样品对DNA拷贝的抑制达50％时的浓度，“+”：IC50>0.1μM；“++”：0.1μM<IC50<0.01μM；“+++”：IC50<0.01μM；
SI为样品的生物活性选择系数，SI值>2为有效，且越大越好。
2、实验结论：在HepG2.2.15细胞培养上清水平上，测试对HBV-DNA复制抑制活性与阳性对照药TAF活性相当；在所测的细胞系中，没有显示毒性。
实施例53.化合物对人肝星状细胞LX-2细胞增殖活力的影响
1、实验方法：将LX-2细胞以3000个/孔接种于96孔板中，培养过夜，然后换成无血清DMEM培养基，饥饿培养24小时后，换成含2％血清、10ng/mL TGF-β及1μM待测化合物的DMEM培养基孵育处理细胞，并留“对照”组用2％血清的DMEM培养基培养(不加TGF-β也不加待测化合物处理)，在加药后72小时用CCK-8测细胞活力和密度，得到相应的抑制率(％)。
表2化合物对TGF-β诱导的人肝星状细胞LX-2细胞增殖活力的影响
注：抑制率：“–”：<10％；“+”：0～50％；“++”：50％～80％；“+++”：>80％。
2、实验结论：测试化合物可以抑制TGF-β诱导的人肝星状细胞LX-2细胞的增殖活力，具有抗肝纤维化的作用，可以用于改善肝纤维化或者延缓肝硬化的进程。
Claims (10)
1.一种核苷类似物的磷酰胺酯前药，其特征在于：具有通式I所示的结构：
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1、R1’分别独立选自H、NH2或OH或OCH3，且至少有一个是NH2；
R2、R3分别独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH(CH3)2，或R2、R3与所连碳原子形成C3-7环烷基；
R4选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6氧杂环烷基、C3-6烷氧基烷基，或取代或非取代的C6-10芳基、6至10元杂芳基，或苄基；
X选自O、NH或S；
Y1、Y2、Y3、Y4独立选自CR5或N；
R5独立选自氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6烷氧基烷基、卤素、-CF3、-CF2H、氰基、硝基、羟基、氨基、甲磺酰胺、磺酰胺，或取代或非取代的脲，或取代或非取代的C6-10芳基、6至10元杂芳基；
Z1、Z2、Z3、Z4独立选自CR6或N，其中，Z1、Z2、Z3、Z4至多有一个为N；Z1和Z2可单独成环A，环A为取代或非取代的5至7元环；
R6独立选自氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6烷氧基烷基、卤素、-CF3、-CF2H、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或非取代的的C6-10芳基、6至10元杂芳基；
Q选自O或S。
2.根据权利要求1所述核苷类似物的磷酰胺酯前药，其特征在于：具有通式II或II’所示的结构：
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
3.根据权利要求1所述核苷类似物的磷酰胺酯前药，其特征在于，具有通式III或III’所示的结构：
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Y1、Y3、Y4独立选自C、CH或N；
R5独立选自氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6烷氧基烷基、卤素、-CF3、-CF2H、氰基、硝基、羟基、氨基、甲磺酰胺、磺酰胺，或取代或非取代的脲，或取代或非取代的C6-10芳基、6至10元杂芳基，其中n为取代基个数，n为1,2,3或4；
当Y1、Y3、Y4中一个或者多个为C时，至少有一个R5在该C处取代。
4.根据权利要求1所述核苷类似物的磷酰胺酯前药，其特征在于，具有通式IV和IV’所述的结构：
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Y1、Y3、Y4、R5、n的取代基定义与权利要求3中的对应的取代基定义相同；
Z1独立选自C、CH或N；
R6独立选自氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6烷氧基烷基、卤素、-CF3、-CF2H、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或非取代的的C6-10芳基、6至10元杂芳基；其中m为取代基个数，m为1,2,3或4；
Z1为C时，至少有一个R6在该C处取代。
5.根据权利要求1所述核苷类似物的磷酰胺酯前药，其特征在于，具有通式V和V’所示的结构：
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Y1、Y3、Y4、R5、n的取代基定义与权利要求3中的对应的取代基定义相同；
Z1、R6、m的取代基定义与权利要求4中的对应的取代基定义相同。
6.根据权利要求1所述核苷类似物的磷酰胺酯前药，其特征在于：具有通式V和V’的结构：
或其立体异构体或其立体异构体混合物或溶剂合物，其中：
Y1、Y3、Y4、R5的取代基定义与权利要求3中的对应的取代基定义相同；
Z1、R6、m的取代基定义与权利要求4中的对应的取代基定义相同；
acid独立选自磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸中的至少一种。
7.根据权利要求1-6任一项所述核苷类似物的磷酰胺酯前药，其特征在于：磷原子具有手性，其构型是S-构型或R-构型，或者S-构型和R-构型的混合物；当R2、R3不同时，与其所连碳原子也具有手性，其构型是S-构型或R-构型，或者S-构型和R-构型的混合物。
8.根据权利要求1所述核苷类似物的磷酰胺酯前药，其特征在于，具有以下结构：
9.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-8中任意一项所述的磷酰胺酯前药中的一种或多种。
10.一种如权利要求1-8中任意一项所述的磷酰胺酯前药在制备单独或和其他药物联合使用预防或治疗乙型肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染的药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| WO2022194799A1 (de) | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Merck Patent Gmbh | Heteroaromatische verbindungen für organische elektrolumineszenzvorrichtungen |
Citations (3)
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| US20160122374A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-05 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating filoviridae virus infections |
| CN106167504A (zh) * | 2015-11-04 | 2016-11-30 | 洛阳聚慧医药科技有限公司 | 非环核苷磷酰胺d‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 |
| CN106866737A (zh) * | 2015-12-11 | 2017-06-20 | 南京圣和药业股份有限公司 | 膦酸衍生物及其应用 |
-
2017
- 2017-09-21 CN CN201710857431.3A patent/CN109535200A/zh active Pending
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